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Full text of "LIVRES ATLAS PHARMACOLOGIE, IMMUNOLOGIE, MICROBIOLOGIE"

ATLAS DE POCHE DE 



2>'"^ édition 



HEINZ LULLMANN - KLAUS MOHR - ALBRECHT ZIEGLER 




ëoêcine -Seiences 
Flammarion 



Enfin un livre qui met la pharmacologie à la portée çle tous les 
étudiants et la rend limpide ! 

Concis, clair, exhaustif^ et actuel, cet atJas de poche couvre en 

380 pages et 161 planches couleurs, l'ensemble de la phar- 
macologie, depuis les principes de base de la distribution, du 
mode d'action et de l'excrétion des différentes substances 
[usqu'au mécanisme d'action des médicaments et leurs 
principales applications thérapeutiques. Les auteurs abordent 
même, dons des chapitres de toxicologie, les toxiques et leurs 
antidotes. 



Dans cette nouvelle édition, de nouvelles molécules ont été 
introduites et décrites, comme par exemple les antagonistes 
des récepteurs de l'ongiotensine II ; ont été également 
ajoutées de nouvelles planches consacrées à l'inhibition de la 
synthèse du cholestérol, à la modulation d|ïs répctions immu- 
nitaires et au traitement de l'asthme. 



La présentation côte à côte de hmûge et du texte facilite 

l'accès aux données pharmacologiques souvent perçues 
■icomme abstraites et arides et fait de cet atlas de poche un 
Sbuvrage particulièrement attrayant et compréhensif pour les 

étudiants. Il est l'outil idéal pour réviser et réussir l'examen de 

pharmacologie. 



FM 2119-01-1 




Veniez découvrir noîr^.sp 
www.medecine-flommanbn.cdr 



CHEZ LE MEME EDITEUR 

Aide-mémoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominiq 

Chronobiologie et chronothérapeutique, heure optimale 
d'administration des médicaments, Alain Reinberg, Gaston L 
Michael Smolensky 

Les 200 médicaments essentiels, Maurice Rapin 

Toxicologie chnique. Chantai Bismuth, Frédéric Joseph Baud, 
Conso, Jean-Pierre Fréjaville, Robert Gamier 

Thérapeutique dermatologique, Louis Dubertret 

Thérapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel Kunt 

Les maladies systémiques, Marcel-Francis Kahn, André P. Pe] 
Olivier Meyer, Jean-Charles Piette 

Traité de médecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charlt 

Traité de médecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. Plum 

La Petite encyclopédie médicale Hamburger, Michel Leporri 



DANS LA COLLECTION « Atlas de poche » 
Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. Platzer 
Anatomie en coupes sériées TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Môl 
Physiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon Despopoulos 
Histologie, Wolfgang Kùhnel 
Biochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich Rôhm 
Embryologie, Ulrich Drews 
Génétique, Eberhard Passarge 
Méthodes d'analyse, Georg Schwedt 

l'^ édition 1991 

2^ tirage 1995 
2' édition 1998 

2' tirage 2001 



Pour recevoir le catalogue Flammarion Médecine-Sciences, 

il suffit d'envoyer vos nom et adresse à 

Flammarion Médecine-Sciences 

4, rue Casimir-Delavigne 

75006 PARIS 



Atlas de poche 
de pharmacologie 

Heinz LùUmann, Klaus Mohr, 
Albrecht Ziegler 

2^ édition française 

Traduction de l'allemand de 

Dominique Duval 
Docteur es Sciences 
Directeur de recherches CNRS 
'entre Cyceron, Cyclotron biomédical de Caen 

161 planches de Jurgen Wirth 



Médecine-Sciences 
Flammarion 

4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris 



IV 



Pr émérite Heinz Lûllmann 
Département de Pharmacologie 
Université de Kiel. Allemagne 

Dr Klaus Mohr 

Institut pharmaceutique, 
Service de Pharmacologie 
et Toxicologie 

Université de Bonn. Allemagne 



Réalisation des illustrations 

Pr Jiirgen Wirth 
Unité d'arts plastiques 
École Supérieure Technique, 
Darmstadt. AUemagne- 



Pr Albrecht Ziegler 
Département de Pharmacologie 

Université de Kiel. Allemagne 



Les marques déposées ne sont pas si- 
gnalées par un signe particulier. En 
l'absence d'une telle indication, il ne 
faudrait pas conclure que le titre d'Atlas 
de Poche corresponde à une marque 
libre. 

Tous les droits de reproduction de cet 
ouvrage et de chacune de ses parties 
sont réservés. Toute utilisation en de- 
hors des limites définies par la loi sur 
les droits d'auteurs est interdite et pas- 
sible de sanctions sauf accord de l'édi- 
teur. Ceci vaut en particulier pour les 
photocopies, les traductions, la prise de 
microfilms, le stockage et le traitement 
dans des systèmes électroniques. 



© 1990,1996 Georg Thieme Veriag. 
Rûdigerstrape 14, D-70469 Stuttgart, 
Germany 

Traduction autorisée de l'édition alle- 
mande parue sous le titre Taschenatlas 
der Pharmakologie, publiée par Georg 
Thieme Veriag. 

Pour l'édition française, 
ISBN 2-257-12119-8 

© 1991, 1998 Flammarion 
Printed in France 



Remarque importante ! comme 
chaque connaissance, la médecine est 
en développement permanent. La re- 
cherche et la pratique clinique élargis- 
sent nos connaissances, surtout en ce 
qui concerne les traitements et l'utilisa- 
tion des médicaments. Chaque fois que 
sera mentionnée dans cet ouvrage une 
concentration ou une application, le 
lecteur peut être assuré que les auteurs, 
l'éditeur et l'imprimeur ont consacré 
beaucoup de soins pour que cette infor- 
mation corresponde rigoureusement à 
l'état de l'art au moment de l'achève- 
ment de ce livre. 

L'éditeur ne peut cependant donner au- 
cune garantie en ce qui concerne les in- 
dications de dose ou de forme d'admi- 
nistration. Chaque utilisateur est donc 
invité à examiner avec soin les notices 
des médicaments utilisés pour établir, 
sous sa propre responsabilité, si les in- 
dications de doses ou si les contre-indi- 
cations signalées sont différentes de 
celles données dans cet ouvrage. Ceci 
s'applique en particulier aux substances 
rarement utilisées ou à celles récem- 
ment mises sur le marché. Chaque 
dosage ou chaque traitement est 
effectué aux risques et périls de l'uti- 
lisateur. Les auteurs et l'éditeur de- 
mandent à chaque utilisateur de leur si- 
gnaler toute inexactitude qu ' il aurait pu 
remarquer. 



Nous remercions nos lecteurs de leur vif intérêt pour ce livre. C'est ainsi qu'il est 
possible, deux ans seulement après la sortie de la 2^ édition, de proposer une 3^ édi- 
tion remise à jour. Cela est très agréable compte tenu du développement et des avan- 
cées de la pharmacologie. 

Nous avons pu introduire des principes actifs récemment mis sur le marché, par 
exemple les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planches 
ont été conçues comme par exemple l'inhibition de la synthèse du cholestérol et la 
modulation des réactions immunitaires. 

Le passage du dessin, jusqu'ici toujours effectué à la main, à une réahsation par or- 
dinateur a été l'occasion de modifier les représentations anatomiques et d'entre- 
prendre quelques corrections. 

Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff, 
K. Christiani et K.O. Gundermann (hôpital de l'Université de Kiel), M. le 
Pr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Université de Bonn), Mme le Dr 
E. Kostenis (National Institute ofHeaIth, Bethesda, USA). A côté de cela, d'innom- 
brables remarques et suggestions de collègues de collaborateurs et d'étudiants en 
médecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont été d'un 
grand secours. 

L'image sur la page de couverture est censée symboliser les différents aspects d'un 
médicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le point 
le plus important parmi les aspects thérapeutiques, son effet sur l'organisme. 
!^ous espérons offrir, avec cette 3^ édition, aux étudiants, aux praticiens et aux phar- 
maciens, ainsi qu'à tous ceux qui appartiennent au monde de la santé, voire aux pro- 
fanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le monde 
du médicament. 

Heinz LûUmann, Kiel Jiirgen Wirth. Darmstadt 

Klaus Mohr, Bonn 
Albrecht Ziegler, Kiel 
Automne 1996 

•s./" 



VI 



Avant-propos de la 1"^ édition 



La pharmacologie est, au sens strict, la science des médicaments. L'Atlas de poche 
de pharmacologie en propose une présentation concise en textes et en images. La 
première partie. Pharmacologie générale, traite les domaines qui peuvent être étu- 
diés indépendamment des diverses molécules, par exemple les formes galéniques, la 
prise de substances médicamenteuses, leur distribution, leur élimination et leurs mé- 
canismes d'action moléculaires. Dans la seconde partie. Pharmacologie des spécia- 
lités, sont présentées les différentes catégories de produits pharmaceutiques en met- 
tant l'accent sur les aspects fonctionnels et thérapeutiques. L'attention est dirigée 
sur la façon dont les molécules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi que 

sur les multiples possibilités d'application thérapeutique qui en découlent plutôt que 
sur leurs propriétés chimiques. 

En réalisant les illustrations, on a cherché à expliquer des interactions complexes 
avec des « modèles visuels ». La présentation sous forme de schémas conduit obli- 
gatoirement à la simplification de systèmes ou de structures par nature complexes. 
C'est ainsi, par exemple, que l'on a renoncé à une description complète des détails 
anatomiques pour ne pas gêner la compréhension des figures. La présentation gra- 
phique des molécules, des organes et des systèmes a été conçue pour chaque thème 
de façon hiérarchisée. On n'a donc pas tenu compte des dimensions réelles des élé- 
ments représentés. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure les 
parties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et les 
illustrations en regard sont complémentaires. Les données et les interactions phar- 
macologiques sont résumées et explicitées par l'image. La présentation, que nous 
espérons attrayante et facile à comprendre, doit en outre aider à saisir la somme des 

informations concernant les nombreux médicaments existant et à les garder en mé- 
moire. 

L'Atlas de poche de pharmacologie est conçu pour différentes catégories de lec- 
teurs. Il sera utile aux étudiants en médecine, en pharmacie ou en odontologie pour 
assimiler rapidement les notions de base et bâtir, en quelque sorte, le gros-œuvre 
d'un édifice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu'ils puissent ensuite 
accéder ainsi à des notions complémentaires issues de leurs cours ou d'ouvrages 
plus détaillés de façon à parfaire l'édifice. 

LAtlas de poche de pharmacologie permettra également aux médecins et aux phar- 
maciens de raviver des connaissances déjà acquises et de revoir rapidement les in- 
teractions pharmacothérapeutiques. 

LAtlas de poche de pharmacologie sera enfin une source précise d'informations 
pour tous ceux qui s'intéressent aux médicaments. 

Nous remercions le Dr Matéfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et le 
Dr H. J. Pfànder (tous de Kiel) pour leur aide dans la réalisation de certaines figures. 

Nous remercions la Bibliothèque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de re- 
produire un fragment du Codex de Constantin. 

Heinz Lûllmann, Klaus Mohr, Albrecht 2iegler Jiirgen Wirth 

Kiel Darmstadt 

Printemps 1990 



VH 



Sommaire 

Pharmacologie générale 1 

Histoire de la pharmacologie 2 

Origine d'un produit actif 

Drogues et substances actives 4 

Développement d'un médicament 6 

Formes galéniques 

Formes orales, oculaires ou nasales 8 

Formes parentérales, inhalées, rectales ou vaginales 

et formes topiques 12 

Administration par inhalation 14 

Dermatologie 16 

Du site d'application à la distribution dans l'organisme 18 

I Sites d'action cellulaire 

I Les sites d'action des médicaments 20 



i 



stribution dans l'organisme 

Barrières externes de l'organisme 22 

Barrières entre le sang et les tissus 24 

Passage àtravers les membranes 26 

Différentes possibilités de distribution d'un médicament 28 

Liaison des médicaments aux protéines plasmatiques 30 

Élimination des médicaments 

Rôle du foie dans la dégradation des médicaments 32 

Biotransformation des médicaments 34 

Cycle entéro-hépatique, reactions de conjugaison 38 

Élimination rénale 40 

Élimination des substances lipophiles et hydrophiles 42 

Pharmacocinétique 
Concentration des médicaments dans l'organisme, évolution en 

( fonction du temps : la fonction exponentielle 44 

Cinétique plasmatique des médicaments 46 

Cinétique plasmatique d'un médicament administré de façon 

régulière ou irrégulière 48 

Accumulation : doses, intervalles entre deux doses 

et contrôle des concentrations plasmatiques 50 

Modification des caractéristiques de l'élimination durant le traitement 50 

Mesure de l'effet des médicaments 

Relation dose-effet (in vivo) 52 

Relation dose-effet (in vitro) 54 

Courbes doses-réponses 54 

Courbes de liaison 56 



VIII Sommaire 



Interaction médicament-récepteur ' 
Types de liaison 58 

. Agonistes et antagonistes 60 

Antagonisme fonctionnel 60 

Stéréochimie de l'action des médicaments 62 

Différentsrécepteurs 64 

Modes de fonctionnement des récepteurs couplés à une protéine G 66 

Cinétique plasmatique et effet d'un médicament 68 

Effets secondaires des médicaments 

Effets secondaires des médicaments 70 

Allergie aux médicaments 72 

Effets nocifs pour l'enfant de la prise de médicaments 
pendant la grossesse et l'allaitement 74 

Effets des médicaments indépendants d'une substance active 

Placebo, homéopathie 76 

Pharmacologie des spécialités 79 

Influence des médicaments sur le système sympathique 

Système nerveux sympathique 80 

Organisation du système sympathique, médiateurs 

du système sympathique 82 

Synapse adrénergique 82 

Sous-types de récepteurs adrénergiques et action 

des catécholamines 84 

Effets sur les muscles lisses 84 

Relations structure-activité 86 

Substances à action sympathomimétique indirecte 88 

a-sympathomimétiques, a-sympatholytiques 90 

P-sympatholytiques ((3-bloquants) 92 

Différences entre P-bloquants 94 

Antisympathotoniques 96 

Influence des médicaments sur le système parasympathique 

Système nerveuxparasympathique 98 

Synapse chohnergique 100 

Parasympathomimétiques 102 

Parasympatholytiques 104 

Nicotine 

Transmission ganghonnaire 108 

Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme 110 

Conséquences du tabagisme 112 

Aminés biogènes 

Aminés biogènes, actions et rôles pharmacologiques 114 

Dopamine, histamine 114 

Sérotonine 116 

Vasodilatateurs 
Vasodilatateurs : vue d'ensemble 118 



r 



Sommaire IX 



Nitrates organiques 120 

Antagonistes calciques 122 

Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aidostérone 

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion 124 

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IL 124 

Médicaments actifs sur les muscles lisses 

Substances agissant sur les organes musculaires hsses 126 

Médicaments actifs sur le cœur 

Vue d'ensemble sur les possibilités de moduler la fonction cardiaque 128 

Le cycle cardiaque, contraction et relaxation 128 

Glycosides cardiaques 130 

Autres molécules inotropes positives 132 

Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique 132 

Traitement des arythmies cardiaques 134 

Propriétés électrophysiologiques des anti arythmique s appartenant 

à la famille des Moqueurs de canaux sodiques 136 

Anti -anémique s 

Traitement de l'anémie 138 

Vitamine B12 138 

• Acide folique 138 

1 Métabolisme du fer 140 

^ Anti-thrombotiques 

Prophylaxie et traitement des thromboses 142 

Dérivés coumariniques, héparine 144 

Fibrinolyse 146 

Inhibition de l'agrégation plaquettaire 148 

Inhibition de l'agrégation des érythrocytes 148 

Substituts du plasma 150 

Hypolipidémiants 

Hypolipidémiants 152 

Diurétiques 

Diurétiques : vue d'ensemble 156 

Réabsorprion du sodium au niveau des reins, diurétiques 

osmotiques 158 

Diurétiques de type sulfonamide 160 

Diurétiques antikaliurétiques, ADH et analogues 162 

Produits contre les ulcères gastriques 

Traitement des ulcères de l'estomac et du duodénum 164 

Laxatifs 

Laxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques 168 

Substances irritant l'intestin, abus des laxatifs 170 

Laxatifs irritant l'intestin grêle : huile de ricin 172 

Laxatifs irritant le côlon 172 

Laxatifs lubrifiants ; — — 172 



Sommaire 



Anti-diarrhéiques 

Traitement d'une diarrhée ; 176 

Autres médicaments du tractus gastro-intestinal 178 

Produits agissant sur le système moteur 

Substances actives sur le système moteur 180 

Myorelaxants 182 

Myorelaxants dépolarisants 184 

Antiparkinsoniens 186 

AntiépUeptiques 188 

Analgésiques 

Origine et conduction de la douleur 192 

Analgésiques antipyrétiques 

Eicosanoïdes 194 

Analgésiques antipyrétiques 196 

Anti- inflammatoires non stéroïdiens 198 

Régulation thermique du corps et antipyrétiques 200 

Anesthésiques locaux - i, 202 

Opioïdes 
Analgésiquesmorphiniques:opioides 208 

Anesthésiques 

Anesthésie et anesthésiques 214 

Anesthésiques inhalés 216 

Anesthésiques injectés 218 

Hypnotiques 

Somnifères, hypnotiques 220 

Rythmes d'éveil et de sommeil et somniières 222 

Médicaments du psychisme 

Benzodiazépines 224 

Pharmacocinétique des benzodiazépines 226 

Traitement de la cyclothymie 228 

Traitement de la dépression endogène, 

antidépresseurs tricycliques 228 

Traitement de la manie, ions lithium, 

prévention de la cyclothymie 232 

Traitement de la schizophrénie, neuroleptiques 234 

Psychomimétiques (substances hallucinogènes ou psychédéliques) 238 

Hormones 

Hormones hypothalamiques et hypophysaires 240 

Traitement par les hormones thyroïdiennes 242 

Hyperthyroïdie et thyréostatiques 244 

Utilisations thérapeutiques des glucocorticoïdes 246 

Androgènes, anabolisants, antiandrogènes 250 

Maturation des ovules et ovulation, formation des œstrogènes 

et des progestogènes 252 



Sommaire Xt 



Contraceptifs oraux, pilule 254 

Traitement par l'insuline 256 

Traitement du diabète sucré avec carence en insuline 258 

Traitement du diabète de l'adulte 260 

i Substances utilisées pour maintenir l'homéostasie du calcium 262 

iSubstances antibactériennes 

Médicaments contre les infections bactériennes 264 

Inhibiteurs de synthèse de la paroi bactérienne 266 

Inhibiteurs de synthèse de l'acide tétrahydrofolique 270 

Inhibiteurs de la fonction de l'ADN 272 

Inhibiteurs de la synthèse protéique 274 

I Substances contre les infections à mycobactéries 278 

1 Antifongiques 

Substances contre les infections provoquées par les champignons 280 

'Virustatiques 

Médicaments antiviraux 282 

Désinfectants 286 

Médicaments antiparasitaires 

Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) 288 

Antimalariens 290 

^.^Cytostatiques 

Substances contre les tumeurs malignes 292 

iimmunomodulateurs 

Inhibition des réactions immunitaire 296 

Antidotes 

Lutte contre les empoisonnements, antidotes 298 

Traitements de maladies particulières 

Angine de poitrine 302 

Anti-angineux 304 

Hypertension et antihypertenseurs 306 

Différentes formes d'hypotension et leur traitement médicamenteux 308 

La goutte et son traitement 310 

Ostéoporose 312 

Polyarthrite rhumatoïde et son traitement 314 

La migraine et son traitement 316 

• Traitement des refroidissements 318 

Traitement anti-allergique — 320 

Asthme — . 322 

Vomissements et anti-émétiques . . . . 324 

Lectures complémentaires .*. 326 

Liste des médicaments . .. . . . — 327 

Index - - . . 355 



Pharmacologie générale 



Histoire de la pharmacologie 



Histoire de la pharmacologie 

De mémoire d'homme, on a toujours 
cherché à soulager les maux de 
l'homme ou des animaux avec des mé- 
dicaments. La connaissance des vertus 
curatives de certaines plantes ou de cer- 
tains minéraux était déjà inscrite dès 
l'antiquité dans les traités de botanique. 
Cette croyance en la vertu bénéfique 
des plantes ou de certaines substances, 
transmise exclusivement par tradition, 
n'avait été soumise à aucun examen cri- 
tique. 

L'idée 



L 'impulsion 




^ ^mm^J m 




Claude Galien (129-200) cherche le 
premier à déterminer les bases théo- 
riques de l'utilisation des médicaments. 
A part égale avec la pratique, la théorie 
qui permet d'interpréter les observa- 
tions et les résultats expérimentaux doit 
conduire à une utilisation rationnelle 
des médicaments. 

«• Les empirisîes disent que tout sera 
trouvé par l'expérience. Cependant, 
nous pensons que les découvertes résul- 
tent enpartie de la théorie. En effet, ni 
l'expérience seule, ni la théorie seule 
ne permettent d'aboutir. » 



Théophraste von Hohenheini, sur- 
nommé Paraceisus (1493-1541), com- 
mença à remettre en question les ensei- 
gnements transmis depuis l'Antiquité. 
A partir de la connaissance des sub- 
stances actives il créa un système de 
prescription, s'opposant ainsi aux ab- 
surdes mélanges de la médecine du 
Moyen Age. En raison du succès de ses 
ordonnances, il fut même accusé d'em- 
poisonnement et se défendit par une 
phrase devenue un axiome en pharma- 
cologie : « Si vous vouliez expliquer de 
façon précise l'action de chaque 
poison, il faut alors se demander 
qu'est-ce qui n'est pas un poison ? 
Toute substance est un poison et au- 
cune n'est inoffensive. C'est simple- 
ment la dose qui fait qu'une substance 
n'est pas toxique. » 



Histoire de la pharmacologie 



l£S débuts 




Johan Jakob Wepfer (1620-1695) uti- 
lisa l'expérimentation animale avec 
comme objectif premier le contrôle de 
la véracité des affirmations concernant 
les effets pharmacologiqiies ou toxico- 
logiques de certaines substances. 
«J'ai beaucoup réfléchi et finalement 

,je me suis résolu à expliquer les phéno- 

, mènes par l'expérience. » 



I L'institutionalisation 




Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda 
en 1847 à Dorpat le premier institut uni- 
versitaire de pharmacologie affirmant 
ainsi l'indépendance de la pharmaco- 
logie en tant que science. 



Il s'efforçait de décrire les actions des 
diverses substances en se basant sur 
leurs propriétés chimiques. 
« La pharmacologie est me science 
exacte. Son enseignement doit nous 
fournir une connaissance des médica- 
ments qui permette d'étayer notre choix 
thérapeutique au lit du malade. » 

Développement et reconnaissance 
générale 




Oswald Schmiedeberg (1838-1921) 
avec ses élèves, dont douze furent 
nommés à des chaires de pharmaco- 
logie, éleva la pharmacologie alle- 
mande au plus haut niveau. Avec 
Bernard Naunyn (1839-1925) médecin 
intemiste, il fonda la première revue pé- 
riodique consacrée à la pharmacologie; 
qui est encore publiée de nos jours. 

Statu quo 

Après 1920, se développèrent, dans 
l'industrie pharmaceutique et à côté des 
instituts universitaires déjà existants, 
des laboratoires de recherche consacrés 
à la pharmacologie. Après 1960 furent 
fondés dans de nombreuses universités 
et dans l'industrie des départements de 
pharmacologie clinique. 



Origine d'un produit actif 



Drogues et substances actives 

Jusqu'à la fin du siècle dernier, les mé- 
dicaments utilisés pour le traitement 
des maladies étaient des produits natu- 
rels, dérivés ou non de la matière vi- 
,vante, le plus souvent des plantes ou 
des fragments de plantes séchées mais 
parfois fraîches. Celles-ci peuvent ren- 
fermer des substances exerçant une ac- 
tion thérapeutique mais aussi des com- 
posés toxiques. 

Pour pouvoir disposer de sub- 
stances médicinales, dérivées du règne 
végétal, à longueur d'année et non pas 
simplement au moment de la récolte, on 
savait déjà depuis l'antiquité conserver 
les plantes sous forme séchée ou en les 
trempant dans l'alcool ou l'huile végé- 
tale. La dessiccation d'un produit vé- 
gétal ou animal aboutit à une drogue. 
En langage usuel, ce terme de drogue 
désigne principalement un stupéfiant ou 
une substance présentant un risque 
d'abus ou de dépendance. En termes 
scientifiques, la notion de drogue ne 
renferme cependant aucune informa- 
tion sur la nature et l'importance des ef- 
fets. Les feuilles de menthe séchées ou 
les fleurs du tilleul sont des drogues 
comme le sont les fleurs et les feuilles 
séchées du chanvre blanc (marijuana) 
ou sa résine (haschich) ainsi que la pâte 
séchée du pavot, qui était obtenue aupa- 
ravant après incision des capsules 
(opium brut). 

En trempant des plantes ou des 
fragments de plante dans l'alcool 
(éthanol), on obtient une teinture : les 
composants pharmacologiquement ac- 
tifs sont extraits par l'alcool. Les tein- 
tures ne contiennent cependant pas 
l'ensemble des substances présentes 
dans la plante ou la drogue mais seule- 
ment celles solubles dans l'éthanol. 
Dans le cas de la teinture d'opium, ces 
substances solubles dans l'alcool sont 
principalement des alcaloïdes : mor- 
phine, codéine, noscapine = narcotine, 
papavérine, narcéine et bien d'autres. 



Le choix d'un produit naturel ou 
d'un extrait pour le traitement d'une 
maladie implique en général l'adminis- 
tration d'un ensemble de molécules de 
nature très diverse. Si bien que la 
concentration d'une molécule donnée 
dans un produit naturel peut varier de 
façon importante selon son origine (lieu 
de recueil), son mode de culture (mo- 
ment de la récolte) et ses conditions de 
stockage (durée et conditions). La pro- 
portion d'un composant donné peut 
également varier de façon importante 
pour d'autres raisons. 

Après la purification de la mor- 
phine par F.W. Sertumer (1783-1841), 
les composants des produits naturels 
ont été isolés sous forme chimiquement 
pure dans les laboratoires pharmaceu- 
tiques. 

La purification de ces composants 

a pour but : 

1. L'identification de la (ou des) mo- 
lécule(s) active(s) 

2. L'analyse des propriétés biolo- 
giques (pharmacodynamiques) de cha- 
cun des composants ; l'analyse de leur 
devenir dans l'organisme (pharmacoci- 
nétique) 

3. La possibilité, lors de l'utilisation 
thérapeutique de l'une de ces molécules 
de donner une dose précise et renouve- 
lable 

4. La possibilité d'une synthèse chi- 
mique. Celle-ci permet de s'affranchir 
de l'épuisement des ressources natu- 
relles mais permet également l'étude 
des relations entre structure chimique et 
activité. Ces efforts peuvent même dé- 
boucher sur la synthèse de molécules 
dérivées de la molécule initiale, douées 
de propriétés pharmacologiques inté- 
ressantes. 



Origine d'un produit actif 




A. Du pavot à la morphine 



Origine d'un médicament 



Développement d'un médicament 

Le développement débute par la syn- 
thèse de nouvelles structures chi- 
miques. Les substances aux structures 
plus complexes peuvent être extraites 
•de plantes (glycosides cardiaques), de 
tissus animaux (héparine), de cultures 
de micro-organismes (pénicilline) ou de 
cellules humaines (urokinase) ou en- 
core obtenues par recombinaison géné- 
tique (insuline humaine). Par ailleurs, il 
est d'autant plus facile de trouver une 
molécule nouvelle que l'on connaît la 
relation entre structure et activité. 

L'investigation préclinique four- 
nit des informations sur les propriétés 
des nouvelles substances. Le premier 
tri peut être effectué à l'aide d'études 
pharmacologiques et biochimiques (par 
exemple des études de liaison aux ré- 
cepteurs, p. 56) ou encore d'expé- 
riences réalisées sur des cellules en cul- 
ture, des tissus ou des organes isolés. 
Comme ces modèles ne peuvent jamais 
reproduire les événements complexes 
qui se déroulent dans un organisme vi- 
vant, les médicaments potentiels de- 
vront être testés chez l'animal. L'étude 
chez l'animal indique d'abord si l'effet 
recherché a bien lieu et s'il existe des 
effets toxiques. Les études de toxicité 
permettent de mettre en évidence la 
toxicité aiguë ou à long terme, les effets 
mutagènes, cancérigènes et les éven- 
tuelles anomalies du développement 
(effet tératogène). Il faut aussi tester 
chez l'animal les voies d'administra- 
tion, la distribution et l'élimination des 
diverses molécules (pharmacocinéti- 
que). 

Déjà pendant cette étude précli- 
nique, on se rend compte que seule une 
faible proportion des molécules pourra 
être testée chez l'homme. Les tech- 
niques galéniques permettent ensuite de 
préparer les formes d'administration de 
la substance. 



L'étude clinique débute par la 
phase 1 où l'on détermine chez des vo- 
lontaires sains si les propriétés obser- 
vées chez l'animal se manifestent éga- 
lement chez l'homme, et où l'on établit 
la relation entre l'effet et les doses. Au 
cours de la phase 2, le médicament 
éventuel est, pour la première fois, testé 
contre la maladie pour laquelle il est 
prévu chez un groupe de patients sélec- 
tionnés. Si la substance montre une effi- 
cacité réelle et peu d'effets secondaires, 
on passe alors aux études de phase 3 : 
l'action thérapeutique de la nouvelle 
substance est comparée chez un groupe 
de patients plus important, à celle du 
médicament de référence. 

Durant ces études cliniques, la 
majorité des molécules testées s'avère 
inutilisable. Sur 10 000 molécules syn- 
thétisées, seule une aboutira à un médi- 
cament. 

La décision de mise sur le 
marché est prise après une demande 
officielle du laboratoire, par un orga- 
nisme public (en Allemagne, la com- 
mission pour la santé). Le demandeur 
doit justifier, à l'aide de ses résultats 
expérimentaux, que les critères d'effi- 
cacité et d'innocuité sont remplis et que 
les formes galéniques répondent aux 
normes de qualité. 

Après mise sur le marché, la nou- 
velle substance reçoit un nom commer- 
cial (p. 327) et il reste aux médecins à la 
prescrire et aux pharmaciens à la déli- 
vrer à leurs malades. Durant l'ensemble 
de la vie du médicament, on continuera 
à examiner s'il fait ses preuves (phase 4 
de l'étude clinique). L'expérience de 
plusieurs années de prescription permet 
d'abord d'évaluer les indications et les 
risques et ensuite de définir la valeur 
thérapeutique du nouveau médicament. 



Origine d'un médicament 




autonsatfon cte 
mise sur le marché 



urie marche 




distribution générale, 
estimation à long termei du rapport 




substance 



phase 1 



étude cttniqiie 
phase? 



phases 



1 yokmtaàms ^ins : effat sor les 
î fûTiotlbns de l'o«;anisme. cho4îî 
i de Is do$e, ph^rmacoctftétlfjtie 




paliefïts séïectjoinnés 
sffet ^r |â nnàiadia» 
toléfance. dose, 
phârm^ocinétitiiie. 



groupa de maiac^ : 
càn-\pam\son avec 

ies traitements us^«l$ 











J-L 









^ii^M^^ 



^ 





animât^ 



otiganes isoJéâ 



étude 
préclinique 

étude 

physlQlogtque, 
mode d'action, 
towcotogie 




A. De la synthèse d'un produit à Is mise sur le merché d'un Tnédicamenft 



Formes galéniques 



Formes orales, oculaires ou nasales 

La substance active devient un médica- 
ment après transformation sous une 
forme adaptée à l'usage thérapeutique. 
La forme galénique dépend de la façon 
dont est administrée la substance et doit 
permettre au malade et à son médecin 
une manipulation commode du principe 
actif (dosage précis, bonne conserva- 
tion). Lapharmacie galénique s'occupe 
de la fabrication de formes adaptées à 
l'administration et des contrôles de 
qualité. 

Les formes liquides (A) peuvent 
être des solutions, des suspensions 
(dispersion dans l'eau de petites parti- 
cules d'une substance insoluble) ou des 
émulsions (dispersion de fines goutte- 
lettes d'une solution dans un autre li- 
quide : par exemple eau dans l'huile). 
Comme pendant le stockage les suspen- 
sions peuvent sédimenter et les émul- 
sions se séparer on aura tendance à pré- 
férer une solution du principe actif. 
Dans le cas de substances très peu so- 
lubles dans l'eau, ce but sera fréquem- 
ment atteint en utilisant de l'éthanol (ou 
d'autres solvants). On obtient alors des 
gouttes en solution aqueuse ou alcoo- 
lique. Ces solutions sont distribuées 
dans des flacons spéciaux munis d'un 
compte-gouttes. Le malade peut me- 
surer de façon précise sa dose indivi- 
duelle en comptant le nombre de 
gouttes (la taille des gouttes dépend du 
diamètre de l'orifice du compte- 
gouttes, de la viscosité et de la tension 
superficielle de la solution). L'avantage 
des gouttes est la possibilité d'ajuster 
aisément la posologie (selon le nombre 
de gouttes) aux besoins de chaque ma- 
lade. Leur inconvénient est parfois la 
difficulté de prescrire un nombre précis 
de gouttes chez des patients âgés ou af- 
faiblis par la maladie. Si la substance 
est en solution dans un volume de li- 
quide plus important, on parle d'habi- 
tude d'un sirop ou d'une potion, la dose 
individuelle étant mesurée avec une 



cuillère doseuse ou encore avec une 
cuillère à soupe (~ 15 ml) ou une cuil- 
lère à café (^5 ml). Compte tenu des 
différences de taille des cuillères du 
commerce, on ne connaît cependant pas 
les doses individuelles avec une grande 
précision. 

Les gouttes nasales et oculaires 
(A) sont utilisées pour le traitement des 
affections des muqueuses nasales ou 
des conjonctivites. Dans le cas des 
gouttes nasales, on augmentera la vis- 
cosité de la solution pour allonger le 
temps de contact. 

Les formes solides sont les com- 
primés, les dragées et les gélules (B). 
Les comprimés sont des objets cylin- 
driques formés par compression d'un 
mélange contenant la substance active, 
un excipient et divers additifs. L'exci- 
pient (lactose, sulfate de calcium) a 
pour fonction de donner au comprimé 
une taille suffisante pour permettre de 
le manipuler et de l'avaler facilement. D 
faut se rappeler que la dose unitaire de 
nombreux médicaments est souvent in- 
férieure à quelques mg. Pour donner 
une idée de ce que représentent 10 mg, 
on a imprimé en bas de la page un carré 
qui, une fois découpé, pèserait 10 mg. 
Les additifs tels l'amidon qui gonfle en 
présence d'eau ou le bicarbonate qui 
dégage du gaz carbonique au contact de 
l'acidité gastrique, accélèrent la disso- 
lution du comprimé. Les substances 
liantes, facilitent la fabrication des 
comprimés, leur conservation et leur 
identification (couleur). 

Les comprimés effervescents ne 
sont pas des formes sohdes, car ils se 
dissolvent dans l'eau presque instanta- 
nément et deviennent alors une solu- 



tion. 




X 



Formes galéniques 




par goutte 



solution 
aqueuse 
20 gouttes = 1 g 



— soJuHon 
'^ ^1 alcoolique 

V ^ :. 40 gouttes = 1 g 



dosage (f? \.y-^ s'™P 

par cuHlére ^^^.^^.id^ 




A. Formes liquides 



mélaniger 

et comprirn^ 



produit flctrt -0^5 - 5ÛÛ mg 



excipient 




liant 



30 - 250 mg 



20 - 200 mg 



30- 50 n^ 

miniaO-l OOOrngmax 
taille des comprimés 




8. Fomies solides pour administration orale 



ZD 



gètijle 



comprime 
^ enrobé 



gékjle 
avec des 

granule 
enrobés 

géEule â 
libération 

pralongée 




C. Contrôïe de la lit>ération du principe actif 



10 



Formes galéniques 



Les dragées sont des comprimés 

recouverts d'un revêtement. Le noyau 
de la dragée, le comprimé, est recouvert 
par exemple de cire qui protège les mo- 
lécules fragiles, masque un goût ou une 
odeur désagréable, facilite la pnse et 
permet d'apposer une marque colorée. 
Les gélules se composent en général 
d'une enveloppe de forme ovale, cons- 
tituée le plus souvent de gélatine, qui 
renferme la substance active en poudre, 
sous forme de granulés (p. 9, C) ou plus 
rarement sous forme d'une solution. 

Dans certains comprimés (com- 
primés à libération prolongée) la sub- 
stance active est incorporée dans une 
trame, permettant ainsi une diffusion 
locale au moment de l'imbibition du 
comprimé. Dans le cas des solutions, la 
molécule active peut être absorbée 
presque immédiatement (A, 3^ co- 
lonne) ; au contraire, dans le cas des 
formes plus solides, il faut d'abord que 
le comprimé se délite ou que la gélule 
s'ouvre avant que la molécule active ne 
se dissolve, ne traverse la muqueuse de 
l'estomac et de l'intestin et ne passe 
dans le sang (absorption). Comme le 
délitement des comprimés et la dissolu- 
tion de la molécule active réclament du 
temps, l'essentiel de l'absorption s'ef- 
fectuera au niveau de l'intestin (A, 
1 colonne). Dans le cas d'une solution, 
le passage dans le sang débute déjà au 
niveau de l'estomac (A, 3^ colonne). 

Pour protéger les substances dé- 
truites en milieu acide, il est possible 
d'empêcher la désintégration des com- 
primés dans l'estomac en les recouvrant 
de cire ou d'un polymère d'acétate de 
cellulose. La désintégration et la disso- 
lution se produisent alors dans le duo- 
dénum mais sans que la libération de la 
substance ne soit ralentie en tant que 
telle (A, Ire colonne). 

La libération de la substance ac- 
tive, et donc le lieu et la vitesse d'ab- 
sorption peuvent être contrôlés par le 
choix d'un mode de fabrication appro- 
prié, dragée, gélules à libération pro- 
longée. 



Dans le cas d'un comprimé à libé- 
ration prolongée, ceci est obtenu en in- 
corporant la substance active dans une 
trame dont elle sera libérée lentement. 
Au cours du transport, la molécule ac- 
tive sera libérée dans les différents seg- 
ments intestinaux traversés et réab- 
sorbée à ce niveau (A, 4^ colonne). 
Dans ces conditions, la forme exté- 
rieure du comprimé ne se modifie pas 
au cours du trajet. 

Dans le cas d'une dragée ou d'un 
comprimé enrobé, l'épaisseur de l'en- 
robage peut être choisie de telle façon 
qu'elle peut se dissoudre soit dans la 
partie haute de l'intestin (A, 1" co- 
lonne), ou bien seulement dans la partie 
basse de l'intestin (A, 5^ colonne) pour 
permettre l'absorption de la substance 
active. En choisissant par exemple un 
temps de dissolution permettant la tra- 
versée de l'intestin grêle, on peut ob- 
tenir une libération dans le côlon. 

Pour une gélule, on peut égale- 
ment allonger la durée de libération du 
principe actif (retardement) en l'urili- 
sant sous forme de particules recou- 
vertes d'un revêtement d'épaisseur va- 
riable, formé par exemple de cire. Leur 
dissolution dépend de l'épaisseur de la 
couche protectrice et aboutit à des vi- 
tesses de libération et d'absorption 
différentes. Le principe défini pour les 
gélules s'applique également aux com- 
primés, où des particules de substance 
active enrobées de revêtements 
d'épaisseur variable seront compactées 
en un comprimé. Les comprimés-retard 
ont l'avantage par rapport aux gélules- 
retard de pouvoir être facilement sé- 
cables, ce qui signifie qu'il est possible 
de prescrire une dose plus faible que 
celle contenue dans le comprimé. 

Ce procédé de retardement de la 
libération du principe actif sera choisi 
lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un 
passage rapide de la substance dans le 
sang, ou bien dans le cas de substances 
dont le temps de transit dans l'orga- 
nisme est très faible et dont l'action doit 
être prolongée grâce à un apport 
constant au niveau de l'intestin. 



Formes galéniques 



11 



utilisatiori soua forme de : 



dragées 

enrobées, 

résistantes 

au suc 
gastrique 



comprimés, gouttes, sirops 
gétules solution 

effervescente 



comprimes 
enrobés 

à libération 
prolongée 




i\es à 

libératÉon 
retardée 



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L^ 



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X 



y^ 



I 



A, Formes orales : libération et atJsorption des molécuies 



/ 



( 



12 



Formes galéniques 



Formes parentérales (1), inhalées (2), 
rectales ou vaginales (3) et formes 

topiques (4) 

Tous les médicaments ne sont pas obli- 
gatoirement administrés par la voie 
orale, c'est-à-dire avalés. Ils peuvent 
être aussi donnés par voie parentérale. 

En parlant de forme parentérale, on dé- 
signe en général les formes injectables 
bien que, en cas d'inhalation ou d'ap- 
port sur la muqueuse rectale, le site 
d'absorption soit également parenté rai 

Une molécule administrée en in- 
jection intraveineuse, intramusculaire 
ou sous-cutanée est le plus souvent sous 
forme liquide (soluté injectable), plus 
rarement sous forme d'une suspension 
administrée en injection intramuscu- 
laire, sous-cutanée ou même intra-arti- 
culaire. Le soluté injectable doit être 
stérile et apyrogène et ne pas contenir 
de particules en suspension. Il doit éga- 
lement éviter de provoquer des lésions 
au point d'injection et si possible être 
au même pH et à la même pression os- 
motique que les liquides de l'orga- 
nisme. Les solutés inj ectables sont 
conservés dans des récipients fermés, 
en verre ou en matière plastique, à 
l'abri de l'air. La solution contenue 
dans les ampoules ou les flacons est in- 
jectée avec une seringue à travers une 
aiguille. Il existe un système d'injection 
dans lequel on dépose une ampoule cy- 
lindrique et qui permet d'injecter di- 
rectement le contenu de l'ampoule à 
travers l'aiguille. On parlera d'une per- 
fusion, lorsque la solution est injectée 
par voie intraveineuse pendant un 
temps plus long. Dans le cas des solu- 
tions de perfusion, il faut prendre les 
mêmes précautions que pour les solutés 
injectables. 

Les molécules peuvent être vapo- 
risées sous forme d'aérosols sur les 
muqueuses des cavités de l'organisme 
en contact avec l'extérieur (par exem- 
ple l'arbre respiratoire, p. 14). Un aé- 



rosol est une dispersion de particules li- 
quides ou solides dans un gaz, par 
exemple, l'air. Pour obtenir un aérosol, 
on pulvérise sous pression la substance, 
en solution ou en poudre très fine, à tra- 
vers une buse (pulvérisateur). 

Pour déposer une substance active 
sur la muqueuse du rectum ou du vagin, 
on utilisera selon le cas des supposi- 
toires ou des ovules. Dans le cas d'une 
prise rectale, on peut rechercher une ab- 
sorption et un effet systémique ou bien 
comme dans le cas des ovules vaginaux 
se limiter à un effet local. La molécule 
est en général enrobée dans une matière 
(graisse, glycérine soluble dans l'eau, 
gélatine, polyéthylène-glycol), solide à 
température ambiante et qui fond dans 
le vagin ou le rectum. Le film ainsi 
formé se répartit sur la muqueuse et fa- 
vorise l'absorption des molécules. 

Poudres, pommades et crèmes 
(p. 16) sont étalées sur la peau. Dans 
bien des cas, elles ne contiennent au- 
cune molécule active mais assurent un 
soin et une protection. On peut cepen- 
dant y incorporer une substance active 
soit pour une action locale, soit plus ra- 
rement pour obtenir un effet systé- 
mique. 

Les timbres transdermiques 
sont collés sur la peau. Ils contiennent 
un réservoir d'où la molécule diffusera 
et sera absorbée à travers la peau. 
L'avantage de ces systèmes transder- 
miques réside justement dans la possi- 
bilité de fixer sur l'organisme un dépôt 
à partir duquel la molécule sera admi- 
nistrée de façon continue comme par 
perfusion. Cette voie nécessite cepen- 
dant des molécules : 1. capables de tra- 
verser la peau ; 2. agissant à dose 
faible, compte tenu de la faible capacité 
de réservoir ; 3. dont la fenêtre théra- 
peutique est assez large puisqu'il n'est 
pas possible d'ajuster la dose pour 
chaque malade. 



Formes galéniques '13 



rj stéfiie et en généraf isotoniqtie 



AJV 



ampoule 
autCKasaable 



ampoule ampoule 
1-2Û ml cjriindrique 




SOUVfflit 

avec un cofisefvatâur 




flacon pour 
plusieurs injections 
toujours avec 
un conaefvateuir 
50-1 00 m^ 





. — 032 vecteur 



. Bolullon du 

prindpe actif 



pulvérisateur 



<35'N3 





> 35*C point de fusion 



couche de protectkm 



iréSflA^k du produit 
couche occlusive 




système de traitement t^'ansdermkiua 



UbérattQrt (kl pfodutt 

application système 
_dept>mmaïie transdermique 




temps 



24 h 



A. Formes pour r' administration parenté raie (1K paf inhalation (2), rectale et 
vaginale (3) et cutanée (4) 



14 



Formes galéniques 



Administration par inhalation 

L'inhalation sous forme d'un aérosol 
(p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur, 
permet d'appliquer une molécule active 
sur les épithéliums bronchiques et une 
faible part de la paroi des alvéoles pul- 
monaires. Ce mode d'application est 
choisi lorsque l'on désire agir sur la 
musculature bronchique ou modifier la 
consistance du mucus bronchique ou 
encore lorsque l'on cherche à obtenir 
par l'intermédiaire d'une entrée au ni- 
veau alvéolaire un effet systémique : 
(anesthésiques inhalés, p. 216). 

Les aérosols sont obtenus par pul- 
vérisation d'une solution ou d'une 
poudre très fine. Dans les pulvérisa- 
teurs classiques propulsés par un gaz 
vecteur, la formation de l'aérosol sera 
déclenchée en appuyant sur un piston 
(clapet doseur). Pour une pulvérisation 
de ce genre, les doses maximales auto- 
risées seront indiquées en coups de 
piston / unité de temps. Au moment 
de l'utilisation, l'embout du pulvérisa- 
teur sera entouré par les lèvres du pa- 
tient et l'aérosol sera déclenché lors de 
l'inspiration. L'efficacité de cette for- 
me d'administration dépend de la taille 
des particules émises et de la coordina- 
tion entre la pulvérisation et l'inspira- 
tion. La taille des gouttes conditionne la 
vitesse avec laquelle elles sont entraî- 
nées dans l'air inspire et par là même la 
profondeur atteinte dans l'arbre res- 
piratoire. Les particules d'un diamètre 
supérieur à 100 jjim seront déjà arrêtées 
au niveau de la bouche et du pharynx. 
Si la pulvérisation est d'abord effectuée 
dans une chambre avant d'être inhalée, 
on réduit de façon importante la prise 
de ces grosses particules. Les goutte- 
lettes ou les poudres d'un diamètre in- 
férieur à 2 ^m atteignent les alvéoles 
mais seront à nouveau expirées si elles 
ne sédimentent pas. 



Une partie de la substance dé- 
posée au niveau des bronches sur la 
couche de mucus recouvrant l'épithé- 
lium sera absorbée mais le reste sera 
transporté en même temps que le mucus 
bronchique vers la gorge. Le mucus 
bronchique se déplace en direction du 
cou sous l'effet des battements coor- 
donnés des cellules ciliées de l'épithé- 
lium bronchique. La fonction physiolo- 
gique de ce courant mucociliaire est 
l'élimination des poussières et parti- 
cules inspirées avec l'air. Une partie 
seulement de la substance pulvérisée 
parvient en général jusqu'à l'arbre 
bronchique. Et de cette fraction seule 
une faible part pénètre dans la mu- 
queuse, le reste étant ramené vers la 
gorge par le transport mucociliaire et 
avalé. Dans des conditions défavo- 
rables, 90 % de la dose inhalée aboutis- 
sent dans le tube digestif. L'avantage 
des inhalations, c'est-à-dire le caractère 
local de l'application, sera particulière- 
ment utilisé pour des molécules mal ab- 
sorbées au niveau de l'intestin (cromo- 
glycate, isoprénaline, ipratropium) ou 
subissant une élimination présysté- 
mique (dipropionate de béclométha- 
sone, budesonide, flunisolide, p. 42). 

Lorsque la fraction avalée de la 
molécule est absorbée au niveau de 
l'intestin sans être transformée, l'inha- 
lation permet d'atteindre au niveau des 
bronches une concentration supérieure 
à celle des autres organes. 

L'efficacité du transport mucoci- 
liaire dépend du mouvement des cils vi- 
bratiles et de la viscosité du mucus. Ces 
paramètres peuvent être modifiés de 
façon pathologique (bronchite, toux du 
rumeur). 



Formes galéniques 



15 



t aro 



profondeur 

atteinte 

par \&^ gouttelettes 

de la motécute 




élimination 

présystémique 

presque 

totale 



un 



I I faibÈe actjvrte systemique 



épithétium citié 



A. Inhaïatlon 



16 



Formes galéniques 



Dermatologie 

Des préparations pharmaceutiques 
(dermatologiques) peuvent être utili- 
sées sur la peau en guise de soins ou 
pour la protéger des agressions (A) ou 
' encore pour laisser diffuser dans la 
couche cutanée voire dans l'organisme 
une molécule active (B). 

Protection et soins de la peau (A) 

Selon l'état de la peau (sèche, fendillée, 
moite, grasse, élastique) et les types 
d'agressions subies (par exemple longs 
séjours dans l'eau, utilisation réguhère 
de solutions de désinfection à base d'al- 
cool (p. 286), bains de soleil prolongés) 
on pourra utiliser une grande variété de 
moyens de protection. Ils se différen- 
cient en fonction de leur consistance, de 
leurs propriétés physico-chimiques (hy- 
drophiles, hydrophobes) et éventuelle- 
ment de leur composition. 

Poudres. Elles sont répandues sur 
la peau intacte et contiennent du talc, du 
stéarate de magnésium, de la silice, ou 
de l'amidon. Elles collent à la peau en 
formant un film glissant qui peut atté- 
nuer une irritation mécanique. Les 
poudres ont également un effet assé- 
chant (la surface importante accélère 
Tévaporation). 

Pommade, crème grasse. Elles 
sont composées d'une base lipophile 
(huile de paraffine, de vaseline, graisse 
animale) renfermant jusqu'à 1 % de 
poudre : oxyde de zinc ou de titane, 
amidon seul ou mélangés. 

Pâte, onguent. Il s'agit d'une 
pommade contenant plus de 10 % de 
poudre. 

Crème. Elle est formée d'une 
émulsion aqueuse dans une matière 
grasse et s'étale plus facilement qu'une 
pommade. 

Gels et pommades hydrophiles. 
Leur consistance est due à un agent 
de structure (gélatine, méthylcellulose, 
polyéthylène glycol). Une lotion par 
contre est une suspension en milieu 
aqueux de composants solides et inso- 
lubles. 



Les crèmes hydrophiles sont 
constituées d'une émulsion d'un corps 

gras dans l'eau, stabilisée par un agent 
émulsifîant. 

Tous les composés dermatolo- 
giques dont la base est lipophile for- 
ment au contact de la peau une couche 
hydrophobe. Cette couche résistante à 
l'eau va également empêcher l'évapo- 
ration de l'eau. La peau protégée du 
dessèchement voit son degré d'hydra- 
tation et son élasticité augmenter. La di- 
minution de l'évaporation augmente la 
température de la peau sous l'occlu- 
sion. 

Les produits hydrophiles, facile- 
ment éliminés par lavage, n'empêchent 
pas la perte d'eau transcutanée. Cette 
évaporation provoque une impression 
de froid. 

Application dermique de molécules 
actives (B) 

Pour parvenir au site d'action, la molé- 
cule doit pénétrer dans la couche cu- 
tanée si l'on désire une action topique 
(par exemple une crème aux corti- 
coïdes), ou la traverser si l'on souhaite 
un effet systémique (application trans- 
dermique, voir p. 120 par exemple pour 
l'administration de nitrates organi- 
ques). La tendance d'une molécule à 
quitter le support est d'autant plus 
grande que son caractère et celui de la 
base sont différents (par exemple une 
molécule hydrophile dans une base hy- 
drophobe ou l'inverse). Comme la peau 
constitue une barrière hydrophobe 
(p. 22) seules les molécules lipophiles 
peuvent être absorbées. Lorsque la base 
de la préparation est hydrophobe, les 
molécules hydrophiles ne pourront pas 
traverser l'épidémie. Cette forme gale- 
nique est très utile lorsque l'on cherche 
par exemple à obtenir une concentra- 
tion élevée d'une substance à la surface 
de la peau (pommade à la néomycine 
pour traiter une infection cutanée). 



Formes galéniques 



17 



^ 



poudre 



crème 



onguent gras 



^^_^!iquJde ^Jv 



pommade 




lipophite ; hydro- 
. phtle 



solution 



aqu^se 



teiriture 
aioooiiciue 



hydtogel 



crème 



Ifpophfle 



ÏZ 



fryçjfô- 
phile 



O Q Û Q o 
O o o 



gra^s^^ huHe 



^udan^rhuâLa 



5Z 



lotion 



suspen- 
sion 



émulsion 



Oi^ O-^ 
o 0' o Ô 



imperméalii^e 




hulje dans l'eau 



gel, eau 



IIÛ 



Û' 




pennéabte 
aensatiori de froid 



^ ,_^ ,. .. transpiration 

'^ ^ impossible possible y 'yh ^ 

pïsau gr^se et motte 



pâausài±e 



A. Protection de la peau 



et base et base et base ^t base 

lipQphrle hydrophile iipophite hydrophile 




B. Les pnaduits dermatologiques comme vecteurs de molécules actives 



18 



Formes galéniques 



Du site d'application à la 
distribution dans l'organisme 

En général, les médicaments atteignent 
leur cible par l'intermédiaire de la cir- 
culation sanguine. Ceci signifie que les 
molécules doivent d'abord parvenirjus- 
qu'au sang. Ceci se produit au niveau 
de la circulation veineuse. Différents 
sites d'entrée sont possibles. La sub- 
stance peut être injectée ou perfusée par 
voie intraveineuse. Dans ce cas la mo- 
lécule passe immédiatement dans le 
sang tandis que dans le cas d'une injec- 
tion sous-cutanée ou intramusculaire, 
elle devra d'abord diffuser du site d'in- 
jection vers le sang. Ces modes d'admi- 
nistration impliquent une lésion de la 
peau et réclament donc des précautions 
particulières. Dans ces conditions, l'ad- 
ministration par la bouche (per os) 
beaucoup plus simple sera plus fré- 
quemment employée ; le passage de la 
substance dans le sang s'effectuant en- 
suite au niveau de la muqueuse stoma- 
cale ou intestinale. Cette voie a pour 
inconvénient de voir la substance tra- 
verser obligatoirement le foie (système 
porte) avant d'aboutir dans la circula- 
tion générale. Il faut se souvenir de ce 
phénomène pour les substances rapide- 
ment métabolisées au niveau du foie ou 
même inactivées (élimination presysté- 
mique, effet de « premier passage », 
p. 42). Par voie rectale une partie au 
moins des molécules passera également 
par le système porte avant d'aboutir à la 
circulation générale, car seules les 
veines de l'extrémité du rectum abou- 
tissent directement à la veine cave. Le 
passage par le foie sera évité dans le cas 
d'une absorption buccale ou sublin- 
guale car le système veineux drainant la 
muqueuse buccale aboutit directement 
dans la partie supérieure de la veine 
cave. Le phénomène sera identique 
pour une substance inhalée (p. 14). 
Mais dans ce mode d'administration, 
on recherche principalement un effet 



local et seulement exceptionnellement 

un effet systémique. Dans certaines 
conditions, une substance peut égale- 
ment être appliquée sur la peau : sys- 
tème thérapeutique transdermique 
(p. 12). Dans ce cas, la substance dif- 
fuse lentement à partir d'un réservoir, 
traverse la peau et aboutit finalement 
dans la circulation sanguine. Seul un 
petit nombre de molécules peut être dé- 
livré par voie transdermique. La possi- 
bilité d'utiliser cette voie dépend des 
propriétés physicochimiques du médi- 
cament et des nécessités thérapeutiques 
(effet immédiat ou de longue durée). 

La rapidité avec laquelle une sub- 
stance se répand dans l'organisme sera 
fonction du mode et du site d'applica- 
tion. La distribution d'une substance 
administrée par voie intraveineuse est 
plus rapide que pour une injection in- 
tramusculaire et encore plus rapide 
que par voie sous-cutanée. Par voie 
buccale ou sublinguale, une substance 
passe dans le sang plus rapidement que 
par administration classique sous forme 
de dragée per os. En effet, le médica- 
ment est alors proche du site d'absorp- 
tion et l'on obtient, par dissolution dans 
la salive d'une dose individuelle, des 
concentrations locales très élevées qui 
accélèrent l'absorption au niveau de 
l'épithélium de la cavité buccale. Ceci 
ne s'applique pas aux médicaments peu 
solubles dans l'eau ou à ceux qui se ré- 
sorbent difficilement. Pour ces sub- 
stances, l'administration orale est indi- 
quée car le volume de dissolution et la 
surface d'échange sont plus importants 
dans l'intestin grêle que dans la cavité 
buccale. 

Sous le terme de de biodisponibi- 
lité on désigne la fraction de la sub- 
stance administrée qui parvient dans la 
circulation, c'est-à-dire qui sera dispo- 
nible par voie systémique. Plus l'élimi- 
nation présystémique d'une substance 
administrée est importante et plus sa 
biodisponibilité est faible. 



Formes galéniques 19 




A. Du siti9 d'applFcatlt^n à la distribution 



20 Sites d'action ceiiuiaire 



Les sites d'action des médicaments 

Le but de l'utilisation des médicaments 
est de régler certains événements biolo- 
giques pour diminuer ou éliminer les 
manifestations de la maladie. La plus 
petite des unités vivantes d'un orga- 
nisme est la cellule. La membrane cel- 
lulaire ou plasmalemme sépare de 
façon efficace la cellule de son environ- 
nement et permet ainsi le maintien 
d'une vie intérieure indépendante. Des 
protéines de transport dans la mem- 
brane assurent le contrôle des échanges 
de matière avec le milieu environnant. 
Ces protéines peuvent être des pompes, 
systèmes de transport actif nécessitant 
de l'énergie (Na+ - K+ ATPase, p. 130), 
d'autres transporteurs (« carrier », par 
exemple le co-transport Na/glucose, 
p. 176) ou des canaux ioniques (canal 
sodique, p. 1 36 ou canal cal ci que, 
P. 122) (1). 

La coordination des fonctions de 
chaque cellule est indispensable à la 
survie de l'organisme et donc des cel- 
lules elles-mêmes. Ce contrôle des 
fonctions cellulaires s'effectue au 
moyen de messagers chimiques qui vé- 
hiculent l'information. Parmi ces mé- 
diateurs, les neurotransmetteurs libérés 
au niveau des terminaisons nerveuses, 
et pour lesquels les cellules possèdent 
des sites de liaison spécifiques ou ré- 
cepteurs, présents sur la membrane. 
Les hormones sécrétées par les glandes 
endocrines, qui parviennent aux cel- 
lules par la circulation sanguine ou le 
milieu extracellulaire, servent égale- 
ment de signaux. Enfin, certains média- 
teurs peuvent provenir de cellules 
proches (par exemple les prostaglan- 
dines, p. 194) : influence paracrine. 

L'action des médicaments est 
souvent liée à un effet sur une fonction 
cellulaire. Les sites actifs peuvent être 
les récepteurs qui captent spécifique- 
ment les signaux (agonistes ou antago- 
nistes des récepteurs, p. 60). La modifi- 
cation de l'activité d'un système de 
transport peut également contrôler une 
fonction cellulaire (ex. : glycosides car- 
diaques, p. 130, diurétiques de l'anse, 
p. 160 ou antagonistes calciques. 



p. 122). Les molécules peuvent aussi 
agir directement à l'intérieur des cel- 
lules, sur le métabolisme général, par 
exemple en bloquant une enzyme (inhi- 
biteurs des phosphodiestérases, p. 132) 
ou en la stimulant (nitrates organiques, 
P. 120) (2). 

Au contraire, des molécules agis- 
sant sur la couche externe de la mem- 
brane cellulaire, celles qui touchent 
l'intérieur des cellules doivent traverser 
cette membrane. 

La membrane cellulaire est 
composée d'une double couche de 
phospholipides (épaisseur d'environ 
80 A = 8 nm) dans laquelle sont inté- 
grées des protéines (protéines inté- 
grales, par exemple récepteurs ou pro- 
téines de transport). La molécule de 
phospholipide comporte deux acides 
gras à longue chaîne, estérifiés chacun 
sur une fonction alcool hydrophile du 
glycérol. La troisième fonction alcool 
du glycérol est liée à un acide phospho- 
rique qui lui-même porte un résidu sup- 
plémentaire, par exemple un alcool tel 
la choline (pour donner la phosphati- 
dylcholine ou lécithine), un acide 
aminé la serine ou un hexa-alcool cy- 
clique, l'inositol. En ce qui concerne 
leur solubilité, les phospholipides sont 
des molécules amphiphiles : la partie 
qui contient les acides gras est lipo- 
phile, l'autre partie de la molécule (tête 
polaire) est hydrophile. Compte tenu de 
ce caractère amphiphile, les phospholi- 
pides vont s'arranger presque automati- 
quement en double couche dans un mi- 
lieu aqueux ; les têtes polaires vers 
l'extérieur, dirigées vers le milieu 
aqueux, les chaînes d'acides gras tour- 
nées vers l'intérieur de la membrane, 
serrées les unes contre les autres (3). 

L'intérieur hydrophobe de la 
membrane phospholipidique constitue 
pour les molécules polaires et en parti- 
culier les molécules chargées une bar- 
rière de diffusion presque infranchis- 
sable. Les groupes apolaires au 
contraire passent facilement à travers la 
membrane. Ce phénomène a une in- 
fluence considérable sur l'entrée, la dis- 
tribution et l'élimination des médica- 
ments. 



Sites d'action cellulaire 



21 






nerf 

nauroméiiiateijr 

récepteur 



corïtrôle 
hormonaJ 




Rofrrione 



récepteur 
hfMTnonaJ 



/Z* 



canal Ionique 



\ ■ 7~^^y5. systèmes 
! I i! l:\ d© transport 
contrôlant 
-^ tes échanges 

;;"^' ''}'\r branajnss 






wiymB 



^ 



pompe 



médicament 



influence 

directe 

sur le métabotisme 





A. Sites d'action possibles des substances pharmaco logiques sur les fonctions 
J^tlulatres 



22 



Distribution dans l'organisme 



Barrières externes de l'organisme 

Avant d'entrer dans la circulation san- 
guine (absorption), une substance doit 
franchir les barrières qui séparent l'or- 
ganisme de son environnement et déli- 
mitent le milieu intérieur. Ces limites 
sont constituées par la peau et les mu- 
queuses. 

Lorsque l'absorption a lieu dans 
l'intestin, la barrière est alors consti- 
tuée par l'épithélium intestinal. Cet épi- 
thélium est formé d'une couche uni-cel- 
lulaire d'entérocytes et de cellules à 
mucus. Du côté de la lumière intesti- 
nale, ces cellules sont liées les unes aux 
autres formant la zonula occludens (re- 
présentée par des points noirs dans le 
schéma du bas à gauche). 

Une zonula occludens (ou encore 
tight junction) est une région dans la- 
quelle les membranes phospholipi- 
diques de deux cellules voisines sont 
très proches l'une de l'autre et sont 
même reliées par l'intermédiaire de 
protéines incluses dans les membranes. 
Cette zone entoure complètement les 
cellules comme un anneau, de sorte que 
chacune d'elle est reliée aux cellules 
voisines, formant une barrière continue 
entre les deux espaces séparés par la 
couche cellulaire, dans le cas de l'in- 
testin entre la lumière intestinale et l'es- 
pace intercellulaire. L'efficacité avec 
laquelle cette barrière empêche l'é- 
change de substances peut être ren- 
forcée par l'alignement d'un grand 
nombre de ces interactions, comme par 
exemple dans le cas de l'endothélium 
des capillaires cérébraux. De plus, ces 
protéines de liaison semblent également 
servir à contrecarrer un ensemble de 
protéines fonctionnelles (pompes, ca- 
naux ioniques), qui sont caractéris- 
tiques des domaines membranaires sé- 
parés. 

Seules les molécules dont les pro- 
priétés chimiques permettent un pas- 
sage à travers la phase interne lipophile 
de la double couche (jaune), ou celles 



pour lesquelles existe un mécanisme de 
transport particulier peuvent être absor- 
bées par voie entérale. 

La capacité d'absorption d'un mé- 
dicament sera caractérisée par le quo- 
tient entre la quantité absorbée et la 
quantité présente dans l 'intesti n . 

Dans l'arbre respiratoire, les 
cellules ciliées de l'épithélium sont 
également liées du côté luminal par des 
zonulae occludens, de façon à ce que la 
cavité bronchiale soit séparée des tissus 
pulmonaires par une double couche 
phospholipidique continue. 

Si l'administration est orale ou 
sublinguale, la molécule se heurte à une 
barrière (muqueuse buccale) consti- 
tuée d'un épithélium stratifié non kéra- 
tinisé. Les cellules établissent entre 
elles des contacts ponctuels (desmo- 
somes, non figurés sur les schémas), 
mais ces interactions ne ferment pas 
complètement l'espace intercellulaire. 
Cette obturation est réalisée par l'accu- 
mulation dans l'espace extracellulaire 
de fragments de membrane sécrétés par 
les cellules (voir encadré semi-circu- 
laire à droite et au milieu). De cette ma- 
nière, il existe également dans l'épithé- 
lium stratifié une couche continue de 
phospholipides qui, contrairement à ce 
qui se passe dans l'épithélium intes- 
tinal, est maintenant déposée à l'exté- 
rieur des cellules. Le même principe de 
barrière s'observe dans l'épithélium 
stratifié kératinisé de la peau. 
L'existence d'une couche continue de 
phospholipides signifie que seules les 
substances lipophiles, capables de 
passer à travers une membrane phos- 
pholipidique, peuvent pénétrer dans 
l'organisme à travers les épithéliums 
stratifiés. La vitesse d'absorption dé- 
pend dans ce cas de l'épaisseur de l'épi- 
thélium. Au niveau de la peau, l'ab- 
sorption sera rendue encore plus 
difficile par la présence d'une couche 
cornée (stratum comeum) dont l'épais- 
seur est très variable d'une zone à 
l'autre. 



Distribution dans l'organisme 23 



épithSium cilié 



é|;^thél[um stratifié 
ngf> kératinisé 




épîthéNum avec 
bordure en iprosse 






épfthéllum stratifié 
kéfaiîni^ 



A. Barrières externes de TorganiSTïie 



24 



Distribution dans l'organisme 



Barrières entre le sang et les tissus 

Les substances sont transportées par le 
sang dans les différents tissus de l'orga- 
nisme. L'échange de subtances entre le 
sang et les tissus se déroule principale- 
ment au niveau des capillaires. Cest en 
effet dans le lit capillaire très ramifié 
que la surface d'échange est la plus im- 
portante et la durée d'échange la plus 
longue (faible vitesse du flux sanguin). 
La paroi capillaire constitue également 
unebarrière entre le sang et les tissus. 
Elle est formée d'une couche de cel- 
lules endothéliales entourée d'une 
membrane basale (représentée par un 
trait noir dans les schémas ci-contre). 
Les cellules endothéliales sont forte- 
ment associées entre elles par des 
jonctions cellulaires (zonula occludens 
désignée par Z dans le cliché de micro- 
scopie électronique en haut à gauche) 
de telle sorte qu'il n'existe aucun es- 
pace ni aucune lacune permettant un 
passage des molécules du sang vers 
l'espace interstitiel (E : coupe d'un éry- 
throcyte). 

Cette barrière entre le sang et les 
tissus a une structure variable selon les 
régions du corps et la perméabilité ca- 
pillaire aux médicaments dépendra 
donc des fonctions propres de chaque 
cellule endothéliale. 

Dans la majeure partie du réseau 
capillaire, par exemple dans le 
muscle cardiaque, les cellules endo- 
théliales sont caractérisées par une 
activité d'endocytose importante. 
Ceci se manifeste par les nombreux 
replis et les vacuoles visibles dans les 
cellules endothéliales (indiqués par 
les flèches dans le cliché de micro- 
scopie électronique en haut à droite). 
Cette activité d'endocytose permet un 
transport de liquide du sang vers l'es- 
pace interstitiel et en sens inverse. 
Les molécules dissoutes et les médi- 
caments peuvent ainsi franchir la bar- 
rière séparant le sang des tissus (AM : 
actomyosine d'une cellule cardiaque). 
Dans ce mode de transport, les pro- 
priétés physico-chimiques de la sub- 
stance ne jouent pratiquement aucun 
rôle. 



À côté de cela, il existe d'autres 
réseaux capillaires (par exemple dans le 
pancréas) où les cellules endothéliales 
présentent une série de fenêtres. Les 
cellules en effet ne sont pas liées entre 
elles de façon étroite mais comportent 
des pores uniquement recouverts d'un 
diaphragme (indiqué par les flèches 
dans le cliché en bas à droite). 
Diaphragme et membrane basale sont 
aisément traversés par les substances de 
faible masse moléculaire et en particu- 
lier par la majeure partie des médica- 
ments. Ce passage est plus difficile 
dans le cas des macromolécules telles 
les protéines et il dépend alors de la 
taille de la molécule et de sa charge. Les 
endothéliums avec des fenestrations in- 
tracellulaires se trouvent par exemple 
dans le réseau capillaire de l'intestin et 
des glandes endocrines. 

Dans le cerveau, la moelle épi- 
nière et le système nerveux central, 
les cellules endothéliales ont une acti- 
vité d'endocytose très faible et ne pos- 
sèdent aucun pore. Pour franchir la 
barrière hémato-encéphalique, le mé- 
dicament doit alors traverser la cellule 
endothéliale et donc franchir les mem- 
branes luminales et basales. Ce fran- 
chissement suppose que la molécule 
possède des propriétés physicochi- 
miques particulières (p. 26) ou un mé- 
canisme de transport propre (voir le cas 
delaL-DOPAp. 186). 

Dans le foie, il n'existe aucun obs- 
tacle au passage des substances entre le 
sang et l'espace interstitiel. Les cellules 
endothéliales comportent au contact des 
milieux extracellulaires des fenêtres de 
grande taille (100 nm de diamètre, es- 
pace de Disse : D) où le passage des 
molécules n'est gêné ni par un dia- 
phragme ni par une membrane basale. 
Des barrières de diffusion peuvent aussi 
être situées de l'autre côté de la paroi 
capillaire ; barrière placentaire consti- 
tuée parla fusion des cellules du syncy- 
tiotrophoblaste, barrière entre le sang et 
les testicules formée par les cellules de 
Sertoli reliées les unes aux autres. 

(Les traits verticaux dans les cli- 
chés de microscopie électronique cor- 
respondent à 1 (xm.) 



Distribution dans l'organisme 



28 




A. Barrières entre le sang et les tissus 



26 



Distribution dans l'organisme 



Passage à travers les membranes 

La capacité de traverser une double 
couche phospholipidique est indispen- 
sable à la fois pour l'absorption du mé- 
dicament, son entrée dans la cellule ou 
les organites subcellulaires et le pas- 
sage de la barrière hémato-encépha- 
lique. Nous avons vu que les proprié- 
tés amphiphiles des phospholipides 
conduisent à la formation d'une double 
couche dont l'intérieur est hydrophobe 
et la surface hydrophile (p.20). Une 
molécule pourra traverser cette mem- 
brane de trois façons distinctes. 

Diffusion (A). Les substances li- 
pophiles (points rouges) peuvent passer 
de l'espace extracellulaire (coloré en 
jaune) dans la membrane, s'y accu- 
muler et de là passer en direction du cy- 
tosol (coloré en bleu ciel). La direction 
et la rapidité du transport dépendent du 
rapport des concentrations entre les mi- 
lieux liquides et la membrane. Plus la 
différence de concentration (gradient) 
est importante et plus la quantité de 
substance transportée par unité de 
temps sera forte (loi de Fick). Pour les 
molécules hydrophiles (triangles bleus) 
la membrane lipidique constitue un 
obstacle infranchissable. 

Transport (B). Indépendamment 
de leurs propriétés physico-chimiques 
et de leur caractère lipophile, certaines 
molécules peuvent traverser la mem- 
brane par l'intermédiaire de transpor- 
teurs. La substance doit alors posséder 
une forte affinité pour un système de 
transport qui assurera son transfert à 
travers la membrane (les triangles bleus 
passent la membrane par l'intermé- 
diaire d'un transporteur). Le transport 
actif se produit contre un gradient de 
concentration et nécessite de l'énergie. 
Le transport facilité s'effectue dans le 
sens du gradient de concentration. 

Ce passage peut être inhibé de 
façon compétitive par une deuxième 
molécule ayant elle aussi une affinité 
élevée pour le même système de trans- 
port. Si une molécule ne se fixe pas au 
transporteur (cercle bleu), elle ne sera 
pas transportée. Les médicaments em- 



pruntent en fait les systèmes de trans- 
port propres aux molécules physiolo- 
giques : par exemple le transporteur des 
acides aminés dans le cas du passage de 
la L-DOPA à travers la barrière intesti- 
nale ou la barrière h émato- encépha- 
lique (p. 186) ou bien les transporteurs 
des polypeptides basiques pour le trans- 
port des aminoglycosides à travers la 
membrane luminale des tubules rénaux 
(p. 276). Seules les substances qui pré- 
sentent une similitude avec les substrats 
physiologiques des systèmes de trans- 
port ont une bonne affinité pour ceux- 
ci. 

Finalement, le passage à travers 
les membranes peut s'effectuer sous la 
forme de petites vésicules entourées de 
membranes. 

Transport vésiculaire / endocy- 
tose (C). Au moment de la formation 
des vésicules, la molécule en solution 
dans le liquide extracellulaire s'y 
trouve enfermée puis transportée à tra- 
vers la cellule. Il peut aussi se produire 
une fusion des vésicules de phagocy- 
tose, avec les lysosomes aboutissant à 
une dégradation des substances trans- 
portées (phagolysosomes). 

Internalisation médiée par un 
récepteur (C). La molécule se lie à des 
récepteurs présents dans la membrane 
(1, 2) dont les domaines intracellulaires 
entrent en contact avec des protéines 
particulières (3) (adaptines). Les com- 
plexes formés se déplacent latéralement 
dans le plan de la membrane et s'asso- 
cient avec d'autres complexes. Cette 
association nécessite la présence d'une 
protéine, la clathrine (4). Le domaine 
membranaire ainsi affecté s'invagine 
sous forme d'une vésicule (5). La 
couche de clathrine sera rejetée presque 
immédiatement (6), puis plus tard 
l'adaptine (7). La vésicule résiduelle va 
fusionner avec un endosome primaire 
(8), ce qui aboutit à une augmentation 
de protons dans la vésicule. Le com- 
plexe avec le récepteur se dissocie ; le 
récepteur est recyclé à nouveau dans la 
membrane. Le contenu de l'endosome 
primaire (9) sera ensuite transporté vers 
différents organites subcellulaires. 



Distribution dans l'organisme 



27 



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B 




A. Passage 3 travers la membrane : diffusion B. Passage à travers la memtorarte : transport 




transport vésiculaire 



^®^®^®-C' 






lysosome phagotysosome 



extérieur 




m 




Intérieur 



p- Passage â travers fa membrane : enrfocytose et ^xocytose 



extérieur 



28 



Distribution dans l'organisme 



Différentes possibilités 

de distribution d'un médicament 

Après l'entrée dans l'organisme, la sub- 
stance se distribue dans le sang (1), et 
peut par son intermédiaire atteindre 
également les tissus. La distribution 
peut se limiter à l'espace extracellulaire 
(volume plasmatique + volume intersti- 
tiel) (2), ou comprendra également le 
volume cellulaire (3). Certaines sub- 
stances peuvent se fixer très fortement 
aux structures tissulaires de telle sorte 
que la concentration de la substance 
dans le sang décroisse fortement mais 
sans entraîner de dissociation (4). 

Compte tenu de leur taille, les ma- 
cromolécules restent confinées à l'inté- 
rieur des vaisseaux car leur passage à 
travers l'endothélium est impossible 
même dans les régions où l'endothé- 
lium des capillaires est fenestré. Cette 
propriété peut avoir des implications 
thérapeutiques. Lorsqu'apres une perte 
de sang, le lit vasculaire doit être rempli 
à nouveau, on injectera alors une solu- 
tion remplaçant le plasma (p. 150). Les 
substances fortement liées aux pro- 
téines plasmatiques se trouveront es- 
sentiellement dans l'espace vasculaire 
(p. 30, mesure du volume plasmatique à 
l'aide de colorants liés aux protéines). 
Les substances libres (non liées) ont la 
possibilité de quitter le flux sanguin 
dans des zones bien précises de l'arbre 
vasculaire. Ce passage dépendra cepen- 
dant de la différence de structure des 
endothéliums (p. 24). Ces variations ré- 
gionales ne sont pas représentées sur la 
figure ci-contre. 

La distriburion dans l'organisme 
est fonction de la capacité des sub- 
stances à traverser les membranes cel- 
lulaires (p. 20). Les substances hydro- 
philes (par exemple l'inuline) ne se 
lient pas aux structures externes des 
cellules et ne sont pas captées par les 
cellules. Il est donc possible de les uti- 
liser pour évaluer le volume extracellu- 
laire (2). Les molécules liposolubles 
passent la membrane cellulaire et il est 
même possible d'aboutir à une distribu- 
tion homogène de la substance dans 



l'organisme (3). Le poids du corps peut 
être reparti comme le montre le dia- 
gramme ci-dessous. 

Le graphique ci-contre (p. 29) 
donne les différents compartiments li- 
quidiens de l'organisme. 

eau liée et mailére sèche 




eau 



eau intracellufaîre extraceirulàfre 
et érythrocytes 

Volumes de distribution 
potentiels d'un médicament 



La proportion entre le volume du 
liquide interstitiel et l'eau cellulaire 
varie selon les périodes de la vie et le 
poids du corps. Le pourcentage du li- 
quide interstitiel est plus important chez 
le nouveau-né ou le prématuré (environ 
50 % de l'eau corporelle) et plus faible 
chez l'obèse ou le sujet âgé. 

La concentration (c) d'une solu- 
tion est la quantité (D) de la substance 
dissoute dans un volume (V) : c = DA^. 
Connaissant la quantité administrée (D) 
et la concentration plasmatique (c), on 
peut évaluer le volume de distribution 
V = D/c. n ne s'agit en fait que du vo- 
lume apparent (V,pp) de distribution, 
qui serait atteint en supposant une dis- 
tribution homogène de la molécule dans 
l'organisme. Cette homogénéité n'est 
pratiquement jamais observée lorsque 
les molécules se fixent aux membranes 
cellulaires (5) ou aux membranes des 
organites subcellulaires (6) ou encore 
se concentrent dans ceux-ci (7). Le vo- 
lume apparent (V^pp) peut donc être plus 
important que le volume réellement ac- 
cessible. 



Distribution dans l'organisme 29 




chofidries 



noyau 



membrane 



dans rorgamsme 



30 



Distribution dans l'organisme 



Liaison des médicaments 
aux protéines plasmatiques 

Les médicaments peuvent s'associer 
aux protéines plasmatiques, présentes 
dans le sang en grande quantité, pour 
former des complexes. 

Les principales molécules impli- 
quées dans ce phénomène de liaison 
sont en premier lieu l'albumine et dans 
une moindre mesure les (i-globulines et 
les glycoprotéines acides. D'autres pro- 
téines plasmatiques (transcortine, trans- 
ferrine, globuline de liaison de la thy- 
roxine) jouent un rôle mais uniquement 
dans la liaison de molécules spéci- 
fiques. L'importance de la liaison dé- 
pend des concentrations respectives de 
chacun des membres de la réaction et de 
l'affinité de la substance pour les pro- 
téines. La concentration d'albumine 
dans le plasma est d'environ 4,6 g/ 
100 ml soit 0,6 mM ce qui représente 
une capacité de liaison considérable. 
L'affinité des substances pour les pro- 
téines plasmatiques est de l'ordre de 
10-^ à 10' M (Kd), nettement plus faible 
que leur affinité pour des structures de 
liaison spécifique (récepteurs). Dans 
ces conditions, la liaison de la plupart 
des médicaments aux protéines plasma- 
tiques est pratiquement proportionnelle 
à la concentration (à l'exception de 
l'acide salicylique ou de certains sulfa- 
mides). 

La molécule d'albumine possède 
des sites de liaison différents pour les 
molécules anioniques et cationiques. La 
formation des complexes peut être due 
à des liaisons ioniques, bien qu'inter- 
viennent également des liaisons de Van 
der Waals (p. 58). L'importance de la 
liaison est corrélée avec le caractère hy- 
drophobe de la molécule (propriété 
d'une molécule d'être repoussée par les 
molécules d'eau). 

La liaison aux protéines plasma- 
tiques se produit très rapidement et est 
réversible : ceci signifie qu'à chaque 
modification de la concentration de la 
forme non liée correspond immédiate- 
ment un changement proportionnel de 
la concentration de la forme liée. Cette 



liaison aux protéines du plasma a une 
signification physiologique importante 
car la concentration de la forme libre 
conditionne 1. l'importance de l'effet et 
2. la vitesse d'élimination. 

Pour une même concentration glo- 
bale (par exemple 100 ng/ml), la 
concentration efficace sera de 90 ng/1 
pour une substance dont 10 % sont liés 
aux protéines du plasma et seulement 
de 1 ng/ml pour une substance dont 
99 % sont liés aux protéines. La dimi- 
nution de la fraction libre d'une sub- 
stance par suite de sa liaison aux 
protéines affecte aussi sa biotransfor- 
mation, par exemple hépatique, ou son 
élimination rénale : en effet, seule la 
fraction libre du médicament pénétrera 
dans les cellules hépatiques respon- 
sables de cette transformation ou sera 
filtrée par les glomérules. 

Lorsque la concentration plasma- 
tique libre d'une molécule diminue par 
suite d'une bioconversion ou de l'élimi- 
nation rénale, celle-ci sera libérée de 
ses sites de liaison sur les protéines du 
plasma. La liaison aux protéines plas- 
matiques s'apparente à une reserve qui, 
certes, diminue l'intensité de l'action 
mais prolonge également la durée de 
l'action en ralentissant la dégradation et 
l'élimination. 

Lorsque deux substances ont une 
affinité élevée pour les mêmes sites de 
liaison de l'albumine, on pourra ob- 
server des phénomènes de compétition 
au niveau de ces sites : une molécule 
peut déplacer une deuxième substance 
de ses sites de liaison à l'albumine et 
donc augmenter la concentration libre 
et active de cette deuxième molécule 
(forme d'interaction médicamen- 
teuse). L'augmentation de la concentra- 
tion libre de la substance déplacée en- 
traîne une augmentation de son activité 
mais également une accélération de son 
élimination. 

Une diminution de la concentra- 
tion d'albumine (maladie de foie, syn- 
drome néphrétique, mauvais état gé- 
néral) provoque une modification de la 
pharmacocinétique des substances for- 
tement liées à l'albumine. 



Distribution dans l'organisme 31 



€^- 



aubatancË ^ 
est pas liée • ^ 
protéines 

ptasmatJques 



fZM-^ ta ajbstarice est 

^'^^^TZ^ for 



fortement Née 




élirrtJnation rénale 



ODncentmtîon pfa&matkiuâ 



êfimination rénale 
pragmatique. 



fraction libre 




tST^ 



temps 



A. iTnportance de la liaison aux protéines pour \a dures et rimporlance de Teffat 



32 Élimination des médicaments 



Rôle du foie dans la dégradation 

des médicaments 

Le foie est l'organe principal du méta- 
bolisme des médicaments, il reçoit par 
la veine porte 1,1 1 de sang par minute 
et environ 350 ml/minute de l'artère hé- 
patique. Dans le foie coule également 
presque un tiers du volume sanguin 
éjecté par le cœur. Enfin le foie contient 
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml 
de sang. Compte-tenu de l'élargisse- 
ment de la section des vaisseaux au ni- 
veau du foie, le flux sanguin y sera ra- 
lenti (A). Par ailleurs, l'organisation 
particulière de l'endothélium des sinus 
hépatiques (p. 24) permet même aux 
protéines de quitter rapidement le flux 
sanguin. L'endothélium perfore auto- 
rise un contact étroit, inhabituel, entre 
le sang et la cellule du parenchyme hé- 
patique et un échange rapide des sub- 
stances. Ce phénomène est encore favo- 
risé par la présence de microvillo sites 
sur la surface des hépatocytes tournés 
vers ces sinus. 

L'hépatocyte déverse la bile dans 
un canalicule biliaire complètement sé- 
paré de l'espace vasculaire. Cette acti- 
vité sécrétoire entraîne dans la cellule 
hépatique un mouvement de liquide di- 
rigé vers le pôle biliaire (A). 

Les hépatocytes contiennent dans 
les mitochondries ou les membranes 
des réticulums lisses (REl) et rugueux 
(REr) un grand nombre d'enzymes im- 
pliquées dans le métabolisme des médi- 
caments. Les enzymes du réticulum 
lissejouent le rôle le plus important car 
c'est à ce niveau qu'ont lieu les reac- 
tions d'oxydo-réduction et l'utilisation 
directe d'oxygène moléculaire. Comme 
ces enzymes peuvent également cata- 
lyser des hydroxylations ou la rupture 
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on 
les appelle hydroxylases ou oxydases 
à fonctions mixtes. L'élément fonda- 
mental de ce système enzymatique est 
le cytochrome P-450. 

Sous forme oxydée (Fe" / P450) il 
lie son substrat (R-H). Le complexe 



Fe"V P450-RH est ensuite réduit par le 
NADPH. n lie O2 : O2 - Fe" / P-450- 

RH. Après capture d'un électron sup- 
plémentaire, le complexe se dissocie en 
Fe" / P-450, H.O et la substance hy- 
droxylée R-OH. 

Les médicaments lipophiles sont 
extraits du sang par les cellules du foie 
plus rapidement que les molécules hy- 
drophiles et atteignent plus facilement 
les oxydases mixtes intégrées dans la 
membrane du réticulum. Par exemple 
(B) une substance rendue hydrophobe 
par la présence d'un substituant aroma- 
tique (phényï) pourra être hydroxylée et 
acquérir ainsi un caractère hydrophile 
(reactions de phase I, p. 34). A côté des 
oxydases, on trouve également dans le 
réticulum lisse des réductases et des glu- 
curonyï transférases. En présence de 
NAD, ces dernières couplent l'acide 
glucuronique à un groupe hydroxyle, 
carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par 
exemple, sur le phénol provenant de la 
reaction de phase L Cette réaction de 
couplage est dite reaction de phase IL 
Les métabolites de phase 1 et de phase II 
peuvent être à nouveau déversés dans le 
sang (sans doute par un phénomène de 
transport passif, fonction des gradients) 
ou sécrétés dans la bile. 

Lors d'une stimulation prolongée 
d'une des enzymes de la membrane du 
réticulum, par exemple par un médica- 
ment tel le phénobarbital, on observe 
une augmentation du réticulum lisse (C 
vs D). Cette induction enzymatique, 
hypertrophie liée à l'utilisation, touche 
de la même manière la plupart des en- 
zymes localisées dans la membrane du 
réticulum lisse. Ce phénomène entraîne 
naturellement l'accélération de la dé- 
gradation de la molécule inductrice 
mais aussi de celle d'autres médica- 
ments (une autre des formes d'interac- 
tion médicamenteuse). Cette induction 
se développe en quelques jours après le 
début des traitements, multiplie par un 
facteur 2-3 la vitesse de transformation 
et décroît de nouveau après arrêt de la 
stimulation. 



Élimination des médicaments 



33 




A, ftépartition du flux Sanguin dans la veine port-e, l'espace de Disse et les hépatocytes 





C, Celtule hépatique normale 









1?*aS*^*C 



D. Cellule hépatique après tracement 
par le phénobarbital 



34 Élimination des médicaments 



Biotransformation des médicaments 

Beaucoup de substances ayant une utili- 
sation thérapeutique subissent dans 
l'organisme une transformation chi- 
mique (biotransformation). Cette mo- 
dification est en général associée à une 
perte d'activité et à une augmentation 
du caractère hydrophile, ce qui favorise 
l'élimination rénale (p. 40). Comme un 
bon contrôle de la concentration des 
médicaments n'est obtenu que pour des 
substances à élimination rapide, beau- 
coup de médicaments possèdent un site 
préférentiel de dégradation. 

La liaison ester constitue l'un de 
ces sites préférentiels d'attaque et sera 
clivée (hydrolysée) sous l'action d'en- 
zymes. L'hydrolyse d'un médicament, 
comme les reactions d'oxydation, de 
réduction et d'alkylation ou de désalky- 
lation, appartient aux réactions de 
pliase 1 du métabolisme. On regroupe 
sous ce terme toutes les réactions qui 
impliquent une modification de la mo- 
lécule active. Les réactions de pliase II 
aboutissent à des produits conjugués 
formés à partir des médicaments eux- 
mêmes, ou des métabolites issus de la 
phase 1 par conjugaison avec l'acide 
glucuronique ou sulfurique (p. 38). 

Comme exemple de la rapidité 
avec laquelle la liaison ester est hydro- 
lysée, on peut citer le cas d'un neuro- 
médiateur endogène, l'acétylcholine. 
Cette molécule est détruite si rapide- 
ment par l'acétylcholine estérase spéci- 
fique et les cholinestérases sériques non 
Spécifiques (p. 100, p. 102) que son uti- 
lisation thérapeutique est impossible. 
L'hydrolyse d'autres esters par les esté- 
rases se produit plus lentement mais 
toujours très rapidement par compa- 
raison avec les autres reactions de bio- 
transformation. Ceci est mis en évi- 
dence par l'exemple de la procaïne, un 
anesthésique local qui ne présente en 
temps normal aucun effet secondaire 
dans les autres tissus de l'organisme. La 
molécule est en effet inactivée dès son 
passage dans le sang. 



La rupture d'une liaison ester 
n'aboutit pas obligatoirement à des mé- 
tabolites totalement inactifs comme le 
montre l'exemple de l'acide acétylsali- 
cylique. L'acide salicylique, produit de 
l'hydrolyse, possède en effet une acti- 
vité pharmacologique. Dans certains 
cas, les substances sont préparées sous 
forme d'ester, soit pour faciliter l'ab- 
sorption (énalapriVforme acide, undé- 
canoate de testostérone/testostérone, 
p. 250), soit pour permettre une 
meilleure biodisponibilité au niveau de 
l'estomac ou de la muqueuse intestinale 
(succinate d'érythromycine/érythromy- 
cine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester 
lui-même qui est actif mais son produit 
d'hydrolyse. On peut également utiliser 
une prodrogue inactive qui sera clivée 
dans le sang en une molécule active. 

Quelques médicaments qui possè- 
dent une liaison amide comme la pnlo- 
caine (et naturellement les peptides) 
pourront être hydrolyses et inactivés 
par des peptidases. 

Les peptidases ont cependant des 
propriétés pharmacologiques intéres- 
santes car elles peuvent libérer des pro- 
duits de dégradation très réactifs à 
partir de molécules inactives (fibrine, 
p. 124) ou des peptides actifs (angio- 
tensine II, p. 124, bradykinine et enké- 
phalines, p. 208). Les enzymes impli- 
quées dans l'hydrolyse de ces peptides 
montrent une étroite spécificité de sub- 
strat et peuvent être bloquées sélecti- 
vement. Prenons l'exemple de l'angio- 
tensine II, un agent vasoconstricteur : 
l'angiotensine II est issue de l'angio- 
tensine 1 par élimination des deux aci- 
des aminés C terminaux leucine et 
histidine. Cette réaction est catalysée 
par une dipeptidase appelée « angio- 
tensin converting enzyme » (ACE), qui 
pourra être bloquée par un analogue 
peptidique tel le captopril (p. 124). 
L'angiotensine II sera dégradée par 
l'angiotensinase A qui coupe l'aspara- 
gine N terminale de l'angiotensine IL 
L'angiotensine III ainsi formée n'a au- 
cune activité vasoconstrictrice. 



Élimination des médicaments 



35 



eèt^raâes 



est^r 



acétylcholine 




H3C-C-OH 

acid& acétique 






cholirm 



I 
CH3 



H7N, 



prûçaïne 



C^Hs 




CîHs 



HO-CHï-CH^-N-CsHe 

C2H5 
dàéîhylaminoét lanol 



actde acétyfealicyHque 




HîC-C-OH 



30!i:/e salicylfqtjs 



peptid^Ëis 



amide anilJd^ 






^T^CHï^j enzyme 




1*^ 



angiotensinase 



prilocâjne 



CH3 f^ 



C3K7 



cht 

H-N-CH-C-OH 



CHs 

toluJdine 



Exemples de réactions du métaboliame des médicaments (Hydrolyse) 



36 Élimination des médicaments 



Les réactions d'oxydation sont de 
deux types : celles où un oxygène est 
ajouté à la molécule, et celles où une 
partie de la molécule sera éliminée à la 
suite d'une oxydation primaire. Les ré- 
actions d'hydroxylation ou de forma- 
tion d'époxydes ou de sulfoxides ap- 
partiennent à la première de ces deux 
catégories. Un substituant alkyl (par 
exemple le pentobarbital) ou un cycle 
aromatique (propranolol) pourront être 
hydroxylés. Dans les deux cas, les pro- 
duits formés seront ensuite conjugués 
dans une réaction de phase II, par 
exemple avec l'acide glucuronique. 
Une hydroxylation peut également se 
produire sur un azote pour former une 
hydroxylamine (par exemple le paracé- 
tamol). Le benzène, les composés aro- 
matiques polycycliques(benzopyrènes) 
et les hydrocarbures cycliques insaturés 
peuvent être transformés en époxydes 
par des mono-oxygénases. Compte tenu 
de leur caractère électrophile, ces com- 
posés sont très réactifs et par la même 
toxiques pour le foie, et vraisemblable- 
ment cancérigènes. 

Le deuxième type de réaction 
d'oxydation du métabolisme comprend 
les réactions de désalkylation. Dans le 
cas des aminés la désalkylation sur 
l'azote débute par l'hydroxylation d'un 
groupement alkyl, sur le carbone 
proche de l'azote. Le produit intermé- 
diaire n'est pas stable et se dissocie 
pour donner l'aminé désalkylée et l'al- 
déhyde du subsrituant éliminé. La 
désalkylation sur l'oxygène (par ex 
pour la phénacétine) ou la désarylation 
sur le soufre (par exemple pour l'aza- 
thioprine) ont lieu de la même façon. 

m o R; 

T l " 

K _N_CH,-CU-^^^ R,-N-CH-CH, 

OH 



Une désamination oxydative 
c'est-à-dire l'éliminarion d'un groupe- 
ment NH2, correspond à la désalkyla- 
tion d'une aminé primaire (R' = H, R' = 
H). Le produit intermédiaire hydroxylé 
se dissocie en ammoniaque et en l'al- 
déhyde correspondant. Ce dernier sera 
ensuite partiellement réduit en alcool 
et partiellement oxydé pour donner 
l'acide carboxylique homologue. 

Les réactions de réduction peu- 
vent avoir lieu sur un atome d'oxygène 
ou d'azote. Dans le cas de la réduction 
de la cortisone en hydrocortisone (cor- 
tisol) ou de la prednisone en predniso- 
lone, un groupement céto est trans- 
formé en groupement hydroxylé. Ceci 
est d'ailleurs un exemple de la transfor- 
mation d'un médicament en sa forme 
active (bioactivation). Sur l'azote se 
produit une réduction du groupement 
azo ou nitro (par exemple le nitra- 
zépam). Les groupements nitro seront 
finalement réduits en aminé après pas- 
sage par des groupements nitroso et hy- 
droxylamine. La déshalogénation est 
également un phénomène de réduction 
touchant le carbone (par exemple l'ha- 
lothane, p. 216). 

Les groupements méthyl peuvent 
être transférés par une succession de 
méthyltransférases spécifiques sur les 
groupements hydroxylés (0-méthyIa- 
tion, par exemple la noradrénaline) et 
sur les groupements aminés (N-méthy- 
lation, par exemple sérotonine, hista- 
mine, noradrénaline). 

Au niveau des liaisons thio peut se 
produire une désulfuration avec rem- 
placement d'un soufre par un oxygène 
(par exemple parathion). Cette réaction 
montre une fois de plus qu'une réaction 
de biotransformation ne conduit pas 
obligatoirement à une inacfivation. Le 
paraoxon (E 600) formé dans l'orga- 
nisme à partir du parathion (E 605) 
est la véritable molécule active (p. 102). 



R, 

r II 

Désalkylation 



CHj 



Élimination des médicaments 



37 



pentobarbital 





propranolol 



ÎHCHî-CH-CHî-NH-CH-CHa 
OH CHj 



hydroxylation 



iidocafne 



g: 



phénacétine 




CîHb 



HC-CH2-N 



HrjM^ 



> VzHs 



sur t'azQte 



V 



désalkylation 
désârylatian 



CHa 



0~CzHs 
sur ï'oJi^ène 





■^ azathioprine 



noradrértatine 

A^i„CH,-NH, 
DH 

méthylation 




réduction 



benzopyrène 



chforp^nfiazfne 

CHj-CHï-CHr-N-CHg 
CJ^^:;>v^N^^'-^ CH3 

^T T 



paracétamol 
OH 




oxydation 



A, Exemples de réactions du métabolisme des médicaments 



38 Élimination des médicaments 



Cycle entéro-hépatique (A) 

Les molécules, qui après prise orale 
sont absorbées au niveau de l'intestin, 
parviennent au foie par la veine porte et 
peuvent être immédiatement couplées à 
l'acide glucuronique (Figure B, dans le 
cas de l'acide salicylique), à l'acide sul- 
furique (Figure B, cas du bisacodyl 
après désacétylation) ou à d'autres mo- 
lécules. Les produits conjugués hydro- 
philes peuvent aussi être éliminés par 
voie biliaire, ils sont alors sécrétés par 
les hépatocytes dans le liquide biliaire, 
par l'intermédiaire de mécanismes de 
transport et aboutissent de nouveau à 
l'intestin. Les molécules conjuguées 
hydrophiles ne peuvent pas traverser 
l'épithélium intestinal. Les 0-glucuro- 
nides sont cependant attaqués par les 
P-glucuronidases des bactéries du 
côlon et la molécule libre peut être à 
nouveau absorbée. Il se constitue ainsi 
un cycle entéro-hépatique dans lequel 
les molécules semblent retenues prison- 
nières. Les produits de conjugaison 
passent non seulement des cellules hé- 
patiques dans la bile mais également 
dans le sang. Les glucuronides dont la 
masse moléculaire est inférieure à 300 
passent de façon préférentielle dans le 
sang, ceux dont la masse est supérieure 
à 300 passent surtout dans la bile. Les 
glucuronides déversés dans le sang par 
les cellules hépatiques seront filtrés au 
niveau des glomérules mais compte 
tenu de leur faible lipophilie, ils ne se- 
ront pas réabsorbés comme d'autres 
substances mais éliminés dans l'urine. 

Les médicaments qui subissent un 
cycle entéro-hépatique seront égale- 
ment éliminés lentement. On peut citer 
comme exemple la digitoxine et cer- 
tains anti-inflammatoires non stéroï- 
diens. 

Réactions de conjugaison (B) 



ronique est presque complètement dis- 
socié dansia zone de pH du sang ou du h- 
quide extracellulaire ; cette charge néga- 
tive confère à la molécule conjuguée une 
polarité élevée et donc une faible capa- 
cité de passage à travers les membranes. 
Cette réaction de conjugaison ne se pro- 
duit pas spontanément mais seulement 
lorsque l'acide glucuronique se trouve 
sous forme active, lié à l'UDF (uridine 
diphosphate). Les glucuronyl-transfé- 
rases microsomiales transfèrent l'acide 
glucuronique de ce complexe à la molé- 
cule réceptrice. Lorsque cette molécule 
réceptrice est un phénol ou un alcool, on 
obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit 
d'un groupement carboxyle se forme un 
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les 
molécules formées sont des 0-glucuro- 
nides. Avec les aminés, on peut former 
les N-glucuronides qui eux ne sont pas 
clivésparles P-glucuronidases. 

Dans le cytoplasme, les sulfo- 
transférases solubles transfèrent un 
groupement sulfate (sous forme activée 
3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate) 
sur un alcool ou un phénol. Le produit 
conjugué est alors un acide, comme 
dans le cas des glucuronides. 

Ceci le distingue des produits 
conjugués formés sous l'action d'acyl- 
transférase entre un groupement alcool 
ou un phénol et un groupement acétate 
activé (acétyl-coenzyme A). Ce com- 
posé conjugué ne possède aucun carac- 
tère acide. 

Les acyltransférases sont enfin 
utilisées également pour le transfert des 
acides aminés glycine ou glutamine sur 
des acides carboxyliques. Il se forme 
alors une liaison amide entre une fonc- 
tion acide de la molécule réceptrice et le 
groupement aminé de l'acide aminé. 
Dans le produit conjugué, la fonction 
acide de la glycine ou de la glutamine 
reste libre. 



La plus importante des réactions de 
conjugaison (réactions de phase II) est 
l'association d'une molécule ou de son 
métabolite à l'acide glucuronique. Le 
groupement carboxyle de l'acide glucu- 



Élimination des médicaments 



39 




, déconjugaison 

'J[oJ par tes 

B-glucuronîdases 
bactériennes 



motécufe 
iipnphiie 

■ produrt de 
conjugaison 

hydrophile 



absorption 




A. Cycte entérçihépatiqwe d'un glucuronrde 



:^ I 



acide UDP-a glucuronique 






OH OH 

glucuronyi- 
transférée 




.COOH 



acide salicylîquo 



B, Réactions de conjugaison 



3*-phosphoadénostie-S'-phosphosuffa':e 

HO <X3 

D~P-D HO 

0=P-O-CHj 






^~{^^^-f^ tfansférase 

forme active du btsacodyl 



40 



Élimination des médicaments 



Élimination rénale 

La plupart des molécules sont éliminées 
par le rein dans l'urine, soit intactes, 
soit sous forme de produit de dégrada- 
tion. Cette élimination rénale est liée à 
la structure particulière de l'endothé- 
lium au niveau des capillaires du glo- 
mérule (B). Cette disposition permet en 
effet le libre passage des molécules 
dont la masse est inférieure à 5 000, et 
une filtration partielle de celles com- 
prises entre 5 000 et 50 000. A quelques 
rares exceptions près, les molécules à 
usage thérapeutique et leurs métabolites 
ont une masse moléculaire bien infé- 
rieure et seront filtrées par le glomé- 
ruie, passant du sang dans l'urine pri- 
mitive. La membrane basale qui 
sépare l'endothélium du capillaire de' 
l'épithélium contient des glycopro- 
téines chargées et constitue pour les 
molécules de masse plus élevée, et en 
fonction de leur charge une barrière de 
filtration d'étanchéité variable. 

En plus de la filtration gloméru- 
laire (B), certaines molécules plasma- 
tiques peuvent également aboutir dans 
l'urine par une sécrétion active (C). 
Certains cations et certains anions se- 
ront sécrétés dans la lumière du tubule 
par des systèmes de transport spéci- 
fique, consommant de l'énergie. La ca- 
pacité de ces transporteurs est cepen- 
dant limitée. En présence de plusieurs 
substrats voisins, on peut observer à 
leur niveau des phénomènes de compé- 
tition (p. 266). 

Au cours du passage à travers les 
tubules, le volume de l'urine est réduit 
de plus de 100 fois, aboutissant à 
concentrer de façon équivalente la mo- 
lécule filtrée ou ses métabolites (A). Le 
gradient de concentration ainsi formé 
entre l'urine et le sang ou le liquide ex- 
tracellulaire est maintenu pour les mo- 
lécules qui ne peuvent pas franchir 
l'épithélium tubulaire. Dans le cas des 
molécules lipophiles, ce gradient de 
concentration entraînera cependant la 
réabsorption d'une partie des molé- 
cules filtrées. Cette réabsorption est due 
dans la plupart des cas à une diffusion 



passive. C'est pourquoi l'importance de 
cette réabsorption est fonction du pH de 
l'urine dans le cas de substances dont la 
dissociation dépend elle-même du pH. 
Comme indication du degré de disso- 
ciation, on utilise la valeur du pK, qui 
indique le pH auquel la moitié de la 
substance est sous forme protonée. La 
représentation graphique de ce phéno- 
mène est donnée dans le cas d'une 
aminé dont le pK est de 7. Si le pH de 
l'urine est de 7, la moitié du groupe- 
ment aminé est sous forme protonée hy- 
drophile et donc incapable de franchir 
la membrane (points bleus), l'autre 
moitié non chargée (points rouges) 
peut, elle, quitter la lumière du tubule 
en suivant le gradient qui se forme. A ce 
niveau existe encore une réaction 
d'équilibre entre la base et la forme pro- 
tonée. Pour une aminé dont le pK est 
plus élevé (7,5) ou au contraire plus bas 
(6,5), on obtiendra pour un pH urinaire 
de 7, une quantité plus faible ou plus 
forte de l'aminé sous forme non 
chargée, c'est-à-dire absorbable. On 
obtient des variations tout à fait compa- 
rables avec une substance dont le pK est 
de 7, en faisant varier le pH de l'urine 
d'une 1/2 unité pH vers le haut ou vers 
le bas. 

Le phénomène décrit ci-dessus 
pour les substances basiques s'applique 
également pour les substances acides 
mais avec la différence fondamentale 
que dans le cas d'un groupement 
COOH, c'est la forme chargée qui se 
forme lorsque l'on augmente le pH uri- 
naire (alcalinisation) bloquant ainsi la 
reabsorption. 

Il est parfois souhaitable de modi- 
fier la valeur du pH urinaire, par 
exemple lors d'un empoisonnement 
avec des substances protonables, de 
façon à accélérer l'élimination du 
poison, par exemple une acidification 
dans le cas d'un empoisonnement par la 
méthamphétamine ou une alcalinisation 
lors d'une intoxication parle phénobar- 
bital. 



Élimination des médicaments 



41 



urfne primitive 
1601 




■ É 
• ■ 



■ <■ 



unne * ^ ^ 
tl déflnitive'- 
1.2 1 '■ 



filtration 
gbrT>érulalre 

de ta substance 



Mi 



concentration 

de ta 

substance 
Vl'-il dans le tubule 






A. Frltration et concentration 



^i 


^^'* ^^ 


i 


ipR^^f 


'''■' /^ 


^^■^^ 




»^-^' 


&*■ A-A'' 


MA* j^- 



# 



systèmes 
de transfMnl 
tubulatres 



^' pour les 
cations 

D' pour les 

aniorts 



1 


''3 D' 


m 


B ° 


D-1 


SP^n- 


W ^^ 


^>''^' D^ 


□- t^V3 


|°o-n- 


n- n-y 


% Cl' D' 


'-■ C- H" 7 


Tn- a- 







% • ■ • • 



.sang 

protéine 
.plâsmatique 

.endothélÉum 



.epttliéJsum 



.unrte 
primitive 



Bv Fittration glomérulàire 



pH = 7.D ■ pKg des aubst^no^a 



pKa = 7,0 

100* * ■ 1 -1 



a « * ; 


> 


• • 4> « 


p • 


f 

> ■ « 

- * « k 

1 

« • ■ < 


1 — 

f ■ 




t?': 


• d • * 


', 



îT-^^; 






[%rL 



-* — *■ 



e 6,5 7 7,5 S 

pKg=7.5 
100" • * ■ T 1 

•-^■- ■-■'-■ ^-i 

6 6.5 7 7,5 a 



10Û< 



pH = 7,0 



pKg = 9,5 
• ■•---•---•--—• 

*~-*-^-T-4— * 

6 6,5 7 7.5 8 
frfH de l'unne 



C, Sécrétion active 



D. Réabsorption tubuJaire 



42 Élimination des médicaments 



Élimination des substances 
lipophiles et hydrophiles 

Le caractère lipophile et hydrophile 

(ou hydrophobe et lipophobe) se définit 
par la solubilité des molécules dans des 
milieux de faible polarité ou inverse- 
ment de polarité élevée. Le plasma san- 
guin, le liquide interstitiel et le cyto- 
plasme constituent des milieux aqueux 
de polarité élevée tandis que les lipides, 
au moins à l'intérieur d'une bicouche 
membranaire (p. 20) et la graisse sont 
des milieux apolaires. Les molécules 
polaires, hydrophiles, se dissolvent bien 
dans un miheu polaire et les molécules 
lipophiles au contraire se dissolvent 
dans des milieux apolaires. Une sub- 
stance hydrophile qui atteint la circu- 
lation sanguine ne sera absorbée que de 
façon partielle et lentement (non repré- 
senté) et traversera le foie sans subir de 
modifications. En effet, ces molécules 
qui ne traversent pas, ou seulement len- 
tement, la membrane des cellules hépa- 
tiques ne rentrent pas en contract avec 
les enzymes hépatiques servant à la 
transformation des molécules. Cette 
molécule atteint donc intacte le flux ar- 
tériel et les reins où elle sera filtrée. 
Dans le cas des molécules hydrophiles, 
la liaison aux protéines plasmatiques 
est faible (elle augmente en effet avec le 
degré de lipophilie), ce qui signifie que 
la majeure partie de la concentration 
plasmatique de telles molécules est dis- 
ponible pour une filtration gloméru- 
laire. Une substance hydrophile ne sera 
pas reabsorbée au niveau tubulaire et 
aboutit donc dans l'urine définitive. 
Ces molécules subissent donc une éli- 
mination rénale très rapide. 

Une molécule hydrophobe qui, 
bien qu'elle puisse diffuser dans les cel- 
lules et entrer en contact avec les en- 
zymes hépatiques, n'est pas trans- 
formée en raison de sa nature chimique 
en un composé polaire, persiste dans 
l'organisme. La fraction filtrée lors du 
passage du glomérule sera réabsorbée 
au niveau du tabule. Cette réabsorption 



est presque totale car la concentration 
libre d'une molécule hydrophobe dans 
le plasma, est faible (les molécules lipo- 
philes sont fréquemment liées en 
grande partie aux protéines). La situa- 
tion décrite ici d'une molécule hydro- 
phobe qui ne subit aucune transfor- 
mation métabolique, n'est pas 
souhaitable pour un médicament. Dans 
ce cas en effet la dose administrée est 
pratiquement irréversible (difficulté de 
contrôler le traitement). 

Les molécules lipophiles qui sont 
transformées dans le foie en métabo- 
lites polaires permettent un meilleur 
contrôle thérapeutique, car cette trans- 
formation favorise leur élimination. La 
rapidité de formation des métabolites 
hydrophiles conditionne la durée de la 
présence du médicament dans l'orga- 
nisme. 

Si la transformation est rapide et 
les métabolites formés pharmacologi- 
quement inactifs, seule une fraction de 
la molécule absorbée atteint intacte la 
circulation générale, l'autre partie est 
éhminée de façon pré-systémique. 
Lorsque la biotransformation est très 
rapide, l'administration orale n'est pas 
possible (par exemple la trinitnne, 
p. 120). La molécule doit être adminis- 
trée par voie parentérale, buccale ou 
transdermique pour contourner le foie. 
Indépendamment du mode d'applica- 
tion, une partie de la substance adminis- 
trée peut être captée et stockée tempo- 
rairement au moment du passage à 
travers les poumons, avant son passage 
dans la circulation. Ce processus cor- 
respond également à une élimination 
présystémique. 

Une élimination présystémique 
diminue la biodisponibilité d'un médi- 
cament après absorption orale. La bio- 
disponibilité absolue est le rapport 
entre la quantité systémique disponible 
et la dose administrée. La biodisponi- 
bilité relative correspond à la disponi- 
bilité du médicament dans une forme 
expérimentée, comparée à celle d'une 
préparation classique. 



Élimination des médicaments 



43 



molécub hydropl-iilô 



rriciiécule lipophite 
non métabofisée 




%_ 



[fansfotrnatfûn fente dans 
le toie en un métabclite 
hydraphlie 



étiminatiQn rénale m\ 
cfu métabolite ■ 




V-.-^ 



r 



V 



et c;omp!ète dgns le foie ^u 
un métabodle hydrophile 



i^ 



éjiriinatkin rénale Uf "■; 
du méfabofi'te " V:- --:j 



EUmirtation ^es substances hyiJrophHea et hydrophobes 



44 



Pharmacocinétique 



Concentration des médicaments 
dans l'organisme, évolution 
en fonction du temps : 
la fonction exponentielle 

Divers événements comme l'absorption 
des médicaments et leur élimination 
suivent une loi exponentielle. 

En ce qui concerne l'absorption, 
ceci s'explique essentiellement par le 
fait que la quantité de substance trans- 
portée par unité de temps dépend de la 
différence de concentration (gradient) 
entre les deux compartiments consi- 
dérés (loi de Fick). Dans le cas d'une 
absorption, le compartiment où la 
concentration initiale est la plus élevée 
est la lumière intestinale et le comparti- 
ment avec la concentration la plus 
faible est le sang. 

Dans le cas de l'élimination ré- 
nale, l'excrétion dépend à la fois de la 
filtration glomérulaire et de la quantité 
de substance présente dans l'urine pri- 
maire. La quantité de substance filtrée 
au niveau glomérulaire par unité de 
temps décroît en fonction de la diminu- 
tion de la concentration de la substance 
dans le sang. La fonction exponentielle 
qui rend compte de ce phénomène est 
présentée en (A). Dans une fonction ex- 
ponentielle, le temps nécessaire pour 
que la concentration plasmatique soit 
divisée par deux est constant : cette 
durée appelée demi-vie ou période est 
reliée à la constante de vitesse k par 
11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la 
concentration initiale c^ permettent de 
caractériser complètement la fonction 
exponentielle. 

Compte tenu du caractère expo- 
nentiel du processus d'élimination on 
peut définir le volume du plasma débar- 
rassé du médicament par unité de temps 
(dans l'hypothèse où les molécules res- 
tantes ne se remélangeraient pas de 
façon homogène dans la totalité du 
compartiment, hypothèse qui n'est ja- 
mais vérifiée dans la realité). Le vo- 
lume théorique de plasma débarrassé 
du médicament par unité de temps 
est désigné sous le terme de clearance. 
Selon que la concentration plasmatique 
d'une substance diminue à cause d'une 



élimination ou d'une transformation 
métabolique on parlera de clearance hé- 
patique ou rénale. Dans le cas où la mo- 
lécule est en partie éliminée intacte par 
les reins et pour l'autre partie dégradée, 
on additionne les clearances rénale et 
hépatique en une clearance totale Clt^,. 
Cette valeur est la résultante de tous les 
événements participant à l'élimination 
et est liée à la demi-vie et au volume de 
distribution (V,pp) (p. 28) par la rela- 
tion : 

1 1/2 = In 2 X 



app 



La demi-vie est d'autant plus faible que 
le volume de distribution est petit ou la 
clearance totale importante. 

Dans le cas d'une substance ex- 
crétée sans modification chimique, on 
peut évaluer la demi-vie du produit à 
partir de l'élimination cumulée dans les 
urines. La quantité totale finalement 
éliminée correspond à la quantité ab- 
sorbée. 

Dans le cas d'une élimination hé- 
patique on obtient essentiellement une 
décroissance exponentielle de la 
concentration du médicament en fonc- 
tion du temps parce que les enzymes 
qui assurent la dégradation travaillent 
dans le domaine où leur activité est pro- 
portionnelle à cette concentration. La 
quantité de substance transformée par 
unité de temps diminue ainsi en même 
temps que la concentration. 

L'exception la plus connue à cette 
loi exponentielle est l'élimination de 
l'éthanol (alcool éthylique), qui est li- 
néaire, au moins lorsque la concentra- 
tion dans le sang dépasse 0,2 %c. Ceci 
est dû à la faible constante de demi- 
saturation (Km) de l'enzyme limitante 
du métabolisme de l'alcool : l'alcool 
déshydrogénase ; cette valeur de Km 
est déjà atteinte pour une concentration 
en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o). 
Pour une concentration en éthanol su- 
périeure à 0,2 %c, la quantité métabo- 
lisée n'augmente plus en fonction de la 
concentration et l'élimination par unité 
de temps demeure constante. 



Pharmacocinétique 45 



r. (c) conçantratbn da la substartce darhâ le plasma (quarrtltéA/olume) 



c^ : concentration de la substance 
ai' Instant 1 

c^ : DoncentraUon Initiale aprte 

administration d'une dose 

Q : base du logarithme natufel 
k '. constante d'élimination 




TOKime théoriquf ,1^6 ptlk$rTia Nttéi^-çju médtcanneri*.pôr unité de tempe = cteararce [votteps] 

— 4jL 




^^ 



quantité de substance ^inrrinée par unité de temps 



quantité âdminfetrée = dose 




temps 



ÊNîTiinatlon exponentielle d'un médicament 



46 



Pharmacocinétique 



Cinétique plasmatique 
des médicaments 

A. Les médicaments sont assimilés par 
l'organisme puis éliminés par diffé- 
rentes voies. L'organisme est égale- 
ment un système ouvert, dans lequel la 
concentration du médicament à un ins- 
tant donné est la résultante à la fois de 
l'influx (entrée) et de l'efflux (élimina- 
tion). En cas d'administration per os, 
l'absorption se produit au niveau de 
l'estomac et de l'intestin. La vitesse de 
cette absorption dépend de nombreux 
facteurs parmi lesquels la vitesse de 
dissolution de la molécule (dans le cas 
d'une forme galénique solide), la vi- 
tesse du transit stomacal ou intestinal, 
la capacité de la molécule à traverser les 
membranes, la différence de concentra- 
tion entre l'intestin et le sang et l'irriga- 
tion de la muqueuse intestinale. Le pas- 
sage à travers la muqueuse intestinale 
(entrée) fait augmenter la concentra- 
tion sanguine. La substance véhiculée 
par le sang atteint les différents organes 
(distribution) et peut aussi être cap- 
turée en fonction des propriétés propres 
de chaque tissu. Les organes bien irri- 
gués (par exemple le cerveau) reçoivent 
une fraction plus importante de la sub- 
stance que les tissus moins bien irri- 
gués. L'entrée dans les tissus fait 
baisser la concentration sanguine. Le 
passage de la substance à travers la 
paroi intestinale diminue lorsque la dif- 
férence de concentration entre l'intestin 
et le sang devient plus faible. Le pas. 
plasmatique atteint un maximum 
lorsque la quantité éliminée par unité de 
temps équivaut à celle absorbée. 
L'influx du médicament dans le foie et 
les reins représente son entrée dans les 
oi^anes d'élimination. La cinétique 
plasmatique, avec ses phases caractéris- 
tiques, est la combinaison de trois pro- 
cessus partiels : entrée, distribution et 
élimination qui se chevauchent dans le 
temps. Lorsque l'absorption intestinale 
est plus lente que la distribution, la ci- 



nétique plasmatique est influencée par 
l'absorption et l'élimination. Ce phéno- 
mène peut être décrit de façon mathé- 
matique simplifiée par la fonction de 
Bateman, où k, etk2 sont les constantes 
de vitesse du processus d'absorption et 
d'élimination. Lorsque la distribution 
dans l'organisme est beaucoup plus ra- 
pide que l'élimination (après une injec- 
tion intraveineuse), on observe d'abord 
une décroissance très rapide du pic 
plasmatique suivie d'une décroissance 
beaucoup plus lente. La phase de dé- 
croissance rapide est la phase et (phase 
de distribution) et le composant plus 
lent la phase p (phase d'élimination). 

B. La vitesse de l'entrée dépend 
du mode d'application. Plus l'invasion 
est rapide, plus court est le temps néces- 
saire (tj^^J pour atteindre le pic plasma- 
tique (c^,J ; plus la valeur de c^,, est 
élevée et plus tôt la concentration plas- 
matique commence à diminuer de nou- 
veau. 

La surface sous la courbe (AUC, 
area under curve) est indépendante du 
mode d'application pour des doses 
semblables et une disponibilité totale : 
loi des surfaces équivalentes. Elle sera 
utilisée pour déterminer la biodisponi- 
bilité F. Après administration d'une 
dose équivalente, F est donné par 

AUC (voie orale) 

AUC (voie IV) 
La bio disponibilité correspond à la 
fraction du principe actif qui parvient 
dans la circulation générale après une 
administration orale. 

11 est également possible de com- 
parer de cette façon plusieurs prépara- 
tions commerciales contenant des 
quantités équivalentes de la même mo- 
lécule : la bioéquivalence correspond à 
une cinétique plasmatique identique et 
à une même aire sous la courbe. 



Pharmacocinétique 




^e d'app<icatiûn m cinétique pîasmatique 



48 



Pharmacocinétique 



Cinétique plasmatique 
d'un médicament durant 

une administration régulière (A) 

Lorsqu'une dose fixe d'un médicament 
est administrée à intervalles réguliers 
durant une longue période, la cinétique 
et la hauteur du pic plasmatique dé- 
pendront du rapport entre la demi-vie 
d'élimination et la durée entre deux ad- 
ministrations. Lorsque la quantité ad- 
ministrée en une fois est complètement 
éliminée avant la dose suivante, on ob- 
tient pour des prises répétées à inter- 
valle régulier toujours le même pic 
plasmatique. Si une prise de médica- 
ment se produit avant que la quantité 
administrée lors de la prise précédente 
ne soit complètement éliminée, la dose 
nouvelle vient s'ajouter au reste de la 
dose précédente encore présent dans 
l'organisme : la molécule s'accumule. 
Plus l'intervalle entre deux administra- 
tions successives est petit en compa- 
raison de la demi-vie d'élimination et 
plus le reliquat auquel vient s'ajouter la 
nouvelle dose est important et plus la 
substance s'accumule dans l'organis- 
me. Pour un intervalle de temps donné, 
l'accumulation du principe actif n'est 
cependant pas indéfinie, bien plus, on 
aboutit à un état d'équilibre (c^, 
steady state). Ceci provient de ce que le 
processus d'élimination est fonction de 
la concentration. Plus cette concentra- 
tion augmente et plus les quantités éli- 
minées par unité de temps sont élevées. 
Après plusieurs doses, la concentration 
est arrivée à un niveau où la quantité 
éliminée par unité de temps équivaut à 
la quantité apportée : l'état stationnaire 
est atteint. C'est autour de ce niveau 
que la concentration plasmatique os- 
cille sous l'effet des administrations ré- 
gulières du médicament. Le niveau de 
l'état stationnaire (cJ est lié à la quan- 
tité apportée (D) par intervalle d'admi- 
nistration (t) et à la clearance : 

c - ° 

(TXCl) 



La rapidité avec laquelle est atteint 
l'état d'équilibre indique la vitesse 
d'élimination du produit (la durée pour 
atteindre 90 % de c„ vaut environ 
3,3 X 11 ,2d'élimination). 

Cinétique plasmatique 
d'une substance administrée 
de façon irrégulière (B) 

Dans la pratique, il s'avère difficile de 
maintenir une concentration plasma- 
tique ondulant de façon régulière autour 
du niveau thérapeutique désiré. Si par 
exemple on oublie deux doses consécu- 
tives (?), la concentration plasmatique 
descend dans une zone inférieure à la 
concentration thérapeutique et il faudra 
une période plus longue de prise régu- 
lière pour atteindre de nouveau le ni- 
veau plasmatique souhaité. La possibi- 
lité et le désir du patient de suivre les 
prescriptions du médecin sont désignés 
sous le terme de compUance. 

Ce problème peut également être 
rencontré lorsque la dose journalière a 
été divisée en trois, de façon à prendre 
une dose au petite déjeuner, une au dé- 
jeuner et la troisième au dîner. Dans ces 
conditions, l'intervalle nocturne est 
deux fois plus long que celui entre les 
doses de la journée. La concentration 
plasmatique durant les premières 
heures de la matinée peut alors des- 
cendre bien en dessous de la concentra- 
tion souhaitée et éventuellement de la 
concentration absolument nécessaire. 



Pharmacocinétique 



49 



■ 


intÈsrvalte entre deux prises 






v^ 


V 




V 


V 


V 


V 




j 


' t t t t t t tenp; 



intervalle 
aitTË deux prï$«i3 




temps 



a 
cd 


acGurr 
la subs 

pas tôt 
i'interv 


lulation : 
tafx^adrr 

afernent é 
a[[e entre 

V 


linistrée n 
liminée d 
deux pris 

K 


est 
ans 
ss 


é 

r 

e 
s 

N 


tat d'équ 
apport de 

t son élim 
ont équiv 

N 


Elibr^ : 
la suhsîa 

tnation 
^lenls 


K 


^ 








. =1 




V 














" * 


-r _ 






j 


^ 


1 


1 


1 


1 


1 


1 


temps 



Cinétique ptasmatique d'un médicament pour des prises régulières 



lll 


l^(\l\^' 


■ '. : ■■, i '. : \ \ \ 


A n M 


i 


VIVJVJY 


\W 


^ 




niveau 

plasmatlque 

souhaité 



t t t t ? 7 t t t t t ?■ t t t 



temps 



Gtnétrque plasmatique d'un médicament pour une prise inrégutière 



50 



Pharmacocinétique 



Accumulation : doses, intervalles 
entre deux doses et contrôle des 
concentrations plasmatiques (A) 

Dans de nombreuses maladies, l'utilisa- 
tion d'un médicament n'est couronnée 
de succès que lorsque sa concentration 
plasmatique demeure élevée pendant un 
temps important. Cette condition peut 
être remplie par une prise régulière si 
l'on évite soit de laisser chuter la 
concentration plasmatique en dessous 
de la concentration active, soit une ac- 
cumulation au-dessus du seuil où appa- 
raissent des symptômes d'empoisonne- 
ment. Le maintien d'une concentration 
plasmatique uniforme n'est pas souhai- 
table si cela entraîne une réduction 
d'efficacité (développement d'une tolé- 
rance), ou lorsque l'utilisation de la 
substance n'est nécessaire que pendant 
quelques jours. 

Il est possible d'obtenir une 
concentration plasmatique constante en 
utilisant une perfusion, la vitesse de 
perfusion conditionnant alors la valeur 
de la concentration atteinte. Cette pos- 
sibilité est utilisée de façon habituelle 
en médecine intensive mais pas dans la 
pratique courante. Pour une prise orale, 
une solution de compromis est de di- 
viser la dose journahère en plusieurs 
doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte 
que la concentration moyenne dans le 
plasma ne subisse que des variations de 
faible amplitude. En fait, il s'avère que 
la prescription d'un médicament à 
prendre plusieurs fois par jour sera 
beaucoup moins suivie (assiduité plus 
faible du patient à la prise du médica- 
ment : faible comphance). L'impor- 
tance des oscillations plasmatiques 
dans l'intervalle entre deux prises peut 
aussi être réduite en utilisant une forme 
galénique où la libération du principe 
actif est ralentie (p. 10) : préparation 
retard. 

La rapidité avec laquelle est at- 
teint l'état d'équilibre à l'occasion 



d'une prise régulière indique la vitesse 
d'élimination. Comme l'indique la for- 
mule, l'état d'équilibre est presque at- 
teint après 3 1 1 ,2 d'élimination. 

Dans le cas d'une substance ac- 
tive, d'élimination lente, ayant donc 
une forte tendance à l'accumulation, il 
sera plus long d'atteindre le niveau 
plasmatique requis pour l'action (phen- 
procoumone, digitoxine, méthadone). Il 
est alors possible d'atteindre plus rapi- 
dement l'état d'équilibre en augmentant 
la dose initiale (dose d'attaque), cet état 
d'équilibre sera ensuite maintenu avec 
des doses plus faibles (traitement d'en- 
tretien). Dans le cas de substances à éli- 
mination lente, une prise quotidienne 
unique suffit pour atteindre une concen- 
tration active presque constante. 

Modification des caractéristiques 
de l'élimination durant 
le traitement (B) 

Dans tous les cas où l'on utiHse des 
prises médicamenteuses répétées pour 
atteindre une concentration cumulée 
active, il faut se souvenir que les condi- 
tions de biotransformation ou d'excré- 
tion rénale ne restent pas obligatoire- 
ment constantes au cours du traitement. 
Il peut se produire une augmentation de 
l'élimination par suite d'une induction 
enzymatique (p. 32) ou d'un change- 
ment du pH urinaire (p. 40). La consé- 
quence de ce phénomène est une dimi- 
nution de l'état d'équilibre jusqu'au 
niveau correspondant à une élimination 
plus rapide. L'action initiale du médi- 
cament peut alors s'atténuer ou même 
disparaître. Au contraire, une diminu- 
tion de l'élimination (par exemple dé- 
veloppement d'une insuffisance rénale 
dan le cas de médicaments éliminés par 
le rein) peut entraîner une augmentation 
du niveau plasmatique moyen pouvant 
même atteindre un seuil toxique. 



Pharmacocinétique 




pAccumulatiorï : dos«^, Intervalles entre les doses et c^jntrôle du nr 



nrv^u pfâsmatique 




^Modificslion des caractéristiques de l'élimination 



au cours du trartemçfit 



52 



Mesure de l'effet des médicaments, 



Relation dose-effet (in vivo) 

L'action d'un principe actif dépend de 
la quantité appliquée, c'est-à-dire de la 
dose. Si l'on choisit une dose inférieure 
au seuil où se manifeste l'effet, le médi- 
cament n'aura aucune action. Selon la 
nature de l'effet attendu, on observera, 
chez un individu donné, que des doses 
croissantes produisent des effets de plus 
en plus nets, on peut alors déterminer 
une relation dose-effet. L'action d'un 
médicament destiné à faire baisser la 
fièvre ou à diminuer la pression arté- 
rielle est ainsi visible, car on peut me- 
surer la diminution de la température ou 
de la pression artérielle. 

La relation dose-effet peut cepen- 
dant varier d'un individu à l'autre. Chez 
des sujets différents, il faudra des doses 
différentes pour obtenir le même effet. 
Ceci est particulièrement net dans le cas 
de réactions qui suivent une loi de tout 
ou rien. 

L'expérience de hérissement de la 
queue présentée en (A) permet d'illus- 
trer ce phénomène. Les souris blanches 
reagissent à la morphine par une pos- 
ture anormale de la queue et des extré- 
mités. La relation dose-effet de ce phé- 
nomène se manifeste sur des groupes 
d'animaux (groupes de 10) auxquels on 
administre des doses croissantes de 
morphine. Pour des doses faibles, seuls 
réagissent les animaux les plus sen- 
sibles, pour des doses croissantes une 
proportion de plus en plus importante 
d'animaux montre une élévation de la 
queue tandis que pour des doses élevées 
tous les animaux du groupe réagissent 
(B). On peut en déduire une relation 
entre l'effet (proportion d'animaux 
avec une réaction) et la dose utilisée. À 
2 mg/kg, 1 animal sur 10 réagit, pour 
10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui 
réagissent. 

La relation entre la dose et le 
nombre d'animaux qui réagissent est 
fonction comme nous l'avons déjà dit 



de la variabilité des sensibilités indivi- 
duelles. Celles-ci sont en général distri- 
buées selon une loi normale comme 
dans l'exemple choisi (C, graphique de 
droite). Si l'on porte la fréquence cu- 
mulée (nombre d'animaux ayant globa- 
lement réagi pour une dose donnée) en 
fonction de la dose appliquée (exprimée 
selon une échelle logarithmique), on 
obtient une courbe sigmoïde dont le 
point d'inflexion correspond à la 
concentration pour laquelle la moitié 
d'un groupe a réagi au médicament (C, 
graphique de gauche). La gamme de 
concentration dans laquelle la relation 
dose-effet s'applique, dépend de la va- 
riabilité des sensibilités individuelles. 

Pour une réaction graduelle, l'éva- 
luation de la relation dose-effet chez un 
groupe de patients sera rendue plus dif- 
ficile par la variabilité de sensibilité 
entre individus. Les mesures seront réa- 
lisées sur un échantillon pris au hasard 
et l'on fera la moyenne des résultats. 
Les doses recommandées pour les trai- 
tements sont donc adéquates pour la 
majorité des patients, mais il existe des 
exceptions. 

L'origine de ces différences de 
sensibilité peut avoir des bases pharma- 
cocinétiques (les mêmes doses ->• ni- 
veaux plasmatiques différents) ou phar- 
maco dynamique s (un même niveau 
plasmadque -> des effets différents). 



Mesure de l'effet des médicaments 



53 




rsture anormale che ^ la souris après administration de morphine 

Dose = 



<ri 






CQ 



= 10m9yl.g 






]a> 



■%^ = 100 mg/kg 









'Ca. 



^I40mg;i^ 






jpantion de l'effet en fonction de la dose 



fréquencËS cumulées 















1> 














1 


^' 


-|-'0— 












î^ 














/ 








[. 








ir 








t 








.^^ 














/' 














y 


'^r 










^ 












1 


1 


M 


' Il 




1 




^g 2 








1D ? 







100 14 



i 


dlstrtoution des dtraes observées 


































— 












































































J 






- 


1 




1 


















1'! 




\ 





210 20 



100 140 mg/kg 



F^alatJon dose-eltet 



54 



Mesure de l'effet des médicaments 



Relation dose-effet (in vitro) (A) 

Dans le cas d'un effet thérapeutique ou 
d'une action toxique (ainsi que pour la 
phannacodynamie) l'effet se porte en 
général, de façon préférentielle, sur un 
ou quelques organes. Dans le cas de la 
circulation par exemple c'est l'action 
sur le diamètre des vaisseaux. On a 
donc suggéré d'isoler l'organe cible du 
reste des organes, de façon à pouvoir 
étudier l'action des substances vaso- 
constrictrices sur différents territoires 
de l'arbre vasculaire : veine porte, veine 
saphène, artères mésentérique, coro- 
naire et basilaire. Dans de nombreux 
cas, il est possible de maintenir en vie 
pendant plusieurs heures dans un état 
fonctionnel des organes ou des frag- 
ments d'organe en utilisant une solution 
nutritive appropriée, une oxygénation 
et une température convenable. La reac- 
tion de ces préparations à un stimulus 
physiologique ou pharmacologique 
sera suivie à l'aide d'un appareil de me- 
sure adapté à la fonction étudiée. Le ré- 
trécissement d'un vaisseau sera par 
exemple enregistre en suivant la varia- 
tion de l'écart entre deux étriers mainte- 
nant ce vaisseau étiré. 

Le travail sur des organes isolés 
présente les avantages suivants : 

1. la connaissance de la concentration 
du principe actif qui baigne le tissu ; 

2. une meilleure possibilité d'observer 
et de déterminer l'origine de l'effet ; 

3. l'élimination des reactions qui peu- 
vent, chez l'animal entier, com- 
penser en partie l'effet propre de la 
substance ; par exemple, l'action de 
la noradrenaline sur la fréquence 

- cardiaque (accélération) peut être 
masquée dans l'organisme entier : 
l'augmentation de pression artérielle 
associée déclenche en effet un méca- 
nisme de rétrocontrôle dont la résul- 
tante est une baisse de fréquence 
cardiaque ; 



4. la possibilité de tester l'action des 
substances jusqu'à obtenir un effet 
maximum. Il serait par exemple im- 
possible de suivre sur un organisme 
intact des effets chronotropes néga- 
tifs jusqu'à l'arrêt cardiaque. 

Les inconvénients de ces systèmes 
sont : 

1. les lésions inévitables causées au 
tissu durant la préparation ; 

2. la perte du contrôle physiologique 
de la fonction de l'organe isolé ; 

3. le caractère artificiel de l'environne- 
ment. 

Ces inconvénients jouent un rôle moins 
important lorsque l'on cherche à com- 
parer dans un tel système isolé l'action 
de différentes substances. 

Courbes doses-réponses (B) 

En augmentant la concentration par pa- 
liers égaux, on observe que Vaugmen- 
tation de l'effet est d'abord constante 
puis tend progressivement vers zéro à 
mesure que l'on se rapproche de la 
concentration active maximale. La 
concentration donnant l'effet maximal 
est difficile à estimer de façon exacte 
tandis que la concentration qui produit 
la moitié de l'effet maximal possible 
peut être mesurée avec précision (EC50, 
EC = effective concentration, point 
d'inflexion de la courbe sigmoïde ob- 
tenue en coordonnées se mi -logarith- 
miques). Pour caractériser une courbe 
dose-réponse, il faut donner également 
la valeur de E^a^ (effet maximal pos- 
sible) et la pente de la courbe (gamme 
de concentrations dans laquelle la rela- 
tion s'applique). 



Mesure de l'effet des médicaments 



55 



yeina perte 

artère mësentérique 






i. 




r r r 




10 20 30 

coricentraîton de substance 



40 



50 



100 



Mesure de Teffet en fofiction de la concentration 



J 

fiO- 


effet 

(hauteur erw^gtetrée 


en mm 






40- 






p- 




30- 


/^ 










20- 


/ 












10- 


f 













% k ^«t. 



{en % da f effet maximal) 




10 20 30 

concentration {lirôaire|f 



40 50 



1 10 

conc^ntratkin {logarithmique) 



100 



Courbes doses*réponses 



56 



Mesure de l'effet des médicaments 



Courbes de liaison 

Pour pouvoir exercer un effet les molé- 
cules doivent se lier aux cellules de 
l'organe cible. Cette liaison s'effectue 
le plus souvent sur des structures spé- 
cialisées ou récepteurs. Dans les études 
de liaison, on détermine l'affinité de la 
substance pour les sites de liaison, la ci- 
nétique et la localisation cellulaire de 
cette liaison. 

Les mesures d'affinité et de 
nombre de sites sont souvent effectuées 
sur des préparations membranaires de 
différents tissus. La base de cette ap- 
proche expérimentale est l'hypothèse 
que les sites de liaison conservent leurs 
propriétés au cours de l'homogénéisa- 
tion. Lorsque les sites de liaison sont 
accessibles librement, dans le milieu où 
sont suspendus les fragments de mem- 
brane, la concentration au site d'action 
correspond à celle du milieu. La molé- 
cule étudiée (marquée par un atome ra- 
dioactif, de façon à suivre des quantités 
très faibles) est alors ajoutée au milieu. 
Lorsque la liaison est complète, les 
fragments de membrane et le milieu 
sont séparés, par exemple par filtration, 
de façon à mesurer la quantité de sub- 
stance liée aux membranes. La fixation 
est pratiquement proportionnelle à la 
concentration aussi longtemps que la 
diminution du nombre de sites libres 
reste faible (c = 1 et B = 10 % de la 
liaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec 
l'occupation croissante des sites récep- 
teurs, le nombre de sites libres capables 
de lier la substance diminue et l'aug- 
mentation des sites occupés n'est plus 
proportionnelle à l'augmentation de 
concentration. (Dans l'exemple de la 
page 57, pour augmenter la liaison de 
10 à 20 %, il faut doubler la concentra- 
tion, pour passer de 70 à 80 %, il faut 
une augmentation de 20.) 

La loi d'action de masse décrit la 
fonction hyperbolique (B) qui relie la 
liaison à la concentration du ligand (c). 



Cette courbe est caractérisée par l'affi- 
nité 1/Kd et la liaison maximale B^^^ 
(qui correspond au nombre total de sites 
de liaison par unité de poids de l'homo- 
génat membranaire). 



B = B, 



C+K.O 



Ko est la constante de dissociation à 
l'équilibre et correspond à la concentra- 
tion de ligand pour laquelle 50 % des 
sites de liaison sont occupés. Les va- 
leurs données en (A), transformées en 
(B) sous forme d'une courbe de liaison 
montrent un point d'inflexion lorsque 
Ko = 10. 

Les expériences de liaisons per- 
mettent de mettre en évidence de façon 
élégante l'affinité variable de différents 
ligands pour un site de liaison. 

Ces expériences de liaisons, fa- 
ciles à réaliser sur le plan expérimental, 
présentent cependant des inconvénients 
et en particulier la difficulté d'attribuer 
précisément un effet pharmacologique 
à des sites récepteurs caractérisés ou 
l'identification des sites intéressants 
lorsqu'il y a plusieurs populations de 
sites de liaison. C'est pourquoi on ne 
peut parler d'un récepteur que lorsque 
les critères suivants ont été démontrés : 
1. la liaison est saturable (saîura- 
biliîé), 2. seules les substances qui pos- 
sèdent les mêmes propriétés pharmaco- 
logiques peuvent se lier (spécificité), 
3. les affinités de différentes sub- 
stances pour le site de liaison corres- 
pondent à leur efi'icacité pharmacolo- 
gique. 

Une expérience de liaison si elle 
fournit une information sur l'affinité 
d'un ligand, ne permet pas de dire si 
celui-ci est un agoniste ou un antago- 
niste (p. 60). 

Les sites de liaison, c'est-à-dire 
les récepteurs protéiques peuvent être 
marqués grâce à des molécules radioac- 
tives puis analysés biochimiquement. 



Mesure de l'effet dés médicaments 



57 




■ addition 
du llgand 
radiûaatff 
en qyantrtèa 



1 10 

concentration {c) logarithmique 



58 



Interaction médicament-récepteur 



Types de liaison 

La condition pour qu'un principe actif 
puissejouer un rôle sur une fonction de 
l'organisme est son interaction avec 
une structure propre de cet organisme. 

Liaison covalente. Deux atomes 
forment une liaison covalente lorsque 
chacun d'eux fournit au moins un élec- 
tron à un nuage électronique commun. 
L'existence de cette paire d'électrons 
commune sera représentée dans les 
structures par un trait continu. La 
liaison covalente est solide et n'est pas, 
ou seulement difficilement, réversible. 
Peu de médicaments se lient de façon 
covalente. En effet, la liaison, et donc 
éventuellement l'effet, persistent long- 
temps après l'arrêt du traitement si bien 
que l'action thérapeutique est difficile à 
contrôler. Parmi les exemples connus, 
on trouve des agents anticancéreux al- 
kylants (p. 294) ou des composés orga- 
nophosphorés (p. 102). Les réactions de 
couplage qui se produisent au cours du 
métabolisme des médicaments forment 
des liaisons covalentes (par exemple un 
acide glucuronique, p. 38). 

Liaison non covalente. Dans ce 
cas, il ne se forme pas de nuage électro- 
nique commun, la liaison est réversible 
et apparaît caractéristique des interac- 
tions avec les produits pharmaceu- 
tiques. Un médicament s'associe en gé- 
néral à plusieurs sites au niveau de la 
cible, et plusieurs des types de liaison 
présentés ci-dessous peuvent participer 
à cette interaction. 

Interactions électrostatiques (A). 
Une charge positive et une charge néga- 
tive s'attirent mutuellement. 

Interaction ionique '. un ion est 
une particule comportant une charge 
positive (cation) ou négative (anion), 
c'est-à-dire qu'un atome a dans son 
nuage électronique un électron man- 
quant ou au contraire un électron excé- 
dentaire. L'attraction entre deux ions de 
charge opposée s'exerce à une distance 
importante et constitue la première 



force d'attraction vers le site de liaison. 
Cette liaison ionique est relativement 
stable. 

Interaction ion-dipôle '. lorsque la 
probabilité de présence des électrons de 
liaison n'est pas répartie de façon sy- 
métrique autour des noyaux des deux 
atomes, l'un des atomes porte une 
charge négative partielle (5-), l'autre 
une charge positive partielle (ô+). La 
molécule qui comporte un pôle négatif 
et un pôle positif constitue un dipôle. 
Une charge partielle peut former une 
liaison électrostatique faible avec un 
ion de signe opposé. 

Interaction dipôle - dipôle. C'est 
l'interaction électrostatique entre deux 
charges partielles de signes opposés. La 
liaison hydrogène relie un atome d'oxy- 
gène porteur d'une charge négative par- 
tielle à deux atomes comportant une 
charge positive partielle. 

Interactions de van der Waals 
(B). Elles se forment entre deux grou- 
pements apolaires situés à proximité 
l'un de l'autre. Des altérations sponta- 
nées et transitoires de la répartition 
électronique d'une molécule (dipôles 
transitoires de faible amplitude 68) in- 
duisent un changement en sens 
contraire sur la molécule voisine. La 
liaison de van der Waals est également 
une forme de liaison électrostatique 
mais de faible force. 

Interaction hydrophobe (C). 
L'interaction entre les molécules d'eau 
(dipôles) est si forte qu'un groupement 
apolaire, c'est-à-dire non chargé peut à 
peine se glisser entre elles ou même 
s'en approcher. Les molécules d'eau 
serrées les unes contre les autres re- 
poussent en quelque sorte les groupe- 
ments apolaires hors de leur milieu. Les 
groupements apolaires ont donc dans 
l'organisme une forte probabilité de 
présence dans un environnement non 
aqueux (apolaire) par exemple à proxi- 
mité des chaînes d'acides gras des 
membranes cellulaires ou des zones 
apolaires d'un récepteur. 



Interaction médicament-récepteur 5i 



fïiétiicamefit 



+ Sg^nd 



^M)}{{\i 



ion 



^m 




((' 


-J A 

Û-p^O-, 

OH J 


J 'tof^ 1 




-„ l \ 






rfipûte (permaneni) [" ' bn 



.^ 



tt*,v 



médicamhent 



dipcfe I 



iractions éïectrostatiquea 






Liaisons de van der Waats 



/épgisjon d'un^ chaîne apol^Fre 
par un milieu aqueux po3atr& 



poivre 



' V 



chaînes f^ 71 

d'ac;ides gras ' ' ' 

apolaires 

i 



^^ 



passage à Pintérie jr d'une msTibrane apoiatra 



tteractions hyd^-ophobes 






fafeon ton i que 



®— O-H^'Tû^P-O- 



®-Sl^' 






@ 



XHï CHz 



^fpôtes 
■ induits 
transitoires 




60 



Interaction médicament-récepteur 



Agonistes et antagonistes (A) 

Pour qu'une substance exerce un effet 
spécifique après interaction avec un site 
récepteur, il faut qu'elle puisse non seu- 
lement s'y fixer (affinité) mais égale- 
ment posséder la capacité d'agir sur ce 
récepteur et de déclencher le change- 
ment d'une fonction cellulaire. Cette 
propriété supplémentaire est baptisée 
activité intrinsèque de la substance. 
Affinité et activité intrinsèque, en- 
sembles, définissent un agoniste. 

Il existe des substances en pré- 
sence desquelles l'action d'un agoniste 
est diminuée, ce sont des anti-agomstes, 
ou antagonistes partiels. 

Les antagonistes compétitifs 
possèdent également une affinité pour 
le récepteur, mais leur fixation à ce ré- 
cepteur n'entraîne aucune modification 
des fonctions cellulaires. Les antago- 
nistes compétitifs n'ont donc aucune 
activité intrinsèque. En présence simul- 
tanée d'un agoniste et d'un antagoniste 
compétitif, on aboutit à une compéti- 
tion des deux molécules pour le récep- 
teur. Ce sont l'affinité et les concentra- 
tions respectives des deux compétiteurs 
qui décident si l'un ou l'autre se lie et si 
l'effet sera ou non déclenché. En aug- 
mentant la concentration de l'agoniste, 
on peut surmonter un blocage existant 
(antagonisme compétitif). En d'autres 
termes, la courbe dose-effet d'un ago- 
niste est déplacée vers des concentra- 
tions plus élevées (vers la droite) en 
présence d'un antagoniste. 

Ce type d'antagonisme suppose 
que la liaison de l'antagoniste au récep- 
teur est réversible. Si la dissociation de 
l'antagoniste de son récepteur est lente 
voire impossible (liaison irréversible) il 
n'est pas possible de lever l'inhibition 
en augmentant la concentration d'ago- 
ni ste. 

Contrairement aux antagonistes 
compétitifs, l'antagoniste allostérique 
se lie en dehors du site récepteur. Cette 



liaison provoque une modification de la 
structure du récepteur, dont l'affinité 
pour l'agoniste diminue. La modifica- 
tion allostérique peut également aug- 
menter l'affinité de l'agoniste pour le 
récepteur et produire un effet de poten- 
tialisation. 

Un agoniste inverse (non repré- 
senté) en se liant au récepteur influence 
la fonction cellulaire en sens inverse de 
l'agoniste normal. Dans la nomencla- 
ture classique, on doit attribuer aux 
agonistes inverses une activité intrin- 
sèque négative. L'action d'un agoniste 
inverse peut être abolie par des antago- 
nistes. 

Antagonisme fonctionnel (B) 

Lorsque deux agonistes peuvent agir 
par des mécanismes distincts mais en 
sens opposés sur le même paramètre 
on aboutit à un antagonisme fonc- 
tionnel. Si l'on prend comme exemple 
le diamètre des bronches, l'adrénaline 
provoque une dilatation et l'histamine 
une constnction. Un autre exemple est 
celui de l'adrénaline et de l'insuline 
qui se comportent en antagonistes 
fonctionnels pour la régulation du glu- 
cose sanguin. Dans le cas d'antago- 
nistes fonctionnels, les mécanismes 
mis enjeu sont totalement différents et 
les effets maximaux ne sont pas de 
même amplitude mais seulement de di- 
rection opposée, il est donc difficile de 
déterminer l'état d'équilibre comme 
on peut le faire pour un antagonisme 
compétitif. 

La dénomination d'antagonisme 
chimique est parfois utilisée lorsqu'une 
substance diminue la concentration 
d'un agoniste via la formation d'un 
complexe (par exemple EDTA et cal- 
cium, protamine et héparine). 



Interaction médicament-récepteur 



61 




,.^^ î là récepteur fixe un agoniste 




fe comptsxe 

agoni ste-récepteur 

active la cellule 



^^^■B TantagoriESte 
btoquete récepteur 
agoniste 



ie complexe 
antagoniste-rècepteu r 
n'active pas la celluJË 




pas de complexe 

agonîsîe-réceprteuf 

et donc pas d'activatîon 



antagoniste allostérique 

changement de structure^.- 
du récepteur ^--"^ 




en dépit ESP^ 

de la présence 
de l'agoniate 




pas de formation 
de complexe et jaas d'activation 



les ceilules de muscle lisse 
possèdent des récepteurs 

v^ pourun agoniste A 
N/ ppur un agoniste B 



© = TagonlsteA 

exerce 

une action positFve 



^^= l'agoniste S 

exerce 

une action négative 



les effets des agonistes 

Aet B s'annulent 
en un antagonisme 
fonctionnel 



jonïsme fonctionnât 



62 



Interaction médicament-récepteur 



Stéréochimie de l'action 
des médicaments 

Beaucoup de médicaments sont des ra- 

cémiques (par exemple les P-bloquants, 
les antalgiques acides ou encore l'anti- 
cholinergique bemétimide (A). Un ra- 
cémique contient deux molécules, sy- 
métriques l'une de l'autre dans un 
miroir, qui comme la main droite et la 
main gauche ne peuvent être superpo- 
sées : ce sont des structures chirales 
ou énantiomères. L'origine de ce ca- 
ractère chiral est dans la plupart des cas 
un atome de carbone portant quatre 
substituants différents (centre d'asymé- 
trie). L'énantiomérie est une forme par- 
ticulière de stéreo-isomérie. Des stéréo- 
isomères qui ne sont pas symétriques 
l'un de l'autre dans un miroir, sont des 
diastéréo-isomères (par exemple qui- 
nineetquinidine). 

Les distances entre atomes sont les 
mêmes dans le cas des énantiomères 
mais pas dans celui des diastéréo-iso- 
mères. C'est pourquoi, les énantiomères 
possèdent des propriétés chimiques 
semblables (par exemple solubilité, 
point de fusion), et sont formés en quan- 
tités égales lors d'une synthèse chi- 
mique. Dans la nature et sous l'action 
des enzymes l'une des formes est 
formée de façon préférentielle. 

En solution, les énantiomères dé- 
vient le plan de polarisation de la lu- 
mière dans des directions opposées 
vers la droite d ou (+), forme dextro- 
gyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lé- 
vogyre. La direction de rotation du plan 
de polarisation de la lumière ne donne 
aucune indication sur la structure dans 
l'espace de l'énantiomère. Cette confi- 
-guration est décrite en fonction de 
règles établies par les préfixes S et R. 
Certaines molécules sont cependant 
baptisées forme D ou L par référence à 
la structure du D ou L glycéraldéhyde. 
Une substance active doit pour 
exercer son action biologique entrer en 
contact avec des structures de l'orga- 
nisme. Cette interaction peut être réa- 
lisée de façon préférentielle avec l'un 
des énantiomères : énantiosélectivité. 



Énantiosélectivité de l'affinité. 

Supposons qu'un récepteur possède des 
sites de reconnaissance pour trois des 
substituants d'un carbone asymétrique 
(C) (symbolisés en (B) par une sphère, 
un cône et un cube), dans la plupart des 
cas seul l'un des deux énantiomères 
présentera la configuration optimale. Il 
aura donc une tendance plus élevée à se 
lier. C'est ainsi que le déxétimide a une 
affinité 10 000 fois plus élevée pour les 
récepteurs muscariniques que le lévéti- 
mide (p. 98), le (-) S-propranolol a 
une affinité 100 fois plus forte que la 
forme/-!-) R. 

Énantiosélectivité de l'activité 
intrinsèque. Le mode d'interaction 
avec le récepteur détermine aussi si un 
effet se produira ou non, c'est-à-dire si 
une substance possède ou non une acti^ 
v'//^ intrinsèque et si elle agit comme un 
agoniste ou un antagoniste. Un exemple 
est celui de la dobutamine dont l'énan- 
tiomère (-) est un agoniste du récepteur 
a-adrénergique et la forme (+) un anta- 
goniste. 

Énantiosélectivité inverse sur 
un récepteur distinct. L'énantiomère 
dont l'affinité pour un récepteur est la 
plus faible peut par contre adopter une 
configuration favorable à son interac- 
tion avec un autre récepteur. Dans le 
cas de la dobutamine, l'énantiomère (+) 
a une affinité pour le récepteur 
(i-adrenergique 10 fois plus forte que 
celle de la forme ( — ) et les deux formes 
se comportent comme des agonistes. 
Par contre, l'effet a-stimulant est limité 
à la forme (-) (voir ci-dessus). 

Il peut exister de la même manière 
que pour l'interaction avec les récep- 
teurs une énantiosélectivité de l'inter- 
action avec une enzyme ou une pro- 
téine de transport. Les énantiomères 
peuvent montrer une affinité et une sus- 
ceptibilité métabolique distincte. 

En conclusion. Les énantiomères 
contenus dans un racémique peuvent se 
différencier par leurs propriétés phar- 
macocinétiques et pharmacologiques et 
se comporter comme deux substances 
de nature différente. 



Interaction médicament-récepteur 



63 



f 



ÉNANTIOMERE 
déxéîimicie 




S + 125" 



RACÉMtQUE 
ben^étimide 



rapport 

1 :^ 



m^nes piro[»'Jétéa 

physico-chimiques 



ÉNANTTOMÈRE 
lévétJmide 



dÂialiCin tju ptan as polansation de la kjm^â 



(vers 1a gauche) 



S - sinistflT 



configuration gb$oiue 



R^f^us 



^10 000 



acuité intHnsèque (a11tnités.r«latiV9a 
pourias récepteurs musoaiinJques) 



A. Exemple d'un couple d'énantiomères avec une activité distincte sur un 
récepteur stéréosélectif 




*• Origine possible des différences de propriétés pharmacologiques entre deux 
©nantie m ères 



64 



Interaction médicament-récepteur 



Différents récepteurs 

Les récepteurs sont des macromolé- 
cules dont la fonction est de lier une 
molécule signal et de convertir cette in- 
teraction en un effet c'est-à-dire en une 
modification du fonctionnement cellu- 
laire. Il existe des récepteurs de struc- 
tures différentes, et la façon dont leur 
occupation sera transformée en un effet 
(transduction du signal) peut égale- 
ment être très diverse. 

Récepteurs couplés à une pro- 
téine G (A). Ils se composent d'une 
chaîne d'acides aminés qui traverse 
plusieurs fois la membrane sous forme 
d'une hélice a. En plusieurs emplace- 
ments de son domaine extracellulaire, 
la molécule est glycosylée, c'est-à-dire 
comporte des résidus sucre. Les sept 
segments transmembranaires sont vrai- 
semblablement organisés en un cercle 
qui contient en son centre une cavité et 
un site de liaison pour la molécule si-; 
gnal. L'association du ligand, ou d'un 
analogue pharmacologique possédant 
une activité agoniste, induit un change- 
ment de conformation du récepteur, et 
lui permet d'entrer en contact avec une 
protéine G (protéine liant les nucléo- 
tides guanyliques). Les protéines G 
sont situées sur la face interne de la 
membrane plasmique et sont formées 
de trois sous-unités a, P et y. Il existe 
différentes protéines G qui se différen- 
cient essentiellement par la structure de 
la sous-unité a. L'interaction avec le ré- 
cepteur active la protéine G qui va à son 
tour moduler l'activité d'une protéine 
(enzyme, canal ionique). Une propor- 
tion importante des signaux cellulaires 
agit par l'intermédiaire de récepteurs 
couplés à une protéine G. Ceci sera dé- 
crit plus en détail page 66. 

Le récepteur nicotinique de l'acé- 
tylcholine au niveau de la plaque mo- 
trice fournit un exemple d'un canal io- 
nique activé par un ligand (B). Le 
complexe récepteur se compose de 
5 sous-unités protéiques qui contien- 
nent chacune quatre domaines trans- 
membranaires. La fixation simultanée 
de deux molécules d'acétylcholine 



(ACh) sur les deux sous-unités a pro- 
voque l'ouverture d'un canal ionique 
avec une entrée de Na+ (et une sortie de 
K"*"), une dépolarisation membranaire et 
le déclenchement d'un potentiel d'ac- 
tion (p. 180). Les récepteurs ganglio- 
naires nicotiniques de l'acétylcholine se 
composent uniquement de sous-unités 
a et P (a2p3). Une partie des récepteurs 
de l'acide "y-aminobutyrique, un neuro- 
transmetteur (GABA), appartient à 
cette famille de récepteurs : le récepteur 
GABA^ contient un canal chlore (et un 
site de liaison des benzodiazépines 
situé au-dessus du canal, p. 224). La 
glycine et le glutamate (dans le cas des 
récepteurs ionotropiques) agissent par 
l'intermédiaire de canaux ioniques ac- 
tivés par un ligand. 

Le récepteur de l'insuline cons- 
titue une enzyme activée par un li- 
gand (C). Il s'agit d'un récepteur cata- 
lytique. Lorsque l'insuline se lie au site 
de fixation extracellulaire, une activité 
tyrosine kinase dans la partie intracellu- 
laire du récepteur se déclenche. La 
phosphorylation de protéines déclenche 
une modification des fonctions cellu- 
laires. Les récepteurs des facteurs de 
croissance appartiennent également à 
ce type de récepteurs catalytiques. 

Il existe dans le cytosol des récep- 
teurs des hormones stéroïdes qui régu- 
lent la synthèse des protéines (D) (ces 
récepteurs migrent dans le noyau cellu- 
laire après fixation du ligand). Dans le 
cas de l'hormone thyroïde, le récepteur 
estprésentdansle noyau. La fixation de 
l'hormone dévoile un domaine masqué 
en temps normal, permettant la liaison 
du complexe surune séquence nucléoti- 
dique donnée de l'ADN et régulant 
ainsi la transcription du gène en a\al 
(en général la transcription est initiée 
ou augmentée et plus rarement blo- 
quée). 



Interaction médicament-récepteur 65 




^cepteur moduJant ia synthèse pmtéique 



66 



Interaction médicament-récepteur 



Modes de fonctionnement 
des récepteurs couplés 
à une protéine G 

Dans le cas des récepteurs couplés à 
une protéine G, le mécanisme de trans- 
duction du signal est en principe iden- 
tique (A). A la suite de la liaison d'un 
agoniste sur le récepteur, la conforma- 
tion de la protéine se modifie. Ce chan- 
gement se propage jusqu'à la 
protéine G : la sous-unité a libère le 
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des 
deux autres sous-unités, entre en 
contact avec une protéine effectrice et 
altère son état fonctionnel. La sous- 
unité a est capable d'hydrolyser lente- 
ment le GTP en GDP, le complexe a- 
GDP ne possède aucune affinité pour la 
protéine effectrice et s'associe de nou- 
veau avec les sous-unités p-7 (A). Les 
protéines G peuvent diffuser latérale- 
ment dans la membrane et ne sont pas 
assignées à un récepteur unique. Il 
existe cependant une relation entre les 
types de récepteurs et les types de pro- 
téines G (B). Les sous-unités a des dif- 
férentes protéines G se distinguent les 
unes des autres par leur affinité pour 
différentes protéines effectrices et par 
l'effet exercé sur ces effecteurs. Le 
complexe G(,-GTP de la protéine Gs sti- 
mule l'adénylate cyclase, tandis que le 
complexe G„-GTP de G, l'inhibe. Les 
récepteurs muscariniques de l'acétyl- 
choline, ceux de la noradrénaline, de 
l'adrénahne, de ladopamine, de l'hista- 
mine, de la morphine, des prostaglan- 
dines, des leucotriènes et de bien 
d'autres molécules signal et hormones 
font partie des récepteurs couplés aux 
protéines G. 

En ce qui concerne les protéines 
effectrices des récepteurs couplés aux 
protéines G, il faut citer principalement 
l'adénylate cyclase (ATP -* second 
messager intracellulaire, AMPc), la 
phospholipase C (phosphatidyl inositol 
-^' deux seconds messagers intracellu- 
laires, inositol triphosphate, ?3 et dia- 
cylgiycérol, DAG), et les protéines 
canal (B). 



De nombreuses fonctions cellu- 
laires peuvent être gouvernées par la 
concentration intracellulaire d'AMPc, 
car l'AMPc augmente l'activité de la 
protéine-kinase A, qui à son tour cata- 
lyse le transfert d'un groupement phos- 
phate sur une protéine effectrice. 
L'élévation de la concentration d'AMPc 
stimule par exemple le tonus des 
muscles lisses, la force de contraction 
du muscle cardiaque et augmente la 
glycogénolyse et la lipolyse (p. 84). La 
phosphorylation d'un canal calcique fa- 
vorise son ouverture lors d'une dépola- 
risation membranaire. 11 faut noter que 
l'AMPc est inactivé par les phospho- 
diestérases. Les inhibiteurs de ces en- 
zymes maintiennent élevée la concen- 
tration d'AMPc et peuvent déclencher 
des effets comparables à ceux de l'adré- 
naline. 

Le récepteur lui-même peut être 
également phosphorylé, et perdre de ce 
fait sa capacité à activer les protéines G. 
C'est un des mécanismes qui peuvent 
conduire à la diminution de sensibilité 
d'une cellule après stimulation pro- 
longée par un agoniste. 

L'activation de la phospholipase C 
conduit à la coupure d'un phospholi- 
pide membranaire, le phosphatidyl ino- 
sitol 4,5 biphosphate en inositol tri- 
phosphate (?3) et en diacylgiycérol 
(DAG). L'IP3 déclenche la libération 
d'ions Ca^"" à partir de stocks intracellu- 
laires, ce qui déclenche par exemple la 
contraction des cellules musculaires 
lisses, la dégradation du glycogène ou 
une exocytose. Le diacylgiycérol active 
la protéine kinase C, qui phosphorylé 
certaines enzymes contenant des ré- 
sidus serine ou thréonine. 

La sous-unité a de certaines pro- 
téines G, est capable de déclencher 
l'ouverture d'une protéine canaL C'est 
de cette façon que seront par exemple 
activés des canaux potassiques (action 
de l'acétylcholine sur les ganglions, 
p. 100, action des opioïdes sur la trans- 
mission de l'excitation nerveuse, 
p.208). 



Interaction médicament-récepteur 67 



récepteur 



A', I { 



irotéine G protéine 

çffectiice 



GDP 



QTP 




y a 







m;^ U 




A. Action d'un ^gonjste médjée par une protéine G 




p^ote^ne KinaseA 
< 

phosphorvi^tlon de 
protéines for^ctionnelles 



par ex. : glycogénolyse 

Ifpolyse 
activation de 
canaux calcJques 



phosphîorylatfon 
d'enzymes 



par ex. : contraction de 
musctes lisses 
sécrétion 
endocrine 



ouverture 
pfus faoife 
d'un canal 
iontque 

'i 

flux ionique 
transmembranafre 



modulation de 



par ex. : potentiel ntembranafre 
potentiel d'actÉon 
homèostasie 
ionique celiufajre 



[B. Protéines G, messagers cellulaires et effets 



68 



Interaction médicament-récepteur 



Cinétique plasmatique 
et effet d'un médicament 

Après l'administration d'un principe 
actif, sa concentration dans le plasma 
augmente, atteint un maximum puis dé- 
croît graduellement sous l'effet de l'éli- 
minationjusqu'à retourner au niveau de 
départ (p. 46). La concentration plas- 
matique à un instant donné est fonction 
de la dose initiale. Dans la zone des 
concentrations thérapeutiques, il existe, 
pour beaucoup de médicaments, une re- 
lation linéaire entre la hauteur du pic 
plasmatique et la dose (cinétique li- 
néaire en fonction de la dose (A), notez 
l'échelle différente sur les ordonnées). 
Cette relation n'est cependant pas véri- 
fiée pour certaines molécules, dont les 
reactions d'élimination sont déjà acti- 
vées de façon importante dans la 
gamme des concentrations thérapeu- 
tiques de sorte qu'une élévation supplé- 
mentaire de la concentration plasma- 
tique n'entraîne pas une augmentation 
proportionnelle de l'élimination. Dans 
ces conditions, pour des doses élevées, 
une proportion relativement faible de la 
substance sera éliminée par unité de 
temps. 

La cinétique d'action et celle de la 
concentration plasmatique ne sont pas 
identiques, car la relation entre la 
concentration et l'action est une fonc- 
tion hyperbole (B, voir aussi p. 54). 
Ceci signifie que, pour une cinétique h- 
néaire de la concentration en fonction 
de la dose, la cinétique d'action dépend 
également de la dose (C). 

Si l'on administre une dose faible 
(1 dans l'exemple représenté), la 
concentration plasmatique varie dans 
une gamme (0 à 0,9) où le changement 
de concentration est encore relié de 
façon presque linéaire au changement 
d'activité. La cinétique de la concentra- 
tion plasmatique et celle de l'effet sont 
très semblables (graphique de gauche A 
et C selon le cas). Si par contre on 



donne une dose élevée (100), la concen- 
tration plasmatique demeure longtemps 
dans une zone (entre 90 et 20) où un 
changement de la concentration n'en- 
traîne aucune variation nette de l'effet. 
Après des doses élevées (100) on ob- 
serve donc un plateau dans la courbe 
d'activité en fonction du temps. L'effet 
ne décroît que lorsque le niveau plas- 
matique a suffisamment diminué (< 20) 
pour que la variation de la concentra- 
tion plasmatique se traduise à nouveau 
par un changement d'intensité de 
l'effet. 

Cette relation entre la cinétique de 
l'effet et la dose peut avoir une applica- 
tion pratique. Lorsque l'on désire al- 
longer la durée d'action on administre 
une dose supérieure à celle strictement 
nécessaire pour obtenir l'action désirée, 
c'est le cas par exemple de la pénicil- 
line G (p. 266) où l'on préconise une 
prise toutes les huit heures, en dépit 
d'une demi-vie d'élimination de 30 mi- 
nutes. Cette pratique n'est possible na- 
turellement que lorsque le dépassement 
de la dose n'entraîne pas d'effet 
toxique. 

Il peut se produire que l'on ob- 
tienne en cas d'administration régulière 
un effet pratiquement constant, bien 
que le niveau plasmatique oscille de 
façon importante dans l'intervalle entre 
les doses. 

La relation hyperbolique reliant la 
concentration dans le plasma et l'effet 
explique pourquoi la cinétique d'action 
ne peut être décrite par une loi expo- 
nentielle. On ne peut calculer une demi- 
vie que pour l'entrée ou l'élimination 
ou encore pour la variation du niveau 
plasmatique mais par pour l'apparition 
ou la disparition de l'effet. 



Interaction médicament-récepteur 69 




70 



Effets secondaires des médicaments 



Effets secondaires des médicaments 

L'effet souhaité (principal) d'un médi- 
cament est de modifier les fonctions de 
l'organisme de sorte que les symptômes 
du patient s'estompent. Par ailleurs, un 
médicament peut également présenter 
des effets secondaires indésirables qui 
entraînent leurs symptômes propres, 
déclenchent des maladies ou sont mor- 
tels. 

Origine des effets secondaires : 
surdosage (A). La substance est uri- 
hsée à une dose supérieure à celle né- 
cessaire pour obtenir l'effet principal : 
ceci conduit d'autres fonctions de l'or- 
ganisme à en subir les conséquences. 
La morphine (p. 208) par exemple à 
dose optimale agit en apaisant la dou- 
leur par son action sur les voies sensi- 
tives aboutissant dans le système ner- 
veux central. L'administration d'une 
quantité trop élevée de morphine freine 
les centres respiratoires avec risque de 
paralysie respiratoire. L'influence de la 
dose sur ces deux phénomènes peut être 
représentée sous forme de courbes 
dose-réponse. L'écart entre les deux 
courbes indique la différence entre les 
doses thérapeutiques et toxiques : cet 
intervalle de sécurité s'appelle la fe- 
nêtre thérapeutique. 

« C'est en premier lieu la dose 
qui fait le poison » (Paracelse). Cette 
maxime s'applique à tous les médica- 
ments mais aussi aux toxines de l'envi- 
ronnement. Aucune wbsîance en elle- 
même n'est toxique. L'appréciation du 
danger réside dans la connaissance : 
1. de la dose active, 2. de la dose à la- 
quelle peuvent apparaître des effets nui- 
sibles. 

Sensibilité accrue (B). Lorsqu'une 
fonction donnée de l'organisme est par- 
ticulièrement sensible, on peut obtenir 
un effet indésirable même pour une 
dose normale. Une sensibilité accrue du 
centre respiratoire à la morphine s'ob- 
serve chez les patients atteints d'une 
maladie pulmonaire chronique, chez 
des nouveau-nés ou sous l'influence 
d'une autre molécule déprimant les 



centres respiratoires. La courbe dose- 
réponse est déplacée vers la gauche, 
une dose plus faible de morphine suffit 
à provoquer une paralysie respiratoire. 
Une hypersensibilité peut également 
provenir d'une anomalie génétique du 
métabolisme. C'est ainsi que de nom- 
breux médicaments (primaquine sulfa- 
méthoxazol) déclenchent une destruc- 
tion prématurée des érythrocytes 
(hémolyse) chez des sujets souffrant 
d'un déficit en glucose 6-phosphate 
déshydrogénase. La pharmacogéné- 
tique est une branche de la recherche 
qui s'intéresse à la relation entre le gé- 
notype de l'individu et sa réaction aux 
médicaments. 

Il faut distinguer ces formes d'hy- 
persensibilité de l'allergie qui a trait 
aux réactions du système immunitaire 
(P. 72). 

Mauvaise spécificité (C). Même 
pour une dose appropriée et une sensi- 
bilité normale, des effets indésirables 
peuvent se produire lorsque le médica- 
ment n'agit pas de façon totalement 
spécifique sur l'organe ou le tissu cible 
(malade). Par exemple l'atropine, une 
substance parasympatholytique ne se 
lie pratiquement qu'aux récepteurs 
muscamuques de l'acétylcholine, mais 
ceux-ci se trouvent dans différents or- 
ganes. La prométhazine, antihistami- 
nique et neuroleptique, est capable 
d'influencer plusieurs types de récep- 
teurs (NA = noradrénaline). Son action 
n'est donc spécifique ni d'un organe ni 
d'un récepteur. Les conséquences 
d'une spécificité imparfaite peuvent 
être fréquemment évitées, lorsque le 
médicament n'a pas besoin de la circu- 
lation sanguine pour parvenir à sa cible 
et peut être administre par voie locale 
(utilisation d'un parasympatholytique 
en gouttes oculaires ou en inhalation). 

Pour chaque prise d'un médica- 
ment, on doit tenir compte des effets se- 
condaires. Avant de prescrire le médi- 
cament, il faut évaluer le bénéfice 
attendu et les risques. Ceci suppose 
une connaissance de l'effet principal et 
des effets secondaires. 



Effets secondaires des médicaments 



71 




f ^* action 

' ^ actlcm sur E'aotivité 

anti-doulaur respiratorm 



paraiysie respiratoire 
dose trop 
élevée de 

morphin-o 



insuftisante 

vis-à-wis 

des récepteurs 



ïets secondaires : absence de spècttlc'itè 



72 



Effets secondaires des médicaments 



Allergie aux médicaments 

Le système immunitaire a normalement 
la charge d'éliminer les particules 
étrangères ayant pénétré dans l'orga- 
nisme (par exemple les bactéries). Les 
reactions immunes peuvent se produire 
de façon inutile ou exagérée et porter 
atteinte à l'organisme (par exemple par 
une réaction allergique contre un médi- 
cament, contre le principe actif ou l'ex- 
cipient). Seuls quelques médicaments 
(par exemple des protéines étrangères à 
l'organisme) atteignent une taille suffi- 
sante pour pouvoir à eux seuls consti- 
tuer un stimulus antigénique. Dans la 
plupart des cas, la substance (ou hap- 
tène) doit d'abord se lier à une protéine 
appartenant à l'organisme, pour agir 
comme antigène. Dans le cas de la 
pénicilline G par exemple, un produit 
d'hydrolyse (groupement penicilloyl) 
permet la formation d'une liaison cova- 
lente avec une protéine. 

Lors du premier contact avec la 
substance, le système immunitaire est 
sensibilisé : dans les organes lym- 
phoïdes se multiplient des cellules B 
(productrices d'anticorps) et des lym- 
phocytes T, caractéristiques de l'anti- 
gène et formant des cellules mémoires. 
Au deuxième contact, les anticorps 
sont déjà disponibles, les cellules mé- 
moires se multiplient rapidement et l'on 
voit apparaître une réponse immunolo- 
gique notable : réaction allergique. Elle 
peut être violente même pour des 
faibles doses. On distingue quatre types 
de réaction : 

1. Réaction anapliylactique. Des an- 
ticorps de type IgE, spécifiques de la 
substance se fixent par leur fragment Fc 
aux récepteurs situés sur la surface ex- 
terne des masîocyîes. La liaison de la 
molécule pharmaceutique constitue le 
stimulus pour la libération d'histamine 
et d'autres médiateurs. Dans le pire des 
cas, se déclenche un choc anaphylac- 
tique, potentiellement morte), avec une 
hypotension, un bronchospasme (crise 
d'asthme), un œdème dans la région du 
larynx, l'apparition de démangeaisons 



(urticaire), la contraction des muscles 
de l'intestin accompagnée de diarrhées 
(p.320). 

2. Réaction cytotoxique. Des com- 
plexe ssubsîance- anîicorps{lgG )sedLé- 
posent à la surface des cellules san- 
guines. Ces complexes peuvent être 
formés avec des molécules de médica- 
ment déjà présentes dans le sang ou pri- 
maires. Au niveau du complexe se 
trouve wn facteur d'acîivaîion du com- 
plément. Le complément est composé 
de différentes protéines, circulant dans 
le sang sous forme inactive, et qui sont 
activées en cascade sous l'action d'un 
stimulus donné. Le complément activé 
(dirigé de manière normale contre les 
agents infectieux) peut rompre la mem- 
brane cellulaire et lyser les cellules, ac- 
tiver la phagocytose, attirer les neutro- 
philes et les granulocytes (réaction 
chimiotactique) et déclencher une réac- 
tion inflammatoire. L'activation du 
complément peut avoir pour les cellules 
sanguines les conséquences suivantes : 
anémie hémolytique, granulocytopénie, 
thrombocytopénie. 

3. Vasculitis à immuns complexes 

(maladie sérique, reaction d'Arthus). 
Les complexes entre le médicament et 
les anticorps se déposent sur la paroi 
des vaisseaux, le complément est alors 
activé et déclenche une réaction inflam- 
matoire. Les neutrophiles attirés vers le 
foyer inflammatoire, libèrent leurs en- 
zymes lysosomiales en tentant de pha- 
gocyter ces complexes et ces enzymes 
vont dégrader la paroi vasculaire (vas- 
culitis). Les différents symptômes peu- 
vent être : fièvre, œdème, gonflement 
des ganglions, arthrite, névrite et né- 
phrite. 

4. Eczéma de contact. Une substance 
appliquée sur la peau, se lie à la surface 
de lymphocytes T, dirigés spécifique- 
ment contre elle. Ces lymphocytes libè- 
rent dans leur environnement des mes- 
sagers (lymphokines) qui activent des 
macrophages et déclenchent une réac- 
tion inflammatoire. 



Effets secondaires des médicaments 



73 



réactions du système Jmrnurtitaire au premier contact avec un médicament 



r'^ produit 

[ J (haptèng) 



' s-^.jy^^'-^ Systems 

ç-^ f immunitaire 




reconnaît uriô ^ 



t^ 




formation 

d'anticorps 

{i mmunog lobuNnes) 

par ex, IgE 

ou fgG 

multiplication 
des lymphocytes 
spéccfiqu&â 
de l'antigène 



antigène 






conséquence d'une réaction immune lors d'un nouveau contact avec 
le médicament ^- neutmphHe 

l^^fl . ^^K> {par ex.) 



mastbcyte 
{ti^u) 
b^ophife 
(sang} 




Û 

histamine et autres médiateurs 

urticaire, âBUime, choc 1 

jréaction de type 1 : 
hypersensibilité immédiate 




réaction de type 2 

cytotoxique 



astération 
membranaire 




% 



'formation de 
complexes immuns 
tMpot \. 

--"- sur la paroi activation 

des yafeseaux ^ du 



de cor^tact 




réaction detype 
réaction à immuns 

complexes 



réaction de type 4 : reaction 
retardée à médiation iymphocytair© 



ïîs seconda iras des médicaments : réactions allergrqifes 



74 



Effets secondaires des médicaments 



Effets nocifs pour l'enfant de la prise 
de médicaments pendant la grossesse 
et l'allaitement 

Les substances absorbées par la mère 
peuvent atteindre l'enfant et produire 
des effets indésirables. 



Grossesse (A). Ce sont surtout les 
malformations des membres provo- 
quées par un somnifère (la thalidomide) 
qui ont attiré l'attention sur le risque 
que les médicaments peuvent provo- 
quer des malformations (îéraîogéni- 
cité). Les effets provoqués chez le 
fœtus par les médicaments peuvent être 
de deux types : 

1. Les effets qui dérivent des ef- 
fets typiques des molécules. Par 
exemple : masculinisation d'un fœtus 
féminin par les androgènes, hémorragie 
cérébrale provoquée par les anticoagu- 
lants oraux, bradycardie en présence de 
P-bloquants. 

2. Les effets propres aux orga- 
nismes en formation et qui ne peuvent 
être prévus à partir des autres propriétés 
pharmacologiques de la substance. 

Pour estimer le risque que peut re- 
présenter la prise d'un médicament du- 
rant la grossesse, il faut tenir compte 
des points suivants : 

a) Moment de l'administration du 
médicament. Les conséquences pos- 
sibles de la prise d'un médicament dé- 
pendent du stade de développement de 
l'embryon (voir A). Le risque associé à 
un médicament dont l'effet est spéci- 
fique est également délimité dans le 
temps. Les tétracyclines par exemple 
exercent un effet sur les dents et les os 
principalement après le troisième mois 
de grossesse lorsque commence la mi- 
néralisation. 

b) Perméabilité placentaire, La 
plupart des molécules peuvent passer 
du sang de la mère à celui de l'enfant au 
niveau du placenta. Les cellules acco- 



lées du syncytiotrophoblaste consti- 
tuent une barrière de diffusion. Sa 
perméabilité aux substances médica- 
menteuses est cependant plus élevée 
que ne peut le laisser croire la notion de 
« barrière placentaire ». 

c) Té rato génie ité de la molécule 
concernée. Pour des produits connus et 
utilisés souvent, il existe des estima- 
tions statistiques du risque. De nom- 
breux médicaments n'ont aucun effet 
tératogène démontrable. Pour les médi- 
caments nouvellement introduits, il 
n'est en général pas encore possible de 
disposer d'une évaluation statistique 
fiable du risque. 

Il existe une action tératogène 
avérée par exemple pour les dérivés de 
l'acide rétmoique (étrétinate, isotréti- 
noïne) administrés per os pour le traite- 
ment des maladies de peau, dans le cas 
des anticoagulants oraux ou des tétracy- 
clines. Une forme particulière d'altéra- 
tion chez l'enfant peut être induite par 
le diéthylstilbestrol, une molécule es- 
trogénique. Lorsque la mère a été 
traitée pendant la grossesse, on observe 
chez les filles, vers l'âge de 20 ans, un 
risque accru de carcinome du cervix et 
du vagin. 

Dans l'estimation du rapport effi- 
cacité-risque, il faut également penser à 
l'intérêt que peut présenter pour l'en- 
fant un traitement correct de sa mère. 
C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter un 
traitement antiépileptique car une épi- 
lepsie non soignée est au moins aussi 
dangereuse pour l'enfant que l'éventua- 
lité de l'administration d'anti-épilep- 
tique. 

Allaitement (B). Il existe une pos- 
sibilité qu'une substance présente dans 
l'organisme maternel passe dans le lait 
et soit ainsi absorbée par l'enfant. Pour 
apprécier l'importance du danger, il 
faut examiner les points présentés en 
(B). En cas de doute, il est facile 
d'éviter de mettre l'enfant en danger en 
le sevrant. 



Effets secondaires des médicaments 



?Bfwute 



) 

1 jour 
I 
■atozoHtes -^3 jours 

fnuqueuse irtéHne 

blastocyste . 



âge du f<É!ttus 
Semaines) 



Stade de 
ciévebppemerit 




nidatkjn 



embryon ; 
mise en pf^ce 
des organes 



fœtus : 

et maturation 







répercussion 
d'une lésion 
par ex. par 
un médicament 



SîrncyîK)- 
tfispnobJastÈ 

ven5 te cordon 
orriDJIrc^l 



Grossesse : effet nocif des médicaments pour le fœtus 



^bstance 




[^itement : prise de métiicament pjar la mère 



76 



Effets des médicaments indépendants d'une substance active 



Placebo (A) 

Un placebo est une forme médicamen- 
teuse ne contenant aucune substance 
active, une apparence de médicament. 
L'administration d'un placebo peut 
aussi bien déclencher des effets béné- 
fiques (soulagement des maux) que des 
effets néfastes. Ceci dépend d'une mo- 
dification de l'état psychologique du 
patient après une visite chez le mé- 
decin. 

Consciemment ou inconsciem- 
ment, le médecin peut laisser transpa- 
raître à quel point il est intéressé par les 
souffrances de son malade et combien il 
est assuré de son diagnostic et de son 
Ordonnance. En face d'un praticien cha- 
leureux, compétent et plein d'assu- 
rance, le malade se sentira en de bonnes 
mains, sera moins angoissé et pourra, 
plein d'optimisme, entrevoir sa gué- 
ri son. 

L'état physique influence l'état 
psychologique mais inversement, celui- 
ci peut jouer sur les sensations de l'or- 
ganisme. On cite le cas de blessés 
graves qui, pendant la bataille, sentaient 
à peine leur blessure et commençaient à 
ressentir de violentes douleurs à leur ar- 
rivée à l'hôpital, en sécurité. Ou encore 
de patients souffrant d'un ulcère à l'es- 
tomac par suite de stress psychologique 
et qui se plaignaient que « quelque 
chose leur était resté sur l'estomac ». 

Etude clinique. Dans un cas isolé, 
il est parfois impossible de décider si la 
guérison provient de la substance elle- 
même ou de la situation thérapeutique. 
Il est alors nécessaire de réaliser une 
étude statistique chez un grand nombre 
de patients en comparant les effets 
d'une substance (verum) et ceux d'un 
placebo. Etude contrôlée contre pla- 
cebo. Une étude prospective est plani- 
fiée à l'avance alors que dans une étude 
rétrospective, la décision d'analyser est 
prise après la fin du traitement. Les ma- 
lades sont répartis au hasard en deux 
groupes (randomisés) : traitement ou 
placebo. Dans une étude en double 



aveugle, ni le médecin, ni le malade ne 
sait qui reçoit le placebo ou le médica- 
ment. Il est enfin possible, au cours 
d'un deuxième cycle de traitement 
d'effectuer un échange entre les traite- 
ments (placebo et médicament), étude 
cross-over. Dans ce cas, on peut com- 
parer les effets d'une susbtance à ceux 
du placebo non seulement entre deux 
groupes de patients mais également à 
l'intérieur d'un même groupe. 

Homéopathie (B). C'est une mé- 
thode différente de traitement déve- 
loppée par Samuel Hahnemann à partir 
de 1800. Son hypothèse était qu'une 
drogue (au sens de médicament), qui à 
des concentrations usuelles (médecine 
allopathique) suscite un ensemble de 
symptômes précis peut, à dose très 
faible, et chez un malade dont les symp- 
tômes sont proches de son « profil d'ac- 
tion », entraîner une guérison (principe 
de similitude). L'organisme possède en 
lui-même la capacité de se guérir et 
cette force est activée par des doses très 
faibles de la substance, conduisant ainsi 
à une autoguénson. Chez son malade, 
l'homéopathe ne doit pas diagnostiquer 
les causes de la maladie mais trouver la 
drogue dont le profil symptomatolo- 
gique se superpose au mieux avec la sé- 
miologie de la maladie : il faut donc 
diagnostiquer un médicament. Il est 
donc nécessaire de procéder à un inter- 
rogatoire approfondi du patient concer- 
nant ses maux. La substance est alors 
utilisée fortement diluée. 

L'action directe des médicaments 
homéopathiques sur les fonctions de 
l'organisme n'est pas détectable. 
L'action curative repose sur la force de 
suggestion de l'homéopathe et sur l'at- 
tente du malade. 

Lorsqu'une maladie peut être for- 
tement influencée par des paramètres 
psychologiques, et qu'il n'existe pas de 
traitement efficace, il est souhaitable 
d'utiliser la force de suggestion comme 
mode de traitement. L'homéopathie 
constitue alors l'une des solutions pos- 
sibles. 



Effets des médicaments indépendants d'une substance active 77 



r 



"X. 

-n 



A 



\ \ 



signaux » » attente 

et inconscienls ou inconsciente ■'■; 

voix '"^ 

\ attitudes 
'' gestes 




1 1 } f 

fil sensations - 
r . p j e| malaises 

placebo effeta . ' 

l""'"' //'■■'" " souhaité^'". / r 

l.:-:"^:Ç^i=L.i^ OLi indésirables /■■ 



médecin 



Effet tiiérapeiitïque lié à la fofc^ de suggestion du médecm 




maJade 



^"*^6«vw^ SMïJJiby* ciifrmiiir > 



h-^méopathe 



te drogue 

à do&e rïopmale provoque 

un prQ-^it ctg symptôm&s 



psr di1(jtion on obtient l'effet 

des doses très ïaibles iiiaméo- 
pûthqueg, -^ stippressto'n 
sv-Tiptômes de in maladtô 
correspond au profil 

ithique 

Poïer>fafi$aïi'on : 
augmentation de l'efficacité 
iMvéc d?a dilutions cfoissantes 





malade 



V 
profil de syniptôtnes içiç 1^ mé 



diagn(^ïîîc d i^n médicament 



;médicameht 
.Jïpméopalhique 






■y^o Vio Viii Vyo Yi^ Ko Ke Ko ^Ka. j^ 



léopathlfi : présentation et moçte d'emploi 



j Pharmacologie des spécialités 



80 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Système nerveux sympathique 

Au cours de l'évolution, il a fallu déve- 
lopper un système de contrôle efficace 
pour coordonner chez les individus de 
complexité croissante les fonctions de 
chaque organe et pour pouvoir adapter 
leur comportement aux changements 
des conditions d'environnement. Ce 
système de contrôle se compose du sys- 
tème nerveux central avec le cerveau et 
la moelle épinière, ainsi que deux voies 
séparées de communication avec les or- 
ganes périphériques, le système ner- 
veux somatique et le système nerveux 
végétatif. Le système nerveux soma- 
tique (nerfs de la sensibilité superfi- 
cielle et profonde, des organes des sens 
et des muscles squelettiques) sert à per- 
cevoir l'état du monde environnant et à 
gouverner les mouvements du corps 
adaptés à la situation (perception senso- 
rielle : menace -'^' réaction : fuite ou 
attaque). Le système nerveux végé- 
tatif associé au système endocrinien 
contrôle le monde intérieur. Il accorde 
les fonctions des organes internes aux 
besoins de l'organisme. Le contrôle par 
voie nerveuse permet une adaptation 
très rapide tandis que le système endo- 
crinien règle l'état des fonctions à long 
terme. L'activité du système nerveux 
végétatif est indépendante du contrôle 
volontaire et fonctionne de façon auto- 
nome (d'oii son nom de système ner- 
veux autonome). Ses centres se trou- 
vent dans l'hypothalamus, la moelle 
épinière et le tronc cérébral. 

Le système nerveux végétatif pré- 
sente une partie sympathique et une 
partie parasympathique (p. 98). Les 
reseaux de ces deux systèmes compor- 
tent, à côté de nerfs efférents (issus du 
système nerveux central), des nerfs af- 
férents. Dans les organes qui sont in- 
nervés à la fois par le système sympa- 
thique et le système parasympathique, 
l'activation de ces systèmes déclenche 
en général des réactions opposées. 

En cas de maladie (dérangement 
des fonctions d'un organe), on cher- 
chera souvent en utilisant des produits 
pharmaceutiques qui agissent sur le 



système végétatif à ramener à la nor- 
male le fonctionnement de l'organe. 

L'effet biologique de susbtances 
qui inhibent ou stimulent le système 
sympathique ou inversement le système 
parasympathique, peut être aisément 
déduit de l'observation des rôles du 
système sympathique ou parasympa- 
thique (A : conséquences d'une acti- 
vation sympathique). L'acrivarion de 
la partie sympathique du système ner- 
veux végétatif peut être considérée de 
façon simplifiée comme l'ensemble des 
réactions de l'organisme permettant 
d'aboutir rapidement à un état d'acti- 
vité plus élevée, propice à une fuite ou 
un combat. 

Les deux situations réclament une 
activité musculaire intense. L'oxygène 
et les substrats énergétiques doivent 
être amenés aux muscles en quantité 
suffisante et c'est pourquoi le flux san- 
guin au niveau des muscles, la fré- 
quence et la force de contraction du 
cœur vont augmenter pour pouvoir 
pomper plus de sang dans la circulation. 
De plus, le rétrécissement des vais- 
seaux irriguant les intestins détournera 
le flux sanguin vers les muscles. 
Comme dans cette situation, la diges- 
tion des aliments est superflue et même 
gênante, le transport vers l'avant du 
contenu intestinal est freiné, le péristal- 
tisme décroît et les muscles du 
sphincter se contractent. Cependant, 
pour augmenter la fourniture d'élé- 
ments nutritifs aux muscles et au cœur, 
le glucose hépatique doit être libéré 
dans le sang ainsi que les acides gras du 
tissu adipeux. Les bronches s'élargis- 
sent de façon à accroître le volume res- 
piratoire et par là même l'apport d'oxy- 
gène au sang. 

Les glandes sudoripares sont aussi 
innervées par le système sympathique 
(mains moites lors d'une émotion), 
elles constituent une exception en ce 
qui concerne le neuro transmetteur (acé- 
tylcholine, p. 106). 

Les conditions de vie des hommes 
modernes sont différentes de celles de 
l'homme des cavernes mais les fonc- 
tions biologiques n'ont pas changé. 



Influence des médicaments sur le système sympathique 81 




irrigation sanguine f 
hydrolyse du 
Qlycogène t 



ïBiseQuences d'une activation sympathique 



82 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Organisation du système 
sympathique 

Les neurones sympathiques efférents 
voni de la moelle épinière à la chaîne 
paravertébrale (rangée de ganglions 
sympathiques parallèle à la colonne 
vertébrale). Les ganglions constituent 
des ensembles de points de contact (sy- 
napse) entre les neurones provenant de 
la mœlle épinière (1, neurone gan- 
glionnaire) et les cellules nerveuses qui 
envoient leurs prolongements vers la 
périphérie de l'organisme (2, neurone 
post-ganglionnaire). A ce niveau, ils 
entrent en contact avec les cellules des 
organes cibles au niveau des synapses 
post-ganghonnaires. A côté de ces neu- 
rones, il en existe d'autres, dont les in- 
terconnexions ont lieu d'abord dans 
l'organe cible ou encore qui aboutissent 
sans intermédiaire aux glandes surré- 
nales. 

Médiateurs du système sympathique 

Tandis que l'acétylcholine joue le rôle 
de médiateur chimique au niveau des 
synapses entre les neurones 1 et 2 (pré- 

et post-ganglionnaires, voir le principe 
de la transmission cholinergique, 
p. 98), c'est la noradrénaline qui rem- 
plit cette fonction pour les synapses des 
neurones de type 2 (B). Un neurone 
sympathique de type 2 n'établit pas une 
synapse avec une seule cellule de l'or- 
gane cible, il se ramifie de nombreuses 
fois et chaque prolongement établit au 
passage des contacts avec plusieurs 
cellules. Au voisinage de ces synapses 
se trouvent des épaississements des 
axones (varicosités) qui se succèdent 
comme les perles d'un collier à chaque 
contact du nerf avec une cellule cible. 
De cette façon, lors de la stimulation du 
nerf un domaine cellulaire plus impor- 
tant sera activé bien que l'action de la 
noradrénaline libérée par un neurone de 
type 2, reste limitée à la proximité des 
synapses. 

L'activation d'un neurone de 
type 1, conduisant aux glandes surré- 
nales déclenche par l'intermédiaire 



d'une libération d'acétylchohne 1 
sécrétion d'adrénaline (p. 108) qui s 
répand dans l'organisme par le san 
(hormone, A). 

Synapse adrénergique 

La noradrénaline est stockée à proxi 
mité des varicosités dans des petites vé 
sicules entourées d'une membran 
(grana 0,05 - 0,2|xm). La dopamint 
synthétisée dans l'axoplasme à partir d 
la tyrosine et via plusieurs reactions in 
termédiaires, sera capturée à l'inténeu 
des ces vésicules. La dopamine est en 
suite convertie en noradrénaline pa 
l'enzyme dopamine p-hydroxylas( 
Lors d'une stimulation électrique d 
nerf sympathique, une partie des vési 
cules déverse son contenu et donc 1 
noradrénaline dans la fente synaptiqw 
La noradrénaline libérée reagit ave 
des récepteurs adrénergiques posi 
synaptiques présents sur la membran 
des cellules cibles ou présynaptique 
sur la membrane des varicosités. La sti 
mulation des récepteurs ctj présynap 
tiques entraîne une inhibition de la lihé 
ration de noradrénaline et permet u; 
rétrocontrôle négatif du processus d 
libération. 

L'action de la noradrénaline dé 
versée disparaît très rapidement : en 
viron 90 % sont recaptés rapidemeni 
par un processus de transport actil 
d'abord dans l'axoplasme puis de 1 
dans les vésicules (recapture neuro 
nale). Une petite partie de la noradréna 
Une sera inactivée par la Catéchol-0 
Méthyl-Transférase (COMT, enzym 
du cytoplasme des cellules cibles) e 
une autre partie par la Mono-Aminé 
Oxydase (MAO, dans les mitochon 
dries des cellules nerveuses ou des ce! 
Iules cibles). 

Le foie est richement pourvu ei 
ces enzymes et contribue de façon im 
portante à la dégradation de l'adréna 
Une ou de la noradrénaline existante 
dans le sang. 

Le produit final de la dégradatioi 
des catécholamines par la COMT et I 
MAO est l'acide vanylmandélique. 



Influence des médicaments sur le système sympathique 




Iteurone sympathique de type 2. varicosité- libération cfe noradrénalîne 



84 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Sous-types de récepteurs 
adrénergiques et actions 
des catécholamines 

D'un point de vue pharmacologique, on 
peut distinguer des récepteurs a, et ctj 
(p. 90), des récepteurs PI, pj ^t même 
P3. Les différents récepteurs adréner- 
giques sont distribués de façon très hé- 
térogène dans chaque tissu. Les 
agoni stes adrénergiques (sympatho- 
mimétiques directs) peuvent être uti- 
lisés à diverses fins thérapeutiques. 

Effets sur les muscles lisses 

Les effets opposés d'une stimulation 
des récepteurs a et (3 sur le muscle lisse 
reposent sur les différences dans la 
transduction du signal (p. 66) c'est ce 
qui est représenté en (A) dans le cas des 
muscles de la paroi vasculaire. La sti- 
mulation du récepteur a, déclenche par 
l'intermédiaire d'un second messager 
intracellulaire (?3) une libération ac- 
crue d'ions Cfl'*. Associé à la calmodu- 
line, le calcium permet l'activation de 
la myosine-kinase, ce qui conduit à 
la phosphorylation d'une protéine 
contractile, la myosine, et à l'augmen- 
tation du tonus ( — vasoconstriction). 

L'AMPc inhibe l'activation de la 
myosine-kinase. Les récepteurs P2 
aboutissent via une protéine G activa- 
trice, Gs, à une augmentation de la for- 
mation d'AMPc ( — vasodilatation), les 
récepteurs «2 via une protéine inhibi- 
trice G, provoquent une diminution 
d'AMPc (-> vasoconstriction). 

La vasoconstriction provoquée 
par l'application locale d'a-sympatho- 
mimétiques sera utilisée dans le cas 
d'une anesthésie locale (p. 204) ou dans 
des gouttes nasales décongestionnantes 
(naphtazoline, tétryzoline, xylométazo- 
line, p. 90, 318, 320). L'administration 
systémique d'adrénaline joue un rôle 
important pour augmenter la pression 
artérielle dans le traitement d'un choc 
anaphylactique. 



Bronchodilatation. La dilatation 
des bronches due à une stimulation des 
récepteurs p2 i^^- '■ fénotérol ou salbu- 
tamol) est un mode de traitement très 
important dans l'asthme (p. 322). 

Tocolyse. L'effet inhibiteur des 
p2-sympathomimétiques (par ex. le fé- 
notérol) sur la contractilité utérine peut 
être utilisé pour calmer des contrac- 
tions précoces (risque d'accouchement 
prématuré). Une vasodilatation médiée 
par une stimulation p2^ associée à une 
chute de la pression artérielle, conduit à 
une tachycardie réflexe, à laquelle 
participe également une action stimu- 
lante Pi de la substance. 

Effets cardiaques. Les catéchola- 
mines augmentent toutes les fonctions 
du cœur par le biais des récepteurs p, 
et de l'AMPc : force d'éjection (effet 
inotrope positif), vitesse de raccour- 
cissement (effet klinotrope), fréquence 
des battements (effet chronotrope), 
propagation de la stimulation (effet 
dromotrope) et excitabilité (effet bath- 
motrope). Dans le tissu nodal, la dépo- 
larisation diastolique est accélérée de 
sorte que le seuil de déclenchement du 
potentiel d'action soit atteint plus ra- 
pidement (effet chronotrope positif, B). 
L'action des (3-sympathomimétiques 
sur le cœur peut être utilisée en 
cas d'arrêt cardiaque : administration 
d'adrénaline. L'utilisation de (3-mimé- 
tiques pour traiter une insuffisance car- 
diaque est associée à un risque d'ar- 
rythmie. 

Effets métaboliques. La stimula- 
tion des récepteurs P2 augmente, via 
l'AMPc, la dégradation du glycogène 
(glycogénolyse) en glucose dans le t'oie 
et les muscles squelettiques. Le glucose 
hépatique sera déversé dans le sang. 
Dans le tissu adipeux, les triglycérides 
seront dégradés en donnant des acides 
gras (lipolyse, médiée par les récep- 
teurs p3 ?), qui seront ensuite déversés 
dans le sang. Les effets métaboliques 
des catécholamines n'ont aucune utilité 
thérapeutique. 



Influence des médicaments sur le système sympathique 85 




cardiaque des catécholamines C. Actions métaboliques 

des catéchol aminés 



86 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Relations structure-activité 

n n'est pas possible avec l'adrénaline 

d'exercer un effet spécifique sur l'un 
des sous-types de récepteurs car elle 
possède une affinité importante pour 
tous les récepteurs a et p. Elle ne 
convient pas non plus pour une admi- 
nistration orale car elle est mal ab- 
sorbée et sera éliminée par voie presys- 
témique. 

La noradrénaline est une catécho- 
lamine (catéchol est un nom usuel pour 
un 0-hydroxyphénol), qui se distingue 
de l'adrénaline par une affinité élevée 
pour les récepteurs a et une affinité 
moindre pour les récepteurs p2- Dans le 
cas de l'isoprénaline, la dissociation est 
presque totale (A) : 
noradrénaline -* a, (3i 
adrénaline -» a, pi, pj 
isoprénaline -* p^, pj 
La connaissance de la relation entre 
la structure chimique et l'effet (rela- 
tion structure-activité) permet la 
synthèse de sympathomimétiques qui 
ont une affinité préférentielle pour un 
des sous-types de récepteurs adrener- 
giques. 

L'élément chimique commun à 
l'élaboration de tous les sympathomi- 
métiques directs (substances agissant 
comme agonistes sur les récepteurs 
adrénergiques) est la structure phényl- 
éîhylamine. Le groupement hydroxyle 
sur la chaîne latérale est important 
aussi bien pour l'affinité envers les ré- 
cepteurs a que p. La substitution sur 
V azote diminue l'affinité pour les ré- 
cepteurs a et augmente celle pour les 
récepteurs P, de telle sorte qu'avec un 
résidu isopropyl, on atteint déjà une af- 
finité optimale pour les récepteurs p 
(isoprénaline = isopropylnoradréna- 
line). L'allongement ultérieur de ce 
substituant favorise l'action sur les ré- 
cepteurs p, (sélectivité P2 P^^ ^x- salbu- 
tamol, fénotérol). Les deux groupe- 
ments hydroxyle du noyau aromatique 
sont indispensables à l'affinité, une af- 
finité élevée pour les récepteurs a est 
attachée à la position de ces groupe- 
ments OH en 3, 4 ; cependant, certains 
dérivés qui portent des groupes hy- 



droxyle en 3,5 (orciprénaline, terbuta- 
line, fénotérol), ont une affinité pour les 
récepteurs P. 

Les groupements hydroxyle de la 
molécule de catécholamine diminuent 
considérablement son caractère lipo- 
phile. La polarité est augmentée par le 
fait que l'azote concerné est presque 
entièrement protoné dans la zone des 
pH physiologiques. Le remplacement 
de l'un ou de tous les groupements hy- 
droxyle se traduit par une amélioration 
du passage à travers les barrières mem- 
branaires (barrière entre l'intestin et le 
sang : absorption après administration 
orale, barrière hémato-encéphalique : 
action sur le système nerveux central), 
mais en même temps par une diminu- 
tion d'affinité. 

L'absence de l'un ou des deux 
groupements hydroxyle est lié à une 
augmentation de l'activité sympatho- 
mimétique indirecte, qui correspond à 
la capacité d'une substance à libérer la 
noradrénaline de ses sites de stockage, 
sans être elle-même un agoniste adré- 
nergique (p. 88). 

Un changement de la position des 
groupements hydroxyle sur le cycle (or- 
ciprénaline, fénotérol, terbutaline) ou 
leur substitution (salbutamol) protège la 
molécule de la dégradation par la 
COMT (p. 82). L'introduction d'un ré- 
sidu alkyl de petite taille sur l'atome de 
carbone proche de l'azote, comme la 
substitution sur l'azote du groupement 
méthyl par un résidu de plus grande 
taille, rend plus difficile la dégradation 
parlaMAO(p.82). 

Comme la structure chimique né- 
cessaire pour une affinité élevée ou les 
conditions requises pour permettre une 
administration orale ne coïncident pas, 
il est nécessaire de faire des compromis 
lors du choix d'une substance. Si l'on 
veut utiliser l'affinité élevée de l'adré- 
naline, on n'a pas en même temps une 
bonne absorption au niveau de l'intestin 
(adrénaline, isoprénaline) ; si par contre 
on souhaite également une bonne 
biodisponibilité, après administration 
orale, il faut accepter des concessions 
en ce qui concerne l'affinité pour les ré- 
cepteurs (éthyléphrine). 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



OC OH 



a 




a V « 

HÇ-C>fe-WK, a 

iX m a. a an 

a 



P P P »o 
8 P P V) P 






a 



a 






adrénatine 



a 



OH HC-CHi, 
CHï 






A. Structure! chimique des catéchola mines e1 affinité pour les récepteurs fi et 



l^^hîté pouHeréoepteurl 





^^té pour Je /éeapi&ur n 
affinité pour !e récepteur p 



<ndirect 



■^latïûn structure^activïté des dérivés de J'adrér^tine 



88 



Influence des. médicaments sur le système sympathique 



Substances à action 
sympathoinimétique indirecte 

Plusieurs systèmes participent à côté des 
récepteurs au fonctionnement de la 
transmission adrénergique. Ce sont les 
systèmes de recapture active qui trans- 
portent le médiateur de la fente synap- 
tique dans le cytosol (axoplasme) à 
travers la membrane cellulaire, les 
systèmes de transport de l'axoplasme 
vers les grana, ainsi que l'enzyme de 
dégradation, la monoamine oxydase 
(MAO). La noradrénaline possède une 
affinité pour les récepteurs, pour le sys- 
tème de transport et les enzymes de dé- 
gradation. Des molécules ayant subi une 
modification chimique vont se différen- 
cier de la noradrénaline par leur affinité 
respective pour les différents systèmes 
(p. 86) et agiront préférentiellement sur 
l'une ou l'autre des fonctions. 

Inhibiteurs de la monoamine 
oxydase (A). Ils touchent la mono- 
amine oxydase, enzyme essentielle- 
ment localisée dans les mitochondries, 
qui maintient la concentration de nora- 
drénaline dans l'axoplasme à une va- 
leur faible. L'inhibition de l'enzyme 
augmente la concentration de noradré- 
naline. Comme la dopamine est égale- 
ment dégradée par la MAO, l'inhibition 
de l'enzyme augmente la quantité de 
dopamine disponible pour la synthèse 
de noradrénaline. La quantité de nora- 
drénaline stockée dans les grana et de 
même celle libérée à chaque excitation 
augmentent à cause de l'inhibition de 
l'enzyme. 

Dans le système nerveux central, 
l'inhibition de la MAO influence en 
plus de l'accumulation de la noradréna- 
line celle de la dopamine et de la séro- 
tonine aboutissant ainsi, probablement 
à cause de l'importance majeure de ce 
neurotransmetteur, à une activation gé- 
nérale (effet thymérétique). La tranyl- 
cypromine sert dans quelques cas parti- 
culiers d'antidépresseur. Elle bloque de 
façon durable grâce à une liaison cova- 
lente les deux sous-types MAO-A et 
MAO-B. Le modobémide est un inhibi- 



teur réversible de la MAO-A ; il sera 
parfois utilisé comme antidépresseur ; 
la sélégiline est utilisée comme anti- 
parkinsonien ; on obtient dans ce cas 
une augmentation de la concentration 
de dopamine (p. 186). 

Sympathomimétiques indirects 
(B). Ce sont des substances qui aug- 
mentent la concentration de noradréna- 
line dans la fente synaptique que ce soit 
par inhibition de la recapture (cocaïne, 
sympathomimétique indirect et anes- 
thésique local), par une accélération de 
la libération, par une inhibition de la dé- 
gradation par la MAO ou par la somme 
des trois effets (amphétamine, méîham- 
phéîam'me encore appelées aminés sti- 
mulantes). L'efficacité des sympatho- 
mimétiques indirects peut diminuer et 
finalement disparaître (tachyphylaxie) 
lorsqu'on aboutit à un épuisement du 
stock de noradrénaline le plus proche 
du plasmalemme. 

Les Sympathomiméfiques indi- 
rects peuvent traverser la barrière hé- 
mato-encéphalique et produire au ni- 
veau central un sentiment de bien être 
corporel, l'activité est accrue, l'humeur 
euphorique et la sensation de faim, ou 
de fatigue effacée. Après le déclin de 
l'effet viennent contrariété et abatte- 
ment. Ces effets secondaires incitent à 
une nouvelle prise des produits (risque 
élevé de dépendance). Pour éviter les 
abus, ces substances sont inscrites dans 
le tableau B (stupéfiants). 

L'utilisation abusive de sub- 
stances amphétaminiques pour une sti- 
mulation transitoire des capacités 
(dopage) présente le danger d'un épui- 
sement de l'organisme. Comme la sen- 
sation de fatigue est absente, un sportif 
par exemple, aura pu mobiliser ses der- 
nières forces. Dans les cas extrêmes 
peut se produire une défaillance cardio- 
vasculaire (B). 

Les « coupe-faim » (anorexi- 
gènes), sont chimiquement très proches 
des amphétamines (par ex. fenflura- 
mine, mazindol). Leur utilisation peut 
également conduire à la dépendance et 
leur utilité thérapeutique est douteuse. 



Influence des médicaments sur le système sympathique 89 



"■^s^, :. Inhibiteurs : moclobémice -* MAG-A 
N^^ _ séiégillrif -> MAO-B 




A. inhibiteurs de la morwiamine oxydai 



^ \ -=-/ y stimulus 



ulus effet 

local 





^î^JI^Th^S^^!!'""®^ indirects associés à un^ action stimulante centrale 



90 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



ot-Sympathomimétiques, 
a-Sympatholytiques 

Les a-sympathomimétiques peuvent 

être utilisés : 

— par voie sysîémique dans certaines 
conditions oià la pression artérielle est 
trop faible pour augmenter cette pres- 
sion (p. 308); 

- localement pour obtenir une décon- 
gestion nasale ou du tissu conjonctif de 
l'œil (p. 318, p. 320), ou comme adju- 
vant d'une anesthésie locale, pour pro- 
duire une diminution localisée de la cir- 
culation sanguine. Lors de l'application 
locale, la réduction du flux sanguin peut 
conduire à une pénurie d'oxygène (A). 
A la limite, l'hypoxie locale peut provo- 
quer une nécrose du tissu. Ce sont parti- 
culièrement les extrémités qui sont ex- 
posées à ce danger et notamment les 
doigts, les pieds et les oreilles. Pour une 
anesthésie locale effectuée aux extré- 
mités, il ne faudra pas utiliser de vaso- 
constricteur. 

La vasoconstriction par un a-sym- 
pathomimétique est suivie d'une phase 
d'augmentation de la circulation san- 
guine (hyperémie réactionnelle, A). 
Cette reaction peut être observée lors de 
l'administration d'un sympathomimé- 
tique (naphtazoline, tétryzoline, xylo- 
métazoline) sous forme de gouttes na- 
sales. Tout d'abord, par suite de la 
vasoconstriction, l'irrigation de la mu- 
queuse nasale est diminuée et par là 
même la pression capillaire. Le liquide 
accumulé dans l'espace interstitiel, res- 
ponsable de la congestion de la mu- 
queuse, peut s'écouler par les veines. La 
sécrétion du mucus nasal diminue par 
suite de la réduction du fluide dispo- 
nible. Au cours d'un rhume, la respira- 
tion par le nez redevient possible. 
Cependant, après la disparition de l'effet 
vasoconstricteur, on observe de nouveau 
dans la phase d'hypérémie un passage 
du liquide plasmatique dans l'espace in- 
terstitiel, le nez est à nouveau 
« bouché » et le patient se voit obligé 
de recommencer l'administration de 
gouttes nasales. C'est alors la menace 
d'un cercle infernal conduisant à la prise 



chronique de gouttes dans le nez. La ca- 
rence persistante en oxygène peut en- 
traîner une dégradation irréversible de la 
muqueuse nasale. 

a-Sympatholytiques (B). L'inter- 
acrion de la noradrenaline avec les ré- 
cepteurs ci-adrenergiques peut être 
bloquée par les a-sympatholytiques 
(antagonistes a-adrénergiques, «-blo- 
quants). Cet effet est utile dans le cas 
d'une pression artérielle trop élevée (va- 
sodilatation — • \ résistance périphé- 
rique, \ pression artérielle, p. 118). Les 
premiers a-sympatholytiques bloquaient 
l'effet de la noradrenaline non seule- 
ment au niveau des récepteurs a^, post- 
synaptiques mais également au niveau 
des récepteurs a2-présynaptiques (a.- 
bloquants non spécifiques, par ex. la 
phénoxybenzamine ou la phentolamme). 

Les récepteurs a2"prèsynaptiques 
servent de détecteur pour la mesure de la 
concentration de noradrenaline dans la 
fente synaptique, et règlent par rétrocon- 
trôle la libération de noradrenaline. La 
stimulation des récepteurs aj-présynap- 
tiques inhibe la libération ultérieure de 
noradrenaline. Au contraire, leur blo- 
cage a pour conséquence une libération 
incontrôlée de noradrenaline. Ceci est 
visible dans les synapses du muscle car- 
diaque 011 sont présents des récepteurs 
adrénergiques PI : tachycardie et arythmie. 

a,-SympathoIytiques sélectifs 
(cii-bloquants, par ex. prazosine ou des 
composés à action plus durable, térazo- 
sine et doxazosine). Ces composés ne 
provoquent pas d'inhibition de la libéra- 
tion de noradrenaline. 

Les a, -bloquants seront employés 
chez les hypertendus (p. 306). Comme 
ils rendent impossible une contraction- 
des vaisseaux dans l'organisme, le sang 
peut s'accumuler dans les jambes au 
moment du passage à la station debout 
(mauvaise régulation orthostatique, 
p. 308). 

Dans le cas d'une hyperplasie bé- 
nigne de la prostate, les cii-bloquants 
(par ex. térazosine, alfuzosine) peuvent 
être utilisés pour diminuer le tonus des 
muscles lisses dans la région de la pros- 
tate et favoriser la miction (p. 250). 



Influence des médicaments sur le système sympathique 91 



par ex. : pra^Oî^tiie 
l . 




lerémje réaction nel le 
traitemeot par yn 
I pafthQmîmétique 



B- Récepteurs pré- et p<ist-synaptiques et 
a- sympatholytiques 



92 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



P-Sympatholytiques (P -bloquants) 

Les P-sympatholytiques sont des antago- 
nistes de l'adrénaline et de la noradréna- 
line au niveau des récepteurs p, ils ne 
possèdent aucune affinité pour les récep- 
teurs a. 

Effets thérapeutiques. 

En bloquant les récepteurs p,, les 
P-bloquants mettent le cœur à l'abri des 
effets d'une stimulation sympathique sur 
la consommation d'oxygène, (p. 302). 
Dans ces conditions, une augmentation 
du travail cardiaque n'est pratiquement 
plus possible (cœur en activité modérée). 
Cette propriété sera utilisée dans le cas 
d'une angine de poitrine, pour empêcher 
une surcharge cardiaque, qui pourrait 
provoquer une crise (prophylaxie de 
l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-blo- 
quants servent aussi à diminuer la fré- 
quence cardiaque (tachycardie sinusale, 
p. 134) et diminuent une pression arté- 
rielle trop élevée. Le mécanisme de leur 
action hypertensive est complexe. Les 
P-bloquants seront utilisés localement 
pour diminuer la pression interne de 
l'œil (glaucome j ; ils diminuent la sécré- 
tion de l'humeur. 

Effets indésirables. 

Les P-bloquants sont très souvent utilisés 
et en général bien supportés, si l'on tient 
compte de leurs contre-indications. Il 
existe un risque lors du traitement par les 
P-bloquants dans les conditions où l'orga- 
nisme a besoin de l' activation permanente 
des récepteurs pour le bon fonctionne- 
ment d'un organe. 

Insuffisance cardiaque. En cas de 
faiblesse du muscle cardiaque, le cœur 
peut dépendre d'une stimulation perma- 
nente du système sympathique pour 
fournir un débit suffisant. Une augmenta- 
tion du débit cardiaque sera obtenue lors 
d'une activation sympathique, grâce à une 
élévation de la fréquence et de la force 
d'éjection. En présence de P-bloquants, la 
stimulation sympathique est supprimée, le 
volume d'éjecrion et la fréquence décrois- 
sent : une insuffisance cardiaque latente 
se révèle, une insuffisance cardiaque déjà 
manifeste s'aeerave (A). 



D'un autre côté, des études cli- 
niques ont montré que dans des condi- 
tions données les P-bloquants peuvent 
également agir en cas d'insuffisance car- 
diaque. 

Bradycardie, bloc AV : la dispari- 
tion de la srimularion sympathique peut 
déclencher une diminurion trop impor- 
tante de la fréquence cardiaque ainsi que 
des perturbarions de la transmission de 
l'excitarion entre les oreillettes et les ven- 
tricules. 

Asthme bronchique : une activité 
élevée du système sympathique empêche 
le déclenchement d'un broncho- spasme 
chez des parients ayant une tendance au 
rétréci ssemment spasmodique des bron- 
ches (asthme, bronchite du fumeur). Dans 
ces condirions, on abourit à un essouffle- 
ment par blocage des récepteurs p; (B). 

Hypoglycémie en cas de diabète 
sucré : lorsque survient une hypogly- 
cémie chez un patient diabérique sous 
traitement par l'insuline ou un anridiabé- 
tique oral, l'adrénaline sera libérée et dé- 
clenchera par srimulation des récepteurs 
P2 dans le foie une augmentation de la li- 
bérarion de glucose. Les P-bloquants sup- 
priment aussi bien la contre régulation 
que les signes annonciateurs d'une hypo- 
glycémie dus à la libérarion d'adrénaline 
(par ex. les battements de cœur) : danger 
d'un coma hypoglycémique. 

Altérations circulatoires : sous l'ac- 
tion du blocage des récepteurs (^2- l^s ef- 
fets vasodilatateurs de l'adrénaline médiés 
par ces récepteurs disparaissent tandis que 
l'effet vasoconstricteur lié à une stimula- 
tion a demeure intact : \ circulation péri- 
phérique : pieds et mains froids. 

Les P-bloquants ont une action 
« anxiolytique », qui peut reposer sur 
l'atténuarion des signes caractéristiques 
d'une libérarion d'adrénaline d'origine 
psychologique (battements de cœur, trem- 
blements), signes qui de leur côté peuvent 
renforcer l'angoisse et le «trac». 
L'attention n'est pas diminuée par les 
P-bloquants et c'est pourquoi ils sont uti- 
lisés occasionnellement par des orateurs 
ou des musiciens lors de grandes repré- 
sentations (C). Le trac<n'est cependant 
pas une maladie réclamant un traitement 
médicamenteux, i 



Influence des médicaments sur le système sympathique 93 




WOfjagâPj ;;!" , ' . . .^stlmma^on ^ 



jJ^E^es p-Bympgtholytique5 sur le diamètre des 



v^rsseaux et des bronches 




Mnei 



anxiolytique d'un ti-sympathofytique 



94 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Différences entre P-bloquants 

Les p-sympatholytiques possèdent 
comme structure chimique de base 

commune la chaîne latérale des p-sym- 
pathomimétiques (comparez l'isopré- 
naline aux p-bloquants tels que propra- 
noiol, pmdolol et aténolol). La structure 
de base est en général reliée à un sub- 
stituant aromatique par une liaison 
-CH2-O-. L'atome de carbone qui porte 
le groupement hydroxyle, constitue un 
centre chiral. A part deux exceptions 
(penbutolol et timolol), tous les p-sym- 
patholytiques se trouvent sous forme 
racémique (p. 62). 

L'énantiomère lévogyre possède 
une affinitéjusqu'à 100 fois plus élevée 
pour le récepteur P que le composé dex- 
trogyre, et est donc pratiquement seul 
responsable de l'effet de blocage P. La 
chaîne latérale et le substituant sur 
l'azote sont importants en ce qui 
concerne l'affinité pour le récepteur 
tandis que le substituant aromatique est 
primordial pour définir si la substance 
montre encore une activité sympatho- 
mimétique intrinsèque et est aussi un 
agoniste / antagoniste partiel. Un ago- 
nisme (antagonisme) partiel se produit 
lorsqu'une substance présente une acti- 
vité intrinsèque, mais si faible, que 
l'occupation de tous les récepteurs dis- 
ponibles ne déclenche qu'une partie de 
l'effet obtenu en présence d'un agoniste 
complet. En présence d'un agoniste 
partiel, l'action d'un agoniste complet 
(par ex. l'isoprénaline) est inhibée car 
la liaison de l'agoniste complet est em- 
pêchée. De cette façon, les agonistes 
partiels agissent aussi comme antago- 
nistes mais conservent cependant une 
certaine capacité de stimuler les récep- 
teurs. On peut se demander si l'effet 
agoniste propre des p-bloquants pré- 
sente un avantage thérapeutique. 

Les p-bloquants qui sont des 
médicaments cationiques amphiphiles 
peuvent, en fonction de leur lipophilie. 
inhiber à concentration plus élevée le 



canal sodique et par là même l'excitabi- 
lité du cœur et la propagation de la sti- 
mulation : effet de stabilisation de 
membrane. Aux doses thérapeutiques 
habituelles, la concentration requise 
pour cet effet n'est pas atteinte. 

Il existe des p-sympatholytiques 
qui ont une affinité plus élevée pour les 
récepteurs Pi cardiaques que pour les 
récepteurs p2 ■ p-bloquants cardiosé- 
lectifs (métoprolol, acébutolol, aténolol 
bisoprolol). La cardiosélectivité des p- 
sympatholy tiques est telle qu'ils peu- 
vent malgré tout être prescrits par mé- 
garde à des patients souffrant d'asthme 
bronchique ou de diabète (p. 92). 

La structure chimique des P-blo- 
quants est également importante pour 
leurs propriétés pharmacocinétiques. 
A l'exception des composés hydro- 
philes (par exemple l'aténolol) les p- 
bloquants seront complètement ab- 
sorbés au niveau intestinal. Ils subissent 
ensuite une élimination présysté- 
mique partielle mais importante (A). 

Toutes les possibilités de structure 
mentionnées n'ont qu'une faible impor- 
tance thérapeutique. 

La multiplicité de l'offre donne 
une impression encore plus curieuse (B). 
En 1965, avec le propranolol, le premier 
P-bloquant a été introduit dans l'arsenal 
thérapeutique ; 30 ans après, environ 
26 P-bloquants de structure chimique 
différente sont commercialisés. Ce déve- 
loppement inquiétant est typique de 
celui d'un groupe de molécules, qui 
jouent un rôle thérapeutique important et 
dont la structure active est unique. Par 
des modifications de la molécule, on 
peut certes produire des substances chi- 
miques nouvelles (brevetables) mais 
aucun médicament ayant une action dif- 
férente. En plus, certaines de ces sub- 
stances qui ne sont plus protégées par un 
brevet, sont vendues par des fabricants 
différents sous des appellations commer- 
ciales distinctes. (A lui seul, le propra- 
nolol a été vendu en 1996 par 13 fabri- 
cants sous 11 noms différents.) 



Influence des médicaments sur le système sympathique 95 



pioddol 



H 



propranolol 



:x" 



aténokil o 
CH2"C-NH2 



MC-CHj-NHî 
■ i I 




OH . HC-CHa 



fh 



OH . HC-^CHs 

GHa 



récepteur ^ 
"' efFst 



réceptei^r J3 



*agortJste 



récepteur pt 
aucun effôt 



tge d'un 



Ik^tlon 



Wa^- 



ife+ 



Na+ 



canal sodique 



de membrane* 



cafdio- 



h 



fe 



Hi 



n 



01 






fe 



sélectivité 



témiquG 



100% 
50% 



I I 



éliFninatiEïn 



D^érents [3-syrnpatholytiques 



II 




1970 




Année d*îr 


cafvedilQl 
esmolûf 


■i 










bopindolol 


If 










bisoprolol 












cei^ralol 


■ 




P 


■ 


MB 


befunotof 
cartébloS 
mépindolo! 
p^nbutolol 
:arazofGS 


^^^^H 


^^^B9 




nadolDl 


^^^^1 


Br*'''' 






acébutoloJ 


^^^^H 


^^'■" 






buritroSol 


■ 


KÎ' 






aténotoE 
métipranol 

ïtmdoJ 


^H 


% 






sotalol 


^^^H 


m ' 




QXpraixiloI 1 


^^^Hi 


IKr 


pÊndoloi 




^H^^'' 


-"" ■ 


tîi^jranolol 




■ ,' . : ' 


aïprertû 


ot 






■ erbprardoJ 






1975 1980 19S5 19^ 



Augmçntattofi exponentielle du nombre de ^-sympatholytiques disponibles 
ir le marché 



96 



Influence des médicaments sur le système sympathique 



Antisympathotoniques 

Les antisympathotomques sont des com- 
posés qui diminuent l'activité du sys- 
tème nerveux sympathique « le tonus 
sympathique » Ils provoquent une dimi- 
nution de la pression artérielle (indica- 
tion hypertension, p 306), bien que 
leur utilisation en pratique soit très li- 
mitée du fait d'une mauvaise tolérance 

La clonidine est un agoniste a2, 
qui à cause de sa lipophihe élevée (pré- 
sence de deux substituants chlore sur le 
noyau phénol) traverse la barrière hé- 
mato-encéphalique La stimulation des 
récepteurs a^-post-synaptiques inhibe le 
centre vasomoteur dans la meduUa 
oblongata de sorte qu'il accepte ou 
mette en place une pression sanguine 
plus faible A côte de cela, l'activation 
des récepteurs ûj-présynaptiques (p 82, 
p 90) périphériques empêche la libéra- 
tion de noradrénaline (NA) A côté de 
son utilisation principale comme antihy- 
pertenseur elle peut également servir 
pour atténuer les symptômes de manque 
en cas de dépendance aux opioldes 

Effets secondaires fatigue, séche- 
resse de la bouche , l'arrêt brutal d'un 
traitement par la clonidine déclenche un 
effet rebond élévation de la pression ar- 
térielle à un niveau supérieur au niveau 
initial 

L'a-méthyl-DOPA (DOPA = di- 
hydroxyphenylalanme) sera capté active- 
ment, comme un acide aminé à travers la 
barrière hémato-encéphalique, seradécar- 
boxylé dans le cerveau en a-méthyl dopa- 
mine et finalement hydroxyle en a-methyl 
noradrénafine La décarboxylation del'a- 
méthyl-DOPA occupe une partie de l'acti- 
vité de la decarboxylase, de sorte que la 
transformation de DOPA en doparmne 
sera inhibée et que finalement la quantité 
de NA formée sera plus faible L'a-mé- 
thyl-NA, faux neuroîransmeîleur, peut 
être stocké, mais possède cependant en 
comparai son des ne uro transmetteurs phy- 
siologiques une affinité plus élevée pour 
les récepteurs aj que pour les récepteurs 
a^, et de ce fait déclenche un effet ana- 
logue à celui de la clonidine. 

Effets secondaires : fatigue, perte 



de la régulation orthostatique, symp- 
tôme parkinsomen extrapyramidal 
(p 186), réaction cutanée, trouble hépa- 
tique, anémie hémolytique 

Réserpine : c'est un alcaloïde vé- 
gétal (rauwolfid), qui inhibe la capacité 
de stockage des aminés biogenes (NA, 
dopamme = DA, sérotomne = 5 HT), en 
bloquant l'ATPase nécessaire à la cap 
ture La quantité de NA libérée après sti 
mulation décroît La quantité d'adréna 
fine fibérée parles glandes surrénales est 
également plus faible A doses plus éle- 
vées, on aboutit a une dégradation irre 
versible des vésicules de stockage (sym- 
pathectomie pharmacologique) dont le 
renouveUement peut réclamer des jours 
et même des semaines La réseq^ine pe 
nètre dans le système nerveux central et 
va là aussi bloquer la capacité de stoc 
kage des aminés biogènes 

Effe îf secondaires perturbation du 
système moteur extrapyramidal avec 
signes parkinsoniens (p 186), sédation 
repliement sur soi et dépression (mhibi 
tion du stockage des aminés biogenes 
dans le système nerveux central), congés 
tion de la muqueuse nasale (rhume réser- 
pimque), diminution de lafibido, impuis 
sance, augmentation de l'appétit 

Guanéthidine : elle possède une 
affinité élevée pour le système de trans 
port de la NA dans la membrane axonale 
et la membrane des vésicules Elle sera 
stockée à la place de la NA sans pouvoir 
cependant assurer ses fonctions En plus, 
elle stabilise la membrane axonale de 
façon à inhiber la propagation de l'exci- 
tation électrique à l'extrémité des nerts 
sympathiques Le stockage et la distribu- 
tion de l'adrénaline des surrénales ne se- 
ront pas modifiés La guanéthidine ne 
pénètre pas dans le SNC 

Effets secondaires possibilités de 
montées tensionnefies à la suite d'une 
stimulation psychologique du patient, 
l'adrénaline sera libérée , l'augmenta- 
tion de pression liée à cette libération 
peut être particulièrement marquée, car 
chaque interruption de longue durée du 
tonus sympathique entraîne une hyper- 
sensibilisation de l'organe cible aux ca- 
técholamines. 



Influence des médicaments sur le système sympathiaue 97 




^Antisy mpathotoniq ues 



98 



Influence des médicaments sur le système parasympathique 



Système nerveux parasympathique 

Conséquences d'une activation para- 
sympathique. Le système nerveux pa- 
rasympathique régule des phénomènes 

en rapport avec l'absorption (prise de 
nourriture, digestion, absorption) ou le 
stockage de l'énergie. Ces événements 
se déroulent pendant la période de 
repos de l'organisme, et se contentent 
d'un faible volume respiratoire 
(bronches rétrécies) et d'une activité 
cardiaque modérée. Les sécrétions de 
salive et de l'intestin participent à la di- 
gestion de la nourriture, le transport du 
contenu intestinal est accéléré par suite 
d'une augmentation des mouvements 
péristaltiques et d'une diminution de 
tonus des muscles du sphincter. Pour 
favoriser la miction, la tension de la 
paroi de la vessie augmente et le tonus 
du sphincter diminue. Une stimulation 
des fibres parasympathiques provoque 
un rétrécissement de la pupille et une 
courbure du cristallin permettant de 
voir avec plus de précision les objets 
proches (accomodation). 

Structure du parasympathique. 
Les corps cellulaires des fibres para- 
sympathiques preganglionnaires sont 



Localisation 

Cellules innervées 
par le neurone 
parasympathique 
de type 2 

Corps cellulaire du 
neurone de type 2 
dans les ganglions 
sympathiques et 
parasympathiques 

Plaque motrice, 
muscles striés 



Agoniste 

ACh, 
muscarine 



ACh, 
nicotine 



ACh, 
nicotine 



localisés dans le tronc cérébral et la 
région sacrée de la moelle. Les fibres 
émanant du tronc cérébral cheminent 
par le nerf crânien III, (nerf oculomo- 
teur) et le ganglion cilié jusqu'aux 
yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le 
ganglion ptérygopalatin j u squ 'aux 
glandes lacrymales et aux glandes des 
fosses nasales, par le nerf IX (nerf 
glosso-pharyngien) et le ganglion sous- 
maxillairejusqu'aux glandes salivaires 
et par le nerf X (nerf vague) jusqu'au 
thorax et aux organes abdominaux. 
Environ 75 % de toutes les fibres para- 
sympathiques sont contenues dans le 
nerf vague. Les neurones du système 
parasympathique sacre innervent le 
côlon, le rectum, la vessie et l'extrémité 
inférieure de l'urètre ainsi que les or- 
ganes génitaux externes. 

Neuromédiateur : acétylcholine. 
L'acétylcholine (ACh) est la substance 
transmettrice au niveau des synapses 
post-ganglionnaires du parasympa- 
thique ainsi que des synapses ganglion- 
naires (du sympathique et du parasym- 
pathique) ou des plaques motrices 
(p. 180) Cependant, elle agit dans les 
synapses menticnnées ci-dessus sur des 
récepteurs distincts : 



Antagoniste 
Atropine 



Trimétaphan 



Type de récepteur 

Récepteur muscari- 
nique couplé à une 
protéine G 



Type ganglionaire 

Récepteur 

nicotinique, 

un canal ionique 
stimulé par un ligand 

Type 

musculaire 



d-tubocurarine 



L'existence de récepteurs distincts 
dans les différentes synapses choliner- 



giques permet une action pharmacolo- 
gique spécifique. 



Influence des médicaments sur le système parasympathique 



99 




Ak Conséquences d'une activation parasympatt^ique | ( - ir \ 



100 Influence des médicaments sur le système parasympathique 



Synapse cholinergique 

L'acétylcholine est le neurotransmet- 
teur des synapses post- ganglionnaire s 
des nerfs parasympathiques. Elle est 
stockée à concentration élevée dans les 
vésicules situées dans l'axoplasme et en 
densité plus importante à la terminaison 
nerveuse. Elle est formée à partir de la 
choline et d'un acide acétique activé 
(acétylcoenzyme A) sous l'action de 
1 ' enzyme choline-acétyl-transférase. 
La choline, très polaire, est transportée 
de façon active dans l'axoplasme. Le 
système de transport spécifique se 
trouve exclusivement sur la membrane 
des neurones cholinergiques et les ter- 
minaisons nerveuses. Le mécanisme de 
la libération n'est pas connu dans tous 
ses détails. Les vésicules sont ancrées 
aux filaments du cytosquelette par l'in- 
termédiaire d'une protéine, la synap- 
sine, ce qui permet leur accumulation à 
proximité de la membrane présynap- 
tique, mais empêche leur fusion avec 
cette membrane. Lors d'une stimulation 
du nerf, la concentration de Ca^+ dans 
l'axoplasme augmente provoquant une 
stimulation de protéine-kinases et une 
phosphorylation de la synapsine. Ceci 
permet une libération des vésicules 
proches de la membrane, de leur an- 
crage et leur fusion avec la membrane 
présynaptique. Lors de cette fusion, 
elles déversent leur contenu dans la 
fente synaptique. L'acétylcholine dif- 
fuse rapidement à travers la fente sy- 
naptique (la molécule d'acétylcholine a 
une taille un peu supérieure à 0,5 nm, la 
fente synaptique est large d'environ 30- 
40 nm). Sur la membrane post-synap- 
tique qui est aussi la membrane du tissu 
cible, elle se fixe sur des récepteurs. 
Ces récepteurs peuvent aussi être sti- 
mulés par un alcaloïde la muscarine : il 
s'agit de récepteurs muscariniques 
(récepteurs cholinergiques de type 
M). Au contraire, l'action de l'acétyl- 
choline sur les récepteurs de synapses 
ganglionnaires (p. 98) et de la plaque 
motrice est reproduite par la nicotine : 
récepteurs nicotiniques de type N. 



Après libération dans la fente sy- 
naptique, l'acétycholine sera hydro- 
lysée très rapidement et inactivée par 
une enzyme spécifique l'acétylcholi- 
nestérase, présente dans la fente, et par 
des cholinestérases sériques moins 
spécifiques (butyryl-cholinestérase), en 
solution dans le sérum ou le liquide 
interstitiel. 

Les récepteurs muscariniques 
peuvent être répartis en plusieurs sous- 
types en fonction de leur structure mo- 
léculaire, de leur mode de transduction 
et de l'affinité respective de divers li- 
gands. Les récepteurs M ) , M2 et M3 sont 
représentés ici. Les récepteurs M, se 
trouvent dans les cellules nerveuses, 
par exemple les ganglions, où leur acti- 
vation facilite la transmission d'une 
excitation du neurone de type 1 au 
neurone de type 2. Les effets de 
l'acétylcholine sur le cœur sont médiés 
par des récepteurs M2 : l'ouverture d'un 
canal potassique conduit à un allonge- 
ment de la dépolarisation diastolique et 
à une diminution de \a fréquence car- 
diaque. Les récepteurs M3 jouent un 
rôle dans le tonus des muscles lisses, 
par exemple de l'intestin et des 
bronches. Leur stimulation déclenche 
une activation de la phospholipase C, 
une dépolarisation de la membrane et 
une élévation du tonus musculaire. Les 
récepteurs M3 sont également présents 
dans des cellules endocrines, dont la 
fonction va être stimulée après activa- 
tion là encore d'une phospholipase C. 
Dans le tissu cérébral, on met en évi- 
dence ces trois types de récepteurs mus- 
cariniques, où ils participent à l'acti- 
vation de nombreuses fonctions : 
excitabilité corticale, mémoire, appren- 
tissage, traitement des signaux doulou- 
reux et contrôle de l'activité dans le 
tronc cérébral. Ces activités cependant 
ne peuvent pas être attribuées à un sous- 
type de récepteur unique. 

Une activation des récepteurs M, 
dans V endothélium vasculaire peut 
aboutir à la libération de monoxyde 
d'azote (NO) et provoquer'de façon in- 
directe une vasodilatation (p. 120). 



Influence des médicaments sur le système parasympathique 101 



J -âcétylcoenzymeA + ctoline -■ 
choEine- àcéty l-transf^ase 



HaC-C; 



■s f 



acétylcholine CH^ 



\i 



potentiel d'action 



Capture d© Pacétyi 
chofine dans fes 
vésècules 



influx de Ca^* 



protétne- 



kinase 



libération 

des 

vésicules 




cdiule musculaire lisse 
récepteur M3 



phosphofipase C f 



Ca2+ dans le cytosol t 



tonus t 




îemjtliS' 



tissu ncdal cardiaque 

récepteur M2 



i 



activatioh d'un canal K* 



ï 



^longement 

de la dépolarisation 

diastolique 



ï: 



fréquence I 






■rrtV' 






7\ 



ceituie secrétrice 
récepteur M3 



phs^holipase C f 



Ca2*danslecytoscit| 



sécrétion t 



K 



rx 



N 



K 



ternp^ 



A. AcétylchoJme : libération, actions, inactivation 



102 Influence des médicaments sur le système parasympathique 



Paras ympathomimétiques 

L'acétylcholine (ACh) elle-même neiieut 
être utilisée en thérapeutique en raison le 
son hydrolyse et de son inactivation ires 
rapide par l'acétyleholinestérase (AQE), 
son action peut être imitée de façon di- 
recte ou indirecte par les parasympatho- 
mimétiques. 

Parasympathomimétiques (i. 
rects. L'ester de chohne carbachol sti- 
mule le récepteur muscarinique (para- 
sympathomimétique direct), mais n'est 
cependant pas dégradé par l'acétylehoh- 
nestérase. Le carbachol peut donc être 
actif en administration locale sur \çq^ 
(glaucome) ou en administration systé- 
mique (atonie intestinale ou vésicale). 

La pilocarpine, un alcaloïde (de 
Pilocarpus jaborandis) et YarécoUne (de 
Areca catechu, la noix de Bétel) agissent 
comme des parasympathomimétiques di- 
rects ; ils exercent également par la pré- 
sence d'une aminé tertiaire une action 
centrale. L'effet central des substances 
muscariniques consiste en une stimula- 
tion légère et vivifiante, qui est probable- 
ment l'effet recherché par ceux qui masti- 
quent la noix de Bétel en Asie du Sud-Ëst. 
Cependant, seule la pilocarpine a une uti- 
lisation thérapeutique et uniquement en 
application locale, dans le glaucome. 

Parasympathomimétiques indi. 
rects. L'acétyleholinestérase (AChE), en- 
zyme locale, peut être inhibée de façon 
sélective. La conséquence de cette inhibi- 
tion est une élévation de la concentration 
d'acétylcholine au niveau des récepteurs 
dans les synapses cholinergiques, le mé- 
diateur endogène est donc disponible plus 
longtemps. Les inhibiteurs de l'enzyme 
sont ainsi des parasympathomimétiques 
indirects. L'inhibition de l'enzyme est 
sensible dans toutes les synapses où l'acé- 
tylcholine remplit une fonction de neuro- 
transmetteur. Parmi ces inhibiteurs, on 
trouve soit des esters de l'acide carbanii- 
nique (carbamates, tels \siphysostigmine, 
la néosîigmine) ou les esters de l'acide 
phosphorique (organophosphates tels le 
pa.rwx.on = E 600 dérivé de la nitrostis- 
mine = E 605). 

Les substances appartenant à ces 
deux groupes de drogue réagissent 



comme l'acétylcholine avec l'acétyleholi- 
nestérase. Elles peuvent être captées par 
l'enzyme comme des faux substrats, 
L'ester sous forme d'un complexe avec 
l'enzyme sera alors attaqué. L'étape limi- 
tante dans l'hydrolyse de l'acétylcholine 
est la désacétylation de l'enzyme, un 
événement qui ne réclame que quelques 
millisecondes ce qui permet l'activité 
élevée de l'acétyleholinestérase. La dé- 
carbaminoyiation de l'enzyme, néces- 
saire après hydrolyse d'un carbamate 
requiert des heures voire des jours. 
L'enzyme reste inactive aussi longtemps 
qu'elle est carbaminoyiée. La coupure du 
résidu phosphate, c'est-à-dire la déphos- 
phorylation de l'enzyme est pratique- 
ment impossible, dans ce cas l'enzyme est 
bloquée irréversiblement. 

Application. La néostigmine, un 
carbamate quaternaire, sera utilisée 
comme parasympathomimétique indirect 
dans le cas d'une atonie intestinale ou vé- 
sicale post-opératoire. A côté de cela, elle 
sera également employée pour compenser 
l'insuffisance relative en acétylcholine au 
niveau de la plaque motrice dans les cas 
de myasthénie grave ou bien pour rac- 
courcir l'action myorelaxante de sub- 
stances non dépolarisantes (p. 182) (levéu 
de la curarisation avant l'arrêt d'une anes- 
thésie). La pyridostigmine sera utilisée de 
la même façon. Laphysostigmine, un car- 
bamate tertiaire pénétrant dans le cerveau, 
peut être utilisée comme antidote lors 
d'un empoisonnement par l'atropine ou 
des substances voisines, car elle atteint 
. aussi l'acétyleholinestérase dans le SNC. 
La néostigmine a une action locale au ni- 
veau de l'œil pour le traitement des glau- 
comes. Les carbamates et les organophos- 
phorés peuvent aussi être utilisés comme 
insecticides. Es se caractérisent certes par 
une toxicité élevée pour l'homme mais 
aussi, si on les compare au DDT, par une 
décomposition chimique rapide après pul- 
vérisation. 

La tacrine n'est pas un ester et in- 
terfère uniquement avec le site de liaison 
de la choline sur l'enzyme. Elle peut être 
utilisée au cours de la maladie 
d'Alzheimer dans l'espoir d'atténuer les 
symptômes de démence. 



Influence des médicaments sur le système parasympathique 103 




104 Influence des médicaments sur le système parasympathique 



Paras ympatholytiques 

La stimulation du parasympathique pro- 
voque au niveau de la synapse entre un 
neurone de type 2 et les cellules de l'or- 
gane cible, une libération d'acétylcholine 
dont les effets sont représentés sur la fi- 
gure ci-contre (flèches bleues). Certaines 
de ces actions parasympathomimétiqueî 
seront utilisées sur le plan thérapeutique 
(p. 102). 

Les substances qui agissent comme 
des antagonistes au niveau des récepteurs 
muscariniques s'appellent des parasym- 
pathniytiques (exemple type, l'atropine, 
un alcaloïde, dont l'action est soulignée 
en rouge sur la figure ci-contre). 

Leur utilisation thérapeutique est 
rendue difficile par une mauvaise spécifi- 
cité d'organe. Pour obtenir un effet précis, 
il faut : 

- une application locale 

- choisir des substances les plus aptes à 
traverser la membrane 

- utiliser des produits spécifiques d'un 
sous-type de récepteur. 

Les parasympatholytiques peuvent être 
utiisés sur le plan thérapeutique : 
1. Inhibition des sécrétions glandu- 
laires : 

Inhibition des sécrétions bronchiques. La 
prémédication par l'atropine avant une 
anesthésie par inhalation freine une pos- 
sible hypersécrétion de mucus bron- 
chique, qui ne pourrait pas être expectoré 
au cours de l'anesthésie. 

Blocage des sécrétions acides de 
l'estomac avec la pirenzépine. La stimu- 
lation des sécrétions acides de l'estomac 
par l'ACh est médiée par un sous-type de 
récepteurs muscariniques, les récepteurs 
Ml (p. 164). La pirenzépine présente une 
affinité supérieure pour les récepteurs M, 
que pour les autres récepteurs muscari- 
niques (p. 100). Les cellules pariétales qui 
produisent les sécrétions acides possèdent 
essentiellement des récepteurs M,. Les ré- 
cepteurs Ml ont été mis en évidence en- 
dehors de la paroi de l'estomac et en par- 
ticulier dans le cerveau. Cependant la 
pirenzépine n'y exerce aucune action car 
elle n'est pas suffisamment lipophile pour 
traverser la barrière hémato-encépha- 
lique. Elle sera utilisée pour le traitement 



des ulcères de l'estomac et du duo- 
dénum (p. 164). 

2. Relaxation de la musculature lisse : 

Bronchodilatation dans le cas d'une élé- 
vation de résistance des voies respira- 
toires (asthme bronchique, bronchite 
chronique obstructive) en utilisant 
l'ipratropium, un parasympatholytique. 
En inhalation cet ammonium quaternaire 
n'affecte pratiquement par les autres or- 
ganes car son absorption est faible. 

Spasmolyse dans le cas de coliques 
néphrétiques ou biliaires avec la N-bu- 
tyiscopolamine (p. 126). Comme c'est un 
ammonium quaternaire, il ne pénètre pas 
dans le SNC, et doit être administré par 
voie parentérale. La N-butylscopolamme 
a une action spasmolytique particulière- 
ment marquée, parce qu'elle peut à la fois 
bloquer les ganglions et relâcher directe- 
ment les muscles. 

Diminution du tonus des muscles de 
l'iris et élargissement de la pupille par 
l'utilisation locale d'homatropine ou de 
tropicamide (mydriase), de façon à pou- 
voir examiner le fonddel'œil. Poureffec- 
tuer un diagnostic, il n'y a besoin que 
d'une dilatation relativement brève de la 
pupille. Par comparaison avec l'atropine 
(dont l'effet peut durer des jours), l'effet 
des substances citées plus haut s'estompe 
rapidement. 

3. Accélération de l'activité du cœur : 
L'ipratropi um sera utili se pour augmenter 
h fréquence cardiaque en cas de brady- 
cardie ou pour élever le seuil d'excitation 
dans le cas d'un bloc auriculo-ventricu- 
laire. En tant qu'ammonium quaternaire, 
cette substance ne pénètre pas dans le cer- 
veau, ce qui diminue le danger d'une alté- 
ration du système nerveux central (voir 
plus loin), fl est également mal absorbé au 
niveau intestinal (coefficient d'absorption 
< 30 %) ; pour obtenir un niveau plasma- 
tique suffisant, il doit être nettement plus 
dosé que pour l'administration paren- 
térale. 

L'administration d'atropine permet 
d'éviter un arrêt cardiaque réflexe, 
comme il peut s'en produire après une sti- 
mulation du nerf vague par exemple lors 
de l'induction d'une anesthésie, d'un la- 
vage d'estomac ou d'un examen endosco- 
pique. 



I influence des médicaments sur le système parasympathique 105 




Effets d'une stimulation ou d'urre mhtbitÊan du système parasympathique 



106 Influence des médicaments sur le système parasympathique 



4. Sédation du système nerveux cen- 
tral : 

La scopolamine (éventuellement sous 
forme d'un emplâtre transcutané) est 
utilisée dans \a prophylaxie d'une kiné- 
îose (mal des transports, mal de mer, 
p. 324). La scopolamine (pK„ = 7,2) tra- 
verse la barrière hémato-encéphalique 
plus vite que l'atropine (pK„ = 9), car 
une fraction plus importante de la molé- 
cule reste sous forme non chargée, ca- 
pable de traverser la membrane. 

Sédation dans les états agités 
avec la scopolamine qui, au contraire de 
l'atropine, a une action sédative dont on 
peut tirer parti avantageusement en 
l'administrant comme prémédication 
d'une anesthésie. 

Atténuation des symptômes de la 
maladie de Parkinson, qui est liée à 
une prépondérance relative de l'acétyl- 
choline dans le corps strié, en utilisant 
par exemple la benzatropine (p. 186). 
Les anticholmergiques utilisés comme 
agents antiparkinsoniens traversent ai- 
sément la barrière hémato-encépha- 
lique. Pour une même action centrale, 
les effets périphériques sont moins mar- 
qués que dans le cas de l'atropine. 

Contre-indications à l'usage 
des parasympatholytiques 

Glaucome : en effet, le relâchement des 
muscles des sphincters de la pupille 
bloque l'écoulement de l'humeur 
aqueuse et augmente la pression intra- 
oculaire. 

Problèmes de miction dans le cas 
d'un adénome prostatique, car le relâ- 
chement des muscles de la vessie, réglé 
par le parasympathique, aggrave les 
difficultés. 

Empoisonnement par l'atro- 
pine. Les parasympatholytiques se ca- 
ractérisent par une fenêtre thérapeu- 
tique importante. Les rares cas 
d'empoisonnement par l'atropine, sus- 
ceptibles de mettre la vie en danger, 
sont reconnais sable s par les effets péri- 
phériques ou centraux suivants : 

Effets périphériques : tachycar- 
die, sécheresse de la bouche ; éléva- 
tion de la température du corps (hyper- 



thermie) due à une inhibition de la 
transpiration. L'excitation se transmet 
également aux glandes sudoripares cho- 
linergiques, bien qu'elles soient inner- 
vées par le système sympathique 
L'inhibition de la sécrétion de la sueur 
enlève à l'organisme la possibilité 
d'éliminer la chaleur produite au cours 
des réactions du métabolisme, en vapo- 
risant la sueur (chaleur de vaporisation 
p. 200). En compensation, se produit 
une dilatation des vaisseaux de la peau 
destinée à favoriser le dégagement de 
chaleur par une augmentation du débit 
sanguin cutané, rougissement de la 
peau. La conséquence d'un blocage du 
péristaltisme intestinal est une consti- 
pation. 

Effets centraux : agitation motrice 
qui peut s'amplifier jusqu'à la folie fu- 
rieuse, altérations psychiques, halluci- 
nations et état de confusion (en 
Allemagne, le nom de la plante dont 
provient l'atropine est le cerisier des 
fous). 

Les vieillards sont particulière- 
ment sensibles aux effets centraux d'un 
empoisonnement. Rappelons-nous le 
grand nombre de substances possédant 
des effets secondaires atropiniques : 
antidépresseurs tncycliques, neurolep- 
tiques, antihistaminiques, anti-aryth- 
miques, anti-parkinsoniens. 

Le traitement d'un empoisonne- 
ment grave par l'atropine com- 
porte, à côté des mesures symptoma- 
tiques générales (lavage d'estomac, 
diminution de la température par 
des bains froids) l'administration 
d'un para sympatho mimétique indirect 
(physostigmine, p. 102) qui passe 
dans le SNC contrairement à la néo- 
stigmine. 

Les empoisonnements par l'atro- 
pine peuvent survenir par exemple chez 
des enfants ayant avalé les baies de la 
belladone (cerisier des fous) ou bien 
lors d'une absorption excessive d'anti- 
dépresseurs tricycliques (tentative de 
suicide). 



Influence des médicaments sur le système parasympathique 107 




^^îs ipratroptum 



N ] ■+ ganglbplégîque 
+ effet direct 
sur 1^ musclas 



A Patasympathofytiqaes 



108 



Nicotine 



Transmission ganglionnaire 

Un nerf végétatif efférent, qu'il soit 
sympathique ou parasympathique, se 
compose en principe de deux neurones 
disposés l'un à la suite de l'autre. Le 
point de contact (synapse) entre le neu- 
rone 1 et le neurone 2 est situé dans un 
ganglion, c'est pourquoi on parlera 
pour les neurones 1 et 2 de neurone pré- 
ou post-ganglionnaire. L'excitation 
électrique (potentiel d'action) du pre- 
mier neurone entraîne la libération 
d'acétylcholme (ACh) dans le gan- 
glion. L'acétylcholine stimule des ré- 
cepteurs présents, sur la membrane du 
neurone 2, dans la région synaptique. 
La stimulation de ces récepteurs ouvre 
les canaux ioniques non spécifiques 
présents dans le récepteur (p. 64), de 
telle sorte que le potentiel de membrane 
décroît. Si une quantité suffisante de 
ces récepteurs est stimulée en même 
temps, on atteint un seuil de potentiel 
auquel se déclenche une dépolarisation 
rapide, qui provoque ensuite un poten- 
tiel d'action se propageant le long du 
neurone 2. En temps normal, tous les 
potentiels d'action qui parviennent au 
neurone préganglionnaire ne génèrent 
pas un potentiel d'action qui se propage 
de nouveau dans le neurone 2. La sy- 
napse ganglionnaire a une fonction de 
filtre (A). 

Au niveau des récepteurs de la 
membrane neuronale situés dans la ré- 
gion de la synapse ganglionnaire l'effet 
de l'acétylcholine peut être également 
déclenché par la nicotine : récepteurs 
nicotiniques. 

Actions de la nicotine au niveau 
ganglionnaire. Si la nicotine est intro- 
duite dans l'organisme en faible quan- 
tité, elle stimule les récepteurs gan- 
glionnaires. On obtient une dépola- 
risation partielle mais pas la génération 
de potentiels d'action. A ce moment, 
cependant, il suffit d'une libération 
d'acétylcholine plus faible que dans 
une circonstance normale pour déclen- 
cher la propagation d'un potentiel d'ac- 
tion. La nicotine àfaîble concentration 
stimule la transmission ganglionnaire. 



elle change la capacité de filtration du 
ganglion, la fréquence des potentiels 
d'action du deuxième neurone se rap- 
proche de celle observée dans le neu- 
rone 1 (B). A concentration plus élevée 
la nicotine agit en bloquant le ganglion. 
La stimulation simultanée d'une quan- 
tité plus élevée de récepteurs nicoti- 
niques entraîne une dépolarisation 
membranaire si prononcée qu'un poten- 
tiel d'action ne peut plus se produire, 
même quand se produit une libération 
intensive et coordonnée d'acétylcholine 
(C). 

La nicotine imite en effet l'action 
de l'ACh au niveau des récepteurs mais 
avec elle il n'est pas possible d'obtenir 
les changements fréquents de concen- 
tration de l'agoniste dans la fente 
synaptique qui sont nécessaires à la 
stimulation ganglionnaire. La concen- 
tration de nicotine dans la fente synap- 
tique ne peut augmenter aussi rapide- 
ment que celle d'acétylcholine après 
libération par les terminaisons ner- 
veuses et la nicotine n'est pas éliminée 
aussi rapidement de la fente synaptique 
que l'acétylcholine. 

Les récepteurs ganglionnaires de 
l'ACh peuvent être bloqués par le trimé- 
taphan (ganglioplégique) qui n'a au- 
cune activité intrinsèque et se comporte 
comme un véritable antagoniste. 

L!' hexaméthonium est un ganglio- 
plégique ayant un autre mode d'action : 
il bloque le canal ionique non spéci- 
fique du récepteur. 

Certains neurones de type 1 abou- 
tissent, sans avoir été relayés, à l'extré- 
mité de la voie nerveusejusqu'aux cel- 
lules des surrénales. En terme de 
développement, ces cellules ont la 
même origine que les corps cellulaires 
de neurones sympathiques post-synap- 
tiques. La stimulation d'un neurone de 
type 1 entraîne aussi dans les glandes 
surrénales une libération d'acétylcho- 
line qui induira dans les cellules une sé- 
crétion d'adrénaline dans le sang (D) 
De faibles doses de nicotine qui indui- 
sent seulement une dépolarisation par- 
tielle, provoquent maigre tout une libé- 
ration d'adrénaline (p. 110, p. 112). 



Nicotine 1 09 




titi.ujimmy 



fréquence d'excitation 



i ■LJ.L^^UJ 



^ IVansniifision ganglionnaire : état normal 



^ 



:^r-^ •■-- 



faible concentration de !; 



!' iiJ J..UJ.JiAiiXUJ 




-55 mV 

dépdarisation partieHe 
de longue durée i 

stimulation du gangJJon 




miiiiiujxuu 



B. îl^ansmj^bn ganglionnaire ; stimulation d«s ganglions par la nicotir>e 



30 mV 




concentration élevée de 

nicotine 



K. 



MiimÀmxm 



C. Transmission ganglionnaire : blocage par Ea nicotine 



surrénales 




^^ stfmuEation 



\ 



j/ 



^~^(^\ 



Surrénales : libération d'adrénaline induite par la nicotine 



110 



Nicotine 



Actions de la nicotine sur les fonc- 
tions de l'organisme 

L'alcaloïde du tabac, la nicotine, est 

capable à faible concentration de dé- 
clencher via une stimulation des récep- 
teurs nicotiniques de l'acétylcholine 
une dépolarisation partielle au niveau 
des ganglions : stimulation ganglion- 
naire (p. 108). La nicotine exerce une 
action de même type dans de nombreux 
territoires nerveux. Ces différentes ac- 
tions sont examinées de plus près ci- 
dessous selon la structure concernée. 

Ganglions végétatifs. La stimula- 
tion des ganglions touche aussi bien la 
partie sympathique que la partie para- 
sympathique du système nerveux végé- 
tatif. L'activation du parasympathique 
est visible au niveau de l'estomac par 
une augmentation des sécrétions (inter- 
diction de fumer en cas d'ulcère), et par 
une élévation de Vactivité de l'intestin 
(« effet laxatif» de la première ciga- 
rette matinale ; défécation ; diarrhée 
chez les « débutants »). 

La tendance à une diminution de 
{^fréquence cardiaque, médiée par le 
parasympathique, sera contrebalancée 
par une stimulation simultanée du sym- 
pathique et des surrénales. 

La stimulation des nerfs sympa- 
thiques entraîne par suite de la sécrétion 
de noradrénaline une vaso-constriction, 
la résistance périphérique augmente. 

Glandes surrénales. La libération 
d'adrénaline a en premier lieu un effet 
sur la circulation : élévations de la/re- 
quence cardiaque et de la résistance 
périphérique. D'un autre côté, on note 
également une action sur le métabo- 
lisme : par la dégradation du glycogène 
et la libération d'acides gras sont mis en 
place des substrats favorables à la pro- 
duction d'énergie. La sensation de faim 
est abolie. L'état métabolique répond 
par une activation de l'organisme à un 
« stress silencieux ». 



Baroréeepteurs. La dépolarisa- 
tion partielle des barorécepteurs leur 
permet déjà de réagir à une augmenta- 
tion relativement faible de la pression 
sanguine par une réduction de l'activité 
sympathique. 

Post-hypophyse. La libération de 
vasopressine (ADH) a un effet antidiu- 
rétique (p. 162) ; l'effet vasoconstric- 
teur est seulement sensible pour des 
concentrations d'hormone très élevées. 

Glomus carotidien. La sensibilité 
de la réponse à une augmentation de la 
concentration de CO2 augmente et a 
pour conséquence une élévation de la 
fréquence respiratoire. 

Récepteurs à la pression, à la 
température ou à la douleur. La sen- 
sibilité aux stimuli correspondants est 
accrue. 

Area postrema. La sensibilisa- 
tion des chémorécepteurs entraîne une 
excitation des centres du vomissement. 

La nicotine peut aussi, à faible 
concentration, augmenter l'excitabilité 
au niveau des plaques motrices. Cette 
action peut se manifester chez les 
grands fumeurs par des crampes, par 
exemple des muscles du mollet, et une 
raideur musculaire. 

L'action centrale de la nicotine ne 
peut pas être attribuée à une zone parti- 
culière du cerveau. La nicotine aug- 
mente la vigilance et la concentration. 
Cet effet peut être décrit comme une ca- 
pacité accrue d'appréhender les événe- 
ments extérieurs et de réagir. 

En raison de la multiplicité de ses 
effets, la nicotine ne peut pas être uti- 
lisée à des fins thérapeutiques. 



Nicotine 



111 



T' 



antirfîurètiqae 



1 



«bération 



■^ 



rtarttefSedôs 
bàforècepteyra 



t+>- 



«^rétion 



vîgîlanc©, sensibiltté 
du SNC auyi stimuFi 



fréquence respiratoire 



<^y 



d%>piarËsatiDn 



du gbmus carotîdien 
et d'.autnëfs. ganglions 



NipotÊne 



sensibilité 



1 







jXJctes.chémOféoeptewar 



(+i 



cwitre <iu vomissenr»^ 



I 



dépûïarisâtion partielle 



vûnnis^emen^. 



lO 



aetîvfté 
sympathique 



para- 
symfïathique 



vasoconstrictiOTî 



vasoconstricSon 



vasoconstriction 



pr^siçm art^ffi^lt 



ion 



i 



dLf glycogèné 
lEbération d'acides 
gras 



plà3matiqu& ' . 
çte gjucase 



A. Effets de la nicotine dans l'organisme 



112 



Nicotine 



Conséquences du tabagisme 

Les feuilles séchées et fermentées de 
Nicotiana tabacum, une plante de la fa- 
mille des solanacées, sont désignées 
sous le nom de tabac. Le tabac est es- 
sentiellement fumé, plus rarement prisé 
ou chiqué. Au moment où le tabac se 
consume, se forment en quantité détec- 
table, environ 4 000 substances, si bien 
que l'absorption par le fumeur dépend 
non seulement de la qualité du tabac et 
de la présence d'un filtre mais aussi de 
la vitesse avec laquelle il se consume 
(température du foyer) et de la profon- 
deur de l'inhalation. 

Le tabac contient de 0,2 à 5 % de 
nicotine. Dans la fumée du tabac sont 
également dispersées des particules de 
goudron. La nicotine est absorbée très 
rapidement dans les bronches et les 
poumons (environ 8 secondes après la 
première inhalation on peut mettre en 
évidence la présence de nicotine dans le 
cerveau). La concentration plasmatique 
de nicotine après une cigarette atteint 
un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour 
lequel peuvent se produire les effets dé- 
crits p. 110. La concentration de nico- 
tine dans le plasma décroît dès la fin de 
la cigarette par suite d'une distribution 
très rapide, l'élimination finale s'ef- 
fectue avec une demi-vie d'environ 
2 heures. La nicotine est dégradée par 
oxydation. 

Il est vraisemblable que l'augmen- 
tation du risque cardio-vasculaire ob- 
servée chez les fumeurs est une consé- 
quence de l'action chronique de la 
nicotine : maladies coronaires (entre 
autre infarctus), altérations centrales 
(apoplexie) ou périphériques (membres 
inférieurs) de la circulation sanguine. 
Le rôle de la nicotine comme un des 
facteurs favorables au développement 
d'une athérosclérose est encore discuté. 
Elle augmente par le biais d'une libéra- 
tion d'adrénaline la concentration de 
glucose et d'acides gras libres, sans que 
ces substrats énergétiques soient immé- 



diatement nécessaires à une activité de 
l'organisme. A plus long terme, elle 
augmente l'agrégabilité plaquettaire 
abaisse l'activité fibrinolytique san', 
guine et favorise la coagulation. 

Ce n'est pas seulement la nicotine 
mais aussi l'ensemble des autres sub-' 
stances contenues dans la fumée du 
tabac qui sont responsables des consé- 
quences de la tabagie. Parmi ces sub- 
stances, quelques-unes possèdent de 
façon démontrable des propriétés can- 
cérigènes. 

Les particules de poussière inha- 
lées avec la fumée du tabac doivent être 
éliminées du tractus respiratoire en 
même temps que le mucus recouvrant 
l'épithélium cihé. Cependant l'activité 
des cils vibratiles est inhibée par la 
fumée : le transport mucociliaire est at- 
teint. Ceci favorise une infection bacté- 
rienne et constitue une des causes de la 
bronchite chronique, qui se développe 
chez les fumeurs réguliers (toux du fu- 
meur). La lésion chronique de la mu- 
queuse bronchique peut être une cause 
importante du risque accru qu'ont les 
fumeurs de déclarer un carcinome puU 
monaire. 

Des études statistiques ont établi 
la relation impressionnante qui existe 
entre le nombre des cigarettes fumées 
quotidiennement et l'augmentation du 
risque de mourir d'un infarctus du myo- 
carde ou d'un cancer du poumon. 

D'un autre côté, les statistiques 
montrent aussi que les risques d'in- 
farctus ou d'un autre accident cardio- 
vasculaire, tombent à un niveau proche 
de ceux des non-fumeurs dans un délai 
de cinq à dix ans après l'arrêt. De la 
même façon, le danger de voir se dé- 
clencher un carcinome bronchique s'es- 
tompe. 

L'arrêt brutal chez les fumeurs 
n'est pas associé à des symptômes de 
sevrage importants. En général, le sujet 
se plaint d'une nervosité accrue, d'un 
manque de concentration et d'une prise 
de poids. 



Nicotine 



113 




*• Conséquences du tabagisme 



114 Aminés biogènes 



Aminés biogènes - Actions et rôles 

pharmacologiques 

Dopamine (A). La dopamine précur- 
seur de la noradrénaline et de l'adréna- 
line (p. 82), est présente dans les neu- 
rones sympathiques et les glandes 
surrénales. Dans le système nerveux 
central, la dopamine joue un rôle de 
neurotransmetteur : elle module dans le 
striatum l'activité motnce extrapyrami- 
dale (p. 186), gouverne dans l'area 
postrema l'envie de vomir (p. 324), in- 
hibe dans l'anté-hypophyse la libéra- 
tion de prolactine (p. 240). 

Il existe plusieurs sous-types de 
récepteurs de la dopamine, couplés à 
une protéine G. D'un point de vue thé- 
rapeutique on distingue les récep- 
teurs Di (sous-types Dl et D^) et les ré- 
cepteurs D2 (sous-types D2, D3 et D4). 
Les effets sur le SNC passent par la sti- 
mulation des récepteurs Dj. Après une 
perfusion de dopamine, la stimulation 
Dl provoque une dilatation des artères 
rénales et mésentérique (utile dans les 
états de choc). A concentration plus 
élevée on observe des effets cardiaques 
dus à une stimulation des récepteurs PI 
puis une vasoconstriction par stimula- 
tion a. 

Ne pas confondre la dopamine et 
la dobutamine qui stimule les récep- 
teurs a et p maïs pas les récepteurs do- 
paminergiques (p. 62). 

Analogues de la dopamine. 
L'administration de L-DOPA, un pré- 
curseur de la dopamine, augmente la 
synthèse endogène de celle-ci (p. 186, 
maladie de Parkinson). La bromocrip- 
tine stimule les récepteurs D2 (indica- 
tion : maladie de Parkinson, blocage 
de la prolactine en cas d'aménorrhée ; 
acromégalie, p. 240). Les effets secon- 
daires classiques de ces substances 
sont des nausées et des vomissements. 
Les neuroleptiques (p. 234) et la méto- 
clopramide (p. 324) agissent comme 
des antagonistes dopaminergiques. La 
réserpine, un antihypertenseur, et l'a- 
méthyl- DOPA (p. 96) bloquent égale- 
ment ces récepteurs. Ces molécules in- 



hibitrices entraînent fréquemment des 
altérations motrices extrapyramidales. 

Histamine (B). L'histamine est 
stockée dans les mastocytes circulants 
ou tissulaires etjoue un rôle dans les ré- 
actions inflammatoires et allergiques 
(p. 320). Elle provoque bronchocons- 
triction, augmentation du péristaltisrne 
intestinal, vasodilatation et augmenta- 
tion de la perméabilité capillaire. Dans 
la muqueuse gastrique, elle peut être li- 
bérée à partir de cellules proches des 
cellules entérochromaffines et stimuler 
la sécrétion acide. Dans le SNC, l'hista- 
mine joue également un rôle de neuro- 
transmetteur. Il existe deux types de 
récepteurs importants sur le plan théra- 
peutique, les récepteurs Hl et H2 impli- 
qués dans les actions vasculaires de 
l'histamine et couplés à une protéine G. 
n existe aussi des récepteurs H,. 

Antagonistes. Les antihistami- 
niques H, bloquent aussi d'autres 
récepteurs (récepteurs muscariniques, 
récepteurs dopaminergiques) et sont 
utilisés comme agents anti-allergiques 
(par ex. bamipme, chlorphénoxamme, 
démostil, phéniramine, dimétindène) ; 
comme antiémétique (méclozine, 
dimenhydrate, p. 324) ; comme somni- 
fère sans ordonnance (par ex. diphen- 
hydramine, p. 220). La prométhazine 
constitue l'intermédiaire vers les neuro- 
leptiques du type phénothiazine 
(p. 234). Principaux effets secondaires : 
fatigue (diminution de l'attention au 
volant !), effets de type atropinique 
(constipation, sécheresse de la bouche). 
Les antihistaminiques H2 (cimétidine, 
famotidine, ranitidine) inhibent la sé- 
crétion acide de l'estomac (traitement 
de l'ulcère peptique, p. 166). 

Inhibiteurs de la libération d'his- 
tamine. Le cromoglycate et le nédo- 
cromil stabilisent les mastocytes et blo- 
quent la libération d'histamine (p. 320). 
Ils seront appliqués localement. 

Quelques anti-H, peuvent aussi 
bloquer la libération d'histamine par 
les mastocytes : l'oxatomide et le kéto- 
tifène seront utilisés par voie systé- 
mique. 



Aminés biogènes 115 



f' 



stimu^atton dô ^ synthèse d^ 
dofiaiTMne ; L-DOR^ 




tpMbrtkxi xte ia âyrrthèse st formatton 

d'un -^K* neuroîTiédîateuf : môt)iyl-DOPA 



agonise D^ 

ex. broiTKicriptJn* 



antagoniste Dg 
ex. métoqlopramkia 



stri^m : afîçfs: extrapyramldaux 

arrtéPiï^jiop^l^e '- * sécrâtion de profadine 



^ 



dûpamine 
I r écepteur D^ j 
I débit sanguin 1 1 




A, Effets de la do p aminé et leur ré^utatiùn ptiarm écologique 




récept^iirs- 
dopamtned)g|kjMes 



I &. Effets de l'histamine et leur régulation pharmacologique 



116 Aminés biogènes 



Sérotonine 

Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT). 
Origine. La 5HT est synthétisée à partir 
du L-tryptophane dans les cellules enté- 
rochromaffines de l'épithélium intes- 
tinal. La sérotomne est également 
formée etjoue un rôle dans les cellules 
nerveuses du plexus mésentérique et du 
système nerveux central. Les plaquettes 
sanguines ne sont pas capables de syn- 
thétiser la sérotonine, mais elles peuvent 
la capter et la stocker. 

Récepteurs de la sérotomne. On 
peut distinguer plusieurs sous-types de 
récepteurs, selon leurs propriétés biochi- 
miques et pharmacologiques. Les plus 
importants sur le plan pharmaco -théra- 
peutique sont les récepteurs 5HTi et 
5HT2 ainsi que les sous-types 5HT3 et 
5HT4 dans certains cas. La plupart de ces 
types de récepteurs sont couplés à une 
protéine G. Le sous-type 5HT3 contient 
un canal ionique non sélectif (p. 64, 
canal ionique activé par un ligand). 

Effets de la sérotonine. Système 
cardiovasculaire. Les effets de la séro- 
tonine sur le système cardiovasculaire 
sont complexes car elle peut déclencher 
des effets différents voire opposés en 
agissant via des récepteurs distincts en 
des sites différents. Elle exerce par 
exemple un effet vasoconstricteur direct 
via les récepteurs 5HT, sur les cellules 
musculaires lisses. Elle peut également 
indirectement et de plusieurs façons di- 
later les vaisseaux et diminuer la pres- 
sion artérielle. Elle peut par l'intermé- 
diaire des récepteurs 5HTi^ bloquer les 
neurones sympathiques périphériques 
ou ceux du tronc cérébral et faire dimi- 
nuer le tonus sympathique. Dans l'endo- 
thélium vasculaire et via les récepteurs 
5HTi, elle stimule la libération de mé- 
diateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ; 
prostacycline, p. 148). La sérotonine li- 
bérée par les plaquettes participe à la 
formation du thrombus, à l'hémostase et 
à l'apparition d'une hypertension gravi- 
dique. 

La kétansérine est un antihyperten- 
seur qui agit comme antagoniste des ré- 
cepteurs 5HT2. On peut cependant se de- 
mander si son action hypertensive est 



due à ce blocage, car elle bloque aussi 
les récepteurs a. 

Le sumatriptan est un traitement 
de la migraine, qui agit comme ^goniste 
des récepteurs 5HTip (p. 316). 

Tractus gastro-intestinal. La sé- 
rotonine provenant des neurones du 
plexus mésentérique ou des cellules en- 
térochromaffmes agit sur la motilité in- 
testinale et les sécrétions de fluide dans 
l'intestin par l'intermédiaire des récep- 
teurs 5HT4. 

Le cisapride est un produit qui sti- 
mule la motilité de l'estomac, de l'in- 
testin grêle et du gros intestin. On le 
nomme aussi agtnl procinétique. Il sera 
utilisé dans les cas d'altérations de la 
motilité gastro-intestinale (reflux gastro- 
œsophagien par ex.). Son mécanisme 
d'action n'est pas complètement établi 
mais passe vraisemblablement par une 
stimulation des récepteurs 5HT4. 

Système nerveux central. Le s 
neurones sérotoninergiques jouent un 
rôle dans plusieurs fonctions du système 
nerveux central, comme on peut le 
mettre en évidence en analysant l'action 
de plusieurs substances interférant avec 
la sérotonine. 

La fluoxétine inhibe la recapture 
neuronale de la sérotonine libérée et agit 
comme antidépresseur. Elle a un effet 
excitant assez fort et participe, dans le 
groupe des antidépresseurs, aux traite- 
ments de deuxième intention. Un de ses 
effets annexes est également une dimi- 
nution de l'appétit. 

La buspirone est une molécule 
anxiolytique ; la stimulation des récep- 
teurs 5HT|A centraux semble jouer un 
rôle important dans son action. 

L' ondansétron présente un effet 
marqué contre les nausées et vomisse- 
ments accompagnant un traitement par 
les cyto statiques. C'est un antagoniste 
du récepteur 5HT3. Le tropisetron et le 
granisetron ont une action équivalente. 

Les agents psychédéliques (LSD) 
et psychomnnétiques (par exemple mes- 
caline, psilocybine) peuvent provoquer 
un changement du niveau de conscience, 
des hallucinations et des manifestations 
d'angoisse, probablement sous l'in- 
fluence des récepteurs 5HT. 



Aminés biogènes 117 



neurone aèrotoninergiqu©^^ 



"agent psychédélique^ 



Italltjcinatiôri-^vv^i z \* 



irthi&iïeur de 
^ii^capttjre dfl SUT 







anxiolytique 










voma- 



antimigraineux 






TO = 



pracinètique 



kéïanséiine 
également a^bkjquant 



A, Les effets de la sérotonîne et leurs rôles pharmacologiques 



118 



Vasodilatateurs 



Vasodilatateurs : vue d'ensemble 

La taille des vaisseaux régule la distribu- 
tion du sang dans la circulation. Le dia- 
mètre du lit vasculaire veineux condi- 
tionne l'apport sanguin au cœur, 
c'est-à-dire le volume d'éjection et le 
débit cardiaque. La taille des artères 
conditionne la résistance périphérique. 
Résistance périphérique et débit car- 
diaque sont deux paramètres cruciaux 
pour la pression artérielle (p. 308). 

Les Vasodilatateurs les plus impor- 
tants sur le plan thérapeutique sont pré- 
sentés en A ; l'ordre correspond à peu 
près à la fréquence d'emploi. Certains de 
ces produits exercent une activité diffé- 
rente dans les territoires veineux ou arté- 
riels de la circularion (largeur des co- 
lonnes). 

Utilisations possibles. Vaso- 
dilatateurs des territoires artériels : 
diminurion de la pression en cas d'hyper- 
tension (p. 306), réduction du travail car- 
diaque dans l'angine de poitrine (p. 304), 
diminution de la résistance à l'éjection 
dans l'insuffisance cardiaque (p. 132). 
Vasodilatateurs des territoires veineux : 
diminution de l'apport de sang au cœur 
dans l'angine de poitrine (p. 304) ou 
l'insuffisance cardiaque (p. 132). 
L'utilisation thérapeutique réelle sera 
donnée pour chacun des groupes de sub- 
stances. 

Mise en œuvre d'une contre-régu- 
lation lors d'une chute de pression arté- 
rielle provoquée par les Vasodilatateurs 
(B). L'activation du système sympathique 
produit dans l'organisme une augmenta- 
tion de la pression artérielle par l'intermé- 
diaire d'une augmentation de la fréquence 
cardiaque (tachycardie réflexe) ou du 
débit cardiaque. Les patients remarquent 
«les battements du cœur». L'activation 
du système rénine-angiotensine-aldosté- 
rone (RAA) aboutit à une augmentation 
du volume sanguin et par là également à 
celle du débit cardiaque. 

Les phénomènes de contre-régula- 
tion peuvent être inhibés pharmacologi- 
quement (p-bloquants, inhibiteurs de 
l'enzyme de conversion, diurétiques). 

Mécanismes d'action. Le tonus des 
muscles lisses vasculaires peut être di- 



minué de différentes manières. Dans le 
cas de signaux stimulants comme l'angio- 
tensine II ou la noradrénaline, on utili sera 
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion 
ou des antagonistes a. Les analogues de la 
prostacycline comme l'iloprost, ou de la 
prostaglandine B] comme l'alprostadil 
reproduisent l'action de médiateurs vaso-' 
dilatateurs. Les antagonistes calciques, 
qui bloquent l'influx calcique dépolari- 
sant, et les activateurs des canaux potas- 
siques qui stimulent l'efflux potassique 
hyperpolarisant agissent au niveau des 
protéine s- canal. Les nitrates organiques 
libérant du monxyde d'azote influencent 
le métabolisme cellulaire. 

Différents Vasodilatateurs. 
Seront évoqués par la suite, les nitrates 
(p. 120), les antagonistes calciques 
(p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le 
nitroprussiate de sodium (p. 120). 

La dihydralazine et le minoxidil 
(plus exactement un métabolite associé 
à un sulfate) dilatent les artérioles et 
seront utilisés pour le traitement de 
l'hypertension. Etant donné les possibi- 
lités de contre-régulation de l'orga- 
nisme ils ne conviennent pas à une mo- 
nothérapie. Le mécanisme d'action de 
la dihydralazine est mal connu, le mi- 
noxidil stimule l'ouverture de canaux 
potassiques. Les principaux effets se- 
condaires sont pour l'hydralazine l'ap- 
parition d'un lupus érythémateux et 
pour le minoxidil le développement de 
la pilosité. En application locale, il peut 
aider les chauves. 

Après administration intraveineuse 
de diazoxide on obtient essentiellement 
une dilatation des artérioles ; ce produit 
peut être utilisé lors de poussées d'hyper- 
tension. Par voie orale, on observe égale- 
ment une inhibition delà sécrétion d'insu- 
line, de sorte que le diazoxide peut 
également être utilisé dans le cas de tu- 
meurs du pancréas sécrétant de l'insuline. 
Ces deux effets sont médiés par une acti- 
vation de canaux potassiques. 

Parmi les Vasodilatateurs, on 
compte également une méthylxanthine, la 
théophylline (p. 320), un inhibiteur de 
phosphodiestérase, ramrinone(p. 132), la 
prostacycline (p. 148) et les dérivés de 
l'acide nicotinique (p. 154). 



Vasodilatateurs 



119 




iA Médicaments dilatant [es vaisseaux 



vasoconstriction 




! résine 



enzyme de 
l'angiotensine 



angaotensinogène 



jr>hïbft^jrderAC£ 




vasoconstriction 



systèïTie rénine-angio tensTne-aldostérûne 



i B. Mise en œuvre d'une contre-régulation lors d'une chute de tension artérielle 
provoquée par les Vasodilatateurs 



120 



Vasodilatateurs 



Nitrates oi^aniques 

Différents esters de l'acide nitrique 
(HNO;,) avec des polyalcools agissent en 
relaxant les muscles lisses, ce sont par 
exemple le trinitrate de glycérol ou le di- 
nitrate d'isosorbide. Leur effet est plus 
marqué dans le lit vasculaire veineux 
que dans les territoires artériels. 

On utilise sur le plan thérapeutique 
les conséquences de ces effets vascu- 
laires au niveau du cœur. La diminution 
de l'apport de sang veineux et de la ré- 
sistance artérielle soulage le cœur (dimi- 
nution de la pré et de la post-charge, 
p. 304). De ce fait, le bilan en oxygène 
s'améliore. Le rétrécissement spasmo- 
dique des principales artères coronaires 
(spasme coronaire) est bloqué. 

Indication. Principalement Van- 
gine de poitrine (p. 302), plus rarement 
une forme sévère d'insuffisance car- 
diaque chronique ou aiguë. L'adminis- 
tration régulière de doses élevées abou- 
tissant à des niveaux sanguins constants 
diminue l'efficacité du traitement par 
suite d'une accoutumance de l'orga- 
nisme : augmentation de la tolérance. La 
« tolérance au nitrate » peut être évitée 
si on ménage chaque jour une période 
sans nitrate par exemple la nuit. 

Effets indésirables. Au début du 
traitement se manifestent souvent des 
maux de têtes dus à la dilatation des 
vaisseaux dans la région du crâne. Cet 
effet s'estompe également par suite 
d'une accoutumance malgré la mise en 
place d'un intervalle sans nitrate. Pour 
des doses plus élevées surviennent des 
chutes de tension, tachycardie réflexe et 
collapsus. 

Mécanisme d'action. La diminu- 
tion du tonus des ceflules musculaires 
hsses vasculaires dépend d'une activa- 
tion de la guanylate cyclase et d'une 
augmentation de la concentration de 
GMP cyclique. Cette activation est due à 
la libération de monoxyde d'azote. NO 
peut être produit comme un médiateur 
physiologique par les ceflules endothé- 
liales et influencer les ceflules muscu- 
laires lisses voisines (endothelium de- 
rived relaxing factor, EDRF). Les 
nitrates emprunteraient ainsi une voie 



déjà établie ce qui exphque leur activité 
élevée. La libération de NO se produit 
dans les muscles fisses vasculaires avec 
utilisation de groupements sulfhydriles 
(SH) ; la « tolérance aux nitrates » serait 
due à un appauvrissement de la cellule 
en donneurs de groupements SH. 

Trinitrate de glycérol (nitrogly. 
cérine). Il se caractérise par une capacité 
élevée à traverser les membranes et une 
faible stabilité ; c'est le médicament de 
choix pour le traitement de l'angine de 
poitrine. Pour cela, il est placé sur la mu- 
queuse buccale (comprimé sécable 
spray) ; l'action se produit en l'espace 
de 1 à 2 minutes. A cause de son éfimi- 
nation présystémique presque totale, il 
est mal adapté à une administration 
orale. L'administration par voie trans- 
dermique (sous forme de timbre) permet 
de contourner le foie. Le dinitrate 
d'isosorbide traverse facilement les 
membranes et est plus stable que la ni- 
troglycérine, fl sera converti en partie en 
5-mononitrate d'isosorbide dont l'action 
est plus faible mais aussi plus longue. Le 
dinitrate d'isosorbide peut être égale- 
ment administre par voie sublinguale, 
mais sa forme principale d'administra- 
tion est la forme orale dont le but est une 
action de plus longue durée. Compte 
tenu de sa polarité élevée et de sa faible 
vitesse d'absorption le mononitrate 
d'isosorbide ne permet pas une admi- 
nistration sublinguale. Par voie orale, il 
sera bien absorbé et ne subira pas d'éli- 
mination présystémique. 

Molsidomine. Elle est inactive par 
elle-même. Après prise orale, elle sera 
transformée dans l'organisme en une 
susbtance active. Dans ces conditions, 
on a moins à craindre l'apparition d'une 
« tolérance aux nitrates ». 

Nitroprussiate de sodium, fl 
contient un groupement NO mais n'est 
pas un ester. Il relaxe de la même ma- 
nière les lits vasculaires veineux ou arté- 
riels. Il ptutèlrtutilïsé sous surveillance 
étroite pour maintenir la pression arté- 
rielle à une valeur constante et contrôlée. 
Lethiosulfatede sodium peut servir à in- 
activer les groupements cyanures libérés 
par le nitroprussiate (p. 300). 



Vasodilatateurs 



121 



^ besoin en O^ ^ 



X. ■ ) &^ \ 1 y^ presskîrt aitôriellai' 





[jïartérïel 



I. parey. sublinguale 



g^eéfyltrinltrate 



iFkactl-uatiort 



i dinitrate O-i^O^ - 

] d'tg&5 fflt»dft : 

f,,. -30 min I^MC 
ufjn^aboiiiîeâûSt 



fy- 240 mm 




ckïnrteuFS 



yi 



.ji,. ... GTP " — Q ► GWPc 



C^! 



2. 
'N^ fcmi^ activa li^^^Rf^-^ C=^0 

féfliCfliûri j 

■C2HS 







^.Vasodilatateurs : nitrates 



122 



Vasodilatateurs 



Antagonistes calciques 

Lors d'une stimulation électrique de la 
membrane des cellules du muscle car- 
diaque ou bien des cellules de muscle 
lisse se produisent différents flux ioniques 
et entre autres un influx de calcium. Sont 
considérées comme des antagonistes cal- 
ciques les substances qui inhibent l'influx 
de calcium et seulement faiblement les 
autres flux ioniques comme par exemple 
l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les 
appelle aussi Moqueurs des canaux cal- 
ciques ou inhibiteurs de l'influx calcique. 
Les antagonistes calciques utilisés sur le 
plan thérapeutique peuvent être divisés en 
deux groupes selon leur action sur le cœur 
et les vaisseaux. 

I. Les dérivés des dihydropyri- 
dines. Les dihydropyridines, par exemple 
la nifédipine, sont des substances hydro- 
phobes, non chargées. Elles produisent en 
particulier une relaxation des muscles 
lisses vasculaires du Ut artériel Aux 
concentrations thérapeutiques, ne se ma- 
nifeste pratiquement aucune action car- 
diaque (dans des expériences pharmaco- 
logiques sur des préparations de muscle 
cardiaque isolé se déclenche une action 
cardiaque avérée). Ces molécules se sont 
imposées dans le domaine thérapeutique 
en tant q(}}^' antagoniste' s calciques vaso- 
sélectifs. La conséquence d'un relâche- 
ment des résistances vasculaires est une 
diminution de la pression artérielle. Au 
niveau cardiaque, la post-charge diminue 
(p. 302) avec par conséquent une réduc- 
tion du besoin en oxygène. Les spasmes 
des artères coronaires sont bloqués. 

Les indications de la nifédipine 
sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hy- 
pertension (p. 306). En ce qui concerne 
l'angine de poitrine, elle convient non 
seulement pour la prophylaxie mais aussi 
pour le traitement des crises. Les effets 
secondaires sont : battements de cœur 
(tachycardie réflexe liée à la chute de la 
pression artérielle), maux de tête, oedème 
des membres inférieurs. 

Les substances énumérées ci-des- 
sous ont en principe les mêmes effets : 

Lanitrendipine, Yisradipine etla/e- 
lodipine servent également au traitement 
de l'hypertension. Lanicardipine et la ni- 



soldipine seront utilisées pour le traite- 
ment de l'angine de poitrine. La nimodi- 
pine est administrée en cas d'hémorragie 
sous-arachnoïde pour éviter les vasos- 
pasmes. 

IL Vérapamil et autres antago- 
nistes calciques cationiques et amphi- 
philes. Le vérapamil contient un atome 
d'azote chargé positivement dans la 
gamme des pH physiologiques et 
constitue ainsi une molécule cationique 
amphiphile. Il agit chez les malades non 
seulement en bloquant les muscles tisses 
vasculaires mais aussi le muscle car- 
diaque. Dans le cœur, un influx de cal- 
cium est important pour la dépolarisation 
du nœud sinusal (formation de l'excita- 
tion électrique), dans le nœud auriculo- 
ventriculaire (propagation de l'excitation 
des oreillettes aux ventricules) ainsi que 
pour le myocarde (couplage électroméca- 
nique). Le vérapamil agit donc comme un 
chronotrope négatif, un inotrope et un 
dromotrope négatifs. 

Indications. Le vérapamil est utilisé 
comme anti-arythmique dans les tachya- 
rythmies de type supra-ventriculaire. En 
cas de fibrillation ou de troubles du 
rythme des oreillettes ((lutter auriculaire), 
il peut diminuer grâce à son action sur la 
conduction auriculo-ventriculaire la fré- 
quence au niveau du ventricule. Le véra- 
pamil est aussi utilisé pour la prophylaxie 
des crises d'angine de poitrine (p. 304) 
ainsi que comme antihypertenseur 
(p.306). 

Effets secondaires. A cause de son 
effet sur le nœud sinusal, la diminution de 
la pression artérielle ne sera pas associée à 
une tachycardie réflexe ; la fréquence ne 
change pas, ou on observe même une bra- 
dycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire 
et une insuffisance cardiaque peuvent se 
manifester. Les patients se plaignent sou- 
vent de constipation carie vérapamil in- 
hibe aussi les muscles lisses de l'intestin. 

Gallopamil (méthoxy- vérapamil). Il 
est très proche du vérapamil à la fois par 
sa structure et par son effet biologique. 

Diltiazem. C'est un dérivé des 
benzodiazépines, cationique et amphi- 
phile, caractérisé par un spectre d'ac- 
tion très proche de celui du vérapamil. 



Vasodilatateurs 



123 




piresBionânâj^^lle^ 

I I 



124 



Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone 



Inhibiteurs de l'enzyme 
de conversion 

L'enzyme de conversion de l'angioten- 
sine (ACE) appartient au système de 
contrôle de la pression artérielle, le sys- 
tème rénine-angiotensine-aldostérone. 
La rénine est sécrétée par des cellules 
de l'appareil juxtaglomérulaire du né- 
phron, qui jouent un rôle important 
dans le contrôle des fonctions du né- 
phron. La sécrétion de rénine est sti- 
mulée par une diminution de la pression 
de perfusion, une diminution de la 
concentration de NaCl dans l'orga- 
nisme et une stimulation sympa- 
thique p. La rénine est une glycopro- 
téine qui clive l'angiotensinogène 
circulant dans le sang pour libérer un 
décapeptide, l'angiotensine L L'enzyme 
de conversion transforme ce décapep- 
tide en angiotensine II, biologiquement 
active. 

L'enzyme de conversion est une 
peptidase non spécifique, capable de 
cliver un dipeptide à l'extrémité C-ter- 
minale de différents peptides. Elle pro- 
voque par exemple l'inactivation de la 
bradykinine. Cette enzyme est égale- 
ment présente dans le plasma mais c'est 
la forme située sur la face luminale des 
cellules endothéliales qui contribue à la 
formation à' angiotensine II. Cet octo- 
peptide contribue à l'élévation de la 
pression artérielle : 1. vasoconstriction 
dans la partie artérielle, mais aussi 
veineuse du réseau sanguin ; 2. f de la 
sécrétion d'aldostérone et donc de la 
réabsorption d'eau et de sodium — > f 
du volume sanguin ; 3. î du tonus 
sympathique central, stimulation péri- 
phérique de la sécrétion et de l'action 
de la noradrénaline. 

Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhi- 
biteurs (captopriî, énaîapril) sont de 
faux substrats qui occupent le site actif 
de l'enzyme. L'énalapril dont l'affinité 
pour l'enzyme est plus importante est 
plus actif et agit plus longtemps que le 
captopriî. 



Indications : hypertension, insuf- 
fisance cardiaque. La diminution de la 
pression artérielle est due essentielle- 
ment à l'inhibition de la formation 
d'angiotensine II, mais peut être en 
partie due au blocage de la dégradation 
des kinines (action vasodilatatrice) 
Dans le cas d'une insuffisance car- 
diaque, la résistance à l'éjection car- 
diaque diminue par suite d'une baisse 
des résistances périphériques ; diminu- 
tion de la sécrétion d'aldostérone et du 
tonus des veines capacitives — » dimi- 
nution de l'apport veineux ; la stase vei- 
neuse en amont du cœur disparaît. 

Effets indésirables. La plupart du 
temps, les inhibiteurs de l'ACE se révè- 
lent comme des médicaments actifs et 
bien tolérés. On note fréquemment une 
toux sèche, probablement due à une di- 
minution de la dégradation des kinines 
danslamuqueusebronchique. Dans cer- 
tains cas où le système rénine-angioten- 
sine-aldostérone est déjà activé (perte 
d'eau et de sels après un traitement par 
des diurétiques, insuffisance cardiaque, 
stérose de l'artère rénale), les inhibi- 
teurs de l'ACE peuvent au début du trai- 
tement provoquer une chute de pression 
trop importante. Autres inhibiteurs de 
l'ACE mis sur le marché ou en dévelop- 
pement : lisinopril, périndopril, rami- 
pril, fosinopril, benazépril, cilazapnl, 
trandolapril. 

Antagonistes des récepteurs de 
l'angiotensine II, II existe deux sous- 
types de récepteurs de l'angioten- 
sine II : les récepteurs ATI qui médient 
les effets connus de l'angiotensine et 
les récepteurs AT2, dont le rôle reste 
obscur. Le losartan est un antagoniste 
des récepteurs ATj utilisé pour le trai- 
tement de l'hypertension. Son action 
principale et ses effets secondaires 
sont semblables à ceux des inhibiteurs 
de l'ACE, à l'exception de la toux (pas 
de blocage de la dégradation des ki- 
nines). 



Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone 126 




n-hJbrîeurscferACE 






capfoprîl 



.. fl l] jr-^^ 

HO^C /;-CH."NH^CH-aiî-CH2-# '^ 



A^ 



^aJapiiiaî^ ^^pn| 



AGE 



.# 



kinirie 




II 



îiroduîts dé' 



ar^tagoniste des récapteurs ATi } 



Eosartan 



débit 
cardiaque 



PA 



résistance 
périphérique 



î 



V3is$&aux résistifs 



sécrétion 
d'aldostéfàne 



activation 
sympathique 



Système rénine-angioteiisine-alçrostérone ©t mhibrteurs 



126 



Médicaments actifs sur les muscles lisses 



Substances agissant sur les orçanes 
musculaires lisses 

Substances bronchodilatatrices. Une 

contraction des bronches augmente la ré- 
sistance des voies respiratoires, comme 
par exemple dans l'asthme ou les bron- 
chites spastiques. Quelques substances 
dont les propriétés sont décrites plus en 
détail dans d'autres chapitres sont utili- 
sées comme bronchodilatateurs '. la théo- 
phylline (une méthylxanthine, adminis- 
trée par voie orale ou parentérale, p. 320), 
les Çt2'Sympathomméîiques (p. 84, en in- 
halation ou par voie parentérale) ainsi que 
Yipratr opium, un parasympatholytique 
(p. 104 et 107 ; en inhalation). 

Spasmolytiques. Dans les crampes 
douloureuses du canal cholédoque ou de 
l'urètre, on utilisera la N-butyhcopola- 
mine (p. 104). Compte tenu de son ab- 
sorption faible (présence d'un ammonium 
quaternaire, proportion absorbée < 10 %), 
on doit l'administrer par voie parentérale. 
Comme l'effet thérapeutique est en gé- 
néral faible, on administre souvent en 
même temps un analgésique puissant, par 
exemple un opiolde tel la péthidine. Il faut 
noter que dans beaucoup de spasmes de la 
musculature intestinale les nitrates orga- 
niques (par exemple en cas de colique hé- 
patique) ou la nifédipine (par exemple 
dans l'achalasie : spasmes de l'œsophage) 
sont également actifs. 

Substances bloquant les contrac- 
tions utérines (tocolyse). Les ^2'^y^P^- 
thomimétiques, comme par exemple le fé- 
notérol conviennent en cas de menace 
d'accouchement prématuré ou bien en cas 
de complications dangereuses en cours 
d'accouchement, qui rendraient néces- 
saire une césarienne, de façon à inter- 
rompre les contractions (administration 
parentérale ou parfois orale). Le principal 
effet secondaire est une tachycardie (ré- 
flexe, en raison de la dilatarion médiée par 
les récepteurs p2i lïi^is également via une 
srimularion des récepteurs PI cardiaques). 

Substances déclenchant l'accou- 
chement L'ocyfocme, hormone sécrétée 
par la post-hypophyse (p.240), seraurilisée 
en premier lieu, par voie parentérale, (ou 
également nasale ou buccale) pendant ou 
après la naissance, pour déclencher ou ren- 



forceras contractions utérines. En utilisant 
certaines prostaglandines (p. 194, PCF, • 
dinoprost, PGE2 : dmoprostone, sulpros- 
tone) on peut provoquer à tout moment des 
contractions rythmiques de l'utérus et une 
dilatation du col. Elles servent essentielle- 
ment à l'interruprion de grossesse (applica- 
tion locale ou parentérale). 

Alcaloïdes de l'ergot de seigle. Ce 
sont des substances synthétisées par 
Secale comutum {ergot du seigle), la 
forme végétative d'un des champignons 
parasites des céréales. L'alimentation 
avec une fanne contenant des épis conta- 
minés a provoqué autrefois des empoison- 
nements de masse (ergotisme) avec des 
troubles circulatoires et des pertes de sen- 
sibilité des pieds et des mains (gangrène) 
ainsi que des troubles du système nerveux 
central (hallucinarions). 

Les alcaloïdes de l'ergot de seigle 
contiennent des acides lysergiques (la for- 
mule en A montre un amide). Ils agissent 
sur la musculature de l'utérus et des vais- 
seaux. L' ergométrine agit plus particuliè- 
rement sur l'utérus. Elle déclenche facile- 
ment une contraction prolongée de la 
musculature utérine (tétanie utérine). Ceci 
réduit de façon dangereuse le flux sanguin 
parvenant au placenta et donc l'approvi- 
sionnement en oxygène de l'enfant. Le 
dérivé semi- synthétique méthylergomé- 
trine ne sera donc utilisé ç^' après la déli- 
vrance lorsque les contractions de l'utérus 
sont insuffisantes. 

L'ergotamme ainsi que les alca- 
loïdes ergotoxines (ergocristme, ergo- 
cryptine, ergoconnne) agissent de façon 
prépondérante sur les vaisseaux. Selon le 
diamètre des vaisseaux, on pourra ob- 
server une contraction ou une dilatation. 
Le mécanisme d'action est mal connu. 
L'effet agoniste partiel sur les récepteurs 
a peut être important. L'ergotamine est 
utilisée pour le traitement des migraines 
(p. 316). Son dérivé la dihydroergotamine 
sera en plus administré pour les malaises 
orthostatiques (p. 308). 

D'autres dérivés de l'acide lyier- 
gique sont la méthysergide un antagoniste 
sérotoninergique, la bromocnptine un 
agoniste dopaminergique (p. 114) et le 
composé hallucinogène acide lysergique 
diéthylamide (LSD, p. 238). 



Médicaments actifs sur les muscles lisses 



127 




maintien du diamètre des vûitisï;]ux j une tâiiie rn 



ayenne 



Subiîiances agissant sur tes organes musculaires ti&ses 



128 



Médicaments actifs sur le cceur 



Vue d'ensemble sur les possibilités 
de moduler la fonction cardiaque (A) 

1. Le travail cardiaque est régulé par 
l'activité des systèmes sympathique et 
parasympathique (p. 84, p. 105). Il est 
donc possible d'exercer une influence 
sur les fonctions du cœur à l'aide de 
molécules actives sur le système végé- 
tatif. C'est ainsi que certains anxio- 
lytiques du type benzodiazépines 
(p. 224), par exemple le diazépam, se- 
ront utilisés en cas d'infarctus du myo- 
carde pour empêcher une activation du 
sympathique due à l'angoisse et donc 
une augmentation du travail cardiaque. 
Sous l'influence des antisympathoto- 
niques (p. 96) utilisés pour diminuer 
une tension artérielle élevée, le travail 
du cœur décroît. Les ganglioplégiques 
(p. 108) étaient autrefois utilisés en cas 
de crise hypertensive. Les parasympa- 
tholytiques (p. 104) ou les (3-blo- 
quants (p. 92) inhibent la transmission 
de la stimulation végétative aux cellules 
du muscle cardiaque en bloquant les ré- 
cepteurs correspondants. 

2. Un cœur isolé et de ce fait sé- 
paré de son innervation végétative, 
continue à battre pendant des heures si 
on lui apporte des solutions nutritives 
via l'aorte et les artères pulmonaires 
(préparation de Langendorff). Sur une 
telle préparation, seules les molécules 
agissant directement sur les cellules 
cardiaques peuvent exercer une in- 
fluence sur la force des contractions ou 
leur fréquence. Les parasympathomi- 
métiques et les sympathomimétiques 
agissent au niveau des récepteurs pour 
les neurotransmetteurs des nerfs végé- 
tatifs. De même, les sites d'actions des 
glycosides cardiaques (Na-K ATPase, 
p. 130), des antagonistes calciques (les 
canaux calciques, p. 122) ainsi que 
ceux des substances à action anesthé- 
sique locale, bloquant les canaux so- 
diques (p. 134, p. 202) sont situés sur la 
membrane plasmique. La cible des sub- 
stances bloquant la phosphodiesté- 
rase est intracellulaire (par ex. l'amri- 
none,p.l32). 

3. Il faut également mentionner la 
possibilité d'agir sur la fonction car- 



diaque, dans le cas d'une angine de poi- 
trine (p. 302) ou d'une insuffisance 
cardiaque (p. 132) en utilisant des 
substances vasodilatatrices qui vont 

diminuer l'apport de sang veineux et/ou 
la résistance périphérique. 

Le cycle cardiaque : contraction 
et relaxation (B) 

Le signal de la contraction est un po- 
tentiel d'action émis par les nœuds si- 
nusaux (PA). La dépolarisation du 
plasmalemme déclenche une augmen- 
tation brutale de la concentration de 
calcium cytosolique, qui provoque à 
son tour le raccourcissement des fila- 
ments contractiles (couplage électro- 
mécanique). La valeur de la concentra- 
tion de calcium atteinte conditionne 
l'importance du raccourcissement, 
c'est-à-dire la force de la contraction 
Les sources de calcium sont : a) le cal- 
cium extracellulaire qui pénètre dans la 
cellule par l'ouverture de canaux cal- 
ciques ; h) le calcium stocké dans les 
cavités du réticulum endoplasmique , 
c) le calcium lié sur la face interne de 
la membrane plasmique. La membrane 
plasmique, par de nombreuses invagi- 
nations, pénètre profondément dans les 
cellules du muscle cardiaque (tubules 
transverses). 

Le signal de la relaxation est le 
retour du potentiel de membrane à la 
valeur de repos. Au cours de cette 
phase de repolarisation, la concentra- 
tion de calcium tombe au-dessous du 
seuil d'activation des myofilaments 
(3 x IQ-'^M) : les sites de liaison de la 
membrane plasmique peuvent à nou- 
veau fixer le calcium, le réticulum ré- 
accumule le calcium à l'intérieur de 
ses cavités ; les Ca-ATPases présentes 
dans la membrane plasmique transpor- 
tent, en utilisant de l'énergie, le cal- 
cium entré dans la cellule pendant la 
systole vers l'espace extracellulaire. 
En plus, intervient un transporteur 
(carrier capable d'utiliser l'énergie 
potentielle liée au gradient transmem- 
branaire de Na+ : il transporte en effet 
hors de la cellule un ion Ca^^ en 
échange d'union Na* entrant (échange 
Na^CaH 



Médicaments actifs sur le cœur 129 




produits à action 

indirecte 



substances 

psychoactives 



antiaympaWio- 
toniques 



7 — gangliûplégiquea 



produit à action directe 




para- 

1 syrrtpfathique 
adrénaïine 



glycosl<Je^ inihibiteu^ de phtoapfeiocÈes^éraèô 
carjaçpu^ 

force fréquence: 

par^yrnpattTomJ(rïéMque$ 



^ posâibitités d'action $ur les fonctions cardiaques 



contraction 
aliimriatbn 



Ca^^lO'^M 



die myocarde 




potentiel cEe rr^mbrane 
ImV] 



potentiel d'ac ion 



relaxation 



n — H — 4 



échange 



Sftes 

d€ ligtison 
membranaifes 



Gs^^" Ca-ATPas9 

t- H 






-Z^ta^ 




1 — ■a-i^^Hl'?^ 




B. Évérrements associés à la contraction ou la fielaxatlon 



130 



Médicaments actifs sur le cœur 



Glycosides cardiaques 

On peut extraire de certaines plantes (A) 
des molécules contenant une fraction glu- 
cidique liée à un noyau stéroïde (formule 
p. 133) qui augmentent la contraction du 
muscle cardiaque (B) : glycosides cardio- 
toniques, cardia stéroïde s OM digitaîiques. 

La fenêtre thérapeutique de ces mo- 
lécules est très étroite : le dépassement de 
la dose augmentant la contraction car- 
diaque peut aboutir à un empoisonne- 
ment : arythmie et contracture (B). 

Mécanisme d'action. Les glyco- 
sides cardiaques (GC) se lient, sur la face 
externe, aux ATPases Na-K dépendantes 
des cellules du muscle cardiaque et blo- 
quent leur activité. Ces enzymes expul- 
sent de la cellule les ions Na+ qui y ont pé- 
nétré et font entrer de nouveau les ions K+ 
qui en étaient sortis ; elles maintiennent 
ainsi les gradients ioniques (Na+ et K+), le 
potentiel de repos négatif de la membrane 
et l'excitabilité électrique de la cellule. En 
présence de glycosides cardiaques, une 
partie des Na-K ATPases est inhibée, les 
enzymes libres peuvent assurer un trans- 
port « normal » du Na"^ et du K+ par une 
augmentation de leur activité. Le stimulus 
activateur est une élévation de quelques 
mM de la concentration intracellulaire de 
Na+ (concentration normale environ 
7 mM). On observe simultanément une 
augmentation de la quantité de Ca^"^ li- 
bérée durant la systole (Ca^'^ de couplage) 
et donc de la force de contraction. Ceci 
est dû au fait que l'augmentation du Na+ 
intracellulaire entraîne une diminution du 
gradient transmembranaire de Na+ qui est 
la force motrice de l'échange NaVCa^"^ 
(p. 128). La conséquence est donc une 
augmentation du contenu en calcium de la 
cellule. Si la proportion des Na-K 
ATPases bloquées est trop importante, 
l'homéostasie des échanges NaVK+ est 
déréglée et le potentiel de membrane di- 
minue -> apparition d'arythmies. Le Ca^+ 
en excès bloque la relaxation pendant la 
diastole : contracture. 

Les actions des glycosides car- 
diaques dans le système nerveux central 
sont également liées à une occupation de 
la Na-K ATPase (C). La stimulation du 
nerf vague entraîne une diminution de la 



fréquence cardiaque et de la vitesse de 
conduction auriculoventriculaire (AV). 
Chez un patient souffrant d'une insuffi- 
sance cardiaque, l'amélioration de la si- 
tuation circulatoire contribue aussi à la ré- 
duction de la fréquence cardiaque. La 
stimulation de l'area postrema provoque 
des nausées et des vomissements. Des 
troubles de la vision des couleurs peuvent 
se manifester. 

Les indications des glycosides car- 
diaques sont: 1. V insuffisance cardiaque 
chronique, t. la fibrillation et le flutter 
auriculaire. La conséquence de l'action 
inhibitrice sur la conduction AV est une 
diminution de la fréquence ventriculaire 
ce qui améliore l'efficacité de la contrac- 
tion cardiaque (D). Dans certains cas, on 
voit également réapparaître un rythme 
sinusal. 

Les symptômes d'un empoisonne- 
ment sont : 1. une arythmie potentielle- 
ment dangereuse, par exemple une brady- 
cardie sinusale, un bloc AV, des 
extrasystoles ventriculaires ou une fibril- 
lation ventriculaire. 2. Des altérations 
centrales : vision «jaune» caractéris- 
tique puis par exemple fatigue, confusion 
et hallucinations. 3. Nausées, vomisse- 
ments et diarrhées. 4. Au niveau rénal : 
perte d'eau et de sel, qu'il ne faut pas 
confondre avec l'élimination du fluide 
des œdèmes provoquée par une dose thé- 
rapeutique. Ces liquides s'accumulent 
lors d'une insuffisance cardiaque par suite 
d'un stase veineuse. 

Traitement pharmacologique de 
l'empoisonnement. Administration de 
K* qui, entre autres, empêche la liaison 
des glycosides cardiaques ; cette adminis- 
tration peut cependant aussi altérer la 
conduction AV. Administration d'un anti- 
arythmique comme h phénytoïne ou la li- 
docaine (p. 136). Traitement oral par la 
colestyramine (p. 152) pour empêcher la 
fixation et la résorption des digitoxines se 
trouvant dans l'intestin (circulation enté- 
rohépatique). Injection des fragments 
d'anticorps, F^^, qui lient et donc inacti- 
vent la digoxine et la digitoxine. Ces frag- 
ments ont une pénétration beaucoup plus 
rapide dans les tissus, une élimination ré- 
nale et une antigénicité plus faible que les 
anticorps entiers. 



Médicaments actifs sur le cœur 131 




Â. Plantes contenant des glycosicles cardiaques 




^bi^ï^ 



iimk 1 









temps thérapeutique 



toxique 



dose de glycoaide 



f\]a+ Na KATPasa 



\M^ 




CeH\\j\e de myocarde 



iGcn 



B. Propriétés thérapeutiques ou toxiques des giycosides cardiaques 




altèratbori 
de la vision 
des couleur^ 



stimulation 
du rterf vague 
,^ jfféquence 
■ ' cardiaque 




Effets des giycosides cardiaques dans 
SNC 



D. Effets des giycosides cardiaques 
lors d'une fibrillation de l'oreillette 



132 



Médicaments actifs sur le cœur 



-Substance 


AbspTptian 


Conçenl. plasm. 
^»e totale 


Dose 
efficace 


ÉliminaUon 


Dose 
d'entretien 




% 


ng/ml 


mg 


% par jour me 


Digitoxine 
Dîgoxine 


iÛO 
50-90 


- 1 

- 1 


- 1.5 


- 1 

- 1 


10 
30% 


---0,1 
-0,3 


g., Stroph. 


<l 


- l 


~ l 


-Q.5 


pas d'adminisiiraliûTi 
de longue durée 



La pharmacocinétique des glycosides 
cardiaques (A) est fonction de leur po- 
larité, c'est-à-dire du nombre de grou- 
pements hydrophiles: la g-strophantine 
a une capacité à traverser les mem- 
branes quasi nulle, celle de la digoxine 
est bonne et celle de la digitoxine en- 
core meilleure. La g-strophantine ne 
pénètre pas dans les cellules que ce soit 
celles de l'épithélium intestinal, du tu- 
bule rénal ou du foie. Elle convient 
donc parfaitement pour l'induction par 
voie intraveineuse d'un traitement par 
les glycosides cardiaques. L'absorption 
de la digoxine dépend de sa forme gale- 
nique et des conditions d'absorption 
dans l'intestin. La forme galénique est 
aujourd'hui si bien adaptée que les dé- 
rivés méîhyidigoxine ou acéîyidigoxine 
n'offrent plus aucun intérêt. Au niveau 
du rein, la reabsorption complète n'est 
pas possible, environ 30 % de la quan- 
tité présente dans l'organisme (encore 
appelée dose efficace) sont éliminés par 
jour. Dans le cas d'une altération de la 
fonction rénale survient un risque d'ac- 
cumulation. La digitoxine est absorbée 
de façon presque parfaite au niveau de 
l'intestin et du rein. Dans le foie, elle 
subit une transformation : hydrolyse du 
sucre, hydroxylarion sur le Cl 2 (don- 
nant la digoxine), conjugaison par 
exemple à un acide glucuronique. Les 
produits de conjugaison éliminés par la 
bile subiront un cycle entéro- hépatique 
(p. 38), ceux passés dans le sang seront 
éliminés par le rein. Dans le cas d'une 
insuffisance rénale, on n'aura pas d'ac- 
cumularion plus importante. En cas de 
surdosage, l'effet décroît après arrêt de 
l'administrarion du produit mais plus 
lentement que pour la digoxine. 



Autres molécules inotropes positives 
L'amrinone, un inhibiteur de phos- 
phodiestérase (p. 66, élévation 
d'AMPc) ne peut être administré que 
par voie parentérale et, à cause d'une 
mauvaise tolérance, que pour une durée 
maximale de 14jours. Il est réservé aux 
cas les plus graves d'insuffisance car- 
diaque. Il en est de même pour la niîrî- 
none. L'effet inotrope positif des p- 
sympathomimétiques n'est qu'à peine 
utilisé : ils provoquent des arythmies 
et la sensibilité du système des récep- 
teurs P décroît lors d'une stimulation 
prolongée. 

Principes de traitement d'une 
insuffisance cardiaque chronique 

La faiblesse du muscle cardiaque en- 
traîne une diminution du volume 
d'éjection et une stase veineuse en 
amont du cœur, ce qui conduit à la for- 
mation d'un œdème. L'administration 
d'un glycoside cardiaque qui a pour 
but d'augmenter la force du cœur est 
une thérapie presque causale. L'usage 
des diurétiques (thiazidiques) (p. 160) 
constitue une deuxième possibilité thé- 
rapeutique. En diminuant la résistance 
périphérique et la résistance à l'éjec- 
tion, elle permet également une aug- 
mentation du volume d'éjection. Cette 
action et l'effet sur l'éliminarion des li- 
quides (diminution de l'apport de sang 
veineux) inhibent l'apparition de stases 
veineuses. Les inhibiteurs de l'en- 
zyme de conversion (p. 124) agissent 
de façon semblable, en effet ils inhibent 
la formation de l'angiotensine II à pro- 
priété vasoconstrictrice et réduisent la 
sécrétion d'aldostérone qui favorise la 
rétention des liquides. 



Médicaments actifs sur le cceur 133 




f^af macocméttQue des glycosides cardiaquies 



134 



Médicaments actifs sur le cœur 



Traitement des arythmies cardiaques 

L'impulsion électrique nécessaire à la 
contraction, sous forme d'un potentiel 
d'action qui se propage (p. 136), est 
émise par les cellules « pacemaker » du 
nœud sinusal et diffuse dans le tissu car- 
diaque à travers l'oreillette, le nœud 
atrioventriculaire (AV), les différents 
faisceaux du système de transmission de 
l'excitation jusqu'aux ventricules (A). 
Les irrégularités des battements du cœur 
peuvent altérer de façon dangereuse son 
rôle de pompe. 

I. Substances ayant une influence 
spécifique sur les nœuds sinusaux ou 
atrioventriculaires. Dans certaines 
formes d'arythmies, on peut uriliser des 
substances qui peuvent agir spécifique- 
ment sur la foncrion des nœuds, sinusal et 
atrioventriculaire, en les stimulant (flèche 
rouge) ou au contraire en les inhibant 
(flèche verte). 

Bradycardie sinusale. Une trop 
faible fréquence d'impulsion du nœud si- 
nusal (< 60/minute) peut être accélérée 
par un pamsympaîholy tique, L'ipraîro- 
piiim, un ammonium quaternaire, possède 
par rapport à l'atropine l'avantage de ne 
pas atteindre le système nerveux central 
(p. 107). Les sympathomimétiques agis- 
sent également comme des substances 
chronotropes positives ; leur inconvénient 
est d'augmenter de façon générale l'exci- 
tabilité du myocarde de sorte que d'autres 
cellules myocardiques de l'oreillette ou 
des ventricules peuvent envoyer des im- 
pulsions supplémentaires (tendance à une 
extrasystolie). Dans le cas d'une pause ou 
d'un arrêt cardiaque Yadrénaline est 
urilisée pour susciter une nouvelle 
contraction. 

Tachycardie sinusale (fréquence 
au repos > 100/minute). Les ^-bloquants 
inhibent l'influence sympathique et abais- 
sent la fréquence cardiaque. 

Fibrillation ou Butter auriculaire 
ont pour conséquence une fréquence de 
contraction des ventricules trop élevée qui 
peut être diminuée par le vérapamil 
(p. 122) ou les glycosides cardiaques 
(p. 130). Ils inhibent la conduction des 
impulsions au niveau du nœud atrioven- 



triculaire, de telle sorte qu'une quantité 
plus faible de ces impulsions parvienne au 
ventricule. 

IL Influences non spéciflques sur 
la genèse des excitations et sur la 
conduction. Dans les cas d' extrasystoles 
supraventriculaires et ventriculaires, de 
tachycardie, de fibrillation ou de flutter 
auriculaires aussi bien que ventri- 
culaires, il existe des impulsions prove- 
nant d'autres sites que le nœud sinusal. 
Dans ces formes d'arythmies on utilisera 
comme agents thérapeutiques ou prophy- 
lactiques des anesthésiques locaux ou 
des substances bloquant les canaux so- 
diques (B). Les anesthésiques locaux blo- 
quent l'excitation électrique des nerfs 
sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur 
le cœur n'est pas souhaitable (cardiodé- 
pression), cet effet est cependant utile 
dans certaines formes d'arythmies (voir 
plus haut). Les anesthésiques locaux sont 
facilement dégradés (voir les flèches) et 
peu utilisables par voie orale (procaïne. li- 
docaïne). A dose contrôlée, la lidocaine 
peut être utilisée comme antiarythmique 
en injection intraveineuse. La procaina- 
mide et la méxilétine, ont un métabolisme 
plus faible, et sont considérées comme 
des anesthésiques locaux et comme des 
exemples d'antiarythmiques à action par 
voie orale. En même temps que l'effet 
souhaité se manifestent des effets indési- 
rables. Au niveau du cœur ces antiaryth- 
miques non seulement inhibent l'excitabi- 
lité des cellules (effet bathmotrope 
négatif, stabilisation de membrane) mais 
ils diminuent également la fréquence si- 
nusale (effet chronotrope négatif), la 
conduction auriculoventri cul aire (dromo- 
tropie négative) et la force de contraction 
{effeî inotrope négatif). L'action sur les 
phénomènes électriques peut également, 
selon un paradoxe qui n'est qu'apparent, 
donner lieu à des arythmies cardiaques, 
actions arythmogènes. 

V inhibition des fonctions des nerfs 
est à l'origine des effets secondaires ob- 
servés dans le système nerveux central 
comme par exemple vertiges, assoupisse- 
ment, confusion, troubles sensoriels, alté- 
rations motrices (tremblements, instabi- 
lité de la démarche, crampes). 



Médicaments actifs sur le cœur 



135 



nœud sinusal 



;!=-'- CH-eillette 



ventrtculaife 



Getw&e et propagation d'une excitation dans le cœur 





« 



syrff|?ê#KSfyHE!iu^ 



nfrimétiquâs 



^^jbloquarita 

vérapamil 

gtyco^ides 
cardiaque 

(stwntilation 

du vague) 



antfarythFTiiques de type anesîhésfque local 

(bioqua.nt 1$ canal Na); irthibition de 

la formation et de }a propagatfon de l'excFtation 



e^térases ' 



procair» 



\^ 



procgToaffljCJB 












CH3 



méKfiéline 



Ch^ 



0-CH?"CH-NH 



arythmiques bloquant les canaux sodiques 



136 



Médicaments actifs sur le cœur 



Propriétés électrophysiologiques 
des antiarythmiques appartenant 
à la famille des bloqueurs de canaux 
sodiques 

Potentiels d'action et flux ioniques. A 

l'aide d'une microélectrode intracellu- 
laire on peut mesurer la tension électrique 
(le potentiel) de part et d'autre de la mem- 
brane d'une cellule cardiaque. Lors d'une 
stimulation électrique, on observe un 
changement caractéristique de ce poten- 
tiel de membrane : le potentiel d'action. 
L'origine de ce potentiel est une succes- 
sion coordonnée de flux ioniques. 
Pendant la dépolarisaîion rapide 
(phase 0), on observe principalement un 
influx de courte durée d'ions Na'^ à travers 
la membrane. Ensuite, la dépolarisation 
est maintenue par un influx temporaire 
d'ion Ca- + (ainsi que de Na+) (phase 2, 
plateau du potentiel d'action PA). Un 
efflux de K+ est responsable du retour 
du potentiel de membrane (phase 3, repo- 
larisation) à la valeur de repos (phase 4). 
La rapidité de cette phase de dépolarisa- 
tion, dépend de la vitesse à laquelle le po- 
tentiel d'action se propage dans les cel- 
lules adjacentes du myocarde. 

Les flux ioniques transmembra- 
naires s'effectuent à travers des pores 
protéiques : canaux Na, Ça ou K. En (A) 
est résumée la façon dont l'état fonc- 
tionnel du canal Na varie au cours des dif- 
férentes phases d'un potentiel d'action. 

Propriétés des antiarythmiques. 
Les antiarythmiques de type bloqueurs 
des canaux Na empêchent l'ouverture du 
canal sadique au moment de la stimula- 
tion électrique (effet de stabihsation de 
membrane). Ceci peut avoir pour consé- 
quence (A, panneau du bas) : a) La vi- 
tesse de dépolansaUon diminue et par là- 
même l'extension de l'excitation dans le 
myocarde. La propagation d'une excita- 
tion « parasite » devient plus difficile, 
b) La dépolarisation est totalement blo- 
quée. La formation d'une stimulation pa- 
thologique par exemple dans la zone bor- 
dant un infarctus est impossible, c) La 
période avant la génération d'une nou- 
velle dépolarisation, la période réfrac- 
taire s'allonge. Une durée accrue du 



potentiel d'action (voir *^i~dessous^ 
contribue à un allongement de ] 
période réfractaire avec pour consé 
quence une impossibilité d'une stimu- 
lation prématurée et donc du danger de 
fibrillation. 

Mécanisme d'action. Les anti- 
arythmiques, bloqueurs des canaux Na_ 
sont comme la plupart des ^nesthésiques 
locaux des molécules amphiphiles catio- 
niques (p. 206, à l'exception de la phény- 
toïne, p. 188). Les mécanismes molécu. 
laires possibles de cette action inhibitrice 
sur la fonction du canal sodique sont ex- 
pliqués de façon détaillée p. 202. La faible 
spécificité de structure se reflète en une 
faible spécificité d'action : ce n'est pas 
seulement la fonction du canal sadique 
qui peut être altérée, mais aussi celles des 
canaux calciques et potassiques. Par 
conséquent, les antiarythmiques catio- 
niques amphiphiles perturbent non seule- 
ment la dépolarisation mais aussi la phase 
de repolansation. Selon la substance, la 
durée du potentiel d'action pourra être al- 
longée (classe lA), raccourcie (classe IB) 
ou demeurer constante (classe IC). 

Les antiarythmiques de ce type 
sont lA : quimdme, procainamide, aJma- 
line, disopyramide, propafénone ; IB : h- 
docaine, mexilétine, tocaimde ainsi que 
phénytome ; IC : flécamide. 

On rangera dans la classe 111 l'amio- 
darone ainsi que le sotalol, un p-bloquant 
qui déclenchent de façon spécifique un al- 
longement de la durée du potentiel d'ac- 
tion avec une faible action sur la vitesse 
de dépolarisation. 

Notons que les (3-bloquants font 
partie de la classe II et que les antago- 
nistes calciques, vérapamil et diinazem 
constituent la classe IV. 

UtiUsation thérapeutique. Compte 
tenu de Vétroitesse de la fenêtre théra- 
peutique, ces antiarythmiques ne seront 
utilisés que lorsque les altérations du 
rythme sont tellement marquées qu'elles 
altèrent la fonction de pompe du cœur, ou 
bien lorsque surviennent d'autres compli- 
cations. L'association de plusieurs anti- 
arythmiques est rare. Certains produits 
comme par exemple l'amiodarone sont 
réservés à des cas particuliers. 



Médicaments actifs sur le cœur 



137 




n n n m 



inhibition „ ^ ^ ■ i _. 

dJ déclenc^nerrjsïit aîtor>9emenl de Ib pènode 

d'un potentiei d 'action ref ractaire - non çxcrtâbie 



^ Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques 



1 38 Anti-anémiques 



Traitement de l'anémie 

L'anémie correspond à une diminution du 
contenu du sang en globules rouges ou en- 
core de l'hémoglobine contenue dans ces 
globules. La capacité de transport de 
l'oxygène du sang est diminuée. 

Erytiiropoiêse (A). Les érythrocytes 
se forment à partir des cellules souches par 
de multiples divisions. Ensuite viennent 
la synthèse d'hémoglobine et finalement 
l'expulsion du noyau cellulaire. L'érythro- 
poïèse est stimulée par une hormone, 
Yérythropoïétine, une glycoprotéine sécré- 
tée par les reins lorsque la pression par- 
tielle en O2 du tissu diminue. 

Lorsque la production d'érythro- 
poïétine est suffisante, une altération de 
l'érythropoïèse peut avoir en principe 
deux origines. 

1. L'inhibition de la multiplica- 
tion cellulaire liée à une synthèse d'ADN 
insuffisante. Ceci peut se produire en cas 
de carence en vitamine B,2 ou en acide- 
folique (anémie macrocytaire hyper- 
chrome). 2. La syntiièse d'hémoglobine 
est perturbée. Ceci se produit en cas de 
carence e/î/er car l'hémoglobine contient 
du fer (anémie microcytaire hypochrome). 

Vitamine B12 (B) 

La vitamine B12 (cyanocobalamine) est 

synthétisée par des bactéries. La vitamine 
B12 présente dans le gros intestin ne peut 
cependant pas être absorbée (voir ci-des- 
sous). Le foie, la viande, le poisson, les 
produits laitiers et les œufs sont riches en 
vitamine 3,2. Le besoin journalier mi- 
nimal est d'environ .1 jxg. Le transport de 
la vitamine B12 de l'intestin vers le sang 
nécessite un facteur appelé facteur in- 
trinsèque produit par les cellules parié- 
tales de l'estomac. Sous forme d'un 
complexe avec cette glycoprotéine, la 
vitamine B|2 est en effet transportée par 
endocytose hors de l'iléum. Liée à une 
protéine de transport, la transcobalamine, 
la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un or- 
gane de réserve, le foie, ou dans les cel- 
lules de l'organisme. 

Origine d'une carence en vita- 
mine Bj2. Il s'agit dans la plupart des cas 
d'une anomalie de l'absorption liée à une 
atrophie gastrique avec une carence en 



facteur intrinsèque. A côté d'une anémie 
macrocytaire se manifestent des lésions 
des muqueuses et des altérations neurolo- 
giques dues à une dégénérescence de la 
gaine de myéhne (anémie pernicieuse) 
La meilleure thérapeutique consiste en 
un apport parenteral de cyanocobala. 
mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B,, 
remplacement du groupe CN par un OH^ 
On observe très rarement comme effet se- 
condaire une réaction d'hypersensibilité. 

Acide folique (B) 

Les légumes verts et le foie sont riches en 
acide folique. Le besoin minimal est 
d'environ 50 jxg/jour. L'acide folique sous 
forme pol y glutamate, apporté parla nour- 
riture est transformé en monoglutamate 
avant l'absorption. L'acide folique est dé- 
truit par la chaleur. L'origine d'une ca- 
rence peut être : unapportinsuffisant, des 
troubles de l'absorption associés à des ma- 
ladies intestinales, des besoins accrus pen- 
dant la grossesse. Les anti-épi[ep(iques 
(phénytoïne, primidone, phénobarbital) et 
les contraceptifs oraux peuvent diminuer 
l'absorption de l'acide folique vraisembla- 
blement en inhibant la formation de la 
forme monoglutamate. Les inhibiteurs de 
la dihydrofolate réductase (ex. métho- 
trexate, p. 294) ralentissent la synthèse de 
la forme active, le tétrahydrofolate. Les 
symptômes de la carence sont une anémie 
macrocytaire et des lésions des mu- 
queuses. Le traitement consiste en l'ad- 
ministration orale d'acide folique. 

L'administration d'acide folique 
peut masquer une carence en vitamine 
B]2. Cette vitamine catalyse la transfor- 
mation du méthyl-tétrahydrofolate en té- 
trahydrofolate nécessaire à la synthèse 
d'ADN (B). Une inhibition de cette réac- 
tion par suite d'une carence en vitamine 
B 12 peut être compensée par une augmen- 
tation de la dose d'acide folique admi- 
nistrée. L'anémie liée à la carence en 
vitamine B,2 persiste, les troubles neuro- 
logiques se poursuivent inchangés et leur 
origine est maintenant difficile à diagnos- 
tiquer à cause de l'absence de change- 
ment de la formule sanguine. L'admi- 
nistration inconsidérée de préparations 
multivitaminiques contenant de l'acide 
folique peut également être nuisible. 



Anti-anéminues 



13fl 



fï^ibrtlon de la synthNe 
ADN ou de ia 

|5a^_ ._ -. 



ijâreirce en vrt. S, 



ri^ariBlioe en 3Ctôe fdique 




g) (9) 



inhibition dé h 



Ccffenoe en fer 



p^ nŒnbre 
d^éryt^rïïCî^fes riches 
en hémoglobine 



^ ^ ^ ^ 



peu nomttfeux et 

pauvres en hémoglobine 

Q O Q 



iropoïèse dans la mo«iïe osseuse 



lèse ) 

N 7 






^■t^aMn^c^- 




I 






y \H,C- 


Ë^rahydFoblatâ 




V . 


y 


vil. B,, 


4 — -^— ^,^ 


\ 

^ 


^ 


X 


*|vit.B, 


t- 




Streptonnyces 

griseus 



ibolîsme de la vitamine B„ et de Tacide folique 



1 40 Anti-anémiques 



Métabolisme du fer 

Le fer contenu dans la nourriture peut 
être absorbé de façon variable. Sous 
forme ferrique, Fe^+, il n'est pratique- 
ment pas absorbé à partir du contenu 
neutre de l'intestin grêle ; à ce niveau, 
la forme Fe^+ est beaucoup plus facile- 
ment absorbée. Le passage du fer 
contenu dans un hème (présent dans 
l'hémoglobine, la myoglobine), s'ef- 
fectue également assez bien. Dans les 
cellules de l'épithélium intestinal le fer 
est oxydé et, soit stocké sous forme de 
ferritine (voir plus bas) ou bien fixé à 
une protéine de transport, la transfer- 
rine, une pi-glycoprotéine. Il ne par- 
vient dans l'organisme pas plus de fer 
qu'il n'est nécessaire pour compenser 
les pertes (par desquamation des cel- 
lules de la peau et des muqueuses, ou 
les pertes de sang). (On parle de blo- 
cage muqueux.) Cette quantité corres- 
pond pour les hommes à environ 

1 mg/jour et pour les femmes à 

2 mg/jour (pertes de sang mens- 
truelles) ; elle correspond à peu près à 
10 % du fer présent dans la nourriture. 
Les complexes fer-transferrine sont 
principalement captés par les érythro- 
cytes au cours d'un processus d'endo- 
cytose et le fer (Fe-'^+) utilisé pour la syn- 
thèse de l'hémoglobine. 70 % du 
contenu en fer de l'organisme, en- 
viron 5 g, se trouvent dans les érythro- 
cytes. Après digestion des érythrocytes 
par les macrophages du système réti- 
culo-endothélial le fer de l'hémoglo- 
bine est libéré. Sous forme de ferritine 
(protéine apoferritine -i- Fe-''+) le fer fer- 
rique peut être stocké, ou bien il peut 
être introduit de nouveau dans l'éry- 
thropoïèse par la transferrine. 

Origine d'une carence en fer : 
elle provient souvent d'une perte de 
sang chronique (ex. ulcère gas- 
trique / duodénal, tumeurs) - 1 litre de 
sang contient 500 mg de fer. En 
dépit d'une augmentation importante 
du pourcentage d'asorption (jusqu'à 
50 %), ce phénomème ne peut contre- 
balancer la perte et le contenu de l'orga- 



nisme en fer diminue. Le manque de fp 
entraîne une altération de la synthèse 
d'hémoglobine : anémie par carence 
enfer (p. 138). 

Le traitement de choix (après 
identification et suppression de l'ori. 
gine du saignement) est l'administra- 
tion orale de composés ferreux par 
ex. de sulfate de fer (dose journalière 
100 mg de fer, correspondant à environ 
300 mg de FeS04, répartie en plusieurs 
prises). Le remplissage du stock de fer 
peut réclamer des mois. L'adminis- 
tration orale a cependant l'avantage de 
rendre impossible une surcharge en fer 
de l'organisme, dans le cas où les mu- 
queuses sont intactes, à cause de la rela- 
tion entre l'absorption et les besoins 
(blocage muqueux). 

Effets secondaires. Les troubles 
gastro-intestinaux les plus fréquents 
(constipation, diarrhée, douleur abdo- 
minale) nécessitent une prise au mo- 
ment des repas, bien que l'absorption 
soit plus élevée dans un estomac vide. 

Interactions médicamenteuses. 
Les antiacides inhibent l'absorption du 
fer. L'association avec l'acide ascor- 
bique (vitamine C) pour protéger Fe^+ 
de l'oxydation en Fe ' est en théorie in- 
génieuse, mais pas indispensable en 
pratique. 

L'administration parentérale 
sous forme de composés ferriques 
n'est envisagée que lorsque le traite- 
ment oral n'est pas possible. Elle pré- 
sente un danger de surdosage avec 
dépôt de fer dans les tissus (liémosidé- 
rose). La capacité de liaison de la trans- 
ferrine est limitée et le fer libre sous 
forme Fe^+ est toxique. C'est pourquoi 
on utilisera des formes complexées du 
fer, les atomes de fer seront transférés 
à la transferrine soit directement, soit 
après phagocytose parles macrophages 
de telle sorte que le fer parviennejus- 
qu'aux reserves de ferritine. Les effeîs 
secondaires possibles sont : en injec- 
tion i.m. : douleur au site d'injection et 
coloration de la peau ; en injection i.v. : 
fièvre, chute de pression et choc ana- 
phylactique. 



Anti-anémiques 1 41 




perte paf 
saignement 



phagocytose par fes macrophages 

rate, fofe, moeEte osseuse 



A. Possibilités d'administration du fer et son devenir dans l'organisme 



1 42 Anti-thrombotiques 



Prophylaxie et traitement 
des thromboses 

Après la lésion d'un vaisseau, le sys- 
tème de coagulation est activé afin de 
constituer à l'aide des thrombocytes 
et des molécules de fibrine un « bou- 
chon » qui bouche la plaie et permet le 
retour à une circulation normale. La 
formation sans nécessité d'un caillot 
dans un vaisseau, c'est-à-dire une 
thrombose, peut constituer un danger 
mortel : si le thrombus se forme à partir 
des lésions athéromateuses d'une artère 
coronaire, un infarctus peut se produire ; 
formé dans une veine profonde de la 
jambe, il peut se détacher, être emporté 
jusqu'aux artères pulmonaires et 
donner naissance à une embolie pulmo- 
naire en les bloquant. 

La prophylaxie de la thrombose 
est réalisée en utilisant des médica- 
ments qui diminuent la coagulation du 
sang : coumariniques et héparines 
(A). A côté de cela, on cherchera à in- 
hiber avec l'acide acétylsalicylique 
V agrégation des plaquettes, qui parti- 
cipe à la formation du thrombus, en par- 
ticulier dans les artères (p. 148). Le 
traitement des thromboses utilise des 
molécules qui détruisent la « trame de 
fibrine » : les fibrinolytiques (p. 146). 

(A) montre une vue d'ensemble 
du système de coagulation et des 
cibles de l'action des coumariniques et 
de l'héparine. La cascade de la coagula- 
tion peut être déclenchée par deux voies 
distinctes (B). 1. A l'intérieur des vais- 
seaux aux emplacements qui ne sont 
pas recouverts d'endothélium, par 
transformation du facteur XII en fac- 
teur activé Xlla (système intrinsèque). 
2. Sous l'influence d'une lipoprotéine 
provenant des tissus (thrombokinase 
tissulaire) par transformation du fac- 
teur VII en facteur Vlla (système ex- 
trinsèque). Les deux voies se rejoignent 
au niveau du facteur X pour une même 
portion terminale. 

Les facteurs de coagulation sont 
des molécules protéiques. « Activa- 
tion » signifie pour la plupart coupure 



de fragments et transformation (sauf 
pour la fibrine) en enzymes protéoly, 
tiques (protéases). Quelques-uns des 
facteurs activés ont besoin pour mani. 
tester leur activité protéolytique de la 
présence de phospholipides (PL) et de 
Ça ^. Les ions calcium réalisent vrai- 
semblablement la jonction entre n^ 
facteur et la surface phospholipidique 
comme représenté en (C). Les phos- 
pholipides sont présents dans le facteur 
plaquettaire 3 (FP,) qui est libéré lors 
de l'agrégation plaquettaire, et dans la 
thrombokinase tissulaire (B). L'acti- 
vation successive de plusieurs enzymes 
aboutit à ce que les réactions initiales se 
développent comme une avalanche et 
conduisent finalement à une formation 
massive de fibrine. 

Le déroulement de la cascade de 
coagulation peut être inhibé de la ma- 
nière suivante : 

1. les dérivés coumariniques dimi- 
nuent la concentration sanguine en fac- 
teurs inactifs II, VII, IX et X dont ils 
inhibent la synthèse ; 

2. le complexe héparine-antithrom- 
bine III abolit l'activité protéolytique 
des facteurs activés ; 

3. les chélateurs du calcium empê- 
chent l'activité enzymatique des fac- 
teurs dépendants du calcium ; ce sont 
des substances contenant des groupe- 
ments COO qui lient les ions calcium 
(C) : citrate et EDTA (acide éthylène 
diamine tétra-acétique) forment avec le 
calcium des complexes solubles, l'oxa- 
late précipite avec le calcium sous 
forme de complexe insoluble. La com- 
plexation du calcium n'est pas utili- 
sable sur le plan thérapeutique, car la 
concentration de calcium doit être dimi- 
nuée de façon tellement importante 
qu'elle n'est plus compatible avec la 
survie (hypocalcémie tétanique). Ces 
composés ne seront donc utilisés (pat 
ex. sous forme de sels sodiques) que 
pour bloquer la coagulation du sang en 
dehors de l'organisme. 



Anti-thrombotiques 143 



O synthèse inhibée 
par la coumarine 



réaction inhibée par 
le complexe hépanne- 
anîJîhrofnbine 



Vlla © -^ O VII 
C^* + PL{phospholipides) 



fibrine la 




phospholipEd^ 
ex. FPa 



compJexation du Ca^* 

EDTA 
oxaiate 



^'Acttvation de la c^^agulatlon 



C. ïnhibttïon de la coagulation par 
capture du calcium 



144 Anti-thrombotiques 



Dérivés coumariniques (A) 

La vitamine K active dans le foie la fixa- 
tion d'un groupement carboxyle sur les 
résidus glutamiques des précurseurs des 
facteurs II, VII, K et X ; les groupements 
COOH sont indispensables à la fixation 
aux phospholipides par l'intermédiaire du 
calcium (p. 142). Il existe différents dé- 
rivés de la vitamine K d'origine distincte : 
vitamine Kl (phytoménadione) dans les 
plantes, vitamine K2 issue des bactéries de 
l'intestin, vitamine K.) (ménadione) pro- 
duite par synthèse chimique. Toutes sont 
hydrophobes et nécessitent les acides bi- 
liaires pour être absorbées. 

Anticoagulants oraux. Les 4-hy- 
droxy-coumarines de structure proche 
de celle de la vitamine K participent 
comme « fausse vitamine K » dans ces ré- 
actions et bloquent la synthèse des fac- 
teurs dépendants de la vitamine K. 

Les coumariniques sont bien ab- 
sorbés après administration orale. Leur 
durée d'action est très variable. La syn- 
thèse des facteurs de la coagulation dé- 
pend du rapport des concentrations entre 
la vitamine K et les coumariniques exis- 
tant dans les cellules du foie. La dose né- 
cessaire pour obtenir une inhibition suffi- 
sante de la coagulation doit être ajustée 
pour chaque patient individuellement 
(contrôle par le temps de Quick). 
Finalement, le malade ne doit plus 
changer de façon importante son alimen- 
tation en légumes verts (changement de la 
concentration de vitamine K), ne doit pas 
prendre des médicaments supplémen- 
taires modifiant l'absorption ou l'élimina- 
tion du coumarinique (changement de 
concentration du coumarinique) ou bien 
ne doit pas provoquer une inhibition de la 
fonction des plaquettes par la prise d'aspi- 
rine. 

L'effet indésirable le plus impor- 
tante est un saignement. Dans ce cas, 
l'effet des coumariniques peut être anta- 
gonisé par l'administration de vitamine 
Kl ; la capacité de coagulation du sang 
n'est cependant restaurée qu'après des 
heures ou des jours lorsque la reprise de la 
synthèse hépatique a permis d'aboutir à 
une élévation suffisante de la concentra- 
tion plasmatique des facteurs de coagula- 



tion. En cas d'urgence, il est nécessair 
d'apporter les facteurs manquants (parex^ 
par une transfusion de sang frais, ou d'un 
concentré de prothrombine). 

Parmi les autres effets ^^condaires 
notables on peut citer : des nécroses hé- 
morragiques de la peau au début du traite- 
ment ainsi qu'une chute des cheveux- 
administrés pendant la grossesse, ils 
peuvent provoquer des altérations de la 
formation des os et des cartilages et des 
lésions cérébrales (à cause des saigne- 
ments) ; on peut également observer, plus 
rarement, un risque de saignement rétro- 
placentaire. 

Compte tenu de l'étroitesse de la fe- 
nêtre thérapeutique et du problème délicat 
des interactions médicamenteuses, les an- 
ticoagulants oraux ne sont aujourd'hui 
que rarement employés. 

Héparine (B) 

L'activation d'un facteur de la coagula- 
tion correspond à l'hydrolyse d'un frag- 
ment protéique par un facteur situé plus 
haut dans la cascade de la coagulation, qui 
permet de libérer le site actif de l'enzyme 
Ce phénomène peut être de nouveau inac- 
tivé par un moyen physiologique sous 
l'action de l'antithrombine III (AT III, 
une des glycoprotéines circulant dans le 
plasma). L'héparine inhibe la coagulation 
en augmentant d'un facteur 1 000 la vi- 
tesse d'action de l'antithrombine III. 
L'héparine est stockée en même temps 
que l'histamine dans les vésicules des 
mastocytes. Son rôle physiologique est 
mal connu. L'héparine utilisée dans le do- 
maine thérapeutique est extraite d'intestin 
de porc ou de poumon de veau. Les molé- 
cules d'héparine sont des chaînes de 
sucres aminés portant des groupements 
COO- et SO3- , contenant 10 à 20 des 
unités représentées en (B) (poids molécu- 
laire moyen environ 20 000). L'activité 
inhibitrice de la coagulation est différente 
selon la longueur de la chaîne. Pour stan- 
dardiser, l'activité d'une préparation 
d'héparine est donnée en unité internatio- 
nale (UI) par comparaison avec une pré- 
paration de référence. 

Les nombreuses charges négatives 
sont importantes à plusieurs points de 



Anti-thrombotiques 145 



durée d'aciion ^ours} 







^^2 ^3 phenprocojmone 


CH2-^C-CH3 X 


warfarin* 




acénocoumaml 




Hépanne : origlriej slmclure et mécanisme d'acVion 



146 Anti-thrombotiques 



vue: 1. elles empêchent le passage à tra- 
vers les membranes : l'héparine est inac- 
tive après administration orale ou cutanée 
et doit être injectée ; 2. leur interaction 
avec des charges positives des résidus ly- 
sine est utile à la formation du complexe 
avec AT III ; 3. elles permettent la haison 
de l'héparine à son inhibiteur (antidote), 
la protamine (une protéine polycatio- 
nique du sperme du saumon). 

Lors de saignements dus à l'hépa- 
rine, l'injection de protamine suffit à 
bloquer immédiatement l'action de 
l'héparine. 

Un autre effet secondaire à citer 
est l'apparition de réactions allergiques 
avec, entre autres, une tendance à 
l'agrégation des plaquettes et à la 
thrombopénie (cliniquement : throm- 
boses et saignements). 

Pour la prophylaxie des throm- 
boses, il suffit d'une faible dose de 
5 000 UI, 2 à 3 fois parjour en injection 
sous-cutanée. L'héparine de petit poids 
moléculaire (poids moléculaire moyen 
environ 5 000) a une durée d'action 
plus longue et ne doit être administrée 
qu'une fois parjour (certoparine, dalte- 
parine, enoxaparine, reviparine, tinza- 
parine). 

Le risque de saignement est si 
faible pour de petites doses d'héparine 
qu'il est déjà possible de faire la pre- 
mière injection deux heures avant une 
opération. Pour empêcher la croissance 
des caillots au niveau d'une thrombose 
déjà constituée, il est nécessaire d'uti- 
liser des doses journalières plus impor- 
tantes d'héparine en injection intravei- 
neuse. 

Fibrinolyse (A) 

La fibrine provient du fibrinogène par 
coupure de deux oligopeptides sous 
l'action protéolytique de la thrombine 
(facteur lia). Les molécules de fibrine 
polymérisent pour former un réseau. 
Celui-ci peut être découpé en fragments 
solubles par une enzyme endogène la 
plasmine. La plasmine dérive d'un pré- 
curseur inactif, le plasminogène par 
coupure d'un fragment protéique. Pour 
dissoudre les thrombi (par exemple 



dans le cas d'un infarctus du ^^yocardp^ 
on injectera de l'activateur du plasjjjj^ 
nogène. La condition pour une Ihrom, 
bolyseréussieestdedonnerl'activateu 
aussitôt que possible après la formation 
du thrombus. L'urokinase est un ach. 
valeur endogène du plasminogène nn, 
peut être extrait de cultures de cellules 
rénales humaines. L'urokinase est 
mieux supportée que la streptokinase 
Celle-ci n'a pas d'activité ^iizymatique 
propre ; c'est à la suite de l'association 
avec une molécule de plasminogène 
qu'apparaît un complexe capable d'hy- 
drolyser le plasminogène. La strepto- 
kinase, dérivée de streptocoques 
demeure malgré tout une protéine bac-' 
térienne. Ceci explique l'apparition de 
fréquentesréactions anaphylactiques. A 
la suite d'infections antérieures par des 
streptocoques, des anticorps anti- strep- 
tokinase peuvent être présents dans le 
plasma. Leur interaction avec les molé- 
cules de streptokinase leur fait perdre 
toute activité. 

Un autre activateur est le tPA 
(tissue plasminogen activator). 

Le fait que les fibrinolytiques, 
comme on pouvait s'y attendre, favori- 
sent les saignements constitue un effet 
secondaire indésirable. 

L'inactivation du système de fibri- 
noiyse peut être réalisée avec des inhi- 
biteurs de pla.srniiie comme l'acide 
S. -aminocaproïque, p-aminoinéthyi-brn- 
loïque, Y acide tranexamique ou Yapro- 
Jinine qui inhibe également d'autres 
protéases. 

Diminution de la concentration 
de fibrinogène dans le sang. L'ancrod 
est un composant du venin d'un serpent 
malais vivant dans les trous. Il détache 
du fibrinogène par voie enzymatique un 
seul fragment, donnant naissance à un 
composé inutilisable. La coagulabilité 
du sang diminue en même temps que la 
concentration de fibrinogène. Comme le 
fibrinogène (poids moléculaire environ 
340000) contribue à la viscosité du 
sang, on aboutit également à une amélio- 
ration de la fluidité du sang. On espère 
pouvoir utiliser ces deux effets dans cer- 
taines anomalies de l'hémostase. 



Anti-thrombotiaues 147 




A. Activateur^ et inhibiteurs de ia fibnnolys© ; venins de serpent 



148 Anti-thrombotiques 



Inhibition de l'agrégation 
plaquettaire (A) 

Dans le lit artériel, les thrombi se com- 
posent principalement d'agrégats pla- 
quettaires ; en effet, les plaquettes san- 
guines se déposent facilement au 
niveau des lésions d'athérosclérose des 
vaisseaux du cerveau ou de la circula- 
tion cardiaque ; il se produit un in- 
farctus cardiaque ou cérébral. L'acide 
acétylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe 
l'agrégation des plaquettes. Le groupe- 
ment acéîyl, labile, se fixe de façon co- 
valente à la cydooxygénase plaquet- 
taire et inhibe de f(içon irréversible 
cette enzyme et la sytithèse de throm- 
boxane Aj (p. 194). L,e thromboxane 
A2 libéré provoque d^ux événements, 
favorables à l'hémostase dans le cas 
d'une lésion vasculaire mais néfastes en 
cas d'athérosclérose, V agrégation des 
plaquettes et le f^^^^^hsement des vais- 
seaux. 

La synthèse de prostacycline, un 
antagoniste endogène du thromboxane 
est inhibée en même t^mps. La prosta- 
cycline est formée dans les cellules 
endothéliales sous l'action de la cy- 
clooxygénase (p. 194). Les cellules en- 
dothéliales peuvent cependant rem- 
placer la cyclooxygén^se inactivée via 
une nouvelle synthèse de l'enzyme, 
tandis que celle-ci n'çst pas possible 
dans les plaquettes dépourvues de 
noyau. L'effet d'une ac-étylation unique 
persiste ainsi durant la durée de vie des 
plaquettes (environ un^ semaine). Une 
inhibition préférentielle de la synthèse 
de thromboxane peut ^tre obtenue par 
l'administration d'AAs en dose plus 
faible (30.300 mg/j). 

Indications : prévention d'un in- 
farctus du myocarde, p,^ ex dans le cas 
d'une angine de poitr-ine instable, ou 
bien après un infarctus (prévention 
d'une récidive), prévention d'un acci- 
dent cérébral en cas d'altérations du 
débit sanguin cérébral. Effets indési- 
rables : ils dérivent de la propriété prin- 
cipale de l'aspirine : ^sque d'hémor- 
ragie (hémorragies c-érébrales !), et 
également de l'inhibitic^nde la synthèse 



de prostaglandines (p. 196) : c*est-^ 
dire lésions des muqueuses de Iv 
tomac et de l'intestin. 

La triclopidine et l'abciximab 

sont utilisés pour des indications parti 
culières ; ils interfèrent avec un site dp 
fixation du fibnnogène sur les pla 
quettes (glycoprotéme Ilb/IIIa), p^j. 
l'intermédiaire duquel les plaquette< 
peuvent être reliées les unes aux autres 

Inliibition de l'agrégation 
des érythrocytes (B) 

La vitesse du flux sanguin dans la ré- 
gion des veinules post-capillaires est à 
son niveau le plus faible, ce qui entraîne 
dans cette zone une tendance particu- 
lière des érythrocytes à l'agrégation. 
On aboutit alors à une stagnation du 
flux (stase) et donc un apport insuffi- 
sant d'oxygène. Une faible vitesse du 
flux sanguin favorise aussi la formation 
d'un thrombus. 

En diminuant la concentration 
des érytlirocytes on peut augmenter 
la vitesse de circulation du sang. Une 
dilution significative du sang (hémodi- 
lution) peut être obtenue par une prise 
de sang et un échange par une solution 
remplaçant le plasma (p. 150). Pour que 
l'approvisionnement en oxygène du 
tissu demeure correct en dépit de la 
dilution du sang, il faut que le débit 
sanguin augmente : les vaisseaux se 
dilatent, la résistance périphérique 
diminue, le débit cardiaque augmente. 
En même temps que l'augmentation de 
la vitesse du flux sanguin, la diminution 
de la concentration des érythrocytes 
contribue à diminuer la tendance à 
l'agrégation. Les indications de l'hé- 
modilution sont : troubles circulatoires 
sévères des jambes, accident vasculaire 
cérébral, prévention de la thrombose. 
Ce traitement réclame un cœur en bon 
état et pouvant subir une surcharge. 

Il est parfois souhaitable de modi- 
fier la déformabilité des érythrocytes et 
par là même la fluidité du sang à l'aide 
de la pentoxyfilline. Ce produit a une 
utilité avérée dans le cas des oblitéra- 
tions artérielles de la jambe (claudica- 
tion intermittente). 



Anti-thrombotiques 149 



|5ar adétyliatkïn 




augmentatiofi de la vitesse du flux sanguin, 
diminution de Sa tendance à Tagrégation 



% ^ f @ '- 



^■Inhibition de l'agrégation des é^ythrocytes par dilution du sang au moyen de 
"'fa&tituts de plasma 



150 Substituts du plasma 



Substituts du plasma 

Une perte de sang importante peut en- 
traîner une défaillance circulatoire ou 
choc, susceptible de mettre en danger la 
vie du patient. Le danger provient moins 
de la perte des érythrocytes, c'est-à-dire 
du transport d'oxygène que de la dimi- 
nution du volume sanguin. 

Pour remédier au risque de choc 
hypovolémique, il est nécessaire d'aug- 
menter le volume circulant. Dans le cas 
011 la perte de sang n'est pas trop impor- 
tante, la perfusion d'une solution d'un 
substitut du plasma est suffisante. Le 
plasma sanguin se compose en principe 
d'eau, de sels et des protéines plasma- 
tiques. Un substitut du plasma n'a pas 
cependant besoin de contenir des pro- 
téines. Les macromolécules (colloïdes) 
conviennent comme substitut car elles 
ont des propriétés voisines de celles des 
protéines plasmatiques : 1. elles diffu- 
sent mal hors du lit vasculaire et sont 
difficilement fdtrée s au niveau gloméru- 
laire, 2. elles lient les sels dissous et 
l'eau en raison de leurs propriétés de 
colloïdes osmotiques. Elles sont donc 
capables d'assurer pendant de nom- 
breuses heures un remplissage durable 
du système circulatoire. D'un autre côté, 
les colloïdes doivent pouvoir malgré 
tout être complètement éliminés par 
l'organisme. 

Comparés au sang total ou au 
plasma, les substituts du plasma ont plu- 
sieurs avantages : ils sont d'une utilisa- 
tion plus aisée et moins onéreuse, plus 
faciles à stocker, et ne contiennent aucun 
virus susceptible de provoquer une in- 
fection comme le HIV ou le virus de 
l'hépatite B. 

Trois colloïdes sont utilisés aujour- 
d'hui comme succédanés du plasma : 
deux polysaccharides, le dextran ou 
l'amidon modifié, et un polypeptide, la 
gélatine. 

Le dextran est un polymère d'ori- 
gine bactérienne composé de molécules 
de glucose enchaînées en 1 -» 6 (au lieu 
de 1 -* 4 comme normalement). Les 
subsrituts de plasma disponibles sur le 
marché contiennent des solutions de 



masse moléculaire comprises ent 
60000 (dextran 60) et 40000 
(dextran 40 de petit poids moléculaire 

D.). La longueur de chaîne de chaque 
molécule varie cependant de façon im 
portante. Les plus petites des molécule 
de dextran peuvent encore être filtrées 
au niveau glomérulaire et sont lentement 
éliminées parle rein ; les molécules pl^j; 
grosses sont phagocytées par les cellules 
du système réticulo-endothélial et dégra- 
dées. En dehors de la compensation des 
pertes de sang, les solutions de dextran 
servent également à des opérations d'hé- 
modilurions dans certains troubles circu- 
latoires (p. 148). 

Il faut également signaler que le 
dextran de petit poids moléculaire, au 
contraire du dextran 60, peut diminuer 
directement la tendance des érythrocytes 
à l'agrégation par une modification de 
leurs propriétés de surface. Pendant une 
administration de longue durée, et 
compte tenu de l'éliminarion plus rapide 
des perites molécules par le rein, les mo- 
lécules de grande taille s'accumulent 
de telle sorte que se constitue dans le 
sang au cours du temps une popularion 
de molécules de masse moléculaire 
moyenne toujours plus élevée. 

Les effets secondaires les plus im- 
portants dérivent du caractère antigé- 
nique des dextrans et correspondent à 
une réaction anaphylactique. 

L'hydroxyéthylamidon est dérivé 

de l'amidon. Compte tenu de la présence 
des groupes hydroxyéthyl, il sera hydro- 
lyse plus lentement et persiste plus long- 
temps dans le sang que ne le fait 
l'amidon. L'hydroxyéthylamidon pos- 
sède les mêmes propriétés pharmacolo- 
giques et les mêmes utilisations théra- 
peutiques que les dextrans. Un effet 
secondaire particulier est la survenue de 
démangeaisons qui peuvent persister 
longtemps. 

Gélatine : elle se compose de 

chaînes peptidiques hydrophiles, déri- 
vées du collagène. Elle est urilisée 
comme succédané plasmarique mais ce- 
pendant pas pour une hémodilution dans 
le cas de troubles circulatoires. 



Substituts du plasma 151 




152 Hypolipidémiants 



Hypolipidémiants 

Les triglycérides et le cholestérol sont 
des composants essentiels de l'orga- 
nisme. Les triglycérides représentent en 
particulier une forme de réserve énergé- 
tique. Le cholestérol est, entre autres, 
nécessaire comme constituant des 



vent, pour pouvoir être transportés (iy^^ 
les milieux aqueux, comme le sang et la 
lymphe, être enveloppés. Dans ce h^^ 
des petites quantités de lipid'^'^ ^lont re- 
couvertes d'une couche de Phosphfj|j 
pides, dans laquelle sont en plus ^^ 
fouies des protéines, les lipoprotéine' 
(A)[ Selon la quantité i;t la prnpnrtinn 



membranes biok 
pides sont insolubles 



iques. Ces 
dans l'eau 



Site de 



deux 



h- 
et doi- 



des 
pro 



lipides et selon la 
éine on peut disting 



rature de 
uer : 



ann 



Densité 



Durée de vie dans 



Diamètre n m 

500 

100-200 

25 

5-10 



Chylo micron 

VLDL 
LDL 
HDL 



formation 

épithélium 
intestinal 

foie 

(sang) 
foie 



< 1,006 

0,95-1,006 
1,006-1,063 
1,063-1,210 



le plasma (h) 

0,2 

3 
50 



Métabolisme des lipoprotéines. 
Les cellules de l'épithélium intestinal 
délivrent les lipides absorbés principa- 
lement dans la lymphe, sous forme de 
chylomicrons riches en triglycérides. 
Ceux-ci, après avoir contourné le foie, 
parviennent ainsi dans la circulation 
sanguine, où ils vont approvisionner 
différents tissus en acides gras sous 
l'action de la lipoprotéine lipase des 
cellules endothéliales. Les particules 
résiduelles parviennent au foie et lui 
fournissent le cholestérol contenu dans 
les aliments. 

Le foie couvre en grande partie 
ses besoins en cholestérol (~ 60 % par 
une synthèse de novo à partir de 
l'acétyl-CoA. La vitesse de synthèse est 
contrôlée au niveau de la transforma- 
tion de l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA 
(HMG-CoA) en acide mévalonique 
(155A) sous l'action d'une réductase, 
l'HMG-CoA réductase. 

Le foie a besoin de cholestérol pour 
la formation des VLDL et la synthèse 
des acides biliaires. Les VLDL riches en 
triglycérides seront libérées dans le sang 
et fournissent, comme les chylomicrons, 
des acides gras aux autres tissus. A côté 
de cela on trouve les LDL qui retournent 



au foie ou alimentent les tissus extrahé- 
patiques en cholestérol. 

Les LDL contiennent l'apolipo- 
protéine B 100, qui se lie aux récepteurs 
membranaires et permet aux cellules de 
capturer ces particules (endocytose mé- 
diée par un récepteur, p. 27). 

Les HDL ont pour rôle de récu- 
pérer le cholestérol provenant des cel- 
lules et de le retransférer des tissus vers 
le foie. 

Les hyperlipoprotéinémies peu- 
vent être d'origine génétique (H. pri- 
maire) ou être dues à une suralimenta- 
tion ou à une maladie métabolique (H. 
secondaire). Une élévation de la con- 
centration sanguine de LDL-cholestérol 
s'accompagne d'une augmentation du 
risque d'athérosclérose, en particulier 
lorsque la concentration d'HDL est en 
même temps diminuée (augmentation 
du rapport LDL/HDL). 

Traitement. Il existe différents 
médicamentspourdiminuerles niveaux 
de lipides plasmatiques, avec des méca- 
nismes d'action et des effets différents 
sur les LDL (cholestérol) et les VLDL 
(triglycérides). Ils sont indiqués pour le 
traitement d'une hyperlipoprotéinémie 
primaire. Dans le cas d'une H. secon- 



Hypolipidémiants 153 




;- acÉdes gr^s 
[ iipopnot^rpB- 
iipase 



a. esters de 

i ôhoÈestéra[ fy:^. y^A 

1 apûSfpOr ■ ^ 



proiéïn 





Ér 



A. Meta bol isiTiô des lipoprotéines 



GOlâstyramine 

Intesrtfn: 
tiaÉson et 

I élimination de 
! aôictes bitiaifes 

1 -* fuie : 
I \ synthèse de^ 
I addes biliaires 
! ♦ f utilisation 

du:cholestérol 



p-sÈtostéroi 

ifitestfn : 
I I ^sorption 
du cInolesténDi 




inhibiteurs de rHN'fâ-GoA réductaSô 



B. Métabolisme du cholestérol dans ta cetlulâ hépatique et hypoïipidémianis 



154 



Hypolipidémiants 



daire on doit d'abord chercher à dimi- 
nuer les lipides plasmatiques par un ré- 
gime ou par le traitement de la maladie 
sous-jacente. 

Molécules actives (B). La 
colesîyramine et le colesîipol sont des 
résines échangeuses d'anions, non ab- 
sorbables. Elles lient les acides biliaires 
dans l'intestin inhibant ainsi leur réab- 
sorption et stimulent donc indirecte- 
ment leur formation. La cellule hépa- 
tique pourvoit à ses besoins accrus 
grâce à une augmentation de l'expres- 
sion de l'HMG-CoA réductase et des 
récepteurs des LDL (rétro contrôle né- 
gatif), 

Aux doses nécessaires (3 x 10- 
15g/j) les résines provoquent des 
troubles intestinaux. Elles empêchent 
l'absorption de graisses et des vita- 
mines liposolubles (A, D, E, K). Dans 
l'intestin, elles absorbent certains médi- 
caments comme les glycosides car- 
diaques, les antivitamines K et les diu- 
rétiques et diminuent ainsi leur 
biodisponibilité. La consistance sa- 
bleuse des résines échangeuses d'ions 
est ressentie par l'utilisateur comme 
très désagréable. 

Le ^-siîostéwl est un stéroïde vé- 
gétal qui n'est pas absorbé par voie 
orale et peut à dose suffisante empêcher 
l'absorption entérale du cholestérol. 

Les statines, lovasîaîine (L), sim- 
vasîaîine (S),pravastatme (P) eîfluvas- 
tatine (F) inhibent l'HMG-CoA réduc- 
tase. Chacune de ces quatre molécules 
comporte une chaîne latérale semblable 
au substrat physiologique de l'HMG- 
CoA réductase (A). L et S existent sous 
forme lactone, qui est absorbée rapide- 
ment après prise orale, est extraite en 
proportion importante lors du premier 
passage hépatique et y est convertie en 
métabolite actif. P et F existent déjà 
sous forme active et seront captés de 
façon active par l'intermédiaire d'un 
transporteur d'anion spécifique des cel- 
lules hépatiques (servant à la captation 
des acides biliaires dans le sang et uti- 
lisé également pour l'absorption sélec- 
tive de l'a-amanitine un poison de 



l'amanite phalloïde) (A). L'extractin 
hépatique élevée, désignée en génér'i 
sous le terme d'élimination présv^i^. 
mique, est utilisée dans le cas des sb. 
tines pour limiter l'action de ces or ' 
duits surle foie. Malgré l'inhibition ri 
l'HMG-CoA réductase, le contenu en 
cholestérol des hépatocytes ne ^irninup 
pas car, lors d'une baisse de la concen 
tration de cholestérol, se produit 
compensation (en plus de la ^"^ductase^ 
une augmentation des récepteurs des 
LDL. Comme les molécules de réduc- 
tase nouvellement formées sont égale- 
ment bloquées en présence de statines 
l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses 
besoins en cholestérol en puisant celui 
des LDL plasmatiques (B). La concen- 
tration des LDL circulantes décroît 
ainsi que la durée de séjour des LDL 
dans le plasma, ce qui diminue le risque 
d'oxydation en une LDL oxydée favori- 
sant l'athérosclérose. 

En associant une Staline avec une 
résine échangeuse d'ions, on peut dimi- 
nuer de façon encore plus importante, la 
concentration de LDL. 

Un effet secondaire rare mais dan- 
gereux des statines est une lésion des 
muscles squelettiques. Le risque est 
accru en cas d'association aux fibrates 
(voir ci-dessous). 

L'acide nicoîinique et ses dérivés 
(pyridylcarbinol, xanîhinol-nicoîinaîe, 
. acipimox) activent la lipoprotéine li- 
pase endothéliale et diminuent de cette 
façon principalement le niveau de tri- 
glycérides. Parmi les effets secondaires 
on observe au début du traitement une 
dilatation vasculaire médiée par les 
prostaglandines (flush -> chute dépres- 
sion sanguine), qui peut être bloquée 
par l'administration de faibles doses 
d'acide acétylsalicylique. 

Le clofibraîe et ses dérivés (béza- 
fibrate, étofibrate, gemfihrozil) dimi- 
nuent les concentrations plasmatiques 
de lipides par un mécanisme mal défini. 
Ils peuvent entre autres provoquer des 
altérations hépatiques et des lésions des 
muscles squelettiques (myalgies, myo- 
pathies, rhabdomyolyse). 



IHypolipidémiants 1 55 



tajblë disponibilité sys^émique 




\s capture mêdiée par-lfe récepteur 
des LDL 



a Régulation de la quantité d'HMG-CoA réductase et du nombre des récepteurs 
^s LDL p^f ïe contenu cellulaire en cholestérol 



156 



Diurétiques 



Diurétiques : vue d'ensemble 

Les diurétiques (saliurétiques) déclen- 
chent une augmentation de l'émission 
d'urine (diurèse). Au sens strict, il s'agit 
de substances qui agissent directement sur 
les reins. Principalement en raison de l'in- 
hibition de la réabsorption d'eau et de 
NaCl, ils augmentent l'émission d'urine. 

Les principales indications des diu- 
rétiques sont : 

Résorption des œdèmes (A) : les 
œdèmes correspondent à un gonflement 
des tissus dû à une augmentation de leur 
contenu en liquide, essentiellement loca- 
hsé dans l'espace extracellulaire (volume 
interstitiel). Après administration d'un 
diurétique, le volume du plasma décroît 
par suite de l'augmentation de l'élimina- 
tion rénale d'eau et de sel, le sang est 
« condensé ». La conséquence est une 
augmentation de la concentration des pro- 
téines du sang et par là-même de la pres- 
sion osmotique. La présence dans le lit 
capillaire de cette force qui attire les 
liquides, augmente le passage du liquide 
des tissus dans la circulation. C'est ainsi 
que le fluide tissulaire décroît et que dis- 
paraît l'œdème. La diminution du volume 
plasmatique et du volume interstitiel 
conduit à une réduction du volume extra- 
cellulaire (VBC). Selon les symptômes de 
la maladie, on utilisera : les thiazidiques, 
les diurétiques de l'anse, les antagonistes 
de l'aldostérone, les osmodiurétiques. 

Baisse de la tension artérielle : les 
diurétiques constituent les médicaments 
de choix pour diminuer une pression arté- 
rielle élevée (p. 306). Déjà à doses faibles, 
ils diminuent les résistances périphé- 
riques (sans diminution notable de l'es- 
pace extracellulaire) et diminuent ainsi la 
pression sanguine. 

Traitement d'une insuffisance car- 
diaque : la baisse des résistances périphé- 
riques provoquée parles diurétiques faci- 
lite l'éjection du sang par le cœur 
(diminution de la post-charge, p. 132, 
p. 302), le débit cardiaque et la capacité 
de travail de l'organisme augmentent. 
L'élimination accrue des liquides entraîne 
une réduction des volumes extracellu- 
laires et par là-même une diminution de 
l'apport sanguin au cœur (réduction de la 



pré-charge, p.302). Les symptômes de ]a 
stase veineuse en amont du cœur, te\ u^ 
gonflement du foie et un œdème des chp. 
villes disparaissent. On utilise principale' 
ment les thiazidiques (parfois en associa' 
tion avec des diurétiques épargnant le 
potassium) ou des diurétiques de l'anse 

Prévention d'une insuffisante ré. 
nale : en cas de défaillance circulatoire 
(choc), par exemple à la suite d'un saigne- 
ment massif, existe le danger d'une inter- 
ruption de le production d'urine par les 
reins (anurie). A l'aide de diurétique, on 
cherchera à rétablir le flux urinaire. On 
utilisera dans ce cas les osmodiurétiques 
ou les diurétiques de l'anse. 

Les effets secondaires (A) d'une 
administration massive d'un diurétique 
sont: 1. la diminution du volume sanauin 
peut entraîner une chute de pression et un 
collapsus ; 2. l'élévation de la concentra- 
tion des érythrocytes et des plaquettes 
augmente la viscosité du sang et accroît le 
danger d'une coagulation intravasculaire 
et d'une thrombose (A). 

Lorsque sous l'action d'un diuré- 
tique on aboutit à une fuite d'eau et de sel 
ou à une diminution de l'espace extracel- 
lulaire, l'organisme peut déclencher en 
réaction (B) une activation du système 
rénine-angiotensine-aldostérone (p. 124) : 
à cause de la diminution du volume san- 
guin on aboutit à une réduction de la cir- 
culation rénale. Ceci entraîne une sécré- 
tion par le rein de la renine, une hormone, 
dontl'activitéenzymatiquestimulelafor- 
mation dans le sang d'angiotensine L 
L'angiotensine 1 est transformée en an- 
giotensine II sous l'action de l'enzyme de 
conversion angiotensine converting en- 
zyme, ACE. L'angiotensine II à son tour 
déclenche, entre autres, la libération d'al- 
dostérone. Ce minéralocorticoïde aug- 
mente la reabsorption d'eau et de sodium 
par le rein et s'oppose donc à l'action des 
diurétiques. Les inhibiteurs de l'enzyme 
de conversion (p. 124) empêchent cette 
contre-régulation et renforcent l'activité 
des diurétiques. 



Diurétiques 1 57 




an3loteflsinogàn.e 
rénîne -^ 

angiotensine I 

ACE -^ 

anpÉotensprra \ I -^^^J^. -*^a ktostérqngj 



^ Possibllïtés d'^utoréguiation de l'ofganisme au cours d'un traitement de longue 
^té^ par les diurétiques (VEC : volume extracellulaire) 



158 Diurétiques 



Réabsorption du sodium au niveau 
des reins (A) 

La plus petite unité fonctionnelle du 
rein est le néphron. Dans le réseau glo- 
mérulaire, le liquide plasmatique est 
filtre dans la capsule de Bowman (CB) 
d'un néphron (p. 40) pour donner nais- 
sance à l'urine primitive. Au niveau du 
tubule proximal (Tp), environ 70 % du 
volume filtre sont réabsorbés, avec une 
reabsorption simultanée d'eau et de 
NaCl. Dans la partie épaisse de la 
branche ascendante de l'anse de Henle, 
seul le NaCl est reabsorbé, l'eau ne peut 
pas suivre. Ce phénomène est la condi- 
tion de l'existence d'une circulation à 
contre-courant qui permet l'accumula- 
tion d'une concentration importante de 
NaCl dans la medulla rénale. Dans le 
tubule distal (Td), l'eau et le NaCl se- 
ront de nouveau réabsorbés de façon si- 
multanée. A la fin du néphron, cette ré- 
absorption s'effectue sous le contrôle 
de l'aldostérone, avec échange de Na"^ 
contre K+ et H+. Dans le tubule collec- 
teur (Te), la vasopressine (ADH) aug- 
mente la perméabilité à l'eau de la 
paroi. L'eau, attirée par la concentra- 
tion élevée de NaCl dans la medulla, 
diffuse dans cette direction et demeure 
donc dans l'organisme. C'est ainsi 
qu'une urine concentrée parvient fina- 
lement dans le bassinet. 

Le transport de Na+ à travers les 
cellules du tubule s'effectue pratique- 
ment de façon identique dans tous les 
segments du néphron. La concentration 
intracellulaire de Na+ est nettement plus 
faible que celle de l'urine primitive. Ce 
gradient de concentration est donc la 
force motrice pour l'entrée de Na"*^ dans 
le cytosol de la cellule tubulaire. Un 
système de transport inclus dans la 
membrane (carrier) assure l'entrée du 
Na^ L'énergie libérée par cet influx 
peut être utilisée pour exporter en 
même temps une autre molécule contre 
son gradient. Le sodium sera expulsé 
dans l'espace extracellulaire sous l'ac- 
tion d'une Na-K ATPase consommant 
de l'énergie (hydrolyse de l'ATP). Les 
molécules d'enzymes sont situées uni- 



quement sur la partie de la membranp 
dirigée vers l'interstitium (basolaté- 
rale), et non sur la partie luminale, dp 
telle sorte que le Na+ ne puisse ply^^ 
s'échapper vers l'urine. 

Les diurétiques inhibent tous la ré- 
absorption de Na '. Les principales pos- 
sibilités d'action sont au niveau de l'in- 
flux et du transport de Na+ vers 
l'extérieur. 

Diurétiques osmotiques (B) 

Molécules : mannitol, sorbitol. Site 
d'action : principalement le tubule 
proximal. Mode d'action : puisque le 
NaCl et l'eau sont reabsorbés ensemble 
dans le tubule proximal, la concentra- 
tion de sodium dans la lumière tubu- 
laire ne change pas en dépit de l'ab- 
sorption massive de Na^ et d'eau. Les 
cellules de l'organisme ne possèdent 
pas de système de transport pour le 
mannitol (structure p. 169) et le sorbitol 
et ces molécules ne traversent pas la 
membrane cellulaire. Ces substances 
doivent donc être introduites dans la 
circulation par perfusion. Après filtra- 
tion glomérulaire, elles ne sont égale- 
ment pas réabsorbées de l'urine primi- 
tive à cause de leur faible capacité de 
passage à travers les membranes. Ces 
alcools, proches de sucres, fixent les 
molécules d'eau et les retiennent dans 
la lumière tubulaire. Lorsque les ions 
Na^' sont transportés dans les cellules 
tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en 
quantités normales. La concentration de 
Na''' dans l'urine diminue. Ceci diminue 
la réabsorption du Na' '. Une des raisons 
est que la différence de concentration 
avec l'intérieur des cellules tubulaires 
décroît et que diminue en même temps 
la force motrice pour l'influx de Na'^. 
Le résultat d'une diurèse osmotique est 
l'émission d'un volume important 
d'urine diluée. 

Indications : prévention d'un col- 
lapsus rénal, glaucome, diminution 
d'un œdème cérébral. 



Diurétiques 159 



aldostèrone 










fnter- 
ststium 



t^s" '^ ^ ATPase/ 



K 



A. Rein : réabsorption dans le néphron et les cellules tabulaires 








^v^;/^ [\\ 






i\ 




'^i¥^iKr!^lM}:*^}?^ 



;^ ^« * 



B. Réabsorption de NaCI dans le tube proximal et action du mannitol 



160 Diurétiques 



Diurétiques de type sulfonainide 

Ces substances contiennent un groupe- 
ment sulfonamide - SO2NH2 et peuvent 
être utilisées par voie orale. Dans le rein, 
les diurétiques sont filtrés au niveau du 
glomérule et, en plus, sécrétés par les cel- 
lules tubulaires. Leur concentration dans 
l'urine est supérieure à celle du sang. Ils 
agissent sur les cellules tubulaires du côté 
luminal, c'est-à-dire du côté de l'urine. 
Les plus actifs sont les diurétiques de 
l'anse, les plus fréquemment utilisés sont 
les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhy- 
drase carbonique ne sont aujourd'hui plus 
utilisés comme diurétiques. 

L'acéîawlamide est un inhibiteur 
de l'anhydrase carbonique. Il agit es- 
sentiellement dans le tubule proximal. 
Mécanisme d'action : l'enzyme anhy- 
drase carbonique (AC) accélère l'établis- 
sement de l'équilibre de la reaction : 
H- + HCO3- ï± H2CO3 ^ H2O + CO2. 

Elle favorise dans les cellules tubu- 
laires l'apparition d'ions H"^, qui sont en- 
suite éliminés dans l'urine en échange de 
l'entrée d'un Na+. Ces H"^' se combinent 
alors dans l'urine à des anions HC03- et le 
CO2 peut pénétrer à travers la membrane 
de la cellule tubulaire. La cellule contient 
alors de nouveau W et HCO3. En cas 
d'inhibition de l'enzyme, cette réaction a 
lieu trop lentement et la quantité de Na"^, 
de HCO3 et d'eau réabsorbée de cette 
urine primitive, dont l'écoulement est ra- 
pide, sera plus faible La perte de HCO3" 
conduit à une acidose. L'activité diuré- 
tique des inhibiteurs de l'AC disparaît 
au cours d'une administration à long 
terme. L'anhydrase carbonique sert égale- 
ment pour la production d'eau dans la 
chambre de l'œil. Aujourd'hui ne sub- 
sistent comme indications pour les 
susbtances de ce type que le glaucome et 
l'épilepsie. 

Le dorzolamide est utilisé en appli- 
cation locale lors d'un glaucome pour di- 
minuer la pression intérieure de l'œil. 

Diurétiques de l'anse. Ce sont le 
furosémide, \& pirétanide et d'autres. 
Après administration orale, apparaît en 
moins d'une heure une diurèse impor- 
tante, qui cependant ne dure qu'environ 
4 heures. L'effet est rapide, violent et 



court : « diurèse forcée ». Le site d'action 
est la partie épaisse de la branche ascen- 
dante de l'anse de Henle. C'est là qu'ils 
inhibent un cotransport Na+, K+, Cl-. La 
conséquence est une élimination accrue 
de ces électrolytes et d'eau. De même, 
l'élimination rénale de Ca^"*" et Mg^^ aug- 
mente. Les effets secondaires propres 
sont : diminution (réversible) de l'audi- 
tion, potentialisation de l'activité de mé- 
dicaments néphro toxique s. Indications : 
œdème pulmonaire (dans le cas d'une in- 
suffisance cardiaque gauche, ils présen- 
tent en outre l'avantage de provoquer une 
dilatation immédiate des vaisseaux vei- 
neux capacitifs et une diminution de la 
post-charge) ; cas où les thiazides sont in- 
efficaces, ex. insuffisance rénale avec ré- 
duction de la clearance de la créatinine au 
dessous de 30 ml/min ; prévention de l'in- 
suffisance rénale aiguë. 

Bien que ce ne soit pas un sulfona- 
mide, on peut ranger l'acide étacrynique 
dans ce groupe. 

Diurétiques thiazidiques (benzo- 
thiazides). Ce sont par ex. l'hydrochloro- 
fhiazide, le trichlorométhiadde, ou le bu- 
twde. La chlortalidone est un analogue 
thiazidique d'action longue. Ces sub- 
stances agissent sur la partie moyenne du 
tubule distal mais leur site d'action molé- 
culaire n'est pas connu. Ils inhibent la re- 
absorption d'eau et de NaCl. L'excrétion 
rénale de Ça""^- diminue tandis que celle de 
Mg'^ augmente. Indications : hyperten- 
sion, insuffisance cardiaque, résorption 
des œdèmes. Ils sont souvent combinés à 
un diurétique épargnant le K+, triamtérène 
ou amiloride (p. 162). 

Les effets indésirables des diuré- 
tiques de type sulfonamide peuvent être 
a) une hypokaliémie qui est la consé- 
quence d'une perte accrue de K"^ dans la 
partie terminale du tubule distal où a lieu 
une augmentation de l'échange Na* 
contre K+ ; b) une hyperglycémie ; c) une 
hyperiiricémie : augmentation de la 
concentration d'acide urique dans le sang 
avec un risque de crise de goutte chez les 
sujets prédisposés. Les diurétiques de 
type sulfonamide entrent en compétition 
avec l'acide urique pour le système de 
sécrétion des acides. 



Diurétiques 1B1 




ÎIU^^I"^ HO^— HCC 






Z/^ï^J^^ 



ôx. acétazoïamidê 




„ m N-ti 






çx, furosémid© 

'Il 



iques de type suHonamIde 



162 Diurétiques 



Diurétiques antikaliurétiques (A) 

Ces substances agissent à la partie termi- 
nale du tubule distal ou à la partie prox- 
imale du tube collecteur, où Na"^ est ré- 
absorbé et échangé contre K+ ou H+. 
L'activité diurétique est relativement 
faible. Au contraire des diurétiques de 
type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'en- 
traînent pas de perte de K^ ; bien plus, il 
existe un danger d'hyperkaliémie. Ces 
molécules peuvent être administrées 
par voie orale. 

a) Triamîérène et amiloride : en 
plus de la filtration glomérulaire, ils 
sont également sécrétés dans le tubule 
proximal, ils agissent du côté luminal 
(urinaire) sur les cellules des tubules. 
Tous les deux inhibent l'entrée de Na+ 
et donc son échange contre H"^ ou K+. 
Ils sont essentiellement utilisés en asso- 
ciation avec les diurétiques thiazidiques 
(ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs ef- 
fets opposés sur l'élimination de K+ se 
compensent tandis que leurs actions sur 
l'excrétion d'eau et de NaCl s'addition- 
nent. 

b) Antagonistes de l'aldostérone : 
l'aldostérone, stéroïde minéralocorti- 
coïde, stimule la réabsorption de Na+ en 
échange de K+ (Cl- et l'eau suivent). 
Son action sur la synthèse protéique a 
pour conséquence une augmentation de 
la capacité de transport des cellules tu- 
bulaires. La spironolactone ainsi que 
son métabolite principal la canrénone 
sont des antagonistes des récepteurs de 
l'aldostérone et bloquent son action. 
L'effet diurétique de la spironolactone 
ne se manifeste pleinement qu'après 
plusieurs jours d'administration. On 
peut penser à deux explications de ce 
phénomène : a) la transformation de la 
spironolactone en son métabolite la 
canrénone, dont l'élimination est plus 
lente et qui donc s'accumule (p. 48) ; 
b) le fait qu'une inhibition de la syn- 
thèse protéique ne devient sensible que 
lorsque les protéines déjà présentes sont 
devenues non fonctionnelles et doivent 
être remplacées par néosynthèse. 



Uneffet^eco/ïJfl/reparticulip^ 
l'interférence avec l'action des ^f^ 
roïdes androgènes ; on peut oJ^sitJï^ej. 
l'apparition de gynécomasties (grossie, 
sements de la poitrine chez l'homnn 
Indications : principaleme"* 'h^ ^f^.^ 
constances associées à une augmenta- 
tion de la libération d'aldostérone mi- 
ex. cirrhose du foie avec ascites ' 

Vasopressine (ADH) et dérivés (B) 
L'ADH, un peptide de 9 acides aminés 
est libérée par la post-hypophyse et 
augmente la réabsorption rénale de 
l'eau (hormone antidiurétique). Cet 
effet est médié par le sous-type de ré- 
cepteur V2. Elle augmente la perméabi- 
lité à l'eau de répithélium du tube col- 
lecteur (mais pas aux sels), de sorte que 
l'eau attirée par la pression osmotique 
élevée qui règne dans la meduUa rénale 
diffuse hors de l'urine. La nicotine aas- 
mente (p. 110) tandis que l'éthanol di- 
minue la libération d'ADH. À concen- 
trations plus élevées que celles 
nécessaires pour son action antidiuré- 
tique, l'ADH stimule la musculature 
lisse et, entre autres, les vaisseaux 
(« vasopressine »). Cet effet passe par 
les récepteurs Vi . La pression artérielle 
augmente ; une constriction des artères 
coronaires peut déclencher une crise 
d'angine de poitrine. 

La lypressine (8-L-lysine-vaso- 
pressine) agit comme l'ADH. D'autres 
dérivés de l'ADH ne montrent plus que 
l'une des deux actions. 

La desmopressine sert au traite- 
ment du diabète insipide (carence en 
ADH) ; elle est utilisée en injection ou 
enpulvérisation nasale. 

Felypressine ou omipreswe sont 
utilisées comme vasoconstricteurs en 
plus des anesthésiques locaux (p. 204). 



Diurétiques 163 



Ç^ïC^ 

Il r 

HC p=0 




■i^èmï&abilFté 



.du ïubfî '- 



]L 



11 



^feàmopFessrfie- 




— J 



omtpr^ssir^e 

cx3-ooQ-oo-eo 



felypriessin^ 



0-QOQ0-Ç-0-©Q 



*■ ^ûsopreasine {ADH) ei analogues 



164 



Produits contre les ulcères gastriques 



Traitement des ulcères 

de l'estomac et du duodénum 

Dans la région d'un ulcère (ulcus) de l'es- 
tomac ou du duodénum, la muqueuse (mu- 
cosa) est attaquée si profondément par le 
suc digestif que la couche de tissu sous- 
jacente (sub-mucosa) se trouve exposée. 
Cette « autodigestion » se déclenche 
lorsque l'équilibre entre l'acide chlorhy- 
drique corrosif et le mucus neutralisant, 
qui recouvre la muqueuse d'un film pro- 
tecteur, est déplacé en faveur de l'acide. 
Une lésion de la muqueuse peut être 
accentuée par la bactérie Helicobacter 
pylori qui réside dans le mucus. 

On utilise des médicaments dont les 
buts thérapeutiques sont les suivants : 
1. soulagement de la douleur ; 2. accélé- 
ration de la cicatrisation ; 3. diminution 
des récidives. Les moyens thérapeutiques 
sont : I. atténuation des agents corrosifs 
en diminuant la concentration d'ions H"^ 
(A), IL renforcement de l'action protec- 
trice grâce à des produits protégeant la 
muqueuse, IIL élimination d'Helicobacter 
pylori (p. 166). 

I. Produits diminuant la concentration 
d'ions H+ 

I. a. Produits neutralisants. Les 

groupements liant les ions H+, comme 
COf, HCC>3- ou OH- font partie avec 
leurs contre-ions de la famille des anti- 
acides. Les réactions de neutralisarion qui 
se produisent dans l'estomac après l'ad- 
ministrarion de CaCO, ou de NaHCOj 
sont figurées dans la partie gauche de la 
figure (A). Pour les anri-acides qui ne sont 
pas absorbés, le contre-ion ne reste en so- 
lution qu'en milieu acide, en amont de la 
réacrion de neutralisarion. Après libéra- 
tion par le pancréas d'une sécrétion neu- 
tralisante, ces ions précipitent en grande 
partie en se combinant de nouveau à des 
groupements basiques, sous forme par ex 
de CaC03 ou de A1P04, et sont éliminés 
avec les fèces. L'organisme est de ce fait 
à peine gêné par ces contre-ions ou les 
groupements basiques. En cas d'insuffi- 
sance rénale, la faible absorption suffit 
malgré tout pour provoquer une augmen- 
tation de la concentration sanguine du 
contre-ion (ex. empoisonnement par le 



magnésium avec des perturbations car 
diaques sous forme de ralentissement! 
Des effets secondaires sont associés à la 
précipitation dans l'intestin: diminution 
del'absorptiond'autresproduitspharma- 
ceutiques par adsorption à la surface de< 
précipités ; perte de phosphate lors de la 
prise de quantités importantes d'Al(OH) 

Les ions Na+ restent en solution en 
présence des sécrétions pancréatiques 
riches en HCOf et peuvent être réab- 
sorbés comme le HC03-. Compte tenu de 
cetteabsorpriondesodium, l'administra- 
rion de NaHCO;, doit être prohibée dans 
les maladies où l'administration de NaCl 
doit aussi être réduite : hypertension, in- 
suffi sancecardiaque, œdème. 

Comme le bol alimentaire possède 
une acrion tampon, les anti-acides seront 
pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h après 
les repas et pendant la nuit). Les diiti- 
acides non absorbés seront préférés. 
Comme le Mg(0H)2 a un effet laxatif (à 
cause de son action osmotique et/ou de 
l'effet de Mg"^ sur la sécrétion de cholé- 
cystokinine, p. 168) et que rAI(OH), est 
constipant (àcausedel'effet astringent de 
rAP+,p. 176), ces deux anti-acides seront 
leplus souvent utilisés en association. 

I. b. Inhibiteurs de la production 
d'acide.Leneurotransmetteuracétylcho- 
line, l'hormone gastrine et l'hi stami ne li- 
bérée au niveau delà muqueuse stimulent 
les cellules pariétales de la muqueuse 
intestinale, et augmentent la sécrétion 
d'HCl. L'histamine provient des cellules 
entérochromaffines ; sa libération est dé- 
clenchée parle nerf vague (via des récep- 
teurs Ml) et par la gastrine. Les effets de 
l'acétylcholine et de l'histamine peuvent 
êtrebloquéspardesantagonistesadminis- 
trés par voie orale et qui parviennent à la 
muqueuse parla circulation sanguine. 

La pirenzépine, contrairement à 
l'atropine, bloque préférentiellement les 
récepteurs de l'ACh de type Ml et pro- 
voque donc moins d'effets secondaires 
analogues à ceux de l'atropine (p. 104). 
La cellule pariétale présente cependant 
des récepteurs M3, si bien que le site d'ac- 
tion de la pirenzépine doit se situer 
ailleurs (cellules entérochromaffines ; 
transmission ganglionnaire, où les récep- 
teurs Ml ont une action modulatrice). 



Produits contre les ulcères gastriques 165 



neutralisation 
de Tacide 




inhibition de la production 
d'acide 




:_i , ^ / ATPase Jî, t ceHute 

^ j. CL w X. t*ï^tamiRe ■ entéra- 



gastrite 



-^ inhtbfteursdis la 
pompe à protons 



oméprazoJe ^^^s 




absorption 



*-HCOi-- — ^ Na^ HC05 i 



gffïtl^^àR^ntqyâs Hj 



/^ 



HN^>^ 



cimétidine ch^ (cHj)^ 






NH 
I 
C-NHCH. 

W~C"N 



ranitkJine 



NH 
C-NHCH^ 

CH-IVOn 



A. Substances diminuant la sécrétion d'acide 



166 Produits contre les ulcères gastriques 



Les récepteurs de l'histamine des 
cellules pariétales sont de type Hj 
(p. 1 14) et peuvent être bloqués par les 
aiitiliistaiiliniqiicsHjCp. 165). A cause 
du rôle central de l'histamine dans la 
stimulation des cellules pariétales, les 
antihistammiques inhibent également 
l'effet des autres stimuli, par ex. celui 
de la gastrine dans le cas de tumeurs du 
pancréas sécrétant de la gastrine (syn- 
drome de Zollinger-EUison). Le pre- 
mier des antihistamimques H2, la cimé- 
îidine, ne provoque déjà que des effets 
secondaires assez rares, entre autres des 
altérations du SNC (par ex. confusion), 
ou des troubles endocriniens chez 
l'homme (gynécomastie, diminution de 
la libido, impuissance). La cimétidine 
peut aussi bloquer dans le foie la dégra- 
dation d'autres substances. Les sub- 
stances apparues plus tard, la raniîidine 
et la famotidme sont actives à doses 
plus faibles. L'inhibition des enzymes 
microsomiales du foie diminue de 
façon sensible pour des « charges en 
substances » plus faibles, de sorte que 
ces produits ne perturbent pas les traite- 
ments par d'autres médicaments. 

L'oméprazole (p. 165) peut en- 
traîner une inhibition maximale de la 
sécrétion d'acide. Après administration 
orale dans des dragées résistantes au 
suc gastrique, il parvient via la circula- 
tion sanguine jusqu'aux cellules parié- 
tales. Il se forme alors en milieu acide 
un métabolite actif qui inhibe, grâce à la 
formation d'une liaison covalente, la 
pompe qui transporte dans le suc gas- 
trique H+ en échange de K"^ (HVK+ 
ATPase). Le lansoprazole et le panto- 
prawle agissent de la même manière. 

n. Agents protecteurs. Le sucralfate 
(A) contient de nombreux groupements 
hydroxyde d'aluminium. Il ne s'agit ce- 
pendant pas d'un anti-acide, car il ne di- 
minue pas de façon globale la concen- 
tration d'acide dans le suc gastrique. 
Après administration orale, les molé- 
cules de sucralfate s'imbibent de suc 
gastrique acide : formation d'un em- 
plâtre. Celui-ci adhère à l'emplacement 



où le revêtement de la muqueuse intes- 
tinale est altéré et où affleurent ]e<, 
couches plus profondes. C'est là que le 
sucralfate séquestre les H+. Protégée 
des acides et en même temps de la pep- 
sine, de la trypsine et des acides bi- 
liaires, la muqueuse peut cicatriser plus 
rapidement. Le sucralfate doit être pris 
l'estomac vide (1 h avant les repas ou 
pendant la nuit). Il est bien supporté, les 
ions AP+ libérés peuvent entraîner une 
constipation. 

Misoprostol (B) : il s'agit d'une 
prostaglandine obtenue par hémisyn- 
thèse et plus stable que les prostaglan- 
dines naturelles, de telle sorte qu'elle 
peut être utilisée par voie orale et rester 
active. Comme les prostaglandmes li- 
bérées localement au niveau de la mu- 
queuse, elle stimule la formation de 
mucus et bloque la sécrétion d'acide. 
Les effets systémiques associés (fré- 
quemment diarrhée, chez la femme en- 
ceinte déclenchement des contractions), 
réduisent considérablement son utilisa- 
tion thérapeutique. 

Carbénoxolone (B) : c'est un dé- 
rivé de l'acide glycyrrhizique, contenu 
dans le suc des racines de réglisse 
(Succus liquiritiae). La carbénoxolone 
stimule la formation de mucus. Elle 
exerce une action comparable à celle de 
l'aldostérone et augmente la réabsorp- 
tion d'eau et de NaCl au niveau rénal. 
Ceci peut donc aggraver une hyperten- 
sion, un œdème ou une insuffisance 
cardiaque. Ce produit n'est plus com- 
mercialisé en France. 

m. Élimination d'Helieobacter 
pylori (C). Ce germe joue un rôle pa- 
thogène important dans les gastrites 

chroniques et les ulcères. Une solution 
classique est la combinaison d'antibio- 
tiques avec l'oméprazole. Au cas où 
l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthro- 
mycine (p. 274) ne seraient pas bien 
supportées on peut utiliser le métrom- 
dazole (p. 272). Les sels de bismuth 
coUoïdaux sont certes également actifs 
mais présentent le risque d'une sur- 
charge en métaux lourds. 



Produits contre les ulcères gastriques 



:: 


■ i' ■ 






1 




élimination par ex. : 
trithérapie de courte durée 



/■ ■ amoxic i lli ne (2x1 000 m g) /jours 
.<[ ctarjthfomydne {2 x 500 mg) /jours 
A^^ omèprazo\e {Sx 20 m g) 7 jours 



/C. Élimination d'IHelicobacter 



168 



Laxatifs 



Laxatifs 

Les laxatifs accélèrent et facilitent l'éva- 
cuation des selles en augmentant par 
suite d'une action locale le pénstal- 
tisme intestinal et/ou en ramollissant le 
contenu de l'intestin 

L Laxatifs de lest La distension 
de l'intestin par le contenu intestinal 
stimule les mouvements vers l'avant de 
la musculature intestinale (le pénstal- 
tisme) La stimulation des récepteurs à la 
tension, situes dans la paroi de l'intestin, 
entraîne par voie réflexe une contraction 
des muscles (en rouge sur la figure A) si- 
tués à l'arrière et une relaxation de ceux 
(en bleu) situés a l'avant du contenu de 
l'intestin, ce qui pousse ce dernier en 
direction de l'anus 

Mucilages et fibres (B). Ce sont 
des substances insolubles et non absor- 
bées, qui s'imbibent de fluide dans l'in- 
testin et gonflent Dans la nourriture ha- 
bituelle, ce sont \ts fibres végétales qui 
servent de lest Elles sont formées par 
les parois non hydrolysables des cellules 
végétales Ces parois cellulaires contien- 
nent des chaînes carbonées qui ne sont 
pas attaquées par les enzymes diges- 
tives, ce sont par exemple la cellulose 
(molécules de glucose liées en 1 — '4[îà 
comparer à l'amidon où la liaison est en 
1 — »4a,p 151) Le 50?i (sous-produit de 
meunerie) et les graines de lin sont 
nches en cellulose D'autres sources vé- 
gétales de mucilages sont les graines 
d'ivpaghui ouïts gommes de karaya La 
prise de ces mucilages (en prévention 
d'un arrêt des selles, constipation) n'est 
en général associée à aucun effet secon- 
daire En cas d'absorption très faible de 
liquides et lorsqu'existe un rétrécisse- 
ment pathologique de l'intestin, il est 
possible cependant de former un bou- 
chon iléal avec ces mucilages collants 

Laxatifs osmotiques (C). Ce sont 
des particules solubles, mais non absor- 
bées, qui en raison de leurs propriétés 
osmotiques maintiennent l'eau dans l'in- 
testin la pression osmotique du contenu 
intestinal (concentration des particules) 
correspond toujours à celle de l'espace 
extracellulaire La muqueuse intestinale 
ne peut pas maintenir une pression os- 



motique inférieure ou supérieure a cell 
du contenu intestinal II se produit don 
une absorption des solutés de façon K ^ 
osmotique, ceci signifie que l'absorption 
par ex de NaCl et de glucose est assn 
dée a celle d'une quantité d'eau cones- 
pondante Au contraire, l'eau reste dans 
l'intestin lorsque les molécules ne sont 
pas absorbées 

Dans le cas du sulfate de sodium 
Na2S04, et du MgS04 (sulfate de ma 
gnésie), les anions sulfates ne sont pas 
absorbés et retiennent également les ca- 
tions pour maintenir l'équilibre des 
charges Les ions Mg peuvent en outre 
stimuler au niveau de la muqueuse duo 
denale la libération de cholécystoki- 
nine/pancréatozymme, qui augmente 
aussi le pénstaltisme Ces laxatifs ap- 
pelés laxatifs salins, provoquent 1-3 h 
après leur administration (si possible en 
solution isotonique) des selles liquides 
Ils sont utilises pour la vidange de l'in- 
testin (par exemple avant une opération) 
ou pour accélérer l'élimination après 
un empoisonnement Les contre-indica- 
tions sont dues au fait qu'une faible 
partie des cations est absorbée Le sul- 
fate de soude à cause de son contenu en 
Na+ est contre-indiqué en cas d'hyper- 
tension, insuffisance cardiaque et 
œdème , le sulfate de magnésie a cause 
de la possibilité d'une intoxication par le 
magnésium dans une insuffisance 
rénale 

Le manmtoletlt sorbitol pour les- 
quels la membrane cellulaire ne contient 
aucun système de transport, au contraire 
du glucose, agissent également comme 
laxatifs osmotiques 

Le lactulose, un disacchande qui 
n'est pas hydrolyse par les enzymes di- 
gestives, agit aussi comme laxatif osmo- 
tique La fermentation du lactulose par 
les bactéries du côlon, provoque une aci- 
dification du contenu intestinal et une 
altération de la flore bactérienne Le lac- 
tulose est utilisé en cas d'insuffisance 
hépatique, pour bloquer la formation par 
les bactéries d'ammoniaque ainsi que 
son absorption (NH3 forme absorbée 
-> NH/ non absorbe), de façon a éviter 
ainsi un coma hépatique. 



LaxatJTfs 



169 




récepteurs à ta tension 




StiinulaSon du péristattism© p ar le remplissage de l'intestin 




C. Laxatifs osmotiques 



170 



Laxatifs 



2. Substances irritant l'intestin. 

Les laxatifs de ce groupe exercent une 
action irritante surla muqueuse de l'in- 
testin (A). L'absorption de fluide di- 
minue le péristaltisme, la sécrétion de 
fluide et le remplissage accru de l'in- 
testin le stimulent; la stimulation de 
terminaisons sensitives entraîne par 
voie réflexe une augmentation de la 
motricité intestinale. Selon le site de 
l'irritation, on distingue • l'huile de 
ricin irritant l'intestin grêle, l'anthra- 
quinone irritant le gros intestin et les 
substances apparentées, dérivées du di- 
phénylméthane (p. 772). 

Abus des laxatifs. L'idée qu'il est 
nécessaire d'aller à la selle au moins 
une fois par jour est très répandue. Le 
rythme de 3 fois par semaine est cepen- 
dant tout à fait normal. L'idée assez ré- 
pandue dans l'ancien temps, que l'ab- 
sorption des molécules contenues dans 
l'intestin était néfaste pourl'organisme 
est sans doute à la base de ce désir de 
selles plus fréquentes. C'est ainsi que 
les purges faisaient, il y a longtemps, 
partie de l'arsenal thérapeutique usuel. 
On sait aujourd'hui, qu'un empoison- 
nement par les molécules du contenu 
Intestinal est impossible dans le cas 
d'un fonctionnement normal du foie. 
Malgré tout, les laxatifs se trouvent par- 
fois vendus comme moyen de « purifi- 
cation du sang » ou bien de « nettoyage 
de l'organisme ». 

Si l'on remplace l'absence de bal- 
last dans la « nourriture actuelle » par 
la prise de composés correspondants 
(fibres, mucilages), il n'y a rien à re- 
dire. L'utilisation de laxarifs irritant 
l'intestin n'est cependant pas sans 
danger. Il existe le risque de ne plus 
pouvoir aller à la selle sans ce moyen : 
dépendance vis-à-vis des laxatifs. La 
prise chronique de laxatifs irritants per- 
turbe le contenu de l'organisme en eau 
et électrolytes et peut provoquer des 
symptômes divers (par ex. perturba- 
tions du rythme cardiaque liées à une 
hypokaliémie). 



Causes d'une dépendance ^''la-^^ 
vis-dés laxatifs (B). Le réflexe de défé, 
cation est déclenché parle rempli ssaj 
du rectum. Une défécation norrn ,u 
vide le gros intesrin jusqu'à la ^ranch 
descendante du côlon. L'inte"';^-^^'^^ 
temps jusqu'à la prochaine ^^fécatinn 
spontanée dépend donc de la vîtes" 
avec laquelle ce segment de l 'i nte sti n s 
remplit de nouveau. Un laxatif irritant 
administré à sa dose efficace vide J'jn 
tégralité du côlon. De façon logique » 
doit alors s'écouler un temps plus loua 
jusqu'à ce qu'une nouvelle défécation 
spontanée soit possible. Craignant la 
constiparion, le sujet impatient urili se à 
nouveau les laxatifs, ce qui conduit à 
l'effet souhaité mais, à nouveau, à une 
vidange de la partie haute du côlon 
Après l'arrêt d'un laxarif on ne doit 
donc pas être alarmé par la survenue 
d'une « pause compensatrice » (I). 

Dans le gros intesrin, le contenu 
fluide provenant de l'intesrin grêle 
s'épaissit par absorption d'eau et de 
sels (passant d'environ 1 000 à 150 ml 
chaque jour). Si sous l'action d'un 
laxatif irritant on provoque une vidange 
prématurée, cela signifie aussi uneperte 
entérale d'eau, de NaCl et de KCL 
L'organisme compense l'appauvrisse- 
ment en eau et en NaCl par une sécré- 
tion accrue d'aldostérone (p. 162); 
cette hormone en effet stimule leurre- 
absorprion rénale. Son effet cependant 
s'accompagne d'une élimination rénale 
de KCl. Les pertes entérales et rénales 
de K^ s'addirionnent et mènent à un ap- 
pauvrissement de l'organisme enK+, et 
une chute de la concentration sanguine 
(hypokaliémie). Cet état s'accompagne 
d'une diminurion du péristaltisme intes- 
tinal (« paresse intestinale »). Le sujet 
constate une « constipation », prend de 
nouveau des laxarifs et le cercle in- 
fernal est ainsi bouclé (2). 



Laxatifs 171 



péristaltisme 




aldostérane 



Na-^, H2O 



OHgine d'une dépendance vis-à-vis des laxatifs 



172 



Laxatifs 



2. a. Laxatifs irritant l'intestin 
grêle : huile de ricin 

L'huile de ricin provient de Ricinus 
communis (Palmier du christ, sur la fi- 
gure sont présentés un rameau, une 
grappe de rieurs et une graine). Elle est 
obtenue par pression des graines (repré- 
sentées grandeur nature sur l'image). 
Après prise orale de 10-30 ml d'huile 
de ricin on provoque environ 1/2 à 3 h 
plus tard des selles liquides. Ce n'est 
pas l'huile de ricin qui est active mais 
l'acide ricinoléique. Celui-ci est formé 
au cours des réactions typiques de la dé- 
gradation des graisses : la muqueuse 
duodénale libère dans le sang l'hor- 
mone intestinale, cholécystokinine / 
pancréatozymine ; celle-ci stimule la 
contraction de la vésicule biliaire et la 
libération d'acides biliaires ainsi que la 
sécrétion de lipase par le pancréas 
(CCK/PZ stimule aussi le péristaltisme 
intestinal). En raison de son action radi- 
cale, l'huile de ricin ne convient pas au 
traitement d'une constipation normale. 
Après absorption orale d'une substance 
toxique l'huile de ricin peut être utilisée 
pour accélérer l'élimination du poison 
par les voies naturelles et empêcher son 
absorption. Dans le cas d'une absorp- 
tion de poisons lipophiles, qui est faci- 
litée par les sels biliaires, l'huile de 
ricin n'est pas recommandée. 

2. b. Laxatifs irritant le côlon 

(p. 174 et suivantes) 

Dérivés de l'anthraquinone (p. 175 A). 

Ce sont des produits végétaux. On les 
trouve dans Its feuilles ou \qs fruits du 
séné, l'écorce de cascara ou de bour- 
daine (Cortex frangulae, Cascara sa- 
grada), les racines de rhubarbe 
(Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits 
de feuilles d'aloès (p. 174). La structure 
de base des anthraquinones est décrite 
dans la figure de la p. 175 A. Dans ces 
anthraquinones, on trouve, entre autres, 
deux groupements hydroxyle dont l'un 
est associé à un sucre (glucose, rham- 
nose). Après la prise du glycoside an- 
thraquinonique se produit avec un 



temps de latence d'environ 6-8 h 
l'émission de fèces molles. Les glyco- 
sides ne sont pas actifs par eux-mêmes 
mais sont transformés par les bactéries 
intestinales pour donner la forme ac- 
tive. 

Dérivés du diphénylméthane 
(p. 175 B). Ils dérivent de la phénol, 
phtaléine, substance à action laxative 
mais dont l'administration peut en- 
traîner dans quelques cas rares des réac- 
tions allergiques sévères. Le bisacodyl 
et h pico sulfate de sodium sont d'abord 
transformés par les bactéries de l'in- 
testin en substances actives stimulant 
l'intestin. Après prise orale, le bisa- 
codyl subit l'élimination d'un groupe- 
ment acétyle, est absorbé, conjugué 
dans le foie à l'acide glucuronique (ou à 
l'acide sulfurique, p. 38) et enfin éli- 
miné avec la bile dans le duodénum. 
Environ 6-8 h après la prise orale, se 
produit l'émission de selles molles et 
bien formées. Sous forme de supposi- 
toire, le bisacodyl produit son effet en 
moins d'une heure. 

Indications des laxatifs irritant 
le côlon : pour éviter les contractions 
abdominales lors des selles : état post- 
opératoire, infarctus du myocarde, at- 
taque d'apoplexie ; pour adoucir les 
douleurs en cas de lésions anales : fis- 
sures, hémorroïdes. Les laxatifs sont 
strictement contre-indiqués en cas de 
douleurs abdominales d'origine in- 
connue. 

3. Laxatifs lubrifiants. L'huile 
de paraffine n'estpratiquementpas ab- 
sorbée et rend les fèces plus glissantes. 
Elle bloque l'absorption des vitamines 
liposolubles. L'absorption de goutte- 
lettes de paraffine peut aboutir à la for- 
mation dans les ganglions lymphoides 
de l'intestin, de granulomes. Par pas- 
sage dans le tractus respiratoire, la pa- 
raffine peut provoquer une pneumonie 
interstitielle. A cause de ces effets se- 
condaires, son administration n'est pas 
recommandée. 



Laxatifs 173 




^- Laxatifs irritant l'intestin grêle : huile de ricin 



174 Laxatifs 



bourdaine 




A. Plantes contenant des anthraquinones couplées à une chaîne glycosidique 



Laxatifs 



175 





Il 11 



ûH Si- sucre 
«)£, 1 ,8 - drh/dnrjxy- 
anthraquinone <glvf:osylée 




A. Loscatifs irritant le côlon : dérivés des anthraqultion^s 



r gïucûrohfdattoft 



t-Qh 



6 




Û-5Qi*ta* 



pîcosulfate 






*- Uxatifë irritant ie côlon : dérivés du diphénylméthaf^e 



176 Anti-diarrhéiques 



Traitement d'une diarrhée 

Origines d'une diarrhée (en rouge) : de 
nombreuses bactéries (par ex. celle res- 
ponsable du choléra) sécrètent des 
toxines qui inhibent la capacité des cel- 
lules de l'épi thélium à absorber l'eau et 
le NaCl, et qui augmentent les sécré- 
tions de liquide par la muqueuse. Les 
bactéries ou les virus pénétrant dans la 
paroi intestinale déclenchent une in- 
flammation associée à une augmenta- 
tion de la sécrétion de fluide dans la 
lumière intestinale. La musculature de 
l'intestin réagit en augmentant le péri- 
staltisme. 

Les buts du traitement avec des 
anti-diarrhéiques sont les suivants : 
1. empêcher une perte d'eau et d'élec- 
trolytes par l'organisme ; 2. inter- 
rompre les selles fréquentes qui ne sont 
pas dangereuses mais gênantes. Les dif- 
férentes possibilités tliérapeutiques 
utilisées (en vert) répondent plus ou 
moins bien à ces buts. 

Les adsorbants sont des matières 
non absorbées avec une surface consi- 
dérable. Les différentes molécules et 
entre autres les toxines se fixent sur 
cette surface et sont donc inactivées et 
finalement éliminées. Le charbon mé- 
dicinal est un charbon de bois ayant 
conservé la structure cellulaire et qui 
présente une surface particulièrement 
importante. La dose utilisée pour un 
traitement efficace des diarrhées est de 
4 à 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin, 
un silicate d'aluminium hydraté. 

Solutions orales de réhydrata- 
tion (pour 1 1 d'eau bouiUie, 3,5 g de 
NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de 
NaHCO;,, 1,5 g de KCl). Les solutions 
contenant du glucose et des électrolytes 
constituent un apport de fluide qui peut 
être absorbé après administration orale, 
car les toxines n'altèrent pas le trans- 
port simultané de glucose et de Na+ au 
niveau de la muqueuse intestinale (ni 
celui de l'eau). De cette façon, les selles 
fréquentes ne sont certes pas empê- 
chées, mais on remédie avec succès à la 
perte d'électrolytes. 

Opioïdes. La stimulation des ré- 
cepteurs opiacés des plexus nerveux de 



la paroi intestinale inhibe les mouve 
ments propulsants le cr"*'"'^^ Vers 
l'avant et augmente le'^ f^^yvernentg 
pendulaires. Cet effet anti-diarrhéique 
était autrefois obtenu par^^^^'^i^tration 
de teinture d'opium, contenant de I 
morphine. A cause des effets 'Centraux 
(sédation, dépression respiratoire 
risque de toxicomanie), on urilise es' 
sentiellement des dérivés ayant une ac- 
tion périphérique. Tandis que le diphé- 
noxylate peut encore provoquer ^gj. 
actions centrales marquées, le lupéra- 
mide à dose normale ne touche pas les 
fonctions cérébrales. Le lopéramide est 
donc l'opioïde anti-diarrhéique dp 
choix. En raison du temps de contact 
plus élevé du contenu intestinal avec la 
muqueuse, l'absorption de ^fluide peut 
également être améliorée. À dose trop 
élevée existe le risque d'une occlusion 
intestinale. Traitement contre-indiqué 
chez les enfants de moins de 2 ans. 

Substances antibactériennes. 
C'est seulement lorsque les bactéries 
constituent la cause manifeste de la 
diarrhée que l'administration de ces 
substances (p. 270, cotrimoxazole) a un 
sens. C'est rarement le cas. Il faut se 
souvenir que les antibiotiques altèrent 
également la flore intestinale de l'orga- 
nisme, ce qui peut entraîner une diar- 
rhée. 

Substances astringentes, par 
exemple les tannins (dans les remèdes 
de bonne femme, le thé fort) ou les sels 
métaltiques. Ils précipitent les protéines 
de surface et peuvent ainsi provoquer 
une «imperméabilité» relative de la 
muqueuse. La dénaturation des pro- 
téines ne doit pas toucher les protéines 
cellulaires, sinon on aboutirait à la des- 
truction des cellules. Les astringents 
peuvent provoquer une constipation 
(voir sels d'aluminium, p. 164). mais 
leur effet dans le traitement des diar- 
rhées est douteux. 

Mucilages, par ex. la pectine (la 
pomme râpée dans les recettes de bonne 
femme). Ce sont des polysacchandes 
qui gonflent en présence d'eau. Ils soh- 
difient ainsi le contenu intestinal mais 
ne possèdent aucun autre effet favo- 
rable manifeste. 



Anti-diarrhéiques 



177 




'• Anti-diarrhéiques et leurs sites d'action 



178 Autres médicaments du tractus gastro-intestinal 



Agents pour la dissolution 
des calculs biliaires (A) 

Le cholestérol déverse par le foie dans la 
bile, insoluble dans l'eau par lui-même, 
sera maintenu en solution dans la bile 
sous forme de micelles avec les acides 
biliaires (et des phospholipides) S il y a 
plus de cholestérol déverse par le foie 
que les acides biliaires ne peuvent en 
emulsionner, il précipite et aboutit a la 
formation de calculs 

La bile « non saturée en choles- 
térol » peut faire passer le cholestérol 
précipite sous forme micellaire et dis- 
soudre ainsi les calculs de cholestérol 
On utilise dans ce but une prise orale 
d'acide ursodésoxycholique (AUDC) 
ou d'acide chénodésoxycholique 
(ACDC) Ces deux molécules sont deux 
isomères naturels des acides biliaires 
(groupement hydroxyle en position 7 (3 
AUDC , en position 7 a ACDC) Leur 
participation au contenu en acides bi- 
liaires de l'organisme est en temps 
normal très faible (voir le diagramme 
circulaire en A), mais croît de façon no- 
table cependant lors d'une prise chro- 
nique les sels biliaires subissent un 
cycle enterohepatique Ils sont en parti- 
culier presque complètement reabsorbés 
dans 1 iléon La faible perte dans les 
fèces sera compensée par une neosyn- 
these hépatique de sorte que le contenu 
en acide biliaire reste constant (3-5 g) 
L apport exogène élimine la nécessité 
d une neosynthese hépatique d'acide bi- 
liaire , la proportion relative du composé 
administre dans le contenu total s'ac- 
croît 

En raison de cette modification de 
composition, le pouvoir d'entraînement 
du cholestérol par la bile augmente Les 
calculs peuvent être dissous en 1 espace 
d un traitement de 1 — 2 ans, si cer- 
taines conditions sont remplies les cal- 
culs sont formes de cholestérol pur et 
sont d'une taille <15 mm , les fonctions 
biliaires sont normales et il n'y a pas de 
maladie hépatique , les patients sont si 
possible d un poids normal L'AUDC est 
plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg) 
et mieux supporte que l'ACDC 
(15 mg/kg/jour ; avec très souvent des 



diarrhées et une augmentation sanei-cnj^ 
des enzymes hépatiques) A l'iss-ue ^\^ 
traitement couronne de succès T^envg- 
apparaître de nouveaux calculs ^ 

Par comparai son avec le traitement 
chirurgical des calculsbiliaires ladiss 
lution médicamenteuse joue un rfi? 
assez faible 

Rappelons que l'AUDC a égale 
ment une utilité en cas de cirrhose h 
liaire primaire 

Cholérétiques : ils stimulent la 
formation d'une bile plus diluée mais cp 
principe n a pratiquement aucun intérêt 
thérapeutique 

Cholagogues : ces agents stinm 
lent la contraction et la vidange de la vé- 
sicule biliaire, par exemple le jaune 
d'œuf MgS04 un laxatif osmotique, la 
ceruletide un analogue de la^holécysto- 
kimne (administration parenterale) Ces 
agents sont utilises pour tester les fonc 
tions de la vésicule biliaire 

Enzymes pancréatiques (B).Ils 
proviennent des animaux de bouchene 
et servent de substituants en cas d insuf 
fisance pancréatique secretoire (entre 
autres avec troubles de la digestion des 
graisses et steatorrhee) En temps 
normal, la sécrétion d'enzymes pancrea 
tiques est stimulée par une hormone in- 
testinale, cholecystokinme / pancreato 
zymine, libérée dans le sang par la 
muqueuse intestinale au contact du bol 
alimentaire Lors de l'administration 
orale d'enzymes pancréatiques il faut 
prendre en compte le fait que ces en- 
zymes seront partiellement mactivees en 
milieu acide dans l'estomac (particulie 
rement les lipases) Ces enzymes seront 
donc administrées sous des formes gale- 
niques résistantes aux sucs gastriques 

Lutte contre le météorisme (C). 
Ces agents sont utili ses contre le meteo 
nsme (accumulation excessive de gaz 
dans le tractus digestif) Disperses sous 
forme de petites bulles dans le contenu 
de l'intestin ces gaz empêchent la pro- 
gression du chyme Les agents « anti- 
mousse » de type dimeticone (dimethyl- 
polysiloxane) et simeticone, qui sont 
administres par voie orale, stimulent la 
séparation des composants 



Autres médicaments du tractus gastro-intestinal 179 



^W-4. AUDC 




.Ubération d'enzymes pancréatiques et C. Lutte cantre le météorisme 

sns dô subsmtitïon dimétlcon© 



180 Produits agissant sur le système moteur 



Substances actives sur le système 
moteur 

La plus petite unité fonctionnelle d'un 
muscle squelettique est la fibre muscu- 
laire striée. La contraction est déclen- 
chée par une « impulsion » émanant de 
leurs nerfs moteurs. Conformément au 
déroulement prévu des mouvements, le 
cerveau envoie d'abord une impulsion 
dans la moelle épinière. Cet influx aboutit 
à un motoneurone dans la corne anté- 
rieure de la moelle. Les prolongements de 
ce neurone sous forme d'un faisceau de 
fibres motrices parviennent aux cellules 
musculaires. Les mouvements réflexes 
élémentaires à des excitations sensitives 
qui parviennent à la moelle épinière parla 
racine postérieure, se produisent sans in- 
tervention du cerveau. Pour éviter une sti- 
mulation trop forte des nerfs moteurs ou 
une contraction prolongée des muscles en 
cas d'excitation persistante d'une termi- 
naison sensitive, sont intercalées dans les 
circuits nerveux à travers lesquels l 'i nfl ux 
se propagejusqu'à la moelle épinière des 
cellules inhibitrices (encore appelées in- 
temeuronesinhibiteurs). 

La transmission neuromusculaire 
(B) de la stimulation du nerf moteur à la 
fibre musculaire se produit au niveau de la 
plaque motrice. L'influx nerveux libère 
de l'acétylcholine (ACh) au niveau de la 
terminaison ; celle-ci se fixe aux récep- 
teurs nicotiniques de la plaque motrice. 
La stimulation des récepteurs provoque la 
dépolarisation de la plaque motrice et dé- 
clenche dans le sarcolemme environnant 
l'apparition d'un potentiel d'action qui se 
propage. Le potentiel d'action entraîne 
dans les fibres musculaires la libération 
de Ç«'* à partir de sites de stockage situés 
dans le réticulum sarcoplasmique. L'aug- 
mentation de la concentration de Ca-"^ en- 
traîne la contraction des myofilaments 
(couplage électro-mécanique). Pendant ce 
temps, ï'ACh est dégradée par l'acétyl- 
cholinestérase (p. 100), l'excitation de la 
plaque motrice disparaît. En consé- 
quence, aucun potentiel d'action ne se dé- 
clenche et le calcium est pompé de nou- 
veau dans le réticulum ce qui entraîne une 
relaxation des myofilaments. 

Les molécules importantes sur le 
plan clinique agissent toutes (à l'excep- 



tion du dantrolène) sur le contrôle n 
veux des cellules musculaires (\ ^ 
p. 182 et suivantes). ' ' 

Myotonolytiques (A), ils ^[^^ 
nuent le tonus musculaire en renforçant 
l'action des interneurones inhibittcufs 
dans la moelle. Les myotonolytiques sont 
utilisés pour le traitement de conti ^i^'tions 
musculaires douloureuses par ^xernolp 
associées à des maladies spinales. Le< 
benwdiaiépines âwgmtnitniVâciïvïiédn 
neurotransmetteur inhibiteur, le GABA 
au niveau des récepteurs GAB-A.^ 
(p. 224). Le badofène stimule les récep- 
leurs GABAb. 

Les poisons contracturants. La 
toxine tétanique (cause du tétanos) et la 
strychnine inhibent l'activité des inter- 
neurones inhibiteurs, qui utilisent un 
acide aminé, la glycine, comme neuro- 
transmetteur (A). La conséquence d'une 
propagation non contrôlée des i nflux ner- 
veux jusqu'à la moelle épinière est l'ap- 
parition de crampes. La contracture des 
muscles respiratoires constitue un danger 
mortel. 

Toxine botulinique. C'est le plus 
puissant poison connu, extrait de 
Clostridium botulinum. La dose néces- 
saire pour tuer un adulte est de 
0,000003 mg. Elle inhibe la libéidtion 
d'acétylcholine parles terminaisons ner- 
veuses motrices (mais aussi parasympa- 
thiques). La mort est due à une paralysie 
des muscles respiratoires. 

La toxine botulinique peut être uti- 
hsée localement, à très faible dose, par 
exemple dans le cas de crampes des pau- 
pières (blépharo spasme). 

Une augmentation pathologique de 
la concentration des ions Mg provoque 
également une inhibition de la transmis- 
sion neuromusculaire. 

Le dantrolène agit dans les cellules 
musculaires au niveau du couplage élec- 
tromécanique, en inhibitant la libération 
de calcium du réticulum. Il est employé 
aussi bien dans les cas douloureux de 
spasticité chez des patients atteints de lé- 
sions spinales, que dans des maladies 
musculaires associées à une libération 
exagérée de calcium (hyperthermie ma- 
ligne). 



Produits agissant sur le système moteur 



181 




"• inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage 
Btect ro-méca nique 



182 Produits agissant sur le système moteur 



Myorelaxants 

Les myorelaxants entraînent un blocage 
des muscles squeleîîiques en position 
relâchée. Ils se lient aux récepteurs de 
l'acétylcholine de la plaque motrice et 
bloquent la transmission neuromuscu- 
laire (p. 180). Selon que la liaison aux 
récepteurs de l'acétylcholine est asso- 
ciée à un blocage ou une stimulation de 
la plaque motrice, on distinguera les 
myorelaxants non dépolarisants et les 
myorelaxants dépolarisants (p. 184). 
Associés à un anesthésique, les myore- 
laxants empêchent qu'une intervention 
chirurgicale ne soit perturbée par tes 
contractions musculaires du patient 
(P.214). 

Myorelaxants non dépolarisants 

Curare est le nom du poison végétal des 
flèches des indiens d'Amérique du Sud. 
Un être vivant qui est touché par une 
flèche enduite de curare subit sous 
l'effet du poison qui se répand rapide- 
ment dans son organisme une paralysie 
des muscles squelettiques et meurt car 
ses muscles respiratoires se bloquent 
(paralysie respiratoire périphérique). 
L'animal abattu peut être consommé 
sans danger car le poison n'est prati- 
quement pas absorbé au niveau du 
tractus intestinal. Le principe actif du 
curare sur le plan médicinal est la d-tu- 
bocurarine. Elle possède un ammo- 
nium quaternaire et à l'extrémité op- 
posée un atome d'azote protoné à pH 
physiologique. Tous les autres myore- 
laxants possèdent également deux 
atomes d'azote chargés positivement. 
La présence d'une charge positive per- 
manente sur l'ammonium quaternaire 
explique sa très mauvaise absorption 
intestinale. La d-tubocurarine sera uti- 
lisée en injection i.v. (dose usuelle : en- 
viron 10 mg). Elle se fixe aux récep- 
teurs nicotiniques de la plaque motrice 
sans les stimuler et agit comme un an- 
tagoniste compétitifàe l'ACh ; elle em- 
pêche la liaison de l'ACh libérée et par 
là même la transmission neuromuscu- 
laire. La relaxation musculaire se pro- 
duit dans un intervalle de 4 min. La 



d-tubocurarine ne pénètre pas dans le 
SNC. Le patient serait alors témoin en 
pleine conscience de la paralysie de sa 
musculature et de son incapacité à res- 
pirer, sans pouvoir s'exprimer d'une 
façon quelconque. C'est pour cette 
raison qu'il est nécessaire, avant d'ad- 
ministrer un myorelaxant, de donner 
une substance provoquant la perte de 
conscience (narcotique). L'action d'une 
dose dure environ 30 minutes. 

Cette durée d'action peut être rac- 
courcie par la prise d'un inhibiteur de 
l'acétylcholine stérase par ex. la néo- 
stigmine (p. 102). Compte tenu de l'in- 
hibition de la dégradation de l'ACh li- 
bérée, sa concentration augmente dans 
la plaque motrice, l'ACh déplace de 
façon compétitive la d-tubocurarine des 
récepteurs et permet au muscle de se 
contracter à nouveau. 

Les effets secondaires de la d-tu- 
bocurarine peuvent être une libération 
non allergique d'hi staminé parles mas- 
tocytes avec bronchospasme, urticaire 
et hypertension. On attribue cependant 
le plus souvent la chute de tension à un 
blocage des ganglions. 

Le pancuronium est un composé 
de synthèse, souvent utilisé aujour- 
d'hui, nejouantaucun rôle sur lalibéra- 
tion d'histamine ou le blocage des gan- 
glions. Le pancuronium est environ 
5 fois plus actif que la d-tubocurarine, 
l'effet dure plus longtemps. On observe 
une augmentation de la fréquence car- 
diaque et de la pression artérielle liées 
au blocage des récepteurs muscari- 
niques de l'ACh au niveau cardiaque. 

Il existe d'autres myorelaxants 
non dépolarisants, ce sont : les dérivés 
du pancuronium, vecuronium, rocuro- 
nium et pipeeuronium ainsi que l'ai- 
curonium qui dérive d'un alcaloïde, la 
toxiférine. L'atracurium possède la 
particularité d'être dégradé spontané- 
ment, sans participation d'enzymes. La 
disparition de son action est donc indé- 
pendante des fonctions des organes 
d'élimination. 



Produits agissant sur le système moteur 183 




et Intubation 
-^ nécessaires 



arrtFdûte ; inhibiteurs 

de f'acél^Jcf^fjnesté- 
rasËs ex. 
néostlgmine 



laîçants rron dépolarisanls 



184 Produits agissant sur le système moteur 



Myorelaxants dépolarisants 

La succinylcholine a une utilité clinique 
(succinyidicholine, suxaméthonium. A). 
Dans son cas, il s'agit en quelque sorte 
d'un double de l'ACh. Comme l'acétyl- 
choline, la succinylcholine agit au ni- 
veau des récepteurs nicotiniques de la 
plaque motrice comme un agoniste. 
Malgré tout, elle provoque une relaxa- 
tion musculaire : à l'inverse de l'ACh, la 
succinylcholine n'est pas hydrolysée par 
l'acétylcholinestérase. Elle constitue 
seulement un substrat des cholinesté- 
rases non spécifiques (cholinestérases 
sériques, p. 100). La succinylcholine 
sera donc dégradée plus lentement que 
l'ACh, persistera donc quelques minutes 
dans la fente synaptique et dépolarisera 
la plaque motrice pendant un temps 
correspondant. La dépolarisation de la 
plaque motrice suscite d'abord dans la 
membrane des cellules musculaires en- 
vironnantes la propagation d'un poten- 
tiel d'action et la contraction des fibres 
musculaires : après injection intravei- 
neuse on peut observer des petits tres- 
saillements des muscles. 

La naissance d'un nouveau poten- 
tiel d'action à proximité de la plaque 
motrice n'est possible que lorsque celle- 
ci demeure non stimulée pendant un cer- 
tain laps de temps et peut se repolariser. 
Le potentiel d'action repose sur l'ouver- 
ture d'une protéine canal pour les ions 
Na+, à travers laquelle se produit un flux 
d'ions Na+ qui dépolarise la membrane. 
Après quelques millisecondes, les ca- 
naux sodiques se ferment automatique- 
ment (inactivation), le potentiel de mem- 
brane revient à sa valeur de repos, le 
potentiel d'action se termine. Aussi 
longtemps que le potentiel de membrane 
ne s'est pas rapproché de sa valeur de 
repos, l'ouverture des canaux sodiques 
et donc la formation du potentiel d'ac- 
tion suivant sont impossibles. Dans le 
cas d'une libération d'acétylcholine, la 
repolarisation de la plaque motrice et un 
retour de l'excitabilité des canaux io- 
niques dans les membranes environ- 
nantes se produisent rapidement à cause 
de la dégradation très rapide par l'acétyl- 
cholinestérase. Pour la succinylcholine. 



la dépolarisation de la plaque motrice et 
également du domaine membranaire 

alentour persiste. Les canaux sodiques 
sont maintenus dans un état inactivé et 
de ce fait il n'est pas possible de générer 
un potentiel d'acrion dans les mem- 
branes environnantes. 

Comme la plupart des fibres mus- 
culaires sont innervées par l'intermé- 
diaire d'une seule plaque motrice 
l'excitation de celle-ci permet la propa- 
gaîion d'un potentiel d'acrion à travers 
la membrane cellulaire sur plus de 
30 cm. Le blocage des potenriels d'ac- 
tion maintient la fibre musculaire dans 
un état relaxé. 

L'action d'une dose habituelle de 
succinylcholine persiste seulement une 
dizaine de minutes. Elle est souvent ad- 
ministrée au début d'une anesthésie pour 
faciliter l'intubarion. L'action de la suc- 
cinylcholine n'est pas augmentée de 
façon nette par les inhibiteurs de l'acé- 
tylcholinestérase. Chez les rares patients 
ayant un déficit génétique en pseudo- 
cholinestérase (estérase non spécifique), 
l'action de la succinylcholine est nota- 
blement prolongée. 

Comme la dépolarisation pro- 
longée est associée à un efflux d'ions 
K"^, on peut aboutir à une hyperkaliémie 
(avec danger d'arythmies cardiaques). 
C'est seulement dans quelques types de 
muscle (par exemple les muscles ex- 
ternes de l'œil) que les fibres muscu- 
laires sont innervées par plusieurs 
plaques motrices. Dans ce cas, la succi- 
nylcholine déclenche une dépolarisation 
répartie sur la totalité de la fibre. Ceci est 
associé à une contraction prolongée : la 
pression interne de l'œil s'élève, ce qui 
doit être surveillé pendant une opération 
de l'œil. 

Pour les muscles squelettiques 
dont le nerf a été sectionné, on observe 
que les récepteurs de l'acétylcholine se 
répartissent sur la totalité de la mem- 
brane de la fibre. Dans ce cas également, 
la succinylcholine produirait une dépo- 
larisation prolongée et une contracture 
ainsi que le déclenchement d'une hyper- 
kaliémie. Ceci peut par exemple se pro- 
duire à la suite d'une opération chez un 
patient polytraumatisé. 



Produits agissant sur le système moteur 185 




ct'un myorelaxant dépolarisant : succmylcholine 



186 Produits agissant sur le système moteur 



Antiparkinsoniens 

La maladie de Parkinson (paralysie agi- 
tante) est associée à une destruction 
des neurones dopaminergiques qui 
relient la substantiel nigra au corpus 
striatum et participent au contrôle des 
activités motrices extrapyramidales en 
inhibant l'activité des neurones choli- 
nergiques. La maladie repose sur un dé- 
ficit en dopamine (D) et un excès relatif 
en acétylcholine. Les principaux symp- 
tômes de la maladie sont : une pauvreté 
de mouvement (akinésie) une rigidité 
des muscles (rigor) et des tremblements 
(tremor). 

A l'aide de moyens pharmacolo- 
giques, on cherchera à équilibrer et 
compenser la carence en D ou à dimi- 
nuer la prépondérance de l'activité cho- 
linergique. 

L-DOPA. Comme il s'agit d'un 
déficit en D dans le système nerveux 
central, il est nécessaire de remplacer la 
D dans ce système. La D, catécholamine 
polaire, ne peut cependant pas traverser 
la barrière h émato- encéphalique. C'est 
pourquoi on utilisera son précuseur la 
L-DihydrOxyPhénylAlanine (L-DOPA) 
qui, en tant qu'acide aminé, sera trans- 
portée de façon active à travers la bar- 
rière hé mato- encéphalique, et sera en- 
suite décarboxylée in situ par la 
DOPA-décarboxylase pour donner la D. 

La L-DOPA apportée est égale- 
ment transformée en D à l'extérieur 
du cerveau. Elle n'est cependant pas né- 
cessaire et produira seulement des 
effets indésirables (tachycardie, alté- 
rations du rythme par suite d'une stimu- 
lation des récepteurs (3i [p. 114] et 
chute de tension). La formation de D en 
périphérie peut être inhibée par l'admi- 
nistration simultanée d'inhibiteurs de la 
DOPA-décarboxylase (carbidopa, ben- 
sérazide). Ceux-ci ne traversent pas la 
barrière hémato-encéphalique et la dé- 
carboxylation dans le cerveau demeure 
inchangée. 

Les effets secondaires d'une élé- 
vation cérébrale de la concentration de 
D peuvent être : hyperkinésie, vomisse- 
ments, altérations psychiques. 



Agonistes dopaminergiques 

Pour compenser le déficit central en do-' 
pamine, on peut utiliser des agonistes 
dopaminergiques comme la bromocrin. 
tine (p. 1 14), le lisuride et le pergolide 
Les effets secondaires de ces agonistes 
ne sont pas différents de ceux de la 
L-DOPA. 

Inhibiteurs de la monoamine 
oxydase-B (MAO-B). La monoamine 
oxydase existe sous forme de deux 
isoenzymes la MAO-A et la MAO-B. 
Le foie contient les deux formes, le 
corps strié est riche en MAO-B. Cette 
isoenzyme peut être bloquée par la 
sélégilme ; la dégradation des aminés 
biogènes (noradrénaline, adrénaline, 
sérotonine) en périphérie ne sera pas 
bloquée car la capacité de la MAO-A 
demeure. 

Anticliolinergiques. Les anta- 
gonistes des récepteurs muscariniques 
de l'acétylcholine ayant une action 
centrale (par ex. bematropine, bipéri- 
dène, p. 106), permettent de diminuer 
l'excès relatif de l'activité choliner- 
gique (en particulier les tremble- 
ments). Les effets secondaires 
typiques, de type atropinique, limitent 
les doses utilisables. Il n'est pas pos- 
sible d'obtenir une disparition totale 
des symptômes. 

Amantadine. Au début de la ma- 
ladie, les symptômes peuvent être atté- 
nués avec l'amantadine. Le mécanisme 
d'action de l'amantadine est vraisem- 
blablement un blocage du canal ionique 
des récepteurs glutamate rgi que s 
NMDA, et finalement une diminution 
de la libération d'acétylcholine. 

L'administration de L-DOPA ou 
d'un agoniste dopaminergique consti- 
tue le traitement le plus efficace de la 
maladie de Parkinson. C'est seulement 
dans les stades précoces de la maladie 
et lorsque certains symptômes prédo- 
minent que l'amantadine ou les anti- 
cholinergiques seront utilisés seuls. 
Dans les stades plus tardifs, on devra 
combiner plusieurs antiparkinsomens 
pour contrôler les symptômes de la 
maladie. 



Produits agissant sur le système moteur 187 



N-CHï— C=CH 



iî-CH-Ob 



■da la dopamine dans 




amantatJine mHj 



Ù 



blocage du canal 
loniqy&, inhibition 
des neun^nes 
Cholinsrgiques 



"t^ 



r.nrriQ;^ rierr-ato-éncep; .a! 



OOPA- 
déC3rt)ox/lase . 



4 



r^ 



V" 



ijarbiDOPA 



HQ-^3~^^^" 



CH3 
CODH 



inhibition as Ea 
DOPA-décarboxytase 
, îiéflpbéricîue 



;(topaMfOg 



^wTiÉtÉaifiipfi dte- I 
qit^ cte îà-istofîflmirïè/ 



blocage 

des récepteurs 

muscarlniques 

pénp^iénquÉS de 

racétylcholine 



«ffafe secQirîdaàrâS 



remplacement de la dopamJne 



effets Esecondaires 



antagonistes 
de racétylchûitne 



H CHî 



L-DOPA 



HO 



H^^ Xl^ 



i^t 



H0-<fVCH2~CH-NHz 



benza^roplne 




-C-H 



A- Antiparkinsoniens 



188 Produits agissant sur le système moteur 



Antiépileptiques 

L'épilepsie est une maladie cérébrale 
chronique, d'étiologie variable, caracté- 
risée par une excitation neuronale incon- 
trôlée, survenant par accès et limitée dans 
le temps. La décharge électrique qui peut 
toucher une zone cérébrale de taille va- 
riable peut être mise en évidence sur 
l'électro encéphalogramme sous forme 
d'une activité synchronisée et peut se ma- 
nifester par des phénomènes moteurs, 
sensitifs, psychiques ou végétatifs. Etant 
donné que la zone du cerveau touchée par 
la stimulation électrique, mais également 
l'origine de la décharge électrique peu- 
vent être très variables, l'épilepsie peut se 
manifester sous différentes formes. D'un 
point de vue thérapeutique, on distingue : 

- les crises généralisées ou focales ; 

- les crises avec ou sans perte de 
conscience ; 

- les crises avec ou sans déclencheur 
connu. 

Compte tenu de la courte durée des accès 
de convulsion un traitement médicamen- 
teux immédiat n'est pratiquement pas 
possible. Les antiépileptiques servent sur- 
tout à la prévention des crises et seront 
utilisés dans ce but de façon chronique. 
Ce n'est que lorsqu'un état épileptique 
persiste (succession de plusieurs accès 
cloniques-toniques) qu'un traitement 
d'urgence est appliqué, le plus souvent 
avec une benzodiazépine, si possible en 
i.v., ou à défaut par voie rectale. 

Les cellules entraîneuses sont indis- 
pensables au déclenchement de la crise 
d'épilepsie. Elles se distinguent des autres 
cellules nerveuses par l'instabilité de leur 
potentiel de repos, ce qui signifie qu'à la 
fin d'un potentiel d'action, persiste un 
courant dépolarisant. 

Les interventions thérapeutiques ont 
donc pour but de stabiliser le potentiel de 
membrane des cellules nerveuses et de di- 
minuer l'excitabilité. Dans chaque forme 
d'épilepsie on cherchera d'abord à at- 
teindre à l'aide d'un médicament une pé- 
riode dépourvue de crise. Dans le cas 
d'accès généralisés, c'est en général 
l'acide valproi'que qui sera le premier 
choix, tandis que dans le cas de crises 



focales et en particulier de crises focales 
complexes on préférera la carbamazépine 
La dose du médicament est augmentée 
jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'accès ou 
que les effets secondaires deviennent in. 
supportables. Ce n'est que lorsque la nio- 
nothérapie avec des substances diffé- 
rentes n'est pas suffisante, que l'on 
recommandera le passage à une molécule 
de deuxième intention ou à une associa- 
tion (B), et dans ce cas il faut penser au 
risque d'interacrions pharmacocinériques 
(voir ci-dessous). Le véritable mécanisme 
d'acrion des anriépilepriques n'est pas 
connu. Chacune des substances semble 
diminuer l'excitabilité par de mulriples 
mécanismes. En principe, l'excitabilité 
d'un neurone peut être diminuée via l'in- 
hibition d'un neurone excitateur ou la sti- 
mulation d'un neurone inhibiteur. Les 
principaux neurones excitateurs utilisent 
comme neurotransmetteur l'acide gluta- 
mique, les principaux neurones inhibi- 
teurs utilisent l'acide 7-amiiiobu lyrique 
(GABA) (191 A). 

Il existe trois types de récepteurs 
du glutamate, dont le récepteur NMDA 
joue d'un point de vue thérapeurique le 
rôle le plus important (le N-méthyl-D- 
aspartate est un agoniste de synthèse très 
sélectif). Il s'agit d'un canal ionique 
activé par un ligand, à travers lequel 
pénètrent après stimulation par le gluta- 
mate, des ions sodium mais également 
calcium. La lamotrigine, la phénytoïne 
et le phénobarbital inhibent entre autres 
la libération de glutamate ; lefelbamate 
se comporte comme un antagoniste 
glutamatergique. 

Les benzodiazépine s tiXe phénobar- 
bital renforcent l'activation des récep- 
teurs GABA^ par une libération physiolo- 
gique de GABA (B) (p. 224). L'influx 
accru de chlore s'oppose à une dépolari- 
sation de la membrane. Le progabide est 
un analogue direct du GABA. La ùaga- 
bine bloque l'éliminarion du GABA de la 
fente synaprique, en inhibant la recapture 
cellulaire. La vigabatrine inhibe la dégra- 
darion du GABA ; la gabapentine aug- 
mente la disponibilité de l'acide gluta- 
mique en tant que précurseur pour 1^ 
synthèse du GABA (B). 



Produits agissant sur le système moteur 189 




sajbstanoes pour I© traitement d^un état épîleptîque : bertzodîazépines 
ex. diazépam 




état <i^ v®''^® "°^"^®' 
ISO 



100 



prévgntjQfi médJcamenteu^ d'uf1^s qriag çt'éjpit^âs^ 



W i 







"Xr 



ç^Fbamaz^ine phénytoïne phénobait»rtaE primidorte éthostixjmide 



;coH 



HjN- 



GOOH 









acide valproïque vigabatrine gabapentine felbamate lamotngine 



CHjQCNHj 



MH, 



A. Crise d'épïlâpsie, EE6, antiépjleptïques 



:accès partiel 
(Ipca!, focal) 



accès 



-fer 



2^ 




cnse 
sîmpte 

crise 
compJexa 



accès tonlque- 
dûniquç [grand mal) 

accès ton iqije 

accès cloniquË 

accès myocfoniques 



oarboma- 



3^ choix 
àc. valpfC^queJ primidona^ ^ 



■^ y^featrirtâ ou g^jap&mtJne ou larnûtriging 



ac. ^pFo^ue 



+ vtgatafltrins on gabqi:>aitine o» lamotrigine 




' pbéncub^toftaî' 

i; ■■ ■■ : ■■- 



é^ifsuximide 



apQ 



■I- larriQtriginB ou donazéparn ~\ 



«- hïdïcattons et choix d'antiépîleptiques 



190 Produits agissant sur le système moteur 



La carbamazépine 1 acide val 
proique et la phenMome bloquent des 
canaux sodiques dépendants du poten- 
tiel et inhibent la propagation de 1 exci- 
tation électrique 

L eîhosuximide bloque entre autres 
un canal calcique neuronal de type T 
(A) II occupe une position a part car il 
n'est actif que dans les cas d absences 

Tous les antiepileptiques présen- 
tent des effets secondaires mais avec 
une intensité très variable Pratique- 
ment chaque traitement antiepilep tique 
est accompagne d une sedatwn d une 
baisse de concentration et d une dimi- 
nution dt \a motivation Déplus des al 
terations cutanées ou de la formule san- 
guine peuvent imposer un changement 
du produit antiepileptique Le phéno- 
barbital la pnmidone et la phenytome 
peuvent conduire a une osteomolacie 
(prévention par la vitamine D) ou a une 
anémie megaloblastique (prévention 
par 1 acide tolique) Au cours du traite- 
ment par la phenytome on peut ob- 
server chez environ 20 % des patients 
un développement des gencives (hyper- 
plasie gingivale) 

L acide valproique est moins sé- 
datif que les autres anticonvulsivants, 
les effets secondaires les plus fréquem- 
ment observes sont des tremblements, 
des douleurs gastro intestinales et une 
augmentation de poids une chute ré- 
versible des cheveux est également une 
des conséquences plus rare du traite- 
ment on observe très rarement des at- 
teintes hépatiques dangereuses en par- 
ticulier chez les enfants de moins de 
trois ans 

Lors de 1 administration de car- 
bamazépine et en particulier a la suite 
d une augmentation rapide de la dose 
peuvent apparaître a cote de la seda- 
tion et d une sensation d engourdisse- 
ment des signes d intoxication nys- 
tagmus ataxie vision double On 
observera souvent des douleurs gastro- 
intestinales et des éruptions cutanées 
La carbamazepme a un effet antidiure- 
tique (sensibilisation du tubule collec- 
teur a la vasopressme -» empoisonne- 
ment par l'eau) 



La carbamazepme est également 
utilisée pour le traitement d'une ne 
vralgie tngemmale ou de douleurs neu 
ropathiques 

L acide valproique la carbarna 
zepme et d autres antiepileptiquec 
augmentent le risque tératogène 
Cependant il est contre indique d m 
terrompre le traitement pendant la ^} os 
ses'se car le risque pour 1 embryon du 
rant une crise est encore plus grand 
Dans ces conditions on s attachera 
avec un soin particulier a utiliser la dose 
la plus faible ayant une action preven 
tive fiable et on cherchera a éviter des 
altérationsdutubeneuralpar 1 adminis 
tration de doses élevées d acide tolique 

La carbamazepme la phenvtome 
et d autres anticonvulsivants induisent 
dans le foie la synthèse d enzyme^ par 
ticipant a la dégradation des nudica 
ments La. combinaison danîiconvuhi 
vants mais également 1 administiation 
simultanée d autres médicaments peu 
vent conduire a des interactions ayant 
unerepercussioncli nique (surveillance 
accrue des niveaux plasmatiques) 

D autres substances peuvent être 
utilisées dans les epilepsies de l'enfant 
souvent difficiles a soigner ce sont par 
exemple le bromure 1 ACTH et la 
dexamethasone un gluc oc ortie oïde 

II faut noter qu un ensemble de 
médicaments peuvent diminuerle seuil 
d'apparition de crampes (neuro 
leptiques 1 isomazide un antitubercu 
leux ou les antibiotiques P lactames a 
forte dose) et sont donc contre indiques 
chez des patients epileptiques 

Les benzodiazepines sont peu uri 
lisees pour des traitements de longue 
durée a cause de 1 apparition de pheno 
menés de tolérance mais ils constituent 
le traitement de choix pour une crise 
d epilepsie 

Le clomethlazol peut également 
être utilise lors de la survenue d une 
crise le plus souventil servira au traite 
ment d états agîtes en particulier les 
délires alcooliques (ou peuvent appa 
raître entre autres des convulsions) 



Produits agissant sur le système moteur 191 




Fnhibiteu? 
de la GASA 
transamirase 



di? la disponibilité 
jn_ag^|uta mlqije 



Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique 



192 Analgésiques 



Origine et conduction de la douleur 

Le terme de douleur désigne un spectre 
de sensations dont les caractéris- 
tiqmes peuvent être très différentes et 
doint l'intensité peut aller du désa- 
gréable à l'insupportable. Les stimuli 
douiloureux sont enregistrés par des 
réc-.epteurs physiologiques, peu diffé- 
reniciés sur le plan morphologique 
(ré(cepteurs sensitifs) qui sont en fait 
des, terminaisons nerveuses libres. Le 
cor-ps cellulaire du neurone bipolaire af- 
fénent 1 est situé dans le ganglion 
spiinal. La conduction de la douleur 
est assurée par des fibres non myélini- 
sée;s (fibres C, vitesse de conduction 
0,5i-2 m/s) et des fibres myélinisées 
(fibres AS, 5 à 30 m/s.). Les terminai- 
sorns nerveuses des fibres A8 répondent 
à l'a chaleur et à de fortes pressions, 
tamdis que les terminaisons des fibres C 
réajgissent aux stimuli chimiques 
lonmés à la suite d'une lésion de tissus 
(H"^^, K-i-, histamine, bradykinine...). 
Qui 'elle soit provoquée par un stimulus 
chilmique, mécanique ou thermique, la 
senisation douloureuse est fortement 
reniforcée en présence de prostaglan- 
dinies (p. 194). 

Des signaux chimiques sont à la 
bas^e des douleurs consécutives à une 
infliammation ou une ischémie (angine 
de poitrine, infarctus) ou encore des 
forttes douleurs provoquées dans la ca- 
vités abdominale par une extension ou 
une; stimulation spastique des organes 
lïiinsculaires lisses, et qui sont entrete- 
nue;s par une hypoxie s'achevant en 
tétamie (douleurs viscérales). 

Les fibres A8 et C pénètrent dans 
la rmoelle épinière par la racine posté- 
riemre ; après relais sur un autre neurone 
la v/oie croise de l'autre côté et parvient 
au (cerveau parle cordon antérieur. Au 
couu-s de l'évolution, les tractus néo- et 
spirnothalamiques se sont différenciés. 
La zone des noyaux thalamiques dans 
laqmelle aboutissent les fibres du tractus 



néothalamique, envoient des imonl 
sions dans des aires définie" ^" ëïmi 
post-centrahs. Un stimulus ^^pruntam 
cette voie sera ressenti comme plu 
aigu et mieux localisé. Dans le cas dp 
noyaux anciens innervés par le tractu 
paléospinothalamique, la projection 
dans le gyrus post-centralis est diffuse 
de sorte que cette voie est considérée 
comme la voie de conduction des sti- 
muli donnant naissance à des <iouleurs 
sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne 
peuvent pas être localisées avec préci- 
sion par l'individu. 

La conduction des impulsions 
dans le tractus néo- et paléospinothala- 
mique est modulée par des fibres des- 
cendantes dont l'origine est dans la for- 
mation réticulée et qui se terminent 
dans la moelle épinière au niveau du œ- 
lais entre les neurones 1 et 2 (système 
antinociceptif descendant). Par la li- 
bération d'oligopeptides (enképha- 
lines), elles peuvent inhiber le passage 
du neurone 1 au neurone 2. 

La sensation douloureuse peut 
être influencée de la façon suivante : 

- interruption de la cause de la douleur, 

- diminution de la sensibilité des nocî- 
cepteurs (antipyrétiques, analgé- 
siques, anesthésiques locaux), 

- interruption de la conduction dans 
les nerfs sensitifs (anesthésiques lo- 
caux), 

- suppression du relais des influx dou- 
loureux dans la moelle épinière 
(opioïdes), 

- inhibition de la perception de la 
douleur (opioïdes, narcotiques) et 

- modulation de l'assimilation de la 
douleur (antidépresseurs comme co- 
analgésiques). 



Analgésiques 193 



gyrus post-central is 



sensation : 
5ounJe> 
tardive, 
diffuse 



anti- 
dèpresseufSj 




ï© et propagation de la douleur 



194 Analgésiques antipyrétiques 



Eicosanoïdes 

Formation et métabolisme. Les eico- 
sanoïdes, prostaglandines, tlirom- 
boxane, prostacycline et leucotriènes 

proviennent dans l'organisme de 
l'acide arachidonique, un acide gras à 
20 carbones et 4 doubles liaisons (acide 
eicosa-tétra-énoïque). L'acide arachi- 
donique, un constituant habituel des 
phospholipides de la membrane cellu- 
laire, est libéré sous l'action de la phos- 
pholipase Aj. Cet acide sert de substrat 
à la cyclooxygénase et aux lipooxygé- 
nases. 

La formation des prostaglandines 
(PG), de la prostacycline et du throm- 
boxane passe par l'intermédiaire d'un 
endoperoxyde cyclique. Dans le cas 
des PG, il se forme dans la chaîne car- 
bonée de l'acide gras un noyau cyclo- 
pentane. Avec la lettre suivant l'abré- 
viation PG (D, E, P, G, H ou I) est 
indiquée la différence entre les susbti- 
tuants hydroxyles ou cétones ; l'indice 
donne une information sur le nombre de 
doubles liaisons, et la lettre grecque sur 
la position du groupe hydroxyle en C9 
(sur la figure est représentée la PGFj J. 
Les PG sont en premier lieu dégradées 
par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglan- 
dine déshydrogénase. Dans le plasma, 
l'inactivation se produit très rapide- 
ment, en un passage à travers le pou- 
mon ; 90 % des prostaglandines pré- 
sentes dans le plasma seront dégradées. 
Il s'agit d'hormones locales, qui ne 
s'accumulent en concentrations biolo- 
giquement actives qu'à l'endroit de leur 
formation. 

Effets biologiques. Chacune des 
prostaglandines (PGE, PCF, PGI = 
prostacycline) présente des propriétés 
biologiques distinctes. 

Récepteurs de la douleur. Les 
PG augmentent la sensibilité aux sti- 
muli douleureux usuels (p. 192), ceci 
signifie que pour un stimulus donné, la 
fréquence du potentiel d'action dé- 
clenché au niveau des nerfs sensitifs est 
augmentée. 

Centre régulateur de la tempé- 
rature dans l'hypothalamus. Les PG 
augmentent la valeur seuil du centre 



thennorégulateur, la température de 
l'organisme s'élève (fièvre). 

Muscles des vaisseaux. Les PG 
provoquent une vasodilatation. 

Sécrétions gastriques. Les PQ 
accélèrent la formation de mucus et di- 
minuent la sécrétion d'acide chlorhy- 
drique (p. 166). 

Menstruations. PGF2C, est sans 
doute responsable de la nécrose isché- 
mique de l'endomètre avant les mens- 
truations ; en cas de saignements im- 
portants ou de douleurs durant les 
menstruations, il existe vraisemblable- 
ment un déséquilibre des proportions de 
chaque prostaglandine. 

Musculature utérine. Les PG sti- 
mulent les contractions lors de l'accou- 
chement. 

Muscles bronchiques. La PGE2 
provoque une bronchodilatation. 

Ilux sanguin rénal. Dans le cas 
d'une réduction du flux sanguin rénal 
seront libérées des PG vasodilatatrices 
qui vont contrebalancer la réduction de 
l'irrigation. 

Thromboxane Aj et prostacy- 
cline jouent un rôle dans l'agrégabilité 
des plaquettes sanguines (p. 148) et 
dans la régulation du diamètre des vais- 
seaux. 

Les leucotriènes augmentent la 
perméabilité des vaisseaux et consti- 
tuent des substances chimiotactiques 
pour les polynucléaires neutrophiles. 
Comme constituants de la slow reac- 
ting substance of anaphyiaxis ce sont 
des médiateurs des réactions aller- 
giques (p. 320) ; e^ association avec les 
prostaglandines, ils peuvent déclencher 
l'ensemble des symptômes caractéris- 
tiques d'une inflammation (chaleur, 
rougeur, gonflement et douleur). 

Utilisation thérapeutique. Les 
dérivés des prostaglandines seront uti- 
lisés pour le déclenchement d'un ac- 
couchement et entre autres, pour une in- 
terruption de grossesse (p. 126), dans le 
cas d'un ulcère de l'estomac ( p. 166) 
ou de désordres circulatoires. 

La tolérance est mauvaise car elles 
ne peuvent pas être administrées connue 
hormone locale mais doivent plutôt être 
utilisées de façon systémique. 



Analgésiques antipyrétiques 195 




196 Analgésiques antipyrétiques 



Analgésiques antipyrétiques 

Le paracétamol, les acides amphiphiles 
tels l'acide acétylsalicylique (AAS), l'ibu- 
profène et d'autres ainsi que les dérivés 
delapyrazolone, métamizoleetpropyphé- 
nazone sont appelés analgésiques anti- 
pyrétiques, car ils possèdent tous, à la 
différence des analgésiques opioïdes, la 
propriété de faire baisser la fièvre. 

Le paracétamol a une bonne acti- 
vité contre les maux de tête et les maux de 
dents, mais il est moins actif contre les 
douleurs viscérales ou inflammatoires. 
Son mécanisme d'action est inconnu. La 
molécule peut être administrée per os ou 
sous forme de suppositoire (dose indivi- 
duelle 0,5-1 g). L'action se manifeste 
après environ 30 minutes et dure à peu 
près 3 h. Le paracétamol se conjugue dans 
l'organisme avec l'acide glucuronique ou 
l'acide sulfurique au niveau du groupe- 
ment OH phénolique, et est éliminé par le 
rein sous cette forme. Aux doses théra- 
peutiques, une fraction plus faible sera 
oxydée sous forme d'une N-acétyl-p ben- 
zoquinonimine qui sera éliminée après 
conjugaison au glutathion. En cas de prise 
de doses élevées (environ 10 g), le niveau 
de glutathion dans le foie ne suffit plus à 
assurer l'élimination et la qumonimine ré- 
agit avec certains composants des cellules 
hépatiques : les cellules meurent : nécrose 
hépatique. Cependant, si dans les 6-8 h 
suivant l'absorption d'une dose élevée de 
paracétamol, on injecte par voie i.v. la N- 
acétylcystéine, un donneur de groupe- 
ments SH, il est possible d'éviter les lé- 
sions hépatiques. Un usage régulier 
pendant des années peut provoquer une 
altération des fonctions rénales. 

L'acide acétylsalicylique (AAS) 
possède à côté de son effet analgésique et 
antipyrétique une action antiphlogistique. 
Les effets peuvent être attribués à une in- 
hibition de la cyclooxygénase (p. 194). 
L'AAS peut être utilisée per os en com- 
primé, ou en solution en utilisant un com- 
primé effervescent ou encore injectée 
sous forme de lysinate (dose analgésique 
ou antipyrétique 0,5-1 g). L'AAS est rapi- 
dement hydrolyse d'abord dans l'intestin 
et plus tard dans le sang en donnant 
l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure 



plus longtemps que ne persiste la mole 
cule dans le plasma (ti/2 d'environ 20 m 
nutes), car la cyclooxygénase est inhibée 
de façon irréversible par liaison du erou 
pement acétyl de l'AAS et la durée d'ac 
tion est donc conditionnée par la nouvelle 
synthèse de l'enzyme. Déplus, l'acide sa- 
licylique peut également contribuer a 
l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'es- 
tomac (p. 198). Chez des patients sensibi- 
lisés, il peut déclencher une bronchocons- 
triction (asthme aux analgésiques) et 
d'autres réactions pseudoallergiques) 
(p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agréga- 
tion des plaquettes (p. 148) sanguines, il 
ne doit pas être utilisé chez des patients 
ayant des troubles de coagulation. I] faut 
faire attention au syndrome de Reye chez 
les enfants et les adolescents ; ce syn- 
drome est observé lors d'une infection vi- 
rale associée à de la fièvre avec prise 
d'AAS ; son pronostic est mauvais 
(altérations cérébrales et hépatiques). 
L'administration d'AAS n'est pas recom- 
mandée à la fin de la grossesse : diminu- 
tion des contractions, risque de saigne- 
ments chez la mère et l'enfant, fermeture 
prématurée du canal artériel. 

Les anti-inflammatoires acides 
(p. 198 et suivantes) se comportent 
comme l'AAS. 

Le plus puissant des analgésiques 
antipyrétiques est le métamizole. Il 
permet d'atténuer également les douleurs 
viscérales. Son mécanisme d'action est 
inconnu. Il est absorbé de façon suffisante 
après administration orale ou rectale et 
peut, étant soluble dans l'eau, être injecté. 
Son métabolite actif, la 4-aminophéna- 
zone a une demi-vie plasmatique (t 1/2) 
d'environ 5 heures. La prise de métami- 
zole est associée à un risque rarissime 
mais dangereux d'agranulocytose. Chez 
des personnes sensibilisées, on peut en 
particulier déclencher un choc circula- 
toire après administration intraveineuse. 
Le métamizole doit être utilisé seulement 
dans les états douloureux qui ne peuvent 
pas être traités par d'autres substances. 
Vraisemblablement, les propriétés phar- 
mocologiques et toxicologiques de la/w- 
pyphénaïone sont identiques à celles du 
métamizole. 



Analgésiques antipyrétiques 197 




198 Analgésiques antipyrétiques 



Anti-inflammatoires non stéroïdiens 

A dose relativement élevée (^ 4 g/j) 
l'acide acétylsalicylique (AAS, p. 196) 
peut exercer des effets anti-inflamma- 
toires dans les maladies rhumatismales, 
par exemple la polyarthrite rhumatoide. 
Dans cette gamme de concentrations peu- 
vent cependant se manifester des signes 
de surdosage au niveau du SNC (bour- 
donnements d'oreille, vertiges, étourdis- 
sements, etc.). La recherche de médica- 
ments mieux tolérés a conduit au groupe 
des anti-inflammatoires non stéroïdiens 
(AINS). Leur caractéristique commune 
est leur caractère acide (anti-inflamma- 
toires acides). Il s'agit soit d'un acide 
carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibu- 
profène, le naproxène, J'indométacine 
[formule p. 315]) ou bien des acides énol 
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi 
que la phénylbutazone connue depuis 
longtemps mais mal tolérée). 

Ces substances analgésiques, anti- 
pyrétiques et anti -inflammatoires agissent 
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygé- 
nase, mais de façon réversible contrai- 
rement à l'AAS. Ces substances ne 
conviennent donc pas comme inhibiteurs 
de l'agrégation plaquettaire. Le choix 
d'un traitement reposera sur les diffé- 
rences de propriétés pharmacocinétiques 
et d'effets secondaires. 

Pharmacocinétique. Les AINS 
sont bien absorbés par voie entérale. Leur 
liaison aux protéines plasmatiques est 
élevée (A). Ils seront éliminés avec une 
rapidité très variable ; comparez par 
exemple le diclofénac (t 1/2 = 1-2 h) et le 
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue 
un rôle important en ce qui concerne la 
fréquence des prises et le danger d'accu- 
mulation. L'élimination de /'«nW^ salicy- 
lique, le métabolite formé très rapidement 
à partir de l'AAS, présente comme parti- 
cularité de dépendre de la dose. Sauf dans 
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicy- 
lique est aisément réabsorbé par le rein. 
Une conjugaison hépatique préalable, 
principalement sur la glycine (ac. salicy- 
lurique) ou sur l'acide glucuronique, est 
une condition nécessaire à une élimina- 
tion rapide. C'est lors de l'administration 
d'une dose importante que l'on remarque 



la capacité limitée des réactions de conju- 
gaison : l'augmentation de l'élimination 
ne dépend alors que de l'excrétion rénale 
deracidesalicyliquenonmétabolisé,qu, 
s'effectue assez lentement. 

Eff'ets secondaires caractéri sti ques 
du groupe (B). fls peuvent être attribués à 
l'inhibition de la cyclooxygénase. Les 
plus fréquents, altérations de la mu- 
queuse gastrique avec risque d'ulcère 
peptique, sont dus principalement (à côté 
d'un effet acide direct) àl'inhibition de la 
synthèse des prostaglandines (PC) proté- 
geant la muqueuse. La gastropathie peut 
être empêchée grâce à l'utilisation d'un 
analogue des PC, le misoprostol (p. 166). 
Chez despatients sensibilisés, peuvent se 
produire des crises d'a.\thme, vraisem- 
blablement par suite d'une carence en 
prostaglandines bronchodilatatrices et 
une production accrue de leucotnènes. 
Des réactions «pseudo-allergiques » 
semblables peuvent survenir avec toutes 
les molécules de ce groupe. Les PC 
jouent un rôle dans le contrôle de la 
circulation rénale comme antagonistes 
fonctionnels de l'angiotensine II et de la 
noradrénaline. Si leur libération est aug- 
mentée (à la suite d'une hypovolémiepar 
ex.), l'inhibition de la synthèse de PG 
peut entraîner une diminution de la cinu- 
lation sanguine et des fonctions rénales. 
D'autres actions secondaires sont la for- 
mation d'œdèmes et l'augmentation de la 
pression artérielle. 

On doit également faire attention 
aux effets secondaires propres à chaque 
substance. Ils touchent par exemple le 
SNC (indométacine : maux de tête, 
engourdissement, confusion), la peau 
(piroxicam :hypersensibilitéàlalumière) 
ou le sang (phénylbutazone : agranulo- 
cytose). 

Perspective, fl existe deux isoen- 
zymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui 
est exprimé de façon constitutive (perma- 
nente), par exemple dans l'estomac et les 
reins, et Cox-2 qui est formée au cours 
des réactions inflammatoires (forme in- 
ductible). Les AINS dont nous disposons 
aujourd'hui inhibent les deux isoen- 
zymes. On recherche activement des inhi- 
biteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient 
théoriquement être mieux supportés. 



Analgésiques antipyrétiques 199 






;<|ose 



50% 

\ ao. salicvîrque 



K3C.^-^N-,,^0 



\ a^aprçpazone ^ 




î=5-12h 




jiaisori tmx. proEànes du pl^ma 




OC" 












--► fi/a-14h 



A, Anti-mflammatoires non stéroidiens (AINS) 



.fsjhctiorr.^ rénafas 
■ïnduitesparJèsAir^ 



acide arachhjoniqu^ 






^^ — , 



ï 



^ 



teiiGotrienes 



prosîagfaidines 



^ 



Sz 



dïam&tr^ des 



^^ 



gaïïtropaWlieS 
irvcSuites par t&s AtNS 



%, 



piwJuctJon de mucus t 
production d'acîde i 
irrigation ds la muqueuse t 



asttim© aux AirNjS 



AINS : effets secondaires caractéristique s 



200 Analgésiques antipyrétiques 



Régulation thermique du corps 

et antipyrétiques 

La température du corps est d'en- 
viron 37° chez l'homme et varie à peu 
près de 1 °C au cours de lajournée. Au 
repos, environ 25 % de la production de 
chaleur totale sont fournis par l'activité 
métabolique du foie, 20 % par celle du 
cerveau, 8 % par celle du cœur et 7 % 
par celle des reins. La production de 
chaleur augmente fortement lors d'un 
effort. La contribution absolue de ces 
organes à la production de chaleur 
varie peu lors d'une période d'activité 
de l'organisme si bien que le travail 
musculaire, qui au repos produit en- 
viron 25 % de la chaleur du corps, peut 
fournir Jusqu'à 90 % de cette chaleur 
lors d'une activité physique intense. 
Les vaisseaux sanguins qui irriguent 
la peau traversent la couche isolante 
formée par le tissu adipeux et permet- 
tent, en fonction du diamètre des vais- 
seaux et de l'irrigation, de fournir à 
l'environnement une quantité de cha- 
leur très variable. L'irrigation de la 
peau peut représenter, selon les besoins, 
à peine plus de zéro à 30 % du débit 
cardiaque. Le transport de chaleur par 
le sang, du site de production à l'inté- 
rieur du corps vers la surface du corps, 
est ainsi une voie commode d'élimina- 
tion de la chaleur. 

À côté de la perte de chaleur par 
conduction et rayonnement, il est éga- 
lement possible d'éliminer de la cha- 
leur par une production accrue de 
sueur. En effet, la sueur s'évapore et 
cette évaporation consomme de la cha- 
leur (chaleur de vaporisation). La 
régulation du flux sanguin cutané et de 
la production de sueur par le système 
nerveux végétatif permet d'ajuster la 
valeur effective de la température du 
corps au seuil fourni parle centre ther- 
morégulateur (A). Le système sympa- 
thique peut, soit réduire la perte de 
chaleur par une vasoconstriction, soit, 
inversement, l'augmenter par une 
sécrétion accrue de sueur. Le tremble- 
ment des muscles est un moyen de 
l'organisme pour augmenter la produc- 
tion de chaleur. 



Si la production de sueur est in 
hibée par un empoisonnement par les na. 
rasympatholytiques (ex. atropine) ]„ 
flux sanguin cutané est augmenté, si on 
ne peut parvenir par cette voie aune éli. 
mination de chaleur suffisante, on aboutit 
à une « surchauffe » (hyperthermie) 

Le système de régulation de la 
température est en particulier stimulé 
par une hyperactivité thyroïdienne 
En effet l'hypersécrétion d'hormone 
thyroïdienne (élévation du métaboli sme 
basai) aboutit à une production de cha- 
leur accrue qui doit être éliminée pour 
garder la température du corps à sa va- 
leurphysiologique ; les patients ont une 
peau chaude et transpirent. 

Le centre thennorégulateur de 
l'hypothalamus peut être déconnecté 
par des neuroleptiques (p. 234) (Bl) 
sans que d'autres centres soient déjà 
touchés. De cette façon, il est possible 
de refroidir le corps d'un malade sans 
qu'une réaction se déclenche (frissons). 
Ceci peut être utilisé par exemple en cas 
de fièvre intense ou d'une opération du 
cœur utilisant une circulation extracor- 
porelle, où la température du sang peut 
être diminuéejusqu'à 10 °C. 

À doses élevées, l'alcool et les 
barbituriques, inhibent aussi le centre 
régulateur (Bl) et produisent ainsi un 
refroidissement du corps, qui pour des 
températures extérieures plus basses 
peut conduire à une hypothermie mor- 
telle (mort de froid des ivrognes) 

Les pyrogènes (par ex. des pro- 
duits du métabolisme bactérien) dépla- 
cent vers le haut, vraisemblablement 
par l'intermédiaire des prostaglandines 
(p. 194) la valeur du thermostat dans le 
centre régulateur (B2). L'organisme di- 
minue la perte de chaleur par une vaso- 
constriction des vaisseaux cutanés (sen- 
sation de froid) et augmente la 
production de chaleur (frissons, trem- 
blements) de façon à adapter la tempé- 
rature effective de l'organisme à la va- 
leur de consigne plus élevée (fièvre). 
Les antipyrétiques comme le paracé- 
tamol, l'acide acétylsalicylique et le 
métamizole (p. 196) rétablissent la va- 
leur du thermostat (B2) et entraînent 
ainsi une chute de la fièvre. 



Analgésiques antipyrétiques 201 



système sympathique 
récepteurs récepleurs 




-jartipyrétigijgj 



fÈèvre 






Altérations de la régulation thermique 



202 Anesthésiques locaux 



Anesthésiques locaux 

Les anesthésiques locaux inhibent de fa- 
çon réversible la formation et la trans- 
mission des stimuli dans les cellules 
nerveuses. Une action de ce type est re- 
cherchée lorsqu'il s'agit de pratiquer 
une intervention douloureuse, par 
exemple une opération chirurgicale ou 
une extraction dentaire. 

Mécanisme d'action. La trans- 
mission de l'information dans les nerfs 
se produit sous la forme d'un potentiel 
d'action, un changement très rapide du 
potentiel de membrane, durant moins 
de 1 ms. La dépolarisation a pour ori- 
gine un influx rapide d'ions Na vers 
l'intérieur de l'axone (A). Cet influx se 
produit à travers un canal protéique in- 
clus dans la membrane qui à l'état ou- 
vert (activé), laisse pénétrer rapidement 
de l'extérieur vers l'intérieur des ions 
sodium en suivant le gradient chimique 
([Nai,,i environ 150 mM, [Na^]„„ en- 
viron 7 mM). Cet influx rapide de Na' ' 
peut être inhibé par les anesthésiques 
locaux ; la transmission de l'excitation 
est bloquée (A). 

Les principaux anesthésiques lo- 
caux existent en partie sous forme ca- 
tionique amphiphile (voir aussi p. 206). 
Cette propriété physicochimique faci- 
lite l'accumulation aux interfaces, do- 
maines frontières entre milieu polaire et 
apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les 
membranes phospholipidiques et à l'in- 
térieur des canaux protéiques. Ceci si- 
gnifie que, dans certains cas, le blocage 
d'un canal sodique résulte de l'accumu- 
lation de l'anesthésique local dans le 
canal protéique. Il est certain que le site 
d'action peut également être atteint à 
partir du cytosol et que le produit doit 
alors traverser d'abord la membrane 
cellulaire (p. 204). 

Des substances non chargées peu- 
vent également exercer une action anes- 
thésique locale ; dans ce cas, le site de 
liaison doit être recherché dans le do- 
maine apolaire du canal ou dans la 
membrane lipidique qui l'entoure. 

Effets secondaires liés au mode 
d'action. Comme l'influx de sodium 



est bloqué par les anesthésiques locaux 
non seulement dans les nerfs sensirif^' 
mais dans tous les tissus excitables lei^ 
administration doit être effectuée lor 
lement et en prenant les précautions né 
cessaires pour éviter une distribution 
dans l'organisme (p. 204). En effet, un 
passage rapide dans le sang peutprovo 
quer des réactions secondaires systé- 
miques indésirables : 

Par un blocage des neurones inhi- 
biteurs dans le système nerveux 
central : crampes, agitation (moyen de 
lutte contre les crampes : injection de 
benzodiazépine, p. 224) ; à concentra- 
trion plus élevée paralysie générale et 
blocage du centre respiratoire. 

Par une inhibition de la transmis- 
sion de l'excitation dans le cœur : ano- 
malie de la conduction AV, arrêt car- 
diaque (moyen d'intervention : injec- 
tion d'adrénaline). L'inhibition, par les 
anesthésiques locaux, des phénomènes 
d'excitation cardiaque peut être utilisée 
sur un plan thérapeutique en cas 
d'arythmie (p. 134). 

Types d' anesthésie locale. 
L'utilisation d'une anesthésie locale 
peut s'effectuer par infiltration dans le 
tissu à anesthésier (infiltration), ou par 
injection dans le faisceau nerveux qui 
rassemble les fibres sensitives prove- 
nant de la région à endormir (anes- 
thésie de conduction pour les nerfs, 
anesthésie spinale pour la moelle épi- 
nière), par application de la substance 
sur la peau et les muqueuses (anes- 
thésie de contact). Dans chaque cas, 
l'anesthésique local doit diffuser Jus- 
qu'aux nerfs à anesthésier à partir d'un 
dépôt placé sur la peau ou injecté dans 
le tissu. 

Sensibilité élevée des nerfs sensi- 
tifs, sensibilité plus faible des nerfs 
moteurs. La stimulation des nerfs sen- 
sitifs est déjà inhibée à des concentra- 
tions plus faibles que celles nécessaires 
pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci 
peut provenir d'une plus grande fré- 
quence des impulsions et d'une plus 
grande durée du potentiel d'action dans 
le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est 
en rapport avec le diamètre respectif 



Anesthésiques locaux 203 




inhibition de ïa conduction de llnfioM dans différents type^ de fibres 
?tterveuses 



204 Anesthésiques locaux 



des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs 
ou de l'intervalle entre les nœuds de 
Ranvier. Dans le cas d'une conduc- 
tion saltatoire de l'influx, la mem- 
brane sera dépolarisée seulement au ni- 
veau des nœuds. Comme l'induction de 
la dépolarisation peut encore se pro- 
duire malgré le blocage de trois ou qua- 
tre nœudsja zone dans laquelle doit être 
présente une concentration d'anes- 
thésique local suffisante pour inhiber 
cette conduction, est plus importante 
(p. 203 B). 

Cette relation explique pourquoi 
les stimuli sensitifs qui passent parles 
fibres myélinisées de type A8 réagis- 
sent à l'administration d'anesthésiques 
locaux plus tard et avec moins de sensi- 
bilité que les stimuli qui empruntent les 
fibres C non myélinisées. Comme les 
fibres végétatives post-gangfionnaires 
ne comportent pas de couche de myé- 
fine, elles seront également bloquées 
par les anesthésiques locaux. La consé- 
quence de ce phénomène est une dilata- 
tion des vaisseaux dans la zone anesthé- 
siée, qui découle d'une diminution du 
tonus vasculaire maintenu par le sys- 
tème sympathique. Ce phénomène n'est 
pas souhaitable (voir ci-dessous). 

Diffusion et action. Au cours de 
la diffusion àpartirdu site d'injection et 
de l'espace interstitiel du tissu conjonc- 
tif, vers l'axone du nerf sensitif, l'anes- 
thésique local doit traverser le périneu- 
rium. Ce périneurium est composé de 
plusieurs couches de cellules épithé- 
fiales qui sont refiées les unes aux 
autres par des wnulae occludenîes 
(p. 22), et qui forment ainsi une barrière 
hydrophobe fermée. 

Les anesthésiques locaux usuels 
sont des aminés tertiaires, qui dans la 
gamme de pH des fiquides de l'orga- 
nisme sont en partie sous forme de base 
fiphophile et en partie sous forme catio- 
nique amphiphile, (p. 206) chargée po- 
sitivement. La forme non chargée peut 
traverser le périneurium et parvenir 
dans l'espace endoneuronal oii une 
fraction de la molécule peut, selon le 
pH qui règne dans cet espace, se 
charger à nouveau. Le même phéno- 



mène se reproduit pour le passage». -i^^ 
anesthésiques locaux à travers la niem. 
brane de l'axone (axolemme) jusan 
dans l'axoplasme (effet sur le canaj 
sodique de l'intérieur de ^ ^^oplasnie) 
et pour la diffusion de l'espace endo. 
neural à travers l'endothélium non fe. 
nestré du capillairejusqu'au sang. 

La concentration de l'anesthé- 
sique local au site d'action dépendra 
donc de la vitesse de passage dans l'es- 
pace endoneural, et de la vitesse de dif- 
fusion vers les capifiaires sanguins 
Pour qu'une substance puisse arriver 
avec une vitesse suffisante au site d'ac- 
tion, il faut qu'il existe un gradient de 
concentration suffisamment élevé entre 
le dépôt injecté dans le tissu conjonctif 
et l'espace endoneuronal. L'injection 
de solutions en concentration trop 
faible reste sans effet ; par contre il faut 
éviter des concentrations trop élevées à 
cause du risque d'un passage rapide 
dans le sang et donc du risque associé 
d'un empoisonnement systémique. 

Pour obtenir une action locale 
d'une durée suffisante avec des effets 
systémiques faibles, on cherchera à 
maintenir l'anesthésique au site d'ac- 
tion et en particufier dans l'axone des 
nerfs sensitifs. Ceci peut être réalisé en 
l'utilisant associé à un agent vasocons- 
tricteur (l'adrénaline, plus rarement la 
noradrénaline ou un dérivé de la vaso- 
pressine). La diffusion en dehors de 
l'espace endoneuronal est diminuée par 
la réduction du flux sanguin, carie gra- 
dient de concentration gouvernant la 
diffusion entre l'espace endoneuronal 
et le capillaire sanguin devient nette- 
ment plus faible, lorsque le flux de sang 
ne contenant pas la molécule se réduit. 
L'addition d'un vasoconstricteur per- 
met aussi une élimination relative du 
sang dans la zone d'opération. L'in- 
convénient des vasoconstricteurs de 
type catécholamine est l'apparition 
d'une hypérémie réactionneUe dans la 
zone opératoire après disparition de 
l'effet constricteur (p. 90) ainsi que 
l'effet cardiostimulant, lorsque l'adré- 
nafine passe dans le sang. On peut aussi 
utiliser comme adjuvant vasoconstric- 



Anesthésiques locaux 205 




A- Rétention des anesthésiques locaux au niveau des nerfs périphériques 



206 



Anesthésiques locaux 



teur un dérivé de la vasopressine, la 
félypressine(rhyperémieréactionnelle 
est plus faible, il n'y a pas d'effet aryth- 
mogène mais un risque de rétrécisse- 
ment des artères coronaires). Les vaso- 
constricteurs ne doivent pas être utilisés 
lors d'une anesthésie locale au niveau 
des extrémités (doigts, orteils). 

Caractéristiques de la structure 
chimique. Les anesthésiques locaux 
sont constitués en général d'une aminé 
secondaire ou tertiaire, l'azote est as- 
socié à une chaîne latérale lipophile, le 
plus souvent un noyau aromatique. 

L'anesthésique local, selon sa 
constante de dissociation (valeur de 
pKj et selon la valeur du pH du milieu, 
sera soit sous forme d'une aminé non 
chargée, soit sous forme d'un cation 
ammonium chargé. La valeur du pK^ 
d'un anesthésique local classique varie 
entre 7,5 et 9. La valeur du pK^ indique 
la valeur du pH pour laquelle 50 % des 
fonctions aminés ont capturé un proton. 
Sous forme protonée, la molécule pos- 
sède aussi bien une extrémité polaire, 
hydrophile (azote protoné) qu'une ex- 
trémité apolaire lipophile (le cycle) : 
elle est amphiphile. 

La représentation graphique de la 
molécule de procaïne montre que la 
charge positive n'est pas située de 
façon ponctuelle sur l'azote mais est re- 
partie : la figure montre le potentiel à 
la surface de van der Waals. La forme 
non protonée (droite) comporte une 
charge partielle négative non négli- 
geable dans la région du groupement 
ester (bleu) et est par ailleurs neutre 
(vert). Sous la forme protonée (à 
gauche), la charge positive s'étend à 
partir de l'azote en direction du cycle 
aromatique (coloration brun-rouge). 

Dans les conditions de pH physio- 
logique et selon la valeur du pK, de 5 à 
50 % environ de la molécule se trou- 
vent sous forme lipophile non chargée. 
Cette propriété est importante, car 
l'anesthésique local traverse les bar- 
rières lipidiques seulement sous cette 
forme (p. 26), tandis qu'il doit prendre 
la forme cationique amphiphile pour 
exprimer son activité (p. 202). 



Les anesthésiques locaux les n] 
utilisés sont soit des esters ^^^X. ^^^^ 
amides. Des molécules Possédant 
des chaînes latérales constituées d,, 
groupement méthylène comme parpv 
la chlorpromazine (p. 234) ou l'irnipra 
mine (p. 228) agiront comme des 
anesthésiques locaux dans les mode'i 
d'application correspondants. Les ânes 
thésiques locaux possédant une liaison 
ester dans la chaîne latérale seront inac- 
tivés par hydrolyse dès leur arrivée 
dans le tissu. Ceci est un avantage carie 
risque d'une intoxication systémique 
parles esters est plus faible, mais c'est 
également un inconvénient car cette in- 
activation rapide signifie une durée 
d'action brève. 

La procaïne ne peut pas être uti- 
lisée comme anesthésique de surface 
car la rapidité de son inactivation est 
supérieure à la pénétration à travers la 
peau ou les muqueuses. 

La lidocaïne est dégradée par 
désalkylation oxydative sur l'azote, en 
premier lieu dans le foie. 

Dans le cas de \a prilocaïne et de 
Varîicaine, cette étape de biotransfor- 
mation n'est qu'à peine possible à 
cause delà susbtitution sur l'atome de 
carbone proche de l'azote. L'articaïne 
comporte sur le cycle thiophène un 
groupement carboxyméthyle qui peut 
subirunehydrolyse,donnantnaissance 
à un groupement polaire -COO. De ce 
fait, la nature amphiphile est perdue et 
le métabolite formé est inactif. 

La benwcdine (forme éther) est un 
membre de la famille des anesthésiques 
locaux qui nepossèdentpas d'azote pro- 
toné dans la gamme des pH physiolo- 
giques.Elleseraessentiellementutilisée 
comme anesthésique de contact. 

De même seront utilisés comme 
anesthésiques de contact \q pohdocanol 
non chargé ainsi que la îéîracdine, ca- 
tion amphiphile ou la lidocaïne. 



Anesthésiques locaux 207 



Cî^ 



^- .C'jH.. 




articaïne 



9^ 

OHj 



H ^^ 



Nciooaïne 






ÇC,.!(^^ ; 'O^c-^-.^.o^ 



mépivacaïne 



benzocaïn© 



100 



60 



60 



40 



m 



forme active 

catioriEque 

amptîiphite 



H ^FÉ" 



faible 



-*— [H*i concentration en protons 




^m^ 



20 



40 



60 



80 



100 



8 
valeur du pH — *■ 



10 



forme de 
transpcMt 
fipqphile 



R-N. 



V. 



possibilité de passage 
à travers les barrières 
lipopiifies et 
la membrane cellulaire 



bonrit^ 



Anesthésiques locaux et valeur du pH 



208 Opioïdes 



Analgésiques morphiniques : 
opioïdes 

Origine des opioïdes. La morphine est 
un alcaloïde de l'opium (p. 4). L'opium 
contient, à côté de la morphine, d'autres 
alcaloïdes qui ne sont pas analgésiques 
tel par ex. la papavérine une substance 
spasmolytique. Tous les dérivés semi- 
synthétiques (ex. hydromorphone) ou 
complètement synthétiques (ex. penta- 
cozine, péthydine, L-méthadone, fen- 
tanyï) qui possèdent les propriétés 
analgésiques de la morphine, seront 
baptisés opioïdes. L'effet analgésique 
des opioïdes exogènes est lié à leur affi- 
nité pour des récepteurs destinés à fixer 
les opioïdes endogènes, propres à l'or- 
ganisme, (enképhaline, p endorphine, 
dynorphine) (A). Les récepteurs des 
opioïdes sont présents à la surface des 
cellules nerveuses. Ils sont présents 
dans différentes zones du cerveau et 
dans la moelle épinière, mais aussi dans 
les plexus nerveux du tractus gastro-in- 
testinal et de la vessie, dont ils contrô- 
lent la motilité. 

Il existe plusieurs types de récep- 
teurs des opioïdes (li, K et ô) par l'inter- 
médiaire desquels sont médiés des effets 
différents. Tous appartiennent aux récep- 
teurs couplés à une protéine G (p. 66). 

Opioïdes endogènes. Ce sont des 
peptides dérivés de précurseurs, proen- 
képhaline, proopiomélanocortine et 
prodynorphine par protéolyse. Ils 
contiennent tous la séquence en acides 
aminés des pentapeptides Met et Leu- 
enkephaline(A). 

Les effets des opioïdes peuvent 
être complètement bloqués par des an- 
tagonistes (A), (ex. la naloxone) (ex- 
ception, la buprénorphine). 

Mode d'action des opioïdes. La 
majeure partie des cellules nerveuses 
réagit aux opioïdes par une hyperpolari- 
sation (augmentation de la perméabilité 
au potassium). L'influx de calcium qui 
se produit dans la cellule nerveuse au 
cours d'une excitation est diminué, ré- 
duisant de ce fait la libération de neuro- 
transmetteurs excitateurs et la transmis- 
sion synaptique (A). Cette inhibition 
peut se manifester, selon les territoires 



nerveux, aussi bien sur des effets stirnu 
lants que sur des effets inhibiteurs (B) 

Effet des opioïdes (B). L'effet 
analgésique est basé sur des effets au 
niveau de la moelle épinière (inhibition 
de la conduction douloureuse) et du 
cerveau (atténuation de la propagation 
des influx, inhibition de la perception 
de la douleur). L'attention et la capacité 
de concentration sont diminuées. 

La direction vers laquelle évolue 
l'état d'esprit du patient dépend du ré- 
sultat final. A côté du soulagement as- 
socié à la disparition d'une forte dou- 
leur survient, en particulier dans le cas 
d'une injection intraveineuse, et égale- 
ment lors de l'arrivée rapide de la molé- 
cule, une sensation de bien être et de lé- 
gèreté (euphorie). Le désir d'atteindre 
de nouveau cet état en répétant l'admi- 
nistration d'opioïde, peut devenir trop 
fort : développement d'une dépen- 
dance. Au moment où l'on désire ter- 
miner une administration régulière ap- 
paraissent des symptômes de sevrage 
physique (entre autres troubles circula- 
toires) ou psychique (agitation, an- 
goisse, dépression). Les opioïdes rem- 
plissent donc les critères d'un produit 
générant une toxicomanie : dépendance 
psychique et physique ainsi que besoin 
d'augmenter la dose. La prescription de 
la plupart des opioïdes obéit à des rè- 
glements particuliers (tableau des stu- 
péfiants). L'ordonnance précise, entre 
autres, les doses maximales (dose indi- 
viduelle, quantité maximale journa- 
lière, quantité maximale prescrite). Les 
ordonnances sont rédigées sur des car- 
nets à souches qui doivent être remplis 
selon des règles imposées. Des analgé- 
siques opioïdes moins actifs comme la 
codéine et le tramadol peuvent être 
prescrits de façon normale carie risque 
de dépendance est faible. 

Les différences entre les opioïdes 
en ce qui concerne leur activité et leur 
capacité à susciter une dépendance, 
peuvent reposer sur des différences 
d'affinité et d'activité intrinsèque vis-à- 
vis de chaque sous-type de récepteurs. 
Une substance peut ne pas agir de façon 
identique comme agoniste ou antago- 
niste sur les différents sous-types, mais 



Opioïdes 209 




210 Opioïdes 



peut se comporter comme un agomste 
sur un sous-type donné et comme un 
agoniste partiel / antagoniste sur un 
autre ou encore comme un pur antago- 
niste (p. 212). Le danger d'une para- 
lysie des centres respiratoires en cas de 
surdosage existe pour tous les analgé- 
siques opioïdes puissants. L'impor- 
tance d'une possible inhibition du 
centre respiratoire est plus faible pour 
des substances agissant sur les récep- 
teurs des opioïdes comme des agonistes 
partiels / antagonistes (pentazocine, 
nalbuphine). 

Le blocage de la toux par le biais 
de l'inhibition du centre de la toux, peut 
être obtenu de façon indépendante des 
effets analgésiques ou de l'action sur 
le centre respiratoire (antitussifs : 
codéine, noscapine). 

Les vomissements observés lors 
de la première administration des 
opioïdes sont la suite d'une stimulation 
des chémorécepteurs de l'area postrema 
(p. 324). L'effet émétique disparaît au 
cours d'un usage régulier, parce que 
s'établit alors un blocage direct du 
centre du vomissement. 

Les opiacés provoquent par une 
stimulation de la partie parasympa- 
thique des noyaux oculomoteurs (noyau 
de Edinger-Westphal) une dilatation 
des pupilles (myosis). 

Les effets périphériques touchent 
la motilité et le tonus des muscles lisses 
du tractus digestif, les mouvements pen- 
dulaires de l'intestin sont renforcés, les 
mouvements vers l'avant sont inhibés. 
Le tonus du sphincter anal est forte- 
ment augmenté (constipation spas- 
tique). L'effet anti-diarrhéique est uti- 
lisé sur le plan thérapeutique : 
lopéramide (p. 176). La vidange de 
l'estomac est ralentie (spasme du py- 
lore), et l'écoulement de la bile et du 
suc pancréatique est bloqué, car là aussi 
les sphincters sont contractés. Le fonc- 
tionnement de la vessie est également 
affecté, en particulier la vidange de la 
vessie est bloquée par suite de l'aug- 
mentation du tonus des muscles du 
sphincter. 

Utilisation : les opioïdes endo- 
gènes (par ex. Met-enkephaline, Leu- 



enkephaline, (î endorphine) ne-T^tfvent 
pas être utilisés sur un plan ^héraoen. 
tiquecar, étant des peptides, ils sontd" 
gradés trop rapidement, "" i"'""^^'*i'piis 
à travers la barrière ^^ni^toencépha, 
liqueet ne peuvent ainsi pas parvenir a 
site de leur action après administration 
parentérale (A). 

La morphine peut être administrée 
per os, par voie parentérale ou, au ni- 
veau de la moelle épinière, par voie épi- 
durale. L'héroïne et le fentanyï sont tel- 
lement lipophiles qu'ils parviennent 
très rapidement au SNC. Le fentanyï est 
en plus tellement actif, qu'il peut être 
utilisé sous forme d'un emplâtre sur la 
peau. (A). 

Lors d'une utilisation abusive, le 
produit (en général l'héroïne = diacétyl- 
morphine) sera injecté (Fix) pour ob- 
tenir un afflux aussi rapide quepossible 
du produit actif dans le ceneau. 
Vraisemblablement, l'effet psychique 
recherché est dans ce cas particulière- 
mentintense.Danscesutilisations abu- 
sives, des sites d'administrationinhabi- 
tuels ont été et sont utilisés : l'opium 
peut être fumé, l'héroïne peut être 
prisée (B). 

Métabolisme (C) : la morphine, 
comme les autres opioïdes comportant 
un groupement hydroxyle libre, sera 
éliminée par le rein sous forme conju- 
guée à un glucuronide. Contrairement à 
la glu euro ni dation sur l'hydroxyle 3, 
celle sur le groupement OH en 6 ne di- 
minue pas l'affinité de la molécule. La 
contribution apportée par le 6 glucuro- 
nide à l'effet analgésique est difficile à 
évaluer avec précision. L'activité de ce 
composé polaire doit en tout cas être 
prise en compte lors d'une altération 
des fonctions rénales (diminution delà 
dose ou allongement des intervalles 
entre les doses). 

Développement d'une tolérance. 
Lors d'une administration répétée 
d'opioides il peut apparaître pour les 
effets centraux un phénomène d'accou- 
tumance (tolérance accrue) : au cours 
d'un traitement, il faudra des doses 
croissantes pour parvenir à une même 
atténuation de la douleur. Les effets pé- 
riphériques ne sont pas affectés par ce 



Opioïdes 211 




C. Métabolisme de la morphme 



212 Opioïdes 



phénomène de tolérance, de sorte que la 
constipation peut dans certaines cir- 
constances, lors d'une administration 
de longue durée, imposer l'arrêt d'un 
traitement antidouleur indispensable. 
Il est donc nécessaire, au cours d'un 
traitement de longue durée par les 
Opioïdes, d'utiliser à titre prophylac- 
tique, des moyens diététiques ou phar- 
macologiques pour empêcher la consti- 
pation. 

Antagonistes ou agonistes par- 
tiels de la morphine. L'effet des 
Opioïdes peut être inhibé par des antago- 
nistes, naloxone ou naltrexone, indépen- 
damment du type de récepteur mis en 
jeu (A). Administrés seuls, ils n'ont 
aucun effetchez desindividus normaux, 
mais leur administration peut déclen- 
cher les symptômes du manque chez des 
gens dépendants de l'opium. Compte 
tenu de son élimination présystémique 
rapide, la naloxone ne peut être utilisée 
que par voie parentérale. La naltrexone 
est métaboliquementplus stable et sera 
utilisée par prise orale. La naloxone sert 
d'antidote dans le cas d'une dépression 
respiratoire induite par les Opioïdes. Il 
faut noter qu'elle est éliminée plus rapi- 
dement que la plupart des Opioïdes et 
qu'il faudra donc l'utiliser le cas 
échéant de façon répétée. La naltrexone 
peut être employée pour l'entretien d'un 
traitement de désintoxication. 

La buprénorphine se comporte 
Comme un agoniste partiel / antagoniste 
sur les récepteurs . La pentazocine est 
un antagoniste des récepteurs et un 
agoniste K (A). Avec ces produits il 
n'est pas possible d'atteindre le même 
effet analgésique maximum qu'avec la 
morphine ou la péthidine (B). L'effet 
antagoniste des antagonistes partiels 
peut lors du passage à un agoniste com- 
plet bloquer tout d'abord l'action de 
celui-ci. 

Il n'est pas possible d'antagoniser 
une intoxication à la buprénorphine, 
car elle ne se dissocie que très lente- 
ment des récepteurs aux Opioïdes et, de 
plus, l'occupation des récepteurs par 
un antagoniste ne se produit pas aussi 
rapidement que la situation clinique 
l'exigerait. 



Opioïdes utilisés pour le traiten, 
des douleurs chroniques. Lors d "* 
tement des douleurs chroniques n "^^" 
Opioïdes, il est nécessaire de maint^ -^ 
continuellement la concentration ,u„ 
matique dans une zone active, car^i^^' 
concentration descend en dessous d' 
seuil critique, le patient va ressentir ri 
douleurs et considère comme néces- 
saire de prendre des doses plus élevép.^ 
par crainte de cette situation. Il ^'•a^A'^e^ 
fait, à proprement parlé, d'une préven. 
tion de la douleur. 

La morphine, comme une parti 
des autres Opioïdes (hydromorphone 
péthidine, pentazocine, codéine) esté\/. 
minée rapidement et sa durée d'action 
est environ de 4 h. Pour maintenir une 
action analgésique constante, ces sub- 
stances doivent être administrées toutes 
les 4 h. La prise fréquente, y compris 
pendant la nuit, représente une 
contrainte dansles maladies chroniques. 
En augmentant les doses individuelles 
on peut arriver à diminuer la fréquence 
des prises mais cette pratique est asso- 
ciée avec un dépassement de la concen- 
tration thérapeurique nécessaire dans 
l'organisme et un risque d'effets 
toxiques indésirables. Une possibilité 
plus intéressante pour diminuer la fré- 
quence des prises, est l'utilisation de 
formes retard de la morphine, d'un em- 
plâtre de fentany] ou d'opioïdes à durée 
d'action plus longue (L-méthadone). 
Les propriétés cinétiques de la L-métha- 
done rendent cependant nécessaire 
l'ajustement des doses au cours du trai- 
tement. Pour des doses faibles pendant 
les premiersjours du traitement on n'ar- 
rivera pas, en effet, à atténuer la dou- 
leur, pour des doses plus élevées cepen- 
dant le produit risque de s'accumuler 
pour atteindre des concentrations 
toxiques (C). Dans des conditions parti- 
culières (difficulté d'une administration 
orale, effets secondaires périphériques 
insupportables), les Opioïdes peuvent 
être administrés continuellement soit au 
moyen d'une pompe oubienàpro xi mité 
de la colonne vertébrale sous le contrôle 
des patients (avantage : dosages très 
faibles et niveau d'action constant ; in- 
convénient : pose d'un cathéter). 



Opioïdes 213 



r....K ,.:■ 



'"t5( 



t8 r^] 









O 



pentazodfW 







CHi 



pi. 



■3 




0,1 1 10 100 

dose unique (mg) 



^^pioîdes : ligands des récepteurs f^ gt < B, Opioïdes : mJations dose-effet 



jrttoxhsattori 




'■tH.lttttttf tttttttttftU 




morphine, 

I1/2 ^ 2 h 
à f aibte dose 
toutes les 4 heures 
inconvénient : 
prise fréquente 
pour TT^ir^tenw 
ranalgésie 



morphine à dose 
plus élevée toLrtes 
les 12 heures, 
inconvénient : 
4 certains moments» 
r[sque d'intoxication 
à d'autres, pa^ 
d'analgésie 



méthadone. 
ti;2 = 55 h 
inconvénient : 
difficile 
à contrôler 



jours 



Administration chronique de morphine et de méthadorie 



214 Anesthésiques 



Anesthésie et anesthésiques 

L'anesthésie est une inhibition réver- 
sible des fonctions du système nerveux, 
provoquée par des moyens médicamen- 
teux, et destinée à pouvoir réaliser une 
intervention chirurgicale dans un état in- 
conscient, en l'absence de sensations 
douloureuses, sans mouvements de recul 
ou sans réflexes végétatifspuissants (par 
ex. des réactions circulatoires) (A). 

L'intensité de l'anesthésie va dé- 
pendre de l'intensité des stimuli doulou- 
reux, c'est-à-dire de l'importance de la 
stimulation du système nociceptif. 
L'anesthésiste va donc adapter l'anes- 
thésie de façon « dynamique » au dérou- 
lementdel'intervention. 

A l'origine, l'anesthésie était prati- 
quée avec un seul produit (par exemple 
l'éther, première anesthésie ayant pour 
but le déroulement d'une intervention 
chirurgicale par WGT Morton en 1846 à 
Boston). Dans une telle monoanes- 
thésie, la dose nécessaire pour empêcher 
les réflexes de retrait était plus élevée 
que celle conduisant à la perte de cons- 
cience, et à cette concentration se pro- 
duisait également une inhibition de 
fonctions vitales (par ex. régulation car- 
diovasculaire) (B). Dans les anesthésies 
modernes, les buts de l'anesthésie sont 
atteints par une combinaison de diffé- 
rents produits (anesthésie combinée). 
Ce procédé diminue le risque anesthé- 
sique. On a donné en C à titre d'exem- 
ple, quelques substances utilisées dans 
une anesthésie combinée, simultané- 
ment ou l'une après l'autre. Dans une 
anesthésie par inhalation, l'ordre dépend 
de la propriété particulière souhaitée 
(voir ci-dessous). On a déjà décrit en dé- 
tail à d'autres emplacements des myore- 
laxants, des analgésiques opioïdes 
comme le fentanyï et de l'atropine, un 
parasympatholytique agissant sur les 
fonctions végétatives. 

Nous allons d'abord présenter 
quelques procédés particuliers d'anes- 
thésie, avant de décrire finalement les 
anesthésiques. 

La neuroleptanalgésie peut être 
considérée comme une forme particu- 
lière d'« anesthésie » combinée : on 



combine un analgésique opi^va^ ^j ^ 
tion brève, le/É'/7to/iv/avec un ^^Urnlg- 
tique fortement sédatif et à action Hi<. 
tanciante, le dwperidol. Ce procédé ^^ 
utilisé chez les patients à risques (^^^^ 
âgésou avec un trouble hépatique) 

On désigne sous le terme de nen 
roleptanesthésie, l'administration co 
binée d'un analgésique à action brè\w 
d'un anesthésique injecté, d'un myore' 
laxant à courte durée de vie et d'un 
faible dose d'un neuroleptique. 

Dans une anesthésie régional» 
(anesthésie spinale) avec un anesthé- 
sique local (p. 202) c'est la nocicepiion 
qui sera interrompue ; dans ce procédé il 
ne s'agit plus d'une anesthésie (pas de 
perte de conscience). 

Dans le cas des anesthésiques au 
sens strict on peut distinguer selon le 
mode d'application, les anesthésiques 
inhalés etles anesthésiques injectés. 

Les anesthésiques inhalés sont ad- 
ministrés via l'air inspiré et sont (pour 
une partie plus ou moins importante) 
également éliminés par cette voie. Ils 
servent au maintien d'une anesthésie à 
un niveau sati sfai sant. Ce groupe de sub- 
stance sera décrit en détail page 216. 

Les anesthésiques injectés (p. 218) 
servent souvent à l'induction de l'anes- 
thésie. L'injection intraveineuse et l'ap- 
parition rapide de l'effet sont nettement 
plus agréables pour les patients que l'in- 
halation d'un gaz anesthésiant. L'effet 
des anesthésiques injectés ne dure en gé- 
néral que quelques minutes. 

Sous leur action on peut entre- 
prendre des opérations de courte durée, 
ou bien on débutera une anesthésie par 
inhalation (intubation). On cherchera 
alors à réguler le débit de l'anesthésique 
inhalé pour pouvoir compenser la dimi- 
nution de l'effet de l'anesthésique in- 
jecté. 

Au cours d'anesthésies combinées 
delongueduréeonutiliseenproportions 
croissantes des anesthésiques injectés à 
la place des inhalations (Anesthésie 
Intraveineuse Totale, AIVT). 



Anesthésiques 215 



pêrté dé Gonseienoe si^M^tion végétative 




perte de conscience 



Exemple du cférouiement d'une anesthëgie combinée 



216 Anesthésiques 



Anesthésiques inhalés 

Le mécanisme d'action des anesthé- 
siques inhalés est inconnu. Compte tenu 
de la multiplicité des structures chimiques 
agissant comme anesthésique (gaz rares 
xénon, hydrocarbures, hydrocarbures ha- 
logènes), il semble exclu d'envisager une 
interaction avec des récepteurs spéci- 
fiques. Parmi les hypothèses, on envisage 
une insertion du produit dans la couche 
interne lipophile de la double membrane 
phospholipidique des cellules nerveuses, 
ce qui bloquerait l'excitabilité électrique 
et la propagation de la stimulation dans le 
cerveau. Cette proposition permettrait 
d'expliquer la corrélation entre l'inten- 
sité de l'effet anesthésique et la lipophilie 
des anesthésiques (A). On peut également 
penser à une interaction avec les do- 
maines lipophiles de protéines membra- 
naires. L'activité narcotique sera donnée 
sous forme de CAM (concentration al- 
véolaire minimale du narcotique) ; à cette 
valeur 50 % des patients ne présentent au- 
cune réaction de recul face à un stimulus 
douloureux défini (coupure cutanée). 
Tandis que le protoxyde d'azote (N;0) 
faiblement lipophile doit être respiré en 
forte concentration (> 70 % de l'air ins- 
piré doit être remplacé), il est nécessaire 
d'utiliser des concentrations beaucoup 
plus faibles d'halothane, un composé li- 
pophile (< 5 %). 

La vitesse avec laquelle l'action 
d'un anesthésique inhalé s'installe et dis- 
paraît est très variable et dépend égale- 
ment du caractère lipophile de la sub- 
stance. Dans le cas du N2O, l'élimination 
s'effectue très rapidement lorsque le pa- 
tient est de nouveau ventilé avec de l'air 
pur : compte tenu de la pression partielle 
élevée dans le sang, la force poussant au 
passage dans l'air (expire) est importante, 
et l'organisme peut être rapidement 
« purgé » du N2O à cause de la faible cap- 
ture dans les tissus. Au contraire, la pres- 
sion partielle dans le sang est faible dans 
le cas de l'halothane et la quantité de pro- 
duit répartie dans l'organisme est impor- 
tante, si bien que l'élimination a lieu net- 
tement plus lentement. 

Le protoxyde d'awte seul (gaz hila- 



rant N2O) ne permet pas d'atteindre un 
profondeur d'anesthésie suffisante noi 
pratiquer une opération chirurgicaf 
même lorsqu'il représente 80 % en vo 
lume de l'air inspiré (il est nécesaire 
d'avoir20% d'oxygène en volume). M r> 
possède une bonne action anesthésique 
qui sera utilisée en combinaison avec 
d'autres anesthésiques. En tant que gaz le 
protoxyde d'azote peut être appliqué sans 
que l'on ait à s'occuper d'autres détails, il 
demeure inchangé et est inspiré quantita- 
tivement par les poumons (B). 

Vhalothane (point d'ébuUition 
50 °C), doit être vaporisé avec des appa- 
reils spéciaux, comme l'enflurane (56 °C) 
etl'isoflurane (48 °c). Une partie de l'ha- 
lothane administré peut donner naissance 
à des métabolites hépatotoxiques. (B). 
Lors d'une anesthésie à l'halothane il peut 
se produire une lésion hépatique, événe- 
ment rare et pratiquement imprévisible. 
Le risque de cette atteinte augmente avec 
la fréquence des anesthésies et le faible 
intervalle entre deux anesthésies succes- 
sives. 

Lors d'une anesthésie à l'enflurane 
ou à l'isoflurane (fraction biotransformée 
< 2 %) les produits de dégradation ne 
jouent pratiquement aucun rôle. 

L'halothane a un effet hypotenseur 
marqué, auquel participe un effet ino- 
trope négatif. L'enflurane et l'isoflurane 
exercent une action dépressive plus 
faible sur l'activité cardiovasculaire. 
L'halothane sensibilise le muscle car- 
diaque contre les catécholamines (atten- 
tion :tachyarythmies sévères, fibrillation 
ventriculaire en cas d'administration de 
catécholamines comme antihyperten- 
seurs ou tocolytiques). Cet effet est 
moindre dans le cas de l'enflurane et de 
l'isoflurane. L'enflurane et l'isoflurane 
possèdent au contraire de l'halothane 
une action relaxante sur les muscles, qui 
s'ajoute à celle des myorelaxants non dé- 
polarisants. 

Le desflurane a une structure 
proche de celle de l'isoflurane, mais il 
est moins lipophile. On obtient donc une 
induction et une élimination particulière- 
ment rapide ainsi qu'une bonne maniabi- 
lité de l'anesthésie. 



Anesthésiques 217 



■teible e*fK3aciïé, nécessité d'une 
■ryiesskïri partiefte élôvéSp liaison 
Jjativenrïfflit faible aux tissus 



L effet anesttiésiant 




protoxyde 

d^azole 





c^ïwotonne 



enflurane 
dtéthyléther 
cydt<:pT3pan& 

Xénon 



lîpQphUie 



li pfessiofi par^eNe de raneathésjqus 

tissu sang air inspiré 



U 



i 



Naison 
i ^ pression partiâELe dang le tissu 



efficacêté élevée, (a pression 
paitieEie suffisante est plus faible, 
ligison fe^tivement élevée aux 




temps 



LipophlNet efficacité ^t élimination du protoKyde d'azote et de Thaiothane 




protoxyde 
d'azote 



N2O 
H5C3OC2H5 éther 




F CI 



halothane 




F Cl 
I ( méttioxy- 
HgCO— Ç— C— H (ti^ng ^ 
p Qi néphroto>»d!é 



Voies d'élimination de différents anesthésiques inhalés 



218 Anesthésiques 



Anesthésiques injectés 

Des substances appartenant à différents 
groupes chimiques peuvent après admi- 
nistration intraveineuse inhiber la 
conscience et servir d'anesthesiques 
(A) A la différence des anesthésiques 
inhales, la plupart d'entre elles cepen- 
dant n agissent que sur l'état de 
conscience et n'ont aucun effet analgé- 
sique (exception ketamine) L'expli- 
cation de cette action est, de façon in- 
discutable (sauf peut être pour le 
propofol) une insertion non spécifique 
dans la membrane des neurones 

La plupart des anesthésiques in- 
jectes se caractérisent par une durée 
d'action brève La diminution rapide 
de 1 effet repose essentiellement sur 
une distribution après injection in- 
traveineuse s'établit rapidement dans 
le cerveau bien irrigue une concentra- 
tion élevée, l'anesthesie débute Avec 
le temps, le produit va se repartir de 
façon égale dans l'organisme ce qui si- 
gnifie que la concentration a la péri- 
phérie augmente tandis que celle dans 
le cerveau diminue distribution et 
di ssipation de l'effet anesthesique (A) 
L'effet s'estompe sans que le produit 
ne quitte 1 organisme Une deuxième 
injection de la même dose immédiate- 
ment après dissipation de l'effet de la 
dose précédente peut pour cette raison 
provoquer une action plus longue et 
plus intense Dans la plupart des cas 
ces produits ne seront donc injectés 
qu'une seule fois Le propofol et l'eto- 
midate seront cependant perfu ses éga- 
lement pendant une durée plus longue, 
pour provoquer une perte de 
conscience Si lors d'une anesthesie 
aucun anesthesique inhale n'est utilisé, 
on parle d'une anesthesie intravei- 
neuse totale (AIVT) 

Le thiopental ainsi que le meto- 
hexital font partie des barbituriques, 
qui, en fonction de la dose, auront une 
action sédative, hypnotique ou anesthe- 
sique Les barbituriques diminuent le 



seuil de la douleur et peuvent ainsi ^ 
citer des mouvements de recul ils ;^l ■ 
bentles centres respiratoires Les bdrh 
tunques servent souvent a ' inducH ' 
d'une anesthesie ^ 

La ketaimne a une action analge 
sique qui selon l'état de la perte ri' 
conscience, dure jusqu a une heure 
après injection La capacité a induire 
une perte de connaissance dure seule 
ment un quart d'heure environ Après 
son réveil, le patient peut éprouver une 
dissociation entre le monde exteneur et 
ses sensations intérieures (^f^^sthésie 
dissociative) On observe souvent une 
perte des souvenirs de la phase de ré- 
veil, cependant les gens se plaignent en 
particulier au réveil, d'expériences pé- 
nibles Celles ci peuvent être évitées 
par 1 administration de benzodiaze- 
pines (ex midazolam) L'action cen- 
trale de la ketamine réside dans une 
interférence avec le glutamate un 
neurotransmetteur excitateur La keta- 
mine bloque un pore cationique au ni- 
veau d'un canal active par le glutamate 
appelé récepteur NMDA Le NMDA 
ou N-Méthyl-D-Aspartate, est une mo- 
lécule exogène, qui est un agoni ste spé- 
cifique de ce récepteur La ketamine 
peut augmenter le rythme cardiaque et 
la pression artérielle par l'intermédiaire 
d'une libération de catecholammes 

Le propofol est une substance re 
marquablement simple a synthétiser, 
son action débute rapidement et s es- 
tompe facilement, d'une façon très 
agréable pour le malade L'intensité de 
1 effet est aisément modulable lors 
d'une administration de plus longue 
durée 

L'etomidate affecte a peine les 
fonctions végétatives II inhibe la syn- 
thèse de cortisol, ce qui peut être utilise 
lors d'une hyperactivite des glandes 
surrénales (maladie de Cushing) 

Le midawlam est une benzodiaze- 
pine a dégradation très rapide (p 226) 
qui peut donc être utilisée pour l'induc- 
tion d'une anesthesie 



Anesthesiques 



219 



A K 



SNC; 

perfusion Ussulaire 

relativement 

éfevée 



périphène : 
reEatlve^ent 




concentration élevée 
dans Se tîssu 

quantité ëjevée 



ml de sang 




min X g de tissu 




1 


i' 



situation de départ 




diminution de 

la concentratiofi 
dans \è tissu 



aiighientation 
ultâfieure de la 
ûontôntration 
dans le tisaj 



ttté de produtt 
ivement faitile 



md de produit ~ \ 
mEn X g de tissu J 

! 

f^b|e concentration 
danë te tissu 



passage préf&i^nliel du produit 
dans le cerveau 




distribution 



état d'équilibre de la distribution 



Principes de la cessation d'activité liée à la distribution dans l'organisme 



fhiopgTîtgi sodiciup 
.0 



M.C 



^f) L 

C.H3 m^ohexftai 
sodiQue 




^-CHj-CHâ 






étomadate 




propofol 



mkja^oîarn 



Anesthesiques Injectés 



220 Hypnotiques 



Somnifères, hypnotiques 

Le sommeil est une phase de repos pen- 
dant laquelle se produisent plusieurs 
phases d'activité cérébrale, répétées de 
nombreuses fois, et qui peuvent être dis- 
tinguées les unes des autres sur un électro- 
encéphalogramme. Les phases de som- 
meil se succèdent 4 à 5 fois par nuit, 
chacun des cycles étant interrompu par 
une phase de sommeil dite REM (Rapid 
Eye Movements, sommeil « paradoxal » 
avec mouvements rapides de yeux) (A). 
Les périodes REM sont reconnaissables 
par un tracé EEG comparable à celui d'un 
état de veille, par des mouvements rapides 
des yeux, des rêves animés et des tres- 
saillements occasionnels de certains 
muscles squelettiques, par ailleurs atones. 
En temps normal, une phase REM ne peut 
être atteinte qu'après une phase préalable 
NREM (No Rapid Eye Movements, som- 
meil orthodoxe). En cas d'interruptions 
fréquentes du sommeil nocturne, la pro- 
portion de sommeil paradoxal diminue. 
Une diminution de la durée du sommeil 
REM (normalement environ 25 % de la 
durée totale du sommeil) provoque pen- 
dant lajournée une agitation et une exci- 
tabilité accrue. Dans une période de repos 
nocturne non perturbé, un déficit en som- 
meil paradoxal sera compensé pendant les 
nuits suivantes par un allongement du 
sommeil REM (B). 

Peuvent servir de somnifère les ben- 
zodiazépines (par ex. triazolam, téma- 
zépam, clotiazépam, mtrazépam), les 
barbituriques (ex. hexobarbital, pento- 
barbital), l'hydrate de chloral, et les anti- 
histamimques H, à action sédative. Les 
benzodiazépines possèdent des récepteurs 
spécifiques (p. 224). Le site et les méca- 
nismes d'action des barbituriques, de 
l'hydrate de chloral et des antihistami- 
niques sont peu clairs. 

Tous les somnifères raccourcissent 
les phases de sommeil paradoxal (B). Lors 
de l'absorption régulière de somnifères 
pendant une longue pénode, on observe 
que le rapport entre les stades de sommeil 
se normalise maigre la prise de somnifère. 
A l'arrêt du somnifère se produit une régu- 
lation en sens contraire, la proportion du 
sommeil paradoxal augmente et se norma- 



lise après quelques jours (B). Cotnttip 
phase REM est associée à des rêves a» - 
un sommeil où la proportion d^ c^i^ 
phase est accrue sera ressenti coinniP 
moins reposant. Lorsque l'on essaye d 
rêter la pnse régulière d'un somnifère ^" 
phénomène donne l'impression qu'il «^ 
nécessaire pour un sommeil reposa » 
d'utiliser un somnifère et favonse la possi 
blité d'une dépendance. 

Selon la concentration dans le sanp 
les benzodiazépines et les barbituriques 
agiront comme des calmants et des séda- 
tifs, les benzodiazépines étant aussi des 
anxiolytiques ; à plus forte concentra- 
tion, ils auront une action sur le sommeil 
agité et finalement sur l'endormisse- 
ment (C). A dose plus faible c'est l'ac- 
tion anoxiolytique de benzodiazépines 
qui prédomine. 

Au contraire des barbituriques, les 
dérivés des benzodiazépines n'ont pas 
d'action narcotique par voie orale, ils 
n'inhibent pas de façon génénque l'acti- 
vité du cerveau (la paralysie respiratoire 
est pratiquement impossible) et ils n'af- 
fectent pas les fonctions autonomes telles 
la pression artérielle, la fréquence car- 
diaque ou la température corporelle La 
fenêtre thérapeutique des benzodiazé- 
pines est également nettement plus large 
que celle des barbituriques. 

Le zolpidem (dont la structure est 
celle d'une imidazo-pyridme) et le zopi- 
clone (une cyclopyrrolone) sont des hyp- 
notiques qui en dépit de leur structure chi- 
mique distincte peuvent stimuler le 
récepteur des benzodiazépines (p. 224) 

Les barbituriques à cause de leur 
fenêtre thérapeutique étroite (risque d'uti- 
lisation dans des suicides) et des risques 
de dépendance ne sont plus utilisés 
comme somnifère ou seulement rarement. 
La dépendance peut prendre tous les 
signes d'une toxicomanie (p. 208). 

L'hydrate de chloral n'est utili- 
sable comme hypnotique que pour de 
brèves périodes à cause d'une tolérance 
d'installation rapide. 

Les antihistammiques (par ex. di- 
phénhydramine, doxylamine, p. 114) sont 
utilisés comme somnifère sans ordon- 
nance, dans ce cas leurs effets secon- 
daires servent comme action principale 



hfypnotiques 221 




Effets des barbituriques et des benzodiazépirres en fonction de la dose 



222 Hypnotiques 



Rythmes d'éveil et de sommeil 
et somnifères 

Les mécanismes physiologiques de ré- 
gulation du rythme d'éveil et de som- 
meil ne sont pas bien connus. Ce qui est 
démontré, c'est que l'activité des neu- 
rones histaminergiques, cholinergiques, 
glutamate rgi que s et adrénergiques est 
plus élevée pendant la phase d'éveil 
que pendant la phase de sommeil 
NREM. Les neurones que nous venons 
de citer, partent du tronc cérébral princi- 
palement en direction du thalamus où ils 
stimulent les voies thalamo-corticales et 
inhibent les neurones GABAergiques. 
Pendant le sommeil, l'activité électrique 
en provenance du tronc cérébral est ré- 
duite ce qui provoque en même temps 
une diminution de l'activation thalamo- 
corticale et une désinhibition de l'acti- 
vité GABAergique. (A). La modifica- 
tion de l'équilibre entre les neurones 
excitateurs (rouge) et les neurones inhi- 
biteurs (vert) conduit à un changement 
circadien de la préparation au sommeil : 
elle est faible le matin, augmente lente- 
ment au début de l'après-midi (sieste), 
pour diminuer ensuite à nouveau et at- 
teindre finalement son maximum au mi- 
lieu de la nuit (Bl). 

Traitement des troubles du 
sommeiL Les moyens pharmacolo- 
giques ne sont indiqués que lorsque le 
traitement causal est sans effet. Les 
causes des troubles du sommeil peu- 
vent être des chocs émotionnels (peur, 
stress, chagrin), des problèmes phy- 
siques (toux, douleurs) et la prise de 
médicaments (boissons contenant de 
la caféine, sympathomimétiques ou 
certains antidépresseurs). Ces condi- 
tions conduisent (comme cela est 
montré en B2 dans le cas d'un choc 
émotionnel) à un déséquilibre en fa- 
veur de l'activité excitatrice. Le temps 
de latence entre la mise au repos et le 
seuil de sommeil s'allonge, la durée 
moyenne diminue et le sommeil peut 
être interrompu par plusieurs périodes 
d'éveil. 

Le traitement médicamenteux des 
troubles du sommeil s'effectue à l'aide 



de benzodiazépines (p. 224) à action 
brève (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, broti- 
zolam) ou moyenne (t 1/2 == 10-15 X 
lormétazépam, témazépam). Ces suh 
stances raccourcissent la période précé- 
dant l'endormissement, allongeant la 
durée moyenne du sommeil et dimi- 
nuent la fréquence des réveils au cours 
de la nuit. Ils renforcent l'activité inhi- 
bitrice. Même lors de la prise de benzo- 
diazépines à durée de vie plus longue 
le patient se réveille, après 6-8 h de 
sommeil, car, pendant les heures de la 
matinée, l'activité excitatrice est plus 
importante que la somme des inhibi- 
tions physiologiques et pharmacolo- 
giques (B3). L'effet du somnifère peut 
cependant se faire sentir pendant la 
journée, lorsque le patient prend 
d'autres substances à action sédative 
(alcool) et réagit de façon inhabituelle : 
effet de synergie (altération de la 
concentration et des possibilités de ré- 
action). 

L'écart entre l'activité excitatrice 
et l'activité inhibitrice diminue durant 
la vieillesse, tandis que la tendance à 
l'apparition de courtes périodes de 
sommeil durant la journée et à l'inter- 
ruption plus fréquente du sommeil noc- 
turne augmente (C). 

La prise d'un somnifère ne doit 
pas dépasser une durée de 4 semaines 
car une accoutumance peut se déve- 
lopper. Le risque d'une nouvelle dimi- 
nution de la disponibilité au sommeil 
à l'arrêt du traitement peut être évité 
par une réduction graduelle des doses. 
Lors de la prescription d'un somnifère 
il faut toujours penser au danger d'uti- 
lisation en vue d'un suicide. Comme 
une intoxication par une benzodiazé- 
pine ne devient vraiment dangereuse 
que lorsque d'autres substances à 
inhibition centrale sont prises en 
même temps (alcool) et comme elle 
peut être traitée de façon spécifique 
(antagonistes des benzodiazépines), 
les benzodiazépines doivent être utili- 
sées préférentielle ment comme som- 
nifères plutôt que les barbituriques 
administrés autrefois comme hypno- 
tiques. 



■Hypnotiques 223 




Modifications liées à Tâge de la réaction d'éveil 



224 Médicaments du psychisme 



Benzodiazépines 

Les benzodiazépines provoquent un 
changement des réactions émotion- 
nelles aux perceptions, en particulier 
elles donnent un certain flegme en face 
de situations angoissantes : effet anxio- 
lytique. Les benzodiazépines ont des 
propriétés calmantes (sédatives), elles 
empêchent la tendance aux crampes 
(effet anticonvulsivant), et diminuent 
le tonus des muscles squelettiques (effet 
myotonolytique). Toutes ces actions 
reposent sur le fait que les benzodiazé- 
pines renforcent l'influence de neu- 
rones inhibiteurs dans le cerveau et la 
moelle épinière. Ceci est dû à une inter- 
action avec des sites de liaison spéci- 
fiques, les récepteurs des benzodiazé- 
pines, qui forment une partie des 
récepteurs GABA^, canaux ioniques sti- 
mulés par un ligand. Le neurotransmet- 
teur inhibiteur GABA (acide 7 amino- 
butyrique) provoque une ouverture de 
canaux chlore : la perméabilité au 
chlore de la membrane des cellules ner- 
veuses augmente, ce qui atténue l'action 
de stimuli dépolarisants. Les benzodia- 
zépines augmentent l'affinité du GABA 
pour ses récepteurs si bien que pour une 
même concentration de GABA, on aura 
une liaison plus élevée au récepteur et 
un effet plus fort. L'excitabilité de la 
cellule nerveuse est diminuée. 

Cette action des benzodiazépines 
peut être utilisée sur le plan thérapeu- 
tique dans les névroses d'angoisse, les 
phobies et les dépressions anxieuses. 
Les benzodiazépines ne résolvent ce- 
pendant aucun problème mais atténuent 
les réactions face au problème et allè- 
gent la psychothérapie indispensable. 
Elles sont indiquées pour diminuer une 
stimulation cardiaque liée à l'angoisse 
en cas d'infarctus du myocarde, pour 
diminuer les troubles du sommeil, 
dans la préparation des opérations, 
pour le traitement des crampes ou 
l'abaissement du tonus des muscles 
squelettiques (myotonolyse en cas de 
tensions spastiques). 

Les synapses GABAergiques sont 
présentes uniquement dans le SNC et 



les benzodiazépines n'affectent que le 
fonctions contrôlées par les synapse»; 
GABAergiques. Les centres qui régn 
lent la pression artérielle, la fréquence 
cardiaque et la température du corps 
n'en font pas partie. La fenêtre théra- 
peutique, évaluée par l'écart entre la 
dose nécessaire pour obtenir les effets 
souhaités et la dose toxique (dépression 
respiratoire) est pour les benzodiazé- 
pines > 100, soit plus de 10 fois supé- 
rieure à celle des barbituriques et des 
autres sédatifs. Dans le cas d'une in- 
toxication, il y a la possibilité d'utiliser 
un antidote (voir ci-dessous). 

Sous l'emprise des benzodiazé- 
pines, il n'est plus possible de réagir ra- 
pidement aux stimuli extérieurs (par ex. 
conduite d'un véhicule automobile). 

Malgré la bonne tolérance aiguë 
des benzodiazépines, il ne faut pas né- 
gliger les possibles changements de 
personnalité (inertie) et la dépendance 
associée à une prise régulière. Cette 
dépendance repose vraisemblablement 
sur une accoutumance qui se manifeste 
à l'arrêt du traitement par des symp- 
tômes de manque : angoisse et agita- 
tion. Ces symptômes favorisent une 
utilisation prolongée de benzodiazé- 
pines. 

Antagonistes des benzodiazé- 
pines. Certaines molécules comme le 
flumazénil possèdent une affinité pour 
les récepteurs des benzodiazépines et 
occupent ceux-ci sans modifier la fonc- 
tion des récepteurs GABA. Le fluma- 
zénil pourra être utilisé comme antidote 
lors d'une absorption trop importante 
de benzodiazépines ou chez des pa- 
tients sous sédation par des benzodiazé- 
pines pour les réveiller après une opéra- 
tion. 

Tandis que les benzodiazépines en 
tant qu'agonistes des récepteurs des 
benzodiazépines augmentent de façon 
indirecte la perméabilité au chlore, il 
existe des agonistes inverses qui pro- 
voquent une diminution de cette per- 
méabilité. Ces substances pour les- 
quelles on ne connaît aucune indication 
thérapeutique provoquent agitation, 
excitation, angoisse et crampes. 



Médicaments du psychisme 225 




A. Action des benzodia^épines 



226 Médicaments du psychisme 



Pharmacocinétique 
des benzodiazépines 

Toutes les benzodiazépines exercent 
leur action au niveau des récepteurs des 
benzodiazépines (p. 224). Le choix 
d'une substance pour les différentes in- 
dications dépend uniquement de la rapi- 
dité de l'effet, de son intensité et de sa 
durée et donc des propriétés physico- 
chimiques et pharmacocinétiques des 
molécules. Chaque benzodiazépine sé- 
journe un temps différent dans l'orga- 
nisme, et sera éliminée principalement 
par biotransformation. L'inactivation 
peut être accomplie en une seule réac- 
tion chimique ou au contraire en plu- 
sieurs étapes (ex. diazépam), avant 
qu'un métabolite inactif et propre à 
l'élimination rénale ne soit formé. 
Comme les sous-produits sont en partie 
actifs et en partie éliminés, mais beau- 
coup plus lentement que les molécules 
initiales correspondantes, ils peuvent 
s'accumuler au cours d'une administra- 
tion régulière et finalement participer 
de façon importante à l'action sou- 
haitée. Ce sont les substituants sur le 
cycle diazépine (diazépam : déalkyla- 
tion sur l'azote en position 1, 11/2 ~ 
30 h ; midai.olam : hydroxylation du 
groupement méthyle sur le noyau imi- 
dazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazé- 
pine lui-même qui seront d'abord tou- 
chés par les transformations chimiques. 
Le midawlam hydroxylé sera éliminé 
très rapidement par le rein après conju- 
gaison avec l'acide glucuronique. Le 
diazépam déméthylé sur l'azote (nor- 
diazépam) est biologiquement actif et 
sera hydroxylé en position 3 du noyau 
diazépine avec un 11/2 de 50-90 heures. 
Le métabolite hydroxylé (oxazépam) 
est également pharmacologiquement 
actif. Le diazépam est déjà éliminé len- 
tement et s'accumule donc au cours 
d'une administration régulière mais 
cette accumulation est encore plus forte 
pour son métabolite le nordiazépam. 
L'oxazépam est conjugué à un acide 



glucuronique sur le groupement hv 
droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei 
éliminé par le rein (A). En '^) '^-^utïç,^ 
présentées pour différentes ^^^^odiazé- 
pines ou leurs métabolites actifs les 
valeurs des demi-vies d'élimination 
figurées par des surfaces grises. 

Les substances avec des demi-vies 
très brèves et qui ne donnent pas nais- 
sance dans l'organisme à des méta- 
bolites actifs pourront être utilisées 
comme inducteurs de sommeil ou pour 
maintenirle sommeil (désigné en B par 
des surfaces bleu clair), tandis que les 
substances avec des demi-vies plus 
longues doivent être réservées pour des 
traitements anxiolytiques à long ternie 
(surfaces vert clair). Elles permettent de 
maintenir un niveau plasmatique élevé 
et régulier. 

Le midawlam sert comme anes- 
thésique injecté pour l'induction et 
l'entretien d'une anesthésie combinée. 

Risque de dépendance 

L'usage régulier des benzodiazépines 
peut entraîner le développement d'une 
dépendance. Cette relation n'est pas 
aussi évidente qu'avec les autres sub- 
stances pouvant entraîner une toxico- 
manie, car l'effet des premières benzo- 
diazépines mises sur le marché dure 
très longtemps, de sorte que les symp- 
tômes de manque (le signe éclatant 
d'une dépendance installée) ne se déve- 
loppent que très tardivement. Pendant 
cette période de manque se manifestent 
agitation, nervosité, excitabilité et an- 
goisse. Ces symptômes peuvent à peine 
être distingués de ceux considérés 
comme les indications des benzodiazé- 
pines. L'administration d'un antago- 
niste des benzodiazépines entraîne 
l'apparition brutale de symptômes de 
carence. Il faut noter que les substances 
avec une demi-vie d'élimination de 
durée intermédiaire, seront utilisées le 
plus souvent de façon abusive et mon- 
trent également le risque de dépendance 
le plus élevé (surface violette en B). 



Médicaments du psychisme 227 




228 Médicaments du psychisme 



Traitement de la cyclothymie 

Sous la dénomination de cyclothymie, on 
désigne une maladie de l'esprit (psychose 
affective), dans laquelle survient par pé- 
riode et sans cause extérieure une altéra- 
tion pathologique de l'humeur. Dans le 
cas d'une humeur dépressive, il s'agit 
d'une dépression endogène (mélancolie). 
L'état pathologique inverse est la manie 
(p. 232). Ces épisodes surviennent de 
façon périodique, et sont entrecoupés de 
phases où l'humeur est normale. Selon les 
patients, l'humeur peut aller d'une direc- 
tion à l'autre ou bien toujours dans la 
même direction (unipolaire). 
I. Traitement de la dépression end(^ène 
Au cours d'une dépression endogène, le 
patient se trouve dans un état de souf- 
france profonde (insupportable) ; à cause 
d'un sentiment de culpabilité, il se fait des 
reproches amers. Le déclenchement d'ac- 
tivités ou d'actions est inhibé. Il existe un 
risque de suicide, mais le passage à l'acte 
est peu probable à cause de l'affaiblisse- 
ment de la volonté d'entreprendre. De 
plus surviennent diverses altérations so- 
matiques (troubles du sommeil, perte 
d'appétit, constipation, sensations car- 
diaques, impuissance). La dépression en- 
dogène est figurée en (A) par une large 
bande de couleurs sombres, la volonté 
d'entreprendre symbolisée par une ligne 
sinusoïdale est fortement diminuée. 

Les traitements peuvent être divisés 
en deux groupes : 

- thymoleptiques pour lesquels l'action 
antidépressive et l'amélioration de l'hu- 
meur est nettement marquée : antidépres- 
seurs tricycliques ; 

- thymérétiques pour lesquels se mani- 
festent surtout une action désinhibitrice et 
une augmentarion de l'esprit d'entreprise, 
par ex. les inhibiteurs de monoamine oxy- 
da se. 

Ce serait une erreur de traiter un patient 
avec des psychostimulants tels les amphé- 
tamines qui n'accroissent que l'esprit 
d'entreprise. En effet, son humeur ne 
change pas maisl'inhibirionde sa volonté 
d'entreprendre s'estompe (A), ce qui aug- 
mente le risque de suicide. 

Les antidépresseurs tricycliques 
sont depuis longtemps utilisés pour le 



traitement de la dépression et sont encnr 
aujourd'hui les médicaments les plus im 
portants, par ex. imipramine. 

Le cycle central à sept côtés de ces 
substances entraîne le fait que les deux 
cycles de part et d'autre forment entre eux 
un angle de 120°. C'est une différence 
structurale nette par rapport aux neurolep- 
tiques de type phénothiazines (p. 237) nui 
ont une structure cyclique plane. L'azote 
de la chaîne latérale est essentiellement 
protoné à pH physiologique. 

Ces substances présentent une affi- 
nité pour les récepteurs et les systèmes de- 
transport des neurotransmetteurs et fonc- 
tionnent comme des inhibiteurs. C'est 
ainsi que la recapture de la noradrénaline 
(p. 82) et de la sérotonine (p. 116) sera 
empêchée et leurs effets renforcés. Les ré- 
cepteurs muscariniques et les récepteurs 
adrénergiques ainsi que les récepteurs de 
l'histamine seront bloqués ; il y a peu 
d'interférence avec le système dopami- 
nergique. 

On ne sait pas exactement de quelle 
façon l'effet antidépresseur dérive de 
cette perturbation des neurotransmetteurs. 
D'abord, ce n'est qu'après une adminis- 
tration de longue durée, de l'ordre de se- 
maines, que se met en place l'effet anti- 
psychotique proprement dit : amélioration 
de l'état d'esprit et du tonus. L'effet sur 
les neurotransmetteurs est déjà pratique- 
ment obtenu dès le début du traitement. 
Ce sont vraisemblablement des modifica- 
tions adaptatives qui se produisent lente- 
ment en réaction à ces interférences, qui 
seraient la véritable origine de cette action 
antipsychotique. Chez des gens dont l'hu- 
meur est normale, les antidépresseurs de 
'façon remarquable n'altèrent pas cette 
humeur (aucune euphorie). 

A côté des effets antipsychotiques, se 
produisent également des effets aigus, qui 
se manifestent également chez des gens 
normaux. Ils sont plus ou moins marqués 
selon la substance, ce qui permet une 
administration thérapeutique adaptée 
(p. 230). Ceci est dû à un éventail d'inter- 
férences variables avec les systèmes de 
neurotransmetteurs. L'ami triptyline a une 
action sédative, anxiolytique et tempère le 
tonus psychomoteur. Elle sert à traiter les 
patients dépressifs anxieux et surexcités. 



Médicaments du psychisme 229 




i [T*1 



effets secondaires *■ végétatifs * en 
maison d'une action de type atrqstrte 
et d'ur>e tnhlMion de la recapture 
de (a nOfadréri^ine 




A. Effet des antidépresseurs 



230 Médicaments du psychisme 



La désipramine au contraire agit 
en stimulant l'activité psycho-motrice. 
L'imipramine occupe une position inter- 
médiaire. Il faut noter que la désipramine 
(déméthyl-imipramine) se forme égale- 
ment dans l'organisme à partir de l'imi- 
pramine. Le dérivé déméthylé de l'ami- 
tnptyline (nortriptyline) est par ailleurs 
moins inhibiteur que la substance mère, 

L'action anxiolytique et sédative 
peut être utilisée chez des malades où les 
souffrances organiques sont très mar- 
quées par le psychisme, de façon à obtenir 
un « découplage psychosomatique ». On 
peut également noter son utilisation 
comme co-analgésique (p. 192). 

Les effets secondaires indésirables 
des antidépresseurs tricycliques reposent 
en grande partie sur leur antagoni sme vis- 
à-vis de divers neurotransmetteurs. Ces 
effets débutent également i mmédi atement 
après le début du traitement. Le blocage 
des récepteurs muscariniques de l'acétyl- 
choline provoquent des effets de type 
atropinique : tachycardie, inhibition des 
sécrétions glandulaires (sécheresse de la 
bouche), constipation, troubles de la mic- 
tion et troubles de la vision. 

Les modifications du système 
adrénergique sont complexes. L'inhi- 
bition de la recapture des catécholamines 
peut provoquer des effets sympathomi- 
métiques indirects. Les patients sont éga- 
lement hypersensibles aux catéchola- 
mines (par exemple, addition d'adrénaline 
à une anesthésie locale). D'un autre côté, 
le blocage des récepteurs et, peut provo- 
quer une hypotension orthostatique. 

En fonction de leur nature chimique, 
certaines de ces molécules vont agir 
comme des substances cationiques am- 
phiphiles en stabilisant les membranes, ce 
qui peut entraîner des altérations de la 
conduction avec des arythmies et une di- 
minution de la contractilité cardiaque. 
Tous les antidépresseurs tricycliques fa- 
vorisent la tendance aux crampes. La sti- 
mulation de l'appétit peut entramer une 
augmentation du poids. 

La maprotiline qui est au sens strict 
un antidépresseur tétracyclique ne pré- 
sente, en ce qui concerne ses propriétés cli- 
niques etpharmacologiques, pratiquement 
pas de différence avec les substances tricy- 



cliques. La miansérine, également une 
substance tétracyclique au sens ■^-^^■^'C'i, se 
distingue dans la mesure où elle ^^'^gmentp 
la concentration de noradrénaline dans 1 
fente synaptique via un blocage des '"éceD 
leurs «2 présynaptiques et non par l'i nhibi- 
tion de la recapture. Les effets ^^ropinique^ 
de la miansérine sont moins marqués 

La fluoxétine est un exemple d'anti- 
dépresseurs nouvellement développés qui 
sont « atypiques » en ce qui concerne leur 
structure et leur action. Ce n'est pas un tri- 
cyclique et son action sur les neurotrans- 
metteurs est sélective : elle n'inhibe que la 
recapture de la sérotonine. La fluoxéti ne a 
une composante excitatrice, et son activité 
antidépressive semble être moins forte que 
celle des antidépresseurs tricycliques. 
L'avantage, c'est qu'elle ne présente 
aucun effet atropinique et souvent aucun 
effet de stabilisation de membrane sui les 
cellules cardiaques. La fluoxétine pro- 
voque une réduction de l'appétit et une 
perte de poids. Les effets secondaires sont 
nervosité, tremblement, perte de sommeil 
et angoisse. Dans l'ensemble, le tableau 
des effets de la fluoxétine semble plutôt 
être celui d'un thymérétique. 

Laparoxéîine et \afluvoxamine sont 
d'autres inhibiteurs de la recapture de la 
sérotonine. 

Le moclobémide est un nouveau re- 
présentant du groupe des IMAO. Compte 
tenu de l'inhibition de la dégradation 
intraneuronale de sérotonine et de nora- 
drénaline, leur concentration augmente 
dans la fente synaptique. Dans le cas des 
inhibiteurs de la MAO, c'est l'action th\- 
méréîiqiie, stimulant le désir d'entre- 
prendre, qui est à la base de leur effet 
L'autre substance de ce groupe, latranyl- 
cypromine, inhibe de façon irréversible 
les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La 
capacité du foie à éliminer de façon pré- 
systémique les aminés biogènes, comme 
la tyramme, apportées par l'alimentation 
(fromages, chianti) est donc diminuée 
Pour éviter une élévation de la tension ar- 
térielle, il faut associer un traitement par la 
tranylcypromine à des prescriptions diété- 
tiques strictes. Dans le cas du moclobé- 
mide, le danger est beaucoup plus faible, 
car seule la forme A de la MAO est in- 
hibée et de plus cet effet est réversible. 



Médicaments du psychisme 231 




Différents antidépresseurs classés en fonction de leurs effets secondaires 



232 Médicaments du psychisme 



n. Traitement de la manie 

La phase maniaque est reconnais- 
sable par une bonne humeur exa- 
gérée, un flot d'idées et un esprit d'en- 
treprise anormalement élevé. Ceci est 
montré en (A) par un tableau colore 
avec des structures brisées et des cou- 
leurs agressives. Les patients se suresti- 
ment, montrent une activité sans repos, 
expriment un flot d'idées bizarres, agis- 
sent de façon irresponsable (sur le plan 
sexuel ou financier). 

Ions lithium. Le traitement de la 
phase maniaque utilise des sels de li- 
thium par ex. sous forme d'acétate ou 
de carbonate. L'effet se manifeste en- 
viron 10 jours après le début du traite- 
ment. En raison de l'étroitesse de la 
fenêtre thérapeutique, il est nécessaire 
d'effectuer des contrôles sanguins, la 
concentration sérique doit être proche 
de 0,8-1 mM le matin àjeun. Pour des 
valeurs plus élevées, apparaissent déjà 
des effets secondaires : les troubles du 
SNC se manifestent par un tremblement 
léger des extrémités, mais aussi par des 
altérations des mouvements (ataxie) ou 
des crampes. L'action de l'ADH au ni- 
veau du rein peut être inhibée ce qui est 
visible par une polyurie et une soif 
(p. 162). La fonction thyroïdienne est 
inhibée (p. 244) tandis qu'apparaît une 
hypertrophie compensatrice. 



On n'a aucune certitude concer 
nant le mécanisme d'action des ions ]i 
thium. Chimiquement, le lithium appar 
tient au groupe des métaux alcalins 
parmi lesquels le sodium et le potas- 
sium occupent dans l'organisme une 
place considérable. On peut admettre 
que les ions lithium interfèrent, au ni- 
veau de sites non définis, avec les per- 
méabilités ioniques des membranes 
pour les ions Na+ et K+ ou avec les 
pompes ioniques et qu'il s'ensuit des 
conséquences significatives pour le 
fonctionnementdes cellules du cerveau 
débouchant sur une action positive sur 
la cyclothymie. Une diminution du 
contenu membranaire en phosphatidyl 
inositol diphosphate peut aussi être im- 
portante, car ce phospholipide joue un 
rôle important dans la transduction des 
signaux (p. 66). 

Il faut remarquer que les neuro- 
leptiques peuvent également être uti- 
lisés pour calmer un état maniaque 
(voir ci-dessous). 

m. Prévention de la cyclothymie 

Après 6-12 mois de traitement, les ions 
lithium empêchent l'apparition de nou- 
velles phases maniaques. Les phases 
.dépressives sont également prévenues. 
Les sels de lithium stabilisent le carac- 
tère dans un état à peu près normal. 



Médicaments du psychisme 233 




i 







dépressi 




■ 

■ 
mafiiè 


^^^^^^^^^1 


i' 


^^^^H 


HP^^™ 


^^^^^1 


■■^^^-f.V,i:-.- — i ■ - 


^^^^1 


■J^^^H 


+ 


' 


♦ 



> % 



étatrïorm^ 



À. Action ctes sels de littiium dans un état mani3co-c*épressrf 



234 



Médicaments du psychisme 



Traitement de la schizophrénie 

La schizophrénie est une psychose endo- 
gène qui se développe par poussées suc- 
cessives Les symptômes de base sont des 
altérations de la pensée (par ex incohé- 
rence pensées illogiques et décousues , 
blocage du raisonnement perte soudaine 
du cours des idées, repliement de 
l'esprit le malade prétend que ses pen- 
sées lui sont retirées de l'extérieur) de 
l'affectivité (état d'esprit sans relation 
avec la situation) et de la volonté d'entre- 
prendre Des symptômes supplémentaires 
sont par ex des délires (délires de persé- 
cution), ou des hallucinations auditives 
fréquentes et angoissantes L'incohérence 
de l'état mental est symbolisé en haut à 
gauche (A) (comparez avec l'état normal 
de l'esprit en bas de la page 233) 

Neuroleptiques 

Après le début du traitement, on observe 
d'abord une sédation seule Les visions et 
les hallucinations qui tourmentent les pa- 
tients schizophrènes perdent de leur force 
(A, affaibli ssement des couleurs vives), le 
comportement psychotique persiste ce- 
pendant Au cours des semaines suivantes, 
les phénomènes psychiques se normali- 
sent lentement (A), les à-coup psycho- 
tiques s'estompent Une normalisation 
complète ne peut souvent pas être ob- 
tenue Mais même lorsque l'on ne peut 
pas parvenir à une guenson, les modifica- 
tions que nous venons de décrire ont ce- 
pendant une conséquence Pour les ma- 
lades en effet, le supplice que constitue le 
changement de leur moi sera atténué, la 
surveillance sera plus souple et la 
confiance que lui accorde la communauté 
reviendra plus rapidement II existe deux 
types de composés avec des structures 
chimiques différentes permettant un trai- 
tement neuroleptique, antipsychotique 
1. les phénothiazines dérivées d'un anti- 
histamimque, la prométhazme (dont la 
substance de référence est la chlorproma- 
zme) et leurs analogues (par ex thioxan- 
thènes) et 2 les butyrophénones (sub- 
stance de référence, l'halopéndol) Les 
phénothiazines et les thioxanthènes peu- 
vent être séparés selon la structure 
chimique de la chaîne latérale en 



- composés aliphariques substitués 
(chlorpromazme,tnflupromazine,p 2371 

- piperazmes substituées (tnflupérazine' 
fluphénazme, flupentixol,p 237) 

L'effet antipsychotique repose vrai- 
semblablement sur une action antaro 
mste au niveau des, récepteur', dopami- 
nergiques A côté de l'effet principal 
anti-psychotique, les neuroleptiques pré- 
sentent simultanément des effets antago- 
nistes vïs-a-vï s dt 

- l'acétykholme, au niveau des récep- 
teurs muscanmques -» effets de type 
atropmique , 

- la noradrenahne, au niveau des récep- 
teurs a -» troubles de la régulation de la 
pressionartérielle, 

- la dopamme, au niveau des récepteurs 
dopammergiques de la substance noire -» 
troubles extrapyramidaux, de l'area post- 
rema -> action anti-émétique (p 324), de 
l'hypophyse — augmentarion de la sécré- 
tion de la prolactine (p 240) , 

- l'hisîamine — * origine probable de la 
sédarion 

Ces effets complémentaires peuvent éga- 
lement se produire chez des individus 
psychiquement sains, leur intensité est 
variable d'un produit à l'autre 

Indications complémentaires. L'ad- 
ministration de neuroleptiques provoque 
de façon aiguë une tedation et une anxw 
lyse Ces effets peuvent être utilisés dans 
des maladies ayant une forte composante 
psychique pour induire un découplage 
psychosomatique L'effet distanciant a 
également une urilité lors de l'association 
d'un neuroleptique (le dropéndol, un dé- 
rivé butyrophénone) à un opiolde pour in- 
duire nnt neuroleptanalgesie (p 214) ou 
encore pour calmer un panent wexcilé 
ou pour le traitement du delmum tremens 
(halopéndol) L'administrarion dans le 
cas d'une manie a été signalée précédem- 
ment (p 232) 

Les neuroleptiques n'ont pas d'ac- 
tion anriconvulsivante A cause de leur 
action mhibitnce sur les centres thermoré- 
gulateurs, les neuroleptiques peuvent être 
utilisés pour refroidir le corps de façon 
contrôlée au cours d'une opération (hiber- 
nation artificielle, p 200) 



Médicaments du psychisme 



235 




neuroleptiques 



r^^T^ phénothiazine : 



hâfôpèHdol ^Y^ 

ï ^-aW^ 



%t^.>.T<IX 



sedation 



tmubtes végéîatifs 
dus à une action 
6e: type atropinkjue 



troubles fTioteifrs 

en raison d'un^ action 

antagojijste dopamiiwgjque 




effet alti-éméîft^ue 



A. Action des neuroleptiques dans un état schîzophrèrte 



236 Médicaments du psychisme 



Effets secondaires. Les effets se- 
condaires les plus fréquents et qui limi- 
tent fréquemment le traitement sont les 
troubles moteurs extrapyramidaux ; ils 
proviennent du blocage des récepteurs 
dopaminergiques. Une dyskinésie pré- 
coce peut être notée immédiatement 
après le début du traitement sous forme 
de mouvements involontaires et anor- 
maux, surtout au niveau de la tête, du 
cou et des épaules. Après des semaines 
ou des mois de traitement on peut ob- 
server des symptômes analogues à ceux 
de la maladie de Parkinson (tremble- 
ment, raideur, lenteur des mouvements) 
ou bien une akathisie (agitation mo- 
trice). Toutes ces altérations peuvent 
être soignées par des antiparkmsoniens 
appartenant au groupe des anticholiner- 
giques (ex. bipéridène). Ces symptômes 
disparaissent toujours à l'arrêt des neu- 
roleptiques. Une dyskinésie tardive 
peut être notée, en particulier au mo- 
ment de l'arrêt du traitement, après une 
administration de plusieurs années. Elle 
est due à une hypersensibilité du sys- 
tème des récepteurs dopaminergiques et 
s'aggrave après administration d'anti- 
cholinergiques. 

Au cours d'une administration 
chronique de neuroleptique peuvent se 
produire de rares lésions hépatiques 
avec cholestase. Un effet secondaire 
rarissime mais dramatique est le syn- 
drome malin des neuroleptiques (hy- 
perthermie, raideur des muscles sque- 
lettiques, stupeur), qui peut être fatal en 
l'absence d'un traitement médical in- 
tensif (entre autre dantrolène). 

Différences entre neurolep- 
tiques. Il est clair en ce qui concerne le 
traitement, qu'il existe des dérivés des 
phénothiazines ou des analogues dont 
les propriétés se distinguent nettement 
de celles de la chlorpromazine, la sub- 
stance de référence, et s'apparentent 
plutôt à celles de la butyrophénone. 
.Cela touche l'activité antipsychotique 
(symbolisée par la flèche), l'importance 
de la sédation et la possibilité de provo- 
quer des troubles extrapyramidaux. 



Le déclenchement variable tjg^ 
troubles extrapyramidaux peut être at 
tribué à un rapport variable entre les ac- 
tivités antagonistes vis-à-vis de ladoca. 
mine ou de l'acétylcholine (p. 186) i« 
risque de troubles extrapyramidaux est 
plus important dans le cas des dérivés 
butyrophénones que dans celui des phé- 
nothiazines. Ils ne possèdent en effet 
aucune action anticholinergique et 
l'équilibre entre l'activité des neurones 
dopaminergiques et cholinergiques est 
plus profondement altéré. 

Les dérivés substitués par une pi- 
pérazine (ex. trifluopérazme, fluphéna- 
zine) ont une activité antipsychotique 
plus élevée, à doses comparables, que 
les dérivés substitués par une chaîne 
aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflu- 
promazine), mais la qualité des effets 
antipsychotiques n'est pas modifiée. 

Les thioxanthènes sont des ana- 
logues structurels des phénothiazines 
(ex. flupentixol, chorprothixène) pour 
lesquels l'azote présent dans le cycle 
central est remplacé par un atome de 
carbone relié à la chaîne latérale par une 
double liaison. Ils se distinguent des 
phénothiazines par une composante 
additionnelle thymoleptique. 

La clowpine est un neuroleptique 
à la structure atypique, censé ne provo- 
quer aucun trouble extrapyramidal. 
Cette propriété est vraisemblablement 
due au fait qu'il bloque parmi les ré- 
cepteurs dopaminergiques plus particu- 
lièrement le type D4. Mais les récep- 
teurs 5HT„ H, et muscanniques sont 
également touchés. La clozapine peut 
être utilisée lorsque les autres neuro- 
leptiques ne peuvent plus être prescrits 
à cause de leurs effets extrapyrami- 
daux. La clozapine peut provoquer une 
agranulocytose et ne doit donc être uti- 
hsée qu'avec une surveillance régu- 
lière de la formule sanguine. Elle a une 
forte action sédative. 

La fluphénazine ainsi que l'halo- 
péridol peuvent être administrés sous 
forme de dépôt intramusculaire après 
estérification par un acide gras. 



Médicaments du psychisme 



237 






CFj 



^^^».>t,i^^^^■ r" 



110 



ÇHî trifluproTTtaztrie 

^ 30-150 mg/J 




N*^ clozapine 
i|j 25-200 mg/j 



a:ï5~ 



1 



CF3 



50 






y trifluopéfazine 

iHa 15-20Et>gi/-[ 




CHs MÛ 



flupentixol 



mgfi 



a:~ci 



CH2 




CH2-CH2-CH2-C 

o 



c^ 



xr' 



activité 



R=H fluphénazSne 

2.5-10 mg/j 



R=H halopéridol 

2-6m9/i 



neurofeptique 

toriQu© ou 
efl^ dépôt 



R = -C-C9Hi9 

-décanoate 

50-150 mg Lm.. toutes les 2 semaines 



R = -Ç-C9Hi9 

-décanoate 

50-150 mg i.m. toutes les 4 îscngines 



faible 

5éd3tion 



"^^W^-...-' forte 



dopaniîne ACh 



C^ 



ertfeit dopaminergique 
" effel chûHnergiquâ 

effet dopaminergique 
■c ©ffôt choSine*^iqye 
-+- troubles extrapyramidaux 



Différents neuroleptiques 



238 Médicaments du psychisme 



Psychomimétiques (substances 
liallucinogènes ou psycliédéliques) 

Les psychomimétiques ont la faculté de 
déclencher des modifications psy- 
chiques analogues à celles qui peuvent 
se manifester au cours d'une psychose : 
visions, illusions et hallucinations. 
Cette expérience peut donc posséder un 
caractère fantastique, la transformation 
émotionnelle et du raisonnement provo- 
quée par ce phénomène paraît folle 
pour celui qui est à l'extérieur. 

Une action psychomimétique peut 
être illustrée par l'exemple des portraits 
exécutés par un peintre sous l'influence 
de l'acide lysergique diéthylamide 
(LSD). Il raconte que sous l'effet de la 
griserie du LSD, arrivant par vagues, le 
visage du modèle devient de plus en 
plus grimaçant, phosphorescent dans 
des coloris bleu violet et s'agrandit ou 
se rétrécit comme à travers l'objectif 
d'un zoom. Les changements confus de 
proportions entraînent donc une succes- 
sion de mouvements bizarres. La cari- 
cature diabolique apparaît menaçante. 

Les illusions se font également 
sentir dans le domaine de l'audition et de 
l'odorat : les sons sont vécus comme des 
poutres suspendues et les impressions 
optiques comme des odeurs (par ex. 
d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'indi- 
vidu se voitpar moment de l'extérieur et 
analyse son état. En outre, les frontières 
entre son être et l'environnement s'effa- 
cent. Un sentiment exaltant de fusion 
avec les autres et le cosmos s'installe. La 
notion de durée n'existe plus, il n'y a 
plus ni avant ni après. Des objets sont 
vus qui n'existent pas. Des expériences 
sont faites qui ne sont pas explicables. 
C'est pourquoi on parlera d'un effet de 
dilatation de la conscience à propos du 
LSD (révélations psychédéliques). 

Le contenu de ces hallucinations 
peut de temps à autre être extrêmement 
menaçant (bad trip), l'individu se voit 
éventuellement poussé aune action vio- 
lente ou au suicide. 



Après la « griserie » du LSD, sur- 
vient une phase de grande fatigue avec 
un sentiment de honte et de vide humi- 
liant. 

Le mécanisme de l'action psy- 
chomimétique est inconnu. Comme 
une partie des substances hallucino- 
gènes telles le LSD, la psilocine et la 
psilocyhine (tirées d'un champignon 
mexicain, le psilocybe) la bufoîén'me 
(tirée entre autres des sécrétions de 
la peau d'un crapaud), la mescaline 
(extraite d'un cactus mexicain, 
Arihalonium lewinii, peyotl) présente 
des analogies structurales avec la séro- 
tonine et l'adrénaline, on peut sup- 
poser l'existence d'une interférence 
avec ces aminés biogènes dans le 
SNC. La structure d'autres molécules 
comme le îéîrahydro-cannahinol (dé- 
rivées du cannabis indica, le chanvre, 
haschich, marihuana), le muscimul 
(extrait d'un champignon amanite 
muscaria) ou ïaphencyclidine, synthé- 
tisée comme anesthésique injectable 
ne montre pas ces caractères com- 
muns. Des hallucinations peuvent être 
associées, comme effet secondaire, à 
la prise d'autres substances, par ex. la 
scopolam'me (au Moyen Age dans « le 
peuplier des sorcières ») ou d'autres 
parasympatholytiques d'action cen- 
trale. Des substances hallucinogènes 
naturelles ont été utilisées dans cer- 
taines religions par des prêtres (cha- 
mans) pour parvenir à un état de 
transes. Le LSD a été consommé 
assez fréquemment dans les années 60, 
en particulier par des artistes : art psy- 
chédélique qui consiste à représenter 
d'une façon qui ne peut pas être appré- 
hendée par la raison, des rêves ou des 
signes hallucinatoires. 

Comme il n'est pas possible d'ex- 
clure le développement d'une dépen- 
dance ou d'altérations psychiques du- 
rables après la prise d'un psycho- 
mimétique, Surproduction et leur com- 
merce sont interdits (stupéfiants non en 
circulation). 



Médicaments du psychisme 239 




A* Action psychomimétique du LSO chez un peintre 



t 



240 



Hormones 



Hormones hypothalamiques 
et hypophysaires 

Le système endocrinien est contrôlé par 
le SNC. Les cellules nerveuses de l'hy- 
pothalamus synthétisent et libèrent des 
médiateurs qui vont gouverner dans l'hy- 
pophyse antérieure la sécrétion d'hor- 
mones ou qui seront, elles-mêmes, distri- 
buées dans l'organisme comme hormones. 

Enfin, il y a les hormones de l'hy- 
pophyse postérieure : les prolongements 
des neurones hypothalamiques projettent 
dans la post-hypophyse (neurohypo- 
physe), stockent à cet emplacement un 
nonapepîide (ADH : hormone antidiuré- 
tique) et Yocytocine, et les libèrent dans le 
sang en cas de besoin. Les traitements uti- 
lisant ces hormones peptidiques (ADH, 
p. 162, ocytocine, p. 126) seront réalisés 
par voie parentérale ou en nébulisation 
nasale. 

Les médiateurs hypothalamiques 
sont dts peptides qui atteignent leurs cel- 
lules cibles dans l'adéno hypophyse par un 
système porte, c'est-à-dire par deux zones 
capillaires disposées l'une à la suite de 
l'autre. La première est située dans la tige 
de l'hypophyse ; à ce niveau, les hor- 
mones libérées par les terminaisons ner- 
veuses des neurones hypothalamiques 
diffusent dans le sang. La seconde com- 
prend les capillaires de l'anté-hypophyse. 
A ce niveau, les hormones diffusent du 
sang vers les cellules cibles qu'elles 
contrôlent. Les hormones libérées par les 
cellules de l'anté-hypophyse parviennent 
dans le sang et sont ensuite distribuées 
dans l'organisme (1). 

Dénomination des médiateurs / 
hormones de libération. RH : releasing 
hormone, hormone de libération. RÎH : 
release ïnhibiting hormone, hormone 
bloquant la libération. 

GnRH : gonadotrophine-RH = go- 
nadoreline (gonadolibérine) ; stimule la 
production de FSH (hormone foUiculo- 
stimulante) et de LH (hormone lutéini- 
sante). 

TRH : protiréline, stimule la sécré- 
tion de TSH (hormone thyréostimulante). 

CRH : corticotropine RH (CRF) ; 
stimule la sécrétion d'ACTH (hormone 
adrénocorticotrope = corticotropine). 



GRH : growth hormone-RH ; ai. 
mule la libération de GH (growth hor- 
mone = STH = hormone somatotrope). 

GRIH : somatostatine, inhibe la sé- 
crétion de STH (et aussi d'autres hor- 
mones peptidiques produites par ex. par le 
pancréas et l'intestin). 

PRH : prolactine-RH, son existence 
est hypothétique. 

PRIH : inhibe la sécrétion de pro- 
lactine, ce pourrait être la dopamine. 

Les hormones hypothalamiques 
sont essentiellement administrées par 
voie parentérale à des fins diagnostiques 
pour tester la fonction des cellules de 
l'adénohypophyse. 

Modulation thérapeutique des 
cellules de l'anté-hypophyse. La GnRH 
sera utilisée dans les cas de stérilité de la 
femme d'origine hypothalamique pour 
stimuler la sécrétion de FSH et de LH et 
déclencher une ovulation. Dans ce but, il 
faut imiter le rythme de la sécrétion phy- 
siologique (pulsatile, environ toutes les 
90 min) (administration parentérale à 
l'aide d'une pompe spéciale). 

Analogues des gonadorélines, su- 
peragonistes : ce sont des analogues de la 
GnRH dont l'affinité pour les récepteurs 
de la GnRH sur les cellules de l'hypo- 
physe est beaucoup plus élevée. La consé- 
quence d'une stimulation ininterrompue 
et non physiologique des récepteurs est 
une interruption de la sécrétion de FSH et 
de LH après une phase initiale de stimula- 
tion. Biiséréline, leuproréline, goséréline 
sont utihsées chez des patients souffrant 
d'un carcinome prostatique pour dimi- 
nuer la production de testostérone qui fa- 
vorise le développement de la tumeur. Le 
niveau de testostérone chute autant 
qu'après l'ablation chirurgicale des testi- 
cules (2). 

L'agoniste dopaminergique Dj, la 
bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules 
à prolactine de l'anté-hypophyse (indica- 
tions : sevrage, tumeurs hypophysaires 
sécrétant de la prolactine). Une produc- 
tion anormale de STH peut être également 
réduite (indication : acromégalie) (3). 

L'octréotide est un analogue de la 
somatostatine. Il sera par ex. utilisé dans 
le cas de tumeurs de l'hypophyse qui sé- 
crètent de la GH. 



Hormones 



241 







timm^ QHS 




î 



CXXXX)-— ooo-«— 



90 mm 

I M i i ■♦ ^ 
stimulation rythmique 

nphypo- ^ -^ 



* t 



stimulation permanente 



r'> -. 1* 



dfsparitkon de ^a sécrétion 
chimique*' 



A. Hormones hypothaïamo-hypophysaires 



dûpamina'gique 



récep- 
teur 



inhibition de la sécrétton 
3. 



242 



Hormones 



Traitements par les hormones 
thyroïdiennes ^ 

Les hormones thyroïdiennes agissent en 
stimulant le métabolisme. Leur libéra- 
tion (A) est gouvernée par une glyco- 
protéine hypophysaire, la TSH, dont 
la libération est, de son côté, sous le 
contrôle d'un tripeptide hypothala- 
mique TRH. La sécrétion de TSH 
décroît lorsque la concentration d'hor- 
mone thyroïdienne dans le sang aug- 
mente ; à l'aide de ce mécanisme de 
rétrocontrôle négatif s'établit automati- 
quement une production d'hormones 
adaptée aux besoins. 

La glande thyroïde produit essen- 
tiellement la thyroxine (TJ. La forme 
active semble cependant être la triiodo- 
thyronine (T^- T4 est en partie trans- 
formée en T^ dans l'organisme et les ré- 
cepteurs des cellules cibles ont une 
affinité 10 fois supérieure pour T3. 
L'action de T3 se produit plus rapide- 
ment et dure un peu moins longtemps 
que celle de T4. Le 1 1/2 d'élimination 
plasmatique atteint environ 7 jourspour 
T4mais seulement 1,5 jour pour T.,. La 
dégradation de T4et T, libère de l'iode. 
H y a 100 Ixg d'iode contenus dans 
150 IJig de T4. 

Pour l'utilisation thérapeutique, 
on préférera T4. T^ est certes la forme 
active et est mieux absorbée par l'in- 
testin mais avec T4, on atteint pourtant 
un niveau plasmatique équivalent car sa 
dégradation est très lente. Puisque l'ab- 
sorption de T4 est maximale à jeun, elle 
sera administrée environ 1/2 h avant le 
petit déjeuner. 

Traitement de substitution dans 
le cas d'une hypothyroïdie. Un hypo- 
fonctionnement de la thyroïde, qu'il 
soit primaire et lié à une maladie de la 
thyroïde ou secondaire via une carence 
en TSH, sera soigné par l'administra- 
tion orale de thyroxine. Pour com- 
mencer, la dose de T4 sera en général 
choisie assez faible, car on peut 
craindre un changement trop rapide du 
métabolisme avec le risque d'une sur- 
charge cardiaque (angine de poitrine,, 
infarctus), et augmentée graduellement. 



La dose finale permettant l'installation 
d'une euthyroïdie dépend des besoins 
individuels (environ 100 jxg/j). 

Traitement suppressif en cas de 
goitre euthyroïdien (B). L'origine 
d'un goitre est principalement un ap- 
port d'iode alimentaire insuffisant. 
L'augmentation de l'action de la TSH 
pousse la thyroïde à utiliser de façon 
tellement intensive la faible quantité 
d'iode disponible qu'une hypothyroïdie 
ne produit pas mais que la thyroïde 
grossit. 

En raison de la régulation de la 
fonction thyroïdienne selon le principe 
du rétrocontrôle négatif, on peut aboutir 
en administrant T4 à une dose (100 - 
150 IJig/j) équivalente à celle de la pro- 
duction quotidienne d'hormone endo- 
gène, à un arrêt de la stimulation thyroï- 
dienne. La glande inactive et maintenue 
au repos diminue de taille. 

Dans le cas d'un goitre euthyroï- 
dien par carence en iode, installé depuis 
un temps court, il est possible de dimi- 
nuer la taille de la thyroïde par une aug- 
mentation de l'apport en iode (com- 
primés d'iodure de potassium) . 

Chez des patients âgés, présentant 
un goitre avec carence en iode, existe le 
danger de déclencher une hyperthy- 
roïdie par l'augmentation de l'apport 
d'iode (p. 245) : après des années de sti- 
mulation maximale, le tissu thyroïdien 
peut devenir indépendant de la stimula- 
tion par la TSH (« tissu autonome »). 
Lors de l'augmentation de l'apport 
d'iode, la production d'hormone thyroï- 
dienne s'accroît et, à cause des rétro- 
contrôles négatifs, la sécrétion de TSH 
diminue. L'activité du tissu autonome 
demeure cependant élevée, l'hormone 
thyroïdienne est libérée en excès, une 
hyperthyroïdie induite par l'iode s'est 
doncinstallée. 

Prévention par les sels d'iode. Le 
goitre avec une carence en iode est lar- 
gement répandu. Par l'administration 
de sel de cuisine iodé, on peut assurer 
aisément les besoins en iode (150- 
300 IJig/j d'iode) et éviter le goitre 
euthyroïdien. 



Hormones 243 



hypothalamus 



TRH 



JJ 



[hypophyse 



1 I 




diminution de 
Ea sânsibllilé 
au TRH 



-îhyrojtine, tëvothyfoxtne 
^è,â'. 5'-tétfaiod0thyftirira©T4 



roïde 



sio^g/j 



I TSH 




- 9 \iW{ 



^;ç;t^ypDXiné; 



m 



HOr^^Q^-^O-f^ 




CH2-CH-CO.OH 
I 



lioihyrQnine, 

3,5, 3'-trfiod6thyrohine T3 



■^m 



Miodothyroiïin© 



r- 



2Siiq/\ 



il 



//■ 



ceJlule cibie 

afftnjté pour (e récepteur 

T4 1 



V 

f reverse T3 *» 

3,3''. S'-triJodothyronine '■^''' urine fèces 



/iibérmion 

tdeE'iqcte 
cgn^ugai^op!'' 



A 








effet 








?^œ 








1/^3 




<^^^ 


^~.__^ 



10 20 3Q 40 jours 



A. Hormone thyroïdienne - libération, action et dégradation 




I B. Goitre par carence en iode et son traitement par la thyroxine 



244 



Hormones 



Hyperthyroïdie et thyréostatiques 

Hyperthyroïdie. Le fonctionnement 
anormalement élevé de la glande thy- 
roïde dans la maladie de Basedow (A) 
est dû à la formation d'anticorps (IgG) 
qui se fixent aux récepteurs de laTSH et 
les stimulent. La conséquence de cette 
stimulation est une surproduction d'hor- 
mones (avec disparition de la sécrétion 
de TSH). La maladie de Basedow peut 
disparaître spontanément en 1 ou 2 ans. 
Son traitement réside donc en premier 
lieu dans l'inhibition réversible de la 
thyroïde au moyen de thyréostatiques. 
Dans d'autres formes d'hyperthyroïdie, 
par ex. les adénomes thyroïdiens produi- 
sant de l'hormone (morphologiquement 
bénins), l'option thérapeutique de choix 
^ est l'ablation du tissu soit par voie chirur- 
gicale, soit par administration d'iode ^^'I 
en quantité suffisante. L'iode radioactif 
est capté par la thyroïde et détruit le tissu 
dans une zone de quelques millimètres 
par le rayonnement (3 (électrons) émis 
lors de la décroissance radioactive. 

Pour les hyperthyroïdies induites 
par l'iode, voir p. 242. 

Thyréostatiques. Ils inhibent la 
fonction thyroïdienne. Avant sécrétion 
de l'hormone thyroïdienne se déroulent 
les événements suivants (C). L'iode 
sous forme d'iodure est activement 
captée par une « pompe » dans les cel- 
lules thyroïdiennes. Il se produit alors 
une réduction en iode, une liaison sur la 
chaîne latérale d'une tyrosine de la thy- 
réoglobuline, une association de deux 
groupements tyrosine iodés avec forma- 
tion des résidus T4 et 13. Cette réaction 
est catalysée par l'enzyme peroxydase. 
Dans l'intérieur du follicule thyroïdien, 
la thyréoglobuline portant la 14 est 
stockée sous forme de colloïde. En cas 
de besoin, l'hormone thyroïdienne sera 
libérée à partir du colloïde, après endo- 
cytose et hydrolyse par les enzymes ly- 
sosomiales. Un effet thyréostatique peut 
avoir lieu par une inhibition de la syn- 
thèse ou de la libération de l'hormone. 
En cas d'interruption de la synthèse, le 
colloïde est encore utilisable et l'effet 
thyréostatique est alors d'apparition 
lente. 



Thyréostatiques pour un traite- 
ment de longue durée (C). Thiamides' 
dérivés de la thiourée. Ils inhibent la 
peroxydase et donc la synthèse de l'hor- 
mone. Deux thérapeutiques sont pos- 
sibles pour rétablir un état euthyroi'dien 
dans la maladie de Basedow : a) admi- 
nistration de thiamide seule avec réduc- 
tion progressive de la dose en fonction 
de la régression de la maladie ; b) admi- 
nistration de thiamide à dose plus élevée 
et ajustement de l'inhibition de la pro- 
duction d'hormones par apport simul- 
tané dethyroxine. Les effets secondaires 
des thiamides sont rares, mais il faut 
faire attention à la possibilité d'une agra- 
nulocytose. 

Les perchlorates administrés par 
voie orale sous forme de sels sodiques 
inhibent le transport actif d'iodure. Des 
anémies aplasiques peuvent se produire 
comme effet secondaire. En compa- 
raison des thiamides, leur importance 
thérapeutique est faible. 

Substances destinées à une inhi- 
bition de courte durée (C). L'iode à 
dose élevée ( > 6 000 p.g/j) agit de façon 
transitoire comme un thyréostatique 
dans les états hyperthyroïdiens, mais en 
général pas dans les états euthyroïdiens. 
Comme ce traitement inhibe également 
la libération de l'hormone, son effet se 
fera sentir plus rapidement que celui des 
thiamides. 

Indications '. mise au repos préopé- 
ratoire avant une ablation de la thyroïde 
avec une solution de lugol (5 % d'iode et 
10 % d'iodure de potassium, 50-100 mg 
d'iode/j pour un maximum de lOjours). 
Dans les crises thyréotoxiques, on utili- 
sera l'iode avec les thiamides et un 
B-bloquant. Effets secondaires : allergie. 
Contre-indication : thyréotoxicose in- 
duite par l'iode. 

Les ions lithium inhibent la libéra- 
tion de l'hormone. Les sels de lithium 
peuvent être utilisés à la place de l'iode 
en cas de thyréotoxicose induite par 
l'iode pour obtenir une suppression ra- 
pide de la fonction thyroïdienne. L'uti- 
lisation des sels de lithium dans les psy- 
choses maniaco-dépressives endogènes 
est décrite page 232. 



Hormones 245 




anticorps, 
analogues 

TSH M. '3 



A. Maladie as Basedow 



B' Hyperthyroïdie due à Miode^ d^ns un goitre 
provoqué par une carence en iode 



thfamide 

OH 



propyliNourat^le 



T^ dès f^ 

^ï^ssS l'absorpticfli i^'^SjsiS 



thian^azol 
méthimÊê;ûr 




Anti-thyroTdJens et teurs sites d'action 



246 



Hormones 



Utilisations thérapeutiques 

des glucocorticoïdes 

L Traitements de substitution. Le 

cortex surrenalien produit un ghicocorti- 
coide, le cortisol (hydrocortisone) et un 
miner alocorîicoide, l'aldosîéwne. Ces 
deux hormones stéroïdes sont d'un intérêt 
vital pourl'adaptationà des situations dif- 
ficiles comme par exemple une maladie 
ou une opération. Le stimulus pour la sé- 
crétion de cortisol est l'ACTH hypophy- 
saire et pour l'aldostérone principalement 
l'angiotensine II (p. 124). En cas de dys- 
fonctionnement du cortex surrenalien ^m- 
suffisance primaire de la glande surré- 
nale, maladie d'Addison) ce sont le 
cortisol et V aldosîérone qu'il faut rem- 
placer, dans le cas d'une production insuf- 
fisante d'ACTH par l'hypophyse {insuffi- 
sance surrénalienne secondaire) seul le 
cortisol doit être remplacé. Le cortisol est 
actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin 
et 1/3 l'après-midi). Dans des situations 
difficiles, la dose sera augmentée d'en- 
viron 5 à 10 fois. L'aldostérone, peu ac- 
tive par voie orale, sera remplacée par le 
fludrocortisone(0,l mg/j). 
IL Traitement pharmacodynamique 
par les glucocorticoïdes (A). A concen- 
trations élevées, supraphysiologiques, le 
cortisol et les autres glucocorticoïdes sup- 
priment toutes les phases (exsudation, 
prolifération, cicatrisation) de la reaction 
inflammatoire, c'est-à-dire du mode de 
défense de l'organisme contre les corps 
étrangers ou irritants. Cette action repose 
sur une multitude de composantes dont la 
caractéristique commune est une modula- 
tion de la transcription de gènes (p. 64). 
C'est ainsi que sera stimulée la synthèse 
d'une protéine, la lipocortine (annexine), 
qui inhibe la phospholipase A2, réduisant 
ainsi la libération d'acide arachidonique à 
partir des phospholipides membranaires 
et donc la formation des médiateurs lipi- 
diques de l'inflammation, prostaglan- 
dines et leucotriènes (p. 194). Les gluco- 
corticoïdes diminuent également la 
synthèse d'une série de protéines impor- 
tantes pour les phénomènes inflamma- 
toires, par ex. les interieukines (p. 296) et 
d'autres cytokines, la phospholipase A2 
(p. 194), la cyclooxygénase 2 (p. 198). 



A très fortes concentrations peuvent aii« • 
apparaître des effets non gmomiques. ' 

Effet souhaité. Les glucocorn 
coïdes sont remarquablement ^p^^f 
comme agents anti-allergiques ^f^tniifiQ 
suppresseurs et antiphloghtiques dan-, \q^ 
réactions inflammatoires exagérées on 
chroniques telles l'allergie la polyarthritp 
rhumatoide ou d'autres. 

Effets indésirables. Lors d'une ad- 
ministration brève, les glucocorticoïdes, 
même à doses élevées, ne présentent pra- 
tiquement aucun effet secondaire. 

Au cours d'une administration à 
long terme, ils entraînent des altérations 
qui sont proches de celles observées dans 
le syndrome de Cushing (surproduction 
endogène de cortisol). Conséquence des 
propriétés anti-inflammatoires : tendance 
à l'infection, altération des processus de 
cicatrisation. Conséquence de l'activité 
glucocorticoïde exagérée : a) augmenta- 
tion de la néoglucogenèse et de la libéra- 
tion de glucose, sous l'action de l'insuline 
transformation du glucose en triglycérides 
(dépôt adipeux : visage lunaire, épaississe- 
ment du tronc, « cou de buffle »), en cas 
d'augmentation insuffisante de la sécré- 
tion d'insuline « diabète stéroïdien » ; 
b) dégradation accrue des protéines (cata- 
bolisme protéique) avec atrophie des 
muscles squelettiques (finesse des extré- 
mités), ostéoporose, troubles de crois- 
sance chez l'enfant, atrophie cutanée. 
Conséquence de l'activité minéralocorti- 
coïde du cortisol, faible en temps normal 
mais maintenant augmentée : rétention 
d'eau et de NaCl, augmentation de la pres- 
sion artérielle, formation d'œdème ; perte 
de KCl avec risque d'hypokaliémie. 
Moyens d'atténuer ou d'éviter 
le syndrome de Cushing 
d'origine médicamenteuse 

a) Remplacement du cortisol par des 
dérivés ayant une activité minéralocorti- 
coïde faible (prednisolone) onnulle (triam- 
cinolone, dexaméthasone) (tableau des 
activités relatives, figure A p. 247). Les 
propriétés glucocorticoi'des, anti-inflam- 
matoires et le blocage de la production en- 
dogène (voir p. 248) vont cependant de 
pair, et la partie glucocorticoïde des symp- 
tômes de Cushing ne peut être évitée. 



Hormones 



247 



fpiftaimjnation 
^Q^geur/ gonflement. 



action 
minératocorticoTde 







non désira 



scaWtév 




â^. affermie , 

ma^di© auto-imim^^, 

rejet de graffe 



çlcârtrisaîion après îèsbn 
des vkuBï dés ehsmp^i^ww:^ ' 



concentration élevée, 
non physiologique 

cortîsol CHîOH 



^: t 


cortj$o3 
prednisolone 

\rtamcinolorie 
dexanrréthasofie 


1 


0^ 


4 


ç 


7^ 





^^Sà^y -^ 


mM 


aldostérone 


0,3 




action 
g!ucocorticoïde 



diabète 
sucré 



glucose 
giucpnéog^èse 

acides aminés 

dégradation T 
des proté^f^ea 



faibfesse ^. 

musculaire 

tonte 



atropliie des tfssus 

t 

,■■■ arninc'issemenï 
. delapepu 



inhibrtion de la orotasance 




prednisoEone 




triamcinoione 




dexaméthasone 



CHzOH 

Il I 
HC C=0 

"H 




aldostérone 



GlucocortJcoTdes : effets principaux et secondaires 



248 



Hormones 



b) Administration locale. Atten- 
tion aux effets secondaires locaux, par 
exemple une atrophie de la peau ou 
une colonisation des muqueuses par 
des candida. Pour maintenir, lors 
d'une inhalation, les effets systé- 
miques aussi faibles que possible, on 
doit utiliser des composés avec une 
élimination présystémique impor- 
tante : dipropionate de béclométha- 
sone, flunisolide, budésonide, propio- 
nate de fluticason (p. 14). 

c) Dose aussi faible que possible. 
Pour des traitements de longue durée, 
il faut essayer de donner la dose juste 
suffi santé. Il faut cependant penser que 
la prise de glucocorticoides exogènes 
aboutit, via la boucle de contrôle, à une 
diminution de la production endogène 
de cortisol. Une dose faible peut de 
cette façon être « amortie », de sorte 
que l'effet anti -inflammatoire ne se ma- 
nifeste pas. 

Effet d'un traitement par les 
glucocorticoides sur la production 
de cortisol par le cortex surrénalien. 
La libération de cortisol est sous la dé- 
pendance de l'ACTH hypophysaire, 
tandis que la sécrétion d'ACTH est 
elle-même régulée par un facteur hy- 
pothalamique (CRF = CRH). Dans 
l'hypophyse et l'hypothalamus, il 
existe des récepteurs du cortisol dont 
l'occupation par le cortisol inhibe la 
sécrétion d'ACTH ou de CRF. Les 
centres supérieurs contrôlent si les 
concentrations réelles de cortisol (ni- 
veau effectif) correspondent aux 
concentrations souhaitées (valeur affi- 
chée). Si le niveau réel dépasse la va- 
leur affichée, la production d'ACTH 
et donc celle de cortisol diminuent et 
inversement. C'est ainsi que la 
concentration de cortisol oscille au- 
tour du « point de consigne ». Les 
centres supérieurs réagissent à un glu- 
cocorticoïde synthétique comme au 
cortisol. L'administration exogène de 



cortisol ou d'un autre glucocorticoïde 
impose, pour que le niveau réel reste 
identique au seuil affiché, une diminu- 
tion de la production endogène de cor- 
tisol. La libération de CRF et d'ACTH 
s'effondre (« inhibition des centres 
supérieurs par les glucocorticoides 
exogènes »)entraînantune diminution 
de la sécrétion de cortisol. L'admi- 
nistration de doses élevées de cortisol 
pendant des semaines entraîne une 
atrophie du cortex surrénalien. La 
capacité de synthèse d'aldostérone 
persiste cependant. Lors d'un arrêt 
soudain du traitement par les gluco- 
corticoides, le cortex surrénalien atro- 
phié ne peut fournir une quantité suffi- 
sante de cortisol -* carence en cortisol 
dangereuse. C'est pour cette raison 
qu'un traitement par les glucocorti- 
coides doit toujours se terminer par 
une diminution lente des doses. 

Méthodes pour éviter une a'tro- 
phie du cortex surrénalien. La sécré- 
tion de cortisol est élevée le matin et 
faible le soir (rythme circadien). Le 
soir, la sensibilité des centres supé- 
rieurs au cortisol est élevée. 

a) Administration circadienne 
la dose journalière de glucocorticoïde 
sera donnée le matin. Le cortex surré- 
nalien a déjà commencé sa propre pro- 
duction, la possibilité d'inhibition des 
centres supérieurs est relativement 
faible ; dès les premières heures du 
matin suivant se produiront de nou- 
veau une libération de CRF et 
d'ACTH et une stimulation du cortex 
surrénalien. 

b) Traitement alterné :\mQéo\\b\Q 
dose quotidienne sera administrée le 
matin un jour sur deux. Durant le jour 
sans traitement, il y aura une synthèse 
endogène de cortisol. 

Les deux conduites ne mettent pas 
à l'abri d'une réapparition des symp- 
tômes de la maladie durant les inter- 
valles entre les traitements. 



Hormones 



249 




glandes 
suiré- 

rtatâs 






1 




alrOf^ie 
du cortex 
5urré- 
oairen 

A 


■ni 


V 





T — r 






prcNduction 
de oortLsol 

en condrtions 
normaies 



diminution de Ja dispsritim de la 

production ds cortisol production de cortisol 
par des doses de pour d&s doses de 

cortisol < à ja produc- cortisol > production 
tion joLHTialière îounrkati^ 



'kjr 



carence en cortisol 
après un arrêt 
brutal d$ l'apport 
exogène 



concentration en cortisol 




cycle cincadien nonnal 



Inhibition dèla^synthèse de cortisol 
induite par lesglujîocorticoïdes 



16 



20 




pris€ matinale 
de ta dose 
quotidienne 



inhibition deia 
production endo- 
~*' gène de cortisol 



élimination au cours 
de la journée des 

glucocûrtieoïdes 
eïtogènes 



la production 
matinale de 
cortisoE démarre 




e^ 



A. Littératian de coftisol et sa modutaition par les glucocortiooïdes 



250 



Hormones 



Androgènes, anabolisants, 
antiandrogènes 

Les androgènes sont les molécules « fai- 
sant l'homme ». L'hormone sexuelle 
propre à l'homme est le stéroïde testosté- 
rone (T) provenant des cellules de 
Leydig, cellules interstitielles des testi- 
cules. La sécrétion de T est stimulée par la 
LH hypophysaire (hormone lutéinisante) 
dont la libération est elle-même activée 
par la sécrétion pulsatile de la GnRH hy- 
pothalamique (gonadoréline, p. 240). La 
T inhibe en un rétrocontrôle négatif les 
hormones hypothalamo-hypophysaires. 
Dans quelques tissus, par ex. la prostate, 
la T sera réduite en dihydrotestostérone 
qui se lie avec une affinité plus élevée aux 
récepteurs des androgènes. La dégrada- 
tion se produit rapidement dans le foie 
(t 1/2 plasmatique environ 15 min) pour 
donner entre autres l'androstérone, éli- 
minée par le rein sous forme de produits 
conjugués (17 céto-stéroides). En raison 
du métabolisme hépatique très rapide, T ne 
convient paspour une prise orale ; elle serait 
certes absorbée mais aussi éliminée presque 
complètement de façon présystémique. 

Dérivés de la testostérone à usage 
thérapeutique. Les esters pour dépôt i.m. 
sont le proprionate et Vheptanoate (énan- 
tate) de testostérone. Ces esters sont in- 
jectés par voie intramusculaire en solution 
dans l'huile. Après diffusion, les estérases 
libèrent rapidement la forme acide — T. 
En même temps que le caractère lipo- 
phile, la tendance de l'ester à persister au 
niveau du dépôt s'accroît ; la durée d'ac- 
tion augmente. L' undécanoate de Tpeut 
être utilisé par voie orale. En raison de la 
nature d'acide gras de l'acide undéca- 
noïque, l'ester se retrouve dans la lymphe 
après l'absorption et de là dans la circula- 
tion en passant par le canal thoracique et 
en évitant le foie. La 17-a-méthyltestosté- 
rone est active par voie orale grâce à une 
stabilité métabolique accrue. En raison de 
la toxicité hépatique des androgènes al- 
kylés en 17 (cholestase, tumeur) leur ad- 
ministration doit cependant être évitée. 

La mestérolone, active par voie ora- 
le, est la 1-a-méthyldihydrotestostérone. 



Indication : substitution en cas d'in- 
suffisance de la production endogène de 
T : esters de T en injection dépôt. 

Pour stimuler la spermatogenèse 

lors d'une carence en gonadotrophine 
(LH, FSH), on utilise des injections avec 
HMG et HCG. HMG, gonadotrophine de 
femme ménopaiisée, provient de l'urine 
de femmes après l'entrée en ménopause 
qui est riche en FSH. L'HCG, la gonado- 
trophine chorioniqiie humaine, est ex- 
traite de l'urine de femmes enceintes et 
agit comme laLH. 

Anabolisants. Ce sont des dérivés 
de la testostérone (ex. clostebol, météno- 
lone, nandrolone, stanozolol) qui sont uti- 
li ses chez des malades gravement attei nts 
en raison de leurs effets bénéfiques sur la 
synthèse protéique (possibilité d'usage 
abusif chez les sportifs). Ils agissent via la 
stimulation des récepteurs des androgènes 
et possèdent donc également des effets 
androgéniques (ex. virilisation de l'aspect 
chez la femme). 

L'antiandrogène cyprotérone est 
un antagoniste compétitif de la T. Il agit 
en plus comme un progestatif, dans la me- 
sure où il diminue la sécrétion de gona- 
dotrophines (p. 254), Indication : chez 
l'homme, calme la libido en cas de sexua- 
lité exacerbée, carcinome de la prostate. 
Chez la femme : traitement de manifesta- 
tions virilisantes, avec le cas échéant utili- 
sation de l'effet contraceptif important. 

Ltflutamide est un antagoniste du 
récepteur des androgènes à la structure 
différente et qui ne présente aucune acti- 
vité contraceptive. 

Le fînastéride inhibe la 5 a réduc- 
tase qui catalyse la formation de la dihy- 
drotestostérone (DHT) à partir de la T. La 
stimulation androgénique sera donc ré- 
duite dans les tissus où la DHT est la 
forme active (ex. la prostate). Les tissus 
et les fonctions contrôlées par la T ne 
seront pas ou à peine affectés, par ex. les 
muscles squelettiques, le rétrocontrôle né- 
gatif de la sécrétion de gonadotrophines et 
la libido. Le fînastéride pourra être utilisé 
dans un cas d'hyperplasie bénigne, pour 
réduire la taille de la glande et faciliter la 
miction. 



Hormones 251 




252 



Hormones 



Maturation des ovules et ovulation, 

formation des œstrogènes 
et des progestogènes 

La maturation et la ponte des ovules 
ainsi que la formation associée des hor- 
mones sexuelles féminines se produisent 
sous l'effet des gonadotrophines hypo- 
physaires FSH (hormone follicule-sti- 
mulante) et LH (hormone lutémisante). 
Dans la première moitié du cycle, la 
FSH induit la maturation de l'ovocyte en 
follicule tertiaire qui commence à syn- 
thétiser de l'estradiol. L'estradiol favo- 
rise la prolifération de la muqueuse de 
l'endomètre et augmente la perméabilité 
du mucus cervical aux spermatozoïdes. 
La libération de FSH sera inhibée par 
un mécanisme de rétrocontrôle négatif 
lorsque le niveau d'estradiol dans le 
sang se rapproche d'un seuil établi dans 
les centres supérieurs. Compte tenu du 
parallélisme entre la maturation de 
l'ovocyte et la libération d'estradiol, 
l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent 
« suivre » le développement du phéno- 
mène de maturation par la détermination 
du niveau dèstradiol. Après l'ovulation, 
le follicule tertiaire donne naissance au 
corps jaune (corpus luteum) qui libère 
de la progestérone sous l'action de la 
LH. La progestérone provoque la phase 
de sécrétion de l'endomètre et diminue 
la possibilité de pénétrer à travers le 
mucus cervical. Les follicules restant 
dans l'ovaire continuent à produire des 
œstrogènes sous l'action de la FSH. 
Après deux semaines, la synthèse de 
progestérone et d'œstrogènes s'effondre 
ce qui a pour conséquence l'évacuation 
de la muqueuse sécrétoire de Tendo- 
mètre (menstruation). 

Les hormones naturelles ne con- 
viennent pas pour une administration 
orale car le foie provoque une élimina- 
tion présystémique après leur absorp- 
tion. L'estradiol sera transformé en es- 
trone et estriol, tous les trois peuvent 
être éliminés parle rein après une conju- 
gaison les rendant plus polaires. Dans le 
cas de la progestérone, le métabolite 
principal est le pregnandiol, qui est lui 
aussi éhminé par les reins après conju- 
gaison. 



Forme médicamenteuse des œs- 
trogènes. Préparations dépôt pour in. 

jectioni.m. Ce sont des esters de l'estra- 
diol sur les groupements hydroxyle en 
3 ou 17, en solution dans l'huile La vi- 
tesse de libération ou la durée d'action 
varient en fonction du caractère hydro- 
phobe des chaînes d'acides p. 250. Les 
esters libérés seront hydrolyses, donnant 
naissance à l'estradiol. Préparations 
orales : l"^//zm)'/e5fraJ/o/(EE)estméta- 
boliquement stable, après administration 
orale il traverse le foie et agit sur les ré- 
cepteurs des œstrogènes comme l'estra- 
diol. Le mesîmnol luï-mèmt est inactif 
après hydrolyse du groupement méthyl 
porté par l'oxygène en C3 on obtient de 
nouveau l'EE comme forme active 
Dans les contraceptifs oraux, l'une de 
ces molécules constitue la composante 
œstrogénique (p. 254). Les œstrogènes 
conjugués (sulfates) sont extraits de 
l'urine de jument et sont présents dans 
les formes utilisées pour le traitement 
des troubles de la ménopause et la 
prévention de l'ostéoporose. Dans les 
préparations pour l'application trans- 
dermique, on utilise un emplâtre, l'es- 
tradiol passe dans l'organisme à travers 
la peau. 

Formes médicamenteuses des pro- 
gestogènes. Les préparations-dépôt 
pour l'application i.m. sont le caproaîe 
de 17-a-hydroxyprogesîérone et Y acé- 
tate de médroxypro geste rone. Les pré- 
parations orales sont des dérivés de 
l'éthinyltestostérone ou éthistérone (par 
ex. noréthistérone, lynestrénol, désoges- 
trel, gestodène) ou de l'acétate de 17-a- 
hydroxyprogestérone (par ex. l'acétate 
de chlonnadmone ou de cyprotérone) 
Les substances citées ci-dessus sont 
principalement utilisées comme compo- 
sant progestatif dans les contraceptifs 
oraux. 

Indications. Pour les œstrogènes 
et les progestogènes ce sont : la contra- 
ception hormonale (p. 254), les traite- 
ments de substitution en cas de carence 
hormonale (prévention de l'ostéopo- 
rose), le saignement et les troubles du 
cycle. Pour les effets secondaires, voir 
p.254. 



Hormones 253 




A, Estradiûl, progestérone et dérivés 



254 



Hormones 



Contraceptifs oraux - Pilule 

Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible 
d'inhiber la maturation des ovocytes et 
l'ovulation en mettant à profit le rétro- 
contrôle négatif de la libération des gona- 
dotrophines. L'apport d'œstrogènes 
exogènes (éthinylestradiol ou mestranol) 
durant la première moitié du cycle en- 
traîne une diminution de la production 
de FSH (obtenue également en présence 
de progestogènes). En raison de la dimi- 
nution de l'effet stimulant de FSH sur le 
follicule tertiaire, on aboutit à la perturba- 
tion de la maturation d'ovocytes et donc à 
un blocage de l'ovulation. Parl'adminis- 
tration d'œstrogènes, on fait en quelque 
sorte croire aux centres supérieurs que la 
maturation du follicule tertiaire se pour- 
suit normalement et qu'une stimulation 
supplémentaire de la FSH n'est pas néces- 
saire. En cas d'apport d'œstrogènes seuls 
dans la première moitié du cycle, les 
changements de la muqueuse utérine et du 
mucus cervical ainsi que les autres effets 
dans l'organisme vont se dérouler norma- 
lement. Avec l'apport supplémentaire 
d'un progestatif (p. 252) dans la deuxième 
moitié du cycle, la phase sécrétoire de 
l'endomètre ainsi que les autres effets 
pourront être déclenchés normalement. 
Après l'arrêt de la prise hormonale, les 
menstruations apparaîtront. 

Le cours physiologique de la libéra- 
tion d'œstrogène et de progestérone sera 
reproduit par les préparations dites bi- 
phasiques (séquentielles) voir (A). Dans 
les préparations simultanées (phase 
unique), les œstrogènes et la progesté- 
rone sont combinés pendant toute la durée 
de la période d'administration. L'admi- 
nistration précoce de progestérone 
contribue à une inhibition des centres su- 
périeurs, empêche au niveau de l'endo- 
mètre une prolifération normale et la pré- 
paration à la nidation et diminue la 
perméabilité du mucus cervical aux sper- 
matozoïdes. Ces deux derniers effets 
contribuent également ' à l'effet anti- 
conceptionnel. Selon l'échelonnement de 
la dose de progestérone, on peut différen- 
cier (A) : les préparations à un, deux ou 



trois degrés. Dans le cas des préparations 
simultanées (pilule placebo), l'arrêt de 
l'apport hormonal déclenche également 
un saignement « de privation ». 

Effets indésirables : le risque accru 
de thrombose et d'embolie est lié en 
particulier au composant œstrogénique 
Hypertension, rétention de fluide, choles- 
tase, tumeurs bénignes du foie, nausée 
douleurs de la poitrine peuvent se pro- 
duire. Le risque de tumeur maligne n'est 
globalement pas augmenté de façon signi- 
ficative. 

Miràpilule. L'administration inin- 
terrompue d'un progestogène faiblement 
dosé peut aussi empêcher la grossesse. En 
général, l'ovulation n'est pas bloquée, 
l'action repose sur les changements pro- 
voqués par le progestatif sur le canal cer- 
vical et l'endomètre. Ces formules seront 
rarement utilisées en raison de la néces- 
sité d'une prise régulière au même mo- 
ment de la journée, d'une efficacité 
contraceptive plus faible et de saigne- 
ments plus fréquemment irréguliers. 

« Pilule du lendemain ». Elle cor- 
respond à l'administrarion à forte dose 
d'œstrogène et de progestérone jusqu'à 
48 h après le coït. L'action de l'hormone 
déclenche un saignement menstruel qui 
rend peu probable la nidarion de l'œuf 
fécondé dans l'utérus (en temps normal, 
7jours après fécondarion, p. 74). 

La mifépristone, un antagoniste 
des récepteurs de la progestérone, em- 
pêche l'entrerien de la muqueuse utérine 
au début de la grossesse. Cette substance 
peut être utilisée pour une interruption de 
grossesse en association avec des prosta- 
glandines. 

Inducteurs d'ovulation. Une aug- 
mentation de la sécrétion des gonado- 
trophines peut être induite par une admi- 
nistration pidsatile de GnRH (p. 240). Un 
antagoniste des œstrogènes, le clomifène, 
bloque dans les centres supérieurs les ré- 
cepteurs qui sont impliqués dans le phé- 
nomène de rétrocontrôle négatif et 
« désinhibent » la libération de gonado- 
trophines. Un apport de gonadotro- 
phines s'effectue par l'administration de 
HMG et HCG (p. 250). 



Hormones 255 




I ovulation 
estradiol S progestérone 




7. 14. 21, 2Sj 
iour du cyciË 



14. 21. 23. 




perméabilité 

aux spemiiatozojdes 



préparation 
d-s là muqueuse 
à la nidation 
de rœuf 



hypophyse/) 
InhiNtion '^'i 




pas d'ovulatfon 



fjrépâfâtbns Ëéquâritleltes 



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prepai^âtiûr>s a deux degrés 



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pféparatiûns à trois degrés 



A. ContrâCâptifs orauK 



256 



Hormones 



Traitement par l'insuline 

L'insuline est produite par les cellules (i 
des îlots de Langerhans dans le pan- 
créas. C'est une protéine (poids molécu- 
laire 5 800) qui est formée de deux 
chaînes peptidiques reliées entre elles 
par deux ponts di sulfure : la chaîne A 
avec 21 acides aminés et la chaîne B 
avec 30 acides aminés. L'insuline est 
l'hormone diminuant le sucre dans le 
sang. Lors d'un apport d'hydrates de 
carbone par la nourriture, elle sera sé- 
crétée et empêchera une élévation plus 
importante de la concentration de glu- 
cose dans le sang en stimulant la capture 
et l'utilisation du glucose parle foie, les 
cellules musculaires et le tissu adipeux. 

Sur le plan thérapeutique, l'insu- 
line sera utilisée en traitement de sub- 
stitution en cas de sécrétion insuffisante 
par le pancréas et également dans le dia- 
bète sucré (diabètes mellitus). 

Origine de l'insuline utilisée sur 
le plan thérapeutique (A). L'insuline 
peut être extraite du pancréas des ani- 
maux de boucherie. L'insuline de porc 
se distingue de l'hormone humaine par 
un seul acide aminé sur la chaîne B, \in- 
suUne de bœuf "^ds deux acides aminés 
sur la chaîne A et 1 sur la chaîne B. 
Grâce à ces faibles différences, les 
insulines animales ont la même activité 
biologique que l'hormone humaine. 
L'antigénicité est dans le cas de l'insu- 
line de porc à peine plus élevée et pour 
l'insuline de bœuf un peu plus forte que 
celle de l'insuline humaine. 

^J insuline humaine peut être ob- 
tenue de deux façons : par hémisynthèse, 
en remplaçant dans l'insuline de porc 
l'aianine (en position 30 de la chaîne B) 
par une thréonine ; par génie génétique : 
les bactéries Eschenchia coli peuvent 
être amenées à produire de l'insuline hu- 
maine après introduction dans leur gé- 
nome de l'ADN correspondant. 

Formes d'administration (B). 
Etant un peptide, l'insuline ne convient 
pas pour une forme orale (dégradation 
par les protéases dans l'estomac et l'in- 
testin) et doit être administrée de façon 
parentérale. Le plus souvent, les prépa- 
rations d'insuline sont injectées par voie 



sous-cutanée. La durée d'action dépend 
alors de la vitesse avec laquelle l'insu- 
line peut diffuser du site d'injection à la 
circulation sanguine. 

Solution d'insuline. L'insuline 
en solution est baptisée insuline nor- 
male ou insuline rapide. En cas d'ur- 
gence, par exemple un coma hypergly- 
cémique, elle peut être administrée par 
voie intraveineuse (essentiellement en 
perfusion, car l'action d'une injection 
intraveineuse est de courte durée). En 
cas d'administration par voie sous- 
cutanée, la plus courante, l'action se 
fait sentir en 15-20 minutes, atteint un 
maximum après environ 3 h et dure à 
peu près 6 h. 

Suspensions d'insuline. On in- 
jecte une suspension de particules conte- 
nant de l'insuline, qui ne se dissolvent 
que lentement dans le tissu sous-cutané 
et libèrent l'insuline (insuline -retard). 
Les particules peuvent être constituées 
de complexes apolaires et peu solubles 
dans l'eau entre l'insuline chargée néga- 
tivement et un partenaire comportant des 
charges positives par exemple la prota- 
mine, une protéine polycationique ou 
bien l'aminoquinuride. En présence 
d'ions zinc, l'insuline forme des cris- 
taux ; la taille des cristaux conditionne la 
vitesse de dissolution. Les insulines in- 
termédiaires agissent pendant une durée 
moyenne, les insulines ultra-lentes jus- 
qu'à 24 h et plus. 

Insulines combinées. Elles contien- 
nent de l'insuline ordinaire et des sus- 
pensions d'insuline, le pic plasmatique 
est la somme des courbes propres aux 
deux composants. 

Effets indésirables. Une hypogly- 
cémie peut être la conséquence d'un sur- 
dosage absolu ou relatif (p. 258). Les 
réactions allergiques sont rares : loca- 
lisées (au site d'injection rougeur ou 
également atrophie du tissu adipeux : 
lipodystrophie) ou généralisées (ana- 
phylaxie, exanthème). Une résistance à 
l'insuline peut provenir de la liaison à 
l'insuline d'anticorps responsables de 
son inactivation. Il peut se produire au 
site d'injection une hypertrophie du 
tissu cutané qui peut être évitée en chan- 
geant la place de l'injection. 



Hormones 267 




.^ production d'irisuline 



heures après Ciniection 
6 12 18 24 




B. insutlne '. tonnes d'administration et cit\étiqiifes miasmatiques 



258 



Hormones 



Traitement du diabète sucré 
avec carence en insuline 

La « maladie sucrée » survenant chez 
l'enfant ou le jeune adulte (diabètejuvé- 
nile ou de type I) est la conséquence d'un 
déclin des cellules (3 du pancréas produi- 
santl'insuline. L'insuline doit être substi- 
tuée (dose journalière, environ 40 unités 
correspondant à 1,6 mg). 

Buts du traitement : L Empêcher 
le coma hyperglycémique (diabétique) 
qui constitue un danger potentiellement 
mortel. 2. Empêcher les altérations pa- 
thologiques dues au diabète (lésions vas- 
culaires avec oblitération, infarctus du 
myocarde, insuffisance rénale) ; il 
convient pour cela d'éviter également les 
augmentations pathologiques de courte 
durée de la concentration de glucose dans 
le sang (pics de sucre) par une bonne 
« équilibration » du malade. 3. Eviter un 
surdosage d'insuline avec le danger grave 
d'une chute de sucre (choc hypoglycé- 
mique : altérations du SNC liées à une 
carence en glucose). 

Principes thérapeutiques. Chez les 
bien portants, la quantité d'insuline li- 
bérée est ajustée « automatiquement » à 
l'apport en hydrates de carbone ou à la 
concentration de glucose dans le sang. Le 
stimulus essentiel de la sécrétion est une 
augmentation de la concentration de glu- 
cose dans le sang. La prise de nourriture 
et l'activité physique (déversement accru 
de glucose dans les muscles, diminution 
du besoin en insuline) vont de pair avec 
des changements correspondants de la sé- 
crétion d'insuline (A), colonne de gauche. 

Chez le diabétique, l'insuline pour- 
rait en principe être administrée comme 
elle est libérée chez l'individu en bonne 
santé : au moment des principaux repas, 
de l'insuline ordinaire en injection sous- 
cutanée, le soir, administration d'insuline 
retard pour éviter un manque durant la 
nuit, avec ajustement des doses aux chan- 
gements des besoins. Une telle pratique 
exige des malades bien formés, prêts à 
collaborer et capables de s'y conformer. 
Assez fréquemment, il sera nécessaire 
d'appliquer un protocole fixe. Par 
exemple, une injection d'insuline com- 
binée matin et soir en dose pratiquement 



constante (A). Pour éviter une hypo- ou 
une hyperglycémie, l'apport en hydrates 
de carbone de la nourriture doit corres- 
pondre à la période de libération de l'in. 
suline à partir du dépôt sous-cutané : ré- 
gime ! La nourriture (environ 50 % des 
calories sous forme d'hydrates de car- 
bone, 30 % en graisse, 20 % en protéine) 
doit être répartie en petits repas pour 
atteindre une répartition constante des 
apports : en-cas, souperpour la nuit. Les 
sucres rapidement absorbés (sucreries 
gâteaux) doivent être évités (pics san- 
guins) et remplacés par des hydrates de 
carbone à digestion lente. 

L'acarbose (un inhibiteur de l'a- 
glucosidase) inhibe dans l'intestin la libé- 
ration de glucose à partir de disaccha- 
rides. 

Chaque modification des habitudes 
alimentaires ou du mode de vie peut per- 
turber l'organisation du traitement : sauter 
un repas conduit à l'hypoglycémie, un 
apport accru d'hydrocarbones à l'hyper- 
glycémie, un effort physique inhabituel à 
l'hypoglycémie. 

Une hypoglycémie est caractérisée 
par des symptômes annonciateurs : tachy- 
cardie, agitation, tremblements, sueur, pâ- 
leur. Certains de ces symptômes sont liés 
à la libération d'adrénaline, une hormone 
mobilisant le glucose. Moyen de lutte : 
apport de glucose, hydrates de carbone à 
absorption rapide, ou en cas de perte de 
conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans 
certains cas, injection de glucagon, l'hor- 
mone pancréatique augmentant le glucose 
sanguin. 

Malgré un bon équilibre du traite- 
ment, l'administration sous-cutanée 
d'insuline ne peut pas imiter complè- 
tement la situation physiologique. Chez 
le bien portant, le glucose absorbé et 
l'insuline libérée par le pancréas attei- 
gnent le foie ensemble et en concen- 
tration élevée, ceci permet une réelle 
élimination présystémique du glucose et 
de l'insuline. Chez le diabétique, l'insu- 
line injectée en s.c. se distribue égale- 
ment dans tout l'organisme. Le foie 
n'est pas perfusé par une concentration 
élevée d'insuline et il y aura moins de 
glucose retire du sang de la veine porte. 
Une quantité de glucose plus importante 
parvient à l'organisme. 



Hormones 



259 




diabétique 



260 



Mormones 



Traitement du diabète de l'adulte 

Lorsque chez un adulte en excédent de 
poids, s'installe une situation métabo- 
lique de type diabétique (diabète de type 
n, diabète de l'adulte), il existe la plu- 
part du temps une carence relative en 
insuline : un besoin accru en insuline 
est associé à une diminution de la sécré- 
tion. L'origine du besoin accru en in- 
suline est une diminution des récep- 
teurs de l'insuline par ex. dans le tissu 
adipeux. La conséquence en est une di- 
minution de la sensibilité à l'insuline 
des cellules (A). Chez un obèse, la 
Maison maximale de l'insuline (plateau 
de la courbe) est diminuée de façon cor- 
respondante à la réduction du nombre 
de récepteurs. Pour de faibles concen- 
trations d'insuline, il y aura également 
une liaison plus faible que chez les indi- 
vidus de poids normal. Pour obtenir un 
effet métabolique donné (par exemple 
la transformation des hydrates de car- 
bone contenus dans une part de tarte), il 
faut qu'un nombre donné de récepteurs 
soient occupés, et qu'une liaison 
donnée d'insuline soit atteinte. A partir 
des courbes de liaison, on peut 
constater que ces conditions peuvent 
aussi être réunies dans le cas d'une di- 
minution des récepteurs, mais pour une 
concentration d'insuline plus élevée. 

Développement d'un diabète de 
type II (B). En comparaison avec un in- 
dividu de poids normal, l'obèse a be- 
soin en permanence d'une libération 
d'insuline plus élevée (courbe orange) 
pour empêcher lors d'une surcharge en 
glucose, une élévation trop importante 
du glucose sanguin (courbe verte). Si la 
capacité du pancréas à libérer de 
l'insuline s'épuise, cela se remarquera 
d'abord par une élévation de la concen- 
tration de glucose (diabète latent) en 
cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus 
possible de maintenir la valeur de la 
concentration plasmatique de sucre, à 
jeun (diabète avéré). 

Traitement Un régime pour at- 
teindre un poids normal s'accompagne 
d'une augmentation de la densité de ré- 
cepteurs et de la sensibilité à l'insuline. 
Maintenant, la quantité d'insuline qui 



peut être libérée est de nouveau suffi- 
sante pour une situation métabolique 
normale. Le traitement de premier 
choix est la réduction de poids et non 
la prise de médicaments ! 

Si le diabète ne disparaît pas, i] 
faut en premier lieu penser à une substi- 
tution par l'insuline (p. 258). Les anti- 
diabétiques oraux de type sulfony- 
lurée stimulent la libération d'insuline 
à partir des cellules p du pancréas. Ils 
inhibent les canaux potassiques ATP- 
dépendants et favorisent ainsi une dé- 
polarisation de la membrane. En temps 
normal les canaux sont fermés, lorsque 
la concentration intracellulaire en glu- 
cose et donc en ATP augmente. A ce 
groupe de composés appartiennent par 
ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la 
ghbenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez 
quelques patients, l'augmentation de la 
sécrétion d'insuline n'est pas possible 
dès le début, chez d'autres s'installe 
plus tard une résistance au traitement. Il 
est nécessaire d'adapter l'apport de 
nourriture (régime) au traitement par 
les antidiabétiques oraux. L'effet se- 
condaire le plus important est une hy- 
poglycémie. Il peut y avoir renforce- 
ment de l'action due à une interaction 
médicamenteuse : déplacement de la 
liaison aux protéines plasmatiques par 
ex. par les sulfamides ou l'acide acétyl- 
salicylique. 

La metformine, un dérivé bigua- 
nide, permet de normaliser un niveau 
de glucose trop élevé, en présence d'in- 
suhne. La metformine ne stimule pas la 
libération d'insuline, mais augmente 
l'utilisation du glucose périphérique et 
diminue la libération du glucose par le 
foie. Le danger d'hypoglycémie n'est 
souvent pas accru. Les effets secon- 
daires assez fréquents sont une perte 
d'appétit, des diarrhées et des nausées. 
-Un effet secondaire rare mais dange- 
reux est une surproduction d'acide lac- 
tique (lactacidose). La metformine peut 
être utilisée seule ou en association 
avec les sulfonylurées. Elle est contre- 
indiquée en particulier chez les per- 
sonnes ayant une insuffisance rénale et 
ne doit donc pas être utilisée chez les 
patients âgés. 



Hormones 



261 




^ liaison d'insuUne 

nomb^ normal de récepteurs 



liaison d'insuline 
^^ir les cd Iules 
[■jcibles pour obtenir 
Si un niveau normal 
du sucre sanguin 





concentration d'insuitne 



A. Concenft^tiofi et liaison de l'insuline che^ des individus normauJt ou obèses 




6, Développement d'un diabète de l'adulte 



dépolarisation 
de la membrane 



tnsyifne 




blocage 



dérivés sulfonylurés 



NH-S 



0=C 



-O- 



CH3 



glucose nh-CHj- CNî-<:H2-CH3 

tolbutamide 



C. Action des antidïabétiques oraux 



262 



Hormones 



Substances utilisées pour maintenir 
l'homéostasie du calcium 

Au repos, la concentration intracellu- 
laire d'ions calcium (Ca^^) est maintenue 
àO,l uM (mécanismes impliqués, p. 128). 
Lors d'une stimulation, une élévationjus- 
qu'à 10 U.M provoque la contraction des 
cellules musculaires (couplage électromé- 
canique) ou, dans les cellules glandu- 
laires, la vidange des vésicules (couplage 
électrosécrétoire). Le contenu cellulaire 
de calcium est en équilibre avec la 
concentration extracellulaire de calcium 
(environ 1 000 ^M) ; de même que la 
fraction de calcium liée aux protéines 
dans le sang. Le calcium peut cristalliser 
en présence de phosphate, sous forme 
d'hydroxyapatite, constituant minéral des 
os. Les ostéoclastes sont des cellules 
« gloutonnes » qui libèrent du calcium à 
partir de la dégradation des os. Des chan- 
gements très faibles de la concentration 
extracellulaire de calcium peuvent modi- 
fier les fonctions de l'organisme, c'est 
ainsi que l'excitabilité des muscles sque- 
lettiques augmente de façon importante 
avec une di mi nuti on du Ca^* (par exemple 
lors d'une tétanie résultant d'une hyper- 
ventilation). Trois hormones ont pour 
fonction dans l'organisme de maintenir 
constante la concentration extracellulaire 
deCa^^ 

Hormone dérivée de la vita- 
mine D. Elle provient de la vitamine D 
(cholécalciférol). La vitamine D peut éga- 
lement être formée dans l'organisme : à 
partir du 7-déhydrocholestérol, dans la 
peau, sous l'action de la lumière ultravio- 
lette. En cas d'ensoleillementinsuffisant, 
l'apport dans la nourriture est suffisant ; 
l'huile de foie de morue est riche en vita- 
mine D. L'hormone dérivée de la vita- 
mine D, métaboliquement active, se 
forme par deux hydroxylations : dans le 
foie en position 25 ( -* calcifédiol), puis 
dans le rein en position 1 ( -» calcitriol, 
hormone-vitamine D). L'hydroxylation 
en 1 dépend de l'état de l'homéostasie du 
calcium et sera stimulée par la parathor- 
mone ainsi que par la chute des concen- 
trations de phosphate et de Ca^+ dans 
le sang. L'hormone-vitamine D [1,25 
(OH)2D3] stimule l'absorption de Ca^* et 



de phosphate au niveau de l'intestin ainsi 
que leur réabsorption par le rein. Par suite 
de l'élévation des concentrations de Ca2+ 
et de phosphate, la tendance à la cristalli- 
sation dans l'os sous forme d'hydroxy- 
apatite augmente. En cas de carence en vi- 
tamine D, la minéralisation osseuse est 
insuffisante (rachitisme, ostéomalacie). 
L'utilisation thérapeutique est un traite- 
ment de substitution. En général, on 
donne de la vitamine D, on peut aussi uti- 
liser le calcifédiol chez des sujets ayant 
des troubles hépatiques ou le calcitriol 
chez les malades du rein. L'activité ainsi 
que la rapidité d'apparition de l'action ou 
de sa disparition augmentent dans l'ordre 
vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (0H)2-vit. D. 
En cas de surdosage, se produit une hy- 
percalcémie avec dépôt de sels de Ça dans 
les tissus (principalement les reins et les 
vaisseaux) :calcinose. 

Le polypeptide parathormone est 
sécrété par les glandes parathyroïdes lors 
d'une baisse de la concentration sanguine 
de Ca-+. Elle active les ostéoclastes et fa- 
vorise la dégradation osseuse ; Dans le 
rein, elle stimule la réabsorption du Ça 
mais augmente en revanche l'excrétion de 
phosphate. La diminution de la concentra- 
tion de phosphate dans le sang diminue la 
tendance du Ca-+ à être incorporé dans la 
trame osseuse. En cas de carence en para- 
thormone, on utilisera en remplacement la 
vitamine D, qui au contraire de la para- 
thormone est active par voie orale. 

Le polypeptide calcitonine est libéré 
par les cellules C de la thyroïde en cas 
d'hypercalcémie. Il diminue le Ca^+ en in- 
hibant l'activité des ostéoclastes. On l'uti- 
lise en outre en cas d'hypercalcémie et 
d'ostéoporose. De façon remarquable, on 
observe qu'une injection de calcitonine 
peut avoir un effet analgésique persistant 
en cas de douleurs osseuses sévères. 

Une hypercalcémie peut être soi- 
gnée par : 1. une solution de NaCl à 0.9 % 
et le cas échéant du furosémide -* î e xcré- 
tion rénale de Câ^*, 2. par la calcitonine qui 
inhibe les ostéoclastes, la plicamycine ou 
le clodronate (un diphosphonate) -» X "^*^" 
bilisation osseuse du calcium, 3. p£^ "" 
complexant du calcium, EDTA sodiq^i^"" 
citrate sodique, ainsi que, le cas échléant, 
4. parles glucocorticoïdes. 



Hormones 263 












trame osèaûse 
cristaux dmy^^wiy" 
apatlte '',1 



Cait^P04)ç^H)2 









25-hïydroxycholé- 

CFTè 




1 .25-dihydroïtyctiolé- 

caîc'iféroi 
i^cltriol 



vitamine 




C7 



Homéostasie du calcium dans l'organisme 



264 Substances antibactériennes 



Médicaments contre 

les infections bactériennes 

Si les bactéries traversent les bar- 
rières cutanées ou muqueuses et pénè- 
trent dans l'organisme, on obtient alors 
une infection bactérienne. L'organisme 
est souvent capable d'éliminer les bac- 
téries par l'intermédiaire d'une réaction 
du système immunitaire, sans que des 
symptômes de maladie se manifestent. 
Lorsque les bactéries se multiplient 
plus vite que les défenses de l'orga- 
nisme ne peuvent les détruire, se dé- 
clenche une maladie infectieuse accom- 
pagnée de signes inflammatoires, par 
ex. infection purulente d'une écorchure, 
ou infection des voies urinaires. Pour le 
traitement de ces infections, il faut des 
susbtances qui affectent les bactéries et 
empêchent donc leur multiplication ul- 
térieure mais qui cependant ne touchent 
pas les cellules de l'organisme (1). 

En termes de nomenclature, les 
antibiotiques sont produits par des 
micro-organismes (bactéries, champi- 
gnons) et sont dirigés « contre la vie » 
des bactéries mais aussi des champi- 
gnons ou des cellules humaines. Les 
agents chémothérapeutiques provien- 
nent d'une synthèse chimique. Cette 
distinction n'est aujourd'hui plus uti- 
lisée dans le langage courant. 

Une atteinte spécifique des bacté- 
ries sera en général possible lorsqu'une 
substance agit sur une voie métabolique 
caractéristique des bactéries, qui 
n'existe pas dans les cellules humaines. 
Ceci est particulièrement net pour les 
inhibiteurs de synthèse de la paroi, car 
les cellules humaines ne possèdent pas 
de paroi. Les points d'impact des sub- 
stances antibactériennes sont pré- 
sentés en (2), dans une cellule bacté- 
rienne très simplifiée. 

Dans les pages suivantes, il ne 
sera pas fait mention de la polymyxine 
et de la tyrothricine. Ces antibiotiques 
polypeptidiques augmentent la perméa- 
bilité de la membrane cellulaire. En 
raison de leur mauvaise tolérance, ils 
seront utilisés chez l'homme unique- 
ment en application locale. 



Le résultat de l'action des sub- 
stances antibactériennes peut être 
étudié m vitro (3). Les bactéries se mul- 
tiplient dans des conditions contrôlées 
sur un milieu nutritif. Si ce milieu nu- 
tritif contient une substance anti-bacté- 
rienne, il faut distinguer deux effets : 
1. les bactéries sont tuées : effet bacté- 
ricide ; 2. les bactéries survivent mais 
ne se multiplient plus, effet bactério- 
statique. Même si des variations peu- 
vent se produire dans les conditions 
thérapeutiques, les différentes sub- 
stances peuvent être classées selon leur 
principe d'action (soulignés en couleur 
dans la figure 2). 

Si la multiplication bactérienne 
persiste sous l'action d'une substance 
antibactérienne, on a affaire à un 
phénomène de résistance des bacté- 
ries. Ces phénomènes peuvent repo- 
ser sur le fait qu'une souche de bacté- 
ries en raison de son métabolisme 
propre, est naturellement insensible à 
la substance (résistance naturelle). 
Selon qu'une substance est capable 
d'atteindre seulement un petit nom- 
bre ou bien de très nombreuses es- 
pèces bactériennes, on parlera donc 
d'un antibiotique à spectre étroit (par 
ex. pénicilline G) ou bien à spectre 
large (ex. tétracycline). Des souches 
bactériennes sensibles au début peu- 
vent devenir résistantes sous l'in- 
fluence de substances antibiotiques 
(résistance acquise). Une modifica- 
tion au hasard du patrimoine hérédi- 
taire (mutation) donne naissance à une 
bactérie résistante. Sous l'influence de 
la molécule, les autres bactéries meu- 
rent, tandis que le mutant qui n'est 
pas touché se multiplie. L'apparition 
d'une souche bactérienne à la résis- 
tance acquise augmente avec la fré- 
quence d'utilisation d'un antibiotique 
(par ex. germes résistants dans les 
cliniques). 

La résistance est également trans- 
missible dans la mesure où l'ADN, 
dans lequel la résistance est inscrite 
(encore appelée plasmide de résis- 
tance), peut être transféré à d'autres 
bactéries. 



Substances anti bactériennes 265 




A. Principes d'uo traitement antibactérien 



266 Substances antibactériennes 



Inhibiteurs de synthèse de la paroi 
bactérienne 

Dans la plupart des cas, une paroi cellu- 
laire entoure les bactéries comme une 
écorce rigide ; elle les protège des agres- 
sions extérieures et empêche une 
rupture de la membrane cellulaire sous 
l'influence d'une pression interne (osmo- 
tique) élevée. La solidité de la paroi cellu- 
laire repose avant tout sur la structure de 
la muréine (peptidoglycane). Elle se 
compose d'éléments de base rassemblés 
en une énorme macromolécule formant 
un réseau. Ces éléments contiennent les 
deux sucres aminés N-acétylgiucosamine 
et acide N-acétylmuramique enchaînés 
les uns aux autres. Ce dernier comporte 
une chaîne peptidique. Les « briques » 
sont synthétisées dans la bactérie, trans- 
portées vers l'extérieur à travers la mem- 
brane cellulaire et assemblées selon le 
schéma ci-contre. Ensuite, l'enzyme 
transpepridase rehe les chaînes pepti- 
diques de deux polymères voisins de 
sucres aminés. 

Inhibiteurs de synthèse de la 
paroi. Ils conviennent comme substance 
anribactérienne car les cellules humaines 
ne possèdent pas de paroi. Ils sont bacté- 
ricides pour les germes qui poussent et se 
multiplient. C'est de cette façon qu'agis- 
sent les antibiotiques (3-lactames, cépha- 
losporines et pénicillines ainsi que baci- 
îracine et vancomycine. 

La pénicilline (A). La substance 
originelle de ce groupe est la pénicil- 
hne G (benzylpénicilline). Elle a été ob- 
tenue à partir de cultures de moisissures, 
inirialement de Pénicillium notatum. La 
pénicilline G conrient l'élément de base 
commun à toutes les pénicillines, l'acide 
6-aminopénicillanique (6AAP, p. 269), 
avec un cycle P-lactame à 4 côtés. Le 
6AAP lui-même n'a pas d'acrion anribac- 
térienne. Les pénicillines interrompent la 
synthèse de la paroi en inhibant la trans- 
peptidase. Si les bactéries se trouvent 
dans une phase de croissance et de multi- 
plicarion, les pénicillines provoquent la 
mort cellulaire (bactéricidie) ; en raison 
du défaut de la paroi, les bactéries gon- 
flent puis éclatent. 



Les pénicillines sont bien suppor- 
tées chez l'homme. La dose jour naUère 
peut aller pour la pénicilline G d'environ 
0,6 g i.m. ( = 10 unités internationales 
1 Mega UI) jusqu'à 60 g en perfusion! 
L'effet secondaire le plus fréquent est 
une réaction allergique (fréquence jus- 
qu'à 5 % des malades traités), dont les 
manifestations peuvent aller de manifes- 
tarions cutanées jusqu'à des chocs ana- 
phylactiques (moins de 0,05 % des cas). 
Ces molécules sont contre-indiquées chez 
des sujets allergiques à la pénicilline. En 
particulier à cause du danger de sensibih- 
sarion, les pénicillines ne doivent pas être 
urilisées en apphcarions locales. Des 
effets neurotoxiques, principalement des 
crampes, peuvent survenir lorsque des 
concentrations très élevées agissent sur le 
SNC, par ex. en cas d'administration ra- 
pide de doses élevées en i.v. ou bien par 
administration directe dans le liquide cé- 
phalo-rachidien. 

La pénicilline G est éhminée au 
niveau des reins, essentiellement sous 
forme inchangée et de façon très rapide 
(demi-vie plasmatique environ 1/2 heure). 

Il est possible de prolonger la 
durée d'action: 

1. Administration à dose plus éle- 
vée, pour une demi-vie plasmatique iden- 
tique la concentration persiste plus long- 
temps au-dessus de la valeur seuil 
nécessaire à l'action antibactérienne. 

2. Association avec le probénécide. 
L'élimination rénale de la pénicilline G 
s'effectue en grande partie par le sys- 
tème de sécrétion des anions (acides) 
dans le tubule proximal (fonction acide 
du 6AAP !). Le probénécide, un acide 
(p. 310), entre en concurrence avec cette 
voie d'élimination et ralentit ainsi l'élimi- 
nation de la pénicilline G. 

3. Injection intramusculaire en 
dépôt. La pénicilline G sous forme anio- 
nique (-C00-) forme avec des substances 
contenant des groupements aminés 
chargés, des sels peu solubles dans l'eau 
(procaïne, p. 206, clémizole un anti-his- 
taminique, benzathine une substance di- 
cationique). Selon la substance, la libéra- 
tion de la pénicilhne G à partir du dépôt 
s'étend sur un intervalle de temps variable. 



Substances antibactériennes 



267 




champignon 
Pénicillium nôtatum 



neurotoxEcité >,:.;■■■■ --^ 

pour des doses' --^^^'.^j^L^^ 
très élevées ^'^'' ' 



concentration 



- plasrr 


latique 

. 3 î( doss 


\ '' 


concentration 

bactériade 

minimale 


\^ 


\ 





temps 




système 
de sécrétion 
des acides 



augmentation 6a la dos:e combinaison avec le probénèclde 




fwéparatiûn dépôt 



A. PémciHine G : structure et origine, mécanisme d'action et possibilités pour 
allonger sa durée d'action 



268 Substances antibactériennes 



La pénicilline G est très bien sup- 
portée mais présente cependant des in- 
convénients (A) qui restreignent son uti- 
lité thérapeutique : 1. L'acidité gastrique 
hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la 
pénicilline G qui doit donc être injectée. 
2. Le cycle p-lactame peut également 
être dégradé par une enzyme bactérienne 
(P-lactamase) qui peut être produite en 
particulier par certaines souches de sta- 
phylocoque, ce qui les rend résistantes à 
la pénicilline G. 3. Le spectre antibacté- 
rien est étroit. Il englobe beaucoup de 
bactéries Gram+, ainsi que des cocci 
Gram- et l'agent de la syphilis mais n'af- 
fecte pas beaucoup de germes Gram-. 

Les dérivés comportant un autre 
substituant sur l'acide 6-aminopénicilla- 
nique présentent l'avantage (B) 
L D'être résistants en milieu acide ce 
qui permet une absorption orale (dans la 
mesure où l'absorption intestinale est 
possible). Tous les dérivés présentés en B 
peuvent être administrés par voie orale. 
La pénicilline V (phénoxyméthylpénicil- 
line) a les mêmes propriétés antibacté- 
riennes que la pénicilline G. 2. D'être 
résistants à la pénicillinase. Les pénicil- 
lines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacil- 
line, flucloxacilline) conviennent pour le 
traitement (oral) des infections par des 
staphylocoques synthétisant des pénicil- 
linases. 3. D'avoir un spectre plus 
large. L'aminopénicilline, amoxicilline, 
affecte de nombreux germes Gram-, par 
exemple les colibacilles ou les salmo- 
nelles (typhus). Elle peut être protégée de 
la dégradation par la pénicillinase par 
son association avec V acide claviiUniqiie 
un inhibiteur de cette enzyme. 

L'ampicilline, de structure voisine 
(pas de groupe 4 OH), a le même spectre 
d'action mais est faiblement absorbée 
( < 50 %) et affecte de ce fait particulière- 
ment la flore intestinale (effet secondaire 
diarrhée), elle doit donc être uniquement 
injectée. 

Les carboxypénicillines (ticarcilline) 
et les acylaminopénicilïmes (meziocil- 
line, aziocilline, pipéracilline) possèdent 
un spectre encore plus large (par ex. 
contre les bactéries Pseudomonas). Ces 
molécules ne sont pas résistantes en mi- 
lieu acide ou à la pénicillinase. 



Les céphalosporines (C). Ces anti- 
biotiques fi'îactames proviennent égale- 
ment des champignons et exercent une 
action bactéricide en inhibant la trans- 
peptidase. La structure de base, formée 
par l'acide 7-aminocéphalosporanique 
est soulignée en gris dans l'exemple de la 
céfalexine. Les céphalosporines sont 
stables en milieu acide mais beaucoup des 
représentants de ce groupe sont mal ab- 
sorbés. En raison de la nécessité d'une ad- 
ministrarion parentérale, la plupart de ces 
molécules, parmi lesquelles les plus ac- 
tives, seront presque exclusivement réser- 
vées à l'urilisarion hospitalière. Peu 
d'entre elles, comme par exemple la céfa- 
lexine, conviennent à l'administration 
orale. Les céphalosporines sont résis- 
tantes à la pénicillinase ; mais il existe des 
germes synthérisant des céphalospori- 
nases. Quelques dérivés sont cependant 
insensibles aussi à cette p-lactamase. Les 
céphalosporines ont un large spectre 
anribactérien. Les dérivés récents (ex. 
céfotaxime, cefménoxime, céfopérazone, 
ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) tou- 
chent également des germes résistants aux 
autres substances anribactériennes. Les 
céphalosporines sont en général bien sup- 
portées par l'homme. Toutes peuvent pro- 
voquer une réacrion allergique, certaines 
peuvent aussi toucher les reins, provoquer 
des saignements (antagonisme de la 
vit. K) ou des intolérances à l'alcool. 

Autres inhibiteurs de synthèse de 
la paroi bactérienne. Les anribioriques 
bacitracine et vancomycine perturbent le 
transport des éléments consriturifs de la 
paroi à travers la membrane cellulaire et 
sont actifs uniquement contre les bacté- 
ries Gram+. La bacitracine est un mé- 
lange de polypeptides très néphrotoxique 
et qui sera uniquement urilisé localement. 
La vancomycine est un glycopeptide. 
C'est l'agent de choix pour le traitement 
(oral) d'une inflammation intestinale 
pouvant intervenir comme complication 
d'un traitement anribactérien (entéroco- 
lite pseudomembraneuse, provoquée par 
Clostridium difficile). Elle n'est pas ab- 
sorbée. 



Substances antibactériennes 



268 



uUt 
H 



e-aminopénicillanique 



s COOH 
jpénidIlineG y-"' ^S^ 




sensibilité à 
la pénicîNïnaiSe 

pénidtlinase 





streptocoqL^es 



A. inconvénients de la pénîciUine G 



bactéries sensftJles 
â la pénicilline G 




B. Dérivés de la pénJcilltnë G 



ft 



COQH 



résistant 



résistant, 
mais sensible 
à la céphalo- 

sporinase 



a 



large 




C. Céphalosporines 



270 Substances antibactériennes 



Inhibiteurs de synthèse 
de l'acide tétrahydrofolique 
L'acide tétrahydrofolique (THF) est un 
co-enzyme d'une étape de synthèse des 
bases puriques et pynmidiques. Celles- 
ci sont des éléments constitutifs de l' ADN 
et des ARN et sont nécessaires à la crois- 
sance et à la division cellulaire. En cas de 
carence en THF, la multiplication cellu- 
laire est inhibée. THF est synthétisé à 
partir de l'acide dihydrofolique sous l'ac- 
tion de l'enzyme dihydrofolate réductase. 
DHF provient dans les cellules humaines, 
de l'acide folique, vitamine qui ne peut 
être synthétisée par l'organisme mais doit 
être captée à l'extérieur. Les bactéries 
n'ont pas besoin d'acide folique car elles 
sont capables par elles-mêmes de pro- 
duire de l'acide folique ou plus exacte- 
ment de l'acide dihydrofolique à partir de 
précurseurs. Une perturbation de la voie 
de synthèse du THF chez les bactéries est 
obtenue en urilisant le sulfonamide et est 
possible en présence de triméthoprime. 

Sulfonamides. Leur structure res- 
semble à celle de l'acide para-ami noben- 
zoïque (PAB), un élément de base dans la 
synthèse de DHF par les bactéries. Les 
sulfonamides, en tant que faux substrat, 
bloquent de façon compéritive la transfor- 
mation du PAB et inhibent la synthèse de 
DHF. Comme la plupart des bactéries ne 
peuvent pas capter l'acide folique du mi- 
lieu environnant, elles s'appauvrissent en 
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi 
comme des bactériostatiqiies sur un large 
spectre d'agents pathogènes. Les sulfo- 
namides sont produits par synthèse chi- 
mique. La structure de base est présentée 
sur la formule ci-contre. Le résidu R 
conditionne la pharmacocinérique du sul- 
fonamide considéré. La plupart des sulfo- 
namides sont bien absorbés par voie orale. 
Ils seront métabolisés en proportions va- 
riables et éliminés par les reins. La vitesse 
d'élimination ainsi que la durée d'action 
peuvent varier de façon importante. 
Quelques représentants de cette famille 
sont mal absorbés au niveau intestinal et 
conviennent de ce fait au traitement spéci- 
fique des infections bactériennes de l'in- 
testin. Les effets secondaires sont, entre 
autres, des réactions allergiques en partie 
accompagnées de réactions cutanées 



sévères ; un déplacement de la liaison 
d'autres produits pharmaceutiques aux 
protéines du plasma ou chez le nouveau- 
né à la bilirubine (risques d'ictère du nour- 
risson et donc contre-indication durant les 
dernières semaines de grossesse ou chez le 
nouveau-né). En raison de l'apparition très 
fréquente de germes résistants, les sulfo- 
namides ne sont aujourd'hui que rarement 
utilisés (introduction 1935). 

Triméthoprime : inhibe la DHF- 
réductase bactérienne, l'enzyme humaine 
est nettement moins sensible que l'en- 
zyme bactérienne (on observe rarement 
des cas d'aplasie médullaire). Le trimé- 
thoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est 
un agent chimiothérapeutique avec une 
action bactério statique sur un large 
spectre de germes pathogènes. Il est prin- 
cipalement utihsé comme composant du 
cotrimoxazole. 

Le cotrimoxazole est une associa- 
tion de triméthoprime et d'un sulfona- 
mide le sulfométhoxawle. En raison de 
l'atteinte de deux étapes consécutives 
dans la synthèse du THF, l'action antibac- 
térienne du cotrimoxazole est meilleure 
que celle de chacun des composants. Les 
microbes résistants sont rares et il peut se 
produire un effet bactéricide. Les effets 
secondaires correspondent à ceux de 
chaque substanceindividuelle. 

Sulfasalazine (salazosulfapyri- 
dine). Traitement de la colite ulcéreuse in- 
flammatoire et de la maladie de Crohn. 
Les bactéries intestinales décomposent 
cette substance en un sulfonamide (sulfa- 
pyridine) et en acide 5-aminosalicylique. 
Ce dernier est évidemment la molécule 
anti-inflammatoire (inhibition de la syn- 
thèse de leucotriènes ?) mais doit per- 
sister à forte concentration au niveau de la 
muqueuse intestinale. L'association à un 
sulfonamide empêche l'absorption pré- 
coce dans les segments supérieurs de l'in- 
testin grêle. Le sulfonamide sera absorbé 
après hydrolyse de la liaison et peut pro- 
voquer des effets secondaires classiques 
(voir ci-dessus). Les préparations de 
mésalazine à libération lente permettent 
de ne pas utili ser le sulfonamide. 

La sulfasalazine a été à l'origine dé- 
veloppée pour le traitement de la polyar- 
thrite rhumatoïde (p. 314). 



Substances antibactériennes 



271 




HOOC-CH 

\ 
CHî 

-OH f 

HOOC-CHï 



^ HîN 



i 



o DHF-réductase 



t^ 



actde [tétrahydrofQliqye 



OCH3 



CH2 



\ 



\ 

N 

/ 

HHîÇ ^ 

V-V 

H-N M- H 

^^ 

H2N y^ 



n' V-NH2 
HjN 



synthèse de 
purin^s. ihymidine 



bactérie 



celïule humaine 




R conditionrte la 
pharmacocinètique 



durée d'action 



sulfisoxazole 
[y 6 heures 

I y 12 heures 
suffalène 



7 jours 



> 



intHervaite entre 2 doses 



^M|rirn9xa;EQlè= 



as-sociation de 



desijtfaméthoxaEole; 



êàlaïosutfâpyridinè 
{non absorbée) 



wgQc 



P H 



■ ^^^"f/""w4^ U"-^~\-îi—t/ 



& 



hydroty&e parles 
bactéries intestînates 

/ \ 

mésaJazi ne sùtfôpy ridin^ 
Ç^sorbée) 



A. Inhibiteurs de svnthèse de l'acide tétrahydrofolrque 



272 Substances antibactériennes 



Inhibiteurs de la fonction de l'ADN 

L'acide désoxyribonucléique (ADN) sert 
de matrice pour la synthèse des acides - 
ribonucléiques (ARN). Les ARN gouver- 
nent la synthèse de protéines et permet- 
tent ainsi la croissance cellulaire. Une 
néo-synthèse d'ADN est la condition 
d'une division cellulaire. Les substances 
qui inhibent la lecture de l'information 
génomique au niveau de la matrice 
d'ADN, perturbent le centre de contrôle 
du métabolisme cellulaire. Les substances 
décrites ci-dessous conviennent comme 
substances antibactériennes car elles ne 
touchent pas les cellules humaines. 

Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme 
gyrase (topoisomérase II) permet d'intro- 
duire de façon ordonnée un chromosome 
bactérien long d'environ 1 000 |xm dans 
une cellule bactérienne longue d'environ 
1 um. Dans le filament chromosomique 
se trouvent les deux brins d'ADN en- 
roulés en une double hélice. Le filament 
chromosomique de son côté est arrangé 
en spirales dont la longueur peut être di- 
minuée en augmentant le degré d'enroule- 
ment. La gyrase effectue cette torsion 
comme il est montre dans le schéma en 
ouvrant et fermant l'hélice, sans qu'il soit 
nécessaire de faire tourner l'ensemble de 
la boucle. 

Les dérivés de la 4-quinolone avec 
une fonction acide en 3 (voir dans la for- 
mule la partie colorée en vert) sont des in- 
hibiteurs de la gyrase bactérienne. Ils 
semblent empêcher la fermeture du brin 
ouvert et ont de ce fait, une action bactéri- 
cide. Ces agents chimiothérapeutiques 
sont absorbés après prise orale. Le produit 
le plus ancien (acide nalidixiqiie) agit 
seulement sur les bactéries Gram- et n'at- 
teint une concentration active que dans 
l'urine ; il sert au traitement des infections 
des voies urinaires. La norfloxacine pré- 
sente un spectre plus large. L'ofloxacine, 
la ciprofloxacine, l'énoxacine atteignent 
par ailleurs des concentrations actives 
dans l'organisme et seront utilisées égale- 
ment contre les infections des organes 
internes. 

Les effets secondaires sont en 
dehors de troubles digestifs ou d'allergie, 
des altérations particulières du système 
nerveux (par ex. hallucinations, confusion 



et crampes). A cause d'altérations des 
cellules des cartilages au niveau des 
épiphyses et des articulations chez les 
animaux de laboratoire, les inhibiteurs 
de la gyrase ne doivent pas être utilisés 
durant la grossesse, l'allaitement et durant 
la croissance. 

Les dérivés du nitro-imidazole 
par ex. le métronidazole, altèrent l'ADN 
en formant des complexes avec un brin ou 
en le cassant. Ceci se produit chez les 
anaérobies stricts, c'est-à-dire des bacté- 
ries se développant en l'absence d'oxy- 
gène. Dans ces conditions a heu une 
transformation en un métabolite réactif 
(par ex. hydroxylamine, voir sur la figure) 
qui attaque l'ADN. L'effet est bactéri- 
cide. C'est au même mécanisme qu'est 
due l'action cytotoxique sur le proto- 
zoaire Trichomonas vaginalis (respon- 
sable d'inflammation du vagin et de 
l'urètre) et Bntamoebia histolytica (res- 
ponsable d'inflammation du gros intestin, 
dysenterie amibienne, et d'abcès hépa- 
tiques). Le métronidazole est bien ab- 
sorbé après prise orale ; il peut être admi- 
nistré en injection intraveineuse ou 
localement (ovules vaginaux). En raison 
de la crainte d'altérations génétiques, 
d'effets cancérigènes ou tératogènes éga- 
lement chez l'homme, le métronidazole 
ne doit, si possible, pas être administré 
pour une période supérieure à 10 jours et 
pendant la grossesse ou l'allaitement. Le 
tinidawle doit être considéré comme le 
métronidazole. 

La rifampicine inhibe chez les bac- 
téries l'enzyme qui assemble les ARN co- 
pies de la matrice d'ADN (transcription) : 
ARN polymérase - ADN dépendante. La 
rifampicine a une action bactéricide. Sont 
touchées à côté des mycobactéries (tuber- 
culose, lèpre) de nombreuses bactéries 
Gram"^ ou Granr. La rifampicine est bien 
absorbée après administration orale. En 
raison du risque de développement d'une 
résistance lors d'utilisation fréquente, elle 
sert seulement au traitement de la tuber- 
culose et de la lèpre (p. 278). 

La rifampicine est contre-indiquée 
dans le premier trimestre de la grossesse 
et durant l'allaitement. 

La rifabuîine, en principe comparable 
à la rifampicine, peut cependant être encore 
active en cas de résistance à celle-ci. 



Substances anti bactériennes 



273 




A. Substances antîbactérfennes agissant sur l'ADN 



274 Substances antibactériennes 



Inhibiteurs de la synthèse protéique 

La synthèse protéique correspond à la tra- 
duction (translation) de l'information gé- 
nétique transmise auparavant sous forme 
d'ARNm (p. 272), en une chaîne pepti- 
dique. L'assemblage de cette chaîne à 
partir des acides aminés (AA) s'effectue 
sur un ribosome. Le transport des acides 
aminés jusqu'à l'ARNm est assuré par 
différentes molécules d'ARN de transfert 
(ARNt) qui ont chacune lié un AA parti- 
culier. A un ARNt correspond une unité 
de code spécifique de l'ARNm (le codon, 
se composant de 3 bases). 

En temps normal, l'introduction 
d'un acide aminé comporte les étapes sui- 
vantes (A) : 

L Le ribosome s'associe à deux co- 
dons de l'ARNm. L'un (celui de gauche) 
est déjà lié au complexe ARNt-AA, l'AA 
fait déjà partie de la chaîne peptidique. 
L'autre (celui de droite) est prêt pour 
la fixation d'un nouveau complexe 
ARNt-AA. 

2. Après cette fixation, se forme 
une liaison entre son AA et celui du com- 
plexe ARNt-AA voisin (à gauche). Ceci 
est réalisé par l'enzyme peptide synthé- 
tase (peptidyl-transférase) et a pour 
conséquence la dissociation de l'AA et de 
l'ARNt dans le complexe de gauche. 

3. Cet ARNt se dissocie de 
l'ARNm. Le ribosome peut se déplacer le 
long de l'ARNm et s'intéresser au codon 
suivant. 

4. De ce fait, le complexe ARNt- 
AA qui était à droite, se déplace vers la 
gauche, et un nouveau complexe peut 
maintenant s'associer à droite. 

Chacune de ces différentes étapes 
peut être inhibée par des antibiotiques 
appartenant à des groupes différents. Les 
exemples décrits proviennent tous de 
micro-organismes de type streptomyces, 
quelques aminoglycosides sont également 
issus du groupe des micromonospora. 

La) Les tétracydines inhibent la 
fixation du complexe ARNt-AA au ribo- 
some. Elles ont une action bactériosta- 
tique et atteignent un large spectre 
d'agents pathogènes. 

b) Les aminoglycosides provo- 
quent l'association d'un complexe ARNt- 



AA incorrect, ce qui conduit à la synthèse 
de protéines erronées. Les aminoglyco- 
sides ont une action bactéricide. Le point 
fort de leur spectre d'action porte sur les 
bactéries Gram-. Streptomycine et kana- 
mycine servent principalement au traite- 
ment de la tuberculose. 

En termes de nomenclature, « ...my- 
cine » provient d'un organisme de type 
streptomyces et « ...micine » par exemple 
gentamicine d'un micromonospora. 

2. Chloramphénicol : il inhibe la 
peptide synthétase. Il a une action bacté- 
riostatique sur un large éventai] de 
germes. La molécule, assez simple, est 
aujourd'hui synthétisée par voie chi- 
mique. 

3. Erythromycine : elle bloque le 
déplacement du ribosome sur l'ARNm. 
Elle agit essentiellement de façon bacté- 
riostatique et touche principalement les 
germes Gram+. 

Pour l'administration orale, la base 
sensible aux acides se trouve sous forme 
de sels (par ex. stéarate) ou d'esters (ex. 
éthylsuccinate). L'érythromycine est bien 
supportée. Elle convient, entre autres, 
comme antibiotique de remplacement 
dans les cas de résistance ou d'allergie à 
la pénicilline. La ctarithromycine, Yay- 
thromycine et la roxithromycine sont des 
dérivés de l'érithromycine avec une sensi- 
bilité plus faible aux acides et une 
meilleure biodisponibilité après prise 
orale. Les substances que nous venons de 
citer sont les représentants les plus impor- 
tants du groupe des antibiotiques macro- 
lides (qui renferme également la spiramy- 
cine). 

La dindamycine a une action anti- 
bactérienne voisine de celle de l'érythro- 
mycine. Elle agit de façon bactériosta- 
dque principalement sur les germes 
Gram"^ aérobies ainsi que des germes 
anaérobies. La dindamycine est un ana- 
logue chloré, semi-synthétique, de la lin- 
comycine qui provient, elle, d'un strepto- 
myces. Après administration orale, la 
dindamycine, mieux absorbée que la lin- 
comycine, possède une action antibacté- 
rienne plus élevée et sera donc préférée. 
Les deux substances passent aisément 
dans le tissu osseux. 



Substances antibactériennes 275 




diaîne peptidique 



doKycycline 

Al' ryT' 

place d'un faux /-^ T J o-( 
acide aminé Ç^Hz HïN''^^N»^ c^^W 

Ml-fï 

t&bramycine 



âmmogfytso^çie 



Trlrroi 




0ïN"f3~^' 



r 



c^ldramphénlcoi 



chtoramphénicOi' 



>IUUIUÎUlÏÏf 

- — K*-| érythromycirw 





érythromycine 





Streptomyces 



' A. Synthèse des protéines et sites d'action des substances anti bactériennes 



276 Substances antibactériennes 



Les tétracyclines sont absorbées 
au niveau du tractus digestif, certes en 
quantités variables selon la substance, 
mais cependant presque complètement 
pour la doxycycline et la minocycline. 
Leur administration intraveineuse est 
rarement nécessaire. Les effets secon- 
daires les plus fréquents sont des 
troubles gastro- intestinaux (vomisse- 
ments, diarrhées, nausées) dus : 1. à un 
effet irritant direct de la substance sur la 
muqueuse intestinale, 2. à une altéra- 
tion de la flore bactérienne naturelle de 
l'intestin (antibiotique à spectre large) 
suivie par une colonisation par des 
agents pathogènes, entre autres un 
champignon, le candida. La prise si- 
multanée d'anti-acides ou de lait pour 
calmer les douleurs d'estomac est une 
erreur. En présence de cations muiti- 
valents (par ex. Ça" -, Mg^+, AP"^, 
Fe^'*^/Fe^"^), les tétracyclines forment des 
complexes insolubles. De ce fait, ils 
sont inactivés ; la capacité d'absorp- 
tion, l'activité antibactérienne et l'effet 
irritant sur les muqueuses décroissent 
progressivement. Etant donné la possi- 
bilité de former des complexes avec le 
Ça ' ' la tétracycline à tendance à se dé- 
poser dans les dents ou les os en cours 
de croissance. Ceci entraîne une colo- 
ration irréversible des dents en brun- 
jaune ou une inhibition réversible de la 
croissance osseuse. En raison de cet 
effet secondaire, les tétracyclines ne 
doivent pas être administrées à partir du 
3^ mois de grossesse et jusqu'à la 
8^ année de la vie. D'autres effets indé- 
sirables sont une sensibilité accrue delà 
peau à la lumière ainsi que des lésions 
hépatiques, essentiellement après admi- 
nistration i.v. 

Le chloramphénicol, un antibio- 
tique à spectre large est complètement 
absorbé après administration orale. Il se 
distribue de façon uniforme dans l'or- 
ganisme et traverse facilement les bar- 
rières de diffusion comme la barrière 
hémato- encéphalique. En dépit de ces 
propriétés favorables, l'utilisation du 
chloramphénicol est très rare à cause du 
danger d'altérations de la moelle os- 



seuse (utilisation par exemple en cas 
d'infections du SNC). Deux formes 
d'aplasie médullaire sont possibles : 
1. Une forme toxique et réversible, dé- 
pendante de la dose et apparaissant du- 
rant le traitement. 2. Le cas échéant, 
une forme apparaissant après une pé- 
riode de latence de plusieurs semaines, 
indépendante de la dose et souvent 
mortelle. Il faut également tenir compte 
de ce danger d'aplasie médullaire en 
cas d'administration locale, par ex. 
gouttes oculaires, à cause de la bonne 
pénétration du produit. 

Les antibiotiques aminoglyco- 
sides se composent de sucres aminés 
reliés entre eux par des liaisons glycosi- 
diques (voir la gentamicine Ci^, un 
composant du mélange de gentami- 
cines). Ils contiennent de nombreux 
groupements hydroxyle et aminé qui 
peuvent lier les protons. Ces composés 
sont donc extrêmement polaires et tra- 
versent mal les membranes. Ils ne se- 
ront pas absorbés au niveau de l'in- 
testin. La néomycine et la paromomy- 
cine seront administrées par voie orale 
pour éliminer les bactéries intestinales 
(avant une opération de l'intestin ou 
pour diminuer la production d'ammo- 
niaque en cas de coma hépatique). Les 
aminoglycosides utilisés pour le traite- 
ment d'infections bactériennes plus sé- 
vères doivent être injectés (par ex. gen- 
tamicine, tobramycine, nétilmicine, 
amikacine). L'apport local de formes li- 
bérant la gentamicine est également 
possible dans le cas d'infections des os 
ou des viscères. Les aminoglycosides 
atteignent l'intérieur de la bactérie en 
utilisant les systèmes de transport bac- 
tériens. Au niveau du rein, ils s'accu- 
mulent dans les cellules du tubule 
proximal en empruntant un système de 
réabsorption destiné aux oligopeptides 
basiques. Les cellules tubulaires peu- 
vent être lésées (néphrotoxicité généra- 
lement réversible). Dans l'oreille in- 
terne peut se produire une lésion des 
cellules sensorielles, de l'organe 
d'équilibration et de l'organe auditif 
(ototoxicité en partie irréversible). 



Substances antibactériennes 



277 



tétracyciine 



chloramphénicol 



inactivation par 
formatJQn de complexes 

avec Ca^*. AF*. etç, - - 




r absoïîAvon 



adlon 
antiba 
sur les 
int^âtinal^ 



aEitlbactérienne ; ' , 
sur les bactéries., \ \ 



^ inconvênîenl 

dangflf 
d'artération 
de la moelle 





H+ H+ 

gentamlcJne C^ 



hydropiiitii i étevée -*- 

pas de Jif us ion passive 

à travefp (ps membranss ^"^ ~^^^ 

H- <;"\^* 

basique 



lésions du sens 
de j'équilibre 

et de l'ouïe 




pa& d'absorption '. 
stérilisation de Tintestin 




syst^ne de transport 



néphro- 
toxicité 



A. Aspects des utilisations thérapeutiques des tétracyclines, du chïoramphénicol 
et des ammoglycosides 



278 Substances antibactériennes 



Substances contre les infections 

à mycobactéries 

Les mycobactéries sont responsables de 
deux maladies : la tuberculose provoquée 
principalement par Mycobacterium tuber- 
culosis et la lèpre par M. leprae. Le prin- 
cipe général de traitement est l'adminis- 
tration combinée de deux substances ou 
plus. Le traitement combiné empêche la 
sélection de mycobactéries résistantes. 
Comme les effets antibactériens de 
chacun des produits s'additionnent, il 
suffit de dosages plus faibles pour chaque 
molécule, ce qui fait diminuer les risques 
d'effets secondaires. Les principales sub- 
stances ne sont dirigées que contre l'une 
de ces deux maladies. 

Antituberculeux (1) 

Les médicaments de choix sont l'isonia- 
zide, la rifampicine, l'éthambutol et à côté 
de cela la streptomycine ainsi que le 
pyrazinamide. Les moyens de réserve, 
plus mal supportés sont l'acide p-amino- 
sahcylique, la cyclosérine, la viomycine, 
la kanamycine, l'amikacine, la capréomy- 
cine, l'éthionamide. 

îsoniazide. Il a une action bactéri- 
cide contre les bactéries tuberculeuses en 
croissance. Son mécanisme d'action 
n'est pas éclairci (dans la bactérie se pro- 
duit une transformation en acide isonico- 
tinique qui ne passe pas à travers les 
membranes et s'accumule dans les 
germes). L'isoniazide est très rapidement 
absorbé après prise orale. L'éhmination a 
lieu dans le foie par acétylation. En fonc- 
tion de la vitesse d'élimination, généti- 
quement déterminée, on distingue deux 
groupes d'individus : les acétyleurs lents 
et les acétyleurs rapides. Les effets se- 
condaires notables sont : altération des 
nerfs périphériques mais également du 
SNC qui peut être évitée par l'adminis- 
tration de vit. B„ (pyridoxine) ; lésions 
hépatiques. 

Rifampicine. Son origine, son action 
antibactérienne et ses voies d'administra- 
tion ont été décrites page 272. Pour cette 
substance en général bien tolérée, il faut 
signaler comme effets secondaires : lé- 
sions hépatiques ; reactions allergiques 
avec entre autres, des symptômes de type 



grippal ; coloration perturbante mais non 
dangereuse des fluides corporels en 
rouge/orange ; induction enzymatique 
(éviter les contraceptifs oraux). Pour la 
rifabutine, voir p. 2/2. 

Eîhamhuîol La raison de sa spécifi- 
cité d'action contre les mycobactéries est 
inconnue. L'éthambutol agit par voie 
orale. Il est en général bien supporté. H 
peut se produire une lésion particulière du 
nerf optique, dose dépendante et réver- 
sible, avec perturbation de la vision des 
couleurs (rouge/vert, perte de champ vi- 
suel). 

Pyrazinamide. Son mécanisme 
d'action est inconnu. Il est administre par 
voie orale, peut altérer les fonctions hépa- 
tiques et déclencher une hyperuricémie en 
interférant avec l'élimination rénale 
d'acide urique. 

Streptomycine. Comme tous les an- 
tibiotiques aminoglycosides, elle doit être 
injectée (p. 274 et suivantes) ; elle lèse 
l'oreille interne, en particulier le sens de 
l'équilibre ; en comparaison sa néphro- 
toxicité est faible. 

Substances contre la lèpre (2) 

La rifampicine est souvent utilisée en as- 
sociation avec l'une des deux substances 
décrites ci-dessous voire même avec les 
deux. 

La dapsone est un sulfone qui de 
façon analogue aux sulfonamides (p. 270) 
inhibe la synthèse de l'acide dihydrofo- 
lique. Elle a une action bactéricide sur 
les souches sensibles de M. leprae. La 
dapsone est administrée par voie orale. 
L'effet secondaire le plus fréquent est la 
formation de méthémoglobine avec une 
disparition accélérée des érythrocytes 
(hémolyse). 

La cîofdiimine est un colorant avec 
une action bactéricide contre les germes 
de la lèpre et par ailleurs des propriétés 
anti-inflammatoires. Elle est administrée 
par voie orale mais absorbée de façon in- 
complète. En raison de son hydrophobie 
élevée, elle se dépose dans le tissu adi- 
peux et les autres tissus et ne disparaît que 
très lentement de l'organisme (t 1/2 - 70 
jours). Un effet indésirable, en particulier 
chez les patients avec la peau la plus 
claire, est une coloration rouge-brun. 



Substances antibactériennes 



279 



dimfniitbn de l'apparition 
der^r$tano0â 




assocJationâ 



dîrt^tnLrtion des doses 
et des effets secof)dair©s 






lèètons du ^C eî 
ciës nerfs périphériques 
(a^miniatr^ion de 
vHamine S^ 
i^iH>r>s hépatiques 




tubercuiosl^ 



^^J^ 

1 



l^ambutol 



CH3 



1^ acide 
isonicQtinIque 

s 

acide nicotinique 



m 



tT*: 



fésion du nerf optjqC» 



fÉfampicine 




CHsW-N^J^-O^ 



JésJon hépatique 

et induction snzymat'q'Je 



âcide 
p-aminobenzoïque 



dapsone 



■ i^è^h/3^5 "^3" ^^ 



hétTKjfyse 




1 



pyraz\nam\à^ 



:Y'^^ 



(éskia hépatique 



streptomycirte 

un antibiotique 
amJrMiglycpside 




troubles 
de réqui]ibre 
&i de route 



clofffiîimioe 



Otj 







altéîatkïi (}e la co^Mut de la peau 

T 



A. Substances contre les infections à mycobactérles (1 . tuberculose, 2. lèpre) 



280 Antifongiques 



Substances contre les infections 
provoquées par des cliampignons 

Les maladies infectieuses dues aux cham- 
pignons sont en général limitées à la peau 
et aux muqueuses : mycoses locales. 
Rarement, en cas de déficit immunitaire, 
on observe une atteinte des organes in- 
ternes : mycoses systémiques. 

Les agents les plus courants des my- 
coses sont les dermatophytes qui après 
une contamination de la surface externe 
résident dans les cheveux ou les ongles. 

Candida albicans : cette levure se 
trouve de façon normale à la surface ex- 
terne de l'organisme ; une infection des 
muqueuses et plus rarement de la peau ou 
même des organes internes peut se pro- 
duire en cas de diminution des défenses 
(par ex. altération de la flore bactérienne 
par des antibiotiques à large spectre, trai- 
tement immunosuppresseur). 

Les dérivés imidazolés inhibent la 
synthèse de l'ergostérol. Ce stéroïde est un 
composant essentiel de la membrane cyto- 
plasmique des cellules de champignon, 
comparable au cholestérol dans les cellules 
humaines. Sous l'action d'un dérivé imida- 
zolé, les champignons ne se développent 
pas (effet fongi statique) ou même meurent 
(effet fongicide). Le spectre des champi- 
gnons touchés est très étendu. Les princi- 
paux dérivésimidazolés conviennent seule- 
ment pour une application locale, à cause 
de leur faible absorption et de leur mau- 
vaise tolérance systémique (dotrimawle, 
éconazole, oxiconazole, et autres dérivés 
azolés). Très rarement, on observe une der- 
matite de contact. Le miconazole peut être 
utilisé localement mais aussi de façon sys- 
témique en courtes perfusions (bien que 
mal supportées). 

Le kéîoconawle, grâce à une 
meilleure absorption, peut être donné en 
prises orales. Les effets secondaires sont 
rares (à surveiller le cas échéant un risque 
de lésions hépatiques mortelles). 

Le fluconawle et V itraconazole 
sont des dérivés triazolés nouveaux et ad- 
ministrables par voie orale. Le naftifine 
une allylaminc et Vamorolfine une mor- 
pholine agissent également sur la syn- 
thèse de l'ergostérol mais en un autre 
site ; tous les deux sont des antimyco- 
tiqueslocaux. 



Les antibiotiques polyènes. Ampho- 

téricine B et nystatine sont d'origine bac' 
térienne. Ils se déposent sur la membrane 
du champignon (sans doute à proximité 
des molécules d'ergostérol) de telle sorte 
que se forment des pores. L'augmentation 
de la perméabilité par exemple pour les 
ions K+ est responsable de l'effet funai- 
cide. L'amphotéricine B touche la maïo- 
rité des germes responsables des mycoses 
systémiques. En raison de leur mauvaise 
absorption, les antibiotiques polyènes 
doivent être administrés en perfusion. Le 
malade supporte assez mal le traitement 
(frissons, fièvres, troubles du SNC, réduc- 
tion de la fonction rénale, inflammation 
au site d'injection). Utilisés localement 
sur la peau ou les muqueuses, l'amphoté- 
ricine B sert au traitement des mycoses à 
Candida. Dans le cas de candidoses intes- 
tinales, l'administration orale permet un 
traitement local, à cause de la mauvaise 
absorption. La nystatine sera utilisée seu- 
lement localement (entre autres aussi dans 
la bouche) et également contre les my- 
coses à Candida. 

La flucytosine est transformée dans 
les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'ac- 
tion d'une cytosine désaminase spéci- 
fique des levures. Ce composé agit 
comme un antimétabolite et perturbe le 
métabolisme des ARN et de l'ADN 
(p. 294). L'effet est fongicide. Après 
prise orale, la flucytosine est absorbée 
très rapidement. Sa tolérance chez 
l'homme est bonne. Souvent il est associé 
à l'amphotéricine B ce qui permet de 
diminuer les doses utilisées au cours du 
traitement. 

La griséofulvine provient de moi- 
sissures et n'agit que contre les dermato- 
phytes. Elle agit vraisemblablement dans 
les champignons comme un poison du fu- 
seau, inhibant les mitoses. Bien que di- 
rigée contre les mycoses locales elle doit 
être utilisée par voie systémique. Elle se 
dépose dans la kératine nouvellement 
formée. Ainsi « imprégnée » celle-ci ne 
peut plus servir de terrain nourricier aux 
champignons. Le temps nécessaire à l'éli- 
mination des dermatophytes dépend de la 
vitesse de renouvellement de la peau, des 
cheveux et des ongles. La gnséofulvine 
peut provoquer divers effets secondaires 
peu caractéristiques. 



Antifongiques 281 



cdlulaire 

mennbrane cytoplasmique 




dérivés irnidazotés 



fuseau mitotique 

métabolisme d© 
i'ADN ou des ARN 

lOHi <0H' 



il 

Oi\- i HO N 

CLI j 

S [ l5-flix>ro-uractle 



HO-^'N' 




^Ul/^-rv 



griséçtulvlhe_J*- 



1 



champ i^nort 

filamenteux 



dépôt d^ns la kératine nouvellement 
formée de la peau, des cheveux 
et des ongles ; effet d'imprégnation 



20-50 samaines 





) ant'tbicràqu^B gglyène s 



bactértes Streptomyces 

nystatine 



à^< 



^Wlr'ïlH'^ 



l'A. Substances contre tes mycoses 



282 Virustatiques 



Médicaments antiviraux 

Les virus se composent principalement 
de matériel héréditaire (acide nucléique, 
brin vert en A), et d'une capside pro- 
téique (hexagone bleu) ainsi que dans de 
nombreux cas d'une enveloppe (cercle 
gris) formée d'une double couche phos- 
pholipidique dans laquelle sont insérées 
des protéines (bâtonnets bleus). Les 
virus ne possèdent aucun métabolisme 
propre, mais sont multipliés par les cel- 
lules atteintes. Pour pouvoir, à titre thé- 
rapeutique, bloquer la multiplication vi- 
rale lors d'une infection, on doit inhiber 
spécifiquement dans les cellules infec- 
tées les phénomènes métaboliques qui 
participent à la multiplication des parti- 
cules virales. 

Multiplication virale en prenant 
l'exemple du virus de l'herpès simplex 
(A). L La particule virale se fixe sur la 
cellule cible (adsorption). 2. L'enve- 
loppe virale fusionne avec la membrane 
plasmique de la cellule cible et la nu- 
cléocapside (acide nucléique -i- capside) 
pénètre à l'intérieur de la cellule (péné- 
tration). 3. La capside s'ouvre (uncoa- 
ting) ; dans le cas du virus herpès, ce 
phénomène se produit au niveau des 
pores nucléaires, et l'ADN viral parvient 
au noyau cellulaire ; le matériel géné- 
tique du virus va maintenant pouvoir 
perturber le métabolisme cellulaire. 4a. 
Synthèse d'acides nucléiques : le maté- 
riel génétique du virus (ici de l'ADN) va 
être reproduit, et des ARN produits pour 
permettre une synthèse protéique. 4b. 
Les protéines servent « d'enzymes vi- 
rales » pour la multiplication du virus 
(ex. ADN-polymérase et thymidine ki- 
nase), comme éléments de la capside ou 
de l'enveloppe ou aboutissent dans la 
membrane cellulaire. 5. Les composants 
individuels sont assemblés (maturation) 
et il se produit 6. une libération des 
virus-filles, qui peuvent ensuite se ré- 
pandre à l'intérieur ou à l'extérieur de 
l'organisme. Dans le cas des virus 
herpès, la multipfication provoque la 
destruction de la cellule cible ce qui dé- 
clenche les symptômes de la maladie. 

Moyens de lutte antivirale propres 
à l'organisme (A). L'organisme peut in- 



terrompre la multiplication virale grâce 
à des lymphocytes T cytotoxiques, qui 
reconnaissent les cellules produisant des 
virus (présence de protéines virales dans 
la membrane) et les détruisent, ou bien à 
l'aide d'anticorps qui fixent les parti- 
cules virales extracellulaires et les inac- 
tivent. L'activation des défenses immu- 
nitaires spécifiques est le but de la 
vaccination préventive. 

Interférons (IFN). Ce sont des 
glycoprotéines qui sont libérées, entre 
autres, par les cellules infectées par des 
virus. Dans les cellules voisines, les 
interférons déclenchent la synthèse de 
« protéines anrivirales ». Celles-ci inhi- 
bent la synthèse des protéines virales 
en détruisant (de façon préférentielle) 
les ARN viraux ou en réprimant leur 
lecture (traduction). Les interférons 
n'agissent pas de façon spécifique 
contre un virus donné. Ils sont cepen- 
dant spécifiques d'une espèce et doi- 
vent pour une urilisarion thérapeutique 
être d'origine humaine. Les interférons 
proviennent par exemple de leucocytes 
(IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de 
lymphocytes (IFN-7). Les interférons 
sont également urifisés pour le traite- 
ment de certaines tumeurs (leucémies à 
tricholeucocytes). 

Antimétabolites virustatiques 
(B). Ce sont de faux constituants de 
l'ADN. Un nucléoside (par ex. la thymi- 
dine) se compose d'une base (ex. la thy- 
mine) et d'un sucre, le désoxyribose. 
Dans un antimétabofite, l'un de ces 
constituants est incorrect. Les nucléo- 
sides anormaux vont être activés dans 
l'organisme grâce à la fixation de trois 
résidus phosphate pour donner les inhi- 
biteurs proprement dits (p. 284). 

Idoxuridine et analogues. Ils 
sont intégrés dans l'ADN ce qui l'en- 
dommage. La synthèse de l'ADN hu- 
main est également atteinte si bien que 
ces composés sont réservés à l'adminis- 
trarion locale (ex. kératite à herpès sim- 
plex). 

La vidarabine inhibe l'ADN poly- 
mérase induite par le virus plus forte- 
ment que celle de l'organisme. Elle ne 
sert aujourd'hui qu'au traitement local 
des infections à virus herpès. 



Virustatiques 283 



mî^eron ^ antigènes viraux cytotoxiques 



ciéfense immunitaire 

spécifique 

ex. lymphocytes T 




Muttipiication virale en prenant Texemple du virus herpès e1 sites d'actions 
des composés antiviraux 



ex. : 
tfiymidine 



thymirte 



anttmétabolite = faux composant de TAON 
O^N'^ fausse ba^ O^N^ 



-CF3 trlfluridine 



HOCH^n 



fausse ba^ 

HOCH2 



éé&oxy- 

rfbose OH 



vidarabine 



faux 
sucre 



acicÈûvir 




\y 



ji 



OH 



intfioductJQn dans 
KADN à la place 
de la thymidine 



gandcbi/tr 



NH2 , 



'\\ 




HOCH^Cg 



arabînose OH 



J, ^ 






m 



inhibition de I ADN polymérase virale 



B. Antimétabolites virustatiques 



284 Virustatiques 



L'aciclovir (A) possède parmi les 
antimétabolites le plus haut degré de 
spécificité et la meilleure tolérance, car 
son activation n'intervient que dans les 
cellules infectées oià il inhibe essentiel- 
lement la synthèse d'ADN viral : 1. La 
première étape de phosphorylation est 
accomplie par une thymidine kinase qui 
n'est codée que par les virus herpès sim- 
plex et varicella zoster. 2. Compte tenu 
de la polarité du résidu acide phospho- 
rique, l'aciclovir triphosphate ne passe 
pas à travers la membrane et s'accumule 
dans les cellules infectées. 3. L'aciclovir 
triphosphate est bien accepté comme 
substrat par l'ADNpolymérase virale : il 
inhibe l'activité enzymatique et conduit 
après introduction dans l'ADN viral à 
une intermption des chaînes car il ne 
possède pas le groupement 3' OH du 
désoxyribose, nécessaire à l'accrochage 
d'un nouveau nucléotide. L'intérêt thé- 
rapeutique important de l'aciclovir se 
manifeste en particulier lors de graves 
infections parles virus herpès (encépha- 
lite, infection généralisée) ou varicella 
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il 
sera administré par perfusion i.v. L'aci- 
clovir peut également être utilisé par 
voie orale, mais l'absorption intestinale 
est incomplète (15-30 %). Il existe par 
ailleurs des formes topiques. Comme la 
synthèse d'ADN endogène n'est pas al- 
térée on n'a pas à craindre d'aplasies 
médullaires. 

Le ganciclovir (voir formule 
p. 283) sert pour le traitement par perfu- 
sion d'infections sévères par des cyto- 
mégalovirus (appartenant aussi au 
groupe des virus herpès). Le ganciclovir 
est moins bien supporté, et les leucopé- 
nies ou les thrombopénies ne sont pas 
rares. 

La zidovudine (azidothymidine, 
B), ou plus exactement son triphosphate 
inhibe la transcriptase inverse. Cette en- 
zyme est présente dans les virus HIV, 
responsables du SIDA, et transcrit 
d'abord dans les cellules infectées 
l'ARN viral en ADN. Cette substance 
est utilisée pour freiner la maladie ; une 
élimination des virus, c'est-à-dire une 
guéri son, n'est pas possible. La tolé- 
rance n'est pas bonne (entre autres leu- 



copénie). La didanosine et la wlcitabine 
agissent de la même manière mais pré- 
sentent un autre spectre d'effets secon- 
daires. 

Le saquinavir inhibe la protéase 
du virus HIV. Cette enzyme découpe 
dans les particules virales nouvellement 
formées un précurseur protéique de 
grande taille en diverses protéines fonc- 
tionnelles parmi lesquelles la transcrip- 
tase inverse. Cette molécule en associa- 
tion avec d'autres virustariques (trithé- 
rapie) a permis de diminuer la « charge 
virale >> chez de nombreux patients. 

<, Le foscarnet est un analogue d'un 

'^diphosphate. 



O O 

0-P-C-O 

I 

o- 



3Na* 



Comme le montre la figure en A, 
lors de l'introduction d'un nucléotide 
dans le brin d'ADN un résidu diplios- 
pliate sera éliminé. Le foscarnet inhibe 
l'ADN-polymérase en interagissant 
avec le site de fixation du groupement 
diphosphate sur l'enzyme. Indications : 
traitement systémique d'infecrions sé- 
vères à cytomégalovirus chez des ma- 
lades du SIDA, traitement local pour des 
infections à virus herpès. 

L'amantadine (C) influence spé- 
cifiquement la muUiplicarion des virus 
A de l'influenza (virus à ARN, respon- 
sables de la grippe). Ces virus seront 
capturés par endocytose. Il est néces- 
saire pour la libération de l'ARN viral 
que les protons contenus dans l'endo- 
some pénètrent à l'intérieur du virus. 
L'amantadine bloque vraisemblable- 
ment un canal protéique présent dans 
l'enveloppe virale et par lequel les pro- 
tons peuvent pénétrer dans le virus, 
bloquant ainsi le phénomène d'un- 
coating. Par ailleurs, l'amantadine in- 
hibe la maturation virale. Elle est uti- 
lisée à titre prévenrif, mais doit si 
possible être prise avant l'apparirion 
des symptômes. L'amantadine est 
également utilisée comme antiparkin- 
sonien (p. 186). 



Virustatiques 285 



aciclavir 



ceUule Snfecîée par 
l'Herpès stmpiex ou 
te VatIceWa io^\^ 



Wrtase 









kirtasés cèlliiîàirôs 



aniimétabcjlJte activé 



CH2 






I synthàss 
d^ADN 




A. Acth/ation de l'aciclovir et inhibition de la synthèse d'ADN vîral 



virus HIV 








transcriptase 
inversé 

o 

iztdovudiné 




B. Trattejnent du SIDA 



C. Prévention contre le virus de la grippe 



286 



Désinfectants 



Désinfectants 

La désinfection est une inactivation ou 
une élimination des germes pathogènes 
(protozoaires, bactéries, champignons, 
virus) dans l'environnement de l'homme 
ou sur l'individu lui-même (on parle 
alors d'antiseptiques). Elle peut être réa- 
lisée par des moyens chimiques ou par 
des procédés physiques (non évoqués 
ici). La stérilisation est l'élimination de 
tous les germes pathogènes ou non, 
l'asepsie est une diminution du nombre 
de germes sur la peau ou les muqueuses. 

Les produits pour la désinfection 
doivent si possible inactiver les germes 
pathogènes de façon complète, rapide, et 
durable et en même temps posséder une 
faible toxicité (faible toxicité systé- 
mique, bonne tolérance tissulaire, faible 
antigénicité) et ne pas altérer le matériel. 
Ces exigences se trouvent souvent en 
opposition avec les propriétés des sub- 
stances. Dans le choix d'une substance il 
faut donc réaliser des compromis selon 
les buts recherchés. 

Aujourd'hui, les désinfectants uti- 
lisés sont les oxydants, les produits 
halogènes ou libérant des halogènes, 
les alcools, les aldéhydes, les acides or- 
ganiques, les phénols et les substances 
tensio-actives, hier on utilisait aussi les 
sels de métaux lourds. 

Le mécanisme d'action est une 
dénaturation des protéines, une inhibi- 
tion d'enzymes, une modification de la 
charge de surface ou une déshydratation. 
L'effet dépend de la concentration et, 
dans la plupart des cas, également de la 
durée d'application. 

Spectre d'action. Les désinfec- 
tants inactivent les bactéries (bactéries 
Gram-I- > bactéries Gram- > mycobac- 
téries), moins bien leurs formes sporu- 
lées et seuls quelques-uns (fornialdé- 
hyde) sont virucides. 

Domaines d'application. Désin- 
fection de la peau : une diminution du 
nombre de germes est souhaitée lors 
d'une intervention chirurgicale ou d'une 
ponction de façon à diminuer le risque 
d'infection de la plaie. On utilisera les 
alcools (propanol 1 et 2, éthanol à 60- 
90 %), les composés libérant de l'iode 



(PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode 
à la place de la teinture d'iode, comme 
une sorte de dépôt pour le principe actif 
l'iode ->■ rémanence), des tensio-actifs 
cationiques ou un mélange de ces com- 
posants. Ils doivent agir en moins d'un 
quart d'heure dans les zones de la peau 
pauvres en glandes sébacées et en moins 
de 10 minutes dans les parties riches en 
glandes sébacées. 

Désinfection des muqueuses : la 
quantité de germe peut être réduite, 
même si c'est avec une efficacité 
moindre que sur la peau, avec le PVP- 
iode ou la chlorhexidine (durée d'action 
2 minutes). 

Désinfection des plaies : ceci peut 
être réalisé avec le peroxyde d'hydro- 
gène (H2O2 en solution à 0,3 - 1 %, 
action brève, bouillonnant au contact du 
sang et donc asséchant la plaie), avec 
du permanganate de potassium (solution 
aqueuse à 0,0015 %, légèrement astrin- 
gent) ainsi qu'avec le PVP-iode, la 
chlorhexidine et les biguanides. 

Désinfection des mains par hy- 
giène ou avant une opération : la désin- 
fection des mains est nécessaire après 
une éventuelle contamination (hygiène) 
ou avant une intervention chirurgicale. 
On se sert en premier heu d'alcool mais 
également de mélanges d'alcools et de 
phénols, de tensio-actifs et d'acides. Le 
mélange avec d'autres substances al- 
longe la durée d'action (rémanence) et 
diminue le caractère inflammable de 
l'alcool. 

Désinfection des instruments : les 
instruments (en particulier ceux qui ne 
sont pas stérilisables à la vapeur ou à la 
chaleur) peuvent être désinfectés en uti- 
hsant des aldéhydes. 

Désinfection des surfaces : elle 
s'effectue avec des aldéhydes en asso- 
ciation à des tensio-actifs cationiques ou 
des oxydants, rarement avec des acides 
ou des bases. 

Désinfection des pièces ; l'air des 
pièces ainsi que les surfaces, dans la me- 
sure oij les microorganismes sont aisé- 
ment accessibles, peuvent être désin- 
fectés par vaporisation ou évaporation 
de formaldéhyde. 



Désinfectants 287 



sfte d'actjon 





I' 



X moyens physiQtjas 




la chaSeur. aux asiW^- 




exempte d'utHisation 



désinfection des sols 
ou des excréments 






désinf^on des in^mments 






surface d& m peau 


" ^Lr^c;,^_^3£' ""^^J^l 


«^ :'""'Vl^(_J^') ,(_._ ^) k 


iX JC^G 'V 


- ■^^rz^^r^^r-^- 



muqueuse ' 






désinfection de la peau 

réguttèire ex. mains 

^coqnH phénol 

tertâte^tif 
dèsinfâcticn kicale 



principe actif 



1, oxydants 
e?r. eau oxygénée, 

peroxy-âcid^â ^ 



2. halogènes 



chlore 

tiypochbrîte de sodium 
tetrvlure d'iode 



3. ^cods 

&K Mhanot 
isopropanoT 



d^ksdé twxîdms 



désinfection des muqueuses 



hèKkline 



désinfection des ptaies 





KMrtÇJj 



^^Q 



4. aîdétiyde # # fl 

ex. fwjTiafdéhiyde ""'ix"^ 
glutaraldéhyde ^q 



5. acides orgar^ipues 



ex. acifde laotiquie 



6. phénols 

non hatogénés : 
ex. phénylpfiénd 

eugénol 
Thymol 

chlormôthyEphénol 



les désinfectants 

ne f>ei7TTettent pas 
d'inhiDer sélectivement 
les bactéries • 

les champignons # 
ou les virus • 



7. tensio-acttfs 

détergents 

catiortiqu^ 

ex. benzaHfonium 

chJorti&xidFFïé 



S. seis de métaux 1 

tourds m 

ex. b<wate de pJTénylmerçure 



A. Désinfectants 



288 Médicaments antiparasitaires 



Substances antiparasitaires 
(endo- et ectoparasites) 

En particulier dans des conditions d'hy- 
giène défavorables, l'homme peut être 
contaminé par des organismes pluricel- 
lulaires vivant en parasites (nommés ici 
parasites). La peau et les cheveux sont 
les sites où s'installent les ectopara- 
sites par exemple les insectes, puces et 
poux, ou les araignées (arachnides) res- 
ponsables de la gale. On utilise alors 
des insecticides ou des arachnicides. 
L'intestin ou d'autres organes internes 
peuvent être contaminés par des endopa- 
rasites. Ce sont des vers, contre lesquels 
sont dirigés des antihelminthiques. 

Antihelminthiques 

Comme le montre le tableau ci-dessous, 
deux substances nouvelles, prazi- 
quantel et mébendazole, permettent le 
traitement de très nombreuses maladies 
provoquées par les vers. Les deux sont 
bien supportées par l'homme. 

Insecticides 

Tandis que dans la lutte contre les 
puces, le nettoyage des vêtements et des 
pièces est suffisant, les poux et les aca- 



Chlorpliénotliane (DDT). Il tue 

les insectes dès l'absorption de très 
faibles quantités de substance, par ex 
par contact de leurs pattes avec des sur- 
faces traitées (insecticides de contact). 
La cause de la mort est une lésion du 
système nerveux accompagnée de 
crampes. Chez l'homme, le DDT agit 
comme un poison du système nerveux 
mais seulement après la prise de quan- 
tités très importantes. Le DDT est chi- 
miquement stable et ne sera dégradé 
dans l'organisme et dans l'environne- 
ment qu'extrêmement lentement. La 
molécule très lipophile est stockée dans 
le tissu adipeux des organismes vivants. 
Le DDT répandu dans l'environnement 
comme pesticide peut s'accumuler de 
façon dangereuse au cours de la chaîne 
alimentaire. C'est pour cette raison que 
son utilisation est interdite dans de 
nombreux pays. 

Lindane. C'est l'isomère -y, actif 
de rhexachlorocyclohexane. Il agit 
également chez l'insecte comme neuro- 
toxique (et dans certains cas chez 
l'homme). Après application locale, des 
irritations de la peau et des muqueuses 
sont possibles. Le lindane affecte égale- 
ment, outre les poux et les puces, les 



riens seront éliminés chez les individus 
contaminés par l'utilisation d'insecti- 
cides. 



acariens vivant sur la peau (respon- 
sables de la gale). Le lindane est mieux 
dégradé que le DDT. 



Traitement des maladies provoquées 

Vers (helminthes) 

Vers plats (plathelminthes) 
Vers segmentés (cestodes) 
Vers non segmentés (trématodes) 
par ex. du genre schistosomes 
(responsables de la bilharziose) 

Vers ronds (nématodes) 

Asticots (Enterobius vermicularis 
ou encore oxyure) 
Ascaride (Ascaris lumbricoïdes) 
Trichines (Trichinella spiralis) 



ï^ar les vers 

Traitement de choix 



Praziquantel 
Praziquantel 



Mébendazole 

Mébendazole 
Mébendazole 



Médicaments antiparasitaires 289 




A. Endo- et ectoparasites ; traitements 



290 Médicaments antiparasitaires 



Antimal ariens 

La malaria est provoquée par le 
Plasmodium, un organisme unicellulaire 
(protozoaire). L'agent pathogène est trans- 
porté chez l'homme sous forme de sporo- 
zoïtes lors de la piqûre par un moustique 
anophèle contaminé (A). Les sporozoïtes 
pénètrent dans les cellules du foie et se dé- 
veloppent en schizontes (schizontes pri- 
maires). Ceux-ci donnent naissance à de 
nombreux mérozoïtes qui passent dans 
le sang. Ce cycle pré-érythrocytaire est 
asymptomatique. Dans le sang, ces para- 
sites envahissent les érythrocytes (cycle 
érythrocytaire). Les mérozoïtes formés se- 
ront libérés en même temps par les érythro- 
cytes contaminés : lyse des érythrocytes 
avec accès de fièvre. De nouveau les éry- 
throcytes seront infectés. La durée de dé- 
veloppement du parasite conditionne le 
temps avant l'apparition d'un nouvel accès 
de fièvre. Dans le cas de Plasmodium (P.) 
vivax et de P. ovale, les sporozoïtes hépa- 
tiques peuvent également donner des hyp- 
nozoïtes qui subsisteront sous cette forme 
pendant des mois et des années avant de 
parvenir au stade schizonte. 

Les différentes formes de développe- 
ment du parasite peuvent être selon les cas 
éliminées par diverses substances. On 
connaît le mécanisme d'action de certaines 
d'entre elles : la chloroquine et la quinine 
s'accumulent dans les vacuoles digestives 
acides du schizonte sanguin et inhibent une 
enzyme qui en temps normal polymérise 
les groupements hèmes libérés à partir de 
l'hémoglobine, qui sinon sont toxiques 
pour le parasite. La pyriméîhamine inhibe 
la dihydrofolate réductase (p. 270) du pro- 
tozoaire. Le proguanil donne naissance à 
un composé actif appartenant à la même 
1 famille que la pyriméthamine. Le sulfa- 
vmide', sulfadoxine inhibe la synthèse de 
]"acide dihydrofoUque (p. 270). 

Pour le choix d'une substance, il 
faut tenir compte de la tolérance et des 
phénomènes de résistance. 

Tolérance. C'est la quinine, le pre- 
mier produit antimalarien utilisé, qui a la 
fenêtre thérapeutique la plus étroite. Les 
composés récents sont tous bien supportés. 

C'est en particulier chez P. falci- 
parum, responsable des formes les plus 



dangereuses de malaria, qu'on observe le 
développement de formes résistantes. 

La fréquence d'apparition de souches ré- 
sistantes augmente avec la fréquence 
d'utilisation d'une substance. Une résis- 
tance peut apparaître contre la chloro- 
quine et également contre l'association 
pyriméthamine-sulfadoxine. 

Choix d'une substance pour la 
prophylaxie antimalarienne. La prise 
continuelle de substances antimalariennes 
durant un séjour dans les zones présentant 
un danger de malaria constitue la 
meilleure protection contre le développe- 
ment de la maladie mais cependant pas 
contre l'infection. Laprimaquine pourrait 
certes agir contre les schizontes primaires 
de tous les types de Plasmodium ; elle 
n'est cependant pas utilisée pour une pro- 
phylaxie à long terme à cause d'une tolé- 
rance peu satisfaisante lors d'une adminis- 
tration de longue durée et du danger de 
développement d'une résistance (c'est le 
seul moyen contre les schizontes secon- 
daires de P. ovale et P. vivax). Pour la pré- 
vention, on utilise plutôt les substances 
contre les schizontes sanguins. Lq produit 
de choix est la chloroquine. A cause de sa 
persistance dans le plasma (t 1/2 plasma- 
tique 3 jours ou plus), une prise hebdoma- 
daire est suffisante. Dans les régions où 
sévissent des formes résistantes, on utili- 
sera comme alternative la méfloquine, le 
proguanil ainsi que le cas échéant la doxy- 
cycline, une tétracycline. Les produits 
contre les schizontes sanguins ne bloquent 
pas l'atteinte asymptomatique du foie, 
mais seulement l'infection des érythro- 
cytes responsable des symptômes de la 
maladie (traitement suppressif). Contre la 
persistance éventuelle de parasites dans le 
foie, il est nécessaire de prendre de la pri- 
maquine pendant deux semaines après la 
fin du séjour en zone malarique. 

n est très important à titre prophy- 
lactique de se protéger des piqûres de 
moustique : moustiquaire, vêtements re- 
couvrant la peau... 

Pour le traitement on utilise en 
principe les mêmes produits ainsi que la 
quinine et ï' halofantrine contre les 
schizontes sanguins, et la combinaison 
pyriméthamine et sulfadoxine pour les 
automédications initiales. 



Médicaments antiparasitaires 291 




A. Malaria : pt^ases de développement du parasite chez l'homme ; possibilités 



de trattement 



•292 



Cytostatiques 



Substances contre les tumeurs 

malignes 

Une tumeur (néoplasme) se compose de 
cellules qui se multiplient sans tenir 
compte du « plan de développement de 
l'organisme ». II s'agit d'une tumeur ma- 
ligne (cancer) lorsque le tissu tumoral pé- 
nètre en le détruisant dans le tissu sain en- 
vironnant et que les cellules tumorales 
disséminées peuvent former dans d'autres 
organes des tumeurs filles (métastases). 
Une guérison nécessite l'élimination de 
toutes les cellules malignes (traitement 
curatif). Si cela n'est pas possible, on peut 
chercher à freiner leur croissance pour 
prolonger la vie du malade ou améliorer 
sa qualité de vie (traitement palliatif). La 
difficulté des traitements médicamenteux 
est que les cellules malignes font partie de 
l'organisme et ne présentent aucune pro- 
priété métabolique particulière. 

Cytostatiques (A). Ce sont des sub- 
stances lésant les cellules (cytotoxiques), 
qui touchent en particulier les cellules en 
voie de division (mitose). Les cellules 
malignes se divisant rapidement seront 
ainsi lésées de façon préférentielle. 
L'altération des phénomènes de division 
cellulaire peut non seulement ralentir la 
prolifération des cellules malignes, mais 
également déclencher un processus 
d'apoptose (suicide des cellules tou- 
chées). Les tissus avec un vitesse de divi- 
sion plus faible, comme les tissus sains, 
demeurent pratiquement intacts. Ceci est 
également valable pour les tumeurs ma- 
lignes formées de cellules différenciées se 
divisant rarement. Quelques tissus sains 
ont cependant, de façon physiologique, 
une fréquence de division élevée. Par la 
force des choses, un traitement cytosta- 
tique endommage également ces tissus. 
Cbei-a^our conséquence les effets secon- 
daires typiques suivants : 

La chute des cheveux se produit par 
suite d'une atteinte des cellules des folli- 
cules pileux ; les troubles digestifs, par 
exemple diarrhées, proviennent d'un re- 
nouvellement insuffisant des cellules de 
l'épithélium intestinal, qui ne vivent que 
quelques jours ; nausées et vomissements 
sont dus à une stimulation des chémoré- 



cepteurs de l'area postrema (p. 324). La 
tendance à l'infection est liée à un affai- 
blissement du système immunitaire 
(p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques 
provoquent une dépression médullaire. 
La production des cellules sanguines dans 
la moelle est précédée par une division 
des cellules souches et de leurs filles. 
L'inhibition de cette production est 
d'abord visible pour les granulocytes à 
courte durée de vie (neutropénie), ensuite 
pour les plaquettes sanguines (thrombo- 
pénie) et finalement pour les érythrocytes 
dont la durée de vie est longue (anémie). 
Infertilité : elle peut se produire par suite 
de la suppression de la spermato genèse ou 
de la maturation des ovocytes. La plupart 
des Cytostatiques affectent le métabo- 
lisme de l'ADN. Il existe donc un danger 
d'altération du patrimoine génétique des 
cellules saines (effeî mutagène). Des leu- 
cémies qui se déclarent des années après 
un traitement cytostatique peuvent en être 
une conséquence (effet carcinogène). On 
peut également craindre des malforma- 
tions du fœtus lorsque des agents Cytosta- 
tiques doivent être employés en cours de 
grossesse {effeî tératogène). 

Les Cytostatiques possèdent diffé- 
rents mécanismes d'action. 

Altérations du fuseau achroma- 
tique (B). Avant que la cellule ne se di- 
vise, les chromosomes dédoublés vont se 
séparer à l'aide du fuseau achromatique. 
Les substances appelées poisons du fu- 
seau bloquent cet événement (voir entre 
autres colchicine, p. 310). Les microtu- 
bules constituent un élément fondamental 
de ce fuseau achromatique. La vincristine 
et la vinblastine proviennent d'une plante 
perenne, vinca rosea, et sont donc nom- 
mées vinca-alcaloïdes. Elles inhibent la 
formation des microtubules. Un effet se- 
condaire particulier est une altération du 
système nerveux (phénomènes de trans- 
port axonal dépendants des microtu- 
bules). 

Le pacUtaxel (taxol) provient des 
feuilles de l'if. Il inhibe la dépolymérisa- 
tion des microtubules et aboutit à la for- 
mation de microtubules atypiques. Le do- 
cetaxel est un dérivé semi-synthétique du 
taxol. 



Cytostatiques 293 



tissu mslin avec 

dé nombreuses mitoses 








'■^«* Ô ^ ©^ 0> 




'&^a> 



effet soLFhallé : 

jnhlbiti{>n de la 
croissance de là tumeur 




lésion 



de la racine des che\feux 
chute (îes cheveux 



.j3» 



in|-Mj&ition 

du t^ouvEilierrTent 

de:i-^çpitêlkjm . 



dJàntiée 



f 




tissu sain avec 
peu de mitoses 




ganglions \ 

lymp^iâtiques ^ 



inhiïiition (te la 
multiplicatton 
d05 JymFjhOcytBS 
atteinte du système 
iminunEtaire 




t tendance à r Infection 



moelle o^^^se 

inhibition de la production 
de ^arrylocytes, 
d'éfythrocytes 
^ de plaquettes 



O 



A Chimiothérapifi des tumeurs malignes : effets principaux et secondaires 




B. Cyto&tatiques : mhibition des mlteses par ^es alcaloïdes de la pervenche 
et le pat:litaxâl (taxol) 



294 Cytostatiques 



Inhibition de la synthèse d'ARN 

et d'ADN (A). La mitose est précédée par 
un doublement des chromosomes (syn- 
thèse d'ADN) et par une augmentation de 
la synthèse protéique (synthèse d'ARN). 
L'ADN existant (gris) sert de matrice 
pour la nouvelle synthèse d'ADN et 
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces syn- 
thèses est possible par : 

Une lésion de la matrice (1) : cyto- 
statiques alkylants. Ce sont des molé- 
cules réactives qui forment, via leur ré- 
sidu alkyle, des liaisons covalentes avec 
l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par 
l'élimination d'un atome de chlore peut 
former un pont entre les deux brins 
d'ADN. La lecture correcte de l'informa- 
tion génétique n'est plus possible. Parmi 
les agents alkylants, on trouve : chloram- 
biicil, melphalan, thiotepa, cydophos- 
phamide (p. 315), ifosfamide, busulfan, 
lomustine. Les effets secondaires propres 
sont : des lésions pulmonaires (busulfan), 
lésion de l'épithélium de la vessie (cyclo- 
phosphamide) que l'on peut éviter en pre- 
nant du Mesna (mercapto 2 éthane suifo- 
nate de sodium). Le cisplaîine et le 
carboplaîine forment également une 
liaison (mais pas d'alkylation) avec les 
brins d'ADN. Les antibiotiques cytosta- 
tiques s'insèrent dans la double hélice 
d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure 
des brins (par ex. dans le cas de la bléo- 
mycine). Les antibiotiques de type an- 
thracydines, daunoriibicine et adriamy- 
cme (doxonibicine) peuvent provoquer 
comme effet secondaire particulier une lé- 
sion du muscle cardiaque. La bléomycine 
peut entraîner une fibrose pulmonaire. 

Les épipodophyllotoxines, éîopo- 
side et îéniposide interfèrent avec la 
topoAsomérase II, qui en temps ordinaire 
coupklgs^ns d'ADN, les déroule et les 
referme ; en inhibant cette fermeture, ces 
composés induisent des coupures dans les 
brins d'ADN. 

Inhibition de la synthèse des nu- 
cléotides (2). L'acide téthrahydrofolique 
(THF) est indispensable à la synthèse des 
bases puriques ainsi que de la thymidine. 
Il provient de l'acide folique, entre autres, 
sous l'action de la dihydrofolate réductase 
(p. 270). Le méîhoîrexaîe, un analogue de 
l'acide folique, inhibe l'activité de l'en- 



zyme. Les cellules s'appauvrissent en 
THF. L'effet de ces antimétabolites peut 
être inhibé en présence d'acide folinique 
(5 formyl THF ; leucovorine). 

Insertion de faux nucléotides (3). 
Des bases modifiées (6-mercapîopurine, 
5 fluorouracile) ou des nucléosides avec 
des sucres modifiés (cytarabine) agissent 
comme antimétabolites. Ils inhibent la 
synthèse d'ADN/ARN ou provoquent 
juste après leur incorporation, la forma- 
tion d'acides nucléiques modifiés. 

La 6-mercaptopurine se forme dans 
l'organisme à partir d'un précurseur in- 
acûîYawthioprine (p. 37). L'allopurinol, 
un inhibiteur de la formation d'acide 
urique inhibe la dégradation de la 6-mer- 
captopurine, si bien qu'en cas d'adminis- 
tration simultanée il faut diminuer la dose 
de 6-mercaptopurine. 

Il est aussi souvent possible, grâce à 
une association de cytostatiques d'at- 
teindre un meilleur effet avec des effets 
secondaires plus faibles. 

Après un succès initial, l'activité 
des produits peut disparaître parce que se 
développent dans la tumeur des cellules 
résistantes. Il existe différents méca- 
nismes de résistance : diminution de la 
capture cellulaire, par exemple diminu- 
tion de la synthèse des protéines de trans- 
port qui sont indispensables à la pénétra- 
tion du méthotrexate dans les cellules. 

Augmentation d'un système d'ex- 
crétion : par ex. synthèse de la glycopro- 
téine P qui permet le transport hors des 
cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes 
de la pervenche, des épipodophyllo- 
toxines et du paclitaxel (multi-drug résis- 
tance, expression du gène mdr-1). 

Diminution de l'activation d'une 
« prodrogue », par exemple de la cytara- 
bine, qui est toxique sous forme de cytara- 
bine triphosphate synthétisée dans la cel- 
lule. 

Modification du site d'action, par 
ex. augmentation de la synthèse de la di- 
hydrofolate réductase pour compenser 
l'effet du méthotrexate. 

Réparation des lésions, par ex. aug- 
•mentation de l'efficacité des enzymes de 
réparation de l'ADN en présence de cis- 
platine. 



Cytostatiques 295 



ADN 



lésion 

de la matrice 




aikylattor^ 
par ex. avec 
ciépart d'azote 



:^ a-[>Hï-tH;' 



V 



CHa 



Cl-CHî-CHr 



par ex. de 

daunoTjbfcine 
, adriamytine 

'^ ^ b1éomyciiT9 
1 aciinomycirie D 



hlHj 



HïN 




bactéries de tfpe Streptomyces 



folique 



Inhibition par 



méthCftre?tatô 




inhibition de ta synthèse 
des nucléotides 



ac, ^èlTahydTOi^ di<r\vdTO<olate 



réductase 



aç. f clique 



H^^Y% 



N CHç 






CHJ 



insertion de faux nucléotldes 



^^ |r*S5 ■ûntjfTwiabûlitespuriqu&s 

dérivé de i'a^athiopnne 

avËET^dKJlites pyrimrdîqu^ 
S^fluorouracrle 
^""H tsd cylarabine cytosine 






à la place dâ 



adénine 



âtepiaiOejdè: uracile 
cytosine 



ar^irK^_e ^^IffpfôÔ^â^'^^ désoxyribose 



A. Cytostatiques ; alkylants et antibiotiques cytostatiques (1). inhibiteurs de la 
synthèse de ra<?ida tétrahydrofolique (2), antimétabolites (3) 



296 I m muno modulateurs 



Inhibition des réactions immunitaires 

L'inhibition des réactions immunitaires 
est nécessaire lors de transplantations 
d'organes pour éviter le rejet ou dans le 
cas des maladies auto-immunes. Une im- 
munosuppression entraîne cependant un 
risque de baisse des défenses contre les 
agents infectieux et à long terme un 
danger de développement de cancers. 

Une réaction inimunc spécifique 
débute par l'association d'un antigène sur 
certains lymphocytes qui comportent les 
récepteurs appropriés. Les lymphocytes B 
reconnaissent directement les structures 
superficielles de l'antigène au moyen de 
récepteurs présents sur leur membrane, 
qui sont voisins des anticorps synthétisés 
ensuite. Les lymphocytes T ont besoin 
d'une présentation des structures antigé- 
niques à la surface de macrophages ou 
d'autres cellules à l'aide du MHC (com- 
plexe majeur d'histocompatibilité, major 
histocompatibility complex), pour pou- 
voir reconnaître ces antigènes grâce aux 
récepteurs T. Proches de ceux-ci on 
trouve les complexes CD3, ainsi que CD4 
(pour les cellules T auxiliaires, « helper ») 
ou CD8 (pour les cellules T cyto- 
toxiques). Les protéines CD participent à 
l'interaction avec le MHC. A côté de la 
reconnaissance de l'antigène, la stimula- 
tion par des médiateurs de type cytokine 
est indispensable à l'activation des lym- 
phocytes. L'interleukine 1 est formée par 
les macrophages et différentes interleu- 
kines, dont J'interleukine \^^_par les 
cellules T auxiliaires. Les lymphocytes 
spécifiques d'un antigène se multiplient et 
la défense immunitaire se met en route. 

L Interférence avec la reconnais- 
sance de l'antigène. L'anticorps anti 
CD3 est un anticorps monoclonal dirigé 
contre le CD3 de souris, qui interfère avec 
la reconnaissance de l'anrigène par les 
lymphocytes T (administrarion lors des 
crises de rejet) (nnironionah CD3). 

IL Inhibition de la formation des 
cytokines. Les glucocorticoïdes modu- 
lent l'expression de nombreux gènes. 
C'est ainsi que sera par ex. inhibée la syn- 
thèse d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de 
comprendre la suppression des réactions 
immunitaires dépendantes des cellules T. 
A côté de cela, les glucocorticoïdes inter- 



fèrent en de nombreux sites avec les cyto- 
kines et les médiateurs de l'inflammarion. 
Les glucocorticoïdes seront urihsés lors 
des transplantations, dans les maladies 
auto-immunes et allergiques. Leur admi- 
nistration systémique est associée au 
danger d'apparition d'un syndrome de 
Cushing iatrogène (p. 246). 

La cyclosporine A est produite par 
des champignons et se compose de 
11 acides aminés, en partie atypiques. 
Après administration orale, l'absorption 
peut en effet être incomplète. Elle s'associe 
dans les lymphocytes T à un récepteur 
cytosolique (cyclophiline). Le complexe 
ainsi formé inhibe l'enzyme calcineurine. 
Cette enzyme (phosphatase) joue un rôle 
clef dans les événements qui conduisent à 
la reconnaissance des antigènes parles cel- 
lules T. Elle participe à l'induction de la 
synthèse de diverses cytokines et en parti- 
culier de l'interieukine 2. 

L'évolution des transplantations re- 
pose principalement aujourd'hui sur l'ad- 
ministration de cyclosporine. L'effet se- 
condaire majeure est une altération rénale. 

Le tacrolimus est issu d'un champi- 
gnon de la famille des streptomycètes, il a 
les mêmes propriétés pharmacologiques 
que la cyclosporine. 

III. Perturbations du métabo- 
lisme cellulaire par des inhibiteurs de la 
prohfération cellulaire. Certains agents 
cytostatiques sont également utihsés 
comme immunosuppresseurs, à des doses 
plus faibles que celles utilisées pour le 
traitement des cancers. Par ex. Vazathio- 
prine, le méthotrexate et le cyclophospha- 
mide (p. 294). L'effet antiprolifératif n'est 
pas spécifique des lymphocytes et touche 
aussi bien les cellules B que les diffé- 
rentes cellules T. 

Le mycophénolate mofétil agit plus 
spécifiquement sur les lymphocytes que 
sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine 
monophosphate déshydrogénase qui est 
en particulier nécessaire à la synthèse des 
purines dans les cellules lymphoïdes. Il 
est utilisé dans les réactions de rejet aigu. 

IV. Immunsérum anti-cellules T. 
Il est obtenu chez l'animal après immuni- 
sation avec des lymphocytes T humains. 
Les anticorps s'associent aux cellules T et 
les lèsent ; la préparation sert à l'atténua- 
tion des réactions de rejet. 



Immunomodulateurs 



297 




paf un vif ys 

cellules -mà^|n«s 

syrrth^- 
de pfotéirios 

prÉ^enîatipn 



MHCi 



récepteur T 



c^- 



immunitainss 
médiées par 

d^ anticorps 



réactions 
de type 

hypersensrbitité 
retardée 



lymphûoyle T 




1^ 



^ 



lymphocytes T 
cytotoitiquea 



élimination 
de cellules 
«étrangères» 



^UQOCorticcH^es 



inhibition d© fa 
Iran^cripft^on 
de cytokines» 
exempte 



anttcorps antl- 
GD3 



anticorps 

morwdofiauît 



^ pycfophiline^ 



cyclosporin© A 



ycfophilin 
I inhflStKMTj 

une E^ospatase 



i 

transcription 
de cytokÉneSi ex. 



Eubtances 
■cytotoxtques 
ou bloquant 
la prolitèratton 



azathioprine, 
méthotrexaîe. 
cyclo- 
phosphamide, 

tnofétil 



A. Réactions immunitaires et immunosuppresseura 



298 



Antidotes 



Moyens de lutte contre 

les empoisonnements, antidotes 

Les moyens utilisés pour lutter contre 
les surdosages médicamenteux ont été 
décrits dans les chapitres correspon- 
dants : par ex. la physostigmine lors 
d'une intoxication par l'atropine, la na- 
loxone lors d'un empoisonnement par 
les opioldes, le flumazenil lors d'un 
surdosage en benzodiazépines, des 
fragments d'anticorps pour une intoxi- 
cation par les digitaliques, la N-acétyl- 
cystéine pour une dose trop forte de pa- 
racétamol. 

Les chélatants (A) servent d'anti- 
dotes dans les intoxications par les mé- 
taux lourds. Ils ont pour fonction de 
complexer les ions métalliques et donc 
de les détoxifier. Lorsque l'on parle de 
chélates (du grec chele : désignant les 
pinces d'un crustacé) on désigne un 
complexe formé entre un ion métallique 
et des substances qui peuvent en de 
nombreux sites établir une liaison avec 
l'ion métallique. Compte tenu de leur 
affinité de liaison élevée, les chélatants 
attirent à eux les ions métalliques pré- 
sents dans l'organisme. Les chélatants 
ne sont pas toxiques et sont principale- 
ment éliminés par les reins ; ils main- 
tiennent également l'ion métallique 
sous forme liée dans l'urine concentrée 
et le plus souvent acide et l'entraînent 
ainsi vers l'élimination. 

Le Na2 Ca-EDTA est utilisé pour 
le traitement des empoisonnements au 
plomb. Cet antidote peut ne pas tra- 
verser les membranes cellulaires et doit 
être administré par voie parentérale. A 
cause de leur affinité de liaison élevée, 
les ions plomb déplacent le calcium de 
ses sites de liaison. Le chélate conte- 
nant du plomb sera éliminé par les 
reins. Parmi les effets secondaires le 
principal est la néphrotoxicité. Le Na^ 
Ça pentetate : est un complexe du di- 
éthylènetriaminopenta-acétate (DTPA) 
qui sert d'antidote dans les empoison- 
nements au plomb ou par d'autres mé- 
taux lourds. 

Le dimercaprol a été développé 
durant la Seconde Guerre mondiale 



comme antidote contre des composés 
organiques de l'arsenic provoquant des 
lésions cutanées (B). Il est capable de 
lier différents ions métalliques. Le di- 
mercaprol se présente sous forme d'une 
substance visqueuse, aisément décom- 
posable qui sera injecté en i.m. sous 
forme d'une solution huileuse. L'acide 
dimercaptopropanesulfonate dont le 
sel sodique permet l'administration orale 
a une structure et une fonction voisines. 
Les effets secondaires possibles sont 
fièvre, frissons et reactions cutanées. 

La déféroxamine provient d'un 
champignon, Streptomyces pilosus. 
Cette substance présente une forte affi- 
nité pour le fer, mais ne dissocie cepen- 
dant pas le fer associé à l'hémoglobine 
ou aux cytochromes. La déféroxamine 
est mal absorbée après prise orale. Pour 
pouvoir éliminer le fer de l'organisme, 
l'antidote doit être administré par voie 
parentérale. La prise orale sert juste à 
diminuer l'absorption de fer intestinale. 

Il faut noter que la saignée, le 
moyen le plus puissant qui soit pour di- 
minuer le fer de l'organisme, ne doit ce- 
pendant pas être envisagée dans les 
conditions de surcharge en fer associées 
à une anémie. 

La D-pénicillaillinc peut stimuler 
l'élimination des ions cuivre (maladie 
de Wilson) et celle des ions plomb. On 
peut l'administrer par voie orale. Il 
existe pour ce composé deux indica- 
tions supplémentaires : dans le cas de 
cystinurie avec tendances à la forma- 
tion de calculs de cystine dans les voies 
urinaires basses, elle inhibe la forma- 
tion de cystine en formant avec la cys- 
téine un disulfide très soluble ; dans le 
cas de polyarthrite elle peut être utilisée 
comme traitement de fond. Le fait que 
la D-pénicillamine réagisse avec les al- 
déhydes et inhibe ainsi la polymérisa- 
tion du coUagène, peut être une des ex- 
plications de son action thérapeutique. 
Les effets secondaires sont des lésions 
de la peau (entre autres diminution de la 
résistance mécanique avec une ten- 
dance à la formation de vergetures), lé- 
sions rénales, dépression médullaire et 
altérations du eoût. 



Antidotes 



299 




dîrtwcaptopropane- 



H3C-C-CH-C00H 



p,p-diméthylcystéine 
chélates avec les ions 



rupture des liaisons 
disulfure 
cysféine-S-S- 
cystéine 



inhibition de la 
polymérisation 
du coltagène 



B. Agents chélatants 



300 



Antidotes 



Antidotes contre l'empoisonnement 

par le cyanure (A). Les ions cyanure 
(CN-) parviennent essentiellement dans 
l'organisme sous forme d'acide ; celui- 
ci peut être inspire, se former dans le 
suc gastrique acide à partir de sels de 
cyanure ou être libéré dans le tractus 
gastro-intestinal à partir d'amandes 
amères. 50 mg seulement de cyanure 
peuvent être mortels. Les ions CN- se 
lient avec une très forte affinité au fer 
tnvalent. Au niveau des cytochromes 
oxydases de la chaîne respiratoire, cette 
fixation bloque l'utilisation d'oxygène 
ce qui provoque une asphyxie interne 
avec des érythrocytes chargés d'oxy- 
gène (couleur rouge claire du sang vei- 
neux). 

Des petites quantités de cyanure 
peuvent être transformées dans l'orga- 
nisme en thiocyanate relativement peu 
toxique sous l'action de la « rhodanide 
synthétase » (thiosulfate-sulfotransfé- 
rase, déjà présente dans le foie). Les 
possibilités de traitement sont : l'ad- 
ministration intraveineuse de thiosul- 
fate de sodium pour stimuler la forma- 
tion de thiocyanate. La mise en route de 
ce traitement est lente et c'est pourquoi 
le traitement de choix est l'injection i.v. 
d'un inducteur de methémoglobine le 
diméîhylaminophénol (DMAP), qui 
peut convertir rapidement le fer diva- 
lent de l'hémoglobine en fer tnvalent 
qui peut capter les ions CN-. L'hydro- 
xycohalamine est également un très 
bon antidote, car l'ion CN- s'associe 
avec une forte affinité sur son atome de 
cobalt central formam la cyanocobala- 
mine. / 

Chlorure de tolonium (bleu de 

toluidine). Si le fer de l'hémoglobine 
est sous forme trivalente, on obtient la 
methémoglobine de couleur brune qui 
ne permet pas le transport d'oxygène. 
Dans des conditions normales, il se 
forme presque constamment de la me- 
thémoglobine qui est cependant réduite 
sous l'action de la glucose 6-phosphate 



déshydrogénase. Les substances qui sti- 
mulent la formation de methémoglo- 
bine (B), peuvent cependant provoquer 
dans l'organisme une carence mortelle 
en oxygène. Le chlorure de tolonium 
est un colorant oxydoréducteur, qui est 
injecté par voie intraveineuse et trans- 
forme le fer de la methémoglobine en sa 
forme réduite. 

L'obidoxime est un antidote 
contre un empoisonnement par les in- 
secticides organophosphorés (p. 102). 
La phosphorylation de l'acétylcholi- 
nestérase conduit à une inhibition irré- 
versible et à une surcharge de l'orga- 
nisme en neurotransmetteur. Les 
conséquences possibles sont une stimu- 
lation anormale des effets sympathomi- 
métiques ainsi qu'un blocage ganglion- 
naire et une altération de la 
transmission neuromusculaire avec un 
blocage respiratoire périphérique. 

Les bases du traitement sont : 

1. protection des récepteurs muscari- 
niques par l'atropine à forte dose, et 

2. réactivation de l'acétylcholin estera se 
empoisonnée par l'obidoxime qui s'as- 
socie à l'enzyme, capte le résidu phos- 
phate, se solubilise et débarrasse ainsi 
l'enzyme de son inhibiteur. 

L'hexacyanoferrate de fer 
(« bleu de Berlin ») est un anridote 
contre l'empoisonnement par les sels 
de thallium (par ex. dans les poisons 
pour rongeurs). Les symptômes de cet 
empoisonnement sont d'abord des 
troubles intestinaux puis des dom- 
mages nerveux et cérébraux et une 
chute des cheveux. Les ions thallium 
sont excrétés dans l'intestin mais réab- 
sorbés de nouveau. Le bleu de Berlin, 
colloïde insoluble non absorbable lie 
les ions thallium. Il sera administré par 
voie orale pour bloquer l'absorption 
des ions thallium immédiatement 
après la prise du poison ou pour capter 
les ions thallium déversés dans l'in- 
testin lors d'une surcharge en thallium 
déjà établie et permettre ainsi leur éli- 
mination. 



Antidotes 



301 




_ Lire de 
potassium KCN 



f 



SCN- 




prussiqu© HCN^ 



synthétase 



H^+ CN" ^ Fe"l-Hb 



donneur de soufre 



inducteur de 
methémoglobFn© 



GytochricnT>e o>i:ydîis©$ 
de ia chfaîns p^iratoire 




HjC^ 



KjC 



)^-0 



OH 



EMA|3 



arrttdeï'utitisation 



complétant 
hydroxooobatamin^ 



\ 

cyanDcobalamîne Vit.Bi? 



A. Empoisonnement par le cyanure et antidotes 



inducteur de 
methémoatobine 



H2N-yJ^ aiilir>e 



02N^ 



nitrobenzoi 




ex. EfiÛQ, parao)«in 



■ ,.'' acètylchoVines^éra&e 
^ospborylé | 



/''rT'rT*'2a- 



chlorure de tolonîum 
bleu de toluldlne 



I 



OH 



« 



hexacyanofefrate de fer 
I Fe|j'[Fe"(CN)6]3 



/' 



2 er 



réactivateur 
obidoxime 



/ tons 
I thaliium 

i 




V 



élimination de thaEliurri 



B. Poisons et antidotes 



302 Traitements de maladies particulières 



Angine de poitrine 

L'attaque douloureuse lors d'une crise 
d'angine de poitrine indique l'existence 
d'une carence en oxygène au niveau du 
muscle cardiaque. Le manque d'oxy- 
gène est en général la conséquence 
d'une irrigation sanguine insuffisante 
(ischémie) due à un rétrécissement des 
artères coronaires. Celui-ci est dû : 

- principalement à une altération 
athéromateuse de la paroi vasculaire 
(coronaro sclérose avec angine d'ef- 
fort), 

- très rarement à un rétrécisse- 
ment de type spasme dans une artère 
coronaire morphologiquement saine 
(spasme coronaire avec angine surve- 
nant au repos), 

- plus fréquemment à un spasme 
coronaire dans une portion de vaisseau 
présentant des lésions athéromateuses. 

Le but du traitement est d'empê- 
cher l'état de carence en oxygène et 
également d'augmenter l'irrigation san- 
guine (apport en oxygène) ou de dimi- 
nuera besoin en oxygène. 

Paramètres gouvernant l'ap- 
port en oxygène. La force motrice du 
flux sanguin est la différence de pres- 
sion entre le début des artères coro- 
naires (pression aortique) et l'embou- 
chure des veines coronaires (pression 
dans l'oreillette droite). Une résistance 
s'Oppose à Y écoulement du sang. Elle 
se compose de trois paramètres. 

1. En temps normal, le diamètre des 
gros vaisseaux coronaires est suffisam- 
ment important pour qu'ils ne partici- 
pent pas de façon notable à la résistance 
à l'écoulement. En cas d'athérome ou 
de spasme.coronarien, c'est à ce niveau 
que réside l'obstacle pathologique à 
l'écoulement. L'artériosclérose corona- 
rienne, fréquente, ne peut pas être in- 
fluencée par des moyens pharmacolo- 
giques, le spasme coronaire, plus rare, 
peut être éliminé par des vasodilata- 
teurs convenables (nitrate, nifédipine). 

2. Le diamètre des vaisseaux résistifs 
artériolaires régule l'irrigation san- 
guine dans le lit vasculaire coronarien. 
Le diamètre des artérioles est fixé en 



fonction du contenu du myocarde en 0, 
et en produits métaboliques et s'ajuste 
automatiquement au débit nécessaire 
(B, sujet bien portant). Cette autorégu- 
lation métabolique du débit sanguin ex- 
plique pourquoi, dans le cas d'une athé- 
rosclérose coronaire, la crise d'angine 
de poitrine se produit d'abord au cours 
d'un effort (B, chez un malade). Au 
repos, la résistance pathologique à 
l'écoulement sera compensée par une 
diminution correspondante de la résis- 
tance artériolaire : l'irrigation du myo- 
carde est suffisante. En cas d'effort, un 
élargissement supplémentaire des arté- 
rioles n'est plus possible, le débit est in- 
suffisant et la douleur se manifeste. Les 
médicaments qui dilatent les artérioles 
ne présentent pas d'intérêt : au repos, se 
produit dans la zone du territoire vascu- 
laire sain une stase sanguine (steal ef- 
fect) liée à une dilatation artériolaire 
superflue, ce qui peut déclencher une 
crise d'angine de poitrine. 
3. La pression interne des tissus, la ten- 
sion des parois, dépend des capillaires. 
Pendant la contraction systolique des 
muscles, on aboutit à un arrêt du flux 
sanguin ; celui-ci se produit principale- 
ment pendant la diastole. La tension des 
parois pendant la diastole (pré-charge) 
dépend de la pression et du volume 
avec lequel le ventricule sera rempli. 
Les nitrates abaissent cette composante 
de la résistance à l'écoulement en dimi- 
nuant l'apport de sang au cœur. 

Paramètres gouvernant les be- 
soins en oxygène. Le muscle cardiaque 
utilise la majeure partie de son énergie 
pour la contraction. Le besoin en oxy- 
gène augmente en même temps que : 
1. \a fréquence cardiaque, 1. la vitesse 
de contraction, 3. la tension de la paroi 
développée pendant la systole (post- 
charge) ; celle-ci dépend du volume de 
remplissage du ventricule et de la pres- 
sion qui doit être atteinte durant la sys- 
tole. Avec une augmentation de la résis- 
tance périphérique, la pression aortique 
augmente et par la même la résistance à 
l'éjection. Les (3-bloquants, les antago- 
nistes calciques ainsi que les nitrates 
(p. 304) diminuentlesbesoins en oxygène. 



Traitements do maladies particulières 303 




A. Apport en Og et besoin en O2 du myocarde 



individu sain au r^pos 



patient avec une sctérosÊ des coronaires 



.^..■■dtetatioïi 




■atïGMne 



B. Origine de l'angine d'effort chez un individu avec une sclérose 
des artères coronaires 



304 Traitements de maladies particulières 



Anti-angineux 

Les substances appartenant aux trois 
groupes dont les propriétés pharma- 
cologiques ont déjà été présentées en dé- 
tail dans d'autres pages peuvent être utili- 
sées comme anti-angineux : ce sont les 
nitrates organiques (p. 120), les antago- 
nistes calciques (p. 122), et les 
P-bloquants (p. 92 et suivantes). 

Les nitrates organiques (A) aug- 
mentent le débit sanguin ou l'apport 
en oxygène. Grâce à la diminution de 
l'apport de sang veineux au cœur, la ten- 
sion de la paroi pendant la diastole (pré- 
charge) diminue. Ainsi réussit-on, en uti- 
lisant les nitrates, à diminuer la résistance 
à l'écoulement même en cas d'une angine 
de poitrine due à une athérosclérose coro- 
naire. En cas d'angine de poitrine avec 
spasme coronaire, l'action vasodilatatrice 
sur les artères entraîne une disparition du 
spasme et une normalisation du débit. Le 
besoin en oxygène décroît à cause de la 
diminution des deux paramètres qui gou- 
vernent la tension systohque (post- 
charge) : le volume de remplissage du 
ventricule et la pression dans l'aorte. 

Antagonistes calciques (B). Ils ré- 
duisent le besoin en oxygène en dimi- 
nuant la pression aortique, qui est l'un des 
composants de la post-charge. 

La nifédipine, une dihydropyridine, 
n'a pratiquement aucun effet cardiodé- 
presseur : elle peut provoquer une tachy- 
cardie réflexe avec une augmentation du 
besoin en oxygène. Les, susbtances am- 
phiphiles cationiques, vérapamil et dil- 
tiazem sont cardiodépressives. La diminu- 
tion de la fréquence cardiaque et de la 
force de contraction entraîne d'un côté la 
réduction du besoin en oxygène mais 
peut, d'un autre côté, altérer de façon dan- 
gereuse la fonction cardiaque par une bra- 
dycardie, un bloc AV ou une insuffisance 
de contraction. Dans les angines coro- 
naires spastiques, les antagonistes cal- 
ciques peuvent abohr le spasme et amé- 
liorer le débit sanguin. 

^-Bloquants (C). Ils protègent le 
cœur contre une stimulation sympathique 
consommant de l'oxygène en bloquant 
une augmentation de fréquence ou de vi- 
tesse de contraction médiée parles récep- 
teurs. 



Utilisation des anti-angipp"v (D)» 

Les substances qui ne sont pas cardiodé- 
pressives et qui peuvent être prises rapi- 
dement servent au traitement des crises 
Le moyen de choix est la nitroglycérine 
(NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; début 
de l'action en 1 à 2 minutes, durée en- 
viron 30 min.). Le dinitrate d'isosorbide 
(DNI) peut être également utilisé (5 à 
10 mg, sublingal) ; en comparaison de la 
NTG, son action est un peu retardée mais 
dure plus longtemps. Finalement, la nifé- 
dipine peut également convenir (5 à 
20 mg, en cassant la capsule et en avalant 
son contenu). 

Les nitrates conviennent, sous cer- 
taines conditions, à la prévention des 
accès tout au long de la journée ; ainsi 
pour éviter le développement d'une ac- 
coutumance aux nitrates, il paraît judi- 
cieux d'instituer une pause d'environ 
12 heures dans l'administration. Pour 
pouvoir prévenir durant toute la durée 
l'apparition d'une crise, on peut donner le 
matin et à midi par exemple du DNÎ (par 
ex. 60 mg sous forme retard) ou son méta- 
bolite le mononitrate d'isosorbide. À 
cause de son élimination présystémique 
dans le foie, la NTG convient peu pour 
une administration orale. L'apport 
continu de NTG au moyen d'un emplâtre 
cutané n'apparaît pas, non plus, réelle- 
ment recommandable à cause du dévelop- 
pement d'une accoutumance. Dans le cas 
de lânwlsidomine, le risque d'une accou- 
tumance est nettement plus faible, mais 
elle présente des limitations d'emploi. 

Lors du choix d'un antagoniste cal- 
ciqiie, il faut faire attention aux effets dif- 
férents de la nifédipine ou du vérapamil et 
du diltiazem sur les performances car- 
diaques (voir ci-dessus). 

Lorsque l'on donne un ^-bloquant, 
il faut également pensera la limitation des 
performances cardiaques qui découle de 
l'inhibition du sympathique. A cause du 
blocage des récepteurs p2' vasodilata- 
teurs, on ne peut pas exclure la possibilité 
qu'un vasospasme puisse se produire plus 
facilement. Une monothérapie par les (3- 
bloquants ne sera recommandée que dans 
les cas de sclérose coronaire mais pas 
dans les angines spastiques. 



Traitements de maladies particulières 305 



déctenchament d'un 




déclenchement d'un 
besoin en Q^i spasme coronaire 





repos 




PrlïlOCjU3ff 


lTéq««^«é^ 


4 




vrtessede 
contraction î 


> 




©ffbrt 





B, Action des anUgonistes calcîques C Action des [i-btoquants 



angine de poitrir>e 
avec athérosdérûse spasme coronajre^ 



trattafflcnt d'un© crtfifi 



NfTG, 0N1 



nifédtpine 



pféverttiùn d'une crIéiÉr 



nitrate de torgue duré& 



|-l-tiÈciC[uafit5 



amtagcfilsiea cateigues 



0. Les différents anti-angîneux et leurs domaines d'application - 



306 Traitements de maladies particulières 



Hypertension et antihypertenseurs 

Une hypertension artérielle (pression san- 
guine élevée) ne modifie en général pas 
l'état de santé des parients atteints mais 
provoque cependant à long terme des lé- 
sions vasculaires et des maladies asso- 
ciées (A). Le traitement anrihypertenseur 
a pour but d'éviter le développement de 
ces lésions et donc de normaliser l'espé- 
rance de vie. 

L'hypertension est rarement la 
conséquence d'une autre maladie 
(exemple : tumeur sécrétant des catécho- 
lamines, phéochromocytomes) ; dans la 
plupart des cas son origine n'est pas dé- 
tectable : hypertension essentielle. Si on 
ne parvient pas à l'aide d'une réduction 
du poids et d'une alimentation pauvre 
en sel à une réducrion suffisante de la ten- 
sion, il faut alors uriliser des anri-hyper- 
tenseurs. En principe, une diminution du 
débit cardiaque ou des résistances péri- 
phériques peut conduire à une diminution 
de la pression sanguine (p. 308, para- 
mètres gouvernant la pression sanguine). 
Différentes substances agissent sur l'un 
de ces paramètres ou sur les deux. Pour 
arriver à un schéma thérapeutique conve- 
nable, on riendra compte de l'efficacité et 
de la tolérance des produits. Le choix 
d'une substance donnée est pris sur la 
base d'une réflexion concernant le rapport 
risque/efficacité des différentes substances 
urilisables et en tenant compte du cas de 
chaque parient. 

Pour les substances .utilisées en mo- 
nothérapie, il faut par exemple envisager 
les P-bloquants (p. 92), us sont tout à fait 
recommandés en cas d'hypertension chez 
un adultejeune avec une tachycardie et un 
débit cardiaque élevé ; en cas de tendance 
au bronchospasme, les P-bloquants même 
cardiosélecrifs (pi) sont contre-indiqués. 
Les diurériques thiazidiques (p. 160) 
conviendront bien dans le cas d'une hy- 
pertension associée à une insuffisance 
cardiaque mais ne seront pas adaptés au 
cas d'une tendance à l'hypokaliémie. S'il 
existe à côté de l'hypertension une angine 
de poitrine, le choix tombera plutôt sur un 
diurérique que sur un p-bloquant ou un 
antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas 
des antagonistes calciques, il faut souli- 



gner que le vérapamil, au contraire de la 
nifédipine présente des propriétés cardio- 
dépressives. Il faudra penser à un ai-blo- 
quant en pariculier chez des parients ayant 
une hyperplasie bénigne de la prostate et 
des difficultés de micrion. Il faut noter 
que jusqu'à présent, c'est seulement dans 
le cas des P-bloquants et des diurériques 
qu'ont été entreprises des études de 
grande ampleur qui ont montré une rela- 
tion entre la baisse de la pression artérielle 
et une diminurion de la morbidité et de la 
mortalité. 

En traitement combiné, il faut sur- 
tout définir quels sont les produits qui se 
complètent de façon judicieuse. En asso- 
ciarion avec un p-bloquant (bradycardie, 
cardiodépression par blocage sympa- 
thique) la nifédipine convient bien (tachy- 
cardie réflexe), mais un autre antagoniste 
calcique, le vérapamil (bradycardie, car- 
diodépression) n'est pas adapté. Une mo- 
nothérapie avec les inhibiteurs de l'en- 
zyme de conversion (p. 124) conduit chez 
environ 50 % des parients à une diminu- 
tion suffisante de la pression artérielle ; en 
combinaison avec un diurétique (thiazi- 
dique, p. 156) ce pourcentage atteint 
90 %. Lors de l'administrarion d'un vaso- 
dilatateur, la dihydralazine ou le mi- 
no xidil (p. 118), les P-bloquants servent à 
empêcher une tachycardie réflexe, les 
diurériques inhibent la rétention de fluide. 

L'arrêt brutal d'un traitement 
conrinu peut entraîner une élévarion de la 
pression sanguine à un niveau supérieur à 
celui de la pression avant traitement. 

Médicaments pour le traitement 
d'une crise hypertensive. Ce sont la ni- 
fédipine (capsules cassées entre les dents 
ou avalées) la nitroglycérine (sublin- 
guale), la clonidine (per os ou i.v., p. 96) 
la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v., 
p. 118), le nitroprussiate de sodium (per- 
fusion, p. 120). C'est seulement en 
cas de phéochromocytome qu'est indiqué 
l'a-bloquant non sélecrif phentolamine 
(P. 90). 

Antihypertenseurs utilisés durant 
la grossesse. Ce sont les p-bloquants car- 
diosélecrifs (Pi), l'a-méthyl-DOPA (p. 96), 
en cas d'éclampsie (élévarion massive de la 
pression artérielle avec symptômes cen- 
traux) la dihydralazine (en perfusion i.v.). 



Traitements de maladies particulières 307 




hypertension 



rjgjB^sjjSHn systoljqug > 1 dO mm Hg 



pr!&Si5lpn dtestotkiu9 > 90 mm Hg 



maladies associées : 

insuffisance cardiia?que, athéroscîértKse 
des vaisseaux coronaires, angine de 
poitrine, infarctus, arythmfes, 
athèrûatléfûse des vaisseaux cérébraux^ 
ag^dent vasculatref lièfflorragiÈ, 
atlT^ïïisolérose des artères rénales, 
insuffisance rôn^e 



dimlrtu^Dn de respérance de vt^ 



tfaitërr^tj^^yi^jjfl 



eo ç>femier Heu monothérapie 

avec une substance 
d© l'un des cinq 
groupes 




chotsjf une substance 
d'un autre group© 



employer en association une 
ajb£tance d'un autre groupe 



•vmmmtBa^re:^. 



iiiiiiiEK iim? 



dar>5 les cas 
sévères, 

composés pouvant 
être utiEisésen 
association 



réserpirve 



agonistôs 
a2-centjaux, 
e>;, clonidlne 



J L 



vasûfïtiatateurs 

©X. 

dihydralazine ■ 
jminoxidll 



A. Hypertension artérielle et possibilités de traitement médicamenteux 



308 Traitements de maladies particulières 



Différentes formes d'hypotension 
et leur traitement médicamenteux 

85 % du volume sanguin sont localisés 
dans le système vasculaire veineux ; à 
cause de la faible pression qui y règne 
(pression moyenne environ 15 mmHg), 
on parle de système basse pression. Les 
15 % restants remplissent le lit artériel 
que l'on nomme système haute pression à 
cause de la pression élevée (environ 
100 mmHg). La pression sanguine dans le 
système artériel est la force motrice pour 
l'irrigation des organes et des tissus. Le 
sang déversé par ce système s'accumule 
dans le système basse pression et est re- 
pompé par le cœur dans le système haute 
pression. 

La pression artérielle (en abrégé 
PA) dépend : 1. de la quantité de sang 
« injectée » par le cœur dans le système 
haute pression, par unité de temps. Le 
débit cardiaque est fonction du volume 
d'éjection c'est-à-dire du volume sanguin 
propulsé à chaque battement cardiaque, et 
de la fréquence cardiaque ; le volume 
d'éjection est entre autres conditionné par 
le retour veineux, 

2. de la résistance contre laquelle l'écou- 
lement du sang doit lutter, c'est-à-dire de 
la résistance périphérique ou de l'étroi- 
tesse des artérioles. 

Baisse prolongée de la pression ar- 
térielle (PA syst. demeurant < 105 mmHg). 
L'hypotonie essentielle primaire n'a 
dans la plupart des cas aucun caractère 
maladif. Si des symptômes tels que fa- 
tigue et étourdi ssements surviennent, on 
doit recommander un entraînement du 
système circulatoire plutôt-que des médi- 
caments. ( 

L' hypotention seèondaire est la 
conséquence d'une maladie sous-jacente 
et c'est elle qu'il convient de traiter. Si le 
volume d'éjection est faible par suite 
d'une insuffisance cardiaque, un glyco- 
side cardiaque pourra augmenter la force 
de contraction et le volume d'éjection. Si 
la diminution du volume d'éjection est la 
conséquence d'un volume sanguin insuf- 
fisant, on pourra y remédier en cas de 
perte de sang par une solution remplaçant 
le plasma, en cas de carence en aldosté- 
rone par l'administration d'un minéralo- 



corticoïde. En cas de bradycardie, un 
agent para sympathol y tique (ou un stimu- 
lateur cardiaque) pourra stimuler la fré- 
quence cardiaque. 

Accès d'hypotension. Troubles de 
la régulation orthostatique. Lors du pas- 
sage de la position couchée à la position 
debout (orthostase), le sang présent dans 
le système basse pression s'écoule en di- 
rection des pieds, parce que sous le poids 
de la colonne de sang les veines de la 
moitié inférieure du corps s'élargissent. 
La chute du volume d'éjection est en 
partie compensée par une élévation de la 
fréquence cardiaque. La diminution res- 
tante du débit cardiaque peut être équili- 
brée par une élévation des résistances pé- 
riphériques, de sorte que la pression 
artérielle et l'irrigarion sanguine soient 
maintenues. Une altération de la régula- 
tion orthostatique se produit lorsque la 
contre-régulation n'est pas suffisante : la 
pression sanguine chute, l'irrigarion du 
cerveau décroît et apparaissent en consé- 
quence des malaises tels des étourdisse- 
ments, « tout devient noir devant les 
yeux », ou même des pertes de 
conscience. Dans la forme sympathoto- 
nique, les réflexes sympathiques agissent 
de façon accrue (augmentation plus im- 
portante de la fréquence cardiaque et de la 
résistance périphérique, c'est-à-dire de la 
PA diast.) et ne peuvent donc compenser 
la réduction de l'apport veineux. En 
termes de prévention, l'urilisarion de 
sympathomimétiques ne présente donc 
que peu d'intérêt. L'important serait 
d'abord un entraînement du système 
cardio-vasculaire. Par voie médicamen- 
teuse, l'augmentation de l'apport veineux 
est possible de deux façons. Une augmen- 
tation de l'apport de sel de cuisine accroît 
les réserves d'eau et de sel et par la même 
le volume sanguin (contre-indications : 
par exemple hypertension et insuffisance 
cardiaque). Une constriction des vais- 
seaux veineux capacitifs peut être déclen- 
chée par la dihydroergotamine. Il reste à 
déterminer dans quelle mesure cet effet ne 
peut pas également être atteint sur le plan 
thérapeutique par un ci-sympathomimé- 
tique. Dans la forme asympathotonique, 
très rare, les sympathomimétiques sont 
par contre certainement recommandés. 



Traitements de maladies particulières 309 




A. Possibilités d^augmenter une tension artérielle trop faible 



310 Traitements de maladies particulières 



La goutte et son traitement 

L'origine de la goutte, une maladie méta- 
bolique, est une élévation de la concentra- 
tion sanguine en acide urique, le produit 
de dégradation des purines (hyperuri- 
cémie). Par accès, se produit une précipi- 
tation de cristaux d'urate de sodium dans 
les tissus. 

La crise de goutte typique consiste 
en une inflammation très douloureuse 
du gros orteil et des articulations de la 
cheville. L'inflammation se développe 
d'abord à cause des efforts de l'organisme 
pour se débarraser des cristaux par phago- 
cytose (1-4). Les granulocytes neutro- 
philes enveloppent les cristaux grâce à 
leurs mouvements amiboïdes et les cap- 
turent (2). La vacuole de phagocytose 
fusionne avec un lysosome (3). Les en- 
zymes lysosomiales ne peuvent cepen- 
dant pas détruire l'urate de sodium. Si les 
cristaux se déplacent au cours de mouve- 
ments amiboïdes ultérieurs, la membrane 
des phagolysosomes se rompt. Les en- 
zymes se répandent dans le granulocyte, 
le détruisent et lèsent le tissu environnant. 
Des médiateurs inflammatoires comme 
par exemple les prostaglandines sont li- 
bérés (4). Des granulocytes attires s'accu- 
mulent et périssent de la même façon. 
L'inflammation se renforce et une crise 
de goutte se déclenche. 

Le but du traitement de la crise de 
goutte est d'interrompre la réaction in- 
flammatoire. Le remède de choix est la 
colchicine, un alcaloïde de la colchique 
(Colchicum automnale). Ce composé est 
connu comme un poison du fuseau, car il 
bloque les mitoses en métaphase en inhi- 
bant les protéines contractiles du fuseau 
achromatique. Son action dans les crises 
de goutte repose sur l'inhibition des pro- 
téines contractiles dans les neutrophiles, 
ce qui bloque leurs mouvements ami- 
boïdes et donc la phagocytose. Les effets 
secondaires les plus fréquents d'un traite7 
ment par la colchicine sont des douleurs 
abdominales, des vomissements et des 
diarrhées, correspondant tout à fait à l'in- 
hibition des mitoses dans l'épithélium de 
l'estomac et de l'intestin, qui se divise 
très rapidement en temps normal. La col- 
chicine est principalement administrée 



par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu'à ce 
que les douleurs cèdent ou qu'apparais- 
sent des troubles gastro-intestinaux ; dose 
maximale 10 mg). Une crise de goutte 
peut également être traitée avec des anti- 
inflammatoires tels que ex. Lindométa- 
ciné ou la phénylbutazone. Dans les cas 
sévères, les glucocorticoïdes peuvent 
également être prescrits. 

Pour la prévention d'une crise de 
goutte, il faut ramener la concentration 
d'acide urique dans le sang en dessous de 
6 mg/100 ml. 

Régime : les aliments riches en pu- 
rine (noyaux cellulaires) sont à éviter, par 
exemple les abats. Le lait, les produits lai- 
tiers et les œufs sont pauvres en purine et 
sont recommandés. Le café et le thé sont 
autorisés car la caféine, une méthylxan- 
thine, ne participe pas au métabohsme des 
purines. 

Uricostatiques : ils diminuent la 
production d'acide urique. L'allopurinol 
et son métabolite, l'alloxanthine (oxypu- 
rinol), qui s'accumule dans l'organisme, 
inhibent la xanthine oxydase qui catalyse 
la transformation de l'hypoxanthine en 
xanthine puis en acide urique. Ces précur- 
seurs sont facilement éliminés par le rein. 
L'allopurinol est administré par voie orale 
(300-800 mg/jour). Il est très bien sup- 
porté à l'exception de rares réactions al- 
lergiques et constitue le moyen préventif 
de choix. Au début du traitement se pro- 
duisent des crises de goutte que l'on peut 
éviter en donnant en même temps de la 
colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les urico- 
suriques comme le probénécide ou la 
henzbromarone (100 mg/jour) ou la sul- 
finpyrazone stimulent l'élimination ré- 
nale d'acide urique. Ils occupent le sys- 
tème de réabsorption des acides dans le 
tubule proximal de sorte que celui-ci n'est 
plus disponible pour le transport d'acide 
urique. En cas de dosage trop faible, c'est 
seulement le système de sécrétion des 
acides qui sera inhibé car il a une activité 
de transport plus faible ; l'élimination 
d'acide urique est alors interrompue et 
une crise de goutte est possible. Chez les 
patients avec des calculs dans les voies 
urinaires, les uricosuriques sont contre- 
indiqués. 



Traitements de maladies particulières 



311 




La goutte et son traitement 



312 Traitements de maladies particulières 



Ostéoporose 

L'ostéoporose correspond à une diminu- 
tion de la niasse osseuse (« fonte 
osseuse »), qui touche de la même ma- 
nière la trame de l'os et les substances mi- 
nérales. On aboutit à un tassement des 
vertèbres avec des douleurs osseuses, un 
dos rond et un raccourcissement du tronc. 
Le col du fémur et le radius distal sont fré- 
quemment atteints par des fractures. La 
base de cette fonte osseuse est un déplace- 
ment de l'équilibre entre synthèse osseuse 
par les ostéoblastes et dégradation os- 
seuse par les ostéoclates, en direction de 
la dégradation. Classification : ostéopo- 
rose idiopaîhiqiie : type 1 : chez les 
femmes atteignant la ménopause ; type 2 : 
chez les hommes et les femmes vers 
70 ans. Ostéoporose secondaire comme 
conséquence de maladies sous-jacentes 
(maladie de Cushing par ex.) ou provo- 
quées par des médicaments (par ex gluco- 
corticoïdes ou traitement chronique à 
l'héparine). Dans ce cas, l'origine peut en 
être éliminée. 

Ostéoporose post-ménopause. 
Après la ménopause se déclenche une 
poussée de dégradations. Plus la masse 
osseuse de départ est faible et plus tôt on 
atteindra une proportion de perte osseuse 
qui déclenchera les douleurs. 

Les facteurs de risques sont : une 
ménopause précoce, une activité physique 
insuffisante, le tabagisme ou l'abus 
d'alcool, un poids insuffisant ou une 
nourriture pauvre en calcium. 

Prévention. La poussée de dégrada- 
tions osseuses après la ménopause peut 
être empêchée par l'administration d'oes- 
trogènes. On utilisera souvent des œstro- 
gènes conjugués (p. 252)/Coïnpie le trai- 
tement parles œstrogènes seuls augmente 
le risque d'un cancer deM'endomètre, on 
doit administrer en même temps àt'à pro- 
gestatifs comme par ex. dans le cas d'une 
contraception orale combinée (exception, 
après une hystérectomie). Durant ce trai- 
tement, les règles sont maintenues. A la 
différence de ce que l'on observe pour la 
contraception orale, le risque de troubles 
thromboemboliques n'est pas augmenté 
mais plutôt diminué. L'apport hormonal 
peut se poursuivre pendant 10 ans et plus. 



L'apport quotidien de calcium doit repré- 
senter 1 g/jour avant la ménopause (cor- 
respondant à ~ 1 1 de lait) et 1,5 g après. 

Traitement. La néosynthèse de l'os 
sera induite par des fluorures administrés 
par exemple sous forme de fluorure de so- 
dium. Il stimule les ostéoblastes. Dans 
l'hydroxyapatite, il sera inséré à la place 
du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui 
rend plus difficile la dégradation par les 
ostéoclastes. Pour garantir la minéralisa- 
tion de l'ostéoïde nouvellement synthé- 
tisé il faut se préoccuper d'un apport en 
calcium suffisant mais cela ne doit pas 
être fait en même temps, car le fiuorure de 
calcium non absorbé, précipite déjà dans 
l'intestin. Cette difficulté n'est pas ren- 
contrée lorsque le fluorure est administré 
sous forme de monofluorophosphate de 
sodium. Comme on ne sait pas encore 
avec certitude dans quelles conditions la 
tendance aux fractures décroît, l'adminis- 
tration de fluorure n'est pas encore un 
traitement de routine. 

La calcitonine (p. 262) inhibe le 
fonctionnement des ostéoclastes et la dé- 
gradation de l'os. En tant que peptide elle 
doit être administrée par injection (ou 
également via la muqueuse nasale en pul- 
vérisation). La calcitonine de saumon est 
plus active que la calcitonine humaine, 
car elle est éliminée plus lentement. 

Les biphosphonates ont une struc- 
ture voisine de celle d'un composant de 
l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe 
la dissolution et la perte de la substance 
minérale des os. Ils ralentissent la dégra- 
dation des os par les ostéoclastes, mais 
également en partie la minéralisation os- 
seuse. Les indications de ces composés 
sont : la dégradation osseuse provoquée 
par une tumeur, l'hypercalcémie, la ma- 
ladie de Paget. Lors d'études cliniques 
avec Yétidronate dans l'optique du traite- 
ment de l'ostéoporose, cette molécule 
était administrée par phases alternant avec 
des plages d'arrêt. Pour les molécules in- 
troduites ultérieurement comme le clo- 
dronate, le pamidronate et également 
l'alendronate l'inhibition des ostéoclastes 
est l'action majeure, ce qui permet dans le 
traitement de l'ostéoporose une adminis- 
tration continue. 



Traitements de maladies particulières 313 




état normal 



ostéoporose 



; Osutas^af^î^oss^^ised&bfifâSrOstéwEte 




O TOinfeaflâsASûn osseuse, hydro^yapa^^le 



A. Os : état nonnal, ostéûporose 



I 



aprè^ la ménopausa 

cestrogèneet 

prog&statifs 



sels de calcÈum 

par pur 



slimu[atFon 
de 



inhibition de ta 

dégradation 

osseuse 




sttmulatbn des 
ostéobtastes, 
formation de 

ftuoroapatite 



QStéoblastes ] •/.'>' .'/. J ostéctclaste [ 



adde pyrophosphodqiJe 

endogèrte 

OH OH 

I ( 

HO-P-O-P-OH 

O 



b^hosp*iofîatâ 

OH OH ÛH 
I I T 
HO-P-C— P-OH 
H 1 I! 
O CH3O 

par ex. étidronate 



B. Ostéoporose : présentation des possibilités pharmaco logiques de prévention 
et de trartement 



314 Traitements de maladies particulières 



Polyarthrite rhumatoïde 

et son traitement 

L'arthrite rhumatoïde ou polyar- 
thrite chronique est une maladie in- 
flammatoire évolutive des articulations 
qui atteint par poussées successives les 
articulations, principalement les petites 
articulations des doigts et des pieds. La 
polyarthrite rhumatoïde a vraisembla- 
blement pour base une réaction anor- 
male du système immunitaire. La reac- 
tion erronée peut être favorisée et 
déclenchée par différentes conditions 
(par exemple dispositions génétiques, 
usure due à l'âge, refroidissement, in- 
fection). L'élément nuisible conduit à 
une inflammation de la membrane sy- 
noviale (membrane tapissant les articu- 
lations), dont la conséquence est la hbé- 
ration d'un antigène qui entretient le 
phénomène inflammatoire. L'inflam- 
mation de la membrane synoviale s'ac- 
compagne de la hbération de média- 
teurs de l'inflammation, qui stimulent 
par chimiotactisme un afflux (diapé- 
dèse) de cellules sanguines phagocy- 
taires (granulocytes, macrophages) 
dans le tissu synovial. Ces cellules pha- 
gocytaires libèrent des enzymes des- 
tructrices qui participent à la destruc- 
tion des tissus. L'inflammation s'étend, 
entre autres, à cause de la formation de 
prostaglandines et de leucotriènes 
(p. 194) à l'ensemble de l'articulation. 
On aboutit à une lésion du cartilage et 
finalement à une destruction et un rai- 
dissement de l'articulation. 

Traitement pliarmacologique : 
les symptômes de l'inflammation peu- 
vent être soulagés de façon aiguë par 
des inhibiteurs de synthèse des pros- 
taglandinesf (p. 198 ; anti-inflamma- 
toires non stéroidiens, AINS, comme 
par exemple le diclofénac, l'indométa- 
cine, le piroxicam) et par les giucocor- 
ticoïdes (p. 246 et suivantes). Lors 
d'une administration nécessairement 
chronique peuvent se manifester les 
effets secondaires des AINS (p. 198 et 
246). La progression de la destruction 



des articulations n'est arrêtée ni parles 
AINS ni par les glucocorticoïdes. 

L'urilisation de traitement de 
fond peut conduire à une diminution 
des besoins en AINS. Le terme de trai- 
tement de fond ne signifie pas qu'il est 
possible d'atteindre les mécanismes pa- 
thogènes de base. Bien plus, sur la base 
d'un traitement avec ces composés, 
l'utilisation de molécules agissant rapi- 
dement est non seulement possible mais 
peut se révéler nécessaire. Les traite- 
ments de fond ont en commun une ins- 
tallation lente de leur action après plu- 
sieurs semaines de traitement. Parmi 
les modes d'action envisagés, on a pro- 
posé une inhibition de l'activité des ma- 
crophages et de la libération d'enzymes 
lysosomiales. Parmi les traitements de 
fond on trouve : la sulfasalazine (inhi- 
biteur de lipooxygénases ?, p. 270) ; la 
mésalazine est en générale insuffisante 
pour cette indication ; la chloroquine 
(accumulation lysosomiale) et les sels 
d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. : 
au rothio glucose, aurothiomalate ; moins 
actif p.o. : auranofine) ainsi que la D- 
pénicillainine (complexation de ca- 
tions métalliques indispensables à l'ac- 
tivité d'enzymes, p. 298). Les effets 
secondaires fréquents sont : altération 
de la peau et des muqueuses, atteintes 
des fonctions rénales, modifications de 
la formule sanguine. Certains agents 
cytostatiques et immunosuppresseurs, 
azatliioprinc, cyclophosphamide et 
en particulier le méthotrexate (à dose 
faible une fois par semaine) seront uti- 
lisés comme traitement de fond. A côté 
de son action immunosuppressive le 
méthotrexate a un effet anti-phlogis- 
tique et vient après la sulfasalazine pour 
son rapport risque/efficacité. 

L'élimination chirurgicale de la 
synovie enflammée (synovectomie) 
procure souvent aux patients des phases 
plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle 
est réalisable, elle est entreprise, car 
tous les moyens pharmacologiques sont 
associés à des effets secondaires impor- 
tants. 



Traitements de maladies particulières 315 



prédisposftlon génétique 

Al facteurs de refivtronrt$fTiertt 



i 



{: 



facteurs J infection 

dèc3ench£ints 1 blessure __ _ 




;fS«cBbfi aiîteetow^^ : réScfiofi Gôfttro te$prpprite «rticutetïoivç dqrofganteme 



Irrfiannmatian de la membrane synoviale r 




k 




Jnfîafnm 



deefciTuïction 



^ 






f I ^- U- ■ des tissu» 

idestructioMu carttlageV y' / 



peptlda$ËS 



collagénases 

fjfiospholip€ises 



diapédièse 








traitements de fond 



avec bloca^ des réactions 
immunÈtairea 



pnh>t)itiori de la synthèse 
d© prastag^andines 



su^fasaiazlne 
chlonoqufrte 



rrtéthûtfexaïe '^ 






^CHf^fj^^, 



qf 



dicMérigc 



■Étt-Oti-ÏH'^- 



/gh» 



HOOC-^CHriï^2HKÏ£KS< 






:rt 



oc- 
'■tf 



cyctophosphamid^ [ndometacine i 

Au {complexe d'oî) _^gÇHiH:Hr-o ^Y 

D'péraciitamine "^ ™*^ 



l-CHi-Q 



glucDcorttoCHCtea 
agissent seuiejrient m\ traitement dirot^ique 



gJucoGortica'LyôS 

diminution rapide 

des symptômes 



A. Poïyarthriie rhumatoïde et son traitennefit 



316 Traitements de maladies particulières 



La migraine et son traitement 

Le terme de migraine désigne un tableau 
douloureux qui est associé en premier 
lieu avec de violents maux de tête et des 
nausées et qui survient par accès de fré- 
quence irrégulière et d'une durée de plu- 
sieurs heures. Chez une partie des pa- 
tients, il existe une « aura » typique qui 
annonce une crise et peut être décrite par 
une chute du champ visuel, prenant sou- 
vent la forme d'une image avec des 
contours extérieurs crénelés (spectre de 
fortifications) et en dehors de cela par 
l'incapacité des yeux à se fixer sur des 
objets précis, par une hypersensibilité 
des organes des sens, par une photo- 
phobie et une fringale de certains ah- 
ments. L'origine exacte de ces maux est 
inconnue. Vraisemblablement la crise 
migraineuse a pour origine une libéra- 
tion de médiateurs inflammatoires à 
l'extrémité des fibres nociceptives affé- 
rentes (inflammation neurogène) ou une 
altération de la circulation cérébrale. A 
côté d'une prédisposition individuelle, 
un facteur déclenchant de la crise est né- 
cessaire, par exemple, une forte tension 
psychique, un manque de sommeil. Le 
traitement pharmacologique a deux 
buts : interruption de la crise et préven- 
tion d'accès futurs. 

Traitement des crises. De façon 
symptomatique, les maux de tête seront 
traités par des analgésiques (paracé- 
tamol, acide acétylsalicylique), les nau- 
sées par le métoclopramide ou la dom- 
péndone (pp. 144 et 324). Compte tenu 
de l'inhibition de la vidange gastrique 
liée à la crise de migraine, l'absorption 
des médicaments peut être ralentie de 
façon telle qu'aucune concentration 
plasmatique efficace ne puisse être at- 
teinte. Le métoclopramide qui stimule la 
vidangç^ gastrique, augmente l'absorp- 
tion des substances analgésiques et favo- 
rise airisij/action des antalgiques. Si 
l'acide acétylsalicylique est administré 
par voie i.v., sa disponibilité est assurée, 
c'est pourquoi l'administration i.v. est 
recommandée en cas de crise migrai- 
neuse. 

Si les antalgiques s'avèrent n'être 
pas suffisamment efficaces, on peut 



alors dans la plupart des cas interrompre 
une crise ou empêcher le déclenchement 
d'une crise qui s'annonce par l'ergota- 
mine ou le sumatriptan. Ces deux sub- 
stances n'agissent qu'en cas de mi- 
graine et n'ont aucun effet sur d'autres 
maux de tête. L'action particulière de 
ces deux substances est vraisemblable- 
ment liée à leur propriété commune de 
stimuler les récepteurs 5HTio, un sous- 
type de récepteurs de la sérotonine. 
L'ergotamine présente également une 
affinité pour les récepteurs de la dopa- 
mine (->■ nausée et vomissements) ainsi 
que pour les récepteurs a-adrénergiques 
et5HT2 (-> altérations vasculaires, aug- 
mentation de l'agrégation plaquettaire). 
Les effets secondaires vasculaires peu- 
vent entraîner en cas d'utilisations fré- 
quentes des altérations circulatoires 
sévères (ergotisme). De plus, en cas de 
prise fréquente (> 1 fois par semaine), 
l'ergotamine peut de façon paradoxale 
déclencher elle-même des maux de tête 
qui, bien que leurs caractéristiques 
soient différentes (douleurs perfo- 
rantes), peuvent conduire le patient à 
reprendre de l'ergotamine. Il s'installe 
ainsi un cercle vicieux qui risque, après 
une utilisation chronique et inappro- 
priée d'analgésiques et d'ergotamine, 
d'aboutir à des lésions rénales et des 
troubles circulatoires irréversibles. 

L'ergotamine et le sumatriptan 
n'ont qu'une biodisponibilité réduite par 
voie orale. La dihydroergotamine peut 
être administrée en injection intramus- 
culaire ou par injection intraveineuse 
lente, le sumatriptan par voie sous- 
cutanée. 

Prévention des crises. La prise ré- 
gulière de molécules aussi différentes 
que le propranolol ou le métroprolol (P- 
bloquants), la flunarizine (action comme 
antagoniste de l'histamine et de la dopa- 
mine et comme anti-calcique), le pizoti- 
fène (un antagoniste de la sérotonine 
dont la structure est proche de celle d'un 
antidépresseur tricyclique) et le méthy- 
sergide (antagoniste sérotoninergique 
partiel) peut réduire la fréquence des 
crises de migraine. Le traitement de pre- 
mière intention est l'un des (î-bloquants 
cités plus haut. 



Traitements de maladies particulières 317 



F 



ac, acétylsalicylique 1000 mg 
ou paracetamol 1000 rx\Q 



en l'absence d'effet 
sumatriptan 



OU 



(dthydro)-Qrgotamine 



6mg 



100 mg 



% 1 



\ 



mg 



1-2 mg 



Q 



m (graine ; 

mal de tête, 
hypersensibilité, 
aux odeurs, 
ayx goûts, 
aux baiits, 
à [a lufTiière, 
nausées, 
vomissements, 
scîntiHements 




miéto- 
clopramide 



l.:.À 



inflammation 
neurogène, 
cedème iocal, 
vasodilatation 



vîdsrgie gastrique 
inhibée accélérée 



absorption des 
rfiédicamenté 



\ \ 



améik>rée 



^ 5-HT1D 






activité anti- j. ^p. l 

migraineuse ^'" " ^^ f 



^ 



réaction 5-HTf^ [<- 

psychotique 



vomissement, 
nausée 



5-HT2 agrégation 

i plaquettaire 



i m*: 



&2 



V^O- 

constriction 



5-HT3 j^. 



Oki + «2 



A, Traitement des crises migraineuses 



318 Traitements de maladies particulières 



Traitement des refroidissements 

Lorsque l'on parle de refroidisse- 
ments, en langage courant « coups 
de froid », « grippe », « infecrion grip- 
pale » (la grippe est au sens strict une 
infection assez rare par le virus in- 
fluenza), il s'agit d'une inflammation 
aiguë et infectieuse des voies respira- 
toires supérieures. Les symptômes, 
étemuements, coryza (à cause d'une 
rhinite), enrouement (laryngite), dou- 
leurs de gorge et difficultés à déglutir 
(pharyngite, amygdalite), toux avec ca- 
tarrhe d'abord séreux puis muqueux 
(trachéite, bronchite), douleurs muscu- 
laires, fièvre et dégradation de l'état gé- 
néral peuvent apparaître isolément ou 
avec diverses combinaisons, simultané- 
ment ou successivement. La dénomina- 
tion provient de l'idée répandue autre- 
fois qu'un refroidissement était à 
l'origine de ces maux. En général, cette 
maladie est provoquée par des virus 
(rhino, adeno, parainfluenza virus) qui 
sont transportés par des « projections » 
provenant de la toux ou d'étemue- 
ments. 

Moyens thérapeutiques. Un trai- 
tement causal avec des anîiviraux n'est 
pas possible à l'heure actuelle. Les 
symptômes d'un refroidissement /es- 
tompent spontanément. L'administra- 
tion de médicaments n'est pas obliga- 
toire. Les moyens utilisés adoucissent 
les symptômes. 

Rhume. La production de sécré- 
tions peut être interrompue par des/?fl- 
rasympaîholyîiques. Il faut s'acco- 
moder des autres actions de type 
atropinique (p. 104 et suivantes). C'est 
pourquoi les parasympatholytiques sont 
à peine utilisés ; il est vraisemblable ce- 
pendant que lors de l'utilisation d'anti- 
hisîaminique H, (composant de nom- 
breux traitements) ce soit leur action 
para sympatholy tique qui soit utilisée. 
Administres localement (gouttes na- 
sales), les a.-sympaîhomiméîiques pro- 
voquent une vasoconstriction et un dé- 
gonflement de la muqueuse nasale (il 
est à nouveau possible de respirer par le 
nez) et, de façon secondaire, une dimi- 



nution des sécrétions nasales (p. 90). 
Lors d'une administration régulière 
pendant une longue période existe le 
danger d'une lésion de la muqueuse na- 
sale (p. 90). 

Difficultés à avaler et maux de 
gorge. En suçant des pastilles conte- 
nant des anesîhésiques locaux (benzo- 
caïne, tétracaine, p. 206) on peut ob- 
tenir, mais seulement pendant quelques 
instants, une disparition de la 
douleur/gêne. Il faut cependant penser 
au risque de sensibilisation. 

Toux. Etant donné que la toux 
permet d'expectorer les sécrétions for- 
mées et accumulées dans le tractus 
bronchial au cours d'un refroidisse- 
ment, l'interruption de ce processus 
physiologique n'a de sens que lorsque 
se manifeste une toux d'irritation (toux 
sèche, sans production de sécrétions). 
La codéine et lanoscapine (p. 210) blo- 
quent la toux, en inhibant au niveau 
central le réflexe de toux. 

Accumulation de mucosités. Les 
expectorants stimulent l'expectoration 
du mucus bronchique en rendant le 
mucus plus fluide : soit en dégradant les 
substances contenues dans le mucus 
(mucolytiques comme par ex. la N- 
acétylcystéine) ou bien en favorisant la 
production de mucus moins épais 
(bouillottes chaudes). On peut se de- 
mander, lors d'un refroidissement, si 
les mucolytiques sont vraiment indi- 
qués et si les expectorants tels l'am- 
broxol et la bromhexine changent de 
façon efficace la consistance du mucus. 
L'acétylcystéine est indiquée dans la 
mucoviscidose. 

Fièvre. Les analgésiques antipy- 
rétiques (acide acétylsalicylique, para- 
cétamol, p. 196) ne sont indiqués que 
dans des fortes fièvres. La fièvre est une 
réaction naturelle de l'organisme aux 
infections et un indicateur commode de 
leur déroulement. 

Douleurs articulaires, maux de 
tête. On peut utiliser les analgésiques 
antipyrétiques contre les douleurs arti- 
culaires ou les maux de tête accompa- 
gnant un refroidissement. 



Traitements de maladies particulières 319 




adrrilnîstratfon locale 
d'<;t-syfnpathû- 
m»métiqties 
(gouttes nasaJes) 



articui^re 







^ dégonflement de 

d^ respirer par le n&z 

atterition 



Thumé 




ulâtlon dans, 
d-un nfiucùs épais 



I A. Produits utilisés en cas de refroidissement 



320 Traitements de maladies particulières 



Traitement anti-allergique 

La. réaction allergique médiéepar les îgE 
(p. 72) s'accompagne de la libération 
d'hisîamine (p. 114) et de la formation 
d'autres médiateurs (entre autres les leu- 
cotriènes p. 194) par les mastocytes. Les 
conséquences sont : relaxation des 
muscles vasculaires ; la dilatation des 
vaisseaux entraîne localement une rou- 
geur, comme par exemple au niveau du 
tissu conjonctifde l'œil, et de façon systé- 
mique une chute de la pression artérielle 
(en cas de choc anaphylactique). Éléva- 
tion de la perméabilité vasculaire avec 
passage de fluide dans les tissus : gonfle- 
ment du tissu conjonctif au niveau du nez 
(« rhume des foins ») ou de la muqueuse 
bronchiale ; urticaires cutanées. Contrac- 
tion de la musculature des bronches avec 
asthme bronchique. Stimulation de la 
musculature de l'intestin avec des diar- 
rhées. 

1. Stabilisation des mastocytes. 
Le cromoglycate bloque la libération des 
médiateurs pas les mastocytes mais sim- 
plement après une administration chro- 
nique. Il semble également exercer une 
action inhibitrice dans les réactions in- 
flammatoires d'origine allergique en in- 
terférant avec l'effet des médiateurs sur 
les cellules impliquées. Il est administré 
par voie locale : œil, muqueuse nasale, 
arbre bronchique (inhalation)i muqueuse 
intestinale (voie orale, pratiquement au- 
cune absorption). Indications : prévention 
du rhume des foins, de Y asthme aller- 
gique et également des allergies alimen- 
taires. Le nédocromil a la même action. 

2. Blocage du récepteur de l'his- 
tamine. Ce sont principalement les récep- 
teurs Hl qui participent aux réactions 
allergiques. Les antihistaminiques H, 
(p. 114) sont en général administrés par 
voie orale. Leur effet thérapeutique est 
cependant souvent décevant. Indication : 
rhume des foins. 

3. Antagonistes fonctionnels des 
médiateurs de l'allergie 

a) Les a-sympathomimétiques tels 
la naphazoline, l'oxymétazoline, la tétry- 
zoline sont utilisés localement sur les mu- 
queuses nasales et le tissu conjonctif, ils 
agissent en rétrécissant les vaisseaux et, à 
cause de la diminution du flux sanguin, en 



diminuant l'œdème et les sécrétions 
(p. 90), par ex. dans le rhume des foins. 
Compte tenu du risque de lésion des mu- 
queuses ils doivent dans tous les cas être 
administrés pendant de courtes périodes. 

b) Adrénaline : administrée en i.v. 
elle constitue le traitement le plus efficace 
en cas de choc anaphylactique : elle 
contracte les vaisseaux, diminue leur per- 
méabilité et dilate les bronches. 

c) Les p2-sympathomimétiques, 
tels la terbutaline, le fénotérol, le salbu- 
tamol, sont utilisés dans l'asthme bron- 
chique ', en général localement, par inha- 
lation, en cas d'urgence par voie 
parentérale. Même par inhalation, des 
quantités non négligeables de produit 
actif peuvent parvenir dans la circulation 
(effets secondaires, battements de cœur, 
tremblement, agitation, hypokaliémie). 

d) Théophylline : elle appartient 
aux méthylxanthines. Tandis que la ca- 
féine (1,3,7 triméthylxanthine, théine) a 
principalement une action stimulante sur 
le SNC et contracte les vaisseaux céré- 
braux, la théophylline présente simultané- 
ment une action notable, broncho dilata- 
trice et diurétique. Les effets sont dus à 
l'inhibition d'une phosphodiestérase 
(augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu'à 
une action antagoniste au niveau des ré- 
cepteurs de l'adénosine. En cas d'asthme 
bronchique, la théophylline peut être 
donnée par voie orale pour prévenir une 
crise, par voie parentérale pour inter- 
rompre une crise. En cas de surdosage, 
peuvent se produire des crampes et des 
arythmies cardiaques. 

e) Ipratropium (p. 104) : il peut 
être inhalé pour dilater les bronches en cas 
de bronchoconstriction d'origine aller- 
gique ; il n'est souvent pas assez puissant. 

f) Les glucocorticoïdes (p. 246) 
agissent de façon très efficace dans le trai- 
tement des allergies, vraisemblablement 
parce qu'ils interviennent à différents en- 
droits dans le processus. Indications : 
rhume des foins, asthme bronchique (si 
possible administration locale de produits 
ayant une forte élimination présysté- 
mique, par ex. béclométhasone, budéso- 
nide, ainsi que choc anaphylactique (i.v. à 
dose élevée) ; il est probable que se pro- 
duisent également des effets non géno- 
miques rapides. 



Traitements de maladies particulières 321 



antigène {ex. pollen, pénicilline) 
I9E 




stabilisation 

des mastocytes par te 

cromogjycato 



OH 



CH1-CH-CH3 



DO 

w06 ôôw 



et d'autres médiateurs 
antitiîstamlnlque H^ 



^^^ récepteur 
^_à l'histamine 

réaction de fa cellule citïle ^ 




pËrméâbilÈté des musdes lissas vasculatres 




tatflyt 



N, 



i V 




a-^mpattio mtiqiileuse de Tceil 

tnlunétjqu^ : ou muqueuse nasale 

ex. rougeur, gonflement, 

naphacolins sé^àltDn 



CHï— ^ ] P#Û '• Lirtfcajre 



acfrénalfns 



cifcijiatton ; 



musde brondiîqtie 

contraction 




asthme fc^nchique 



^syjnpa^omlmëtiqtje 
ex. terbwtafins 




théof^lSiW 



A, Traitement contre l'allergie 



322 Traitements de maladies particulières 



Asthme 

Définition. Blocage respiratoire surve- 
nant par crises à la suite d'un rétrécisse- 
ment des bronches lié à une hypersensi- 
bilité bronchique. 

Il n'est pas rare que le patient asth- 
matique sous-estime le degré de gravité 
réelle de sa maladie. Dans ces condi- 
tions, la mesure de la vitesse maximale 
d'expiration forcée (peak-flow) par les 
patients est un moyen important associé 
au traitement. Après un apprentissage 
adapté, le patient peut reagir de lui- 
même à une modification de l'intensité 
de la crise par un changement de médi- 
cation (dans le cadre d'un plan de trai- 
tement préalablement établi par le mé- 
decin). 

Pathopliysiologie. La maladie est 
essentiellement due à une inflammation 
d'origine allergique de la muqueuse 
bronchique. C'est ainsi par exemple 
que les leucotriènes qui sont synthéti- 
sées au cours d'une reaction immune à 
IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique 
sur les cellules inflammatoires. A l'in- 
flammation est associée une hypersen- 
sibilité des bronches envers des stimuli 
spasmogènes. Si bien qu'à côté des an- 
tigènes, d'autres stimuli peuvent dé- 
clencher des crises d'asthme (A). Par 
exemple dans l'asthme d'effort, l'inspi- 
ration profonde de l'air froid environ- 
nant est un agent déclenchahtjrnpor- 
tant. Un exemple de déclenchement 
provoqué par un médicament est celui 
des inhibiteurs de cyclooxygénase 
(p. 198). 

Bases de traitement. L'élimi- 
nation des déclencheurs des crises 
d'asthme est un moyen important mais 
pas toujours réalisable. Les médica- 
ments qui diminuent l'inflammation al- 
lergique ou atténuent l'hypersensibilité 
bronchique touchent au centre des évé- 
nements pathophysiologiques : gluco- 
corticoïdes et les agents stabilisant les 
mastocytes. Les broncho dilatateurs (pj- 
sympathomimétiques, théophylline et 
ipratropium) agissent de façon sympto- 
matique. 



Le schéma par degré (B) fournit 
un axe concernant les possibilités d'in- 
tensification des traitements médicamen- 
teux en cas d'aggravation de la maladie. 

Les médicaments de choix pour le 
traitement d'une crise d'asthme sont les 
p2-m/me%w^5 à courte durée d'action. 
Utilisés par inhalation comme le salbu- 
tamol et le fénotérol. Leur action com- 
mence quelques minutes après l'inhala- 
tion et dure de 4 à 6 heures. 

S'il est nécessaire d'utiliser les ^2' 
mimétiques plus de trois fois par se- 
maine, cela indique une empreinte plus 
forte de la maladie. On ajoutera alors au 
traitement un produit anti-inflamma- 
toire, chez les enfants et les adolescents 
éventuellement un stabilisateur de mas- 
tocytes, plus tard un glucocorticoïde. 
L'utilisation par inhalation doit être ef- 
fectuée de façon régulière, l'améliora- 
tion apparaît en l'espace de quelques 
semaines. La « crainte de la cortisone » 
n'est pas fondée dans le cas d'une utili- 
sation correcte par inhalation de gluco- 
corticoïdes ayant une élimination pré- 
systémique élevée (effets secondaires 
locaux possibles : muguet buccal, en- 
rouement). L'apparition d'un muguet 
peut être évitée par l'utilisation avant le 
petit déjeuner ou le repas du soir. Plus 
l'utilisation de p2"ni™étiques inhalés 
à la demande est faible et meilleur est 
le traitement bloquant les réactions in- 
flammatoires. 

Dans les cas sévères il est cepen- 
dant nécessaire de renforcer le traite- 
ment bronchodilatateur : ^2-^i^étique 
par voie systémique ou le cas échéant 
théophylline (utilisable uniquement par 
voie systémique ; fenêtre thérapeutique 
faible ; contrôle du taux plasmatique). 
le salmétérol est un P2"nfiiniétique in- 
halé avec une longue durée d'action 
(~ 12 heures), qui contrairement aux 
deux traitements que nous venons de 
citer présente l'avantage d'une faible 
charge systémique ; il peut par exemple 
être utilisé la nuit pour prévenir les 
crises nocturnes. L'ipratropium inhalé 
s'avère donner de bons résultats chez 
de nombreux patients. 



Traitements de maladies particulières 323 



K 



^ 



antigènes, 

ozone, 
SO2. NO2 



stimulus 

poussières 

air froid 
médicaments 



allêrgène 

> inflammation 

hypersensibilité dés bronches, 



broncho- 
spasme 




réduire 
l'exposition 



bloquer 
l'Inflammation 



(dilater îes 
bronches 



A. Asthme bTOnctiitïue : patliophysiologie OX axes de traitement 



éléments du schéma par étapes 
du traitement de l'asthme aelon 
ta conférence de consensus (1992) 




par voie 
^témique 










bronchoditata 


tron durable 


' 




théophylline p.oJ^- rr 

mimétiques à longue c 

"CHJ" 

AventueilÉmem. antim 


imétiques p.o.cti \ir,' 
urée d'action inhalé 

-Oli/^" 






_ Il 


f inhibition àù t'inffammation, inhalations régulières 


stabilisation des 

mastocytes 

ou 

ghioocorticoTdes glucocortto'dea glucoçorttcçirdes 




^■M ^ 


j Vasodilatation 


à ta demande : ^- mimétiques à ^me dur^^ 


^3x/semaine 
asthme léger 


asthme de sévérité moyenne asthme sévère 


B. Schéma par étape! 


3 du traitement de r 


âslhme 





324 Traitements de maladies particulières 



Vomissements et anti-émétiques 

Le vomissement est une vidange de 
l'estomac dirigée en sens inverse. Le 
pylore est fermé, tandis que le cardia et 
l'œsophage se détendent, de telle sorte 
que sous la pression produite par la 
contraction des muscles de la paroi ab- 
dominale et du diaphragme, le contenu 
de l'estomac est refoulé vers la bouche. 
L'accès aux voies aériennes est fermé 
par l'épiglotte. En général un vomisse- 
ment est précédé par une phase de sé- 
crétion de salive et de bâillement. La 
coordination de ces phénomènes a lieu 
dans le centre médullaire du vomisse- 
ment, qui peut être stimulé par diffé- 
rents effecteurs. Ils sont médiés par 
l'organe de l'équilibre, les yeux, le 
nez, la langue et des terminaisons sen- 
sitives dans la muqueuse du tractus di- 
gestif. A côté de cela, des événements 
psychiques peuvent également sti- 
muler le centre du vomissement. Les 
mécanismes à la base des cinétoses 
(mal de mer ou mal des transports) ou 
des vomissements durant la grossesse 
ne sont pas connus. 

Le centre du vomissement ne peut 
pas être atteint directement par des 
substances polaires car il est situé sous 
la barrière hémato-encéphalique. De 
façon indirecte, des substances qui ne 
pénètrent pas dans le cerveau peuvent 
cependant activer le centre du vomisse- 
ment en stimulant les ehémorécep- 
teurs de l'area postrema.^ ) 

Traitement anti-émètique. Le 
vomissement peut être une réaction 
normale de l'organisme, par exemple 
lors de l'absorption orale d'un poison. 
Les anti-émétiques seront indiqués dans 
le mal des transports, dans les vomisse- 
ments de la grossesse, pour éviter les 
vomissements post-opératoires ou asso- 
ciés à la prise d€ méaicaments, et ceux 

accompagnant un traitement par les ra- 
diations ionisantes. 

Cinétoses. H est possible à titre 

préventif d'empêcher les symptômes 
d'une cinétose avec la scopolamine (un 
parasympatholytique, p. 106), avec des 
antihistaminiques H] (p. 114) de type 



diphénylméthane (ex. diphenhydra- 
nùne, méclozine). Tous les parasympa- 
tholytiques ou tous les antihistami- 
niques Hi ne conviennent cependant 
pas de façon systématique. L'efficacité 
des substances baptisées anti-émétiques 
dépend de l'état présent de l'individu 
(remplissage de l'estomac, excès d'al- 
cool), des circonstances extérieures 
(exemple du comportement des autres 
voyageurs) et du type de mouvement. 
Les médicaments seront avalés 30 min 
avant le début du voyage et la prise sera 
repétée toutes les 4-6 heures. La scopo- 
lamine peut également assurer une pro- 
tection de 1 à 3 jours en utilisant un em- 
plâtre placé sur la peau 6-8 heures avant 
le début du voyage. 

Vomissements durant la gros- 
sesse. Ils se produisent principalement 

pendant le premier trimestre de la ges- 
tation ; en conséquence, le traitement 
pharmacologique tombe pendant la pé- 
riode de sensibilité maximale du fœtus 
à une atteinte chimique. C'est pourquoi 
les anti-émétiques (antihistaminiques et 
éventuellement neuroleptiques, p. 234) 
doivent être utilisés en premier lieu 
lorsque survient, par suite des vomisse- 
ments, une altération sérieuse de l'eau 
et des électrolytes maternels qui peut 
mettre en danger l'embryon. 

Vomisse/nents associés à l'utili- 
sation de médicaments. Pour empê- 
cher les vomissements après administra- 
tion de cytostatiques (en particulier le 
cisplatine), on peut utiliser les antago- 
nistes 5HT„ ondansétron, granisétron et 
tropisétron. On peut également envi- 
sager les antagonistes dopaminergiques 
(lévopromazine, halopéridol) ou les an- 
tagonistes ayant un effet sur les récep- 
teurs dopaminergiques et 5HT (méto- 
clopramide), éventuellement associés 
aux glucocorticoïdes (dexaméthasone). 
Les vomissements survenant 
après une opération, pendant un traite- 
ment par des radiations ionisantes, 
une crise d'urémie ou des maladies ac- 
compagnées d'une augmentation de la 
pression intracérébrale, pourront éga- 
lement être traités par des neurolep- 
tiques ou le métoclopramide. 



Traitements de maladies particulières 325 



cinétoses 
ex, mal de mer 



vomissements 
de la grossesse 



vomissements 

d'origine 
psychologique 



vue 



odorat 



goût 




temiinaisons nerveuses 
sensitwes dans la tMx*c1ie. 
le pharynx et ï'estomac 



chémorécepteurs 
(vomissements provoqués 
par des médicaments) 






acopoiarrtine 
antîhistamlrîiqu^ 



CH-0-afe~"CH?-K 



Q 

d 

6 & 



CH3 



CH3 
diphénhyde^nina 



méctosne 



çi aatagonistes dopamlnergiqtjes 




halopértdc^ 



N" 



H^N 



a 



3a 



OCHî 



C2H5 



C'~NH Crtî CMj I 



\ 



îH5 



Tîïéîaclopfiamide 




CK 



ondansétron ^ 

CH3 

antagonistôs 5HT3 






A. Stimulants possibles du centre du vomissement - anti-émétr^ues 



326 



327 



Lectures complémentaires 



1 Liste des médicaments 



Bowman W.C, Rand MJ., Textbook 
of Pharmacology, T édition. Blackwell 
Scientific Publication, Oxford, 



Eighozi J.L., Duval D., Aide Mémoire 
de Pharmacologie, 'ï édition. Flam- 
marion Médecine-Sciences, Paris, 



Hardman J.G., Linbird L.E., Molinoff 
P.B., Ruddon R.W., Goodman-Gilman 
A., Thé pharmacological Basis of 
Therapeutics, 9^ édition, New York 
McGraw-Hill 1996. 

Schorderet M., Pharmacologie, des 
concepts fondamentaux aux applica- 
tions thérapeutiques. Frison-Roche, 
Slatkine, Paris, Genève, 1989 2' édi- 
tion 1992. 

Guide National de Prescription 1997 
Edition du Vidai, Paris. 



Nomenclature : le concept de sub- 
stance active ou de produit pharmaco- 
logique désigne une substance capable 
d'influencer un phénomène biologique 
sans que l'on se préoccupe de savoir si 
le produit exerce sur l'organisme un 
effet bénéfique ou néfaste. Un poison 
est également un produit pharmacolo- 
gique. Au sens strict du terme, un agent 
pharmaceutique désigne une substance 
utilisée à des fins thérapeutiques. 
L'appellation de médicament de façon 
claire indique une substance de ce type. 
Une substance médicamenteuse peut 
être désignée sous plusieurs noms : 

- une dénomination chimique, 

- une dénomination INN (international 
non-proprietary name) ou dénomination 
commune internationale (DCI), 

- une dénomination commerciale. 
L'exemple du diazépam permet d'ex- 
pliquer ce phénomène de façon plus dé- 
taillée. 

La dénomination chimique du 
corps est : 7-chloro-l,3-dihydro-l-mé- 
thyl-5-phényl-2H- 1 ,4-benzodiazépine- 
2-on, ce qui n'est pas très pratique 
d'emploi. Un nom plus simple est dia- 
zépam. Ce n'est pas un nom breveté 
mais unnom générique, une dénomina- 
tion INN, qui s'instaure lorsqu'une 
commission internationale s'est mise 
d'accord sur cette appellation. 

Les formes galéniques contenant 
du diazépam ont d'abord été commer- 
ciahsées par la firme Hoffmann la 
Roche sous le nom de Valium®. Ce 
nom est une marque déposée protégée 
par un brevet, ce qu'indique le signe ®. 
Lorsque la protection du brevet portant 
sur la fabrication de médicaments 
contenant du diazépam est tombée, 
d'autres firmes pharmaceutiques ont été 
autorisées à produire des médicaments 
contenant cette substance. Chacune a 
donné à sa préparation un nom qui lui 
est propre. C'est ainsi qu'existent, en 



1996, plus de 15 noms commerciaux de 
préparations contenant du diazépam. 
Certains de ces noms révèlent aisément 
la nature du composant principal puis- 
que seul le nom de la société a été ra- 
jouté au nom INN, par ex. diazépam 
Ratiopharm® ; on parle dans ce cas 
d'un médicament générique. D'autres 
sont des créations nouvelles tel par 
exemple le Neurolytryl®. Pour des mé- 
dicaments dont les ventes sont bonnes, 
il existe plus de 20 préparations com- 
merciales. Le nombre des noms com- 
merciaux est ainsi nettement supérieur 
à celui des substances actives. Pour des 
raisons de clarté, seul le nom générique 
a été utilisé dans cet atlas pour désigner 
les substances actives, dans le cas décrit 
ci-dessus le nom de diazépam. 

Utilisation des listes 

Les buts des listes sont les suivants : 

1. Le lecteur désire connaître 
pour une substance active une prépara- 
tion commerciale dans laquelle figure 
cette substance. Le renseignement lui 
est fourni par la liste nom des sub- 
stances -> dénomination commerciale. 

2. Le lecteur veut savoir quelles 
sont les propriétés pharmacologiques 
d'une substance contenue dans une pré- 
paration commerciale donnée. Pour 
connaître le nom générique de cette 
substance, on utilise d'abord la dénomi- 
nation commerciale — > nom des sub- 
stances. A l'aide de l'index, on pourra 
ensuite trouver la partie du texte corres- 
pondant à la substance en question. 

Compte tenu de leur nombre, la 
liste des noms commerciaux ne peut 
être complète. Pour les médicaments 
qui sont vendus sous plusieurs noms 
commerciaux on a cité le plus vendu et 
dans quelques cas le nom de prépara- 
tions dont la vente est moins impor- 
tante, mais qui sont souvent prescrites. 



328 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 



Les noms commerciaux qui per- 
mettent de reconnaître sans ambiguïté le 
nom de la substance active n'ont pas été 
répertoriés. A l'exception de quelques 
cas, les préparations composées n'ont 
pas été envisagées. Pour les substances 
actives qui ne sont présentes que dans 
des préparations composées ou celles 
pour lesquelles il n'existe pas de prépa- 
rations commerciales, mais qui peuvent 
être préparées dans les pharmacies, on a 
donné l'appellation de la pharmacopée. 
Le lecteur ne retrouvera donc pas dans 
l'index de nombreux noms commer- 
ciaux. C'est là qu'interviennent les in- 



formations inscrites sur les boîtes de 
médicament ou dans les notices d'ac- 
compagnement, dans lesquelles le nom 
générique ou la désignation INN (DCI) 
est fournie. Il est alors possible en utili- 
sant l'index d'aboutir à la bonne « en- 
trée » dans le texte. 



Note du traducteur : de nombreuses 
substances citées dans cet ouvrage sont 
commercialisées en Allemagne, en 
Suisse ou en Belgique mais pas en 
France ; elles n'ont donc pas été in- 
cluses dans ces listes. 



Nom de la substance 

A 

abciximab 

acarbose 

acébutolol 

acénocoumarol 

acétazolamide 

acétylcystéine 

acétyldigoxine 

acétylsalicylique (acide) 

acitrétine 
ACTH 
actinomycine D 

aciclovir 

ADH 

adrénaline 

adriamycine 

alcuronium--^ 

aldostérone '1 

alfuzosine 

allopurinol 

alprénolol 

alprostadil 

aluminium (chlorure) 

amantadine 

ambroxol 

amikacine 

amiloride 

£-amino caproïque (acide) 

amiodarone 

amitriptyline 



Dénomination commerciale 



Réopro® 

Glucor® 

Sectral® 

Sintrom® 

Diamox® 

Exomuc®, Fluimucil®, Mucolatoi®, Tixaii® 

Acylanide® 

aspirine, Aspégic®, Catalgine®, Juvépirine®, 

Détoxalgine®, Rhonal® 

Soriatane® 

synacthène 

distribuée en Suisse ou en Belgique 

(Cosmegen®) 

Zovirax® 

Minirin®, Diapid® 

Anahelp®, Anakit®, Adrénaline Aguettant® 

Adriblastine® 

Alloférine® 

non utilisée sur le plan thérapeutique, 

voir fludrocortisone 

Urion®, Xatral® 

Xanturic®, Zyloric® 

Aptine® 

Prostine VR®, Caverject®, Edex® 

Etiaxil® 

Mantadix® 

Muxol®, Surbronc® 

Amikiin® 

Modamide® 

Capramol®, Hémocaprol® 

Corbionax®, Cordarone®, Rythmarone® 

Elavil®, Laroxyl® 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 



329 



amodiaquine 
amo roi fine 
amoxicilline 
amoxicilline + 

acide clavulinique 
amphotéricine B 
ampicilline 
amrinone 
ap rôti ni ne 
articaïne 
astémizole 
aténolol 
atracurium 
atropine 
auranofine 

aurothiopropanol sulfonate 
azapropazone 
azathioprine 

azidothymidine / zidovudine 
azithromycine 
aziocilline 

B 

bacitracine 

bacitracine + néomycine 

baclofène 

béclométasone 

bénazépril 

bensérazide 

+ L-DOPA 
benzathine pénicilline 
benzbromarone 

bétaxoloi 

bézafibrate 

bifonazole 

bipéridène 

bisacodyl 

bisoprolol 

bléomycine 

bromazépam 

bromhexine 

bromocriptine 

budésonide 

bumétanide 

buprénorphine 

buséréline 

buspirone 

busulfan 



Havoquine® 

Locéryl® 

Agram®, Amodex®, Clamoxyl®, Bristamox® 

Augmentin® 

Fungizone® 

Totapen®, Ampicilline GNR 

Inocor® 

Iniprol®, Zymofren ® 

Alphacaïne® 

Hismanal® 

Ténormine® 

Tracrium® 

Atropine Aguettant®, chibro- atropine 

Ridauron® 

Allochrysine® 

Tolyprine® 

Imurel® 

Rétro vir® 

Zithromax® 

Securopen® 



bacitracine diamant 
bacitracine néomycine monot 

Liorésal® 
Bécotide® 
Briem®, Cibacène® 
Modopar® 

Extencilline® 

Désuric®, avec Allopurinol Anrate®, 

Dé satura® 

Kerlone® 

Béfizai® 

Amycor® 

Akineton® 

Contalax® , Dulcolax® 

Détensiel®, Soprol® 

bléomycine Roger Bellon 

lexomil Roche 

Bisolvon® 

Parlodel® 

Pulmicort® 

Burinex® 

Temgésic® 

Suprefact® 

Buspar® 

Misulban® 



calcifédiol / 25-OH-D3 
calcitonine 



Dédrogyl® 

Calcitar®, Calsyn®, Cibacalcine®, Staporos® 



330 



Nom de la substance -+ dénomination commerciale 



calcitriol/l,25-OH2-D3 

captopril 

carbachol 

carbamazépine 

carbénicilline 

carbénoxolone 

carbidopa + lévodopa 

carbimazol 

carboplatine 

cartéoloi 

céfalexine 

cefménoxime 

céfopérazone 

céfotaxime 

ceftazidime 

ceftriaxone 

celiprolol 

Chénodésoxycholique 

(acide) 
chlorambucil 
chloramphénicol 

chlorhexidine 

chlormadinone 

chloroquine 

chlopromazine 

chlortalidone 

cholécalciférol 

choie styramine 

ciclosporine 

cilazapril 

cimétidine 

ciprofloxacine 

cisapride 

cisplatine 

clindamycine 

clodronique (acide) 

clofazimine 

clofibrate 

clométiazole 

clomifène 

clonazépam 

clonidine 

clotiazépam 

clotrimazole 

codéine 



colchicine 

cortisol / hydrocoitisonjef^^ 
cortisone ( " 

cotrimoxazole (triméthoprime + 
sulfaméthoxazole) 



Rocaltrol® 

Captolane®, Lopril® 

Isopto-carbachol® 

Tégrétol® 

Pyopen® 

retiré du commerce 

Sinemet® 

Neo-mercazol® 

Paraplatine® 

Mikelan® 

Keforal®, Céporexine® 

Cemix® 

Cefobis® 

Claforan® 

Fortum® 

Rocéphine® 

Celectol® 

Chenodex® 

Chloraminophène® 

Tifomycine®, Solnicol®, Cébénicol®, 

Ophtaphenicol® 

Hibidil®, Plurexid®, Urgo-spray® 

Lutéran® 

Nivaquine® 

Largactil® 

Hygroton® 

vitamine D3 

Questran® 

Neoral® Sandimmun® 

Justor® 

Tagamet®, Édalène® 

Ciflox® 

Prepulsid® 

cisplatine, Cisplatyl® 

Dalacine® 

Clastoban®, Lytos® 

Lamprène® 

Lipavlon®, Clofirem®, Athérolip 500® 

Hémineurine® 

Clomid®, Pergotime® 

Rivotril® 

Catapressan® 

Vératran® 

Trimysten® 

Bromocodyl®, Bexol®, Camphopneumine®, 

Édulcor®, Euphon®, Eucalyptine Le Brun®, 

Néo-codion® 

colchicine Houdé, Colchimax® 

hydrocortisone Roussel 

cortisone Roussel 

Bactrim®, Eusaprim® 



Nom de ta substance -»• dénomination commerciale 



'cromoglycate 




(acide cromoglicique) 


Cromoptic®, Opticron®, Lomudal® 


cyanocobalamine 


Docémine®,vitBi2 


cyclophosphamide 


Endoxan® 


cyprotérone (acétate) 


Androcur® 


cytarabine 


Aracytine® 


D 

daltéparine sodique 


Fragmine® 


dantrolène 


Dantrium® 


dapsone 


Disulone® 


daunombicine 


Cérubidine® 


déféroxamine 


Desféral® 


désipramine 


Pertofran® 


desfiurane 


Suprane® 


desmopressine 


Minirin® 


désogestrel 


Vamoline® 


dexaméthasone 


Décadron® 


dextrans 40, 60 


Plasmacair®, Hémodex® 


diazépam 


Valium®, Novazam® 


diazoxide 


Hyperstat® 


diclofénac 


Voltarène®, Voldal® 


dicloxacilline 


Diclocil® 


didanosine 


Videx® 


diéthylstilbestrol 


Distilbène® 


digitoxine 


digitaline Nativelle, Acylanide® 


digoxine 


digoxine Nativelle, Coragoxine® 


dihydralazine 


Népressol® 


dihydroergotamine 


Dergotamine®, Ikaran®, Séglor® 


dihydroergotoxine 


Capergyl®, Ergodose® 


diltiazem 


Tildiem® 


dimenhydrinate 


Dramamine®, Cloranautine®, Nausicalm® 


dimercaprol 


B.A.L. 


diméticone 


Pepsane®, gel de polysilane UPSA 


dinoprostone 


Prostine E2® 


diphénhydramine 


Allerga® 


diphénoxylate 


Diarsed® 


disopyramide 


Rythmodan® 


dobutamine 


Dobutrex® 


dompéridone 


Motilium®, Péridys® 


dorzolamide 


Trusopt® 


doxombicine 


Adriblastine® 


doxyçycline 


Vibramicyne®, Tolexine®, Spanor®, 




Doxygram® 


doxylamine 


Méréprine®, Donormyl® 


dropéridol 


Droleptan® 


E 

éconazole 


Pévaryl® 


énalapril 


Renitec® 


enflurane 


Ethrane® 


éphédrine 


Chilral®, Kiadone®, Tedralan®, 




Asthmalgine® 



332 Nom de la substance dénomination commerciale 



ergotamine 
érythromycine 

érythropoïétine 

estradiol 

estradiol (benzoate) 

estradiol (percutané) 

estradiol (valérianate) 

estriol 

étacrynique (acide) 

éthambutol 

éthinylestradiol 

éthionamide 

éthosuximide 

étidronique (acide) 

étiléfrine 

étomidate 

étoposide 

étrétinate 

F 

famotidine 

felbamate 

félodipine 

fenfluramine 

fénotérol 

fentanyï 

finastéride 

flécaïnide 

fluconazole 

flucytosine 

fludrocortisone 

flumazénil 

flunarizine 

flunisolide 

flunitrazépam 

fluoxétine 

flupentixol 

fluphénazine 

flutamide 

fluvastatine 

fluvoxamine 

fluorouracile 

folique (acide) 

foscamet 

fosinopril 

furosémide 

G 

gabapentine 

ganciclovir 

gélatines 



Gynergène® 

Propiocine®, Estemid®, Érythrocine®, 

érytnrogram 

Erypo® 

Estrofem® 

Benzo-gynoestryl® 

Estraderm®, Oestrogel® 

Progynova® 

Ovestin®, Estrofem® 

Edécrin® 

Myambutol®, Dexambutol® 

éthinylestradiol Roussel, Gynoviane®, 

Millianoviar®, Stédiril®, Ovariostat® 

Trécator® 

Zarontin® 

Didronel® 

Effortil® 

Hypnomidate® 

Celltop®, Étoposide Pierre Pâbre 
Tigason® 



Pepdine® 

Taloxa® 

Hodil® 

Pondéral® 

Bérotec® 

fentanyïJanssen 

Chibro-Proscar® 

Flécaïne® 

Triflucan® 

Ancotil® 

fludrocortisone 

Anexate® 

Sibélium® 

Nasalide® 

Noriel®, Rohypnol® 

Prozac® 

Fluanxol® 

Moditen®, Modécate® 

Eulexine® 

Fractal®, Lescol® 

Floxyfral® 

fluorouracile Roche 

Speciafoldine® 

Foscavir® 

Fozitec® 

Lasilix® 



Neurontin® 
Cymevan® 
Plasmion®, Haemaccel®, Plasmagel® 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 333 



«emfibrozil 
^entamicine 
^estodène 
^libenclamide 
^lycéryl trinitrate 

(nitroglycérine) = trinitrine 
^onadoréline 
^oséréline 
^ranisétron 
^riséofulvine 
ïuanéthidine 



Lipur® 

Gentalline®, Gentogram® 
Harmonet®, Méliane®, Moneva® 
Daonil®, Euglucan® 

Lénitral®, Elbétrine®, Natirose® 

Lutrelef® 

Zoladex® 

Kytril® 
Griséfuline® 

Isméline® 



H 

halofantrine 

halopéridol 

halothane 

HCG 

héparine 

héparine de bas poids 

moléculaire 
hexachlorocyclohexane 

(lin dan e) 
hydrochlorothiazide 
hydrocortisone 

hydroxycobalamine 
hy dro xypro g e stér o ne 



1 



Halfan® 

Haldol® 

Fluothane® 

Gonadotrophine chorionique Endo® 

Liquémine®, Calciparine®, Cuthéparine® 

Fragmine®, Hémoclar®, Fraxiparine® 

Aphtiria®, Élentol® 

Esidrex® 

Hydrocortisone Roussel, Hydrocortisone 

Upjohn 

Dodécavit®, Novobédouze® 

Tocogestan®, pr(^estérone retard Pharlon 



ibuprofène 


Brufen®,Advil® 


idoxuridine 


Iduviran® 


ifosfamide 


Holoxan® 


iloprost 


Ilomédine® 


imipramine 


Tofranil® 


indométacine 


Indocid®, Dolcidium® 


interféron a2a 


Roféron A® 


interféron a2b 


Introna® 


interféron P 


Bêtaféron 


ipratropium 


Atrovent® 


isoconazole 


Fazol® 


isoflurane 


Forane® 


isoniazide 


Rimifon® 


isoprénaline 


Isuprel® 


isosorbide (dinitrate) 


Risordan®, Lai^oran® 


isotrétinoïne 


Roaccutane® 


isradipine 


IcazLP® 


itraconazole 


Sporanox® 


josamycine 


Josacine® 


K 




kanamycine 


Kamycine® 



334 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 



kétamine 
kétoconazole 

L 

lactulose 

lamotrigine 

lansoprazole 

leuproréline 

lévodopa 

lévodopa + bensérazide 

lévodopa + carbidopa 

lévomépromazine 

lévothyroxine 

lidocaïne 

lincomycine 

lindane 

lisinopril 

lisuride 

lithium 

lomustine 

lopéramide • 

loratadine 

lorazépam 

losartan 

lynestrénol 

lypressine 

M 

mannitol 

maprotiline 

méclozine 

médroxyprogestérone 
(acétate) 

méfloquine 

melphalan 

ménadione 

6-mercaptopurine 

mésalazine 

mesna 

mestérolone 

métamizole 

méténolone 

metformine 

méthimazol = thiamazol 

méthohexital 

méthotrexate 

méthyl-DOPA 

méthysergide 

métoclopramide 

métoprolol 

métronidazole 

mexilétine 



Kétalar®, Kétamine Panphanna 
Kétoderm®, Nizoral® 



Duphalac® 
Lamictal® 

Lanzor®, Ogast® 

Lu crin® 

Larodopa® 

Modopar® 

Sinemet® 

Nozinan® 

Levothyrox®, L-thyroxine Roche 

Lidocaïne Aguettant, Xylocaïne® 
Xylocard®, Xylocaïne® 

Lincocine® 

Aphtiria® 

Prinvil®, Zestril® 

Arolac®, Dopergine® 

Neurolithium®, Téralithe® 

Bélustine® 

Imodium® 

Clarityne® 

Temesta® 

Cozaar® 

Ovariostat®, Ovamezzo® 

Diapid® 



Manicol®, mannitol 
Ludiomil® 

Agyrax® 

Prodasone®, Dépo-provera® 

Lariam® 

Aïkéran® 

Bilkaby®, Cépévit® 

Purinéthol® 

Pentasa lavement® 

Mucofluid® 

Proviron® 

Novalgine®, Viscéralgine® 

Primobolan® 

Glucinan®, Glucophage®, Stagid® 

Néo-Mercazol® 

Brietal® 

Ledertrexate® 

Aldomet®, Equibar® 

désemil Sandoz 

Primpéran®, Anausin métoclopramide 

Lopressor®, Seloken® 

Flagyl® 

Mexitil® 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 335 



meziocilline 

miansérine 

miconazole 

midazolam 

mifépristone 

minocycline 

minoxidil 

misoprostol 

moclobémide 

molsidomine 

morphine 



Baypen® 

Athymil®, Miansérine Merck 

Daktarin® 

Hypnovel® 

Mifégyne (RU 486) 

Mynocine® 

Lonoten®, Alopexil® 

Cytotec® 

Moclamine® 

Corvasal® 

Moscontin® 



N 
N-acétylcystéine 

nadolol 

nalbuphine 

nalidixique (acide) 

naloxone 

naltrexone 

nandrolone 

naproxène 

N-butylscopolamine 

nédocromil 

néomycine 

néostigmine 

nétilmicine 

nicardipine 

nifédipine 

nimodipine 

nitrazépam 

nitrendipine 

nitroglycérine / trinitrine 

nitroprussiate de sodium 

noradrénaline 

no rdi azépam/n o rdazépam 

noréthistérone 

norfloxacine 

nortriptyline 

no se api ne 

ny Staline 



Exomuc®, Fluimucil® 

Corgard® 

Nubain® 

Negram® 

Narcan® 

Nalorex® 

Durabolin®, Anadoi® 

Apranax® 

Buscopan® 

Tilade® 

néomycine Diamant 

Prostigmine® 

Nétromicine® 

Loxen® 

Adalate® 

Nimotop® 

Mogadon® 

Baypress®, Nidrel® 

Trinitrine® 

Nipride® 

Levophed® 

Praxadium® 

Norfor®, Ovariostat® 

Noroxine® 

Psychostyl®, Altilev® 

Tussisédal® 

Mycostatine®, Nysporil® 



O 

octréotide 

ofloxacine 

oméprazole 

ondansétron 

orciprénaline 

oxacilline 

oxazépam 

oxiconazole 

oxprénolol 

oxymétazoline 

oxytocine 



Sandostatine® 
Oflocet® 

Antra® 

Zophren® 

Alupent® 

Bristopen® 

Se resta® 

Fonx® 

Trasicor® 

Iliadine® 

Syntocinon® 



336 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 



P 

paclitaxel 

pamidronique (acide) 

pancuronium 

pantoprazole 

papavérine 

paracétamol 

paromomycine 

paroxétine 

penbutolol 

D-pénicillamine 

pénicilline G 

pénicilline V 

pentazocine 

pentoxifylline 

périndopril 

péthidine 

phénobarbital 

phénolphtaléine 

phénoxyméthyl-pénicilline 

phentolamine 

phénylbutazone 

phénytoïne 

physostigmine/ésérine 

phytoménadione / vit. K 

pilocarpine 

pindolol 

pipéracilline 

pirenzépine 

pirétanide 

piroxicam 

pizotifène 

plicamycine 

polymixine B 

prav a Staline 

prazépam 

praziquantel 

prazosine 

prednisolone , 

prednisone ^ 

prilocaïne 

primidone 

probénécide 

probénécide + ampicilline 

p roc aine 

progestérone 

proguanil 

prométhazine 

propafénone 

propofol 

propranolol 

propylthiouracile 

protamine 



Taxol® 

Arédia® 

Pavulon® 

Eupantol® 

Albatran®, Dicertan®, Oxadilène® 

Akindol®, Doliprane®, Efferalgan®, Tylenol® 

Humagel® 

Deroxat® 

Betapressine® 

Trolovol® 

Spécilline G®, BiclinociUine®, Extencilline® 

Oracilline®, Ospen® 

Portai® 

Torental® 

Coversyl® 

Dolosal® 

Gardénal® 

Mucinum®, Purganol® 

Oracilline®, Ospen® 

Régitine® 

Butazolidine®, Camdol® 

Di-hydan® 

génésérine 

vitamine Kl 

Vitacarpine®,pilo 1 

Visken® 

Pipérilline® 

Gastrozépine® 

Eurelix® 

Feldène®, Olcam® 

Sanmigran® 

Mithracine® 

Colimycine® 

Elisor® 

Lysanxia® 

Biltricide® 

Minipress® 

Solupred®, Hydrocortancyl® 

Cortancyl® 

Gitane st® 

Mysoline® 

Bénémide® 

Prototape n® 

Novocai'ne® 

Progestogel®, Utrogestan® 

Paludrine® 

Phénergan®, Dolsom® 

Rythmol® 

Diprivan® 

Aviocardyl®, Beprane® 

propylthiouracile PCH 

protamine Ghoay 



Nom de la substance ->• dénomination commerciale 337 



pyrazinamide 


Pirilène® 


pyridostigmine 


Mestinon® 


pyridoxine 


Bécilan®, Aspardoxine®, vitamine B(, 


pyriméthamine + sulfadoxine 


Fansidar® 


Q 
quinalapnl 


Acuitel®, Korec® 


quinidine 


Cardioquine®, Longacor® 


quinine 


Arsiquinoforme®, Quinimax® 


quinoléine (dérivés) 


Direxiode®, Intétrix® 


quinolone 


voir acide nalidixique et dérivés 


R 

ramipril 


Triatec® 


ranitidine 


Azantac®, Raniplex® 


réserpine 


Serpasil® 


rifabutine 


Ansatipine® 


rifampicine 


Rifadine®, Rimactan® 


roxithromycine 


Claramid®,Ruiid® 


S 

salbutamol 


Salbumol®, Ventoline® 


salicylique (adde) 


acide salicylique 


salmétérol 


S ère vent® 


scopolamine 


Scopos® 


sélégiline 


Déprényï® 


simvastatine 


Lodales®, Zocoi® 


sitostérol 


p-sitostérol 


somatostatine 


Modustatine®, somatostatine UCB 


sorbitol 


sorbitol Delalande, nombreuses préparadons 


sotalol 


Sotalex® 


spiramycine 


Rovamycine® 


spironolactone 


Aldactone®, Spiroctan® 


streptokinase 


Kabikinase®, Streptase® 


streptomycine 


streptomycine Diamant 


succinylcholine/suxaméthonium 


Célocurine® 


sucralfate 


Kéal®, Ulcar® 


sulbactam 


Unacim® 


sulfadoxine + pyriméthamine 


Pansidar® 


sulfaméthoxazole 




+ triméthoprime 


Bactrim®, Eusaprim®, Bactékod® 


sulfasalazine /salazosulfapyridine 


Salazopyrine® 


sulfinpyrazone 


Anturan® 


sulprostone 


Nalador® 


sumatriptan 


hnigrane® 


T 
tacrine 


Cognex® 


tacrolimus 


Prograf® 


tazobactam 


Tazocilline® 


témazépam 


Nonnison® 


téniposide 


véhem Sandoz 


terbutaline 


Bricanyï® 



338 



Nom de la substance -«• dénomination commerciale 



terfénadine 

testostérone 
tétracaïne 

tétryzoline 

thalidomide 

théophylline 

thiopental 

thiotépa 

thyroxine 

ticarcilline 

ticlopidine 

timolol 

tinidazole 

tobramycine 

tolbutamide 

t-PA 

trandolapril 

tranexamique (acide) 

tranylcypromine 

triamcinolone 

triamtérène 

triazolam 

trifluopérazine 

trifluridine 

triiodothyronine 

triméthoprime + sulfemide 

triptoréline 

tropicamide 

tropisetron 

tyrothricine 



Teldane® 

Pantestone®, Androtardyl®, Lontanyï® 

Drill®, Oromédine collutoire, Hexomédine 

collutoire, Otyloi® 

Constrilia® 

thalidomide PCH 

Inophylline®, théophylline Bruneau 

Pentothal® 

thiotépa Roger Bellon 

Levothyrox®, L-thyroxine Roche 

Ticarpen® 

Ticlid® 

Timacor® 

Fasigyne® 

Nebcine® 

Dolipol® 

Actilyse® 

Gopten®, Odrik® 

Exacyl®, Frénolyse® 

Tylciprine® 

Tédarol®, Kenacort®, Tibicorten® 

Tériam® 

Halcion® 

Terfluzine® 

Virophta® 

Cynomel® 

Bactrim®, Eusaprim® 

Décapeptyl LP 

Mydriaticum® 

Navoban® 

Maxi-tyro®, Pharyngine® 



U 

urokinase 

ursodésoxycholique (acide) 



Actosolv®, urokinase Choay 
Arsacol®, Ursolvan® 



valproïque (acide) 

vancomycine 
vécuronium 
vérapamil 
vidarabine 

vigabatrine 
vinblastine 



vincristine 
vitamine B^ 
vitamine B12 
vitamine D 



Dépakine®, valproate de sodium, Roland- 
Marie 

Vancocine® 
Norcuron® 
Arpamyl®, isoptine® 
Vira-A® 
Sabril® 
Velbé® 

Oxovinca®, Pervincamine®, Pariéval®, 
Vincafor® 
Oncovin® 

Bécilan®, Aspardoxine® 
Dodécavit®, Novobedouze® 
Stérogyl®, Vitadone® 



Nom de la substance -> dénomination commerciale 339 



W 

warfarine Coumadine® 



X 

xylométhazoline Otrivine® 



Hivid® 

Retrovir® 
Ivadal®, Srimox® 

Imovane® 



^4îr 



Dénomination commerciale -»• nom de la substance 



Dénomination commerciale 



Nom de la substance 



A 

Actilyse® 

Actosolv® 

Acuitel® 

Acylanide® 

Adalate® 

Adrénaline Aguettant® 

Adriblastine® 

Advil® 

Agram® 

Agyrax® 

Akindol® 

Akineton® 

Albatran® 

Aldactone® 

Aldomet® 

Aïkéran® 

Allerga® 

Allochrysine® 

Alloférine® 

Alopexy® 

Alphacaïne® 

Altilev® 

Alupent® 

Amikiin® 

Amodex® 

Amycor® 

Anador® 

Anahelp® 

Anakit® 

Anausin® 

Ancotil® 

Androcur® 

Androtardyl® 

Anexate® 

Anrate® 

Ansatipine® 

Antra® 

Anturan® 

Aphtiria® 

Apranax® 

Aptine® 

Aracytine® 

Aredia® 

Arolac® 

Arpamyl® 

Arsacol® 

Arsiquinofonne® 

Ascofer® 

Aspardoxine® 

aspirine 



■^ 



t-PA 

urokinase 

quinalapril 

acétyl-digoxine 

nifédipine 

adrénaline 

doxorubicine 

ibuprofène 

amoxicilline 

méclozine 

paracétamol 

bipéridène 

papavérine 

spironolactone 

méthyl-DOPA 

melphalan 

diphénhydr aminé 

aurothiopropanol sulfonate 

alcuronium 

minoxidil 

articaïne 

nortriptyline 

orciprénaline 

amikacine 

amoxicilline 

bifonazole 

nandrolone 

adrénaline 

adrénaline 

métoclopranride 

flucytosine 

cyprotérone (acétate) 

teste stérone 

flumazénil 

benzbromarone + allopurinol 

rifabutine 

oméprazole 

sulfinpyrazone 

hexachlorocyclohexane/lindane 

naproxène 

alprénolol 

cytarabine 

acide pamidronique 

lisuride 

vérapamil 

acide ursodésoxycholique 

quinine 

fer 

pyridoxine/vitamine B^ 

acide acétylsalicylique 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 341 



Asthmalgine® 


éphédrine 


Athérolip 500® 


clofibrate 


Athymil® 


miansérine 


AtropineAguettant® 


atropine 


Atrovent® 


ipratropium 


Augmentin® 


clavulanique (acide) + amoxicilline 


Aviocardyl® 


propranolol 


Azantac® 


ranitidine 


bacitracine Diamant 


bacitracine 


Bactekod® 


sulfaméthoxazole + triméthoprime 


Bactrim® 


sulfaméthoxazole + triméthoprime 


Baypen® 


meziocilline 


Baypress® 


nitrendipine 


Bécilan® 


pyridoxine/vitamine Bg 


Bécotide® 


béclométasone 


Béfizai® 


bézafibrate 


Bélustine® 


lomustine 


Bénémide® 


probénécide 


Benzo-gynoestryl® 


estradiol (benzoate) 


Beprane® 


propranolol 


Berotec® 


fénotérol 


Bétaferon® 


interféron (î 


Bétanol® 


métipranolol 


Betapressine® 


penbutolol 


Bexol® 


codéine 


Biclinocil® 


pénicilline G 


Bilkaby® 


ménadione 


Biltricide® 


prazi quant el 


Bisolvon® 


bromhéxine 


bléomycine Roger Bellon 


bléomycine 


Bricanyï® 


terbutaline 


Briem® 


bénazepril 


Brietal® 


méthohexital 


bristamox 


amoxicilline 


Bristopen® 


oxacilline 


Bromocodyl® 


codéine 


Brufen® 


ibuprofène 


Burinex® 


bumétanide 


Buscopan® 


N-butyl scopolamine 


Butazolidine® 


phénylbutazone 


C 

Cal ci pari ne® 


héparine 


Calcitar® 


calcitonine 


Calsyn® 


calcitonine 


Camphopneumine® 


codéine 


Capergyl® 


dihydroergotoxine 


Capramol® 


acide £-aminocaproïque 


Captolane® 


captopril 



342 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 



Cardioquine® 

Carudol® 

Catalgine® 

Catapressan® 

Caverject® 

Cébénicol® 

Cefobis® 

Celectol® 

Celltop® 

Célocurine® 

Cemix® 

Cépévit® 

Céporexine® 

Cérubidine® 

Chenodex® 

Chibro-proscar® 

chibro- atropine 

Chilral® 

Chloraminophène® 

Chlorumagène® 

Cibacalcine® 

Cibacène® 

Ciflox® 

Cinatest® 

cisplatine 

Cisplatyl® 

Claforan® 

Clamoxyl® 

Claramid® 

Clarityne® 

Clastoban® 

Clofirem® 

Clomid® 

Cloranautine® 

Cognex® 

colchicine Houdé 

Colchimax® 

Colimycine® 

Constrilia® 

Contalax® 

Coragoxine® 

Corbionax® 

Cordarone® 

Corgard® 

Cortancyl® 

cortisone Roussel 

Corvasal® 

Coumadine® 

Coversyl® 

Cozaar® 

Cromoptic® 

Cuthéparine® 

Cymevan® 



qui ni di ne 
phénylbutazone 
acide acétylsalicylique 
clonidine 
alprostadil 
chloramphénicol 
céfopérazone 
céliprolol 
étoposide 

succinylcholine/suxaméthonium 
cefménoxime 
ménadione 
céfalexine 
daunorubicine 
acide chénodésoxycholique 
finastéride 
atropine 
éphédrine 
chlorambucil 
magnésium (hydroxyde) 
cal cite ni ne 
bénazépril 
ciprofloxacine 
prilocaïne 
cisplatine 
cisplatine 
céfotaxime 
amoxicilline 
roxithromycine 
loratadine 
acide clodronique 
clofibrate 
clomifène 
dimenhydrinate 
tacrine 
colchicine 
colchicine 
'polymixineB 
tétryzoline 
bisacodyl 
digoxine 
amiodarone 
amiodarone 
nadolol 
prednisone 
cortisone 
molsidomine 
warfarine 
périndopril 
losartan 

cromoglycate = acide cromoglicique 
héparine 
ganciclovir 



Dénomination commerciale — >- nom de la substance 343 



Cynomel® 
Cytotec® 



triiodothyronine 
misoprostol 



D 

Daktarin® 

Dalacine® 

Dantrium® 

Daonil® 

Dé cadran® 

Décapeptyl® 

Dédragyl® 

Dépakine® 

Dépo-pravera® 

Déprényï® 

Dergotamine® 

Deroxat 

Dé satura® 

désemil Sandoz 

Desféral® 

Désuric® 

Detensiel® 

Détoxalgine® 

Dexambutol® 

Di-hydan® 

Diamox® 

Diapid® 

Diarsed® 

Dicertan® 

Diclocil® 

Didranel® 

digitalineNativelle 

Diprivan® 

Direxiode® 

Distilbène® 

Disulone® 

Dobutrex® 

Docémine® 

Do dé c a vit® 

Dolcidium® 

Dolipol® 

Doliprane® 

Dolosal® 

Dolsom® 

Donormyl® 

Dopergine® 

Doxygram® 

Dram aminé® 

Drill® 

Draleptan® 

dulcolax 

Duphalac® 

Durabolin® 



miconazole 

clindamycine 

dantralène 

glibenclamide 

dexaméthasone 

triptoréline 

calcifédiol/25-OH-D3 

valproïque (acide) 

médroxyprogestérone (acétate) 

sélégiline 

di hy dr erg otami ne 

paroxétine 

benzbromarone 

méthysergide 

déféroxamine 

benzbromarone + allopurinol 

bisoprolol 

acide acétylsalicylique 

éthambutol 

phénytoïne 

acétazolamide 

vasopressine (lysine) 

diphénoxylate 

papavérine 

dicloxacilline 

acide étidronique 

digitoxine 

propofol 

quinoléine (dérivés) 

diéthylstilbestrol 

dapsone 

dobutamine 

cyanocobalamine 

hydroxocobalami ne/vitamine Bn 

indométacine 

tolbutamide 

paracétamol 

péthidine 

prométhazine 

doxylamide 

lisuride 

doxycycline 

dimenhydrinate 

tétracaine 

dropéridol 

bisacodyl 

lactulose 

nandrolone 



344 



Dénomination commerciale ->>• nom de la substance 



E 
Edalène® 

Édécrine® 

Edex® 

Édulcor® 

Efferalgan® 

Effortil® 

Elavil® 

Elbétrine® 

Élentol® 

Elisor® 

Endoxan® 

Equibar® 

Ergodose® 

Erypo® 

Erythrocine® 

érythrogram 

Esidrex® 

Este mi d® 

Estraderm® 

Estrofem® 

éthinylestradiol Roussel 

Ethrane® 

Etiaxil® 

Eucalyptine Le Brun® 

Euglucan® 

Eulexine® 

Eupantol® 

Euphon® 

Eurelix 

Eusaprim® 

Exacyl® 

Exomuc® 

Extencilline® 



cimétidine 

acide étacrynique 

alprostadil 

codéine 

paracétamol 

étiléfrine 

amitriptyline 

glycéryltri nitrate (nitroglycérine) 

hexachlorocyclohexane/lindane 

pravastatine 

cyclopho sphami de 

méthyl-DOPA 

dihydroergotoxine 

érythropoïétine 

érythromycine 

érythromycine 

hy dro c hl or othi azi de 

érythromycine 

estradiol (percutané) 

estradiol + estriol 

éthinylestradiol 

enflurane 

alumi ni um (chlorure) 

codéine 

glibenclamide 

flutainide 

pantoprazole 

codéine 

pirétanide 

cotrimoxazole 

acide tranexamique 

acétylcystéine 

benzathine pénicilline/pénicilline G 



F 

Fansidar® 

Fasigyne® 

Fazol® 

Feldène® 

fentanyïJanssen 

Fero-grad® 

Ferrostrane® 

Fiboran® 

Flagyl® 

Flavoquine® 

Flécaïne® 

Flodil® 

Floxyfral® 

Pluanxol® 

fludrocortisone 

Fluimucil® 



pyriméthanune + sulfadoxine 

tinidazole 

isoconazole 

piroxicam 

fentanyl 

fer 

fer 

aprindine 

métronidazole 

amodiaquine 

flécaïnide 

félodipine 

fluvoxamine 

flupentixol 

fludrocortisone 

acétylcystéine 



Dénomination commerciale ^ nom de la substance 



345 



fluorouracile Roche 

Fluothane® 

Fonx 

Forane® 

Fortal® 

Fortum® 

Foscavir® 

Fozitec® 

Fractal® 

Fragmine® 

Fraxiparine® 

Frénolyse® 

Fumafer® 

Fungizone® 



fluorouracile 

halothane 

oxiconazole 

isoflurane 

pentazocine 

ceftazidime 

foscarnet 

fosinopril 

fluvastatine 

héparine de bas poids moléculaire 

héparine de bas poids moléculaire 

acide tranexamique 

fer 

amphotéricine B 



G 

Gardénal® 

Gastrozépine® 

Gel de polysilane 

Génésérine® 

Gentalhne® 

Gentogram® 

Glucinan® 

Glucophage® 

Glucor® 

Gonadrotrophine 

chorionique Endo® 
Gopten® 
Griséfuline® 
Gynergène® 
Gynoviane® 



phénobarbital 

pirenzépine 

diméticone 

phy so sti g mi ne/é séri ne 

gentamicine 

gentamicine 

metformine 

metformine 

acarbose 

HCG 

trandolapril 
griséofulvine 
ergotamine 
éthinyiestradiol 



H 

Haemaccel® 

Halcion® 

Haldol® 

Halfan® 

Harmonet® 

Hémineurine® 

Hémocaprol® 

Hémoclar® 

Hémodex® 

Hexomédine® 

Hibidil® 

Hismanal® 

Hivid® 

Holoxan® 

Humagel® 

Hydrocortancyl® 

hydrocortisone Roussel 

Hygroton® 



gélatines 

triazolam 

halopéridol 

halofantrine 

gestodène 

clométiazole 

acide e-aminoeaproïque 

héparine de bas poids moléculaire 

dextran 

tétracaine 

chlorhexidine 

astémizole 

zaïcitabine 

ifosfamide 

paromomycine 

prednisolone 

corti sol/hydrocortisone 

chlortahdone 



346 Dénomination commerciale ->-'nom de la substance 



Hyperstat® 


diazoxide 


Hypnomidate® 


étomidate 


Hypnovel® 


midazolam 


1 

Icaz® 


isradipine 


Iduviran® 


idoxuridine 


Ikaran® 


dihydroergotamine 


Ilomédine® 


iloprost 


Imigrane® 


sumatriptan 


Imodium® 


lopéramide 


Imovane® 


zopi clone 


Imurel® 


azathioprine 


Indocid® 


indométacine 


Iniprol® 


ap rôti ni ne 


Inocor® 


amrinone 


Inophylline® 


théophylline 


Intétrix® 


quinoléine (dérivés) 


Introna® 


interféron a2b 


Isméline® 


guanéthidine 


Isoptine® 


vérapamil 


Isopto-carbachol® 


carbachol 


Isuprel® 


isoprénaline 


Ivadal® 


zolpidem 


J 

Josacine® 


josamycine 


Justor 


cilazapril 


Juvépirine® 


acide acétylsalicylique 


K 

Kabikinase® 


streptokinase 


Kamycine® 


kanamycine 


Kaologeais® 


kaolin 


Kéal® 


sucralfate 


Kéforal® 


céfalexine 


Kenacort® 


triamcinolone 


Kerlone® 


. bétaxoloi 


Kétalar® 


kétamine 


Kétoderm® 


kétoconazole 


Kiadone® 


éphédrine 


Korec® 


quinalapril 


Kytril® 


granisétron 


L 

Laccoderme Dalibour® 


zinc (oxyde) 


Lamictal® 


lamotrigine 


Lamprène® 


clofazimine 


Langoran® 


isosorbide (dinitrate) 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 



347 



1 

Lanzor® 

Largactil® 
Lariam® 
Larodopa® 
Laroxyl® 
Lasilix® 
Ledertrexate® 
Lénitral® 
Lescol® 
Levophed® 
Levothyrox® 
lexomil Roche 
Lincocine® 
Liorésal® 
Lipavlon® 
Lipur® 
; Liquemine® 

Locéryl® 

Lomudal® 

Longacor® 

Lonoten® 

Lontanyï® 

Lopressor® 

Lopril® 

Loxen® 

L-thyroxine Roche 

Lu crin® 

Ludiomil® 

Lutéran® 

Lutrelef® 

Lysanxia® 

Lytos® 



lansoprazole 

chlopromazine 

méfloquine 

lévodopa 

amitriptyline 

furosémide 

méthotrexate 

glycéryl tri nitrate (nitroglycérine) 

fluvastatine 

noradrenaline 

thyroxine 

bromazépan 

lincomycine 

baclofène 

clofibrate 

gemfibrozil 
héparine 

amorolfine 

cromoglycate = acide cromoglicique 

qui ni di ne 

minoxidil 

testostérone 

métoprolol 

captopril 

ni car di pi ne 

thyroxine 

leuproréline 

maprotiline 

chlormadinone 

gonadoréline 

prazépam 

acide clodronique 



M 

Mag2® 

Manicol® 

mannitol 

Mantadix® 

Maxi-tyro® 

Médrocyl® 

Médrol® 

Méliane® 

Méréprine® 

Mestinon® 

Méthergin® 

métoclopramide 

Mexitil® 

Mifégyne® 

Mikelan® 

millianoviar 

Minipress® 

Mi ni ri n® 



magnésium (hydroxyde) 

mannitol 

mannitol 

amantadine 

tyrothricine 

méth y Ipredni s ol n e 

méthylprednisolone 

gestodène 

doxylamide 

pyridostigmine 

méthylergométrine 

métoclopramide 

mexilétine 

mifépristone 

cartéoloi 

éthinylestradiol 

prazosine 

desmopressine/ADH 



348 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 



Misulban® 

Mitracine® 

Moclamine® 

Modamide® 

Modécate® 

Moditen® 

Modopar® 

Modustatine® 

Mogadon® 

Moneva® 

Moscontin® 

Motilium® 

Mucinum® 

Mucofluid® 

Mucolator® 

Muxol® 

Myambutol® 

Myco Staline® 

Mydriaticum® 

Mynocine® 

Mysoline® 



busulfan 

mithramycine / plicamycine 

moclobémide 

amiloride 

fluphénazine 

fluphénazine 

lévodopa + bensérazide 

somato Staline 

nilrazépam 

geslodène 

morphine 

dompéridone 

phénolphlaléine 

me&na 

acélylcysléine 

ambroxol 

éthambutol 

ny Staline 

Iropicamide 

minocycline 

primidone 



N 
Nalador® 

Nalorex® 

Narcan® 

Nasalide® 

Nalirose® 

Nausicalm® 

Navoban® 

Nebcine® 

Négram® 

Néo-codion® 

Néo-mercazole® 

néomycine Diamanl 

Néoral® 

Népressol® 

nélromicine 

Neurolilhium® 

Neuronlin® 

Nidrel® 

Nimolop® 

Nipride® 

Nivaquine® 

Nizoral® 

Norcuron® 

Norfor® 

Noriel® 

Normison® 

Noroxine® 

Novalgine® 

Novazam® 



sulproslone 

nallrexolone 

naloxone 

fl uni solide 

glycéryllri nitrate (nitroglycérine) 

dimenhydrinale 

Iropisélron 

lobramycine 

acide nalidixique 

codéine 

carbimazole 

néomycine 

ciclosporine 

dihydralazine 

nélilmicine 

lithium 

gabapentine 

nitrendipine 

nimodipine 

nitroprussiate de sodium 

chloroquine 

kétoconazole 

vécuronium 

noréthistérone 

flunitrazépam 

témazépam 

norfloxacine 

métamizole 

diazépam 



Dénomination commerciale ->* nom de la substance 349 



Novobédouze® 

Novocaïne® 

Nozinan® 

Nubain® 

Nysporil® 



hydroxycobalamine/vitanune B,2 

procaïne 

lévomépromazine 

nalbuphine 

ny Staline 



O 

Odrik® 

Œstrogel® 

Oflocet® 

Ogast® 

Olcam® 

Oncovin® 

Ophtaphénicol® 

Opticron® 

Oracilline® 

Oromédine® 

Ospen® 

Otrivine® 

Otyloi® 

Ovamezzo® 

Ovariostat® 

Ovestin® 

Oxadilène® 

Oxovinca® 



trandolapril 

estradiol (percutané) 

ofloxacine 

lansoprazole 

piroxicam 

vincristine 

chloramphénicol 

cromoglycate = acide cromoglicique 

pénicilline V 

tétracaine 

pénicilline V 

xylométhazoline 

tétracaine 

lynestrénol 

éthinylestradiol + lynestrénol 

estriol 

papavérine 

vi ne ami ne 



P 

Paludrine® 

Pantestone® 

Paraplatine® 

Pariéval® 

Parlodel® 

Pavulon® 

Pentasa lavement® 

Pentothal® 

Pepdine® 

Pepsane® 

Péridys® 

Pergotime® 

Pertofran® 

Pervincamine® 

Pévaryl® 

Phanurane® 

Pharyngine® 

Phénergan® 

phospholine iodide 

pilo 1 

Pipérilline® 

Pirilène® 

Plasmacair® 

Plasmagel® 



proguanil 

testostérone 

carboplatine 

vincamine 

bromocriptine 

pancuronium 

mésalazine 

thiop entai 

famotidine 

diméticone 

dompéridone 

clomifène 

désipramine 

vincamine 

éconazole 

canrénone 

thyrothricine 

prométhazine 

ecothiopate 

pilocarpine 

pipéracilline 

pyrazinamide 

dextrans 

gélatines 



350 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 



Plasmion® 

Plurexid® 

Pondéral® 

Praxadium® 

Prepulsid® 

Primobolan® 

Primpéran® 

Prinvil® 

Prodasone® 

progestérone retard Pharion 

Progestogel® 

Prograf® 

Progynova® 

Propiocine® 

Prostigmine® 

Prostine Ej® 

Prototapen® 

Proviron® 

Prozac® 

Psychostyl® 

Pulmicort® 

Purganol® 

Purinéthol® 

Pyopen® 



gélatines 

chlorhexidine 

fenfluramine 

nordazépam 

cisapride 

méténolone 

métoclopramide 

lisinopril 

médroxyprogestérone (acétate) 

hydroxyprogestérone 

progestérone 

tacrolimus 

estradiol (valérate) 

érythromycine 

néostigmine 

dinoprostone 

probénécide + ampicilline 

mestérolone 

fluoxétine 

nortriptyline 

budésonide 

phénolphtaléine 

6-mercaptopurine 

carbénicilline 



Q 

Questran® 
Quinimax® 



colestyramine 
quinine 



R 

Raniplex® 

Regitine® 

Renitec® 

Réopro® 

Rétro vir® 

Rhonal® 

Ridauran® 

Rifadine® 

Ri mac tan® 

Ri mi f on® 

Risordan® 

Rivotril® 

Roac cutané® 

Rocaltrol® 

Rocéphine® 

Roféron A® 

Rohypnol® 

Rovamycine® 

Ruiid® 

Rythmarone® 

Rythmodan® 

Rythmol® 



ranitidine 

plient ol ami ne 

énalapril 

abciximab 

azi doth y mi di ne/zi do V udi ne 

acide acétylsalicylique 

auranofine 

rifampicine 

rifampicine 

isoniazide 

isosorbide (dinitrate) 

clonazépam 

isotrétinoïne 

calcitriol/l,25-OH2-D3 

ceftri axone 

interféron a2a 

flunitrazépam 

spiramycine 

roxithromycine 

amiodarone 

disopyramide 

propafénone 



Dénomination commerciale -» nom de la substance 



i 



P 



» 



S 

Sabril® 
Salazopyrine® 
Salbumol® 
Sandimmun® 
Sandostatine® 
Sanmigran® 
Scopos® 
Sectral® 
Securopen® 
Séglor® 
Seloken® 
Séresta® 
Sérévent® 
Serpasil® 
élium® 
Sinemet® 
Sinex Lachartre 
Sintrom® 
Sisolline® 
(3-Sitostérol 
Solnicol® 
Soludactone® 
Solupred® 
Soprol® 
Soriatane® 
Sotalex® 
S pan or® 
Spasmag® 
Speciafoldine® 
SpécillineG® 
Spiroctan® 
Sporanox® 
Stagid® 
Staporos® 
Stédiril® 
Stérogyl® 
Stiinox® 
Streptase® 
streptomycine Diamant 

Suprane® 

Suprefact® 
Surbronc® 
synactène 
Syntocinon® 



vigabatrine 

sulfasalazine/salazosulfapyridine 

salbutamol 

cyclosporine / ciclosporine 

octréotide 

pizotifène 

scopolamine 

acébutolol 

aziocilline 

dihydroergotamine 

métoprolol 

oxazépam 

salmétérol 

réserpine 

flunarizine 

carbidopa + lévodopa 

oxyrnétazoline 

acénocoumarol 

sisomicine 

sitostérol 

chloramphénicol 

canrénone 

prednisolone 

bisoprolol 

alcitrétine 

sotalol 

doxycycline 

magnésium (sulfate) 

acide folique 

pénicilline G 

spironolactone 

itraconazole 

metiormine 

calcitonine 

éthinylestradiol 

vitamine D 

zolpidem 

streptokinase 

streptomycine 

desflurane 

buséréline 

ambroxol 

ACTH 

oxytocine 



T 

Tagamet® 

Taloxa® 

Taxol® 

Tazocilline® 

Tédarol® 



cimétidine 

felbamate 
paclitaxel 
tazobactam 
triamcinolone 



352 Dénomination commerciale -»* nom de la substance 



Tédralan® 

Tégretol® 

Teldane® 

Témesta® 

Temgésic® 

Ténormine® 

Téralithe® 

Terfluzine® 

Tériam® 

Thalidomide® 

théophylline Bruneau 

thiotépa Roger Bellon 

Tibicorten® 

Ticarpen® 

Ticlid® 

Tifomycine® 

Tigason® 

Tilade® 

Tildiem® 

Timacor® 

Tixair® 

Tocogestan® 

Tofranil® 

Tolexine® 

Tolyprine® 

Torental® 

Totapen® 

Tracrium® 

Transcycline® 

Trasicor® 

Trécator® 

Triatec® 

Triflucan® 

Trimysten® 

trinitrine 

Trolovol® 

Trusopt® 

Tussisédal® 

Tylciprine® 

Tylenol® 



éphédrine 

carbamazépine 

terfénadine 

lorazépam 

buprénorphine 

aténolol 

lithium 

trifluopérazine 

triamtérène 

thalidomide 

théophylline 

thiotépa 

triamcinolone 

ticarcilline 

ticlopidine 

chloramphénicol 

étrétinate 

nédocromil 

diltiazem 

timolol 

acétylcystéine 

hydroxyprogestérone 

imipramine 

doxycycline 

azapropazone 

pentoxifylline 

ampicilline 

atracurium 

rolitétracycline 

oxprénolol 

éthionamide 

ramipril 

fluconazole 

clotrimazole 

nitroglycérine/trinitrine 

D-pénicillamine 

dorzolamide 

noscapine 

tranylcypromine 

paracétamol 



U 

Ulcar® 
Unacim® 
Urgo- spray® 
Urion® 
urokinase Choay 



sucralfate 
sulbactam 

chlorhexidine 

alfuzosine 

urokinase 



Dénomination commerciale ->• nom de la substance 



353 



Ursolvan® 


acide ursodésoxycholique 


Utrogestan® 


progestérone 


V 

Valium® 


diazépam 


valproate de sodium 




Roland-Marie 


acide valproïque 


Vancocine® 


vancomycine 


Vamoline® 


désogestrel 


Véhem® 


téniposide 


Velbé® 


vinblastine 


Ventoline® 


salbutamol 


Vératran® 


clotiazépam 


Vibramicyne® 


doxycycline 


Videx® 


didanosine 


Vincafor® 


vi ne ami ne 


Vira-A® 


vidarabine 


Virophta® 


trifluridine 


Viscéralgine® 


métamizole 


Visken® 


pindolol 


Vitacarpine® 


pilocarpine 


Vitadone® 


vitamine D 


vitamine B^ 


pyridoxine 


vitamine Bi2 


cyanocobalamine 


vitamine D3 


cholécalciférol 


vitamine Ki 


phytoménadione 


Voldal® 


diclofénac 


Voltarène® 


diclofénac 


X 

Xanturic® 


allopurinol 


Xatral® 


alfuzosine 


Xylocaïne® 


lidocaine 


Xylocard® 


lidocaine 


Z 




Zarontin® 


éthosuximide 


Zestril® 


lisinopril 


Zithromax® 


azithromycine 


Zocor® 


simvastatine 


Zoladex® 


goséréline 


Zophren® 


ondansétron 


Zovirax® 


aciclovir 


Zyloric® 


allopurinol 


Zymofren® 


aprotinine 



Index 



355 



Abciximab 148 
Acarbose 168 
Accommodation 98 
Accouchement 241 

- inhibition/stimulation 126 

- et prostaglandines 194 
ACE, Angiotensin Converîing 

Enzyme 35, 124 
Acébutolol 94 
Acénocoumarol 145 
Acétazolamide 160,161 
Acétique (acide) 35 
Acétylateurs rapides ou lents 278 
Acétylcholine,ACh 34,82,98, 180 

et antidépresseurs 228 

dégradation 100 

formation du suc gastrique 164 

• libération 100 

et maladie de Parkinson 186 
et neuroleptiques 234 
structure 35, 101, 103,185 

• synthèse 100 
Acétylcholine (récepteurs) 

- muscariniques 98 

- nicotiniques 98 
Acétylcholinestérase 100,102, iU 

- inhibiteurs, 184 
Acétylcoenzyme A 

intermédiaire de synthèse d'ACh 
100 

réaction de conjugaison 38 
N-Acétylcystéine 

- comme expectorant 318 

- et empoisonnement 

par le paracétamol 196 
Acétyldigoxine 132 
N-Acétylglucosamine 266 
N-Acétylmuramique (acide) 266 
Aciclovir 284 

Acétylsalicylique (acide) 34,142,148, 
196,198,200 

• et agrégation plaquettaire 148 

• métabolisme 34 

• migraine 316 

• régulation thermique 200 
Acides 

anti-inflammatoires 196 



- biliaires 152 

- gras 20, 153 

- inhibiteurs de la production 164 

- neutralisation 164 

- organiques et désinfection 286 

- et pénicillines 266 

- sécrétion 164 

- et urée 310 
Acidose lactique 260 
Acipimox 154 
Acitrétine 74 
Acroléine 113,294 
Acromégalie 240 
ACTH 240,248 
Activité intrinsèque 60,62 
Acylaminopénicilline 268 
Acyltransférase 38 
Adaptine 26 

Adénine 295 
Adénohypophyse 240 
Adénome thyroïdien 244 
Adénosine (récepteurs) 320 
Adénosine monophosphate 3' 5' 

cyclique (AMPc) 66 
Adénylate cyclase 66 
ADH 158, 162, 240 

- et sels de lithium 232 
ADN 272, 282 

- polymérase 282 
Adrénaline 82, 134,204 

- et anesthésie locale 204 

- et choc anaphylactique 320 

- libération 108 

- structure 87 
Adriamycine 294 
Adsorbants 176 
Aérosols 12, 14 
Affinité 56 

- et énantio sélectivité 62 
Agoniste 60 

- inverse 60 

- partiel 94, 212 

- et transduction des signaux 66 
AIDS voir SIDA 

Ajmaline 136 
Albumine 

- Maison du calcium 262 

- Maison des médicaments 30 



356 



Index 



Alcaloïdes 4 
Alcool 

- benzylique 284 

- comme désinfectant 286 

- et régulation thermique 200 
Alcool déshydrogénase 44 
Alcuronium 182 

Aldéhyde (désinfection) 286 
Aldostérone 158, 246 

- antagonistes 162 
Alendronate 312 
Alfuzosine 90 
Alkylants 294 
Allergie 320 

- et leucotriènes 95 

- traitement 320 

- types de réactions 72 
Allopathie 76 
Allopurinol 284, 310 
Alloxanthine 310 
Aloès 172 
Alprénolol 95 
Alprostadil 118 
Aluminium 

- hydroxyde 164 

- sels astringents 176 

- silicate 176 
Amanita muscaria 238 
Amantadine 186, 284 

- effet antiparkinsonien 186 

- effet virustatique 284 
Ambroxol318 
Amide (liaison) 34 
Amidon 

- comme excipient 8 

- propriétés colloïdales 150 
Amikacine 276, 278 
Amiloride 162,163 
Aminé biogène 114 
p-Amino-benzoïque (acide) 270 
7-Amino-céphalosporinique (acide) 248 
Aminoglycosides 265, 274, 276 

- passage à travers les membranes 26 
p-Aminométhyl-benzoïque (acide) 146 
6-Amino-pénicillanique (acide) 266,269 
Aminopénicilline 268 
Aminoquinuride 256 
5-Amino-salicylique (acide) 270 
p-Amino-salicylique (acide) 278 
Amiodarone 136 

Anutriptyline 228 
Ammoniaque 168 
Amorolfme 280 



Amoxicilline 268 

AMPc 66 
Amphétamine 88 

- et dépression 228 
Amphiphilie 206 
Amphotéricine B 280 
Ampicilline 268 
Ampoule 12 
Amrinone 118 
Anabolisants 250 
Analgésiques 194 

- antipyrétiques 194 

- et asthme 196 
Androgène 250 
Androstérone 250 
Anémie 

- par carence en fer 138 

- et cytostatiques 292 

- hémolytique 70, 72 

- mégaloblastique 138 

- pernicieuse 138 

Anesthésie locale 128,202,206,318 

- spinale 202, 216 
Angine de poitrine 302 

- prévention d'une crise 304 

- traitement 304 

Angiotensin Converîing Enzyme^ ACE 

35,124 
Angiotensinase A 35 
Angiotensine 1 34, 124 
Angiotensine II 35, 124 
Angiotensinogène 124 
Anhydrase carbonique (inhibiteurs de) 

160 
Aniline 301 
Anions 58 
Anophèles 290 
Anorexigènes 88 

Anse (diurétiques de) 20,156,160 
Antagonistes 60 

- allostériques 62 

- compétitifs 60 

- fonctionnels 60 

Antagonistes calciques 20,118,122,128 

- et angine de poitrine 302 

- et hypertension 306 
Anthracyclines 294 
Anthranol 175 
Anthrone 175 
Anti-acides 164 

- et tétracyclines 276 
Anti-androgène 250 
Anti-anémique 138 



Index 



357 



Anti-angineux 304 
Anti-arythmiques 134 

- actions 134 

- bloquant les canaux sodiques 134 
Antibiotiques 264 

- cytostatiques 292 

- à spectre large 264 
Anticholinergiques 186 
Anticoagulants 144 

- et grossesse 74 

- oraux 144 
Anticonvulsivants 188 
Anticorps 72 
Antidépresseurs 106 

- comme co -analgésiques 192 

- tricycliques 228,230 
Antidiabétiques 

- oraux 260 

- sulfonylurés 260 
Anti-diarrhéiques 176 
Anti-émétiques 324 
Anti-épileptiques 181, 188 

- pendant la grossesse 74 
Anti-helminthiques 288 
Antihistaminiques 14, 106, lt6 
Antihistaminiques Hi 116 

- et allergie 320 

- et rhume 318 

- utilisation comme somnifères 220 

- et vomissements 324 
Antihistaminiques H2 116, 164 
Anti-hypertenseurs 306 
Anti-inflammatoires non stéroïdiens 

198,314 
Anti-malariens 290 
Anti-métabolites 

- cytostatiques 292,294 

- virustatiques 282, 284 
Anti-mycotiques 280 
Anti -para si taire s 288 
Antiparkinsoniens 106, 181,186 
Antipyrétiques 196, 318 
Antiseptiques 286 
Anti-sympathotoniques 96,128 
Anrithrombine III 146, 148 
Anti-thrombotiques 146 
Anxiolyse 224 

- avec des neuroleptiques 234 
Apofemtine 140 
Apolipoprotéines 152 
Apoptose 292 

Appareil juxtaglomérulaire 124 
Aprindine 136 



Aprotinine 146 

Arabinose 283 

Arachidonique (acide) 194 

Area postrema 324 

Area Under Curve, AUC 46 

Arécoline 103 

Arihalonium lewinii 238 

ARN, voir Ribonucléique (acide) 

Artériosclérose et nicotine 112 

Arthrite 

- et allergie aux médicaments 72 

- rhumatoïde 314 
Arthus (réactions d') 72 
Articaïne 206 

Arythmies (traitement des) 134 
Ascaris lumbricoides 288 
Ascorbique (acide) 140 
Astémizole 114 
Asthme bronchique 322 

- et p-bloquants 92 
Aténolol 94 
Atracurium 182 
Atropa belladona 105 
Atropine 70, 98, 104,300 

- empoisonnement 106 
Auranolîne 314 
Aurothioglucose 314 
Aurothiomalate 314 
Autorégulation métabolique 302 
Axolemme 204 

Axoplasme 204 
Azapropazone 199 
Azathioprine 294, 296 

- métabolisme 37 
Azidothymidine 284 
Azithromycine 274 
Aziocilline 268 
Azoles 280 



B 

^max 56 

Bacitracine 265,268 
Baclofène 180 
Bactéricidie 264 
Bamipine 114 
Barbituriques 220 

- et régulation thermique 200 
Barrière(s) 

- externes 22 

- hémato-encéphalique 24,26 

- placentaire 74 

- vasculaires 24 



358 



Index 



Bases puriques 292 
Bateman (fonction de) 47 
Bathmotrope 84 
Béclométhasone 248 

- et allergie 320 

- en inhalation 14 
Béfunolol 95 
Bénazépri] 124 
Bensérazide 186 
Benzaikonium 287 
Benzathine-pénicilline G 266 
Benzatropine 106, 186 
Benzbromarone 310 
Benzène 36 
Benzocaïne206,318 
Benzodiazépines 224 

- comme anti-épileptiques 188 

- demi-vie d'élimination 227 

- dépendance 226 

- effets 224 

- pharmacocinétique 226 

- récepteurs 188,224 

- comme somnifères 220 
Benzopyrène 113 

- métabolisme 36 
Benzylpénicilline 266 
Bétaxoloi 95 
Bézafibrate 154 
Bicouche membranaire 20 
Bifonazol 280 
Biguanides 260 

Bile 32 

Bilharziose 288 
Biodisponibilité 42,46 
Bipéridène 186,236 
Biphosphonate et hypercalcémie 312 
Bisacodyl 172 

- sulfatation 38 
Bisoprolol 94 
Blastocyste 75 
Bléomycine 294 
Blocage muqueux 140 
a-Bloquants 90, 118 

- dans l'hypertension 307 
P-Bloquants 92, 128,135 

- et angine de poitrine 302 

- cardiosélectifs 94 

- différentes molécules 94 

- effets indésirables 92 

- effets thérapeutiques 92 

- et hypertension 306 

- propriétés pharmacocinétiques 94 

- comme racémiques 62 



- et stabilisation de membrane 94 

- structure de base 94 
Bopindolol 95 

Bordure en brosse (cellules à) 22 
Bowman (capsule de) 158 
Bradycardie sinusale 135 
Bradykinine 124 

- et douleur 202 
Bromazépam 227 
Bromhexine318,319 
Bromocriptine 114, 126,240 

- et maladie de Parkinson 186 

- structure 187 
Bronches 14 

- effet des prostaglandines 194 

- structure de l'épithélium 22 
Bronchodilatateurs 126 
Brotizolam 227 

- comme somnifère 222 
Buchheim, Rudolf 3 
Budésonide 248 

- et allergie 320 

- en inhalation 14 
Bufoténine 238 
Bumétanide 160 
Bunitrolol 95 
Buprénorphine 208 
Buséréline 240, 241 
Buspirone 116 
Busulfan 292 
Butizide 160 

N-Butylscopolamine 104,107,126 
Butyrophénone 234 
Butyrylcholinestérase 100 



ÇaATPase 128 
Calcium 

- carbonate de 164 

- et coagulation sanguine 142 

- complexants du 142 

- - et hypercalcémie 262 

- etostéoporose312 
Caféine 320 

- et troubles du sommeil 222 
Calcifédiol 262, 263 
Calcinose 262 
Calcitonine 262 

Calcitriol 262, 263 
Calmoduline 84 
CAM (concentration alvéolaire 
moyenne) 227 



Index 



359 



Camazépam 227 
Campylobacter pylori 166 
Canal 

- calcique20, 128,136 

- potassique 136 

- sodique 202 
Canaux ioniques activés 

par un ligand 64 
Cancérogénicité 6 
Candida 276, 280 
Cannabis indica 238 
Canrénone 162 
Capréomycine 278 
Capillaires (structure) 24 
Capsule de Bowman 158 
Captopril34, 118 
Carazolol 95 
Carbachol 102-104 
Carbamate 102 
Carbamazépine 188,189 
Carbénicilline 268 
Carbénoxolone 166 
Carbidopa 186, 187 
Carbimazol 244, 245 
Carboxypénicilline 268 
Carcinogène 292 
Cardiosélectivité 94 
Cardiostéroïde 130 
Cartéoloi 95 
Carvedilol 95 
Cascara sagrada 172 
Catécholamines 84, 86 
Catéchol-0-méthyl transférase 82 
Céfalexine 268, 269 
Cefménoxime 268 
Cefopérazone 268 
Céfotaxime 268 
Ceftazidime 268 
Ceftriaxone 268 
Celiprolol 95 
Cellule pariétale 165 
Cellulose 168 
- acétate de 10 
Centre d'asymétrie 62 
Céphalosporinase 268 
Céphalosporines 265,268 
Certoparine 146 
Cérulétide 178 
Cestodes 288 
17-Céto-stéroïdes250 
Champignons (lutte contre les) 280 
Charbon médicinal 176 
Charges partielles 58 



Chélatants 298 

Chénodésoxycholique (acide) 178 
Chimiotactisme 70 
Chimiothérapie 264 
Chlorambucil 292 
Chloramphénicol 265, 274-276 
Chlorhexidine 286 
Chlore (perméabilité au) 224 
Chlormadinone (acétate) 252 
Chlorméthylphénol 287 
Chloroforme 201 
Chloroquine 

- comme anti-malarien 290 

- comme anti-rhumatismal 314 

- structure 291 
Chlorphénoxamine 114 
Chlorpromazine 206, 228 

- métabolisme 36 

- structure 235 
Chlorprothixène 236 
Chlortalidone 160 
Cholécalciférol 262, 263 
Cholécystokinine 168, 172 
Cholestérol 152 
Choline 20 

- comme précurseur de 
l'acétylcholine 100 

Choline acétyl transférase 100 
Cholinestérase 100 

- non spécifique 184 

- sérique 184 
Chronotropie 82 
Chylomicrons 152 
Cilazapril 124 
Cimétidinell5, 164,165 
Cinétique plasmatique d'un 

médicament 48 

- durant une administration réguhère 
48 

- surface sous la courbe/AUC 46 
Ciprofloxacine 272 

Cire 10 
Cisapride 116 
Cisplatine 294 
Citrate 142 

Claviceps purpurea 127 
Clavulanique (acide) 268 
Clearance 18,22,28,44,48. 
Clemastil 114 
Clemizol-penicilline G 266 
Clindamycine 265, 274 
Clinique (investigations) 6, 74 
Clodronate et hypercalcémie 262 



360 



Index 



Clofazimine 278, 279 
Clofibrate 154 
Clométhiazol 190 
Clomifene 254 
Clonazépam 272 
Clonidine 96, 97 

- et hypertension 306 
Clostébol 250 
Clostridium botulinum 180 
Clostridium difficile 268 
Clotiazépam 220 
Clotrimazole 280, 281 
Clozapine 236 
Coagulation sanguine 138 

- facteurs de 138,140 
Co- analgésiques 192 
Cocaïne 88, 89 
Codéine 4, 210, 318 
Colchicine310 

- et goutte 310 
Colchicum automnale 310 
Colestipol 154 
Colestyramine 130,154 
Collagène 150 
Colloïde 150 

- et thyroïde 244 
Complément 70 
Complexes immuns 

- et vasculitis 70 
Compliance 50 
Comprimés effervescents 8 
COMT 80, m 
Conjugaison 38. 
Constantes 

- de dissociation à l'équilibre 
56 

- de vitesse 44 
Constipation et laxatifs 168 
Contraceptifs oraux 254 
Contracture 131 

Cortex surrénalien 

- atrophie 248 

- hormones 246 

- insuffisance 248 
Cortisol 246, 247 
Cortisone (métabolisme) 36 
Cotrimoxazole 270 

- et diarrhée 176 
Coumarine 142, 144 
Couplage électromécanique 262 

- cœur 128 

- muscle 180 
Crampes 188 



Crèmes 

- hydrophiles 16 

- lipoplules 16 
CRF 240, 248 
Cromoglycate 320, 322 

- et inhalation 14 
Cross-over (études) 74 
Curare 182 

Cushing (syndrome de) 246 
Cyanocobalamine 138 
Cyanure, empoisonnement 

et antidote 300 
Cycle entéro-hépatiquë 38 
Cyclofénil 254 
Cyclooxygénase 148,194-198 

- et inhibiteurs 198 
Cyclophosphamide 294, 296 
Cyclopropane 217 
Cyclopyrrolone 220 
Cyclosérine 278 
Cyclosporine 296 
Cyclothymie 228 
Cyproheptadine 114 
Cyprotérone (acétate) 252 
Cytarabine 294 
Cytochrome 32 
Cytomégalovirus 284 
Cytosine désaminase 280 
Cytostatiques 292-294 

- alkylants 292 

- effets secondaires 296 

- mécanismes d'action 292 

- et vomissements 324 



D 

Daltéparine 146 

Dantrolène 180 

Dapsone 278, 279 

Daunorubicine 294 

DDT 102, 288 

Découplage psychosomatique 228, 232 

7-Déhydrocholestérol 262,263 

Delirium alcoolique 190 

Demi-vie 44 

Dents (maux de) 197 

Dépendance 

- et benzodiazépines 226 

- et opioïdes 208 

- et sympathomimédques indirects 
88 

Dépolarisation d'une membrane 136 

- et influx de calcium 137 



Index 



361 



Dépression endogène 228 
Dermatophytes 280 
Désalkylation 36 
Désamination 36 
Desflurane216 
Désinfection 286 
Désintégration 10 
Désipramine 230 
Desmopressine 162 
Desmosomes 22 
Désogestrel 252 
Désoxyribose 283 
Désulfuration 36 
Détergents 286 
Dexaméthasone 246 
Dexétimide 

- énantiosélectivité 62 

- structure 63 
Dextran 150, 151 

Diabète sucré de l'adulte (type II) 

256 
Diabètes insipidus 162 
Diabètes mellitus 256 
' - et P-bloquants 92 

- et glucocorticoïdes 246 

- insulinodépendant 256 
Diacylgiycérol 66 

2-4 Diaminopyridine 270 

Diaphragme et pores endothéliaux 24 

Diarrhée 176 

Diastéréo-isomères 62 

Diazépam 128, 226 

Diazoxidell8 

Diclofénac 198,314 ' 

Dicloxacilline 268 

Didanosine 284 

Diète 

- et diabète 256 

- et goutte 310 
Diéthyléther214,215 
Diéthylstilbestrol et grossesse 72 
Diffusion 

- barrière de 20 

- et passage membranaire 26 
Digitalis purpurea 130, 131 
Digitoxine 132 

- accumulation 50 

- cycle entéro- hépatique 38 
Digoxine 132 
Dihydralazine 118 

- et hypertension 306 
Dihydroergotamine 126 

- et hypotension 308 



Dihydrofolate 270, 290 
Dihydrofolate réductase 270, 290-294 
Dihydropyridine 122 
Dihydrotestostérone 250, 251 
1,25 Dihydroxycholécalciférol 262 
Dilatation bronchique et médicaments 

122 
Diltiazem 122 

- et angine de poitrine 304 
Dimenhydrinate 114 
Dimercaprol 298 

- structure 299 
Dimercapto propane sulfonate, 

structure 299 
Diméthylaminophénol 300 
Diméthylopolysiloxane 178 
Diméticone 178 
Dimétindène 114 
Dinoprost 126 
Dinoprostone 126 
Diphenhydramine 324 

- comme somnifère 220 

- et vomissements 324 
Diphénolméthane 172 
Diphénoxylate 176 
Dipôle 58 
Disopyramide 136 
Dispersion 12 

Disse (espace de) 24, 32 
Dissociation (constante de) 206 
Distribution 18,22,28,46 

- volume de 44 
Diurétiques 156, 160, 306 

- effets secondaires 156 

- indications 156 

- osmotiques 158 

- sulfonamides 160 

- thiazidiques 160 
Dobutamine 114 

- racémique 62 
Docetaxel 292 
DOPA 97 
DOPA-décarboxylase 96,186 

- inhibiteurs 186 
L-DOPA 24, 186, 187 

- passage à travers les membranes 26 
Dopage 88 

Dopamine 82, 88, 186 

- agoni ste s/antagoniste s 114 

- antagonistes et vomissements 324 

- et maladie de Parkinson 186 

- récepteurs 236 

et neuroleptiques 234 



362 



Index 



Dopamine [3-hydroxylase 82 

Dorzolamide 158 

Dose d'un médicament 2, 68 

- et durée d'action 66 

- d'entretien 50 

- relation avec l'effet 52 
Douleurs 192 

- et prostaglandines 194 

- viscérales 192 
Double aveugle (étude) 74 
Doxazosine 90 
Doxorubicine 294 
Doxycycline 276 
Doxylamine 220 
Dragée 8 
Dromotrope 84 
Dropéridol2 14,234 
Dynorphine 208 

Dyskinésie tardive et neuroleptiques 236 



E 600 36, 102, 103 

E 605 36, 102 

EC5,) 54 

Éconazole 280 

Écothiopate 102 

Ectoparasites (traitements des) 288 

Eczéma de contact 70 

EDRF116, 120 

EDTA 60, 142, 298 

EEG 

- et crise d'épilepsie 188 

- et stades du sommeil 220 
Eicosatétraénoïque (acide) 194 
Eicosanoïdes 194 
Élimination d'un médicament 46 

- et accumulation 50 

- fonction exponentielle 44 

- hépatique 32, 38 

- et molécules hydrophiles/lipophiles 
42 

- et protéines plasmatiques 30 
-] rénale 40 

Élimination présystémique 15, 18,42, 
46 

- et p-bloquants 94 

- et estradiol 252 

- et opioïdes 208 

- et testostérone 250 
Embryon 73 

Emplâtre transdennique 12,16,18 
Émulsion 8. 16 



Enalapril 34, 124 
Énantiomères 62 
Encaïnide 136 
Endocytose 26 

Endoparasite (traitements) 288 
Endoperoxydes cycliques 194 
P-Endorphine 208 
Endothélium 

- barrière entre sang et tissus 24 

- formation d'EDRP/NO 120 

- formation de prostacyclines 148 

- du glomérule 40 

- types 24 
Enflurane 216 
Enképhalines 34, 192,208 
Enoxacine 272 
Énoxaparine 146 
Entamoebia histolytica 272 
Enterobius vemùcularis 288 
Éphédrine 86, 87 
Epilepsie 188 
Épipodophyllotoxine 294 
Épithélium 

- bronchique et tabac 112 
-; stratifié 22 

Epoxy (formation de composés) 36 
Ergocomine 126 
Ergocristine 126 
Ergocryptine 126 
Ergométrine 126 
Ergostérol 280 
Ergot de seigle 126 
Ergotamine et migraine 316 
Ergotisme 126 
Ergotoxines 126 
Erythroblastes 138 
Erythrocytes (agrégation) 148 
Erythromycine 34, 265, 274 
Érythropoïèse 138 
Érythropoïétine 138 
Esmolol 95 
Espace 

- endoneuronal 204 

- extracellulaire 28 

- interstitiel 28 

- plasmatique 28 
Estérase 34 

Esters et hydrolyse 34 

Estomac (action des prostaglandines) 

194 
Estradiol 252 

- benzoate 253 

- valérianate 253 



Index 



363 



Estriol 252, 253 
Estrone 252, 253 
Etacrynique (acide) 160 
Éthambutol 278 
Éthanol 

- désinfection 286 

- élimination 44 

- libération d'ADH 162 

- régulation thermique 200 
Éther(éthylique)216,217 
Éthinylestradiol 252-254 
Éthinyltestostérone 252, 253 
Éthionamide 278 
Éthistérone 252 
Ethoforme 206 
Ethosuximide 190 
Ethyldésoxyuridine 286 
Etidronique (acide) 312 
Étiléfrine 86, 87 
Étofibrate 154 
Etomidate218 
Etoposide 294 
Etrétinate et grossesse 74 
Etude (s) 

- croisées 74 

- préclinique 6 

- randomisée 74 
Eugénol287 
Euthyréose 242 
Expectorants 318 
Expériences de liaison 56 



Fab (fragments) 130 
Facteur 

- intrinsèque 138 

- plaquettaire 142 
Famotidine 166 
Felbamate 188 
Félodipine 122 
Felypressine 162 
Fenêtre thérapeutique 70 
Fenfluramine 88 
Fenotérol 84 

- et allergie 320,322 
Fentanyï 210 

Fer 

- carence en 138,140 

- sulfate 140 
Femtine 140 

Fibres nerveuses et anesthésie locale 
203 



Fibrine 34, 143 
Fibrinogène 143 
Fibrinolyse 146 
Fibrinolytiques 142, 146 

- traitements 146 
Fick (loi de) 44 
Fièvre 200 

- et prostaglandines 194 

- et régulation thermique 200 
Filtration glomérulaire40,158 
Finastéride 250 

Flécaïnide 136 
Flucloxacilline 268 
Fluconazole 280 
Flucytosine280,281 
Fludrocortisone 246 
Plumazénil 224 
Flunarizine et migraines 316 
Flunisolide et inhalation 14,248 
Flunitrazépam 227 
5-Fluorouracile 280, 294 
Fluorures 312 
Fluoxétine 116,230 
Hupentixol 234, 236 
Fluphénazine 234, 236 
Flutamide 250 
Fluticason (propionate) 248 
Flutter auriculaire 134 
Fluvastatine 154 
Fluvoxamine 230 
Flux ioniques et myocarde 136 
Foie 

- abats et vitamine D 262 

- cycle entéro- hépatique 38 

- et élimination des médicaments 32 

- etiactulose 168 

- réactions de conjugaison 38 

- sinus hépatiques 32 

- structure des capillaires 24 
Folia sennae 172 
Folinique (acide) 294 
Fohque (acide) 138,294 
Fonction de Bateman 47 
Fonction exponentielle 44 
Fongicide/fongi statique 280 
Formaldéhyde 286 
Formes 

- galéniques 8, 9 

- racémiques 62 
5-Formyl-tétrahydrofolate 294 
Foscamet 282 

Fosinopril 124 
Fructose 151 



364 



Index 



FSH 240, 250-254 
Fumeur (toux du) 112 
Furosémide 160 

- et hypercalcémie 262 
Fuseau (poison du) 292 

- etcolchicineSlO 

- et griséofulvine 280 



GABA 180, 188 

- antiépileptiques 188 

- benzodiazépine 224 
Gabapentine 188 
Galien Claude 2 
Gallamine 182 
Gallopamil 122 
Gamma-aminobutyrique (acide), 

GABA 180, 188, 224 
Ganciclovir 284 
Ganglions 80, 108 

- blocage et d-tubocurarine 182 
Ganglioplégiques 108,128 
Gastrine 164 

Gaz hilarant 216 
Gélatine 16, 150 
Gemfibrozil 154 
Gentamicine 274, 276 , 
Gestodène 252 
GH220 
Glandes 

- endocrines 24 

- surrénales 108 
Glaucome 104, 158, 160 

- à angle fermé 104 
Glibenclamide 260 ^. 
Globulines et liaison du calcium 262 
B-Globulines et liaison 

des médicaments 30 
Glomérule40, 158 
Glomus carotidien 110 
Glucocorticoïdes 246 

- et allergie 320 

- asthme bronchique 322 

- crise de goutte 310 

- hypercalcémie 262 

- polyarthrite rhumatoïde 314 
Glucose, formule 169 
Glucose-6-phosphate-déshydrogénase 

70 
Glucuronidase 38 
Glucuronidation 38 
Glucuronique (acide) 39 



Glucuronyltransférase 32,38 

Glutamate 64, 188 

Glutamine et reactions de conjugaison 

38 
Glutaraldéhyde 286 
Glutathion 121,196 
Glycérol 20 
Glycine 180 

- et réactions de conjugaison 38 
Glycogénolyse 82 
Glycosides cardiaques 20,130 

- et hypotension 308 
Glycyrrhizique (acide) 166 
GMPc 120 

GnRH 240, 250 

Goitre et carence en iode 242 

Gonadotropines 250,252, 254 

Goséréline 240 

Goudrons 113 

Goutte (traitement) 310 

- et diurétiques 160 
Gouttes 

- nasales 90, 318 

- oculaires 8 
Gradient 44 

Grand mal (crise de) 188 
Granisétron 116,324 
Granulocytes 70 
Granulocytopénie 70 
GRH 240 
GRIH 240 
Grippe 196, 318 
Griséofulvine 280 
Grossesse 

- et prise de médicaments 72 

- et vomissements 324 
Growth Hormone voir GH 
GTP 121 
Guanéthidine 96 
Guanylate cyclase 120 
Gynécomastie 

- et cimétidine 166 

- et spironolactone 162 
Gyrase (inhibiteurs de) 265, 272 
Gyrus post-centralis 192 



H 

H"^ et sensation douloureuse 192 
HVK^ATPasel66 
Hahnemann, Samuel 76 
Hallucinogènes 238 
Halofantrine 290 



Index 



365 



Halogène (désinfectant) 286 
Halopéridol 237, 325 

- et vomissements 324 
Halothane216 

- et hépatite 216 

- métabolisme 36 
Haptène 70 
Haschich 4, 238 
HCG250 

HDL 152 

Helicobacter pylori 166 
Helleborus niger 131 
Helminthes 288 
Hème 138 

Hémodilution 148,150 
Hémoglobine (synthèse) 138 
Hémosidérose 140 
Henle (anse) 160 
Héparine 142, 144 
Hépatocytes 32 
Héroïne 210 
Herpès simplex 282 
Herpès zoster 282 
Hexachlorocyclohexane 288 
Hexaméthonium 108 
Hexobarbital 220 

- comme somnifère 220 
Hibernation artificielle 236 
His (faisceau) 135 
Histamine 114, 320 

- et allergie aux médicaments 70 

- et antihistaminiques 114 '•"• 

- et douleur 192 

- libération et d-tubocurarine 182 

- métabolisme 36 

- sous-types de récepteurs 114 
HIV 284 

HMG CoA réductase 152 

- inhibiteurs 154 
Hohenheim Theophrastus von 2 
Homéopathie 74 
Homogénéisation 56 
Honnone(s) 

- anti diurétiques 162 

- hypophysaires 240 

- hypothalamiques 240 

- lutéinisante 240 

- sexuelles 250 

- somatotropes 240 

- thyréotrope 240,242 

- thyroïdienne 242 
5-HT/sérotonine 114 
Hydrochloromiazide 160,161 



Hydrocortisone 246 
Hydrogel 16 
Hydrolyse 34 
Hydromorphone 208 
Hydrophilie 16,42 

- et élimination 42 
Hydrophobie et liaison aux protéines 

30 
Hydroxyapatite 312 
25-Hydroxycholécalciférol 263 
Hydroxycobalamine 138 

- et empoisonnement par le cyanure 
300 

Hydroxycoumarine 144 
Hydroxyéthylamidon 150,151 
Hydroxylases 32 
Hydroxyméthyl glutaryl coenzyme 

A réductase 152 
Hydroxyprogestérone 252 
Hydroxytryptamme/5 HT 114 
Hypercalcémie 262 
Hyperglycémie 238 
Hyperkiiémie (après succinylcholine) 

184 
Hyperlipoprotéinémie 152 
Hypersensibilité 68 
Hypertension 306 
Hyperthermie 

- et empoisonnement atropinique 106 

- maligne 180 
Hyperthyréose 242 
Hyperuricémie 310 
Hypnotiques 220 
Hypoglycémie 258 
Hypokaliémie 

- et diurétiques 160 

- et laxatifs 62 

- et syndrome de Cushing 246 
Hypolipidémiants 152 
Hypotension 308 
Hypothyréose 242 
Hypoxanthine310 



1 

Ibuprofène 198 
Idoxuridine 282 
Ifosfamide 294 
Iloprost 118 
Imidazole (dérivés) 280 
Imidazopyridine 220 ' 
Imipramine 206, 228-229,230-231 
Immunogène 70 



366 



Index 



Immunosuppresseurs 292 


Kératine 280 


- et polyarthrite rhumatoïde 314 


Kétamine218 


Indométacine 198 


Kétoconazole 280 


Induction enzymatique 32, 50,60 


Kétotifène 114 


- et antiépileptiques 188 


Kininase ïï 124 


- et rifampicine 278 




Influenza virus 282 




Inhalation 14, 214 


L 


- et anesthésiques 14, 200 


P-Lactamase 268 


Inhibiteurs de l'enzyme de conversion 


P-Lactame (cycle) 266 


118, 132 


Lactique (acide) 287 


- dans l'hypertension 306 


Lactose 168 


Inositol triphosphate 64 


Lactulose 160 


Inotrope 84 


Lait 


Insecticide 102, 266, 288 


- formation et sécrétion 241 


Insuffisance rénale 156 


- passage des médicaments dans le 72 


Insuline (origine, récepteurs) 256 


Lamotrigine 188 


Interactions 


Langendorff (préparation de) 128 


- dipôle-dipôle 58 


Langerhans (îlots de) 256 


- électrostatiques 58 


Lansoprazole 166 


- hydrophobes 58 


Laxatifs 168-175 


- ion-dipôle 58 


LDL 152 


Interféron (IFN) a, (i, -y 282 


Lécithines 20, 21 


Intemeurone 180 


Lèpre (traitement) 278 


Inuline 28 


Leu-enképhaline 208 


Iode 


Leuconostoc mesenteroides 151 


- carence 242 


Leucotriènes 194, 246, 314 


- prophylaxie par les sels 242 


Leucovirine 294 


- teinture 288 


Leuproréline 240 


'^' Iode 242 


Lévétimide (énantio sélectivité) 62,63 


lodure de potassium 242 


Lévomépromazine et vomissements 324 


Ipratropium 104, 126,320, 322 


Lévométhadone212 


- et allergie 320 * 


Leydig (cellules de) 250 


Isoconazole 280 


LH240,250,252 


Isofurane 216 


Liaison(s) 


Isoniazide 278 


- amides 34 


Isonicotinique (acide) 278,279 


- covalente 58 


Isopropanol 286 


- différents types 58 


Isoprotérénol 86 


Libération 


- et inhalation 14 


- pulsatile 241 


- structure 95 


- des substances 9 


Isosorbide (dinitrate) 120 


Lidocaine 134,206 


- et angine de poitrine 304 


- métabolisme 36 


Isotrétinoïne et grossesse 74 


Ligand 56 


Isoxazolyl-pénicilline 268 


Lin 168 


Isradipine 122 


Lincomycine 274 


Itraconazole 280 


Lindane 288, 289 




Lipocortine 246 


K 


Lipolyse 84 


Lipooxygénase 194 


Kd56 


Lipophihe 16,42 


Kanamycine 274 


- et élimination 42 


Kaolin 176 


- et passage à travers les membranes 26 



Index 



367 



Lipoprotéines 152 
P-Lipotropine 209 
Lisinopril 124 
Lisuride 186 
Lithium 

- et manie 232 

- et thyréotoxicose 244 
Lomustine 294 
Lopéramide 176,210 
Loratidine 114 
Lorazépam 227 
Lorcaïnide 136 
Lormétazépam 227 

- comme somnifère 220 
Lovastatine 154 

Low Density Lipoproîeins 152 
LSD 126 

Lugol (solution) 244 
Lymphocytes 70 
Lymphokines 70 
Lynestrénol 252 
Lypressine 162 
Lysergique (acide) 126 
Lysosomes 26 



M 

Macrolide 274 
Macromolécules 

- distribution dans l'organisme 28 

- et passage endothélial 24 

- propriétés colloïdales 150 
Macrophages 140 
Magnésium 

- empoisonnement par 164 

- hydroxyde 164 

- stéarate 16 

- sulfate 168 

- et transmission neuro -musculaire 

180 
Mal de mer 106,324 
Maladie de Basedow 244 
Maladie de Parkinson 186 
Maladie sérique 72 
Malaria 290 
Manie (traitement) 232 
M an ni toi 

- action diurétique 158, 

- action laxative 168, 169 
MAO 86, 88 

- B 186 

- inhibiteurs 88, 186,230 
Maprotiline 230 



Marijuana 4, 238 
Masse (loi d'action) 56 
Mastocytes 72, 114, 320 
Maux de tête 197,316 
Mazindol 88 
Mébendazole 288,289 
Méclozine 114 

- et vomissements 324 
Médicaments 

- allergie aux 70 

- biotransformation (réactions de 
phases I et II) 32, 34, 38 

- cinétique plasmatique 48 

- courbes de liaison 56 

- découverte 4 

- développement 6 

- et dilatation bronchique 126 

- dose et durée d'action 66 

- dose d'entretien 50 

- effets secondaires 68 

- effets sur des organes isolés 54 

- élimination 32 

- étude clinique (phases 1 à 4) 6 

- étude prospective 76 

- formes galéniques 8 

- interactions 32 

- liaison maximale/B^a^ 56 

- liaison aux protéines plasmatiques 30 

- et malformations 74 

- mise sur le marché 6 

- relation dose-effet 52 
Médroxyprogestérone (acétate) 252 
Méfloquine 290 

Melphalan 294 
Membrane 

- étude de liaison 56 

- passage à travers 26 

- potentiel de 137 

- protéines intégrales 20 

- stabilisation 136 
Membrane basale 24 

- et glomérules 40 
Ménadione (vitamine K3) 144 
Menstruations et effet 

des prostaglandines 194 
Mépéridine210 
Mépivacaïne 207 
6-Mercaptopurine 294 
Mérozoïtes 290 
Mésalazine 270 
Mescaline 116, 238 
MESNA 294 
Mestérolone 250 



368 



Index 



Mestranol 252, 254 
Met-enképhaline 208 
Métabolisme 32 

- et liaison aux protéines 
plasmatiques 30 

Métabolite 34 
Métamizol 196, 200 
Metamphétamine 86, 88 
Métaux 

- alcalins 232 

- lourds 113, 298 
Metendone 250 
Météorisme 178 
Metformine 260 
Méthadone 212 

- et accumulation 50 
Méthimazol 245 
Méthohexital218 
Méthotrexate 138, 294, 296, 314 
Méthoxyflurane 216 
N-méthyl-D-aspartique (acide) 

NMDA 188,218 
Méthylation 36 
Méthylcellulose 16 
Méthyldigoxine 132 
Méthyl-DOPA 96, 114 

- et hypertension 306 

- structure 97 
Méthyldopamine 96 
Méthylergométrine 126 
Méthyltestostérone 250, 251 
Méthylxanthine 320 
Méthysergide 114, 126 

- et migraine 316 
Métipranol 95 
Métoclopramide 114 

- et migraine 316 

- et vomissements 324, 325 
Métoprolol 94 

- et migraine 316 
Métronidazole 272 
Mexilétine 135 
Meziocilline 268 
Miansérine 230 
Miconazole 280 
Micro circulation 148 
Midazolam218,226 
Migraine (traitement) 316 
Milrinone 132 
Minéralocorticoïdes 246 

- et hypotension 308 
Minipilule 254 
Minocycline 276 



Minoxidil 118 

- et hypertension 306 
Misoprostol 166 
Moclobémide 88, 230 
Molsidomine 120 

- et angine de poitrine 304 
Monoamine oxydase 82 
Monooxygénase 36 
Morphine 4, 208 

- hypersensibilité 68 

- test de hérissement de la queue 52 
Mucolytique 288 

Mucus bronchique et expectorants 318 

Multiplication virale 282 

Muqueuse (structure de l'épithélium) 22 

Muréine 266 

Muscarine 98 

Muscimol 238 

Mutagénicité 6 

Mycobactéries (traitements) 278 

Mycophénolate-mofétil 296 

Mycose 280 

- locale 280 

- systémique 280 
Mydriase 104 
Myorelaxants 182 

- et anesthésie 216 

- dépolarisants 184 

- non dépolarisants 182 
Myotonolyse 224 
Myotonolytiques 180 

N 

NA voir Noradrenaline 
Na-, K-, Cl, cotransport 160 
Na-citrate et hypercalcémie 262 
Na (canal) 20, 136, 184,202 

- inactivation 174 

- Moqueurs 130, 134,202 
Na/Ca (échange) 130, 132 
Na-EDTA et hypercalcémie 262 
Na (influx) 137 

Na/glucose (cotransport) 20 
Na-K-ATPase 20, 130 
Naftifme 280 
Nalbuphine210 
Nalidixique (acide) 272 
Naloxone208,212 
Naltrexone212 
Nandrolone 250 
Naphazoline 84, 90 

- et allergie 320 



Index 



369 



Naproxène 198 
Narcéine 4 
Narcose 214 
Narcotiques 214 
Naunyn, Bemhard 3 
Nédocromil 114,320 
Nématodes 288 
Néomycine 276 

- pommade 16 
Néostigmine 102 

- et plaque motrice 182 
Néphrite et allergie aux médicaments 

72 
Néphron 158 
Nerf 

- facial 105 

- glossopharyngé 105 

- oculomoteur 105 

- vague 105 
Nétilmicine 276 
Neurohypophyse 240 
Neuroleptiques 114, 234 

- analgésie 214 

- régulation thermique 200 

- vomissements 324 

Neurones (pré- post- ganglionnaire s) 82 
Neutropénie et cytostatiques 292 
Névrite et allergie aux médicaments 72 
Nicardipine 122 
Nicotianatabacum 112 
Nicotine 98, 108 

- effet ganglionnaire 108 

- et fumée du tabac 112 

- et libération d'ADH 162 

- modification des fonctions 
physiologiques 110 

- récepteurs 98, 108 

- structure 111 
Nicotinique (acide) 154 
Nifédipine 122 

- et angine de poitrine 304 

- et hypertension 306 

- structure 123 
Nimodipine 122 
Nisoldipine 122 
Nitrates 20, 116,118,122 

- et angine de poitrine 304 

- organiques 120 

- tolérance 120 
Nitrazépam 227 

- métabolisme 36 

- et somnifères 220, 224 

- structure 226 



Nitrendipine 122 
Nitroglycérine/trinitrine 120, 304 
Nitro-imidazole 265, 272 
Nitroprussiate de sodium 118, 120 

- et hypertension 306 
Nitrosamine 113 
Nitrostigmine 102 
Niveau plasmatique 46 
N0100,120 

N2O, gaz hilarant 216 
Nocicepteurs 192 
Nœud atrio-ventri cul aire 135 
Noradrenaline 82, 83 

- et anesthésiques locaux 204 

- et antidépresseurs 228 

- métabolisme 36 

- récepteurs et neuroleptiques 234 

- structure 85 
Nordiazépam 226, 227 
Noréthistérone 252 
Norfloxacine 272 
Noscapine4,210,318 
Nutrition parentérale 12 
Nystatine 280 



Obidoxime 300 
Occlusion 16 
Octréotide 240 
Ocytocine 126,240 
Œstrogènes 252, 254 

- antagonistes 254 

- conjugués 252 

- et ostéoporose 312 

- préparations contenant des 252 
Ofloxacine 272, 273 
Oméprazole 166 

Opioïdes 192, 208 

- et diarrhées 176 

- endogènes 208 
Opium 212 

- alcaloïdes 4, 208 

- teinture 4, 176 
Or (sels d') 314 
Orciprénaline 86, 87 
Organophosphores 102 
Ornipressine 162, 163 
Osmodiurétiques 156,158 
Ostéoblastes312 
Ostéoclaste 262 
Ostéomalacie 262 
Ostéoporose 312 



370 



Index 



Ovocyte (maturation) 241 

Ovulation 252,254 

Ovule vaginal 12 

Oxacilline 268, 269 

Oxalate 142 

Oxatomide 114 

Oxazépam 226, 227 

Oxiconazol 280 

Oxydants (rôle désinfectant) 286 

Oxydase à fonction mixte 32 

Oxydation (reaction) 32, 36 

Oxymétazoline et allergie 320 

Oxypurinol 310 



P 450 32 
Paclitaxel 292 
Pamidronate312 
p-Amino-benzoïque (acide) 146 
Pancréas 256 

- structure des capillaires 24 
Pancréatozymine 172, 178 
Pancuronium 182 
Pantoprazole 166 
Papavérine 4, 208 
Paracelse 2, 68 
Paracétamol 196,200 

- empoisonnement 196 

- métabolisme 36 

- et migraine 316 

- et refroidissement 318 
Paraffine 16, 172 
Paralysie respiratoire 182 
Paraoxon 36, 102, 103 
Parasympathique98,128 

- effets 105 

- récepteurs 104 
Parasympatholytiques 104,128, 132 

- effets hallucinogènes 238 

- et hypotension 308 

- et maladie de Parkinson 186 

- et régulation thermique 200 

- et rhume 318 

- et vomissements 324 
Parasympathomimétiques 102,104, 

128 

- directs/indirects 102 
Parathion 102 

- métabolisme 36 
Parathormone 262 
Parkinson (maladie de) 186 
Paromomycine 276 



Paroi cellulaire (inhibiteurs 

de synthèse) 266 
Paroxétine 230 
Pavot 4 
Peau 

- dermatologie 16 

- structure de l'épithélium 22 
Pectine 176 

Penbutolol 94 
Pénétration des virus 282 
Pénicillamine 314, 315 
Pénicilline (allergie à la) 72 
Pénicilline G 72, 266, 267 
Pénicilline V 268, 269 
Pénicillinase 268 

- inhibiteurs 268 
Pentazocine 204, 208 

- effet somnifère 211 
Pentétate 292 
Pentobarbital 221 
Pentoxifylline 148 
Peptidases 34 
Peptidyltransférase 274 
Perchlorate 244 
Pergolide 186 
Périndoprill24 
Périneurium 204 
Période réfractaire 136 
Péristaltisme 

- et anti-diarrhéiques 176 

- et laxatifs 168 
Peroxydase (thyroïde) 244 
Peroxydes 286 
Péthidine 126, 208 

Petit mal (crise) 188 
Peyotl 238 
PGE2 126 
PGFsa 126 
Phagolysosomes 26 
Pharmaco cinétique 6,44,48 

- fonction de Bateman 48 
Pharmacodynamie 4 
Pharmaco génétique 68 
Phase I, réactions de 32, 34 
Phase II, reactions de 32, 34,38 
Phénacétine (métabolisme) 36 
Phencyclidine 238 
Phéniramine 114 
Phénobarbital 188 

- et cellule hépatique 33 

- métabolisme 36 
Phénol 286 
Phénolphtaléine 172 



Index 



Phénothiazine 234 
Phénoxybenzamine 90 
Phénoxyméthylpénicilline 268 
Phenprocoumone 145 

- accumulation 50 
Phentolamine 90 

- et hypertension 306 
Phénylbutazone et crise de goutte 310 
Phénylmercure borate 287 
Phénylphénol 287 

Phénytoïne 

- propriétés anti- arythmique s 136 

- propriétés anti-épileptiques 188 
Phosphate (excrétion) 260 
Phosphatidylcholine 20, 21 
Phospatidylinositol 20 
Phosphatidylsérine 20 
Phosphodiestérases 66 

- inhibiteurs 20, 66, 128,132, 320 
Phosphokinase 84 
Phospholipase A2 194, 246 
Phospholipase C 66 
Phospholipides 142, 152, 194 

- et coagulation sanguine 142 

- et double membrane 20, 21 

- et lipoprotéines 152 

- rôle de barrière 22 
Phosphorique (acide) 20 
Physostigmine 102, 103 
Phytoménadione (vit. K^) 144 
Pilocarpine 102, 104 

Pilule 

- anticonceptionnelle 254 

- séquentielle 254 

- simultanée 254 
Pindolol 94, 95 
Pipécuronium 182 
Pipéracilline 268 
Pirenzépine 104, 164 
Pirétanide 160 
Piroxicam 198 

- et polyarthrite rhumatoïde 314 
Pizotifène et migraine 316 
pK40,206 

Placebo (étude contrôlée contre) 76 

Placenta 126 

Plaque motrice 100, 186 

Plaquettes sanguines (thrombocytes) 142 

Plasma (substituts) 150 

Plasmine 146 

Plasminogène (activateur) 146 

Plasmodium 290 

Plathelminthes 288 



Plicamycine et hypercalcémie 262 
Poison 2, 70 
Polarité 58 

- et solubilité 42 
Polonium (iodure) 244 
Polyarthrite rhumatoïde 314 
Polydocanol206 
Polyènes (antibiotiques) 280 
Polyéthylène glycol 16 
Polyglutamine (et acide folique) 138 
Polymyxine 264 

Polypeptides (antibiotiques) 264 
Polyvinyl pyn-olidone-iode 286 
Pores protéiques 136 
Post-charge 302 
Potassium 

- ions et douleur 192 

- permanganate 286 
Potentiel d'action 136 

- et cœur 128, 134 

- et muscle squelettique 180 
Potentiation (homéopathie) 76 
Poumon et métabolisme 

des médicaments 42 
Poux (traitement contre) 288 
Pravastatine 154 
Prazépam 227 
Praziquantel 288 
Prazosine 90 

- et hypertension 306 
Prednisolone 246, 247 

- métabolisme 36 
Pregnandiol 253 
Pression artérielle 306 
Pression intra-oculaire 104 
Pression orthostatique et régulation ■ 
PRH 240 

PRIH 240 
Prilocaïne 206, 207 

- métabolisme 34 
Primaquine 288, 290 
Primidone 189, 190 
ProbénécideSlO 

- et élimination de la pénicilline 26i 
Procainamide 134 

Proc^ne 134, 135,206 

- métabolisme 34 
Procaine-pénicilline G 266 
Prodynorphine 208 
Proenképhaline 208 
Progestérone 241, 252,253 
Proguanil 290 
Prolactine 240 



372 



Index 



Prométhazine 114 

- spécificité d'action 70 
Pro-opiomélanocortine 208 
Propafénone136 
Propofol218 
Propranolol 94 

- énantiosélectivité 62 

- métabolisme 36 

- et migraine 316 
Propylthio-uracile 245 
Propyphénazone 196 
Prostacydine 116, 148,194 
Prostaglandines 20, 192-196,246, 314 

- effets biologiques 194 

- inhibiteurs de synthèse 314 

- nomenclature 194 

- et régulation thermique 198 

- et ulcères 166 

Prostate (carcinome) 240,250 
Protamine 60 

- et héparine 146 

- et insuline 256 
Protéases 142 
Protéines 

- inhibiteurs de synthèse 274 

- synthèse 274 
Protéines G 64 

- récepteurs couplés aux 64 
Protéine kinase 

- A 66 

- C66 

Protéines plasmatiques 

- et élimination des substances 30 

- propriétés colloïdales 150 
Prothrombine 143, 144 
Protonation et élimination rénale 40 
Protozoaires 288 
Pseudo-allergie 196 
Pseudo-cholinestérase 184 
Psilocine 238 

Psilocybine 238 

Psychisme (médicaments du) 224 

Psychomimétiques 238 

Psychose 228 

Puces (traitement contre) 288 

Pupille (dilatation) 104 

Purine 270 

Purkinje (fibres de) 135 

Pyrazinamide 278 

Pyrazolidine et dérivés 196 

Pyridine méthanol 154 

Pyridostigmine 102 

Pyridoxine 278 



Pyridylcarbinol 154 
Pyriméthamine 290 
Pyrogène 12, 200 
Pyrophosphate 312 



Q 

Quinalapril 124 
Quinidine 136 
- structure spatiale 62 
Quinine 62, 290 
Quinolone 272 



R 

Rachitisme 262 
Ramipril 124 
Ranitidine 165, 166 
Ranvier (nœud de) 204 
Rauwolfia 96 
Réactions 

- anaphylactiques 72 

- cytotoxiques 70 

- du métabolisme 34 
Récepteurs 58, 60 

- études de liaison 56 

- mécanismes de transduction 64 
»- spécificité 69 

Récepteurs adrénergiques 82 

- a pré- post-synaptiques 90,96 

- sous-types 84 
Récepteurs a 

- post-synaptiques 96 

- pré-synaptiques 82 

- et transduction des signaux 66 
Récepteurs p 84 

Récepteurs cholinergiques 100 

- M, 104 
-M2 104 

- muscariniques 98, 100,104 
Récepteurs GABA^ 64, 180, 224 
Récepteurs GABAg 180 
5a-Réductase 250 

Réduction 36 

Refroidissement (traitement) 318 

Règle d'équivalence 76 

Réglisse 166 

Rein 

- circulation et action 
des prostaglandines 194 

- diurétiques 156 

- élimination des médicaments 40 

- structure du glomérule 40 



Index 373 



REM (sommeil) 220 
Rémanence 286 
Rénine-angiotensine-aldostérone 

(système) 118, 156 
Repolarisation 136 
Réserpine96, 97, 114 

- et hypertension 306 
Résistance des bactéries 264 
Retard (produit) 10 
Réticulum endoplasmique 32 
Réticulum sarcoplasmique 

- et cœur 128 

- et muscle squelettique 180 
Reverse T3 245 
Reviparine 146 
Rhodanide synthétase 300 
Rhubarbe 164, 166 
Rhume 318 

Ribonucléique (acide), ARN 272,274, 

282,294 
Ricin (huile) 172, 173 
Ricinoléique (acide) 172 
Ricinus communis 173 
Rifabmine 272 
Rifampicine 265, 272,278 
Rocuronium 182 
Roxithromycine 274 



Salazosulfapyridine 270 
Salbutamol M, 86 

- et allergie 320 
Salicylique (acide) 199 

- glu euro ni dation 38 

- liaison aux protéines 30 

- structure 35 
Salmeterol 322 
Saliurétiques voir Diurétiques 
Saquinavir 284 
Schistosomes 288 
Schizontes 290 

Schizophrénie (traitement) 234 
Schlemm (canal de) 105 
Schmiedeberg, Oswald 3 
Scopolamine 106 

- effet hallucinogène 238 

- et vomissements 324 
Sécrétion active 40 

Seigle (alcaloïdes de l'ergot) 126 

Sélégiline 186 

Sels métalliques 176 

Serine 20 



Sérotonine 116 

- et antidépresseurs 228 

- et douleur 192 

- et hallucinogènes 238 
Sevrage 240 

- et prise de médicaments 72 
SIDA 282 

Signaux (transduction des) 66 

Silice 16 

Similitude (principe de) 76 

Simvastatine 154 

Sirop 8 

Site 

- d'action cellulaire 20 

- d'administrarion d'un médicament 18 

- de liaison 56 
P-Sitostérol 154 

Slow reacîing substance of 
anaphylaxis, SRS-A 1^ 
SNC (système nerveux central) 

- et structure des capillaires 24 
Sodium (Na) 

- carbonate acide, antiacide 164 

- hypochlorite 286 

_- picosulfate 168, 171 

- sulfate 168 

- thiosulfate 120 
»"- urate 310 

Somatomédine 241 
Somatostatine 240 
Sommeil 

- altérations 222 

- paradoxal 220 

- préparation au 222 

- seuil 222 

- stades 220 
Somnifères 220 

- dépendance 220 
Sorbitol 

- action diurétique 158 

- action laxative 168 
Sotalol 95 

Spasme coronaire 302 

Spasmolyse 126 

Spécificité d'organe 
et effets secondaires 
des médicaments 58,70,7 1 

Spectre large/étroit et antibiotiques 264 

Spiramycine 274 

Spironolactone 162 

Sporozoïtes 290 

Stanozolol 250 

Staphylocoques 268 



374 



index 



Status epilepticus 188 
Stérilisation 286 
Stéroïdes 

- et diabète 246 

- et transduction des signaux 66, voir 
aussi Aldostérone, Androgènes, 
Glucocorticoïdes, Œstr(^ènes, 
Progestogènes 

STH 240 

Streptocoques 147 
Streptokinase 146 
Streptomyces 272, 274,281 
Streptomyces griseus 139 
Streptomycine 274, 278 
g-Strophantine 132, 133 
Strychnine 180 

Substances psychédéliques 238 
Substantia nigra 186 
Succinylcholine 184 
Sucralfate 166, 167 
Sucre sanguin 258 
Suggestion (force de) 76 
Sulfacarbamide 271 
Sulfadoxine 290 
Sulfalène271 
Sulfaméthoxazole 270 
Sulfapyridine270,271 
Sulfasalazine 270 
Sulfate de calcium 8 
Sulfate et conjugaison 38 
Sulfisoxazole271 
Sulfones278 
Sulfonamides 265, 270 

- et antidiabétiques oraux 260 

- liaison aux protéines 30 
Sulfotransférase 38 
Sulfoxide 36 
Sulfurique (acide) 39 
Sulprostone 126 
Sumatriptan 116 
Suppositoires 12 
Surdosage 70 
Suspension 8, 16 
Suxaméthonium 184 
Sympathectomie pharmacologique 96 
a-Sympatholytiques 90 
P-Sympatholytiques, P-bloquants 92 
Sympathomimétiques 128, 222 

- et allergie 320 

- directs 84-88 

- indirects 84-88 

- relation structure activité 86 
a-Sympathomimétiques 84 



- et hypertension 306 

- et rhume 318 

P-Sympathomimétiques 84,118 
p2-Sympathomimétiques 126 
Synapse 

- adrénergique 82 

- cholinergique 100 
Synergie 60 

Syncythiotrophoblaste 74 
Système nerveux 

- autonome 80 

- somatique 80 

- végétatif 80 

Système réticulo-endothélial 140 
Système sympathique 80, 128 

- conséquences d'une activation 80 

- et régulation thermique 200 

- structure 82 

- transmetteur 82 

- types de récepteur 84 



T3 (triodothyronine) 242 

T4 (thyroxine) 242 

Tabac et épithélium bronchique 112 

Tachycardie sinusale 135 

Tachyphylaxie 88 

Tacrine 102 

Tacrolimus 296 

Talinolol 95 

Talc 16 

Tawara (réseau) 135 

Tazobactam 268 

Teinture 4 

Témazépam 227 

- action somnifère 220 
Téniposide 294 

Tensio-actifs (désinfectants) 286 
Tératogénicité 6,74,292 
Térazosine 90 

Terbutaline 84 

- et allergie 320 
Terfénadine 114 
Tertatolol 95 
Testostérone 250, 251 

- undécanoate 34 
Tête polaire 20 
Tétracaïne 206 
Tétracyclines 265, 274, 276 

- et grossesse 74 
Tétraéthyl ammonium 108 
Tétrahydrocannabinol 238 



Index 



375. 



Tétrahydrof clique (acide) 138,294 

- inhibiteurs de synthèse 271 

- structure 250, 270 
Tétryzoline 84, 90 

- et allergie 320 
Thalamus 193 
Thalidomide 74 
Thallium 294, 300 
Thé 176, 320 
Théine 176, 320 

Théophylline 118,126,222,320 
Thermorégulation 200 
Thiamazol 245 

Thiazides 160 

- et hypertension 306 
Thiocyanate 300 
Thiopental218 
Thiothepa 294 
Thiourée 244 
Thioxanthène 236 
Thrombine 143, 146 
Thrombocytes 142 

- inhibiteurs de l'agrégation 148 
Thrombocytopénie et médicaments 72 
Thrombokinasetissulaire 142 
Thrombopénie et cytostatiques 292 
Thrombose 142 

Thromboxane Aj 148 

Thymérétiques 228 

Thymidine 282 

Thymidine kinase 282,283 

Thymine 282 

Thymol 287 

Thymoleptique 228 

Thyréoglobuline 244 

Thyréostatique 244 

Thyrothricine 244 

Thyroxine 242, 243 

Thyroxine binding globulin, TBG 30 

Tiagabine 188 

Ticarcilline 268 

Ticlopidine 148 

Tighî juncîion 22 

Timolol 94 

Tinidazole 272 

Tinzaparine 146 

Titane (oxyde) 16 

Tobramycine 275,276 

Tocaïnide 136 

Tocolyse 84, 126 

Tolbutamide 260, 261 

Tolérance 210 

Tolonium (chlorure de) 300 



Toluidine 35 

Topoisomérase n 272, 294 

Tout ou rien (principe du) et effets des 

médicaments 52 
Toux 318 
Toxicité 6 
Toxicologie 6 
Toxine 

- botulinique 180 

- tétanique 180 

tPA (îissue plasndwgen activator) 146 

Traduction 274 

Traitement palliatif 292 

Tramadol 208 

Trandolapril 124 

Tranexamique (acide) 146, 147 

Transcobalamine 138 

Transcortine 30 

Transcriptase inverse 282,284 

Transcription 272 

Transferrine 30, 140 

Transmetteurs (seconds messagers) 

20,66 
Transmission neuromusculaire 180 
Transpeptidase 266, 268 
Transport 

- énantio sélectivité 62 

- à travers les membranes 26 

- mucociliaire 14 

- - et fumée du tabac 112 

- protéine de 20 

- systèmes de et rein 40 

- vésiculaire 26 
Tranylcypromine 88,230 
Trématodes 288 

TRH 240, 242 
Triamcinolone 246, 247 
Triamtérène 162 
Triazolam 227 

- action somnifère 220, 222 

- structure 221 
Trichinella spiralis 288 
Trichlorméthiazide 160 
Trichomonas vaginalis 272 
Triflupromazine 234 

- structure 237 
Trifluridine 283 
Triglycérides 152 
Triiodothyronine{T3) 242,243 
Trimétaphan98,108 
Triméthoprime 265, 270 
Triptoreline 240 
Tropicamide 104 



376 



Index 



Tropi sétron 1 1 6, 324 
TSH 240, 242 

Tuberculose et traitement 278 
d-Tubocurarine 98, 182 
Tubule 

- distal 158 

- trans verse 128 
Tyrosine 82, 97, 242 
Tyrosine kinase 64 
Tyrothricine 244, 264 



U 

Ulcère gastrique (traitement) 164,166 

Uracile281 

Uricosurique 310 

Urine primitive 158 

Urique (acide) 160,310 

Urokinase 146 

Ursodésoxycholique (acide) 178 

Urticaire 72 

Utérus, action des prostaglandines 194 



V 

Valproïque (acide) 188,189 
Vancomycine 265, 268 
Van derWaals (liaisons) 58 
Vanylmandélique (acide) 82 
Varicosité 82 
Vasculitis 72 
Vaseline 16 
Vasoconstricteuret anesthésie 

locale 204 
Vasodilatateurs 118 
Vasopressine 162, 163 

- et anesthésie locale 206 
Vécuronium 182 

Veine porte et hypophyse 240 
Vérapamil 122 

- et angine de poitrine 304 

- anti -arythmique 134,136 

- et hypertension 306 
Vers 

- plats 288 

- ronds 288 

Very low densiîy lipoproîeins, VLDL 

152 
Vésicule biliaire 32 
Vidarabine 282, 283 
Vigabatrine 188 



Vinblasrine 292 

Vinca rosea 292 

Vincristine 292 

Viomycine 278 

Virus (lutte contre) 282 

Virustatiques282,318 

Vitamine A (acide rétinoïque) 

et grossesse 74 
Vitamine 

- B„278 

- B,2l38, 139 

- - carence 138 

- C140 

- D 262, 263 

- K 144 

- - et céphalosporines 268 

- K, 144, 145 

- K2 144,145 

- K:3 144, 145 
Voie 

- buccale 18 

- intramusculaire 18 

- intraveineuse 18 

- perlinguale 18 

- rectale 18 

- sous-cutanée 18 
Volume sanguin 28 
Vomissement (centre du) 324 



W 

Warfarine 145 
Wepfer, Johann Jakob 3 



Xanthine 310 
- nicotinate 154 
Xanthine oxydase 310 
Xylométazoline ^, 90 



Zidovudine/AZT 2^ 
Zinc 

- et insuline 256 

- oxyde 16 

ZoUi n g er- Ellison (syndrome de) 166 

Zolpidem 220 

Zonula occludens 22, 24 

Zopi clone 220 



Composition : PFC-Préface, Dole 



Achevé d'4mprtmer par i.*,./-*^ Corlet, Imprimeur, S.A. 
14110 Condé-sur-Noireau (France) 
° d'Éditeur : 10545- N° d'Imprimeur : 52168- Dépôt légat : janvier 2001 

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