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Full text of "Die Arzneimittel-Synthese auf Grundlage der Beziehungen zwischen chemischem Aufbau und Wirkung"

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■in 



B. FBÄNKEL 

ARZNEIMITTEL 

SYNTHESE 

FÜNFTE AUFLAGE 



DIE 

AEZNEIMITTEL-SYNTHESE 

AUF GRUNDLAGE DER BEZIEHUNGEN ZWISCHEN 
CHEMISCHEM AUFBAU UND WIRKUNG 



FÜR ÄEZTE 

u 

CHEMIKER UND PHARMAZEUTEN^ 



VON 



DR. SIGMUND FRÄNKEL 

Ä. O. PROFESSOR FÜR MEDIZDTESCHE CHEMIE 
AS DER, WIESER DJOVERSITÄT 



FÜNFTE, UMGEARBEITETE AUFLAGE 




BERJilN 

TERLAG VON JULIUS. SPRINGER 
1921 






Alle Rechte, insbesondere das 

der Übersetzung- in fremde Sprachen, vorbehalten. 

Copyright 1921 by Julius Springer in Berlin. 



Vorwort zur zweiten Auflage. 

In verhältnismäßig kurzer Zeit sieht sich clie Verlagsbuchhandlung ver- 
anlaßt, eine zweite Auflage dieses Buches zu veranstalten. Das Werk er- 
scheint nunmehr zum großen Teile neu bearbeitet und durch eine Reihe neuer 
Kapitel bereichert. Einem vielfach geäußerten Wunsche der Fachgenossen 
entsprechend, ist die benützte literatur angegeben, so daß das Buch als Nach- 
schlagewerk benützt werden kami. Die Literatur ist bis September 1905 be- 
rücksichtigt. Mehrere Register erleichtern die Benützung des Werkes. Dem 
Verhalten der Substanzen im Organismus ist ein eigenes Register gewidmet. 
Ich bin zahlreichen deutschen und englischen Fachgenossen für Äütteilungen 
und Korrekturen zu Dank verpflichtet. Es sind nunmehr in diesem Buche 
viele anderweitig nicht veröffentlichte Untersuchungen, die teils aus meinem 
Institute stammen, teils mir von Fachgenossen und Fabrikchemikern ziu- 
Verfügung gestellt wurden, enthalten. Ebenso hat eine neuerhche Durchsicht 
der Literatur wertvolle Ergänzungen geUefert. In seiner gegenwärtigen Fassung 
vertritt das Buch durchaus den Standpunkt, die Wirkungen vom stereochemi- 
schen Gesichtspunkte aus zu erklären. 

Für Korrekturen und Mitteilungen werde ich den Fachgenossen stets 
dankbar sein. 



Wien, Oktober 1905. 



Sigmund Fränkel. 



Vorwort znr dritten Auflage. 

Die vorhegende dritte Auflage ist bedeutend vergrößert und neuerüch 
zum TeU umgearbeitet. Die Literatur ist bis Oktober 1911 berücksichtigt. 
Vor Benützung des Buches wolle man die Nachträge beachten. Hoffentüch 
erwirbt sich die ,, Arzneimittelsynthese" im neuen Gewände ebenso viele Freunde 
wie in den früheren Auflagen. 

Wien, im November 1911. 

Siemund Fränliel. 



Vorwort znr vierten Auflage. 

Auch die vierte Auflage ist sehr wesentlich vergrößert und viel umgearbeitet. 
Einzelne Kapitel wurden neu eingefügt. Der reichere Inhalt führte auch, 
um das Buch handlich zu behalten, wieder zu einer Vergrößenmg des Formates. 
Trotz des Krieges konnte die ausländische Literatur, wenn auch nicht voll- 
ständig, berücksichtigt werden. Die gesamte Literatur ist bis November 1918 
verarbeitet. 

Wien, im Dezember 1918. 

Sigmuiid Fi'änkel. 



Vorwort znr fünften Anflage. 

Die Literatur ist bis Mai 1921 berücksichtigt. Einzelne Kapitel haben 
eine große Bereicherimg erfahren, so besonders die Chinin- und Arsenkapitel 
sowie das Kapitel über Geschmack. Die fremdsprachige Literatur ist nun nach- 
getragen. Durch typographische Änderungen ist viel Raum für den Text 
gewonnen worden. 

Wien, Juni 1921. 

Sigmund Fräiikel. 



Inhaltsverzeicliiiis. 

Seite 
Einleitiing 1 

Allgemeiner Teil. 

I. Kapitel. Theorie der Wirkungen anorganischer Körper 10 

II. Kapitel. Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen 26 

a) Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen 26 

b) Beziehungen der Wirksamkeit zur Veränderung im Organismus 42 

III. Kapitel. Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung 51 

1. Wirkungen der Kohlenwasserstoffe 61 

2. Über die Bedeutung der Hydroxyle C5 

3. Bedeutimg der Alkylgruppen 61 

4. Bedeutung des Eintrittes von Halogen in die organischen Verbindungen 67 

5. Bedeutung der basischen stickstoffhaltigen Reste 71 

6. Bedeutimg der Nitro- mid Nitrosogruppe 80 

Nitro- oder Nitrosogruppen an Sauerstoff gebunden 80 

Nitro- und Nitrosogruppen am Kohlenstoff 81 

7. Die Cyangruppe 84 

8. Wirkungen der Puringruppe 89 

9. Wirkungen der Carbonylgruppe. A. Aldeliydgruppe 96 

Wirkungen der Carbonylgruppe. B. Ketone 98 

10. Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen 99 

11. Bedeutung des Eintrittes von nicht oxydiertem Schwefel 107 

12. Bedeutung der doppelten und dreifachen Bindung 110 

13. Unterschiede in der Wirkung bedingt durch Stellungsisomerien . . . . 114 

14. Stereochemisch bedingte Wii-kungsdifferenzen 118 

Stereoisomerie durch doppelte Bindung verursacht 120 

Stereoisomerie durch asymmetrischen Kohlenstoff verursacht .... 120 
Die Wirkung ist geknüpft an bestimmte sterische Lagerimg .... 126 

15. Beziehimgen zwischen Wii'kung und Molekulargröße. Wirkung homologer 

Reihen 130 

16. Beziehungen zwischen Geschmack und Konstitution 134 

IV. Kapitel. Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus 154 

Oxydationen . . 155 

Desaminierung und Aminierung 180 

Reduktionen 181 

Syntliesen im Organismus 183 

Paarung im Organismus (Entgiftimg durch Paarung) 183 

AcetyUerungen, Methylierungen 186 

Uraminosäurensynthese 195 

Verhalten verschiedener Aminderivate 196 

Verhalten einiger hydroaromatischcr Substanzen 198 

Halogen- und schwefelhaltige Verbindimgen 198 

Verhalten der Phthaleine, Tannine, Harze imd Glykoside 200 

Spezieller Teil. 

I. Kapitel. Allgemeine Methoden, um aus bekannten wirksamen Verbindungen 
Verbindungen mit gleicher physiologischer Wirkung aufzubauen, denen aber 

bestimmte Nebenwirkungen fehlen 202 

I. Das Salol-Prinzip 202 

II. Vermeiden der Ätzwirkungen 203 

III. Reaktionen mit Formaldehyd 204 



VJ Inhaltsverzeichnis. 

Seite 
IV. Einführung von Sävireradikalen für Wasserstoffatome des basischen 

Restes 203 

V. Einführung von Aldehydreston 204 

VI. Einführung von Alkylresten in die Wasserstoffatome der Aminogruppe 204 

VII. Einführung von Säureradikalen in die Hydroxyle von Basen .... 205 

VIII. Einfülirung von Alkylresten in die Wasserstoffe der Hydroxylgruppen 205 

IX. Wasserlösliclimachen von Arzneimitteln 205 

X. Einführung von Halogen oder Schwefel . 206 

XI. Darstellung von Salzen . 20t> 

XII. Kombüiation zweier wirksamer Substanzen . 207 

II. Kapitel. Antipj'retica 208 

Chinin imd Chinolinderivate 208 

AntipjTin 21G 

Phenylhj'drazinderivate . 219 

Semicarbazidderivate 222 

Indolinouo 224 

Pyrazolonderivate 224 

Tolypyrin 224 

Salze des Antipyrins ... . 224 

Verschiedene P\Tazolonderivate . . 226 

Chinin . . . ." 234 

Chinin und seine Derivate 249 

Anilinderivate . . 253 

Bedeutmig des Ringsystems für die Antipyretica . 259 

p-Aminophenolderivate 264 

Allgemeine Betrachtimgen über die Antipyretica 288 

III. Kapitel. Alkaloide 293 

Einfluß der Hydrierung der Basen 295 

Physiologische Bedeutung der Umwandlung der temären Alkaloide in quater- 

näre Ammoniumbasen 296 

Bedeutimg der cyclisclien Struktur der Alkaloide 302 

Bedeutung der Stellungen der Seitenketten ... 302 

Bedeutung der Seitenketten .311 

Bedeutung der Hydroxj-le 318 

Bedeutung der Carboxalkylgruppe 319 

Bedeutung der Substitution von Säureradikalen im Hydroxylwasserstoff . .321 

Cholin-Muscaringruppe 327 

Cocain imd die Lokalanästhetica 333 

Die Tropin verbindimgen 341 

Tropacocain 351 

Cocainersatzmittel 358 

Cyclische Alkamine 358 

Fette Alkamine 366 

Anästhetica aus verschiedenen chemischen Gruppen .377 

Die Orthof ormgruppe : Ester aromatischer Säuron 383 

Mydriatica und Myotica 391 

Morphin 39i' 

Apomorphin ^13 

Versuche zur Morphinsynthese 114 

Hydrastis 421 

Ergotin, Adrenalin und die aromatischen Basen aus Eiweiß 440 

Nicotin 159 

Pilocarpin 401 

Strychnin ■ ■ 463 

Emetin 466 

TV. Kapitel. Schlafmittel und Inhalationsanästhetica 468 

Allgemeines 468 

I. Gruppe. Halogenlialtige Schlafmittel 470 

II. Gruppe. Schlafmittel, deren Wirkimg auf der Gegenwart von Alkyl beruht 489 

UI. Gruppe. Schlafmittel, deren Wirkung auf der Gegenwart von Caronyl beruht 516 

Allgemeines über Schlafmittel 521 



Inhaltsverzeichnis. VII 

Seite 
V. Kapitel. Antiseptica und Adstringentia 527 

Aromatische Antiseptica 543 

Phenole 543 

Salicylsäure •''>53 

Saide 562 

Kreosot und Guajacol 575 

Guajacolpräparate, in denen Hydroxylwasserstoff durch eine Acylgruppe 

ersetzt ist 577 

Kreosot- und Guajacolpräparate, deren Hydroxylwasserstoff durch Alkyl- 

radikale substituiert ist 584 

Weitere wasserlösliche Guajacolderivate 585 

Guajacolpräparate, aus denen Guajacol nicht regeneriert wird 586 

Zimtsäure 591 

Antiseptica der Chinolinreihe 592 

Jodoform imd seine Ersatzmittel 593 

Jodverbindungen 606 

Chlor- und Bromderivate 614 

Sehwefelverbiudmigen 622 

Ichthyol imd ähnliclie geschwefelte Verbindungen 624 

Selen- und Tellurderivate 631 

Fluorverbindungen 635 

Siliciumverbindungen 630 

Calcium 636 

Die organischen Farbstoffe 637 

Formaldehyd 649 

Hexamethylentetramin 654 

Tannin, Gallussäure und deren Derivate 658 

Wismut 663 

Quecksilberverbindvmgeu 671 

Silber 691 

Eisen 695 

Arsenverbindimgen 698 

Arsen-Schwefelverbindungen 725 

Arsen-Schwermetallverbindungen 726 

Antimonverbindungen 728 

Vanadium 732 

Arsen-Antimon- und Arsen-Wismutverbindungen 732 

Gold, Titan, Kupfer 734 

Aluminium 737 

VI. Kapitel. Abfülirmittel 739 

VII. Kapitel. Antihelminthica 750 

VIII. Kapitel. Campher und Terpene 757 

Santal, Copaiva und Perubalsara 765 

Isovaleriansäurepräparate 767 

IX. Kapitel. Glykoside 771 

X. Kapitel. Reduzierende Hautmittel 776 

XI. Kapitel. Glycerophosphate 781 

XII. Kapitel. Diuretica 786 

XIII. Kapitel. Gichtmittel 796 

XIV. Kapitel. Wasserstoffsuperoxyd 814 

Nachträge 816 

Patentregister 823 

Autorenverzeiehnis 832 

Sachregister 842 

Veränderungen der Substanzen im Organismus 900 



Abkürzungen. 



AePP. 

Apot. Ztg. 

Americ. Ch. Journ. 

Arch. f. kl. Med. 

Ann. di chim. e farm. 

Arch. d. Pharm. 

BB. 

BZ. 

Bull. gön. de th6r. 

Her. d. Morph. Phys. Ges. 

Cr. 

C. r. s. b. 
Chem. Ztg. 
Diss. 
DRP. 
DRP.-Anm. 

D. A. f. klin. Med. 
Gaz. Chim. 

HB. 
HS. 
Journ. of Arneric. Med. 

Ass. 
Liebigs Ann. 
Mercks Ber. 
M. f. Ch. 



N. Y. Med. Joiu-n. 

Proc. Chem. Soc. 

Proc. R. Soc. 

Pharm. Ztg. 

Reo. des trav. 

Rep. der Pharm. 

Rev. möd. Siiisse 

Sem. mM. 

Suppl. 

Ther. Mon. 

Virch. Arch. 

Woch. f. Th. und Hyg. 

des Auges 
Z. f. Biol. 
Z. f. Hvc. 
Z. f. kl. Med. 
Zentr. f. Phys. 



Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 
Apotheker- Zeitung. 
American Chemical Journal. 
Archiv für klinische Medizin. 
Annali di chimica e di farmacologia. 
Archiv der Pharmazie. 

Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 
Biochemische Zeitschrift. 
Bulletin generale de therapie. 

Berichte der Morphologisch-Physiologischen Gesellschaft Mün- 
chen. 
Comptes rendus de l'Academie des Sciences, Paris. 
Comptes rendus de la Societö de biologie, Paris. 
Chemiker-Zeitung, Cöthen. 
Dissertation. 

Deutsches Reichs-Patent. 
Deutsche Reichs-Patent- Anmeldiuig. 
Deutsches Archiv für klinische Medizin. 
Gazetta chimica italiana. 

Hofmeisters Beiträge zur chemischen Physiologie und Pathologie. 
Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie. 

Journal of American Medical Association. 

Liebigs Annalen der Chemie. 

E. Mercks Berichte. 

Wiener Monatshefte für Chemie (Sitzungsberichte der k. Aka- 
demie zu Wien, mathematisch-naturwissenschaftlicheKlasse, 
blaues Heft). 

New York Medical Journal. 

Proceedings of chemical Society, London. 

Proceedings of Royal Society, London. 

Pharmazeutische Zeitung. 

Becueil des travaux chimiques des Pays Bas. 

Repertorium der Pharmacie. 

Revue mödicale de la Suisse Romande. 

Semaine medicale, Paris. 

Supplementband. 

Therapeutische Monatshefte. 

Virchows Archiv für pathologische Anatomie. 

Wochenschrift für Therapie und Hygiene des Auges. 
Zeitschrift für Biologie. 
Zeitschrift für Hygiene. 
Zeitschrift für klinische Medizin. 
Zentralblatt für Physiologie. 



Einleitung. 

Die Pharmakologie hat in der zweiten Hälfte des vorigen Jahrhunderts 
eine eigenartige Vermehrung des Arzneischatzes erfahren. Die früheren Jahr- 
hunderte hatten Heilmittel verschiedenster Art auf Grund reiner Empirie 
der verschiedensten Völker gehabt, Heilmittel anorganischer und oi|;anischer 
Natur ; in den letzten Jahrhunderten wurden besonders mit steigender Erkennt- 
nis der anorganischen Körper, namentlich im iatrochemischen Zeitalter, viele 
anorganischen Substanzen, vor allem Metallsalze, als neuer Zuwachs für die 
Therapie geschaffen. Es entstand aber gleichsam eine neue Arzneimittel- 
lehre in dem Momente, als man nicht nur auf Grund von Empirie und Aber- 
glauben mid Überlieferung die Drogen benützte, sondern durch das Bemühen 
der Chemiker die Drogen selbst einer Untersuchung in der Richtmig unter- 
warf, daß man ihre wirksamen Bestandteile zu isolieren sich bestrebte. Mit 
der Entdeckung der reinen Pflanzenalkaloide war der erste große Fortschritt 
gemacht, welcher zeigte, daß nicht die chemisch aus verschiedensten Substanzen 
bestehende Droge, sondern ein oder mehrere chemische Individuen die Träger 
der einer Droge eigentümhchen Wirkung waren. Diese Erkemitnis mußte dazu 
führen, mit der oft auf Aberglauben beruhenden Überhefermig zu brechen 
und so eine große Reihe von Drogen aus der Benützung auszuschalten. Die 
Reindarstellung chemischer Individuen bedeutete aber auch einen großen 
Fortschritt in dem Siime, als man nimmehr die eigentlich wirksamen Substan- 
zen selbst genau dosieren komite, was ja bei dem wechselnden Gehalt der Dro- 
gen an wirksamen Bestandteilen bis zu diesem Zeitpunkte eine Sache der Un- 
möglichkeit war. Die physiologische Untersuchimg der aktiven Prinzipien 
selbst gab nun Aufschluß über die reine Wirkung des Mittels. Man koimte auf 
diese Weise auch eine Reihe von Nebenwirkungen und unangenehmen Eigen- 
schaften, die sich auf Geschmack und Geruch bezogen, ausschalten, wenn diese 
Nebenwirkungen nicht dem wirksamen Bestandteil, sondern anderen, an der 
Grundwirkung der Droge nicht beteiligten Substanzen zukamen. Das Stu- 
dium der chemischen Konstitutionen der als wirksam erkannten organischen 
Verbindungen mußte dazu führen. Versuche anzustellen, auf synthetischem 
Wege dieselben Körper aufzubauen. Dieser einen großen Richtung der syn- 
thetischen Chemie der Arzneimittel folgte aber bald eine theoretisch ungleich 
wichtigere, die wohl zum großen Teile ihren Ursprung darin gefunden hat, 
daß man bei dem damaligen und bei dem gegenwärtigen Stande der syntheti- 
schen Chemie so komplizierte Körper, wie die meisten Pflanzenalkaloide und 
andere Bestandteile der wirksamen Drogen sind, auf synthetischem Wege 
aufzubauen nicht vermochte. Man versuchte nun zu erkennen, auf welchem 
Teile des Moleküles die Wirkungen der Substanzen beruhen und von diesem 
Gesichtspmikte aus analog konstituierte Körper aufzubauen, in der Voraus- 
sicht, daß die analoge Konstitution den Körpern eine analoge physiologische 
Wirkmig im Organismus verleihen müsse. Solche Bemühungen haben den 

■• Ftänkel, Arzneimittel-Synthese. 6. Aufl. 1 



2 - Einleitung. 

Gedanken zur natürlichen Voraussetzung, daß die physiologische Wirkung der 
Körper außer von bestimmten physikalischen Verhältnissen in erster Linie von 
dem chemischen Aufbau abhängt. Hierbei muß man auch den Umstand be- 
rücksichtigen, daß man nicht zu einer sklavischen Nachahmung der Kor.stitu- 
tion der natürlichen Arzneimittel gezwungen ist. Sind doch die in der Natur 
gefundenen Substanzen nicht von dem teleologischen Gesichtspunkte auf- 
zufassen, als ob sie in der Pflanze zu dem Zwecke entstünden, damit sie der 
Mensch als Arzneimittel erkenne und benütze, sondern unter den so mannig- 
faltigen, in der Pflanzenwelt vorkommenden chemischen Körpern hat die 
Jahrtausende alte Empirie einige wenige zu finden vermocht, welche physio- 
logische Wirksamkeit zeigten und unter diesen wenigen einige gefunden, die 
als Arzneimittel verwertbar sind. Selbstredend sind nun diese in der Natur 
vorkommenden Substanzen in der Pflanze und beim Tier Produkte, die eine 
bestimmte RoUe in der Physiologie und Anatomie dieser Organismen spielen. 

Wenn wir sie aber als Arzneimittel benützen, so tun wir es in dem Be- 
wußtsein, daß wir bestimmte, im Molekül dieser Substanzen vorkommende 
Gruppierungen für unsere Zwecke ausnützen, und daß nicht immer das gesamte 
Molekül dieser in der Natur vorkommenden chemischen Individuen an der 
Wirkung beteiligt sein muß, weil diese Körper nicht nach Gründen der Zweck- 
mäßigkeit als Arzneimittel von der Natur aufgebaut sind. Bauen wir einen 
chemischen Körper, der als Arzneimittel dienen soll, auf, so schaffen wir in 
demselben nach Möglichkeit nur wirksame Gruppierungen, oder wir lagern 
Gruppen an, um die zu starke Wirkung der Grundsubstanz abzuschwächen. 
In den natürlich vorkommenden Arzneimitteln hingegen, welche ja nicht nach 
dem Plane aufgebaut sind, als solche zu dienen, sondern deren durch pflanzen- 
physiologische Ursachen bestimmter chemischer Aufbau zufällig sich auch 
in der Therapie verwerten läßt, kann wohl das ganze Molekül als solches an 
der Wirkung beteiligt sein, es kann aber, und das wird wohl der häufigere Fall 
sein, nur von einem Teile des großen Moleküls der pharmakologische Effekt 
abhängen. Anderseits muß die vorhandene wirksame Gruppierung m'cht 
die bestmögliche sein. Wir sind also daher gar nicht darauf angewiesen, um 
jeden Preis auf synthetischem Wege den in der Natur vorkommenden Körper 
genau aufzubauen, sondern es genügt, wenn wir Substanzen erhalten, die in 
der Wirkung mit den natürlich vorkommenden, die iins als Exemplum tra- 
hens dienen, identisch sind, und dies kann geschehen, wenn unsere pharmako- 
logischen Studien und Spekulationen, welche sich auf die physiologischen 
Effekte der Abbauprodukte stützen, uns über den Bau der eigentlich wirk- 
samen Gruppen aufklären. 

Eine große Bereicherung unserer Erkenntnis trat mit dem ungeahnten 
Aufschwünge der synthetischen organischen Chemie ein, als man sich, haupt- 
sächlich ausgehend von der Erkenntnis der Wirkung einfach gebauter Sub- 
stanzen, bemühte, durch physiologische Untersuchung ganzer Körperklassen, 
die auf sjaithetischem Wege gewonnen wurden, in diesen Klassen einzelne 
Individuen zu finden, die wegen ihrer Eigenschaften als Arzneimittel ver- 
wertbar waren. Je mehr nun Kenntnisse dieser Art sich erweiterten, je eingehen- 
der unsere Erfahrungen über die Wirkung einzelner Gruppierungen sich ge- 
stalteten, desto mehr war der Weg vorbereitet, den Chemiker und Pharmako- 
logen der neuesten Zeit mit sichtlich großem Erfolge betreten haben, der Weg 
des planmäßigen Aufbauens und Findens neuer Körper mit pharmakologisch 
verwertbaren Eigenschaften, welche als Arzneimittel therapeutische Ver- 
wendung finden sollten. Es zeigte sich nun bald, daß hier ein bedeutender 



Einleitung. g 

Unterschied in den Resultaten eintreten mußte zwischen den Forschungen, 
welche die erste Hälfte des 19. Jahrhunderts charakterisierten und die sich 
darauf bezogen, aus den wirksamen Drogen den wirksamen Bestandteil, das 
aktive Prinzip, zu isolieren und der neuen Richtung, welche nicht etwa das in 
der Natur Vorhandene suchte und nachahmte, sondern Neues, in der Natur 
nicht Vorhandenes, auf Grund von Erfahrungen und Spekulationen schuf. 
Diese Richtung mußte nun ganze Körperklassen, eine Reihe von analog gebau- 
ten Individuen schaffen, Körper, die in ihrer Grundwirkung miteinander 
übereinstimmten und denen durch synthetische Prozesse eine Reihe von Neben- 
wiikungen benommen wurden. Das Resultat dieser Richtung war eine Unzahl 
von physiologisch wirksamen Substanzen, und erst die therapeutische 
Erfahrung konnte aus jeder Klasse wirksamer Körper dasjenige Individuum 
heraussuchen, welches als bester Träger der charakteristischen Wirkung mit 
möglichst wenig schädhchen Nebeneigenschaften, als eigentliches Arznei- 
mittel Verwendung finden konnte. War man bis zu diesem Zeitpunkte 
darauf angewiesen, nur mit dem von der Natur Gebotenen in der Arznei therapie 
vorliebzunehmen, so zeigte sich nun eine fast unendliche Fülle von Möglich- 
keiten, über die Natur hinausgehend Neues zu schaffen. 

Wie der Künstler als sein Ziel nicht etwa die sklavische Nachahmung 
der Natur, welche die Kunst zur einfachen Reproduktion herabwürdigen 
würde, ansieht, sondern seine subjektive Anschaumig vom Schönen benützt, 
um neues Schöne, welches die Natur in dieser Form nicht gerade bietet, aus sich 
heraus zu schaffen, wohl unter der Benützung des Natürlichen, aber in einer 
neuen, dem Künstler eigentümlichen Art der Darstellung, so muß auch der 
synthetische Chemiker neue Körperklassen in der Weise schaffen, daß er, an- 
geregt durch die Wirkimgen in der Natur vorkommender Körper und geleitet 
von seiner chemischen und pharmakodynami sehen Erkenntnis der wirksamen 
Gruppierungen in solchen Substanzen, neue Körperklassen darstellt, zum Teil 
wohl auf Spekulation basierend, gleich wie der Künstler auf der Betrachtung 
des ihm subjektiv schön Erscheinenden. 

Doch war hier für den Chemiker, welcher physiologisch wirksame Körper 
aufgebaut hatte, auf Grundlage von wirklicher Erkenntnis oder von Speku- 
lation, ein natürhches Kriterium in der therapeutischen Erfahrung am Kran- 
kenbette gegeben, eine Erfahrung, die von Tausenden Ärzten in den verschie- 
densten Ländern und unter den verschiedensten Bedingungen gesammelt, 
nur dem wirkb'ch Guten tmd Brauchbaren zum endlichen Siege verhelfen konnte. 

Wurde nun mit steigender Erkemitnis eine neue wirksame Körperklasse 
mit wertvolleren Eigenschaften in derselben therapeutischen Richtung er- 
schlossen, als es die bisher verwendete Substanz war, so mußte der anfänglich 
gut verwertbare Körper dem besseren gegenüber im Wettkampfe unterliegen. 
Dieses Ringen und Schaffen förderte diese neue Richtung in so überraschender 
Weise, daß die synthetisch gewomienen, physiologisch wirksamen Körper mit 
therapeutisch verwertbaren Eigenschaften schon nach Tausenden zählen. Aber 
wir stecken noch immer in den Kinderschuhen der Arzneimittelsynthese. Wir 
suchen in der Natur vorhandene Arzneikörper synthetisch darzustellen oder 
ihnen verwandte Substanzen mit ähnlichen oder gleichen Wirkungen. Wir 
finden beim planmäßigen Studium neuer chemischer Körperklassen, die wir 
auf bekannte Wirkungen prüfen, neue Individuen mit solchen Wirkungen; 
aber die Therapie mit ihrer ungeheiu-en Mannigfaltigkeit stellt immer neue 
Anforderungen nach neuen Wirkungen und wiederholt stetig den Wunsch 
nach Befriedigung ihres Bedürfnisses an Substanzen, denen therapeutische 



4 Einleitung. 

Wirkungen eigen sind, die kein von der Natur uns gebotenes Mittel besitzt. 
Von der synthetischen Chemie erhofft man nun, daß sie von dem pharmako- 
logischen Studium der so zahlreichen dargestellten Körperklassen und In- 
dividuen miterstützt und angeregt, Substanzen darsteUt und findet, welchen 
neue, von der Natur nicht gebotene therapeutische Eigenschaften innewohnen. 

Das planmäßige Studium der chemischen Vorgänge im Organismus, ins- 
besondere das Studium der chemischen Reaktionen, mit welchen sich der 
tierische Körper vor der Einwirkung bestimmter Gifte, sei es solcher, die nor- 
malerweise etwa durch die Fäulnis im Darme entstehen oder von Giften, die 
ihm künstlich zugeführt werden, der Hauptsache nach aber das chemische 
Studium und die Isolierung der Substanzen, durch welche sich der Organismus 
vor der Einwirkung der Mikroorganismen und der Produkte ihrer Lebens- 
tätigkeit schützt, müssen uns die Wege zeigen, wie wir durch Zufuhr bestimm- 
ter chemischer Verbindungen diesen Selbstschutz des Organismus miterstützen 
oder hervorrufen und steigern können. Anderseits können uns Spekulationen 
über diese Vergiftungsvorgänge unter normalen und pathologischen Bedingun- 
gen, die sich ja bei verschiedenen Individuen luid bei verschiedenen Tierklassen 
so eigentümhch different abspielen, zu der Erkenntnis führen, worauf das auf- 
fällige refraktäre Verhalten bestimmter Tierklassen gegen bestimmte Gifte 
und gegen bestimmte Infektionen beruht. Wenn wir sehen, daß einzelne 
Tiere Infektionen, die dem Menschen verderbhch sind, überhaupt nicht unter- 
hegen, wenn wir weiter sehen, wie einzelne, für den Menschen äußerst giftige 
Substanzen bestimmte Tierklassen gar nicht tangieren, so müssen wir durch 
Spekulation über die Wechselwirkung zwischen wirkender Substanz und 
Organismus, dahin geführt werden, anzunehmen, daß entweder diese giftige 
Substanz so rasch in dem betreffenden Organismus zu Zerfall geht, neutrah- 
siert oder abgebaut wird, daß sie wegen ihrer mangelhaften Resistenz der 
Einwirkung dieses speziellen Organismus gegenüber eine physiologische Wir- 
kung auf denselben auszuüben nicht in der Lage ist oder daß die Substanz 
in einem Organismus, den sie nicht zu alterieren vermag, aus dem Grunde 
sich so refraktär verhält, weil sie für diesen Organismus chemisch so resistent 
gebaut ist, daß sie mit seinen GSeweben in Wechselwirkung zu treten nicht 
vermag, was wohl auch an der stereochemischen Konfiguration hegen kann. 
Es kami auch der Fall vorUegen, daß die betreffenden Erfolgszellen diese Sub- 
stanz physikalisch nicht aufnehmen. 

So ist Atropin, welches für den Menschen ein sehr lieftiges Gift ist, für 
Kaninchen von sehr geringem giftigem Effekte. Ja es ist bekannt, daß sich 
Kaninchen ohne Schaden von Blättern der Belladomiapflanze ernähren können, 
■and Dragendorff 1) komite im Muskelfleische von Kaninchen, die mit Atro- 
pin gefüttert waren, das imveränderte Atropin quantitativ bestimmen. Ka- 
ninchen scheiden 15 — 20% des injizierten Atropins durch den Harn wieder 
aus. Aber man kami den Organismus durch Angewöhnung dahin bringen, 
daß selbst große Dosen in 24 Stmiden aus den Organen verschwinden. Die 
Leber und das Blut haben dann eine erhöhte Zerstörungsfähigkeit für Atropin, 
und die Niere scheidet den nicht zerstörten Teil schneller aus. Die angeborene 
Widerstandsfähigkeit des Kaninchens beruht in erster Linie auf der Zerstö- 
rimgsfähigkeit von Blut und Leber für Atropin, die Empfindlichkeit der Katze 
auf dem Fehlen dieser Vorgänge 2). Wenn wir mm sehen, daß unser Organis- 

') Koppe, Dissert. Dorpat (186G). — Dragendorff, Pharm. Zeitschr. f. Rußland 
5, 92. — A. Heffter konnte hingegen im Kaninchenrauskel kein Atropin finden. B. Z. 
«0, 36 (1912). 2) jyi cioetta, AePP. 64, 427 (1911). 



Einleitung. 5 

mus bei der normalen Entgiftung giftiger, ihm kontinuierlich zugeführter 
Substanzen, wie der Phenole, die bei der Fäulnis im Darme entstehen, in der 
Weise vorgeht, daß er diese Substanzen in saure gepaarte Verbindimgen ver- 
wandelt, wie die Ätherschwefelsäuren und die gepaarten Glykuronsäuren, die 
sich im Stoffwechsel so ungeheuer resistent verhalten, daß sie weiter keine 
physiologischen Wirkimgen besitzen und imverändert ausgeschieden werden, 
wenn wir femer sehen, daß der Organismus Blausäurederivate von großer 
Giftigkeit in resistente, ungiftige Rhodanderivate durch Synthese mit einer 
Sulfhydrylgruppe überführt, so muß uns eine analoge Spekulation dahin leiten, 
imseren Organismus gegen die Gifte anderer Art in der Weise zu schützen, 
daß wir ihm die Fähigkeit verleihen, solche Gifte in ihrer Resistenz dem Or- 
ganismus gegenüber zu steigern und sie auf diese Weise für den Organismus 
wirkujigslos zu machen. Die andere Möghchkeit hingegen, die chemische 
Wechselwirkung der vergiftenden Substanz mit dem betroffenen Organismus 
zu beschleunigen imd durch raschen Abbau des Giftes innerhalb des tierischen 
Körpers dasselbe imwirksam zu machen, bietet bei dem meist an imd für sich 
schon resistenten Baue der giftigen Substanzen eine geringe Wahrschein- 
lichkeit nach dieser Richtimg hin. Die physiologische Tätigkeit des Organis- 
mus durch Zufuhr von wirksamen Substanzen zu heben, hegt aber immerhin 
nahe, wenn man bedenkt, daß der Organismus auch ohne Unterstützimg diesen 
Weg einschlagen kami. 

Es bietet sich tatsächhch eine solche Möglichkeit, daß der Organismus 
sich einer sehr giftigen Substanz in der Weise entledigt, daß er sie gleichsam 
wie ein Nahrungsmittel zum Zerfall und zur Verbrennmig bringt. E. S. Faust*) 
hat nachweisen können, daß die Angewöhnvmg an Morphin nur auf dem Um- 
stände beruht, daß dieses so wirksame Alkaloid innerhalb des tierischen Kör- 
pers zum größten Teile eine Zersetzxmg wie die Nahrungsstoffe erfährt, eine 
Zersetzung, die nach der Ansicht dieses Forschers zimächst durch eine fermen- 
tative Spaltung und weitere Verwandlimg der Spaltungsprodukte der Ferment- 
einwirkvmg durch Oxydation und Synthese in die Endprodukte des Stoffwechsels 
zu erklären ist. Der Organismus bringt bei der Angewöhnimg keine neuen 
Faktoren in Tätigkeit, die Morphin zu zersetzen in der Lage sind, sondern zer- 
stört es wie ein Nahrimgsmittel, während dieses giftige Alkaloid sonst nur 
seine typische Wirkung auslöst imd hierbei wohl nicht völlig zu Zerfall geht. 

Eine andere Möglichkeit ist die, durch Änderung am Molekül die Lös- 
lichkeitsverhältnisse der chemischen Verbindungen in den zirkuherenden Medien 
und ZeUteUen in der Weise zu beeinflussen, daß die Substanz nicht mehr in 
die betreffenden Zellen einzudringen vermag, sondern abgelenkt wird. Ander- 
seits kann man die synthetischen Substanzen so konstruieren, daß sie gerade 
in diejenigen Zellen eindringen, welche der Wirkung imterHegen sollen. Paul 
Ehrlich nennt dieses das ,, chemische Zielen". 

Das Bestreben der modernen chemotherapeutischen Richtung geht nun 
dahin, solche chemische Verbindungen aufzubauen, welche Krankheitserreger 
und Krebszellen spezifisch treffen, sie im lebenden Organismus schwer schä- 
digen oder abtöten, ohne daß die Zellen des Wirtsorganismus dabei wesent- 
Uch geschädigt werden. 

Die meisten Bestrebungen der Pharmakodynamiker waren aber bei der 
großen Schwierigkeit, der Krankheitsursache selbst beizukommen, vielmehr 
darauf gerichtet, die von der Krankheit erzeugten, zur Erscheinimg kommenden 
Symptome zu bekämpfen. VomehmHch konnte man die subjektiv empfim- 

1) AePP. 44, 217 (1900). 



6 Einleitung. 

denen Wirkungen des Ka-ankheitsprozesses unterdrücken, die schlechter arbei- 
tenden Organe in ihrer Tätigkeit durch spezifisch auf diese Gewebe wirkende 
Mittel steigern, die gereizten aber an ihrer krankhaften Tätigkeit entweder 
durch Einwirkung auf die entsprechenden Nervenzentren oder die betreffenden 
Erfolgsorgane verhindern. Die Unterdrückung des Schmerzes war von jeher ein 
Hauptziel und auch eine Hauptaufgabe der Therapeuten. 

Waren die eben besprochenen Bahnen nur schwierig zu betreten und boten 
sie dem Forscher und Darsteller auf diesem Glebiete nur wenige Möglichkeiten 
des Erfolges, so konnte man doch, wenn man nach langen Bemühungen oder 
durch Zufall einen neuen Stützpunkt für den Fortschritt in Form eines neuen 
wirksamen Grundkörpers gewonnen hatte, von diesem aus durch chemische 
Abschwächungen und Verstärkungen der Grund- und Nebenwirkungen eine 
theoretisch unendlich große Möglichkeit von Variationen schaffen, von Varia- 
tionen, die aus dem Grunde mit wenigen Ausnahmen ähnliche Wirkungen zeig- 
ten, weil der wirksame Grundkörper das Stetige im Wechsel, die alterierende 
Gruppe das Variable war. 

Handelt es sich für den Eingeweihten nur darum, eine Reihe von Sub- 
stanzen aufzubauen, die alle gleichmäßig nach einer Richtung hin wirksam 
waren, und aus der ganzen Gruppe bei verschiedenen Variationen den wirk- 
samsten Körper, welcher möglichst frei von allen schädhchen Nebenwirkungen 
war, also den therapeutisch brauchbarsten herauszusuchen vmd diesen 
zur Anwendung als Arzneimittel zu empfehlen, so bot sich anderseits durch 
dieselbe physiologische Erkemitnis, durch die verschiedenartige Variation 
der abschwächenden Gruppen, ohne sonst den Grundkörper und dessen Wir- 
kungen irgendwie zu tangieren, die Mögüchkeit, gleichwertige Konkurrenz- 
präparate in beliebiger Anzahl zu schaffen. So wurde der Schein erweckt, daß 
die moderne synthetische Chemie, welche sich mit Arzneimitteldarstellung 
beschäftigt, eine so ungeheure Anzahl von neuen Arzneimittehi geschaffen 
hat, während es doch klar liegt, wemi man die ganze Entwicklung dieser Rich- 
tung in der zweiten Hälfte des 19. und im Anfang imseres Jahrhunderts ver- 
folgt, daß nur wenige wirksame Grundsubstanzen tatsächhch gefunden wur- 
den und daher nur wenige neue Arzneimittel in Wirklichkeit als Gewinst 
für die Therapie resultieren, daß aber eine Reihe von Variationen gleichwertiger 
oder minderwertiger Art, welche von diesen Grundsubstanzen ausgingen, als 
Konkurrenzpräparate auf den Markt kamen, als Präparate, die sich nur in 
ihren unwesentlichen Bestandteilen und Gruppierungen voneinander unter- 
schieden. Nicht neue Wirkungen konnten diese Variationen bieten, aber 
man mußte ilmen den Anschein neuer Wirkungen geben, um sie überhaupt 
marktfähig zu machen. Doch hat die Erfahrung der letzten Jahre gezeigt, 
daß im Wettkampfe um die Eroberung der therapeutischen Anwendung dieser 
Substanzen seitens der Ärzte aus jeder Gruppe von Körpern mit identischem 
Bau und identischen Wirkungen nur ein, höchstens zwei Repräsentanten sich 
behaupten können und alle Bemühungen der Erfinder und Fabrikanten, solche 
gleichwertige Variationen durchzudrücken, trotz anfänglicher Erfolge dennoch 
immer im Wettbewerbe scheitern. Diese gesunde Wirkung des Wettbewerbes 
verschont uns vor einer noch größeren Überflutung des Arzneischatzes mit 
gleichwertigen und gleichartig wirkenden Substanzen. Aber trotz dieser Lehre, 
die sich aus der Betrachtung der Vorgänge dieser Art bei der Einführung neuer 
Arzne'mittel ergeben muß, fehlt es nicht an fortwährenden Versuchen der 
Erfinder und Fabrikanten, solche gleichwertige Präparate durch Variation 
einer an der Wirkung nicht beteihgten Gruppe darzusteUen und in den Arznei- 



Einleitung. 7 

schätz einzuführen. Es mag dies wohl zum großen Teil damit zusammenhängen, 
daß sowohl unter den Ärzten, als auch unter den Chemikern noch eine große 
Unklarheit darüber herrscht, worauf eigentlich die Wirksamkeit bestimmter 
Körperklassen beruht und daß sie nur nach Analogien, die aus anderen Körper- 
klassen herübergenommen sind, neue Substanzen schaffen und schließlich sehr 
erfreut sind, wenn sie einen physiologisch wirksamen Körper, der am Kranken- 
bette therapeutische Wirkungen äußert, erhalten und dabei übersehen, daß sie 
nur das Unwesentliche in der Konstitution des Körpers variiert haben, das 
Wesentüche aber unverändert bheb. 

Eine zweite Richtung der synthetischen Arzneimittelchemie war noch 
rmgleich einfacher in bezug auf das gestellte Problem, sowie auch auf die Va- 
riationsmöglichkeiten der Lösungen dieses Problems. Eine Reihe von in der 
Natur vorkommenden xmd als Arzneimittel verwendeten Körpern, sowie 
auch neue, synthetisch dargestellte Substanzen zeigten bei ihrer Anwendung 
in der Therapie gewisse unangenehme Nebenwirkungen, die mit der Haupt- 
wirkung der Substanz nicht immer im genetischen Zusammenhang standen. 
Diese Nebenwirkungen äußern sich darin, daß die Arzneikörper zu rasch oder 
zu langsam die ihnen eigentümliche Wirkung auslösen, daß sie ätzend wirken 
oder bitteren Gteschmack haben. Bei einer Reihe anderer Mittel fällt wieder 
der Umstand in die Wagschale, daß sie ihre Wirkung schon an Orten auslösen, 
an welchen diese Wirkung nicht benötigt wird, wie z. B. die Darmantiseptica 
und darmadstringierenden Mittel, deren Wirkungen unnötigerweise schon 
im Magen beginnen. Bei vielen Arzneimitteln zeigt sich wiederum der Miß- 
stand, daß sie wegen ihrer Unlöslichkeit nur schwer zur Resorption gelangen; 
hier ist das Problem, diese Substanzen ohne Veränderung ihrer physiologischen 
Wirksamkeit auf chemischem Wege in wasserlöshche zu verwandeln. Auch 
das umgekehrte Problem, leicht lösliche Substanzen in schwerlösliche oder 
milöshche zu verwandeln, um sie bestimmten Zwecken dienstbar zu machen, 
wurde häufig aufgestellt. Während in der Therapie der früheren Zeit sich 
häufig die Notwendigkeit herausstellte, um gleichzeitig verschiedene Wir- 
kungen zu erzielen, Gremenge verschiedener, verschieden oder ähnlich wir- 
kender Substanzen zu verabreichen, war auf synthetischem Wege die Mög- 
lichkeit geboten, chemisch solche Substanzen zu kombinieren. Es ist nun 
die Frage naheUegend, ob Synthesen dieser Art, bei denen zwei oder mehrere 
wirksame Körper ohne Rücksicht auf die Wirkungsstärke der einzelnen Kom- 
ponenten chemisch verbunden werden, Vorteile bieten vor einem einfachen 
Mengen der wirksamen Substanzen, ob nicht der ganze synthetisch-chemische 
Prozeß überflüssig ist. Diese Frage läßt sich nicht strikte beantworten. Durch 
die Verbindung zweier wirksamer Substanzen können nämlich unter Umstän- 
den dem neu entstehenden Körper neue, den beiden Grundsubstanzen nicht 
zukommende Wirkungen verliehen werden, doch erhält man in der Mehrzahl 
der Fälle meist Wirkungen, die der Wirkung eines Gemenges der beiden Sub- 
stanzen entsprechen, manchmal auch ganz wirkungslose Körper. Es ist nun 
ersichtlich und klar, daß all diese Bemühungen der Synthetiker, auf dem be- 
zeichneten Wege Derivate der bekannten Arzneikörper zu erhalten, zur Dar- 
stellung von Substanzen führen, welche keineswegs als neue Arzneimittel an- 
zusehen sind, wie es Ärzte und Chemiker häufig tun, sondern als Körper, welche 
uns als synthetisch-chemischer Ersatz der gegenwärtig unmodernen und für 
manche Ärzte antiquierten pharmazeutischen Zubereitung komplizierter Art 
dienen. Es bieten sich nun eine Reihe von Möghchkeiten, auf synthetischem 
Wege bestimmte Eigenschaften der Arzneikörper zu korrigieren. Die verschie- 



8 Einleitung. 

den artige Lösung dieses einen bestimmten Problems führt aber nicht zu neuen 
Arzneikörpem, sie hat nur die Darstellung verschiedener chemischer Sub- 
stanzen zur Folge, welche in der Grundwirkung mehr oder minder identisch 
xmd in denen der wirksame Kern erhalten sein muß. Es gibt num eine An- 
zahl von Möglichkeiten, die Lösxmg solcher Probleme zu variieren, von Mög- 
lichkeiten, die in ihrer Wirkung häuüg zu ganz identischen Resultaten fuhren. 
Diese Variationsmöglichkeit bereichert oft in einer ganz; unnötigen Weise die 
Auswahl der vorhandenen Arzneikörper, ohne daß diese Varianten in ihrer 
Wirkiuig oder in ihren sonstigen Eigenschaften differieren. Andererseits stellt 
sich häufig bei Chemikern, welche die theoretischen Grundlagen der Wirkimgen 
chemischer Substanzen im Organismus nicht kennen, der Fehler ein, daß sie die 
gestellten Probleme, wirksame Arzneikörper etwa geschmacklos oder wasserlös- 
lich zu machen, in einer solchen Weise zu lösen versuchen, daß sie durch die ge- 
setzten chemischen Verändermigen an den wirkenden Grundsubstanzen die Wirk- 
samkeit derselben überhaupt vernichten. Aus diesem Grmide kamen häufig che- 
mische Substanzen zur therapeutischen Verwendung, die dm-ch Variationen an 
einem bekannten wirksamen Grundkörper hergestellt waren, denen aber jede Wir- 
kimg mangelte oder deren Wirkung umiötigerweise wesentlich abgeschwächt war. 

Es erschien dem Verfasser als eine dankbare Aufgabe, den gegenwärtigen 
Stand unserer Keimtnisse imd Erfahnmgen über die Beziehung zwischen 
Aufbau und Wirkung der chemischen Verbindungen zu untersuchen imd jene 
allgemeinen Regeln, welche sich aus diesen Kenntnissen ableiten lassen, fest- 
zustellen. Es ergab sich nun, daß es von großem Literesse für die Erkenntnis 
dieser Verhältnisse sei, wemi man in das Bereich der Untersuchungen auch 
das Verhalten der chemischen Substanzen und insbesondere der Arzneimittel 
im Organismus einbezieht, um so mehr, als der Verfasser sich zu der Anschau- 
img berechtigt fühlte, daß das Erkennen der chemischen Prozesse bei der 
Vergiftung mid bei der Entgiftung im Organismus, sowie das Erkennen, welche 
Körper im Organismus völlig abgebaut werden, welche nur partielle Wand- 
lungen erleiden und welche schließlich den Organismus ganz unverändert 
passieren, ims die wertvollsten Aufschlüsse theoretischer Natur hefert, sowie 
auch eine Reihe von Fingerzeigen gibt, welche sich für die Synthese neuer 
wirksamer Körper verwerten lassen. Von der so gewonnenen Grmidlage wurde 
der Versuch unternommen, jene Bahnen, welche die synthetischen Chemiker 
bei der Darstellung neuer Arzneimittel imd der Derivate von wirksamen Kör- 
pern eingeschlagen haben, aufzusuchen und kritisch zu beleuchten. 

Nur wenige Ideen waren es, aus denen die große Anzahl, die Tausende 
von neuen Mitteln entsprungen sind, und nur die Variationsmöglichkeit ver- 
schiedenster Art war die Quelle dieser überaus großen Menge neuer Körper, 
die leicht noch auf das Mehrfache gesteigert werden könnte. Aber auch manche 
überaus wertvolle Errungenschaft verdankt die Therapie der synthetisch-che- 
mischen Richtung in der Pharmakologie, und außer diesen Emmgenschaften 
von praktischer Bedeutung hat die pharmakologische Wissenschaft auch viele 
theoretische Kenntnisse durch die Darstellung und Prüfung der vielen neuen 
Arzneimittel gewonnen. 

Die Hochflut der neuen Substanzen, welche Erfinder und Fabrikanten 
praktisch zu verwerten suchten, mußte es dahin bringen, daß die Frage auf- 
geworfen wurde, wie man den Einbruch dieser neuen Mittel in die Therapie 
vor einer eingehenden Prüfung verhüten könnte. Es wurde mehrfach der 
Vorschlag gemacht, staatliche Institute zu errichten, deren Aufgabe darin 
bestehen soU, die neuen Arzneimittel zu prüfen imd zu begutachten, bevor man 



Einleitung. 9 

deren Einführung in die Therapie zuläßt. So wertvoll eine solche Prüfung 
auch sein mag und so sehr vielleicht diu-ch eine solche Vorprüfung die An- 
wendimg von durchaus schädlichen Substanzen seitens praktischer Ärzte ver- 
hindert werden möchte, so kann sich leicht ein anderer Nachteil in der Richtung 
einstellen, daß ein solches staathches Institut die ungeheuer große Möghch- 
keit von Variationen an bekannten, wirksamen Substanzen als neue, gut 
wirksame Körper anerkennen und für die Praxis zulassen müßte. Gterade 
diese Variationen machen die große Anzahl neuer Arzneimittel aus, während 
das Auffinden neuer wirksamer Körperklassen und Grundkörper ja doch weit- 
aus seltener ist. Wir müssen vielmehr hoffen, daß den unnützen Variationen 
bekamiter wirksamer Grundverbindungen seitens der Chemiker ein Damm 
gesetzt wird durch Erweiterung der pharmakologischen Kenntnisse der Arzte, 
und daß die berufenen Lehrkräfte auf die Ärzte aufklärend wirken, indem sie 
dieselben mit den Richtungen, mit den Zielen und mit den Methoden der Chemi- 
ker vertraut machen und sie strenge unterscheiden lehren zwischen dem Auf- 
treten neuer wirksamer Grundverbindmigen und den Variationen verschie- 
denster Art an alten oder neuen wirksamen Substanzen. 

Gegenwärtig besteht leider eine Schutzwehr gegen die Überflutung der 
Therapie durch überflüssige neue Mittel nur in der Resistenz imd dem Konser- 
vativismus des ärztlichen Publikums, ein konservativer Sinn, welcher ebenso 
dem Neuen und Guten, wie dem Neuen und Überflüssigen entgegengesetzt wird. 

Durch die kritische Sichtung der Bestrebungen der Chemiker und die 
Beleuchtung der sie treibenden pharmakologischen Ideen hofft der Verfasser 
nach beiden Richtimgen zu wirken. Der Chemiker soll durch die Erkenntnis 
des schon tatsächlich Geleisteten davon abgehalten werden, für die Therapie 
überflüssige Stoffe darzustellen, imd durch das Erkennen der pharmakologischen 
Gnmdwirkungen soO er in die Lage versetzt werden, auf neuen Wegen vor- 
zuschreiten. Auch die Darstellung des Scheiterns so zahlreicher pharmakolo- 
gischer Ideen wird sicherhch lehrreich wirken und den Synthetiker von dem 
Betreten einer aussichtslosen oder falschen Bahn zurückhalten. 

Auf die medizinischen Kreise hofft der Verfasser in der Weise aiifklärend 
zu wirken, daß er sie zum Erkennen imd gruppenweisen Betrachten der 
neuen Arzneimittel nach chemischen und pharmakodynamischen Prinzipien 
aiuregt imd zeigt, aus welchen Richtungen und auf welche Weise eine Überflutung 
mit neuen Arzneimitteln droht, welche Richtungen Vorteile zu bringen ver- 
sprechen und welche schließlich ganz unwirksame Körper fördern müssen. 

Welche Erfolge diese neue Betrachtungsweise der Arzneimittel und ihrer 
Wirkung zeitigen und welche Klärung durch die Bestrebungen des Verfassers 
eintreten wird, soll die Zukunft entscheiden. 

Für Ärzte und insbesondere für Chemiker muß es auch von Interesse 
sein, jene synthetisch-chemischen Prozesse kemienzulemen, nach welchen 
die Darstelliuig der verschiedenen Arzneimittel durchgeführt wird. An der 
Hand der Patentschriften des Deutschen Reichs-Patentamtes u. a. sind alle 
hier in Betracht kommenden Verfahren in diesem Werke beschrieben. 

In jüngster Zeiu hat die physikalisch-chemische Richtung in der Pharma- 
kologie ungemein an Bedeutung gewonnen, vorzüglich der Versuch, die Wir- 
kungen der Substanzen aus ihrem physikaUschen Verhalten, insbesondere ihrer 
Verteilung zu erklären. Wenn auch diese Richtung bis mm sich nicht als heu- 
ristisches Prinzip durchgesetzt, so hat der Verfasser nicht ermangelt, ihre 
theoretischen Gnmdlagen in diesem Werke auseinanderzusetzen. 



Allgemeiner Teil. 

Erstes Kapitel. 

Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

Bei den Wirkungen der anorganischen Körper läßt sich eine bestimmte 
Gesetzmäßigkeit innerhalb gewisser Reihen leicht erkennen, und schon im Jahre 
1839*) hat James Blake darauf hingewiesen, daß die Wirkung der Lösungen 
verschiedener Salze, in das Blut eingeführt, nur von dem elektro-positiven 
Grundstoffe abhängt, und die Säure im Salze in gar keinem oder nur sehr gerin- 
gem Zusammenhange zu der Wirkung desselben steht. Später konnte er zeigen, 
daß bei den Metallen die Wirksamkeit einer und derselben isomorphen Gruppe 
im Verhältnisse zum Atomgewichte steht^). Je größer das Atomgewicht inner- 
halb der isomorphen Gruppe, desto intensiver die physiologische Wirkung. 
Es stimmen die einwertigen Metalle Li, Na, Rb, Tl, Cs, Ag qualitativ genau 
in ihrer physiologischen Wirkung überein. Die zweiwertigen Metalle Mg, Te, 
Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Cd haben untereinander ebenfalls eine Übereinstimmung 
aufzuweisen, dasselbe zeigt sich in der Gruppe Ca, Sr, Ba. In den Salzen der 
Magnesiumreihe ist die analoge physiologische Wirkung deutlich ausgesprochen. 
Man kann leicht ersehen, daß sich ihre Wirksamkeit mit der Zunahme des Atom- 
gewichtes steigert, ebenso bei den Salzen der Caiciumgruppe Die vierwertigen 
Elemente Thorium, Palladium, Platin, Osmium und das ein- oder dreiwertige 
Gold zeigen alle übereinstimmend eine große Litensität der physiologischen 
Wirkung. Nach den Untersuchungen von Blake stimmen auch die drei Halo- 
gene Chlor, Brom und Jod in ihren physiologischen Wirkungen überein. Nach 
den Angaben von Blake machen Phosphor und Antimon, in den Kreislauf 
gebracht, keine sofort wahrnehmbare physiologische Reaktion. Auch für 
Schwefel und Selen gibt es Gesetze der Isomorphie, denn letzteres wirkt stärker. 
Die einzige Ausnahme von der Blakeschen Regel der analogen Wirkungs- 
weise isomorpher Substanzen machen die Salze des Kalium und Ammonium, 
da deren Wirkung von der Wirkung der anderen Glieder der isomorphen Gruppe 
stark differiert. Dieselben Elemente machen aber auch eine Ausnahme in dem 
von Mitscherlich aufgefundenen Gesetze, daß den Elementen derselben iso- 
morphen Gruppe ähnliche Spektren zukommen. Blake nimmt an, daß die 
physiologische Wirkung der Elemente auf intramolekularen Schwingungen be- 
ruht, welche sich auch im Spektrum äußern. Zwei isomorphe Gruppen, die der 
Alkalimetalle und die des Phosphors, haben im ganzen außer einer verhältnis- 
mäßigen Einfachheit des Spektrums, nach Blake auch die Eigenschaft ge- 
mein, nur periphere Nervenzentren, nicht aber cerebrospinale zu affizieren. 
Der Stickstoff, welcher ein kompliziertes Spektrum besitzt, wirkt dagegen 
sehr entschieden auf die cerebrospinalen Nervenzentren. 



1) C. r. Jg. 18j9. Proceedings London Roy. Soe. 1841, BB. 14, 394 (1881). 

*) Americ. Journ. of Science and Arts 7. März 1874. 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. U 

Die Einwirkung einwertiger Elemente auf die Lungencapillaren (Kon- 
traktion derselben beim Durchspritzen) ist nach Blake so spezifisch, daß diese 
Metalle auch beim Einspritzen in die Arterien noch durch ihre Wirkung auf die 
Gefäße tödlich sind. Sie zirkulieren durch die Nervenzentren in einem konzen- 
trierteren Zustande als durch die Lunge, und passieren die Körpercapillaren, 
ohne eine deutliche physiologische Wirkung auszuüben. 

Die Salze aller zweiwertigen Elemente gehen durch die Lungencapillaren 
durch, ohne eine Kontraktion derselben zu verursachen, setzen aber der Herz- 
tätigkeit alsbald ein Ende. Li kleineren Mengen eingespritzt ist die physiolo- 
gische Wirkung der Salze in der Mg-Gruppe und der Ba-Gruppe ganz verschie- 
den. Die ersteren wirken auf das Brechzentrum direkt oder wahrscheinlich 
infolge von Reflexwirkung auf den Splanchnicus, während Salze der Ba-Gruppe 
auf das Rückenmark einwirken, indem sie Zuckungen der willkürhchen Mus- 
keln noch mehrere Minuten nach dem Tode verursachen. 

Die Salze der drei- und vierwertigen Metalle wirken hauptsächlich auf das 
Hemmungs- und vasomotorische Zentrum in der Medulla oblongata. 

Die erzeugten Wirkungen werden durch den elektro-positiven Bestand- 
teil des Salzes bestimmt, ändern sich daher nur wenig mit der Natur des damit 
verbundenen Säureradikals. Direkt in das Blut eingeführt, übten die Sulfate, 
Nitrate, Chloride, Acetate, Arseniate, Phosphate einer und derselben Base 
sämtlich die gleiche biologische Wirkung aus, wie Blake behauptet, was aber 
nicht ganz richtig ist. 

Die biologischen Wirkungen der anorganischen Verbindungen sind durch 
ihre isomorphen Beziehungen bestimmt, indem alle Stoffe derselben isomor- 
phen Gruppe analoge Wirkungen ausüben. 

Das Atorngewicht eines Elementes ist ein wichtiger Faktor bei den bio- 
logischen Wirkungen und beeinflußt den allgemeinen Charakter derselben, 
welcher von den isomorphen Beziehungen der Substanzen abhängig ist. Bei 
Körpern derselben isomorphen Gruppe ist die Litensität der Wirkungen dem 
Atomgewicht proportional oder mit anderen Worten, je höher das Atomgewicht 
eines Elementes ist, um so weniger muß vorhanden sein, um die der betreffen- 
den isomorphen Gruppe eigentümliche biologische Wirkung zu zeigen. Diese 
Regel findet jedoch nur für die elektropositiven Elemente Anwendung. Bei 
den Metalloiden und Halogenen ist zwar die biologische Wirkung durch ihre 
isomorphen Beziehungen bestimmt, doch zeigt sich kein Zusammenhang zwi- 
schen dem Atomgewicht und der Litensität der Wirkung. 

Es besteht also nach Bla kes Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen 
der molekularen Konstitution der anorganischen Substanzen und ihrer Wir- 
kung, indem die Wertigkeit eines Elementes ein bestimmender Faktor der bio- 
logischen Wirkung ist. Es ist nicht der allgemeine Charakter oder die Inten- 
sität der biologischen Wirkung, sondern sozusagen die Ausdehnung derselben, 
worauf die Wertigkeit des Elementes von Einfluß ist. Mit der Zahl der Valenzen 
steigt die Zahl der Organe, auf welche die anorganischen Verbindungen ein- 
wirken. Die Wirkungen im differenzierten Organismus werden allgemeiner. 

Die Mg-Gruppe wirkt auf die Eingeweidenerven, die Ba-Gruppe auf die 
willkürlichen Muskeln. 

Der Einfluß der isomorphen Beziehungen eines Elementes zeigt sich als 
der für die Wirkung auf belebte Materie bestimmende gerade bei jenen Ele- 
menten in besonders hervorragender Weise, welche die Übergangsglieder zweier 
isomorpher Gruppen bilden. Sie erzeugen biologische Wirkungen, welche den 
von den Elementen der beiden ihnen nahestehenden Gruppen hervorgerufenen 



12 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

ganz nahe sind. Kalium imd Ammonium z. B., welche mit den einwertigen 
Metallen und ebenso mit der Bariumgruppe in isomorpher Beziehung stehen, 
zeichnen sich durch ihre Wirkung auf die Lungencapillaren aus, wie es die 
Salze der Na-Gruppe tun, während sie gleichzeitig die am meisten charakteri- 
stische Reaktion der Salze der Bariumgruppe hervorbringen, indem sie näm- 
Mch die Kontraktion der wiUkürhchen Muskeln noch mehrere Minuten nach 
dem Tode verursachen. Wemi dasselbe Element Verbindungen eingeht, die 
zwei isomorphen Gruppen angehören, so ist die Wirkung der Salze, die zu den 
verschiedenen Gruppen gehören, keineswegs die gleiche. Der Unterschied 
zwischen den biologischen Wirkiuigen der Ferro- oder Ferrisalze ist sehr deut- 
lich. Ferrosalze affizieren die Lmigencapillaren nicht, Ferrisalze verursachen 
ihre Kontraktion. Die ersteren heben die Herztätigkeit auf, die letzteren ver- 
mehren mid verstärken sie. Auf Nervenzentren ist die Wirkmig der Ferrisalze 
sehr bestimmt, während die Ferrosalze sie kaum affizieren; die Ferrosalze ver- 
zögern oder verhindern die Koagulation des Blutes, während die Ferrisalze sie 
begünstigen und dieselbe Menge eines Ferrisalzes ist 30 mal giftiger als die 
eines Ferrosalzes. 

Was den Einfluß der elektro-negativen Bestandteile eines Salzes auf 
seine biologische Wirkung betrifft, so äußert er sich nach Blake gleichsam 
als Korrelat zu der Regel, daß isomorphe Substanzen zu ähnhchen biologischen 
Wirkungen Veranlassung geben. — Die meisten Verbindungen des elektro- 
negativen Elementes haben keine deuthche biologische Wirkung. Phosphor 
und arsenige Säure können in die Blutgefäße in viel größeren Mengen ein- 
gespritzt werden, als eines der Metallsalze, ohne eine direkte Wirkung auf 
die Nervenzentren hervorzurufen. Die Tatsache, daß die pyrophosphorsauren 
Alkahen viel giftiger sind als die Orthophosphorsäuren, ist wahrscheinUch 
durch Dissoziation der Salze in verdünnter wässeriger Lösung veranlaßt, indem 
die un verbundenen alkahschen Basen viel stärker wirken als Salze. 

Der Einfluß der Wertigkeit auf die biologische Wirkung der anorgani- 
schen Verbindiuigen ist ähnlich wie beim Molekulargewicht, nur sekundär. 
Er scheint niu- die Richtungen, in denen er sich äußert, zu bestimmen. Ele- 
mente derselben Wertigkeit finden sich in verschiedenen isomorphen Gruppen 
und können gemäß ihrer isomorphen Beziehmigen sich durch sehr verschiedene 
biologische Wirkungen unterscheiden, aber kein einwertiges Element wirkt auf 
so viele Nervenzentren luid Organe wie ein zweiwertiges imd die Wirkmig jedes 
zweiwertigen Elementes ist mehr beschränkt als die der drei- und vierwertigen 
Elemente^). 

Nur bei den elektropositiven Elementen ist nach Blake Wertigkeit und 
Atomgewicht bestimmend für die biologische Wirkung. 

Eine Analogie hierfür existiert bei den organischen Verbindungen. 
0. Schmiedeberg fand, daß die biologische Wirkimg der Ester nicht durch 
den elektronegativen Bestandteil beeinflußt wird-). 

Man ist zu der Annahme berechtigt, daß in derselben Gruppe von Ele- 
menten die Spektra homolog sind; dasselbe findet man bei der biologischen 
Wirkung. 

Wie schon oben erwähnt, zeigen die biologischen Wirkungen der Elemente 
nur in zwei Fäüen (Kahum- und Stickstoff Verbindungen) eine Ausnahme, 
da dieses biologische Verhalten mit den isomorphen Beziehimgen nicht über- 
einstimmt^). Dasselbe Verhalten zeigen aber auch die Spektra. Bei diesen 

1) J. Blake, C. r. 106, 1250. «) AePP. 30, 201. 

') .J. Blake, C. r. 104, 1544. — Joum. of physiol. 8, 13. 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 13 

Elementen sind die Spektra von denen der anderen Elemente derselben Gruppe 
verschieden. Wir kennen die Absorptionsspektra der Verbindungen der ein- 
wertigen Metalle zu wenig, um der Ausnahmestellung des Kahums viel Ge- 
wicht beizulegen. Die Spektra des Stickstoffs imd seiner Verbindungen aber 
sind durchaus verschieden von den Spektren der anderen Elemente. Nicht 
niu- unterscheidet sich der Stickstoff in seinen spektralen Beziehungen gänz- 
hch von den anderen Elementen, sondern der Einfluß seiner Verbindungen 
auf die Lichtabsorption zeigt, daß er optisch ein außerordenthch aktives Ele- 
ment ist ; diese optische Aktivität ist nun aber von einer deuthch ausgesproche- 
nen biologischen Aktivität begleitet. 

Diese interessanten Untersuchungen Blake s haben eine Reihe von For- 
schem angespornt, dieses Gebiet weiter auszubauen und auch die Blake- 
schen Versuche und Theorien kritisch zu beleuchten. Zuerst haben Bou- 
chardat und Stewart Cooper^) gezeigt, daß die physiologische Wirkung 
von Chlor, Brom und Jod, in engem Zusammenhang mit ihrem Atomgewicht 
steht, und das Verhältnis ein solches ist, daß mit dem Anwachsen des Atom- 
gewichtes die Wirkung sich abschwächt. Vergleicht man hingegen die Wir- 
kung der Natriumsalze der Halogene, so ei^bt sich die umgekehrte Regel: 
Fluornatrium ist das giftigste, dann Jodnatrium, Bromnatrium und zum 
Schluß das ungiftige Chlornatrium. Rabuteau^) komite diese Regel für die 
einwertigen Metalloide bestätigen. Die physiologische Wirkmig der zwei- 
wertigen Metalloide soll sich aber im allgemeinen direkt mit der Zunahme 
des Atomgewichtes steigern. Selen wirkt stärker als Schwefel, während Fluor 
stärker wirkt als Chlor. Er dehnte dieses Gesetz auch auf die Metalle aus, 
mußte aber dann seine Behauptung wesentlich einschränken. 

Einige interessante Untersuchungen sollen hier noch erwähnt werden. 
So hat Charles Riebet-) die physiologische Wirkung der Salze von Lithium, 
Kahum und Rubidium untersucht und gefunden, daß sich Lithium, Kalium 
und Rubidium in ihrer Giftigkeit verhalten, wie 1.1 : 0.5 : 1.0; während sich 
die Atomgewichte verhalten 1 : 5.6 : 12. Man berechnet die tödliche Dosis 
des Alkalimetalles, wemi man das Atomgewicht mit 0.0128 multiphziert. Ri- 
ebet erklärt das Verhalten der Alkalimetalle im Organismus damit, daß sie 
Atom für Atom Natrium in den Verbindungen des Organs verdrängen und er- 
setzen. Binet^), welcher vergleichende physiologische Untersuchungen der 
Alkalien und Erdalkalien machte, fand, daß die allgemeinste Wirkung der 
Alkalien und Erdalkalien die ist, daß ein Verlust der Erregbarkeit des Zen- 
tralnervensystems und Störung der Muskelcontractilität auftritt; diesem 
letzteren Stadium gehen Störungen der Respiration und Herztätigkeit voraus, 
welche bei Warmblütern schnell zum Tode führen können, bevor sich noch 
die erstgenannten Wirkungen auf das Nervensystem entwickeln. Bisweilen 
sind auch Störungen im Verdauungskanal zu beobachten, namenthch durch 
Barium und Lithium. Neben diesen gemeinsamen Wirkungen treten auch be- 
sondere Erscheinungen auf, welche für die chemischen Gruppen der Metalle 
besonders charakteristisch sind. Die Alkalien machen Herzstillstand in der 
Diastole und motorische Untätigkeit durch allgemeine Muskelerschlaffung; 
Erdalkalien machen systolischen Herzstillstand. Barium charakterisiert sich 
durch Kontraktion, Calcium durch die Wirkung auf das Zentralnervensystem, 
durch einen Zustand von Torpor mit Erhaltung der Reflexerregbarkeit und der 
Sensibilität. Magnesium nähert sich der ersten Gruppe, indem es ebenfalls 

1) L. Brunton, Handb. d. Pharmakol., S. 31. Leipzig 1893. 
«) Richet, C. r. 101, 667, 707. ') C. r. 115, 251. 



14 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

Herzstillstand in der Diastole bewirkt, es unterscheidet sich aber durch die 
frühzeitige Lähmung des peripheren Nervensystems. Nach der toxischen 
Wirkung am Frosch besteht folgende Reihe sehr giftiger MetaUe: Lithium, 
Kalium, Barium, dann folgen die viel unschädlicheren Calcium, Magnesium, 
Strontium, letzteres ist sehr wenig giftig; schließlich Natrium, dem fast gar 
keine toxische Wirkung zukommt, wahrscheinhch infolge der Gewöhnung 
der Vorfahren unserer heutigen Tierwelt an salzige Medien *). Aber Chlor- 
natrium kann ebenfalls sehr giftig sein, da es die anderen Metallbestandteile 
der Zellen, wie Kahum, Calcium \md Magnesium verdrängen kann, wie wir 
später sehen werden. 

Auf die völlige Unschädlichkeit der löslichen Strontiumsalze wies auch 
Laborde'') hin, welcher ebenfalls die starke Toxizität der ähnhchen Barium- 
verbindungen und die schwächere Toxizität der Kaliumsalze betonte. 

Bei Säugetieren ist für Herz und Respiration Barium am giftigsten. Bi net 
vermißt aber die von Rabuteau aufgestellte Beziehung zwischen Giftigkeit 
und Atomgewicht der Metalle. 

Setzt man die Giftigkeit von Sr = 1, so ergeben sich aus den Binet- 
schen Versuchen folgende Verhältnisse: 





Atomgewicht 


Giftigkeit 


Na 


23 





Sr 


87.5 


1 


Mg 


24 


2.5 


Ca 


40 


3 


Ba 


137 


6 


K 


39 


7 


li 


7 


10 



Joseph und Meltzer^) fanden, daß 

pro kg Körpergewicht letal wirken: MgClj 0.223 

CaCl, 0.444 
KCl 0.469 
Naa 3.7 
intravenös oder intraarterieU injiziert. 

Ch. Riebet^) versetzte Meerwa.sser, in dem Fische waren, mit Metallsalzen. 
Eine Beziehung zwischen der Giftigkeit der Metalle und ihren Atomgewichten 
ließ sich aber bei dieser Versuehsanordnung, bei der die Metallsalze ausschließ- 
lich auf die Haut, den Kiemen- und Verdauungsapparat wirkten, im Gegen- 
satze zu den vorher angeführten Versuchen, bei denen die Metallsalze direkt 
in den Kreislauf gebracht wurden, nicht auffinden. Nitrate erwiesen sich 
aber giftiger als die Chloride. 

Die toxische Grenze ist nun nach Ch. Riebet^) bei Aufträufeln auf Frosch- 
herzen nicht abhängig vom Atomgewicht, und die Metallchloride wirken anders 
auf das Froschherz, als auf die Kiemen der Fische. Auch bei den Alkahmetallen 
steht die letale Miiumaldosis m keinem Verhältnis zum Atomgewicht. 

Ch. Riebet meint, daß, je löslicher ein Körper ist, desto weniger giftig 
sei er, und versucht die Erklärung, daß dies durch die Unfähigkeit einer weniger 
löslichen Verbindung, durch das Protoplasma zu diffundieren, verursacht sei. 
Diese Erklärung kann man nur für Körper von ähnlicher Zusammensetzung 
annehmen mid für Lösungen von gleicher Stärke. Sehr leicht lösliche Körper 
werden viel leichter absorbiert oder resorbiert und unter gewöhnhchen Um- 



') G. Bunge, Lehrb. d. physiol. u. pathol. Chemie. 

') Bull, de l'Acad. de Meii. 26, 104, 119 (1891). ') Zentralbl. f Physiol. 23, 244. 

*) Ch. Richet, C. r. 93, 049. '■) Ch. Richet, C. r. 94, 742. 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 



15 



ständen produzieren sie einen größeren Effekt, weil eine größere Menge in der 
Zeiteinheit die Gewebszellen affiziert. Blake*) und Rabuteau^) kritisierten 
diese von Riebet angewandten Methoden und hielten ihre Angaben über 
den Zusammenhang zwischen Giftigkeit luid Atomgewicht weiterhin aufrecht. 

Nach Blake nimmt die Giftigkeit nur innerhalb isomorpher Gruppen mit 
dem Atomgewichte zu, nicht aligemein, wie Rabuteau^) mit alleiniger Aus- 
nahme von Natrium und Rubidium behauptet. Blake ordnet die Metalle nach 
ihrer Giftigkeit folgendermaßen: Gold, Eisenoxyd, Ceroxydul, Aluminium, 
Didym, Beryllium (Glycinium), Palladium, Lanthan, Silber, Thorium, Platin, 
Ceroxyd, Barium, Cadmium, Blei, Rubidium, Kupfer, Kobalt, Nickel, Zink, 
Eisenoxydul, Strontium, Calcium, Magnesium, Lithium. 

Wenn man die Elemente in isomorphe Reihen und nach ihrem Atom- 
gewichte und ihrer Giftigkeit ordnet, so sieht man, wie die Giftigkeit der Metalle 
nicht im allgemeinen, sondern nur innerhalb isomorpher Gruppen mit dem 
Atomgewicht zunimmt (Blake). 

Er stellte folgende Gruppen zusammen: • 



Lithium 
Rubidium 


Atom- 
gewicht 
7 
85 


Tödl. Dosis 

per Kilo iu g 

1.2 

0.12 




Magnesiimi 
Eisen (FeO) 


Atom- 
gewicht 

24 

56 


Tödl. DobIb 

per Kilo ia g 

0.97 

0.32 


Caoaium 


133 


0.12 


. 


Nickel 


58 


0.18 


Silber 


108 


0.028 




Kobalt 


58 


0.17 


Güld 


196 


0.003 




. Kupfer 


63 


0.17 


Beryllium (Glycinium) 9 
Aluminium 27 
Eisen (FejOj) 56 


0.023 
0.007 
0.004 


Zink 
Cadmium 


65 
112 


0.18 
0.085 


Yttrium 
Cerium (CejO,) 

( Barium 


90 
140 

136 


0.004 
0.005 

0.08 


f Calcium 
\ Strontium 


40 

87 


0.50 
0.38 


l Cerium (CeOj) 
l Thorium 


140 
231 


0.062 
0.034 


i Palladium 
\ Platin 


106 
195 


0.008 
0.027 


/ Lanthan 
\ Didym 


139 


0.025 








147 


0.017 




Blei 


200 


0.110 



Äquimolekulare Lösungen der Chloride des Lanthans, Praseodyms und 
des Neodyms zeigen zunehmende Giftwirkung mit steigendem Molekulargewicht 
[Dryfuß und Wolf«)]. 

Blei, welches sich nicht in eine der obigen Gruppen einordnen läßt, wirkt 
relativ weniger giftig; die tödliche Dose beträgt LH g pro kg. — Bei den Verbin- 
dungen der Metalloide steigt die Giftigkeit nicht mit dem Atomgewicht, wie 
nach Blake bei den Metallen innerhalb der isomorphen Gruppen. Blake 
bestimmte die toxische Dose für Phosphorsäure, Arsensäure und Tartarus 
stibiatus zu 0,7 g, für arsenige Säure zu 0.3 g pro kg. — Selensäure fand er wirk- 
samer als Schwefelsäure. Bei Vergleichung der Halogene fand er die Wasser- 
stoff- und die Sauerstoffsäuren des Chlors am giftigsten, die des Jod am wenig- 
sten giftig^). 

Die Desinfektionswirkung der Halogene Chlor, Brom und Jod nimmt mit 
steigendem Atomgewicht ab. 

Die Botkinschen Untersuchungen*) über die Wirkungen der Alkalimetalle 
waren darauf gerichtet, einen Zusammenhang zwischen den Wirkungen und 



M J. Blake, C. r. 94, 1005. — C. r. s. t 
») Rabuteau, C. r. s b. 1882, 37C. 
*) Americ. Journ. of physioloßy 16, 314. 
«) Centralbl. f. med. Wias. 1885, Nr. 48. 



18M, 847. 

3) Rabuteau, Thdse Paris (1867). 
^) Blake, Journ. of physiol. 5, 35. 



16 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

dem periodischen System von Mendelejeff zu suchen. Nach Mendelejeff ^) 
nehmen wir an, daß die Eigenschaften der Elemente, sowie die Form und 
Eigenschaften ihrer Verbindungen sich als periodische Funktionen der Atom- 
gewichte darstellen. Die AlkaUmetalle, welche die erste Gruppe bilden, wer- 
den in zwei Untergruppen geteilt; zur ersten gehören Lithium (Mol. -Gew. 7), 
Kahum (39), Rubidium (85) und Caesium (133), zur zweiten: Natrium (23). 
Somit ist das Natrium trotz seiner Ähnlichkeit mit Kalium in eine andere 
Untergruppe eingereiht, während Lithium, Rubidium, Caesium und Kalium 
ein und derselben Untergruppe angehören. Unsere Kenntnisse über die phy- 
siologische Wirkung des KaUums und Natriums rechtfertigen vollkommen 
eine solche Trennung. Bekanntlich erweist sich Natrium sogar in größeren 
Quantitäten ins Blut eingeführt, fast als ganz unschädlich, während Kalium als 
ein starkes Herzgift erscheint. Lithiumsalze üben ihrerseits eine bestimmte 
Wirkung auf das Herz aus, indem sie dasselbe in einen diastolischen Still- 
stand versetzen. Zwar ist der Einfluß der genannten Salze auf Warmblüter 
ein sehr schwacher, dagegen erweist sich Lithium in bezug auf das Frosch- 
herz als ein starkes Gift. 

Rubidium und Caesium (letzteres zwar im schwächeren Grade) üben 
gleich dem Kalium eine spezifische Wirkung auf das Herz aus. Vergleichen 
wir miteinander Kahum, Rubidium und Caesium, so ersehen wir, daß Kahum 
die größte toxische Wirkung besitzt, Caesium die schwächste, Rubidium da- 
gegen steht der Wirkung nach in der Mitte zwischen beiden, nähert sich darin 
übrigens mehr dem Kalium; die toxische Wirkimg nimmt mit Abnahme des 
Atomgewichtes zu. Lithium wirkt trotz seines sehr geringen Atomgewichtes 
schwächer als die übrigen, sogar schwächer als Caesium, scheint somit eine 
Ausnahme zu bilden. Allein diese Ausnahme ist nur eine scheinbare, denn Li- 
thium, BeryUium, Bor und andere leichteste Metalle, die als Repräsentanten 
entsprechender Gruppen, der I., II., III. usw., erscheinen, kömien nach Men- 
delejeff ,, typische" genamit werden, indem dieselben nur in den Hauptzügen 
die Eigenschaften, welche der ganzen Gruppe zukommen, besitzen, im übrigen 
sich jedoch oft wesentlich unterscheiden. Es muß also nicht wmidernehmen, 
daß auch die physiologische Wirkung des Lithiums im Vergleich zu Kalium, 
Rubidium und Caesium einen Unterschied aufweist, obgleich eine gewisse Ähn- 
lichkeit dennoch unverkennbar vorhanden ist. 

Das periodiische System von Mendelejeff, nach welchem Natrium in eine 
besondere Untergruppe ausgeschieden wird 2), und ferner den leichtesten Re- 
präsentanten entsprechender Gruppen, z. B. dem Lithium besondere Eigen- 
schaften zukommen, läßt also in der physiologischen Wirkung der Alkah- 
metalle der ersten Gruppe eine gewisse Gesetzmäßigkeit erblicken. 

Die Chloride der Caesium- und Rubidiumverbindungen erhöhen, in das 
Blut injiziert, den Blutdruck, indem sie den Herzschlag verlangsamen. Der 
Einfluß auf die Herztätigkeit ist nach Botkin beim Rubidium ein unter- 
geordneter; noch unbedeutender ist er beim Caesium. Im allgemeinen stehen 
die Caesium- und Rubidiumsalze den Alkalien in physiologischer Beziehung 
sehr nahe^). Nach Laufenauer*) besteht eine merkwürdige Beziehung zwi- 
schen dem Atomgewicht und der Positivität der Metallbromide und deren 
antiepileptischen Wirkungen; dieselbe wächst mit höherem Atomgewicht 
und größerer Positivität, die mit höherem Atomgewicht ausgestatteten Caesium- 

1) Mendelejeff, Grundlagen d Chemie, Leipzig (1892), S. 684. 

2) Mendelejeff, Grundlagen d. Chemie S. 684 (Tafel). 

3) Lander Brunton und Cash, Philos. Transact. 1884, 1. 297. «) Ther. Mon. 1889. 



Theorie der Wirkungen anorgamischer Körper. 



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Fränkel, Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 



18 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

lind Rubidiumbromide wirken daher stärker antiepileptisch, als die Kalium- 
imd Natriumbromide mit niederem Atomgewicht. 

Bei Nickel und Kobalt steht die physiologische Wirkung in Beziehungen 
zu ihren physikalischen Eigenschaften, wenn auch keine direkte Proportionali- 
tät zwischen Wirkung und Atomgewicht besteht. 

Die Cadmiumsalze sind fast doppelt so giftig als die Zinksalze, sie ver- 
lingem die Herzfrequenz und die systolische Kraft und verlängern die Herz- 
pausen bis zu 12 Sekunden Dauer. Beim Warmblüter sinkt der Druck, es tritt 
Benommenheit und Verlangsamung der Atembewegungen ein. Cadmium wirkt 
auf höhere Tiere nach dem absolutem Gewicht schwächer als Zink, nach dem 
Atomgewicht aber besitzt es eine stärkere Giftigkeit'). 

Gallium, welches nach seinen chemischen Eigenschaften zwischen Zink 
und Aluminium steht, hat bei einem Atomgewicht von 69,82 in seinen Salzen 
toxische Wirkungen, welche besonders die Muskeln betreffen und etwas stärker 
sind als die des Zinks (Atomgewicht 65.02) entsprechend der Differenz der 
Atomgewichte [Rabuteau'^)]. 

Die Salze der seltenen Erden wie Lanthan, Yttrium, Cerium, Erbium und 
Praseodymium stimmen in bezug auf ihre Wirkung auf das Froschherz über- 
ein. Ebenso wirken Neodjrmium, Samarium und Thulium, ferner Dysprosium, 
Neoerbium und Gadolinium. Diese elf trivalenten seltenen Erden haben den- 
selben Grad der Aktivität auf das Froschherz. Scandium wirkt weniger als die 
anderen seltenen Erden. Scandium ist auch weniger basisch und seine 
Lösungen sind stark hydrolysiert und reagieren sauer und erinnern nach dieser 
Richtung mehr an Aluminium als an die seltenen Erden, mit denen es in eine 
Gruppe zusammengefaßt ist. 

Ceroxalat, ebenso Lanthan- und Didjrmoxalat wirken in gleicher Weise 
bei Vomitus gravidarum. Didymsalicylat (Dymol) soll als Streupulver für 
Wunden, Ceroleat als Ersatzmittel für Liquor aluminii acetici dienen. 

Mangan, Eisen, Nickel und Kobalt haben identische Wirkungen. Sie er- 
zeugen eine Capillarhyperämie des Magendarmtraktus. Die Vergiftungs- 
erscheinungen sind fast identisch mit den durch Arsen hervorgerufenen^). 

Nach den Untersuchungen R. Koberts*) ist Uran ein eminent giftiges 
allgemeines Metallgift, es macht Gastroenteritis, Nephritis und sch'werste 
Lähmungserscheinungen. Außerdem macht es schwere Ekchymosen in den 
Organen und alteriert die Gefäßwand erheblich. Die Sauerstoffzehrung ist 
retardiert, es kommt zu intensiven Emährungsstönmgen. Es ist sicher, daß 
Uran bei subcutaner oder intravenöser Injektion seiner indifferentesten Salze 
aUe übrigen Elemente an Giftigkeit übertrifft, während Gold und Wolfram, 
welche ihm dem Atomgewicht nach sehr nahe stehen, bedeutend weniger 
wirksam sind. Wolfram ist giftig, aber seine Resorbierbarkeit durch unverletzte 
Schleimhäute fast mimöglich. Die Wolframvergiftungserscheinungen sind die 
gleichen wie bei den Schwermetallen. 

Wenn auch die Untersuchungen von Blake und seiner Kritiker noch keines- 
wegs geeignet sind, eine völlig klare Beziehung zwischen den physikaUschen 
Funktionen der Elemente und dem Verhalten im Tierkörper aufzustellen, so 
müssen sie durch den umfassenden Ausblick, den sie gestatten, sowie die ein- 
zelnen höchst wertvollen Resultate, die sie gezeitigt, sowie die merkwürdigen, 
und man wäre versucht zu sagen, unerwarteten Beziehungen [wir erwähnen nur 

») Athanasiu und Langlois, C. r. s. b. 4T, 391, 496. ") C. r. b. b. I88S, 310. 

=<) Friedrich Wohlwill, AePP. 56, 403 (1907). 
*> Koberts Arb. 5, 1—40 (1890) (WoroschilsUy). 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 19 

die BeziehuBg zwischen physiologischer Wirkung und optischem Verhalten, 
auf die zuerst Papillen hinwies in Kenntnis der Versuche Rabuteaus^)], 
die sie aufgedeckt, als sehr -wertvolle Emuigenschaften bezeichnet werden. 
Es war dies die erste Brücke zwischen der physikalischen Chemie und der 
Pharmakologie. Daß wir noch nicht alle ,,Ungesetzmäßigkeiten" heute ver- 
stehen, mag wohl zum Teile daran liegen, daß wr auch chemisch die Beziehun- 
gen der einzelnen Elemente zueinander noch nicht völlig erfaßt haben und an- 
dererseits die Prüfungsart durchaus nicht alle Beziehungen aufdecken konnte. 

Daß die Stellung und Gruppierung wie bei den organischen, so auch 
bei den anorganischen Verbindungen eine große Rolle spielt, daß in einem 
Falle ein analog zusammengesetzter Körper giftig, im anderen Falle migiftig, 
darauf haben Larmuth, Gamgee und Priestley-) aufmerksam gemacht. 

Die giftige Wirkung derselben Quantität Vanadium ist verschieden stark, 
je nachdem dieselbe Menge ortho-, meta- oder pjTovanadinsaure Verbindxmg 
in den Körper eingeführt wird, und zwar sind die pjTovanadinsauren Ver- 
bindungen die giftigsten, die orthovanadinsauren die am wenigsten wirk- 
samen. In ähnücher Weise verhalten sich die entsprechenden Phosphorsäuren. 
Orthophosphorsäure Salze sind bekanntlich ohne toxische Wirkung, dagegen 
haben meta- und pyrophosphorsaure Salze, besonders letztere, subcutan oder 
intravenös eingeführt, ausgesprochen giftige Eigenschaften, ähnlich denjenigen 
der entsprechenden Vanadiumverbindungen. Die Giftwirkung der Pyro- und 
Metaphosphorsäure stimmt mit der Giftwirkung von Oxalsäure übereln, so 
daß es sich wahrscheinlich bei der Schädigung um Kalkentziehung aus den 
Zellen handelt^). Pyrophosphorsam-es Natron wirkt nicht vom Magen aus, 
wahrscheinlich wegen schneller Elimination des Salzes. Die Annahme eines 
Überganges in orthophosphorsaures Salz kann dieses Verhalten nicht erklären, 
derm weder die Fermente des Speichels, noch die des Magensaftes oder des 
Pankreas sind imstande, diesen Übergang zu bewirken*). 

Auch die Stellung eines Metalls in einer organischen Verbindung ist von 
großer Bedeutvmg dafür, ob die betreffende Verbindung die Metallwirkung be- 
sitzt oder nicht, d. h. ob das Metall in Lösung ionisiert oder ob ein komplexes 
Ion in der Lösung vorhanden. 

Wie schon Wöhler beobachtet hat, wird Ferrocyannatrium größten- 
teils ULtiverändert ausgeschieden, es wirkt nicht wie ein Eisensalz. Auch das 
Platincyannatrium ist fast ohne giftige Wirkung, abweichend von dem Ver- 
halten der äußerst giftigen Platinsalze, imd wird im Harn unverändert aus- 
geschieden; eben weil der Organismus nicht die Fähigkeit besitzt, aus diesen 
Metallverbindmigen das Metall abzuspalten und als Ion zur Wirkung zu brin- 
gen, haben diese Verbindungen keine physiologische Wirkung als Metallgifte, 
aber wegen ihrer Resistenz auch keine Blausäurewirkimg und verlassen un- 
angegriffen den Organismus. 

Bleitriäthyl, aus welchem kein Blei abdissoziiert, macht ähnhche Sym- 
ptome wie die Anaesthetica und erst nach einiger Zeit tritt Bleivergiftung auf ^). 

Die Stibonium- und Arsoniumverbindungen zeigen die Wirkungen der 
übrigen Antimon- imd Arsen Verbindungen nicht, ebenso verhalten sich die 
Phosphoniumverbindungen, welche keine Phosphorwirkung besitzen. Die 



^) L. Brunton, Pharmakologie (deutsche Ausgabe), S. 30 
*) Philos. Transact. of Roy. Soc. 166. — Joum. Anat. and Phys. U. 
') O. Loew, Arch. f. Hyg. 89, 139 (1919). 

*) Larmuth, Gamgee, Priestlev, Journ. of Anat. Phys. 11. — Hugo Schulz, 
AePP. 18, 179. 5) E. Harnack, AePP. 9, 152 (1878). 

2* 



20 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

Wirkungen des Methyltriäthylstiboniumjodids, des Tetraäthylarsoniumjodids 
und des Tetraäthylphosphoniumjodids ') sind vielmehr die gleichen wie die 
der substituierten Ammoniumsalze und des Curare (Lähmung der motorischen 
Nervenendplatten [s. Kapitel: Alkaloide]). Hier kommt also nicht die eigen- 
tümliche Wirkung dieser Metalloidgifte selbst zur Geltung, sondern sie spielen 
in diesen Verbindungen die Rolle des an und für sich indifferenten Stickstoffs. 

Wie die anorganischen Verbindungen ihre Wirkungen im Organismus 
entfalten, dafür existiert wohl keine allgemeingültige Anschauung. Es lassen 
sich wohl auch hier nur gruppenweise Betrachtungen anstellen. 

So zeigten C. Binz und H. Schulz-), daß die Verbindungen von N, P, 
As, Sb, Bi, Va sämtlich durch eine energische Steigerung des Sauerstoffura- 
satzes auf die Zellen wirken, wobei sie gleichzeitig selbst mit Ausnahme der 
dreibasischen Phosphorsäure, abwechselnd höhere und niedere Oxydations- 
stufen eingehen. Nach Schulz werden die lebenden Zellen von solchen Gif- 
ten stärker beeinflußt, die reduzierend wirken, und zwar so, daß sie den ato- 
mistischen Sauerstoff aufnehmen. Daher ist z. B. arsenige Säure in ihrer 
Wirkung giftiger als die Arsensäure. Die die Hauptrolle spielende Reduktion 
wird aber unterstützt durch die Oxydation und das chemische Verhalten 
des Oxydationsproduktes. Salpetrige und arsenige Säure sind alle stark giftig, 
wenn sie in den Organismus eingeführt werden. (Die phosphorige Säure ist 
ganz ungiftig^).) Sie nehmen atomistischen Sauerstoff auf, wirken während 
dieses Vorganges als intensive Gifte und verwandeln sich in die völlig oxy- 
dierten Säuren. Die arsenige Säure wirkt also auf die Gewebe heftig reduzierend 
und oxydiert sich hierbei zur Arsensäure, welche wieder durch die reduzieren- 
den Einflüsse der Gewebe zu arseniger Säure rückgebildet wird. Die Giftig- 
keit der arsenigen Säure und auch des Phosphors beruht also auf der Sauerstoff- 
entziehung aus den Geweben, bei der arsenigen Säure noch dadiu-ch fortwir- 
kend, daß das Oxydationsprodukt durch Reduktion wieder in die ursprüng- 
liche giftige Substanz rückverwandelt wird. 

Bei der Prüfung verschiedener anorganischer und organischer Antimon- 
präparate zeigte es sich, daß alle stark wirkende Präparate dreiwertiges, alle 
schwach wirkenden fünf wertiges Antimon enthalten^). Das gleiche gilt von 
den Arsenverbindungen. 

Bei der Betrachtung der Wirkungen von Salzen muß zweierlei unter- 
schieden werden : Die Salzwirkung selbst und die Wirkung der Ionen. Unsere 
Ansichten über die Art der Wirkung der Salze haben sich aber bedeutend 
geändert und die Resultate der Forschungen eine andere Deutung und Er- 
klärung gefunden, seitdem man die Arrheniussche Theorie der elektrolyti- 
schen Dis.soziation und der lonenwirkungen in der Physiologie angewendet; 
ferner seitdem wir die Änderungen im Gicichgewichtsztistande der Ionen in 
den verschiedenen Zellen durch Zufuhr einer neuen lonengattung oder Er- 
höhung einer schon vorhandenen lonenmenge kennen. 

Insbesonders die Forschungen von J. Loeb haben nach dieser Richtung 
hin grundlegend gewirkt. 

Die toxischen Wirkungen der Ionen sind nach Loeb spezifisch und ver- 
schieden für verschiedene Vorgänge, Gewebe und Tiere. Kaliumionen sind 
spezifisch toxisch für Muskelkontraktionen, während für die Anfänge der 
Zellteilung bei Fischeiern Natriumionen giftiger sind als Kaliumionen. An- 
derseits wirken manche Ionen schon in kleijisten Mengen antitoxisch spezi- 

») Arrli. de physiol. norm, et pathol. I. 472. ^) AePP. II. 131; 13, 256; N, 345. 
») AePP. 23, 150. «) O. Brunner, AePP. 68, 186 (1912). 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 21 

fischen lonenwirkungen gegenüber. Spuren von Calcium genügen, um die 
G ftwirkungen erheblicher Mengen von Natrium zu beseitigen. Eine reine 
Chlornatriumlösung von der Konzentration des Seewassers wirkt auf die 
Eier eines Seetieres merk'WTirdigerweise giftig, während eine kleine Spur so 
ausgesprochener Gifte, wie Zink- und Bleiionen, die Giftwirkungen der Koch- 
salzlösung aufhebt. Sublimat und essigsaures Kupfer versagten. Eine kleine 
Menge zweiwertiger oder eine noch kleinere Menge dreiwertiger Kationen ver- 
mag die giftige Wirkung einer großen Menge einwertiger Kationen aufzuheben. 
Es ist möglich, daß die entgiftende Wirkung der zweiwertigen Metalle auf der 
Bildung einer unlöslichen Verbindung zwischen dem Metall und einem Be- 
standteil der Zelle oder ihrer Oberfläche beruht. Dieser Ums^tand erklärt viel- 
leicht, daß die entgiftende Wirkung eines zweiwertigen Metalles so viel höher 
ist als die eines einwertigen. Das dreiwertige Fe-Ion ist ungleich giftiger als 
das zweiwertige Fe-Ion; zweiwertige Kationen sind im allgemeinen giftiger 
als die einwertigen. Die Giftigkeit einwertiger Kationen kann durch ein- 
wertige Kationen nicht aufgehoben werden. Hingegen können die giftigen 
Wirkungen zweiwertiger Kationen durch eine kleine Menge eines anderen 
zweiwertigen Kations oder durch eine relativ große Meng'' eines einwertigen 
Kations aufgehoben werden i). Lösungen von Nichtelektrolyten haben keine 
antitoxischen Wirkungen auf die Lösung eines Elektrolyten 2). Auf Muskel- 
zuckungen des Froschmuskels wirken einwertige Kationen, z. B. Kalium hem- 
mend und zweiwertige Kationen wie Barium, Zink, Cadmium, Blei u. a. erregend. 

Unter den Anionen wirken gerade diejenigen besonders erregend, welche 
die Konzentrationen der Calciumionen in den Geweben verringern. Die 
Empfindlichkeit aller vegetativen Nervenendigungen, insbesondere aber der 
sympathischen Fasern, wird durch Calciumentziehung gesteigert. 

Die erregende Wirkung der Ionen ist nicht eine Funktion ihrer elektrischen 
Ladung, sondern es scheinen die polaren Wirkungen des Stromes aus den Ver- 
änderungen im Verhältnis der Ionen und aus den dadurch bedingten chemi- 
schen und physikalischen Änderungen an den Polen sich ableiten zu lassen^). 

Chlorkalium ist spezifisch giftig für Organismen mit Nerven und Mus- 
keln. In den ersten Entwicklungstagen ist ChlorkaHum beim Fundulusembryo 
kaum giftiger als Chlornatrium, es wird aber giftiger, sobald die Herztätigkeit 
und die Zirkulation im Embr3'o eintreten. 

Im Serum enthaltenes Kalium und Calcium dient nur zur Entgiftung des 
Chlornatriums, das in höheren Konzentrationen giftig ist (J. Loeb 1899). Der 
Entgiftungskoeffizient von Chlorkalium durch Natriumsalze ist kon.«tant. 
Natrium, Kalium und Calcium scheinen mit demselben Bestandteil, wahrschein- 
lich einem Eiweißkörper, eine Verbindung einzugehen, aus der sie sich gegen- 
seitig nach dem Massenwirkungsgesetz verdrängen kömien. Der Ablauf des 
Lebens in der Zelle ist nach J. Loeb nur daim möglich, wenn die drei Metalle 
sich mit dem gemeinsamen, vermuthch kolloidalen Anion des lebenden Orga- 
nismus in dem Verhältnis verbinden, wie es das Massenwirkungsgesetz und 
die relative Konzentration der drei Ionen im Serum z. B. bedingen. 

Die einwertigen Kationen Natrium und Kalium sind vielleicht die Träger 
der temperatursteigemden, das zweiwertige Kation Calcium der Träger der 
temperaturherabsetzenden Funktion^). 

Die Erregbarkeit der Muskeln wird durch Entziehung von Natriumionen 
völL'g zum Erlöschen gebracht, durch Entziehung von Calciumionen enorm 

') J. Loeb, Pflügers Arch. 88, 68. ') J. Loeb und Gies, Pflügers Arch. 93, 246. 
ä) J. Loeb, Pflügers Arch. 91, 248. *) E. Schloss, BZ. 18, 14 (1909). 



22 Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

gesteigert (J. Loeb). Die Magnesiumionen berauben im Überschüsse alle Teile 
des Nervensystems ihrer Erregbarkeit . Die Calciumionen wirken den Magnesium- 
ionen gegenüber antagonistisch. 

A. P. Mathews und W. Koch^) nehmen dagegen an, daß der Antagonis- 
mus immer zwischen den entgegengesetzt geladenen Ionen besteht, daß also, 
wenn Natrium das entgiftende, Chlor das giftige Ion ist. Nach der Hardy- 
W he tha m - Regel ist die Wirkung eines Ions eine exponentieUe Fimktion 
seiner Wertigkeit. 

Der Antagonismus findet aber nach J. Loeb nicht zwischen den Ionen 
mit entgegengesetzter Ladung, sondern zwischen denen mit gleicher Ladung 
statt, denn er zeigte, daß die entgiftende Wirkimg von Glaubersalz genau zwei- 
mal so groß ist, wie die einer äquimolekularen Chlomatriumlösung, so daß es 
lediglich auf das Kation und nicht auf das Anion ankommt. 

Entgiftungskoeffizient ist das Verhältnis der Konzentration des giftigen 
zu derjenigen des antagonistischen Salzes, die eben zur Entgiftung der Lösimg 
ausreicht. 

H. Dreser^) fand, daß je größer die Konzentration freier Quecksilber- 
ionen in einer Lösung eines Quecksilbersalzes, die Lösung um so giftiger für 
HefezeUen ist. Analoge Resultate erhielten Scheurlen und Spiro^). 

Die Giftwirkung gelöster Quecksilbersalze ist nicht etwa von der Menge 
gelösten Quecksilbers, sondern von dem Dissoziationsgrade der Lösung abhängig. 
Cyanquecksilber mid Rhodanquecksilber wirken viel schwächer als Subhmat. 
Kahumquecksilberthiosulfat wirkt in Lösimgen überhaupt nicht antisep- 
tisch, da es ein komplexes Salz ist und keine wirksamen Quecksilberionen ab- 
spaltet, sondern in die Ionen Kalium und Hg(S203) dissoziiert. 

Die Quecksilberwirkungen hängen nicht nur bei den Mikroorganismen, 
sondern auch bei den höheren Tieren vom ionisierten Quecksilber ab, und 
zwar von einer bestimmten Konzentration seiner Ionen. So kann man die 
Giftigkeit intravenös injizierten Sublimats abschwächen und die minimalste 
tägUche Dosis bedeutend vergrößern, wenn man bewirkt, daß die elektrolytische 
Dissoziation des zirkulierenden Quecksilbers eine geringe bleibt. Je kleiner 
die Konzentration der Ionen, desto mehr nimmt die Giftigkeit ab. Wenn man 
in die Venen der Tiere vorerst Kochsalz injiziert, das bei der Gleichheit des 
Anions mit dem Quecksilberchlorid seine Dissoziation zurückdrängt, so werden 
die Tiere gegen intravenöse Injektionen von Sublimat widerstandsfähiger. 
Injiziert man vorher Natriumbromid, so wird die Toleranz noch viel größer, 
weil das im Organismus sich bildende Quecksilberbromid weniger dissoziiert 
ist als die Chlorverbindung. Injiziert man vorher Jodnatrium, so wächst die 
Widerstandsfähigkeit der Tiere gegen SubUmat noch mehr, weil die Tendenz 
vorhanden ist, JodquecksUber zu bilden, nach dessen Entstehmig das Queck- 
silbersalz noch weniger dissoziiert ist. Nach vorhergegangener Injektion von 
Natriumthiosulfat wird die Toleranz der Tiere sehr groß, weil das Quecksilber 
die Tendenz hat, als Doppelsalz ein Gesamtion zu bUden : QuecksUberthiosulfat- 
natriumchlorid^). 

Die Wirkung der Ionen läßt sich sehr gut demonstrieren an der Einwir- 
kung von Lösungen der Substanzen auf Bakterien (desinfizierende Kraft). 
Untersuchungen solcher Art verdanken wir insbesondere Krönig und Paul"). 

1) W. Koch, HS. 63, 432 (1909). -) AePP. 32, 456 (1893). 

^) Münchener med. Wochenschr. 1897, Nr. 4. 

*) L. Sabbatani, BZ. 11, 294 (1908). 

*) Zeitschr. f. physik. Chemie 31, 414. — Zeitschr. f. Hygiene 23, 1. 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 23 

Bei diesen Untersuchungen hat es sich gezeigt, daß die Metallsalze, insbe- 
sondere die Quecksilbersalze nach Maßgabe ihres Dissoziationsgrades wirken; 
Lösungen von Metallsalzen aber, in denen das Metall Bestandteil eines kom- 
plexen Ions und demnach die Konzentration der MetaUionen sehr gering ist, 
desinfizieren außerordentlich wenig. 

Wenn man Metallsalze in organischen Solvenzien (Alkohol, Äther usw.) 
löst, so dissoziieren sie in diesen sehr wenig, und infolgedessen ist ihre Wirkung 
auf Bakterien nur gering. Die Desinfektionswirkung der Metallsalze hängt 
aber nicht nur von der Konzentration der in Lösung befindlichen Metalles 
ab, sondern ist besonders abhängig von den spezifischen Eigenschaften der 
Salze und des Lösimgsmittels. Sie hängt nicht nur vom Metallion ab, sondern 
auch vom Anion und von dem nichtdissoziierten Anteil. Für die Säuren wurde 
gefunden, daß sie im aügemeinen im Verhältnis ihres Dissoziationsgrades, d. h. 
entsprechend der Konzentration der in der Lösung enthaltenen Wasserstoffionen 
desinfizierend wirken. Den Anionen bzw. den nicht dissoziierten Molekülen 
der Flußsäure, Salpetersäure und Trichloressigsäure kommt eine spezifische 
Giftwirkung zu. Diese spezifische Wirkung tritt mit steigender Verdünnung 
gegenüber der Giftwirkung der Wasserstoffionen zurück. Für die Basen zeigt 
es sich, daß die Hydroxyde des Kahum, Natrium, Lithium, Ammonium im Ver- 
hältnis ihres Dissoziationsgrades desinfizieren, d. h. entsprechend der Kon- 
zentration der in der Lösung enthaltenen Hydroxylionen. Es zeigte sich, daß 
die Wasserstoff ionen ein stärkeres Gift sind als die HydroxyUonen. 

Die Salzwirkung auf die Eiweißkörper setzt sich zusammen in ihrem 
Hauptanteüe aus der algebraischen Summe der einzelnen lonenwLrkungen. 
Dabei wirken nun Anionen und Kationen antagonistisch, und zwar die Kat- 
ionen fällend, die Anionen fällungswidrig [W. Pauli i)]. 

Doch muß man in Betracht ziehen, in welcher Form die Metalle zur Unter- 
suchung kommen, ob als krystaULnische Verbindung oder als kolloidale, demi 
die Toxizität der kolloidalen Bariumsalze ist dreimal so gering wie die der 
gewöhnhchen Bariumsalze 2). 

Spuren kolloidaler Metalle erzeugen bei einzeiligen Organismen Plasmolyse 
(Nägeli). 

Viele kolloidale Metallverbindungen, aber nicht alle, haben direkt oxy- 
dierende Wirkungen. Die respiratorische Kraft der Gewebe wird durch sie 
nicht gesteigert. Airf Mikroorganismen wirken sie auch innerhalb des Organis- 
mus zerstörend, ebenso zerstören sie Toxine durch Oxydation^). 

Kolloidale Metalle, z. B. das Kollargol, vermögen im Organismus Silber- 
verbindungen zu bUden; infolge ihres physikochemischen Zustandes haben 
die kolloidalen Metalle die Eigenschaft, in den Kreislauf gebracht, eine Hyper- 
leukocytose zu erzeugen und Absorptionserscheinungen auszulösen, die sich 
darin äußern, daß manche Alkaloidgifte, wie z. B. Curarin und Strychnin 
weniger schnell und mtensiv wirken, wenn sie gemischt mit den Lösungen 
kolloidaler Metalle eingespritzt werden. Außerdem wurde bei allen kolloidalen 
Metallen nach ihrer intravenösen Injektion beobachtet, daß sie Temperatur- 
steigerungen erzeugen*). 

Goldhydrosole haben auf Schimmelpilze usf. keine wesentliche Giftwirkung 

^) W. Pauli, Münchener med. Wochenschr. 1903, Nr. 4. 
») C. Neuberg und Neimann, BZ. 1, 166. 
*) C. Foä und A. Aggazzotti, BZ. 19, 1 (1909). 

*) Portig, Diss. Leipzig (1909). — Oskar Groß und James M. O'Connor, AePP. 
fi<t, 456 (1911). 



2^ Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 

außer einer Herauszögerung der Fruktifikation. Hingegen wirken kolloidale 
Silber- und Kupferlösungen auf Schimmelpilze stark hemmend, und zwar hat 
die chemisch hergestellte Silberlösung die geringste Hemmungswirkung, Elektr- 
argol die größte, Fulmargin steht etwa in der Mitte von beiden. Nur das positive 
Wasserstoffion und die elektrisch hergestellte kolloidale Quecksilberlösung 
übertreffen Fulmargin an absoluter Desinfektionskraft'). 

Die Metallteilchen durchdringen die Plasmahaut der Zellen nicht, gelangen 
also nicht in das Innere der Zellen und können infolgedessen ihren Tod nicht 
verursachen. Das entladene metaUische Silberteilchen scheint überhaupt keine 
Giftwirkung zu besitzen 2). 

In das Blut injiziertes kolloidales Silber verschwindet aus ihm in ganz 
kurzer Zeit [7 Minuten ^j] und lagert sich in Endothelien z. B. der Leber ab. 
Wahrscheinlich ist die Wirkung dieser Silberlösung zurückzuführen auf die Bil- 
dung von Silberionen ^). 

Die Fixierung kolloidaler Metalle von Zellen ist abhängig von dem Gehalt 
an organischen Kolloiden in den Hydrosolen; die Hemmungswirkung der Hydro- 
sole ist abhängig von der Art des kolloidalen Metalls. Ist kein organisches 
Schutzkolloid vorhanden, so wird das Metall von der Membranen des Organismus 
fixiert. Ist aber viel organisches Kolloid vorhanden, so findet keine Fixierung 
statt. Die Fixierung findet in metallischer Form statt. Organismen, die durch 
ihre Lebensfunktionen im Substrat saure Reaktionen hervorrufen, speichern die 
Metalle in hervorragender Weise. Bei alkalischer Reaktion speichern sie nicht. 
Die Widerstandsfähigkeit der Organismen ist sehr verschieden'). 

Außer den komplexen Verbindungen, welche in wässeriger Lösung nicht 
das Metallion, sondern ein Zusammengesetzes metallhaltiges Ion abdissoziieren, 
unterscheiden Franz Müller, Walter Schöller und Walter Schrauth^) 
noch sogenannte halbkomplexe Verbindungen. Die letzteren verhalten sich 
einzelnen Reagenzien gegenüber wie komplexe, stärkeren gegenüber aber so 
wie die Verbindung mit Metallion, da sie sofort mit den stärkeren Reagenzien 
die lonenreaktionen des Metalls geben. So haben z. B. die weinsauren Metall- 
verbindungen, wie etwa weinsaures Quecksilberoxydulnatrium') sowie die 
Quecksilberverbindungen von Glykokoll, Asparagin, Alanin und Succinimid 
eine Metallbindung am Sauerstoff oder Stickstoff, welche weniger stabil ist 
als die Kohlenstoffbindung. Diese Salze sind als halbkomplex anzusehen, da 
ihre Wirkung sich von der einfacher Metallsalze nicht unterscheidet, sie aber 
weder Eiweiß fällen, noch ätzend wirken. Gegenüber der Anschauung, daß die 
spezifische Metallwirkung nur von den freien oder an Sauerstoff gebundenen 
Metallionen hervorgebracht wird, glauben diese Forscher, daß Metallionen 
im Organismus nicht existenzfähig sind, da sie sich mit den Eiweißkörpem 
zu halbkomplexen Metalleiweißverbindungen umsetzen würden. 

Luteokobaltchlorid (Co(NH3),)Cl3 enthält das trivalente positive Radikal 
(COfNHg)^). Dieses wirkt ungemein viel weniger auf das Herz als die seltenen 
Erden. Ebenso wirken komplexe Salze von Kobalt und Chrom, welche Werner 
dai^estellt hat und die in ihrer Lösung ein dreiwertiges Ion abgeben, sehr 
■wenig. Die einfachen trivalenten Kationen machen in großer Verdünnung 



») Hans Friedenthal, BZ. 94, 47 (1919). 

') Zsigmondy, Kolloidchemie, II. Aufl., S. 190. 

') Engelen, Arztl. Rundschau 1914, Nr. 20. 

*) Friedenthal, Therap. d. Gepenw. 1918. 

') Olga Plotho, BZ. 110, 133 (1920). •) BZ. 33, 381 (1911). 

') H. H. Meyer und Williams, AePP. 13,70(1880). — B. Gottlieb, AePP. 26, 139. 



Theorie der Wirkungen anorganischer Körper. 25 

diastolischen Herzstillstand beim Frosch, ■während komplexe trivalente Kat- 
ionen in 100 mal so konzentrierter Lösung kaum das Herz affizieren und erst 
in viel höherer Konzentration diastohschen Stillstand machen. 

F. Hofmeister') hat bereits vor langer Zeit erkannt, daß die purgierende 
Wirkung der Salze im Zusammenhange steht mit ihrem Eiweißfällungsver- 
mögen. Nun ist das Eiweißfällungsvermögen eine Eigentümlichkeit der Kat- 
ionen und so muß man die purgierende Wirkung, insbesondere der Alkalien, 
auf die Kationen beziehen. Und in Wirklichkeit sind die Schwermetallionen, 
welche selbst in großen Verdümiungen eiweißkoaguherend wirken, sehr energisch 
wirkende Purgiermittel, die hierbei schwere Verätzung und Entzündung des 
Magendarmkanals hervorrufen. Aber auch die Anionen, insbesondere die 
Ionen der Salpetersäure, Brom- und Jodionen haben starke pharmakodyna- 
mische Wirkungen, vorzüglich setzen sie den Blutdruck herab. So wirken 
auch die Rhodanate, die sich ähnlich wie die Bromide und Jodide in bezug auf 
ihre eiweißfällende Wirkung verhalten, ähnhch wie die genannten Substanzen. 

Gruppiert man die Metallionen nach dem Grade ihrer eiweißfällenden 
Wirkung, so erhält man eine Steigerung in der Reihe Ammonium, Kalium, 
Natrium, Lithium. Der eiweißlösende Effekt der Anionen steigt vom Sulfat 
zum Tartrat, Acetat, Chlorid, Nitrat, Bromid, Jodid, Rhodanid. Die drei 
letzten Glieder der Reihe sind wirksam. Während die Metallionen dieser Reihe 
erregende Wirkung haben, kommen die Säureionen sedative und blutdruck- 
herabsetzende Wirkungen zu (W. Pauli). 

Die Anwendung physikaUsch-chemischer Methoden und Anschauungen 
auf allgemein pharmakologische Probleme^) scheint eine grundlegend neue 
Auffassung schon bekannter Tatsachen anzubahnen. 

C. Neuberg 3) hat einen neuen Gesichtspunkt für die biologische Wirkung 
der anorganischen Verbindungen, insbesondere der Schwermetallsalze auf- 
gedeckt; er zeigte, daß bereits sehr kleine Mengen derselben fast alle physio- 
logisch wichtigen organischen Bausteine der Organismen photosensibel macheu 
und im Licht weitgehend verändern. Nach Neubergs Befunden sind Metall- 
salzwirkungen von Photokatalysen in praxi untrennbar. 

1) AePP. Z4, 247. 

") W. Pauli, Münchener med. Wochenschr. 1903, Nr. 4. — H. B. ä, 1 (1902); 3, 225 
(1903); 5, 27 (1904); 6, 233 (1905). 

3) C. Neuberg, BZ. 13, 305(1908); IT, 270(1909); 2T, 271(1910); 29, 279 (191u). — 
Zeitschr. f. Balneologie 3, Nr. 19 (1911). 



Zweites Kapitel. 

Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

a) Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 

Wir haben bei den anorganischen Substanzen gesehen, daß sich bestimmte 
Beziehungen zwischen iiirem Molekulargewicht, ihrer Wertigkeit, elektrischen 
Ladung, ihrem spektral-analytischen Verhalten innerhalb bestimmter Reihen 
und zwischen ihrer physiologischen Wirkung feststellen lassen. Insbesondere 
sieht man deutlich, daß Körper, welche isomorphe Verbindungen geben, ein- 
ander auch in der Wirkung sehr ähnlich sind. Es war wahrscheinlich, wenn man 
die Wirkung ähnlich gebauter organischer Verbindungen miteinander vergUch 
und dieselben sehr ähnlich fand, daß zwischen der physiologischen Wirkung 
und der chemischen Struktur Beziehungen gefunden würden. 

Man hat es in letzter Zeit vorgezogen, die Spezifizität der Giftstoffe in ihren 
j)hysikalischen Eigenschaften und nicht in ihren chemischen zu suchen und 
insbesondere ihre Löslichkeit in der ZeUwand, ihre Oberflächenenergie in 
gelöstem Zustande als die Ursache der Spezifizität anzusehen; diese Eigen- 
schaften beherrschen die Verteilung durch Auswahl. Man vergißt hierbei nur, 
daß damit in erster Linie nur die Selektion und nicht die Wirkung erklärt wird 
und daß ferner die chemischen imd physikalischen Eigenschaften der Ver 
bindungen doch untrennbar sind. Jedenfalls hat diese neue Richtung den 
großen Vorteil gezeitigt, daß man nicht nur die chemische Konstitution, sondern 
auch die Struktur, sowie die aus diesen resultierenden physikalischen Eigen 
Schäften und insbesondere Lösungsverhältnisse und Verteilungsverhältnisse 
mehr in Betracht zieht; die vorläufige Kampfstellung der physikaHschen und 
chemischen Richtung zeitigt wie jede wissenschaftliche Kontroverse für den 
Beobachter neue Resultate, welche die neugefundene Tatsache besser erklären, 
als eine der beiden Theorien. 

Die physikaUsche Voraussetzung, daß die Wirkung der Elemente ihren 
Bewegungs- und Schwingungszuständen entsprechen, sind von Curci"^) auf 
die organischen Verbindungen in der Weise ausgedehnt worden, daß er die Be- 
hauptung aufstellte, die Wirkungen eines organischen Moleküls beruhen und 
resultieren aus der Wirkung der einzelnen Komponenten desselben, und zwar 
hat der Kohlenstoff eine lähmende, der Wasserstoff eine erregende und der Sauer- 
stoff eine indifferente Wirkung. Die Kohlenwasserstoffe der fetten und aroma 
tischen Reihe sind lähmende Verbindungen, weil der Kohlenstoff den Wasser 
stoff, welcher antagonistisch wirkt, in der Wirkung überwindet. Es ist daher 
die lähmende Wirkung um so größer, je mehr Kohlenstoff und je weniger Wasser- 
stoff vorhanden, und umgekehrt um so kleiner, je weniger Kohlenstoff und je 
mehr Wasserstoff im Molekül enthalten ist. In den Wasserstoff und Stick- 
stoff enthaltenden Gruppen überwiegt die aufregende Wirkung des Wasserstoffes 
die schwach lähmende Wirkung des Stickstoffes. In den Hydroxylgruppen 

1) Terapia modema 1891, Gonnajo, S. 33. 



Beziohungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 27 

hat der Wasserstoff eine beträchtlich erregende Wirkung, weil der Sauer- 
stoff indifferent ist : es folgt nun daraus, daß die hydroxylierten Kohlenwasser- 
stoffe eine doppelte Wirkung haben müssen. Einerseits eine erregende durch 
das Hydroxyl, andererseits eine lähmende durch den Kohlenwasserstoff. Doch 
kommt den Hydro xylen nach Curcis Auffassung besondere Wirkung zu, je 
nachdem ihre Stellung ist. 

Diese durchaus anders erklärbaren Resultate Curcis sind gleichsam der 
roheste Versuch, einen Zusammenhang der chemischen Konstitution und der 
biologischen Wirkrmg zu finden. So einfach hegen aber diese Beziehungen 
durchaus nicht. 

Für die ahphatischen Körper verdanken wir vor allem O. Schmiedebergi) 
eine Reihe von Erklärungsversuchen. Die Wirksamkeit der Substanzen, ins- 
besondere der ahphatischen Reihe, hängt vor allen Dingen von physikahschen 
und von biologischen Verhältnissen ab. So spielt die Resorbierbarkeit einer 
Substanz eine große Rolle. Eine nicht resorbierbare Substanz kann selbst- 
verständhch innerhalb des Organismus (jenseits des Darmkanals) nicht zur Wir- 
kung gelangen. Femer ist die große Löshchkeit in Wasser und die große Flüchtig- 
keit bei gewöhnUcher Temperatur für die Wirkung maßgebend. So zeigen z. B. 
die flüchtigen Kohlenwasserstoffe des Petroleums in vollem Umfange die nar- 
kotische Gruppenwirkung der Kohlenwasserstoffe, während die flüssigen, in 
Wasser ganz unlöshchen, der Verdunstung unfähigen Paraffinöle und vollends 
die festen Paraffine gänzüch unwirksam sind. Die Wirksamkeit im Sinne 
der Alkoholgruppen, d. h. narkotische Wirkung, wird im wesent- 
lichen durch die Anzahl der im Molekül enthaltenen Sauerstoff- 
atome bedingt. Alle Verbindungen dieser Gruppe, welche zwei oder mehi' 
Sauerstoffatome in einer Kohlenwasserstoffgruppe enthalten, büßen dadurch 
die Wirksamkeit ein oder werden gänzhch wirkungslos. Die Glykole CnHgn (OHjj 
stehen schon an der Grenze der Wirksamkeit. Ist aber eine Verbindung aus 
mehreren selbständigen Kohlenwasserstoffgruppen zusammengesetzt, so ist 
sie wirksam, wenn wenigstens die eine von den letzteren kein oder nicht mehr 
als ein Atom Sauerstoff enthält. So z. B. kann der schlafmachende Paraldehyd 
{CH3 • CH0)3 als eine Verbindung angesehen werden, deren Moleküle gleich- 
sam aus drei gleichartigen, je ein Atom Sauerstoff enthaltenden Teilen locker 
zusammengefügt sind, von denen jeder eine selbständige Rolle bei der Wirkung 
spielt. 0. Schmiedeberg stellte folgende Gesetzmäßigkeiten für die Wirkimg 
substituierter Körper auf: 

,,1. Sehr giftige Atomgruppen verheren bei der Substitution mit den 
Kohlenwasserstoffen der Fettreihe die Intensität und den ursprünghchen Cha- 
rakter ihrer Wirkung. Dieses Verhalten zeigen die Nitrile R • C J N und Iso- 
nitrile R • N ; C oder R • N: C, von denen die letzteren als direkte Substitu- 
tionsprodukte der Blausäure zu betrachten sind. Nur wenn die Blausäure sich 
durch Abspaltung im Organismus bildet, tritt die entsprechende Wirkung ein. 

Beispiele : Kakodyloxyd (0113)2 • As O • As(CH3)2 kann aus dem Arsenig- 
säureanhydrid AS0O3 durch Substitution von je 1 Atom O durch (03.3)2 ent- 
standen gedacht werden und bringt keine Arsenikwirkung hervor. Diese tritt 
erst nach Zersetzung der Verbindung im Organismus ein. Ebenso verhalten 
sich das Blei-^) und Zinntriäthyl und wohl alle anderen analogen Ver- 
bindungen. 

1) AePP. 20, 201. 

^) Dieses macht nach E. Harnack, AePP. 9, 152, Lähmung des Zentralnerven- 
systems, wie Chioral und Chloroform. 



28 Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

2. Es kann auch umgekehrt die Wirksamkeit der Kohlenwasserstoffgruppe 
durch die Verbindung mit anderen Atomen und Atomkomplexen abgeschwächt 
oder ganz aufgehoben werden. Hierher gehören die Ammoniakbasen der Fett- 
reihe. Die Wirkung derselben, z. B. des Methylamins CH3 • NHj, Di- (0113)2 • NH 
und Trimethylamins (0113)3 • N hat den gleichen Grundcharakter, wie die des 
Ammoniaks. Eine Narkose verursachen sie nicht. 

3. Wenn die Verbindung, wie in den Äthern und Estern, aus zwei Atom- 
gruppen durch Vermittlung von Sauerstoff zusammengesetzt ist, so hängt, so- 
weit es sich übersehen läßt, die Wirkung des ganzen Moleküls derselben von 
der Natur und Beschaffenheit der beiden Komponenten ab, indem jede der 
letzteren dabei eine selbständige Rolle spielt. Bestehen diese beiden Teile 
aus gleichartigen oder gleichwertigen Kohlenwasserstoffen, wie es in den ein- 
fachen und zusammengesetzten Äthern der Fall ist, so ist die Wirkung der 
ganzen Verbindung eine einheitliche und die letztere gehört pharmakologisch 
zu den typischen Gliedern der Alkoholgruppe. Ihnen schließen sich solche Ester 
an, in denen die Säuren an sich, d. h. im neutralisierten Zustande, besonders 
als Natriumsalze, keinerlei spezifische Wirkungen haben. Die Essigsäureester 
und ihre Homologen sind daher ebenfalls zur Alkoholgruppe zu rechnen. 

Wenn dagegen in derartigen Verbindungen die Säure an sich giftig ist 
oder in irgendeiner Weise ein besonderes Verhalten im Organismus aufweist, 
so treten diese Eigenschaften auch bei den betreffenden Estern zutage und 
bedingen eine wesentliche Abweichung ihrer Wirkung von dem Gnmdcharakter 
der Alkoholgruppe. Beispiel Salpetrigsäureamylester." 

Ein stringenter Beweis dafür," daß zwischen der chemischen Konstitution 
der Körper und ihrer physiologischen Wirkung ein inniger Zusammenhang be- 
steht, oder noch deutlicher ausgedrückt, daß die physiologische Wirkung 
einer Substanz durch ihre chemische Konstitution und Konfiguration') bedingt 
ist, kann durch die Tatsache unumstößlich geliefert werden, daß bestimmte 
Änderungen in der Konstitution bestimmte Änderungen in der Wirkung bei 
ähnlichen Körpern hervorbringen, und daß ferner die Anlagerung bestimmter 
Molekularkomplexe an verschieden wirkende Substanzen dieselben in physio- 
logisch ähnlich wirkende oder auch in gleichmäßig unwirksame verwandeln 
kann. Es gelingt leicht, aus ganz besonders wirksamen Substanzen durch 
Anlagerung bestimmter Gruppen gleichmäßig unwirksame zu erhalten und 
nach Abspaltung dieser Gruppen wieder die wirksamen Substanzen zu regene- 
rieren. Als Beispiel wollen wir vorläufig nur einiges erwähnen: a) Durch 
die Anlagerung identischer Gruppen in identischer Weise werden 
gleichmäßig wirkende Körper erhalten. Nach den Untersuchungen 
von Cr um Brown und Fräser 2) und anderen gelingt es durch Methylierung 
der Alkaloide, welche ja verschiedene physiologische Wirkung haben, Körper 
zu erhalten, welche alle die motorischen Nervenendigungen lähmen, also dem 
Curare ähnliche Wirkungen haben. Es ist hierbei im allgemeinen gleichgültig, 
ob diese Alkaloide als solche Krämpfe auslösen, wie Strychnin, Brucin und 
Thebain, oder ob sie es nicht tun, wie Morphin, Nicotin, Atropin. Aus diesen 
Versuchen läßt sich sogar die allgemeine Regel ableiten, daß die zusammen- 
gesetzten Radikale, bei welchen Methyl am quaternären Stickstoff steht, 

^) Inwiefern die Wirkung von der Konfiguration abhängig ist, siehe am Schlüsse 
dieses Kapitels. Siehe ferner Sigmund Franke!: Stereocliemische Konfiguration und 
physiologische Wirkung in: Asher und Spiro's, Ergebnisse d. Physiologie III. Biochemie 
S. 290. 

2) Transact. Roy. Soc. Edinborough 25, 707 (I8C8) und Proc. Roy. Soc. Edinborough 
1869, 560. 



Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 29 

in derselben Weise lähmend wirken. Es können daher aus allen tertiären 
Basen durch Methylierung Ammoniumbasen erzeugt werden, welche manchmal 
unverhältnismäßig giftiger, häufig aber viel weniger giftig sind, als die Aus- 
gangssubstanzen. So fand R. Böhm'), daß im Curare zwei Basen nebenein- 
ander vorkommen, das Curarin und das Ciuin. Curarin ist eine Ammonium- 
base, Curin eine tertiäre Base, die nur wenig giftig ist. Als R. Böhm aber die 
tertiäre Base Curin durch Methylierung in eine Ammoniumbase überführte, 
so entstand Curarin, welches sich als 226 mal so giftig erwies, als die Aus- 
gangssubstanz, b) Daß durch die Anlagerung identischer Gruppen 
die Wirkung bestimmter Körper abgeschwächt oder ganz ver- 
nichtet wird, beweisen folgende Tatsachen: Wenn man hydroxylhaltige Sub- 
stanzen, wie Phenole, Alkohole usw. in ihre gepaarten Verbindungen mit 
Schwefelsäure, das ist in saure Ester, überführt, so verlieren sie ihre Giftigkeit fast 
vollständig. Während Phenol C^B.^ • OH eine beträchtliche Giftwirkung bei 
interner Applikation zeigt, ist die Phenolätherschwefelsäure CrHs • • SO3H 
als Natriumsalz intern eingegeben selbst in Dosen von 30 g ganz ungiftig. 
Das so wirkungsvolle Morphin Ci7H„N0 • (0H)2 verliert durch Überführung 
in Morphinätherschwefelsäure Ci7H,7NO • (OH) • SO3H völlig seine hyp- 
notische Wirkung und kann selbst in Dosen von 5 g ohne irgendwelchen Schaden 
genommen werden. Das giftige Ammoniak geht durch Ersatz eines Wasser- 
stoffes durch Essigsäure in das ga iz ungiftige Glykokoll (Aminoessigsäure) 
NH2 • CH2 • COOH über. Es können, um ein weiteres Beispiel anzuführen, 
durch Einführung von Säureradikalen in basische Reste die Wirkungen der 
letzteren bedeutend abgeschwächt, wenn nicht ganz aufgehoben werden. So 
ist Acetamid CH3 • CO • NHg völlig wirkungslos-), während Ammoniak ein 
heftiges Gift ist. Acetanilid CHj • CO • NH • C^Hj (Antifebrin) ist weit weniger 
giftig, als Anilin NHg • CBH5. Ebenso wird im Phenetidin NHg • C^H^ • OCjHj 
durch Anlagerung von Acetyl- oder Lactylradikalen die Wirkung abgeschwächt, 
indem die Base schwieriger angreifbar wird. 

Gleichmäßig wird in allen Fällen durch Einführung vonWasser- 
stoff in die cyclischen Basen die physiologische Wirkung ver- 
stärkt bzw. die Giftigkeit gesteigert (Regel von Kendrick - Dewar- 
Königs). 

So viel als Beweis und Beispiel, daß gleichmäßige Veränderungen an 
ungleich wirkenden Substanzen ähiüiche oder gleiche Veränderungen in der 
Wirkung setzen. 

Daß bestimmte Gruppen von Substanzen ihre Wirkung durch einfache 
Änderungen im Molekül, etwa die Verwandlung des Charakters der Verbindung 
von einer Base in eine Säure, verlieren, läßt sich physiologisch dadurch erklären, 
daß der Angriffspunkt der Substanz verschoben bzw. aufgehoben ist, oder 
daß die Verteilung im Organismus völlig alteriert wird. Wir können uns näm- 
lich das Zustandekommen der Wirkung der Substanzen auf bestimmte Zell- 
gruppen, d. i. die selektive Wirkung der Substanz nur so deuten, daß gewisse 
endständige Gruppen im Molekül in chemische Beziehung zu Zellsubstanzen 
treten und von denen festgehalten werden. Dieses kann durch rein chemische 
Bindung oder durch physikalisch-chemische Verhältni.«se, wie Lösung, Absorp- 
tion und ähnliche erfolgen. Erst dann kann der ganze Molekularkomplex, ein- 
mal im bestimmten Gewebe physikalisch oder chemisch festgehalten (ver- 
ankert), zur Wirkung gelangen. Ändern wir nun den Charakter der endstän- 
djgen Gruppen oder der ganzen Verbindung, so waltet die chemische und physi- 

1) Arch. d. Pharm. 335, 660. ^) Zeitschr. f. Biol. 8, 124. 



30 Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

kaiische Beziehung zwischen der eingeführten chemischen Substanz und dem 
bestimmten Zellkomplexe nicht mehr ob. Die Substanz wird von der betreffen- 
den Zellgruppe nicht mehr aufgenommen oder festgehalten, und kann daher 
auch nicht mehr zur Wirkung gelangen, wenn auch die eigentlich wirkende 
Gruppe völlig intakt geblieben ist. Paul Ehrlich i) hat als Bild für eine ähn- 
hche Vorstellung den Vergleich mit den Farbstoffen angewendet. In allen 
Farbstoffen kommt nach 0. Witt eine chromophore, farbgebende Gruppe 
vor, welche sich durch dichtere Bindung auszeichnet (z. B. die Azogruppe 
R . N = N • Rj). Alle Farbstoffe werden entfärbt, wemi man sie mit reduzieren- 
den Mitteln behandelt und so durch Einführung von Wasserstoff die dichtere 
Bindung der chromophoren Gruppe aufhebt. So bekommt man aus Indigblau 
Indigweiß usw. Aber diese chromophoren Gruppen allein sind nicht ausreichend, 
um Farbstoffe zu erzeugen, sie haben nur den chromogenen Charakter. Es müssen 
an sie noch saure oder basische Gruppen herantreten, z. B. Hydroxyl- oder 
Aminogruppen, die man als auxochrome Gruppen bezeichnet, Radikale, welche 
erst die Farbstoffnatur der Verbindungen entwickeln. Wenn in das Azobenzol 
CgHj • N = N • CgHg Hydroxylgruppen eintreten, dann erst entsteht das 
braune Oxyazobenzol CgHg • N = N • CgH4 • OH und wenn die Aminogruppe 
eintritt, das schöne gelbe Aminoazobenzol CgHg • N = N • CgH^ • NH, (Anilin- 
gelb). Es sind also zum Zustandekommen des Farbstoffes zwei Komponenten 
erforderhch, die chromophore und die auxochrome Gruppe. Die Farbe aber 
selbst ist wieder abhängig von der Zahl der auxochromen Gruppen. Das Mon- 
aminoazobenzol C5H5 • N = N • C^'R^ ■ NH2 ist gelb (Anüingelb), das m-Di- 
aminoazobenzol CgHs • N = N • CgHj • (NH2)2 ist orange (Chrysoidin), das 
Triaminoazobenzol NHj • CgH4 • N = N • CgHg • (NH2)2 ist braiui. 

Wie wir gesehen haben, werden viele Gifte durch einfache Einwirkung, 
z. B. ELnführmig von Säuren, in ungiftige Substanzen umgewandelt. M. Ne nc ki 
suchte diese Verschiedenheiten auf chemischem Wege durch Unterschiede in 
der Oxydationsfähigkeit zu erklären, aber Paul Ehrlich hielt einen solchen 
Erklärungsversuch für durchaus nicht ausreichend und glaubte auf experimen- 
tellem Wege zum Verständnis dieser Tatsachen gelangt zu sein. So gibt es z. B. • 
eine Reihe von Farbstoffen, welche bei Tieren das Gehirn färben ; fügt man aber 
in diese Farbstoffkörper Schwefelsäure ein, indem man die entsprechende 
Sulfosäure darstellt, so verheren sie vollkommen ihre gehirnfärbende Eigen- 
schaft. Durch die Substitution ist also die Wirkung der Substanz verändert. 
Sie hat ihre neurotrope Funktion eingebüßt, d. h. sie geht nicht mehr an die 
Elemente des Gehirnes heran. Man ist nun gezwungen, wenn man von Be- 
ziehungen zwischen Konstitution und Wirkung spricht, als Mittel noch einen 
dritten Begriff aufzustellen, nämlich den der Verteilung. Wie soll man sich 
die selektive Fähigkeit der Gewebe vorstellen? Es handelt sich da nicht um 
nahehegende chemische Beziehungen, sondern oft nur um physikahsche Verhält- 
nisse, so häuft sich das Chloroform meist in den roten Blutkörperchen an 
(0. Schmiedeberg 1867). Nach den J. Pohlschen Erklärungen^) wird es von 
den Phosphatiden derselben angezogen, mit denen es sich leicht mischt. Ähn- 
lich dürften sich die Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone und Sulfonverbin- 
dungen verhalten. Schwieriger hegen die Verhältnisse bei anderen chemischen 
Gruppen, wie bei Säuren, Basen, Alkoholen und Phenolen, da diese ja leicht 
chemische Verbindungen mit bestimmten Gruppen des Protoplasmas eingehen 
könnten. Bei einer chemischen Verbindung wäre die Substanz durch Alkohol 

') Deutsche med. Wochenschr. 1898, 1052. Siehe auch Festschrift f. Leyden 1, 645 
Internationale Beiträge zur inneren Medizin, Berlin 1902. ') AePP. 38, 239. 



Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 31 

aus den Organen nicht exfcrahierbar. Das Experiment belehrte aber P. Ehr- 
lich, daß z. B. bei Phenacetin, Kairin, Thaliin die Alkoholextraktion gehngt, 
also keine chemische Bindung zwischen der eingeführten basischen Substanz 
und dem Protoplasma vorhegt So läßt sich auch aus einer Fuchsinniere durch 
Alkohol Fuchsin extrahieren. Die einzige Substanz unter vielen, die eine solche 
Festlegung annehmen läßt, ist, nach P. Ehrlich, vielleicht das Anihn. 

Wie erfolgt nun die Anlagerung dieser Substanzen ? Der Vorgang der 
Färbvmg ist nach Ehrlich derselbe, wie er bei Injektion von Giften im Orga- 
nismus statthat: die Wollfaser, in Pikrinsäurelösung getaucht, nimmt aus 
der noch so schwachen Lösung, aus der größten Verdiinnung, die Farbe auf, 
ebenso wie gewisse G!ewebe das Gift aus der zLrkuUerenden Körperflüssigkeit. — 
Hinsichtlich der Färbung nun bestehen zwei Theorien : die der Salzbildung und 
die der starren Lösung nach van t'Hoff (Wittsche Theorie). O. Witt nimmt 
an, daß der Farbstoff nicht in festem Zustande in der Faser ist, sondern als 
Lösung. Es gibt Farbstoffe, welche in festem Zustande rot sind, in Lösungen 
aber fluorescieren : die damit gefärbte Seide fluoresciert gleichfalls. Es ist 
kein Einwand hiergegen, daß derselbe Körper verschiedene Fasern verschieden 
färbt: auch Jod in verschiedenen Flüssigkeiten gelöst — in Jodkahumlösung, 
in Chloroform usw. — ergibt verschiedene Färbung der Lösung. — Die Ge- 
websfaser schüttelt die Farbstoffe quantitativ aus der wässerigen Lösmig aus 
und färbt sich so; ist die Löshchkeit der Substanz in Alkohol wieder besser, 
so ist die Faser durch ihn wieder entfärbbar. 

Das Verhalten der Substanzen im Organismus ist nmi wohl nach der 
Ansicht von Ehrlich ein ganz ähnliches. AUe Himfarbstoffe verHeren ihre 
himfärbende Eigenschaft, wenn eine Sulfosäuregruppe in sie eintritt. Die 
Mehrzahl der Stoffe, welche ins Gtehim gehen, gehen auch aus Wasser in Äther 
über, als Sulfosäuren jedoch nicht. Es sind also im Gehirn Stoffe, welche 
ebenso wirken wie Äther im Reagensglase. Die starke Wirkung gewisser Gifte 
auf das Hirn beruht auf einer Ausschüttelung durch dasselbe, wie durch Äther. 
— Die Lokalisation der verschiedenen Substanzen in den Körpergeweben 
beruht also nach Ehrlich auf einer Ausschüttelung durch dieselben. In den 
Zellen verschiedener Organe sind verschiedene chemische Gruppen enthalten, 
und einzelne Körper, wie Myosin z. B., haben wieder in alkalischer oder neutraler 
oder saurer Lösung ganz verschiedene Fähigkeiten, so daß sich die verschie- 
densten Möglichkeiten einer Endwirkung ergeben. Einzelne Substanzen werden 
wohl nicht vom lebenden Protoplasma aufgenommen, sondern von anderen 
zwischenhegenden Körpern — so gewisse Farbstoffe von den Nervenscheiden. — 
Ein Beispiel für eine starre Lösung gibt die Jodstärke, welche man früher für 
eine chemische Verbindung hielt, während sie nach Mylius auch eine starre 
Lösung darstellt, indem die Stärke von Jod durchtränkt ist. Dieselbe Blau- 
färbung nun bei der Lösung von Jod zeigen gewisse Derivate der Cellulose, 
die amyloide Substanz und die Cholalsäure. In diesen Körpern sind gewisse 
Strukturkomponenten gleich. Die Fähigkeit, eine starre Lösung zu erzeugen, 
setzt also gewisse chemische Eigenschaften voraus, und zwar gehören solche 
Konfigurationen immer einer ganzen Klasse an. 

Der Ehrlichsche Vergleich mit der chromophoren Gruppe läßt sich in 
der Gruppe der Cocaine schön durchführen. Alle Cocaine im chemischen 
Sinne (Ekgoninverbindungen) machen bei der Maus dieselben pathologischen 
Veränderungen der Leber, aber anästhesierend wirkt nur das Cocain mit der 
Benzoylgruppe, während die Methylgruppe des Cocains das Ekgonin nur an das 
Nervensystem heranbringt. Die Benzoylgruppe wäre nun die anästhesiophore. 



32 Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

die Methylgruppe die anästhesiogene Gruppe. Ehrlich wollte diese seine An- 
schauung als einen neuen Weg zur Synthese neuer Arzneimittel betrachtet 
■wissen. Zuerst hat man eine Gruppe von Substanzen zu wählen, welche an 
gewisse Organe herantreten und in diese Substanzen, welche nun myotrop, 
neurotrop usw. sind, könnte man verschiedene Gruppen einführen, welche 
einen toxischen bzw. therapeutischen Einfluß ausüben. 

Die EhrlichscheTheorie war vielleicht der erste Versuch, die Verteilung 
und zum Teil auch die Wirkung physikalisch-chemisch zu erklären und den Ver- 
teilungssatz von Berthelot - Jungfleisch, wie die Theorie der starren 
Lösung van't Hoff auf die Pharmakologie anzuwenden. 

Während nach der Ehrlich sehen Auffassung im Protoplasma des Organis- 
mus sowie im Parasiten bestimmte Atomkomplexe, sogenannte Chemoccptoren, 
eine besondere Affinität zu bestimmten Gruppen des Arzneikörpers, den so- 
genannten haptophoren Gruppen, bieten, kommen z.B.Baudisch')undUnna^), 
ebenso Karrer^) zu Vorstellungen, nach denen chemische Verbindungen, die 
nach der Werner - Pfeif ferschen Theorie Komplexsalze zu bilden vermögen, 
der komplexsalzbildenden Gruppe haptophore Eigenschaften zukommen, mit 
der sie sich mit bestimmten Gewebsteilen bzw. Teilen der Zelle des Parasiten 
verbinden. 

So sind zur Bildung innerer Komplexsalze befähigt: Salvarsan, Hexa- 
aminoarsenobenzol, Salicylsäure, Atophan, Oxyanthranole. Aber die komplex- 
salzbildende Gruppe kann den Ausschlag nicht geben, wie sich an den drei 
Isomeren des Salvarsans zeigen läßt, die sämtlich o-Aminogruppen, wenn auch 
an anderen Stellen des Moleküls, enthalten. Viele therapeutisch sehr wirksame 
Verbindungen enthalten überhaupt keine komplexsalzbildenden Gruppen. 

Seit dem Ehrlichschen Versuche haben insbesondere durch die Theorien 
und Experimente von Hans H. Meyer, Overton und W. Straub Anschau- 
ungen, nach denen sich die pharmakodynamischen Wirkungen nach dem 
Verteilungssatze rein physikalisch erklären lassen, stark an Boden gewonnen. 

Die physikalischen Gesetzmäßigkeiten für die Aufnahme von Substanzen 
aus ihren wässerigen Lösungen sind zum Teil bekannt. Die Aufnahme er- 
folgt selektiv in der Weise, daß einzelne Stoffe gar nicht aufgenommen werden, 
andere hingegen in sehr reicher Weise. Stoffe, die nicht aufgenommen werden, 
können aber trotzdem auf die Zellmembran reizend wirken. Bei der Aufnahme 
geben die Substanzen mit dem Kolloid eine sogenannte feste Lösung und es 
wird so viel von der Substanz aufgenommen und in dem Kolloid aufgespeichert, 
bis sich ein Gleichgewichtszustand zwischen der Lösung und dem Kolloid, 
in unserem Falle zwischen den zirkulierenden Medien und den Geweben, ent- 
wickelt hat. Der Vorgang ist aber reversibel und aus der festen Lösung kann die 
Substanz wieder nach dem Verteilung.sgesetz in das Lösungsmittel übergehen. 
Nach dem Verteilungssatz von Berthelot und Jungfleisch verteilt sich eine 
Substanz zwischen zwei Lösungsmitteln, die einander nur wenig lösen, analog 
dem Henryschen Gesetz, und zwar in konstantem Verhältnis. Bei gleicher 
räumlicher Konzentration ist der osmotische Druck in beiden Lösungen gleich 
groß. In seiner allgemeinsten Form lautet der Verteilungssatz: bei einer be- 
stimmten Temperatur besteht für jede Molekelart ein bestimmtes Verteilungs- 
verhältnis zwischen zwei Phasen eines Systemes, das unabhäng g von der Gegen- 
wart anderer Molekel ist und für das es gleichgültig bleibt, ob letzteres sich mit 
jener in Umsetzung befindet oder nicht. 

») B. B. 49, 117 (inifi). 2) Dermatol. Wochenachr. 68, 116. 

') Naturwissenschaften 1916, II. 37. 



Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 33 

In der Xer nstschcn Fonnulieruiig lauten clie Gesetzmäßigkeiten folgender- 
maßen: Wenn wir miter Teilungskoeffizienten eines Stoffes zwischen zwei 
Lösungsmitteln das Verhältnis der räumlichen Konzentration verstehen, mit 
welchem er in diesen beiden Lösmigsmitteln nach Eintritt des Gleichgewichts- 
zustandes vorhanden ist, so ist der Teilungskoeffizient bei gegebener Tem- 
peratur konstaiit. wenn der gelöste Stoff in beiden Lösungsmitteln das gleiche 
Molekulai^ewicht besitzt. Bei Gegenwart mehrerer gelöster Stoffe verteilt 
sich jede einzelne Molektilgattung so. als ob die anderen nicht zugegen wären. 
Befindet sich aber der gelöste Stoff nicht in einem einheitlichen Molekular- 
zustande, sondern ist er in der Dissoziation begriffen, so gilt der ausgesprochene 
Satz, daß der Teilungskoeffizient bei gegebener Temperatur konstant ist. wenn 
der gelöste Stoff in beiilen Lösungsmitteln das gleiche Molekulargewcht be- 
sitzt, für jede der bei der Dissoziation entstandenen Molekülgattimgen. Aber 
die Verteilung ist auch noch abhängig und variabel mit der Temperatur. Wenn 
der gelöste Stoff in beiden Lösungsmittehi ein verschiedenes Molekulargewicht 
zeigt, so verteilt er sich so, daß in den Lösungsmitteln die gleiche Anzahl von 
Molekülen vorhanden ist. in dem einen einfache, in dem anderen doppelte 
oder mehrfache Äloleküle. 

Xun ist es gleichgültig, ob die Verteilung zwischen zwei Flüssigkeiten 
oder einer Flüssigkeit luid einem amorphen festen Köi-per stattfindet, da wir 
den festen, amorphen Köi-per als eine Flüssigkeit mit hoher innerer Reibung 
ansehen können. Aber bei der Verteilmig zwischen einem Kolloifl und einer 
Flüssigkeit kann man den Verteilungssatz nicht direkt erweisen, da es sich 
wahr.scheiuhch in der Hauptsache um eüie Obciflächenwirkung des Kolloids 
handelt. Die kolloidalen Membranen nun köimen Substanzen aus ihren 
Lösungen nach dem Verteilungssatz aufnehmen, sobald diese in dem Kolloid 
der Membran löslich sind imd diese aufgenonnnenen Substanzen nach der 
anderen Richtung abgeben. Für die Resorption überhaupt gilt aber der 
thermodynamische Satz von Willard Gibbs, daß Stoffe, die eine Ober- 
flächenspannung erniedrigen, das Bestreben haben, ihre Konzentration an 
der Obci'f lache zu erhöhen. Sie werden also absorbiert. Stoffe aber, welche 
die Oberflächenspannung erhölien, haben das Bestreben, ihre Konzentration 
an der Oberfläche zu verringern. Daher werden zum Beispiel im Darm die 
lipoidlöshchen Stoffe \-iel leichter und schneller resor]:)iert als die lijjoid- 
imlöslichen, und die Raschheit der Resorption steht im geraden Verhältnisse 
zur Lipoidlöslichkeit. 

Diese Gesetzmäßigkeiten sind aber der Hauptsache nach für eine Theorie 
der Selektion verwertbar. Es muß erst be^^■iesen werden, daß das bloße Hin- 
einlösen einer Substanz in das Protoplasma bestimmter Art. gleichbedeutend 
ist mit pharmakodynamischer Wü-kung und daß eine chemische LTmsetzung 
zwischen beiden nicht stattfindet. 

Die ältere mehr chemische Theorie von (). Loew^jging hingegen dahin, daß 
alle diejenigen Stoffe, welche noch bei großer Verdünnung in Aldehyd- oder in 
Anünognippen eingreifen. Gifte für alles Lebende sein müssen, indem hierbei 
Substitutionen eintreten. Daher nennt er diese Gruppe von Giften substituierend 
^\•i^kende. Je reaktionsfähiger nun ein Köi'per in dem Sinne ist, daß er mit 
einer Aldehj'd- und Aminogruppe leicht reagieren kann, desto größer ist seine 
Wirksamkeit bzw. seine Giftigkeit. So sind die für Aldehyd- inid Ketongruppen 
besonders reaktionsfähigen Basen Hj-drox3-lamin HO • XH, und Diamid (Hy- 
drazin) XHj ■ XH, sehr stark wirkende Gifte für Pflanzen und tierische Or- 

^) Natürliches Sy.'item der Giftwirkimg, München 1893. 

F tä n kel , Araieimitlel-SsTitheäe. 5. Aull. ,T 



34 Tlieorie der AVirlamgen organischer Verbindungen. 

ganismen, ja noch Derivate des Hydroxylamins, -wie das Beiizeiij'lammoxim 

CeHj— Ci^jjQ^i). Hingegen sind andere Ketoxime, da sie in diesem Falle 

nicht mehr reaktionsfähig sind, für höhere Tiere nur ausnahmsweise giftiger 
als die Ketone, aus denen sie entstanden sind. Das für- Aldehyd- und Keton- 
gruppen so ungemein reaktionsfähige Phenylhydrazin C^Hj • NH • NH, ist aus 
diesem Grunde ein sehr heftiges Blutgift. Anilin CVHj • XH, hingegen, welches 
sch\vieriger mit Aldehyden reagiert, ist ein seil wacheres Gift als Phenylhydrazin, 
ebenso wie freies Ammoniak ein sch\\ächeres Gift ist als Diamid. Der am 
Wasserstoff haftende Stickstoff kann unter Umständen äußerst leicht, unter 
anderen wieder äußerst schwer in die Aldehydgruppen des Protoplasmas ein- 
greifen. Benachbarte Gruppen bedingen dessen Labilitätsgrad, die Reaktions- 
fähigkeit. 

Körper mit tertiär gebundenem Stickstoff, \\elche geruige oder keine Gift- 
\\irkung besitzen, können durch Reduktion und Bildung der Imidprrnppe zu 
starken Giften werden. 

Pyridin CoHidin Piperidin Coniin 

H 9^3 Hj H, 

CG C C" 

HCfAcH HC|/""^CH HjCf-^iCH, HoC/'NCHa 

Hcl^CH CHj • cl^C • CHj H„cl,^CH, H/'l^JcH ■ CHj • CHj • CHj 

N N " N " N 

H H 

So InI Pipi'riiliii i'iii weit stärkeres Gift als Pviidin, ('oniiii intensiver 

CH„ 

wiikciicl als Coliidin. Tetrahvdrochinolin | L_- enei-aischer wirkend als 
H H " \/\/^^' 



C C 



NH 



Chiiiolin i || j selli.'^t. Daher ist auch Pyrrol „J L„ weit giftiger 

HC'^N NH 

als PjTidin. Diese Tatsachen lassen sich nach Locw leicht durch die Zu- 
nahme der Reaktion.sfähigkeit gegenüber den labilen Aldehyd gruppen des 
Protoplasmas erkläi'en. Sie werden noch gestützt diu-ch Beobaehtungeji. 
■welche zeigen, daß Körper mit labilen Aminogruppen in ihrer Giftwirkiuig 
zunehmen, weim noch eine zweite Aminogruppe in solche Substanzen ein- 
geführt wird, die Giftigkeit aber abnimmt, wenn die Aminogruppe in die 
[minogrnppe übergeht: So sind die Phcnylendiamine CgH4(NH2)2 giftiger 
als Toluidine OH3 • C^H^ • NH, . Wenn im Anilin ein AVasserstoff der Amino- 
gnippe durcli Alkyl ersetzt wii-d, die Aminogruppe also in eine Iminogruppe 
iil)ergeht, so nimmt die Giftwrkung ab, da dieses substitxüerte Anilin mit Al- 
dehyden schwierig reagiert. Diese Körper haben dann keine krampfen-egende 
AVirkung mehi\ Wenn aber Alkyl nicht in die Seitenkette eintritt, sondern 
einen Kern Wasserstoff ersetzt, also die Aminogruppe intakt bleibt, so bleibt 
auch die krampferregende Wirkung erhalten. Dieselbe Tatsache läßt sich noch 
viel besser an der Abschwächung der Wirkung durch den Eintritt von sauren 
Resten in die Aminogruppen demonstrieren. So ist Acetanihd GH3 • CO • NH 

• CfiH, weit ungiftiger, aber auch chemisch mit Aldehyd weniger leaktions- 
fähig als Anilin. Eljcnso i.st das symmetrische Acetylpheuylhydrazin CgHj 

• NH ■ NH • CO • CHg (Pyrodin) weit weniger giftig, aber auch chemisch mit 
Aldehyd weniger reaktionsfähig als Phenylhydrazin. Eine solche Abschwächung 

1) BB. 18, 1054 (1885). 



Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 35 

der Giftigkeit dm'ch Abschwächuiig der chemischen Reaktionsfähigkeit gegen- 
über Aldehj-dgruppen läßt sich noch an vielen anderen Beispielen beweisen. 
Die Giftigkeit der Phenole erklärt 0. Loew durch ihre leichte Reagierbar- 
keit mit labilen Atomgmppen, besonders Aldehyden. Diese Reagierbarkeit 
nimmt ab, wenn negative Gruppen, Carboxyl- oder Sulfosäuregruppen in das 
Molekül eintreten. Daher ist Salicj'lsäure 



JoH weniger giftig als Phenol 
COOK OH 

Saccharin (o-Benzoesäuresulfinid) t5Hi<gQ >NH ist ganz ungiftig, da durch 

das gleichzeitige Vorhandensein der Reste der Carboxj'l- iind Sulfosäuregnippe 
die Imidgruppo nur sehr wenig reaktionsfällig ist. 

Diese Anschauung Loews läßt sich aber nicht iii allen fJruppen mit gleich 
viel Glück als einziger Erklärungsversuch durchfüliren. Besonders bei der 
Wirkung der Blausäure und ihrer Derivate läßt sich diese Theorie nur gezwiui- 
gen anwenden. 

Die Loewschen Ausfüliruiigen gipfeln in folgenden Schlußfolgerungen: 

,,I. Jede Substanz, welche noch bei großer Verdünniuig reagiert, ist ein 
Gift. Beispiele Hydroxylamin, Phenylhydrazin. 

II. Basen mit jirimär gebundenem Stickstoff sind ceteris paribus schäd- 
licher als solche mit .sekundär gebundenem und die.sc \viedcr schädhcher als 
solche mit tertiär gebundenem Stickstoff. Xantliiii mit drei NH-Gruppen 
ist nach Filehne giftiger als Thcobromin mit einem NH imd dieses wieder 
giftiger als Coffein. Amarin ist giftig, das isomere Hydrobenzamid nicht. Pi- 
peridin und Pyrrol sind giftiger als Pyridin. Pj-ridin imd Hyclrobenzamid 
haben tertiär, Amarin, Piperidin mid Pyrrol sekundär gebundenen Stickstoff. 





Amarin 




H> 


'drobenzamid 


CÄ-C 

II 

CeHä ■ C 


■NH 

)CH. 
NH 


C^Hs 




CH : N, 

>ch C.H, 




Piperidin 




Pyrrol 


Pyridin 




H, 






h 




H/^Hj 




H^|H 


Hr^H 




NH 




hO'h- 

N 


hUh 

N 



Die am Stickstoff methylierten (Annnouium-) Basen aus Strychnin, Bru- 
ciu. Codein, Morjjhin und Nicotin sind weit -neniger giftig als die ursprimg- 
lichen Alkaloide und zum Teil von anderer Wirkiuig. Ausnahmen von Satz II 
infolge spezieller Verhältnisse kann es allerdings gelien, werden aber selten 
sein. So scheint z. B. für gews.se Arten von Spaltpilzen Chinolin schädlicher 
zu sem als Tetrahydrochinolin. (Letzteres mit sekimdär, er.steres mit tertiär 
gebundenem Stickstoff.) 

Methylanilin, Äthylaiiilin C^Hj • NH • CjHj und Amylaiulin wirken anders 
(und schwächer) als Anilin. 

Daß es bei dem Eintritt von Radikalen in die irrsprüngUche Base hinsicht- 
lich der GiftTOrkung besonders darauf ankommt, ob der am Stickstoff befind- 
liche Wasserstoff ersetzt wird oder der an Kohlenstoff- oder Sauerstoffatomen 
befindhche, versteht sich für jeden Chemiker von selbst. Nur wenn die Sub- 
stituierimg am Stickstoff erfolgt, läßt die Aldehydnatur des aktiven Eiweißes 
auch die Abschwächving des Giftcharakters voraussehen. 

3* 



36 Tlieorie der AVirkungen organischer Verbindungen. 

Erfolgt die Substituiening am Sauerstoff, so kann der Giftcharakter sogar 
ziiiiehnien: so ist z.B. nach Stolnikowi) Dimethj'Lresorcin 
O . CH3 OH 

_ _„ ein stärkeres Gift als Resorcin 1 ;__. 

III. Wird in einem Gifte durch Einführung gewisser Gruppen oder Ände- 
lung der Atomlagerung der chemische Charakter labiler, so nimmt der Gift- 
charakter zu, im entgegengesetzten Falle aber ab. 

Bcis])iele: Die Einführung von Hydroxylgruppen in den Benzolkeni stei- 
gert die Reaktionsfähigkeit. 80 findet man auch, daß Trioxybenzole. wie Phloro- 
glucin-), Pyrrogallol schädlicher sind, als Dioxybenzole (Resorcin z. B.) und 
diese schädlicher als Monoxybcnzol (Phenol). Werden die Hycbroxylgruppen 
durch elektronegative und sonst unschädhche Gruppen in einem Gift ersetzt, 
so nimmt zugleich mit der Labilität die Giftigkeit ab. Morphinätherschwefel- 
säiire A\-irkt weit schwächer und anders als Morphin [Stolnikow*)]. Der 
am Stickstoff haftende Wasserstoff im Phenylhydrazin hat eine weit labilere 
Stellung als der im Aniün, welches sich vom Phenylhydrazin nur durch em 
Minus einer Imidgruppe (-XH) unterscheidet: Phenylhydrazm erweist sich 
denn auch weit giftiger als letzteres. Sulfocyansaures Amnion CX'S(NH^) 
tötet allmählich die Pflanzen, das isomere Thiocarbamid XH, • CS • XH, aber 
nicht. Binitronajjhtholnatrium ist ziemlich stark giftig, die Sulfoverhindung 
des Binitronaphthols aber nicht merklich. Körper mit doppelt gebundenem 
Kohlenstoff (Allylsenföl CHj : CH • CH, • XCS , Akrolein CH^ : CH • CHO) sind 
meist reaktionsfähiger imd giftiger als nahestehende Verbindungen mit 

CH • PH 

einfacher Bmdung. Xeurin (CH3)3X<qjj' - ist giftiger als Cholin 
(CH3)3N<g^'=-^=f2-OH 

IV. Von demselben Gifte wird dasjenige Protoplasma am schnellsten 
getötet, welches die größte Lcistimgsfähigkeit entwickelt. 

Beim Tetrahydrochinolin geht die Spaltpilzentwicklung viel langsamer 
vor sich, als bei dem am Stickstoff methylierten Tetrahydrochinolin. Pyrrol 
ist \-iel giftiger als Pyridin.'" 

Interessante Resultate, welclie für die Theorie der \Mrkung verwertbar 
sind , ergaben sich ferner aus den Untersuchungen von . L o e w und B o k o r n y ^) 
\\hev die Einmrkung von Substanzen auf die Wachstumsbeeinflussimg der Algen. 

Mit der Zunahme der Alkalität. beziehungsweise durch den Eintritt stick- 
stoffhaltiger Ciruppen. wächst die schädliche Wirkung der Substanzen auf 

Algen. Urethan XH, • COO • C2H5 schadet also nichts, bei Harnstoff CO<^2 

kränkeln sie nach einigen Tagen, bei Guanidin HX ; C<:^tt2 sterben sie nach 

einigen Stunden ab; treten in das Molekül des Harnstoffes oder Guanidins Säiirc- 
gnippen em, die den alkahschen Charakter abschwächen, so verschwindet auch 
wieder die schädliche Wirkung, wie Versuche mit Hydantoin (Glykolylham.stoff) 

,NH— CH, 
OC< ! 

IfH— CO 

und ICi-eatin (Methylguanidinessigsäure) HN : C<^. 2,jj . ^oOH ^rg^'^^''^"- 

1) HS. 8, 237 (1884). '^^^ 

-) Diese Angabe ist nicht richtig; es ist weniger schädlich als Phenol. 

') Joum. f. prakt. Chemie 36, 272. 



Hoziehimgeii zwischoii chemischer Konslitution iiiul Wirkungen. 37 

Wir sehen aus diesen wenigen Versnehcn einer Theorie der VN'ickungeu, 
chiß, wenngleich eine Beziehung zwischen Konstitution und Wh'kung nicht 
wegzuleugnen ist, uns dennoch eine Theorie mangelt, welche alle Tatsachen, 
die sich auf die Wirkung der anorganischen und organischen Stoffe auf die 
Organismen verschiedenster Art beziehen, für alle Organismen luid Organe er- 
klären kann. Diese Schwierigkeiten liegen wohl hauptsächlich in der mangel- 
haften Kenntnis des selektiven Kraft der Organe, die wir zum Teil aus den 
histologischen Färbungen, zum Teil aus den toxikologischen Experimenten 
kennen. Die phj'sikalischen oder chemischen Ursachen dieser selektiven Kraft 
köimen wir aber etwa beim Alkohol, Chloroform und den Selüafmitteln in den 
Organlipoiden vermuten. Bei den meisten Substanzen fehlt mis für die Ver- 
mutung die Basis. Die Loewsehe Ansicht, die ebenso geistreich wie einfach ist, 
kaim auch niu" für bestimmte Gruppen von Verbindungen, welche mit Aldehyd- 
oder Amüiogruj)pen zu reagieren imstande sind, eine teilweise befriedigende Er- 
klärung geben. Sie kaim aber nicht erldären, weshalb besondere Zellgruijpen, 
besondere Oi'gane, besonders mid nur gerade diese, von den Substanzen zur 
Wirkungsstätte erwählt werden. Denn die Loewsehe Theorie spricht von 
Protoplasma überhauj)t. Jedes Protoplasma in jedem Organe und Gewebe 
besitzt aber noch Loew labile Aldehyd- und Aminogruppen, welche zum Z\\- 
standekommen der Wirkung, der chemischen Reaktion imierhalb des Organis- 
mus nach der Loewschen .Anschauung notwendig sind. Für die selektive Funk- 
tion der Mittel entbehren wir eines Erklärungsversuches. Es ist aber anzimeh- 
men, daß tatsächUch solche Erklärungsversuche bei dem gegenwärtigen Stande 
des Wissens schon möglich sind, und die Ehrlichschen Anschauungen sind wohl 
der erste Schritt zu einer solchen Erklärung. 

Die selektive Kraft der Zellen und der Zellbestandteile für gewisse Farb- 
stoffe, so für saures und basisches Fuchsin, gibt wohl nur ein Bild von der 
Selektion für gewisse Mittel, ist aber au und für sich noch keine Erklärung. 
Wir sehen z. B. bei Strychnin, daß das Rückenmark eine besondere Selektions- 
kraft füi- dieses Alkaloid besitzt, eine Selektionskraft, welche der des Queck- 
silbers für den Goldstaub im gepulverten Quarz zu vergleichen ist (L. Brun- 
ton). Wären wir nun imstande, die Ursachen dieser Selektionskraft der Ge- 
webe zu erforschen, bzw. wären wir imstande, diejenigen chemischen Gruppen 
in den Nervenelementen des Rückenmarks zu erkennen, welche das im Kreis- 
laufe befindliche Strychnin festhalten und zur Wirkung bringen, oder wären 
wir in der Lage, diejenigen Gruppen im Strychnin, welche das Festhalten an 
den Rüekenmarkselementen bedingen, zu bestimmen, so würden wir die Mög- 
lichkeit besitzen, eine Reihe von Verbindungen zu konstruieren, welche nur im 
Rückenmark haften und dort zur Wirkung gelangen, «obei wir die Wirkung 
durch Synthesen mit bestimmten mrkungsvollen Gruppen beliebig hervorrufen 
könnten. 

Wir besitzen bereits ein recht reiches empirisches Material, welches ge- 
stattet, auf Grund der verschiedenartigsten Versuche mit wii-kenden mid nicht - 
wirkenden Substanzen uns ein Bild davon zu machen, wie bestimmte Atom- 
gruppierungen in bestimmten Stellungen entweder selbst wrken oder durch 
Anlagerung an einen anderen Atomkomplex dessen Wirkungen auslösen. Wir 
wissen auch, wie bestimmte Atomgruppierungen durch Anlagerung an bestimmte 
jAysiologisch wirksame Substanzen, deren Wirkung durch ihren Eintritt ent- 
weder gätrzlich aufheben oder wesentlich abschwächen oder tlcr Wirkung eine 
andere Richtung geben, das heißt einen anderen als den der Grundsubstanz 
eigentümlichen j)hysiologischen Effekt auslösen. 



38 Theorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

Es kami dieselbe Substanz sich übrigens, abgesehen von der Dosis, unter 
physiologischen und pathologischen Verhältnissen im Oi'ganismus sehr ver- 
schieden verhalten. 

So setzt z. B. Chinin bei Fieber die Temperatur um 3 — 4° herunter, 
während im gesunden Organismus die Temperatur nur sehr wenig herali- 
gesetzt wird^). 

Ähnlich verhält sich die Salicylsäure, welche beim akuten Gelenkrheuma- 
tismus das Fieber prompt herabsetzt, bei anderen fieberhaften Erkrankungen 
schwach oder gar nicht wirkt und im gesunden Organismus gar keine temperatur- 
herabsetzende Wirkung äußert. Die erkrankten Gtelenke nehmen die Saücyl- 
säm'e reichlich auf, die gesiuiden nicht. Ebenso verhält sich Jod (Martin 
Jacoby). 

Zum Zustandekommen der Wirkmig einer chemischen Verbindung sind 
mehi'ere Faktoren notwendig : Eine wirksame Gruppe, welche aber an sich noch 
keine Wii-kuug zu entfalten braucht, aber sie schon an und für sich entfalten 
kann. Diese wirksame Substanz muß durch eine wirksame oder eine andere 
für das Gewebe reaktionsfähige Gruppe mit dem bestimmten Organ oder mit 
verschiedenen Organen oder Geweben in Kontakt kommen, wo sie die Haupt- 
gruppierung zur Wirkung bringt. Dabei ist nicht ausgeschlossen, daß die 
Atomgruppe, welche die ehemische Beziehmig zwischen dem Gewebe und 
dem wirksamen Körper zustande brmgt, also die Verankerung im Gewebe 
bewerksteUigt, selbst an der Wirkung beteihgt ist. Anderei'seits kann die 
Gnmdsubstanz auch bloß der Träger der -närksamen Gruppen in der Weise 
sein, daß sie den wrkenden Gruppen jene stereochemische Konfiguration ver- 
schafft, welche es erst ermöglicht, daß sie mit einer bestimmten Atomgruppierimg 
eines Gewebes chemisch reagiert bzw. abgebaut oder aufgespalten wird. Grimd- 
bedingung für das Zustandekommen der Wirkung ist jedoch das Hinzutreten 
der kreisenden Verbindung zu den ZeOen bzw. die Aufnahme in die Zellen, 
welche von den physikaUsch- chemischen Eigenschaften der Verbindung (z.B. 
Lipoidlöshchkeit, sam'er oder alkalischer Charakter usf.) abhängig ist. 

Der Weg zm* steigenden Erkenntnis aller dieser Beziehungen ist die Bc- 
obachtimg der verschiedenen Mirk.samen Körperreihen, der Mögüchkeiten, 
luiter welchen sie ihre Wirkung ganz oder teilweise einbüßen, so^vie insbesondere 
das physiologische und chemische Studium derjem'gen Substanzen, welche 
schon in kleinsten Dosen sehr starke Wirkmigen imd meist sehr selektiv in 
einem bestimmten Organe oder Gewebe entfalten, wie z. B. die Pflanzen- 
alkaloide. 

Die oben angedeutete Anschauung, daß die wirksame Substanz vielfach 
eine endständige Gruppe trägt, wemi sie nicht schon als solche reaktionsfähig, 
welche mit dem bestimmten Gewebe vermöge ihres Baues oder ihrer sterischen 
Anordnmig chemische Bezieh imgen herstellt, läßt sich an vielen Beispielen 
demonstrieren. Es kann ferner gezeigt werden, daß selten der die Verbindung 
herstellende Teil, sondern meist die wii'kende Hauptsvibstanz oder eine andere 
wirkende Seitenkette tatsächlich die physiologische AVirkung auslöst. Es 
müssen daher zweierlei Grupj^ierungen in jeder wirksamen Sub.stanz imter- 
schieden werden. Erstens die Seitenkette oder der Rest, welcher die chemi- 
schen Beziehiuigen zwischen der chemischen Verbindung und dem Gewebe 
hei-stellt und das gesamte Molekül des wirkenden Körpers in dem betreffenden 
Gewebe verankert. (Verankernde Grupi^e.) Zweitens die wirkende 
Gruppe, die nach der erfolgten Verankerung im Gewebe zur Reaktion mit 

') Jiirgensen, Körperwärme, Leipzig 1873, S. 40. 



Bezieluiiigen zwisohuii clieiiiisclier Konstitution und Wirkungen. 3n 

dem Gewebe gelangt, wobei die Wirkung ziu- Geltung kommt. Es können 
aber auch diese beiden, die verankernde und die wirkende Gruppe der Substanz, 
eine UTid dieselbe Atomgruppe sein. \'\'ird die verankernde Gruppe verändert 
oder geschlossen, so kann eine andere als die ursprüngUche physiologische 
Wirkung zustande kommen, weiui noch eine andere verankernde Grup])e 
vorhanden ist, die miumehr ziu- stärkeren Geltung gelangt. Da diese andere 
Gruppe aber nun Beziehungen zu einem anderen Gewebe oder Organe herstellt, 
so kann eine differente phj'siologische Wirkmig ausgelöst oder eine dem Gesamt - 
molekül eigentümliche physiologische Wirkung stärker betont bzw. aUein zur 
Geltung gebracht werden. Dieser Fall tritt ein, wenn im Molekül mehren- 
Verankerungspimkte und mehrere verschieden wirkende Gruppen vorhanden 
sind. Die chemisch reaktionsfähigste verankernde Gruppe beherrscht in erster 
Linie die Situation. 

Es kaim auch der Fall eintreten, daß sich der Organismus den Verankerungs- 
punkt diu'ch eine meist oxydative Veränderung der chemischen Substanz 
erst schafft. 

Hierfür einige Beispiele: 

Morphin hat bekanntlich starke hj^inotische Effekte. Im Morphin müssen 
wir das eine von den beiden vorhandenen Hj'di-oxyleii, luid zwar das Phenol- 
hydroxyl als den Verankerungspunkt für die hypnotische Wirkung ansehen. 
Wird dieser durch Einfühinuig einer Schwefelsäm'egruj)pe geschlossen, so kann 
das sonst unveränderte Moij)hin nicht mit dem Gehirngewebe in Kontakt treten 
(von demselben festgehalten werden), und es wird in dem Falle überhaupt 
keine Wirkung ausgelöst, weil ja die Einführung negativer Säuregruppen die 
Reaktionsfähigkeit der Substanzen mit den Geweben ganz aufhebt. Wird 
aber das Hydroxyl niu' durch Einfülii'ung eines organischen Radikals durch Ver- 
ätherung oder Veresterung verschlossen, wird Aeetvlmorphui Cj7HjjN0(0H) 
(O-OC-CHg), Methyl- Ci7Hi,NO(OH){OCH3) (Coclein) oder Äthyimorphiu 
CijHi,N0(0H)(0C2Hg) (Dionin) darge.steUt, so vnid der hypnotische Effekt 
stark in den Hintergrund gedrängt, während die strychninähnhche Wirkung 
auf die Zentren im Rückenmarke und auf das Respirationszentrum, welche 
ja auch dem Morphin eigen ist, aber bei diesem nur wenig ziu* Geltiuig kommt, 
in den Vordergrund tritt und das Bild der physiologischen Wirkung dieser 
Verbindvmgen (der Codeine) völlig beherrscht. 

Die Existenz von sauren Eigenschaften oder die Einführung saurer Gru])- 
pcn können, wie wir gesehen haben, die Wirkiuig eines Körpers völlig auf- 
heben, oder es kann ein solcher natürUch so gebildeter Köqjer von Haus aus 
ohne jede Wirkung sein, da die endständige Säui'egruppe die chemische Re- 
aktionsfälligkeit (Verankerung) einer jeden anderen Seitengrufipe durch ihre 
Pi'ävalenz herabsetzt oder ganz aufhebt. Wir sehen beim Morphin, daß infolge 
des Eintritts der Schwefelsäure, trotz Existenz einer zweiten angreifenden 
verankernden Gruppe, die durch die Wirkung der Codeine bewiesen erscheint, 
das Molekül nicht zur Wirkimg gelangen kami, luid nvu- in sehr großen Dosen 
zeigt sich auch bei der Moi-phinätherschwefelsäure eine strychninähnHche, 
codeinartige Wirkung, während die hypnotische wegen Verdeckimg des Hydr- 
oxyls völhg verschwunden ist. 

Daß nicht etwa beim Morphin der Eintritt der Alkylgruppe bei der Bildimg 
der Codeine die neue Wirkung schafft, indem dm'ch die Methoxylgruppe innigere 
Beziehimgen zum Rückenmark geschaffen werden, .sondern daß tatsächlich 
eine schon vorhandene angreifende Gruppe nunmehr zur vollen Geltung kommt, 
beweist folgendes : 



40 Tlieorie der Wirliungeii organischer Verbindungen. 

Der Eüitritt der Methylgruppe beiliiigt keineswegs eine erleichterte 
lleaktioDsfähigkeit mit dem Rückenmarke. Es kann sogar das Gegenteil der 
Fall sein. 

Strychniii und Brucin sind in ihren physiologischen VVirkmigen ganz 
gleich, sie wirken Iieide auf die Vordcrhörner des Rückenmarks und disponieren 
diese zur Auslösung der charakteristischen Strycluiinkrämpfc auf den kleinsten 
Reiz hin. Der Unterschied besteht nur darin, daß Strychiün 40 mal stärker 
wirkt als die gleiche Dosis Brucin. Chemisch unterscheiden sich diese beiden 
Alkaloide dadurch, daß Brucin als ein Strychnin aufzufassen ist, in dem zwei 
Wasserstoffe der Phenylgruppe durch zwei Methoxylgruppeu ersetzt sind, 

Strychnin Brucin 

C,5H,,y,0, • CeH, C,,U,,yifi, ■ CeH^COCHj). . 

Also die Einfütrung von Methoxylgruppeu schafft nicht etwa intimere 
Bcziehmigen zum Rückenmark, sondern schwächt sie in diesem Falle be- 
deutend ab. Es muß daher eine andere Gruppierung die Aiiheftung des Strych- 
nin und Codein an das Kückenmark besorgen. Scheinbar sijricht für die Ver- 
imitung, daß eine Methoxylgrujjpe intimere Beziehmigcn einer Substanz zum 
Kiickenmarke (insbesondere in den Vorderhörnern desselben) schafft, das 
Verhalten des Guajacols. Guajacol hat 

OH 

Ivrampf erregende (tetanisierende) und lähmende Eigenschaften, ilem Veratrol 

CH3 
^OCH, 



kommen nur lähmende zu. Doch findet man. daß Brenzcatechin ebenfalls 

OH 
OH 



stark exzitierende und krampf erregende Wirkungen äußeit, und zwar in 
stärkerem Maße als Guajacol. 

Die Verdeckung des sauren Charakters, Avelcher eine Substanz verhindert, 
trotz des Vorhandenseins einer verankernden Gruppe sich an ein bestimmtes 
(4ewebe anzuheften, kann die einer Substanz innewohnenden physiologischen 
Eigenschaften nunmehr zur Wirkung gelangen lassen. Hierbei muß die ver- 
deckende Gruppe keineswegs an der W^irkvuig beteiligt sein. Die Wii'kuug ist 
lediglich in der ursprünglichen Substanz gelegen, kann aber wegen der sauren 
Eigenschaften nicht zm- Geltung kommen. Dabei kann die verdeckende Gruppe 
(Alkyl, Alkylamin, Amid) für den Wirkungsgrad orientierend wirken; anderer- 
seits kann auch die nun entstehende Gruppe (z. B. Carboxäthyl-COO • C^^) 
die Wirkung der Gnmdsubstanz beträchthch verstärken, und zwar im gleichen 
physiologischen Simie, was aus der Erleichterung der Selektion resp. Verankerung 
zu erklären i,st. Ein Beweis dafür, daß eine verankernde und eine Avirkende 
Gruppe in den wirksamen Substanzen vorhanden sein müssen, ist auch das 
Aufhören der Wirkung durch Substitution einer Säiu-e im Molekül, wodurch 
die verankernde Reaktion unmöghch gemacht, und der Körper, obwohl die 
wrkende Gruppe dm-chaus chemisch nicht tangiert wurde, unwirksam wird. 



Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und Wirkungen. 41 

Als Beisijiel diene: 

Arecaidin ist ohne jedwede Einwirkung auf den tierischen Organismus. 
Chemisch ist es N-Methyltetrahydronicotin.silurc 

H 

C 
HjCr' '^C! ■ COOH 

N-CHj 

Arecohn, das \virksame Prinzip der Arecanuß (Frucht der Areca Catechu) 
ist giftig, die physiologischen Eigenschaften nähern sich gleichzeitig dem Pilo- 
carpin, dem Pelletierin und dem Muscarin. Daher hat die Arecanuß auch 
wurmtreibende Eigenschaften i). 

Arecolin i.st chemisch der Methyläther des Arecaidins, also der N-Methyl- 
t ( 'trahydronicotüisäuremethylester 

H 

C 

HjC./'^C COü ■ VH:, 

N CH, 

Durch Verdeckung der Carboxylgruppc gelangen die W'irkuugcu ili r 
hydrierten Base erst zur Geltung. Auch der Äthylester des Arecaidins wirkt 
in gleicher Weise. 

Man muß wohl auch annehmen, daß dieselben Verhältnisse beim Cocain 
oliwalten. 

Wir wissen, daß im Cocain die anästhesiei'ende Eigenschaft hi iimiger 
Beziehung zum Benzoylrest steht. Ekgonia (Cocain ist Benzoylekgonuimethjd- 
cster) ist eine Carbonsäure. Dem Benzoylckgonin gehen aber wegen seines 
sauren Charakters, bedingt durch die Anwesenheit der Carboxylgruppc, die 
bekannten physiologischen Eigenschaften des Cocains ab, es ist auch 20 mal 
weniger giftig als Cocain. Erst durch Veresterung der Carboxylgruppc kommt 
die eigentümliche Wirkung des Cocains zum Vorschein. Dabei ist es gleich- 
gültig, durch welchen Alkohol die Veresterung erfolgt. In jedem Falle treten 
die tyijischen anästhesierenden Wirkungen de.s Cocains auf, während diese der 
freien Säure nicht zukommen. 

Colchicin wirkt in kleinen Dosen pui-gierend und brechenerregend, ähnlich 
we Veratrin. Es spaltet sich schon bei gewöhnlicher Temperatur durch Mineral - 
säure in CoJchicein und Methaialkohol: 

C^jH^sNOo -f H,0 = C„iH.,3N06 + CH^ • OH. 

Colchicin ist der Methyläther des Colchiceins, welch letzteres eine Enolgruppc 
besitzt. Colchicein ist aber ganz ungiftig. Es ist also nicht der eintretende 
Alkylrest, \\'clcher wrksam ist, sondern er macht niu- eine die Wirkung auf- 
hebende Gruppe (hier die saure Enolgrujjpe) unschädlich und die verankernde 
Grujjpe kann nunmehr zur Reaktion gelangen. 

Es können also nach dem Ausgeführten unwirksame Verbindungen in 
■wirksame, oder -wirksame in anders wrkcnde oder schließhch wirksame in 
unwirksame durch chemische Veränderungen, welche die Angriffspunlcte be- 
treffen, verwandelt werden. Eine mehr larvierte Eigenschaft wird entwickelt, 
wemi man die hervorstechendste in ihi'er Wirkung aufhebt oder beschränkt. 

1) Jahns, BB. 31. 3404 (188S); 23, 2972 (1890); %4, 2615 (1891). — Marino. (UU- 
tinger Nachrichten 1889, 125. — Beckurts Jahresber. 1886, 495. 



42 Theorie der \A"irkimgen organischer Verbindungen. 

Daß die verankernde Gruppe oft mit der Wirkung selbst nichts i;u tun hat, 
läßt sich beim Chinin schön zeigen. 

Chinin und Cinchonin unterscheiden sich chemisch dadm'ch, daß Chinin 
eine Methoxj^lgruppe in der p-Stellung in der ChinoUngruppe trägt, während 
Cinchonin diese Gruppe cntbehi't, denn Cinchonin ist ein Chinohu-, Chinin 
ein p-Methoxychiuohnderivat. Cinchonin wirkt nur unsicher, während Chinin 
prompt antipyretische Effekte auslöst und spezifisch gegen Malaria wirkt. Es 
ist aber für den Effekt gleichgültig, ob im Cinchonin der betreffende Wasser- 
stoff dvu'ch eine Methoxy-, Äthoxy-, Aniyloxygruppe ersetzt wird. Da diese 
Gruppen, wie im speziellen Teil gezeigt wird^), die spezifische Wirkung nicht 
hervorbringen (dieselbe wird durch den sogenannten Loiponanteil des Chinins 
l)ewirkt), müssen wir wolil annehmen, daß die Alkyloxygruppe, welche den 
chemischen Unterschied zwischen dem sicher wirkenden Chinin und dem un- 
sicher wirkenden CÜnchonin ausmacht, die angreifende, verankernde Gruppe 
ist, welche che Beziehungen zwischen Gewebe imd Substanz herstellt, wo dann 
nach der Anheftung die chemische Reaktion z\\ischen den wirkenden Teilen 
des Hauptmolekttls und dem Gewebe vor sich geht, wobei erst die physiolo- 
gische Wirlauig ausgelöst wird. Da dem Cinchonin diese angreifende Gruj^pc 
fehlt, so wird seme Wirkung misicher. Sie scheint überhaupt erst dadm-ch zu- 
stande zu konunen, daß der Organisuuis Cinchonin in der p-Stellung oxydiert 
und so ein Hydroxyl als angreifenden Punkt einführt. 

Ein solches Verhalten i.st wenigstens für C'olchicin sichei'gestellt'-). An 
und für sich ist es nicht giftig, wnrd aber diu'ch Oxydation im Organisnuis 
in eine giftige Verbindung, das Oxj'dicolchicin (CoaHjiNOg)« • , übergeführt. 
So ist Colchicin bei Fröschen in Dosen von 0.1 g fast ohne Wkkung, während 
Oxydicolchicin schon in Dosen von 0.005 g Krämpfe, und schließhch Tod dm"ch 
zentrale Lähmung verm'sacht. Überlebende Organe vermögen Colchicin in Oxy- 
dicolchicin zu verwandeln. Der Organismus der Kaltblüter vermag im Gegen- 
satz zu dem der Warmblüter Colchicin nicht zu Oxydicolchicin zu oxydieren, 
daher die Unwirksamkeit des Colchicins beim Kaltblüter. 

Meist bringt in aromatischen Substanzen der aliphatische Anteil oder eme 
kleine Seitenkette, in sehr vielen Fällen ein HycUoxyl, den Hauptkörper zur 
Wirkung. Diese aliphatischen C4ruppen oder die Hydroxyle sind bei weitem 
reaktionsfähiger und machen den Kern leichter angreifbar als die meist schwer 
reagierenden Ringsysteme, bei denen sich der Organismus selbst Angriffspunkte 
schaffen muß. 

Die Gesamtwirkvmg emes Mittels müssen wr als aus zwei Haupt- 
komponenten bestehend betrachten. Die Wirkung des Mittels auf ein be- 
stimmtes Gewebe und die Wirkung, welche dieses nun chemisch veränderte 
(gereizte oder gelähmte) Gewebe oder die Zellengruppen im Organismus 
zuwege bringt. 

b) Beziehung der Wii'ksamkeit zur Veränderung' iui Organismus. 

Wir haben im vorhergehenden möglichst die Frage zu beleuchten gesucht, 
wie von chemischen Gesichtspunkten aus der Aufbau der Substanzen in Be- 
ziehungen steht dazu, wie diese im Organismus zur Wirkung gelangen; in den 
Detailkapitehi wird mau die Bedeutung jeder Gruppe kennenlernen. 

In inniger Beziehung zu der Frage nach dem Zusammenhang zwischen 
Konstitution und Wirkung steht eine zweite Frage: Besteht auch eine Abhängig- 

1) Siehe Kapitel: Uiiniii. -) Carl Jacobj, AePP. 3T, IPJ. 



Beziehung der Wirksamkeit zur Veränderung im Organismus. 43 

keit zwischen Wirkiuig mid chemischer Veränderung der Substanzen ? Diese 
Frage erregte bis nun seltener die Aufmerksamkeit der Pharmakologni und 
R. Kobert^), welcher wenigstens eine präzise Ansicht hierüber äußert, spricht 
sich folgendermaßen aus: 

„Die Stärke der Wirkung eines Mittels ist der Stärke der Umwandlung, 
welche es m chemischer Umsicht im Organismus erfährt, nicht nur nicht pro- 
portional, sondern sie steht damit in gar keinem Zusammenhange, d. h. sehr 
stark wirkende Mittel, wie Atropin und Strychnin durchwandern den Organis- 
mus ganz mizersetzt, während z. B. Tyrosin eme vollständige Verbrennung zu 
Harnstoff, Kohlensäure imd Wasser erleidet, dabei aber ungemein schwach 
wirkt. Wii' haben hier einen wichtigen Unterschied zwischen Nahrungs- und 
Ai-zueimitteln, deini die Leistmig eines Nahrungsmittels für den Haushalt des 
Organismus ist vergUcheu mit den anderen, welche aus denselben Elementen 
bestehen, direkt proportional der davon geheferten lebendigen Kiaft, d. h. der 
Stärke der Zersetzung, welche es erleidet. Damit soll nicht etwa gesagt sein, 
daß der Stoffwechsel von den Arzneimitteln nicht beeinflußt winde, im Gegen- 
teil verändern ihn einige, wie Phosphor und Chinin, in sehr- hochgradiger Weise. 
Aber diese von den Arzueimittehi bedingte Veränderung des Stoffwechsels ist 
eben nicht proportional der Stärke der chemischen Zersetzimg oder der sonstigen 
physiologisch-chemischen Umwandlung, welche das Ai'zneimittel erleidet. Falls 
letzteres gar keine chemische Umwandlmig erleidet, so redet man in der physio- 
logischen Chemie wolil von der sogenaimten Kontaktwirkimg, ohne daß dadurch 
das Wunderbare des dabei vor sich gehenden Vorganges uns verständlicher 
würde." 

Diesen Anschauungen gegenüber wollen wir che folgenden entwickeln. Es 
läßt sich bei den meisten Körpern zeigen, daß, weim sie im Organismus zur 
Wii'kung gelangt sind, sie eine bestimmte chemische Änderung erfahi'cu haben. 
Bei den anorganischen Verbindungen haben wir schon darauf verwiesen, ^vie 
Binz und Schulz^) die Wii'kimg einer Reihe von Körpern, we des Arsens, 
des Phosphors usw. auf die Weise erklären, daß che arsenige Säiire sich durch 
Reduktion der Gewebe höher oxydiert zu Ai-sensäui-e, daß erstere durch die 
reduzierende Wirkiuig der Gewebe ^vieder regeneriert ^vird, um ihre giftige 
Wirkung weiter dm-ch Reduktion fortzusetzen. Phosphor, welcher ja sehr 
leicht oxydierbar ist, wirkt nicht etwa durch sein Molekül, sondern durch 
seine intensive reduzierende Eigenschaft, welche die Zellen auf das hef- 
tigste schädigt. Hierbei oxydiert sich Phosphor zu phosphoriger Säure. Es 
handelt sich also hier nicht etwa um eine katalytische unerklärte Wirkung, 
.sondern wii- knüpfen an diese Wirkungen bestimmte Vorstellungen imd 
erkennen, daß die wirkende Substanz bei der Wirkung eine chemische Ver- 
änderimg erleidet. 

Noch deutUcher läßt sich diese Vorstellung bei organischen Verbindungen 
nachweisen. Es läßt sich zeigen, daß ^vü'ksame Substanzen eme chemische 
Veränderung, oft auch emen Abbau des Moleküls erleiden und daß dieselben 
Verbindungen, wemi sie so resistent gemacht werden, daß sie keine chemische 
Veränderung im Organismus mehr erleiden, nicht mehr wrken. Ja wir erkennen 
in bestimmten Körperklassen, wie z. B. in der Phenetidinreihe schon aus dem 
Hame nach der Einführung einer neuen zu prüfenden Substanz dieser Reihe, 
ob wir es mit emer -nirksamen Substanz zu tun haben oder nicht, daran, oh wir 
Abbauxjrodukte nachweisen kömien oder nicht. 

^) Pharmakotherapie, Stuttgart 1897, S. 40. 
2) AePP. 11, 13, 256; 14, 345. 



44 Theorie der Wirkungen orgunischer Verbindungeil. 

Von einigem Interesse für diese Beweisführung werden folgende Beispiele 

sein : 

Xanthii. HN — CO 
I I 
OC C — NH 

! I! >CH 
HN— C— N 

besitzt keiiu' kuiitraliiercnde Wirkung auf den Herznuiskel, hingegen hat es die 
Eigenschaft, Muskelstarre hervorzubringen und das Rückenmark zu lähmen. 
Dem Xanthin kommt gar keine tonisicrende Wirkung auf den Herzmuskel zu, 
im Gegenteil es produziert einen atonischen Zustand desselben. 

Treten nun aber Methylgrupjjen an die Stickstoffe, so entstehen Theobromin 
(i3imethylxanthin) und Coffein (Trimethylxanthin). 

Theobromin HN — CO Coffein CH3 N — CO 

II II 

OC C — N CH3 OC C — N CH3 

I II !)CH j II ^CH 

CH3N — C — N CH3N — C — N 

Theobromin mit zwei Methylgruppen verursacht einen leichten Anstieg 
im Herztonus. Coffein mit drei Methylgrupjien macht prononcierte idiomus- 
kuläre Kontraktionen des embryonalen Herzens'). Die tonisicrende Wirkung 
des Theobromins und des Coffeins steht also in innigem Zusammenhange zum 
Voihandensein von Methylgruppen am Stickstoff im Xanthin. Diese Methyl- 
gruppen erst verleihen dem Xanthin jene eigentümUche Herzwirkung : Je mehr 
Methykeste eintreten, desto intensiver untl kräftiger ist die bekannte Wirkung 
der Substanz. (Milde Wirkung des thcobrominhaltigen Kakaos, stärkere des 
coffeinhaltigen Kaffees und Tees.) 

Xanthin ist hier gleichsam der Träger der Metliylgruppen. welcher ilmen 
jene eigentümhche sterische Anordnung verleiht und für sie die Möghchkeit 
einer resistenten Bindung am Stickstoff bietet. Dieses Beispiel zeigt deuthch 
innige und klar faßliche Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung. 

Aber an dem.selben Beispiele läßt sich weiter zeigen, wie innig der Zusam- 
menhang zwischen Wii'kung luid ehemiseher Veränderung ist. Die chemische 
Veränderung ist in diesem Falle Abbau. 

Wir haben gesehen, wie die Wirkung des Coffeins und Theobromins mit 
dem Vorhandensein und der Anzahl von Methylresten an den Stickstoffen des 
Xanthins zusammenhängt. Wenn wir nun nach dem Schicksal dieser Ver- 
bindungen im Organismus forschen, so erfahren wir, daß als Stoff wechsel- 
produkte im Harne nach Genuß von Coffein und Theobromin Xanthiubasen 
auftreten, welche durch ihren Aufbau beweisen, daß im Oi'ganisnms eine teil- 
weise Entmethylierung vor sich gegangen ist. Der Abbau des Coffeins geht 
(bei Himden) in der Weise vor sich, daß zuerst wohl Theophyllin-) (Dimethyl- 
xanthin) mid daraus dann 3. Mono-Methylxanthin entsteht. Als Neben- 
produkte entstehen noch die beiden anderen Dimethylxantlüne; Paraxanthin 
und Theobromin. Das Kaninchen baut Coffein zu Xanthin ab, der Mensch zu 
Theophyllin ä). 

Trotz dieser Unterschiede im Abbau ist eines bei verschiedenen Tieren er- 
sichtlich: Es werden eine oder zwei oder alle Jlethylgrnppen abgebaut. Da 



1) Wilhelm Filehno, Dubois Aich. f. Phys. 1S8«, 72. -) HS. 3«, I (1902). 

3) Manfredi .\lbanoso, AoPP. 35. 448. — Eugen Rost, AePP. 3C, .50. — 
St. ßondzynski und R. Gottlieb, AePP. 3«, 45. 



Beziehung der Wirksamkeit zur Veränderung im Organismus. 45 

es nim feststeht, daß die Wirkung des Coffeins und Theobromins vom Vorhanden- 
sein und der Anzahl der Methj^lreste abhängt, und da beim Passieren des tie- 
rischen Organismus diese Körper so abgebaut werden, daß gerade diejenigen 
Gruppen vci-sehwinden. -welche die Wirkung verursachen, so ist wohl als sicher 
anzunehmen, daß hier ein Zusanunenliang zwischen Wirkung. Konstitution 
und chemischer Veränderung (Abbau) vorliegt. 

Es ist dies wolil ein klares und experimentell sicher fmidiertes Bei.spiel. 

Ein ebenso sicher festgestelltes ist folgendes. Nach den Untersuchungen 
von E. Banmann und Kast^) hängt die h^-pnotische Wirkung der Sulfone 
von dem Vorhandensein und der Anzalil der Äthylgruppen ab. Die methylicrten 
iSulfone sind gänzhch iinwirksam und passieren den Organismus unverändert, 
die äthylierten machen Schlaf und werden im Organismus nahezu voU.ständig 
zerlegt. Der Sulfoanteil findet sich im Harne als eine sehr leicht lösliehe, 
chemisch bis jetzt nicht gefaßte Säure. 

Auch hier ist die Sachlage für die oben augeführte Ansehaumig ganz klar. 
Die Äthylsulfone -nirken durch ihi-e Äthylgruppen. Diese schlafbringenden 
Gruppen werden im Organismus abgebaut. 

Die nichtwirkenden Methylsulfone aber werden im Organismus überhaupt 
nicht angegriffen. 

Es hat seine besonderen Schwierigkeiten, diese für eine Reihe von phy- 
siologisch wirkenden Substanzen sicher feststehenden Tatsachen in allen Reihen 
nachzuweisen. Insbesondere die iVlkaloide, für deren Nachweis wir so feine 
Methoden besitzen, bieten hier ein Feld, welches .scheinbar von einem Gegner 
dieser Anschauungen siegreich zu behaupten ist. 

Die Alkaloide wirken bereits in relativ kleinen Dosen. Aber wir vermögen 
nach den l>ekamiten Verfahren bereits kleine Quantitäten dieser Körperklasse 
aus Organen oder Hani darzustellen. Hingegen ist uns die Konstitution der 
meisten Substanzen dieser Klasse noch nicht genügend bekannt und über den 
Zu.sammenhang zwischen der Konstitution und Wirkung sehwebt meist noch 
ein tiefes Dunkel. Daher haben wir nicht einmal die Möglichkeit, uns eme Vor- 
stellung über das zu erwartende Stoffwechselprodukt zu machen, und die bis- 
herigen Versuche, Stoffwechselprodukte der Alkaloide zu isoheren, welche sicher- 
lich ein neues Licht auf die Kon.stitution derselben werfen würden, welche lehr- 
reich wären für die Beziehungen zwschen dem chemischen Aufbau imd Abbau 
luid der physiologischen Wirkung, haben die gewünschten Resultate nicht 
gezeitigt. Und doch ^^-ü^den \ms gerade diese Derivate belehren, welche Gruppen 
bei der Entfaltung der Wirkung vom Organismus angegriffen wurden. 

Wir finden nun bei eüizehien Alkaloiden, z. B. Strychnin und Atropm, 
den größten Teil des eingeführten Alkaloids ini Harne unverändert. Ein 
weiterer Teil läßt sich ebenfalls a\is den Geweben unverändert darstellen. Die 
Differenz zwischen dem eingeführten imd wiedergefundenen ALkaloid wird nun 
je nach dem pharmakologischen Standpunkt erklärt. Man kaim annehmen, 
daß dieser Rest nicht gefunden wird, weil unsere Methoden keine quantitative 
Dai^ellung des eingeführten Alkaloids zulassen, und das muß die Auffassung 
derjenigen sein, welche eine katalytische Funktion dieser Mittel annehmen, 
ein Ausdruck, welcher wohl nichts erklärt, wo wir gerade eine Erklärung suchen. 
Die Behauptung Kratters-), daß das ganze Atropin imzer.setzt -n-icder ausge- 
schieden -R-ird, ist falsch^). Sowohl im menschUchon Organismus als in dem des 
Hundes, ja in isolierten, künstlich mit Blut durchströmten Organen wiixl ein, 

') HS. 14, .52 (1890). 2) Vierteljahrsschrift f. gerichtl. Medizin 44 (1886). 

ä) O. Modica. Riformn med. Bd. II (1898). 



46 Tlieorie der Wirlciingen orcanischer Verbindungen. 

■nenn auch geringer Teil des Atropius zersetzt. Die das Atropinmolekül zer- 
setzende Kraft ist im Köri^er des Hundes größer als in dem des Menschen. 
Während ein Hund 1 cg schwefelsaures Salz des Atropius fast vollkommen 
zerstören kaim, kaiui der menschliche Körper nur Dosen von 1 mg be'wältigen. 
Auch nach neueren Untersuchungen von Wilh. Wiechowski^) wird Atropin 
im Organismus zu 7.3 verbrannt. 

Andererseits kann man zu folgender Vorstellung gelangen. 

Die ^Ukaloide sind bekanntlich schon in sehr kleiner Dosis wrksam, wir 
Avissen aber, daß gerade die Alkaloide ganz spezifische Angriffspunkte im 
Organisnms haben, daß die meisten rasch aus der Blutbahn verschwinden, 
mit dem Harne inid Kote ausgeschieden werden, ein anderer Teil vtlrd dadurch 
luiwirksam gemacht, daß das LeljergcA\"ebe, in welchem das Alkaloid meist 
nicht zur Wirkimg gelangt, ihn festhält, erst der Rest verteilt sich auf die 
übrigen Organe und da er nm- m bestimmten zur Wirkmig gelangen kann, mit 
den allermeisten aber gar keine Reaktion eingeht, so muß tatsächhch eine 
minimale Menge, also nur ein Bruchteil des zugeführten oder kreisenden ge- 
nügen, um in dem bestimmten Gewebe den bestimmten Effekt auszulösen. 

Strvchnin gelaugt Ijekanntbch in der grauen vSubstanz der Vorderhörner 
des Rückenmarks zur Wii'kung. Wenn wir selbst annehmen, dal.i diesem Crewebc 
eine ungemeine Fähigkeit zukonnnt, Strychnin festzulegen, so kann bei der 
rasch eintretenden Wirkung doch nur ein geringer Bruchteil als zur Wirkung 
gelangend angesehen werden. Es bestehen doch jjei den Alkaloiden andere 
chemische Reaktionsverhältnisse als bei den mit den meisten Protoplasma- 
gebilden reagierenden Körpern, wie Diamid, Phenylhydrazin usw. 

Die zweite Erklärung wäre also, daß der nicht wieder gefundene, nicht 
unbeträchtliche Bruchteil der Alkaloide \mä natürhch auch der übrigen Sub- 
stanzen zur Wirkung gelangt ist unter chemischer Veränderung, daß also auch 
die Wirkmigen dieser Köriierklasse sich auf dieselbe Weise erklären lassen, 
daß nicht nur ein Zusannnenhang zwischen Konstitution und Wirkung, sondern 
auch ein Zusammenhang zwischen chemischer Veränderung imd Wirkung besteht. 

Einzehie Gifte machen scheinbar eüie Ausnahme. 

Kohlenoxyd Anrkt äußerst giftig und wir wissen sicher, daß unser Organis- 
mus gar nicht die Fähigkeit hat, Kohlenoxyd zu vorändern. Aber diese Ver- 
giftung hält wohl keinen Vergleich aus mit den Wirkungen der anderen uns 
bekannten Körj)er. Der Tod bei Kohlenoxydvergiftung ist ein einfacher Er- 
stickungstod, ganz identisch mit dem bei mechanischem Verschluß der Luft- 
wege hervorgerufenen, diu'ch den Umstand verursacht, daß Kohlenoxyd eme 
sehr stabile Verbindung mit dem Hämoglobin eingeht, dieses festlegt, so daß 
die Sauer.stoffzufnhr durch Ausschaltung des Sauerstoffüberträgers aufhört. 

Eine solche gleichsam mechanische Festlegung imd Ausschaltung kann 
wohl in keine Beziehung gebracht werden zu der Wirkung der allermeisten 
Körper, welche sich chemisch durch eine Wechselwirkung zwischen chemischer 
Substanz und Gewebe auszeichnet, wobei beide eine chemische Veränderung 
erleiden. 

Daß che Stärke der Wirkimg eines Mittels der Stärke der Umwandlmig, 
welche es chemisch im Organismus erleidet, nicht proportional ist und damit 
häufig in keinem Znsanmienhange steht, ist wohl von vornherein klar, weiui 
man sich einige Beispiele vor Augen hält. 

Um bei dem schon öfters augewendeten Strychninbeispiel zu bleiben, wollen 
wir nm- folgendes anführen. Ideinste Dosen Strychnin genügen schon, heftige 

>) AePP. -16, 155 (1901). Siehe auch Einleitung S. 4. 



Beziehimg der Wirkeninkpit zur Veräntlerimg im Organismus. 47 

tetanische Zuckungen der Körpermuslculatiir hervorzurufen. Aber zwischen 
dev Stärke der Uinwandhing und der Stärke der Zuckungen muß keineswegs 
ein Zusammenhang in dem Sinne sein, daß nach dem Gesetze der Erhaltmig der 
Ivi'aft die latente Energie der Substanz durch eine chemische Destruktion frei 
wird und ihre Energieeffekt uns zur Erscheinung kommt. ^Vir sehen wohl nvu- 
die Muskelzuckinig zur sieht l^aren Erscheinung gelangen, wissen aber, daß Strych- 
nin auf die Nervenzentren ini Rückenmark in der Weise einwü-kt, daß sie 
für äußere Reize überemiifindhch werden und daß diese erst den sichtbaren 
Effekt, die Jluskelzuckuiigen, auslösen. Ebensowenig als zwischen dem Einger- 
druck, welcher eine Mine zur Exjilosion bringt und der entwickelten Energie 
der explodierenden Mine ein Zusammenhang nach dem Gesetze der Erhaltung 
der Kraft besteht, ebensowenig besteht ein solcher Zusammenhang zwischen der 
StryclminwrkungimRückenmarkeunddemsichtbarenEffektderMuskelzuckmig. 

Wir haben es bei den A\irkenden Sul^stanzen auch meist mit schwerer im 
Organismus destruierbaren zu tvni, als es die Nahrungsmittel sind. Wälirend 
diese fast vollständig zu Stoffwcchselendprodukten, z. B. Ivohlensäure, Wasser, 
Ammoniak bzw. Harnstoff, Harnsäure usf. verwandelt werden, zeichnen sich 
die wirksamen Sidsstanzen durch eine gewisse Resistenz aus. Diese Resistenz 
darf aber keineswegs so groß sein, daß der Organisnms mit der Substanz nicht 
in Wechselwirkung treten könnte. In diesem Falle wh'd die Substanz ganz 
unwirksam. Die Resistenz der wirksamen Substanzen und insbesondere die der 
spezifisch wirkenden, welche nm- mit einzelnen Geweben reagieren, scheint eben 
der Gnmd dafür zu sem, daß eine solche Selektion der Gewebe ermöghcht wird. 

Würde ein Mittel mit Protoplasma jeder Art reagieren, so wäre eine spe- 
zifische Auslösung von Wirkungen nicht möglich: die große Resistenz den 
allermeisten Geweben gegenüber ermöglicht es gerade, daß eine kleine ange- 
wendete Substanzmenge an der Selektionsstelle den spezifischen Reiz auslöst, die 
spezifische Wirkung vollbringt, ohne von anderen Geweben angegriffen zu werden. 

In der s_>Tithetischen Ai-zneimittelchemie benützen wir diese Erfahrungen, 
indem wir den synthetischen lilitteln eine liestinnnte Resistenz kün.sthch ver- 
leihen, um sie nicht auf einmal zur Reaktion gelangen zu lassen, um sie ferner 
nicht mit allen Geweben reaktionsfähig zu machen, damit sie nicht auf diese 
Weise unangenehme Nebenwirkmigen zeigeji, und um durch diese künstliche 
Resistenz sie nur mit dem chemisch für sie reaktionsfähigsten Gewebe 
reagierfähig zu erhalten. Verhindern wir auch dieses, so hört jede Wirkung auf. 
Daher sincl auch alle ungemein reaktionsfähigen Substanzen, welche mit Ge- 
weben jeder Art in chemische Wechselwirkung zu treten in der Lage sind, als 
Arzneimittel nicht zu brauchen (Diamid, Phenylhydrazin, Formaldehyd, 
Cyanwasserstoff), aber wir- kömien durch Erschwerung der Reagierfähigkeit 
oder durch eine sehr gewählte Dosierung noch immer nützliche Effekte mit diesen 
Körpern erzielen. 

Diese gewisse Resistenz der Mittel dem Organismus gegenüber mid die 
spezielle Reaktionsfähigkeit mit nur bestimmten Geweben bringt es mit sich, 
daß bei leicht harnfähigen Substanzen oft ein sehi- großer Teil der Substanz 
unverändert im Harne weder erscheint. Je leichter harufähig solche Substanzen 
sind und je mehr sie die Nierenelemente zur Sekretion reizen, desto mehr wird 
unter sonst gleichen Umständen unverändert im Harne gefunden werden. 

Der Begriff der Selektion 'der Gewebe für chemische Verbhidungen ist 
sicherhch nicht einfach zu denken. Die Selektion ist gewiß mannigfaltiger 
Natur und beruht zum Teil auf physikalischen Momenten, wie Lösungsver- 
hältnissen und Verteiluns.sverhält.nisseTi z-wischen zwei differenten lösenden 



48 Theoi'ie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

Medien, auf Lö.sungsverhältiii.sseii in Membranen, auf Verringerung odei' Ver- 
größerung der Oberflächenspannung der lösenden Medien, auf melu' chemischen 
Momenten, wie der Reaktionsfähigkeit der gelösten Verbindungen mit einzelnen 
Geweben oder spezifischen Zellgruppen, sowie der partiellen Abbaufähigkeit 
der Verbindung durch das besondere Gewebe, welche vielfach mit den stereo- 
ohemischcn Beziehungen zwischen der chemischen Verbindung und den spe- 
zifischen Zellen zusammenhängt. Den Erklärungsversuch von Paul Ehrlich, 
die Selektion und Wirkung nach Analogie der starren Lösung verständlich zu 
machen, haben wir schon erwähnt. Hans H. Meyer^) hat ein experimentell 
gestütztes Material vorgebracht, welches ein rein ])hysikalisches Moment ein- 
führt, (las für die l<]rklärung der Selektion narkotischer Substanzen von größter 
Bedeutung, nach ihm ausschlaggebend sein soll. Ja er geht noch weiter und 
erklärt nicht nur durch ein bestimmtes physikalisches Moment die Selektion 
der verschiedenartigen narkotischen Substanzen, sondern nimmt an, daß die 
Wirkung dieser Körper nicht durch die chemische Umsetzung dieser Kch'iior. 
sondern durch rein physikalische Momente hervorgerufen wrd. 

Die narkotische Wirkung der verschiedenen Körper ist nach seiner Annahme 
eine Fxmktion der ..Fettlöslichkeif (.Affinität der fettähnlichen [lipoiden] 
Stoffe), woraus sich folgende Thesen fornuiUeren lassen: 

1. Alle chemisch zunächst indifferenten Stoffe, die für Fett und fettähn- 
licho Körper löslich sind, müssen auf lebendes Protoplasma, sofern sie darin 
sich verbreiten können, narkotisch wirken. 

2. Die Wirkung wird an denjenigen Stellen am ersten und am stärksten 
hervortreten müssen, in deren chemischem Bau jene fettähnlichen Stoffe vor- 
walten und wohl besonders wesentliche Träger der Zellfunktion sind : in erster 
Linie also au den Nervenzellen. 

3. Die verhältnismäßige Wirkungsstärke solcher Narkotica muß al^hängig 
sein von ihrer mechanischen Affinität zu fettähnlichen Substanzen einerseits, 
zu den übrigen Körperbestandteilen, d. i. hauptsächlich Wasser andererseits, 
mithin von dem Teilung.skoeffizienten, der ihre Verteilung in einem Gemisch 
von Wasser und fettähnlichen Siüjstanzen bestimmt. 

So interessant das im Kapitel : Schlafmittel näher beleuchtete experimentelle 
Material ist, erscheint es inis nicht notwendig, die Anschauungen Meyers auf 
die Theorie der Wirkungen auszudehnen und einen Zusammenhang zwischen 
Abbau luid Wirkung, vne Bau mann imd Käst ihn für die Sulfogruppe er- 
wiesen, zu leugnen. Hingegen halten wir die Untersuchungen von Hans Meyer 
und Baum sowie E. Overton für einen höchst interessanten Erklärungs- 
versuch der Selektionswirkung nach rein physikalischen Momenten-). Seine 
volle Richtigkeit vorausgesetzt, wüi-de dieser Erklärungsversuch nur die in- 
differenten Narkotica umfassen, für die übrigen Körpergrup]3en ohne Zuziehimg 
chemischer Momente nicht molir möghch sein, und selbst in der Gruppe der schlaf - 
machenden Körper am Erklärungsversuch der Wirkungen des Morphin und der 
abgeschwächten Wirkung seiner Ätherderivate scheitern. 

Zu ähnlichen, ebenfalls physikalischen Vorstellungen gelangt W. Straub. 
W. Straub hält nach .seinen Untersuchungen am Aplysienherzen ein Alkaloid 
dann für im Organismus wirksam, wenn es von gewissen Zellarten im hohen 
Maße gespeichert wird, innerhalb der Zellen bestimmte Angriffspunkte findet 
und nicht zerstörbar ist^). 



') AePP. 4%, 109 und IUI (Baum). Sieiie nnch E. Ovcrlon, Studien über Narko.'se, 
.lenn 1901. -) Sielio nucli P. Ehrlicli. Festsclu-. f. v. Leyden. 

^) Pflügers Archiv »8, 233 (1903), 



Beziehving der Wirksamkeit zur Veränderung im Organismus. 49 

Zwschea deu giftigen und migLftigen Gliedern der Alkaloidreüie liestehen 
aljer auch physilcalische Unterschiede, welche sich in ihren Wirkungen auf rote 
Blutköi-perchcn und Kolloide manifestieren. Ebenso lassen sich durch CapUlari- 
tätsbestinimungen solche Unterschiede demonstrieren i). PhysLkahsch sind 
Eucain und Cocain am \«rksamsteu, zugleich sind sie aber auch pharmakodyna- 
misch am stärksten. Das schwächer wirksame Xovoeaiii erwies sich auch phy- 
sikahsch schwächer wirksam. Ti'opiu, Ekgonin und Benzoylekgonhi sind phar- 
niakodyuamisch indifferent und verhalten sich physikalisch wie Kochsalzlösung. 

Die alkaUsche Reaktion des Mediums befördert und verstärkt die Wirkmig 
aller giftigen GJlieder der C'ocaimeihe auf rote Blutkörperchen. Ebenso erfährt 
die dm'ch Cocain, Eucain. Xovocain bedingte Erhöhung der Oberflächenspannung 
des Lösimgsmittels in alkahschem Medium eine bedeutende Zimahme, während 
die ungiftigen Glieder der Cocaini'eihe usw. zunächst keine Ändenmg, nach 
längerer Zeit ebenfalls eine Zunahme zeigen, die jedoch hinter der der giftigen 
GUeder der Reihe ziu-ücksteht. Es gehen also die physikalischen und biologischen 
Eigenschaften der Alkaloide mit ihren pharmakodynamischen anscheinend 
parallel. Sie stehen walu-scheinlich auch in einem kausalen Zusammenhange 
und werden wahr'scheinlich in gleicher Weise geändert^). So hat 0. Groß 
für Cocain eine Beeinflussuiig durch das alkahsche Medium im Sinne einer 
Steigerung der anästhesierenden Wirkung nachgewiesen. 

Traube nimmt gegen^^ärtig emen mehr vermittehiden Standpunkt zwischen 
den rein physikalischen und rein chemischen Theorien ein. Xach ihm ist die 
Reihenfolge der Wirkungen der giftigen und imgiftigen Stoffe auf em koüoidales 
Milieu irgendwelcher Art im allgemeinen unabhängig von der Xatur des Maheus. 
Maßgebend ist in erster Linie nur der basische und saure Zustand des MiheiLS, 
denn es wkken vornehmlich Kationen auf saure Müieus oder Müieubestandteile 
und Anionen auf basische. Xiu- die giftigen Schwermetalle wirken auf beide 
Milieuarten. Die Wirkimg z. B. der organischen Arsenpräparate ist zwar bedingt 
durch die chemische Konstitution, aber sie ist rein physikalisch. Es wäre also 
nach diesen Anschauungen die Konstitution das Bedingende der physikalischen 
Eigenschaften, welche hin'niederum die pharmakodynamischen bedingen w^iixle. 

Man muß aber erwägen, ob die Erklärungsversuche für die Selektion, wie sie 
von P. Ehrlich, Hans Meyer und Overton unternommen MTirden, die auf 
reiii physikahschcn Grundlagen der Löshchkeit der wirkenden Substanzen üi 
bestimmten Gewebsarten basiert sind, auch für alle Substanzen sich anwenden 
lassen und ob auch bei derjenigen Gruppe von Verbindiuigen, für die insbesondere 
diese Forscher ilire Theorie aufgestellt haben, nicht eine andere chemische Er- 
klärungsmöglichkeit vorhanden ist. Bildet ja doch den Ausgangspunkt und die 
eigenthche experimenteUe Gnmdlage dieser Selektions- imd Wirkungstheorien 
die Beobachtimg von Schmiedeberg*) und von Pohl*), daß Chloroform 
während der Xarkose in der Weise im Blute zirkuliert und an die anderen Gewebe 
abgegeben wird, daß die lecithinreichen roten Blutkörperchen Träger des Chloro- 
forms sind, da Chloroform Lecithin in Lösung zu bringen vermag. Wir sehen 
schon bei den Wirkungen der anorganischen Substanzen, insbesondere beim 
Arsen und Quecksilber, wie es hier zu einer bestimmten Lokalisation von Giften 
kommt, die nicht anders als auf chemischem Wege zu erklären ist, und wir 
nennen liier insbesondere die Untersuchung von E. Ludwig und Zillner^), 

^) K. Goldschmied und E. Pribram, Zeitsclir. f. exper. Pathologie und Therapie 
6. 211 (1909) und E. Pribram, Wiener klin. Wochenschr. 30 (1908). 

-) Ernst Pribra m. Pflügers .-VrchivlSr, 350 (191 1). ^) Aroli. f. Heilkimde ISST, 273. 
*) AePP. 38, 239. ') Wiener Me d. Blätter, Jahrg. II. 

Ftäukel, Aizueimiticl-Syutiicse. ö. .\iul. 4 



50 Tlieorie der Wirkungen organischer Verbindungen. 

die durch quantitative Bestimmungen der in verschiedenen Orgauen deponierten 
Giftmengen dieser Frage näherzutreten versuchten. Aber das folgende Beispiel 
wird einer stereochemischen Auffassmig der Selelrtion und Wirkung sicherlich 
eine genügende Stütze bieten. Wir ws.sen, daß alle Animoniumbasen ganz 
unabhängig davon, welchen Aufbau das übrige Molekül dieser Base hat inid ganz 
unabhängig davon, welche Wirkungen das der Ammoniumbase zugrinule hegende 
Alkaloid als solches auszulösen vermag, an die Endigmigen der motorischen 
Nerven gehen inid dort auch durch dieselbe Gruppierung, der sie die Selelctiou 
für die motorischen Xervenendplatten verdanken, lähmend wirken. Diese 
stereochemische Konfiguration der Animoniumbasen bewirkt eine so weitgehende 
Prädilektion der Xervenendplatten für diese Substanzen, daß die Möglichkeit, 
daß chemische Vcrl)indungen, \\clchc Ammoniumbasen sind, in anderen Organen 
oder Organ teilen Wirkungen auslö.sen, bedeutend erschwert ^vird. Daher ist 
es auch gleichgültig, ob diese Ammoiiiumbasen aUphatischer oder aromatischer 
Natur ist. Daß es hier nicht etwa auf die Gegenwart des Stickstoffes ankommt, 
beweist weiter der Umstand, daß Basen, welche statt Stickstoff Arsen, Antimon 
oder Phosphor, und zwar bei gleicher Konfiguration wie die Animoniumbasen 
den Stickstoff enthalten, also Arsonium-, Stibonium- und Phosphoniumbasen. 
die gleiche Wh-kung wie die Ammoniumbasen auslösen und keineswegs die dem 
Arsen, Antimon oder Phosphor eigentümlichen Wirkungen äußern. Dieses 
eine Bei.spiel, welches deuthch die Beziehungen zwischen der stereochemischen 
Konfiguration, der Selektion und Wirkung klarlegt, muß notwendigerweise 
dazu führen, andere, ebenso übersichtliche Grupjiierungen in anderen Körper- 
klassen zu suchen und zu finden, die uns stereochemische Erklärungsmöglieh- 
keiteii für die Selektion bieten. Je tiefer wir in diese Verhältnisse eindringen, 
desto verständlicher ^^•erden uns die .stereochemischen Beziehungen zwischen 
der wirkenden Substanz imd dem spezifisch für die Wirkung selegierten Gewebe 
klar werden, imd um so mehr werden wir sie neben den jibysikaL sehen Erklärungs- 
versuchen, die ja bei einzelnen Körpern wohl nicht in bezug auf die Wirkung, 
so doch wenigstens für die Verteihuig im Organismus gute Erklärungsniög- 
Hchkeiten bieten, werten köimen. Wenn Emil Eischeri) findet, daß eine be- 
stimmte Konfiguration der Zuckermoleküle notwendig ist, damit bestimmte 
Hefearten sie vergären können und sich gleichsam hier der gärende Teil des 
Hefemoleküles zu den vergärten Zuckermolekülen, me der passende Schlüssel 
zu dem passenden Schloß verhält, so können wir analogen Anschauungen auch 
für eine große Reihe \on phj'siologisch wirksamen Substanzen Raum geben, 
die nur von bestimmten Gewebsarten festgehalten und zerlegt werden, wälu-end 
alle anderen Gewebe sie nnangegriffen lassen. Diese Beziehungen zwischen der 
stereocheniischen Konfiguration des ^^^rksamen Körpers und des spezifisch 
reagierenden CJewebes können, wemi wir sie richtig zu erkennen vermögen, 
uns nicht nur die Selektion für dieses Gewebe, sondern auch die Wirkimg im 
Gewebe erklären. Dieses wäre dann die wissenschaftliche Grundlage emer 
neuen Selektions- und Wirkungstheorie, che aber auch nur für bestimmte Körper- 
gruppen zu gelten vermag, imd zwar insbesondere für die nur in einzehien Ge- 
weben wirkenden. Eine Theorie, die alle Selektionserscheinungen und alle 
Wirkungen nur von cmem Gesichtspunkte aus, sei es nun von einem physi- 
kalischen oder chemischen zu erklären versucht, muß immer an der Mannig- 
faltigkeit der Wechselbeziehungen der verschieden wirkenden Substanzen und 
der verschiedenen Gewebe scheitern. Vorzüghch sieht mau dieses bei Betrach- 
tung der differenten Wirlanigen von Verbindungen auf i\Iikroora;anismen. 

i)~B^^**- '"^^-^ (180.')). — HS. 3«, tu (I8;1Ä-1S99). 



Drittes Kapitel. 
Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

1. Wirkungeu der Kohlenwasserstoffe. 

Im Jahie 1871 zeigte E-ichardsoui), daß die dem Methan CH^ homologen 
Kohlenwasserstoffe von der allgememen Formel CnH2n+2 bei Lilialation An- 
ästhesie und Schlaf mid bei Einatmung größerer Mengen Tod durch Asphyxie 
hervorbringen. Die kohlenstoffreicheren höhereu Güeder der Reihe sind kräftiger 
in ihrer Wirkung und der Grad ihrer Giftigkeit und die Dauer des diu-chdie Ehi- 
atmung dieses Kohlenwasserstoffes bewirkten Schlafes wächst in demselben Maße, 
wie der Kohlenstoff in ihnen zunimmt. Es steigt die Wirkung vom Methan zum 
Äthan, Butan, Pentan. Die niederen Kohlenwasserstoffe der Paraffim-eihe erzeugen 
nur als negative Gase durch Ausschluß von Sauerstoff Narkose und Anästhesie, 
während Pentan luid Hexan tiefe Anästhesie veranlassen. Hexan ist kräftiger in 
(1(T Wirkung, wirkt aber erst nach langem und heftigem Exzitatioasstadium. 

Auf Frösche wirken die aüphatischen Kohlenwasserstoffe Peatan CHj 
• (CH2)3-CH3, Pental (Trimethyläthylen) {CHa)^ :C : CH • CH3 und Cyclopen- 

/-IXT ^^ OTT 

tadien ■ /CH» ebenso wie Äther narkotisch. Die Karkose tritt am 

CH = CH5 

.schnellsten bei Äther ein, daim bei Pental, Cyclopentadieu rmd Pentan. Cyclo- 
pentadien wirkt außerdem auf die Muskeln ein, indem es bei längerer Em Wirkung 
totale Muskelstarre hervorruft. Durch Einatmen dieser Kohlenwasserstoffe 
werden auch Säugetiere schneller oder langsamer narkotisiert. Die Atmung wird 
sofort nach Beginu der Inhalation verlangsamt und vertieft. Diese Kohlen- 
wasserstoffe wirken bei subcutaner Injektion narkotisierend. Sie setzen sämt- 
lich beim Kaninchen den Blutdruck herab, und zwar mehr als Äther. Durch 
die Narkose mit diesen Kohlenwasserstoffen wrd der Effekt der elektrischen 
Vagusreizung gegenüber der Norm mehr oder weniger herabgesetzt. Die Reizung 
ruft keinen Herzstillstand mehr hervor. 

Benzin (der Hauptsache nach ein Gemenge von Hexan CgHi^ und Heptan 
CjH^^) macht rasch Ohnmacht mid tiefe Bewußtlosigkeit, also auf eine Ver- 
giftung des Zentralnervensystems beruhende tiefe Narkose. Lokal macht es 
Epithelablösung und Blutaustritt sowie Hämolyse. Die Nieren werden ge- 
schädigt. Es kommt zu Methämoglobinbüdung-). 

Die hydroaromatischen Verbindungen, wie Cyclohexan CgHi, mid seine 
Hydroxylderivate, Cyclohexanol CgHu-OH. Quercit CgHgCOH)., imd Inosit 
CgHj{OH)g wirken auf das überlebende Herz durch Reizimg der interkardialen 
Nervenapparate mid machen eine Kontraktion des Herzmuskels^). Cyclohexan ist 
dreimal weniger giftig als Benzol. Auf die Neubildung roter Blutkörperchen ist die 
Einwirkung beim Benzol nur schwach, beim Cyclohexan dagegen sehr deuthch''). 

1) Med. Times und Gazette, Sept./Okt. 1871. 

") Böhme und Köster, AePP. 81, 1 (1917). 

^) Brissemoret und Chevalier C. r.. HJ, 217. 

*) L. Launoy und M. Levy- Brühl, C. r. 8. b. 83, 215 (1920). 

4* 



52 Bedeutving der einzelnen Atom-Grupppii für die Wirkung. 

Curci^) schreibt den Kohlenwasserstoffen der fetten und aromatischen 
Reihe oder ilu'en Snbstitutionsprodukten paralysierende Wirkung zu. 

Nach den Untersuchungen von Lander Brunton und Cash besteht die 
hervorragende Wirkimg der niederen Gheder der Paraffinreihe in ihrer stimu- 
lierenden mid anästhesierenden Wirkung auf die Nervenzentren. Auch die 
CJIieder der aromatischen Reihe affizieren das Nervensystem, aber sie affizieren 
die motorischen Zentren mehr als die sensorischen, so daß sie anstatt An- 
ästhesie zu erzeugen, wie die Körper der Paraffinreihe, Tremor, Konvulsionen 
und Paralyse bewirken. 

Benzol sowie seine Halogensubstitutionsprodukte Chlorbenzol, Brombenzol, 
.lodbenzol sind in ihrer Wirkung auf den Frosch gleich. (Die Halogenradikale 
niodifizieren die Wirkung des Benzols nicht.) Die willküiiichen Muskeln wer- 
den durch Benzol geschwächt und es besteht eine leichte Tendenz zur Paralyse 
der motorischen Nerven, aber die Hauptwirkung betrifft Gehirn mid Rücken- 
mark, zuerst das Gehirn, wodurch allgemeine Lethargie und Desinklination 
zur Bewegung entsteht, hierauf das Rückenmark. Die Bewegungen werden 
imvoUkommen ausgefülu-t und e.s besteht eine Tendenz zu allgemeinem Zitteni 
bei Bewegungen, ähnlich wie bei der disseminierten Sklerose. Die Krarapf- 
wirkung wird erhöht durch den Eintritt von Hydroxylen in den Benzolkern 
(Chassevant und Garnier). 

Santesson-) sah bei Benzolvergiftung von Fröschen Schwäche, Steigerung 
der Reflexe, dann periphere Lähmung zuerst der motorischen Nervenendigungen 
und dann der Muskelsubstanz. 

Toluol erzeugt eine in zwei Phasen imterscheidbare Vergiftung, deren erste 
in klonischen Muskelzuckungen imd Tremor, letztere in Paralyse besteht, o- vmcl 
m-XyloI geben nur paral'S'tischc Erscheinungen, p-XyloI erzeugt in der ersten 
Phase auch Zuckungen und Zittern. Mesitylcn und Benzylalkohol rufen Schläf- 
rigkeit, Paralyse und wie alle übrigen imter.suchten Präparate Temperatur- 
sturz hervor. Cyclohexan erzeugt eine mit klonischen Zuckungen, Temperatur- 
sturz und Paralyse der Gefühl- und Motilitätsapparate einhergehende Vergiftmig. 
Cyclohexanol und dessen Methylderivate führen zu schwerer Paraly.se imd Hypo- 
thermie. Methyl-, Dimethyl- und Trimethylcyclohexan sind stark toxisch. 
Cyclohexanon führt zu Muskelschwellungen, zu kloni.schen Zuckungen und zu 
Paraly.se, während Methylcyclohexanon und Dimethjdcyclohexanon niu- Paralyse 
erzeugen und Trimethylcyclohexanon wenig toxisch ist und sich wie ein echtes 
Hjrpnoticum verhält 3). 

Alle diese Verbindmigen verursachen bei der Ratte eine ausgesprochene 
Hypothermie und eine starke Vasodilatation. 

Von großer Wichtigkeit ist das Verhalten substituierter aromatischer 
Reste. So ist eigentümlicherweise Diphenyl CgHr, • C^H^ völlig ungiftig. Di- 
phenylamin CgHj • NH • CgH, , Benzylanilin Cgü^ • NH • CH2 • CgH^ besitzen 
nur schwache physiologische Wirkimg (1 g pro kg Kaninchen ohne Wirkung). 
Sie sind relativ harmlose Anihnderivate*). 

Durch die Substitution des Benzolkems mit aliphatischen Kohlenwasser- 
stoffi'adikalen erhält man eine erhöhte Giftigkeit, Toluol CgHj • CH3 und Äthyl- 

benzol CjHj • CgHj sind giftiger als Benzol, während Cumol CoHu • CH <^jj' 

im Gegensatz lüerzu weniger giftig ist, so daß bei verlängerter fetter Kette die 
Giftigkeit wieder abnimmt. 

»TTerapia moderna 1891, Gennajo, S. 33. =) Skaud. Arch. f. Physiolog. 10, 172. 

'•') E. Filippi, Arrh. d. farmaool. sperim. IT, 178 (1914). 

*) Vi t linghof, Studie iiher .Viiilinbason, Maihur;:; 1890. 



Wirkungen der Kohlenwasserstoffe. 53 

Die Giftigkeit der inouosubstitiiierten Benzolclerivate ist immer höher als 
clie der disubstituierten. Zwei Substitutionen verringern die Giftigkeit. Die 
Xylole sind weniger giftig als Benzol, Toluol und Äthylbenzol. Die dreifach 
substituierten, wie Mesitylen und Pseudocumol haben eine Giftigkeit, ähnlich 
der zweifach substituierter. Bei den Xjdolen ist die p-Verbindung viel giftiger 
als die m- mid diese wieder giftiger als die o-Verbindung. ji-Cumol hat eine 
Giftigkeit wie o-Xylol. Pseudocumol ist weniger giftig als Mesitj'len. Die 
Giftigkeit der Homologen des Benzols hängt vom Molckulargewdchte, von der 
Anzahl der Substitutionen und von der Stellung der Substitucnten ab. Die o-Ver- 
bindungen scheinen die geringste Giftigkeit zu haben^). 

Für die aromatischen Verbindungen gelten iiach Chassevant und Gar- 
nier'-) folgende Regeln: Benzol wirkt auf das Nervensystem, macht Krämpfe, 
Muskelhypotonie und Hypothermie. Die Hydroxyle vermehren, Carboxyle 
vermüidern die Gift%virkung, der Einfluß der Alkyle ist wechselnd und im um- 
gekehrten Verhältnis zu ihrem Molekulargewicht, Methyl- und Äthylgruppen 
■xvirken steigernd, Isopropylgruppen vermindernd. Die Wiederholung der Alkyl- 
substituenten vermindert die Giftigkeit. Die Xylole sind weniger giftig als Ben- 
zol. Die trisubstituierten Kohlenwasserstoffe, vne Mesitylen und Pseudocumol, 
sind noch weniger giftig. Bei Hydroxj-leinfiihnxng steigert die dopjielte Sidj- 
stitution die Giftigkeit, wähi'end die dreifache sie vermindert. Gleichartige 
Substitution addiert sich, entgegengesetzte liebt sich mehr oder weniger auf. 
Die Stellung der Substituenten ergab folgende Resultate nach der abfallenden 
Giftigkeit geordnet: Xj'lole: p-, m-, o-; Dioxybenzole : o-, m-, p-; Dicarbon- 
.säuren: m-, p-, o-; Kresole: m- und p- gleich, o-; Toluylsäurcn : m-, o-, p-; Oxy- 
carbonsäuren : o-, m-, p-. 

Nach Amadeo Ubaldi^) sind Lösungen von Harnstoff für niedere Organis- 
men ohne bemerkbaren Einfluß, während Phcnylhanistoff NH« • CO • NH • C5H5 
mid Phenylglykokoll C^Hg • NH • CHj • COOH hemmend wirken, symmetrischer 
Diphenylluimstoff (Carbanihd) CO (NHCßHs)^ hingegen ohne Em Wirkung ist. 
Die l%ige Lösung des Phenylharnstoffes wirkt so stark antisejjtisch ivie Subli- 
mat. Mit diesem außerordentlichen Vermögen des Phenylharnstoffes steht die 
absolute Passivität des Di]jhcnylharnstoffes in soTiderbarera Widerspruche, 
findet aber eine Analogie bei den alkj'Isubstituierten Harnstoffen, wo bei Sub- 
stitution beider Amidgruppen des Harnstoffes die hypnotische Wirkung ver- 
schwinden kann. 

Der Eintritt des aromatischen Restes macht den pharmakologisch indiffe- 
renten Harnstoff und das ebenso indifferente Glykokoll MkroorgaTiisraen 
gegenüber sehr wirksam. Die Wirkung des eintretenden Phenylrestes tritt beim 
Phenylglycin CgH; • NH • CHj • COOH klar zutage. Dieses" ist stark giftig, 
während Glykokoll NH, • CH.^ • COOH ganz wirkungslos ist. 

Der Eintritt eines Benzolkernes ist bestimmend füi- die Wirkung bei Eintritt 
in das Molekül fetter Säuren. 

Wemi man Phenol, Pheny]essigsäiu:e CgHj • CHj • COOH und Phenyl- 
propionsäure C.jHg • CHg • CH, • COOH in bezug auf ilu-e antiseptische Wirkung 
vergleicht, so steigt diese in der Richtmig der letzteren. Phenylbuttersäure 
CgHj • CH.^ • CH2 • CHj • COOH wirkt weiterhin stärker als Phenylpropion- 
säure. Die phenylsubstituierten Fettsäuren also wachsen in ihrer anti- 
septischen Wirlaing mit dem Wachsen des Molekulargewichtes dei sub- 

^) A. Chassevant und M. Garnier, C. r. s. b. 55, 1255 (1903). 
2) A. Chassevant und M. Garnier, C. r. s. b. 55, 1584 (190.3). — Arcli. de Pliar- 
macodyn. 14, 93. ^) Ann. di chim. e di farmacol. 14, 129. 



54 Bedeutung der einzelnen Atom-Oruppen für die Wirkung. 

stituierten Säuret), während T. R. Duggan-) für die Fettsäurereihe gezeigt 
hat, daß es sich in dieser umgekehrt verhält. Je kohlenstoffreicher die 
normale Fettsäm-e ist, desto geringer ist ihre antiseptische Kraft. 

Der Eintritt von einem Phenylrest in den Wasserstoff des Ammoniak er- 
höht die krampferregende Wirknng des letzteren. Diamine mit aliphatischen 
Resten wie Tetra- und Pentamethylendiamin (CRz), ■ (^^2)2 • nnd (CH2)5 • (NH2)2 
sind ganz imgiftig, während Toluylendiamin C„H3(CH3)(NH2)2 stark giftig ist, 
indem es Ikterus und Hämaturie erzeugt. 

Naphthalin f J bewirkt Verlangsamung der Respiration. Kleine Dosen 

steigern den Blutdruck, große verringern ihn. Die normale Temperatur wird 
durch Naphthalin nicht verändert, fieberhaft gesteigerte wird hingegen herab- 
gesetzt. Es wrkt durch Beschränkung des Stoffwechsels, da es die Harnstoff- 
ausscheidung im Harn verringert. Bei langsamem Verfüttern bewirkt es merk- 
würdigerweise Katarakt [Linsentrübung^)]. Es wirkt auf Lymphkörperchen 
wie Chinin oder Sublimat, es treten keine Fortsätze ans. Diphenyl ist hingegen, 
wie oben erwälmt, wirkungslos. 

Phenanthren ist unwirksam, nin' bei Kaulquappen wirkt es narkotisch. 

Durch intraperitoneale Injektion von Hexahydrophenanthren kami man 
einen der Moii^hiumnarkose ähnlichen Zustand erhalten*). 

Die Analogie, welche zwischen Substanzen der Furangruppe, 

Furan ^fj^ Thiophen ^T^ und Pyrrol ^cOcH 

OS N 

H 

in ilu'em chemischen Cüiarakter mit den Benzolderivateu Ijesteht, erstreckt 
sich auch auf ihr Verhalten im Tierkörper sowie auf die pharmakologische 
Wirkung. 

Die Bedeutung verzweigter Ketten beleuchten folgende Versuche: 
Bei der Untersuchung der Giftwirkung von Säuren und Oxysäuren auf die 
Muskeln des cm-arisierten Frosches fand Laszlo Karczag^), daß die Ver- 
zweigung der Kohlenstoffkette die Gift^nirkung der isomeren Buttersäuren nicht 
beeinflußt, da die Giftigkeit der Butter- mid Isobnttersäure ziemlich die gleiche 
ist. Bei den Oxysäiu'en aber ^vTlrde die Giftigkeit durch die Verzweigung stark 
beeinflußt gefunden, denn die a-Oxybiittersäure CH3 • CHj • CH(OH) • COOH 

OTT 

ist giftiger als die a -Oxyisobnttersäm'c (^jt^>CH(OH) • COOH und letztere ist 

giftiger als die /ö-Oxybuttersäiu-e CH3 • CH(OH) • CHj • COOH . Die SteUung 
des Hydroxyls übt auf die Wirksamkeit der Oxysäuren emen nicht unbeträcht- 
lichen Einfluß aus, imd zwar ist die Giftigkeit um so geringer, je weiter das 
Hydroxyl vom Carboxyl entfernt ist. lA -Oxybuttersäure ist weitaus giftiger 
als /?-Oxybuttersäure. Die Zunahme an alkoholischen Gruppen steigert die 
Giftwirkung, fl, ;'-Dioxybuttersäure ist giftiger als ;'-Oxybuttersäiu'e und 
diese wieder giftiger als die normale Buttersäure. Die Giftigkeit der a-Oxy- 
buttersäui'c ist der der ß, ;'-Oxj^buttersäure gleich, was durch die SteUung der 
Hydroxylgruppe bedingt ist. «-Oxylsobuttersäiu-e ist auch giftiger als Iso- 
buttersäure, jedoch ist hierbei die Rolle der Hydro xylstellung unentschieden. 
Auch auf die Muskel nicht curarisicrter Frösche ist die Giftwirkung der Säuren 



1) Parry Laws. Jomn. of physiol. 11, 360. ~) C. r. s. b. 1886. 014. 

') AmeriV. Cliem. Joiirn. 7, 62. *) C. r. ir.l, 1151 (1910). 

■') Zeitschr. f. Biologie 53, 93. 



über die Bedeutung der Hydroxyle. 55 

und Oxyi>äureji gleich. Bei Uiitersuchuugeii des Xerveuiuuskeipriiparatesi aber, 
und zwar bei der Einwirkung auf die Nerven wirken die normalen und ver- 
zweigten Säuren und ihre Oxysäiu-cn andererseits umgekelu-t auf die Muskeln. 
Pie Säuix-a sind nach dieser Richtung hin giftiger als ihre Oxysäurcn und liilnncn 
die Nervenplättchen mit der relativen größten Gesch\\-indigl;eit. 

2. Über die Bedeutung der Hydroxyle. 

Der Eintritt von Hydroxylgruppen in Vei'bindungen der aliphatischen 
Keihe schwächt deren ^Virkung ab. Je mehr Hydroxylgruppen, desto schwächer 
die Wirkung des Körpers. Aus den narkotisch a\ iikenden Aldehyden Merden 
die wenig wii'ksameu Aldole, z. B. Acetaldehyd C'Hg • CHO gibt bei Kondcn- 

sation Aldol CH3.CH<„g qjjq, aus den narkoti.sch wirkenden einwertigen 

Alkoholen werden die unwii'ksamen zweiwertigen Alkohole, i. e. C'uHo,, (0H)„, 
Glykole und die ebenso un'nirksamen. drei^nertigen Alkohole, wie z. B. Glvcerin 
CH2 • OH 

CH • OH . (Kaninchen vertragen Gljdcol zu etwa 20 g ohne Veränderung, nach 
CHj OH 

größeren Gaben gehen sie ein. Glykol wirkt wie Glycerin hämolytisch i). 
Nach P. Mayer macht es in größeren Mengen eine scliwere hämoiThagische 
Nephritis^). Glycerin macht Blutdrucksenkung und wirkt auf die quer- 
gestreifte Muskulatur veratrinähnlich.) So ist Hexylalkohol CgHig • OH ein 
starkes Narkoticum, wählend Mannit CgH8(0H)g fast em Nahi'uugsstoff ist. 
Bei den Aldehyden sehen wir, viae ein wirksamer Aldehyd durch den Ein- 
tritt eines Hydi'oxyls zu einem weniger wirksamen Aldol wird, luid durch 
den Eintritt voii noch mehr Hydroxylen entstehen sclüießlich Aldosen, die 
l)harmakologisch unwirksam sind, die. wie z. B. der Traubenzucker C,.H,20fi, 
absolut gar keine hypnotische Wirkung haben. Dieselbe -Vljschwäclunig gilt 
auch für die Ketogruppe. Nach Curci^) erregen die alkoholischen Hydroxyle 
das Cerebrospinalsystem und die Psyche, indem sie Trunkenheit und Hallu- 
zinationen bewirken. 

Der Eintritt von Hydroxylen ui ahphatische Samen übt anscheinend keinen 
Einfluß auf die Wii'kuug derselben aus. 

Durch den Eintritt von Hydroxyl in das Coffein geht die Wirkung des 
Coffeins verloren, selbst das Fünffache der Coffeiudosis an Hydi'oxj'coffein 
macht kerne augenfälligen Erscheinungen*). Der Eintritt von Hydroxyl macht 
das Coffein zersetzlicher, und der Organismus vermag es leichter zu zerstören, 
zu oxydieren und bewahrt sich dadurch vor den qualitativ gleichgebliebenen 
giftigen Eigenschaften. 

Der Eintritt von Hydroxylen elurch Ersatz von ^\''asserstoff im Benzol 
erhöht die Tendenz des Benzols zu Ki'ämpfen. Diese entstehen dui'ch cUe Ein- 
wirkung der Substanz auf das Rückenmark inicl nicht auf das Gehirn. Je melu' 
Hydroxyle in den Ben.zolkern eintreten, desto weniger giftig wird der Köi^per 
in bezug auf Ki-ampfwirkung, desto giftiger aber in anderer Richtung. Es hängt 
die Giftigkeit und die Wü-kuug sehr von der Stellung der Hydroxyle zueinander 
ab. So machen Phenol und die drei Dioxyljenzole bei Fröschen Krämpfe, Trioxy- 
benzole verursachen nur melu' Zuckungen. Die di-ei Dioxybenzole machen alle 

1) C. Bachern. MecHz. Kliuik 13, 7 (HUT). ") Mediz. Ivlinik 13, 312 (1017).] 

^) Terapia moderna 1891, Genuajo, S. 33. 

') W. Filehne, Diibois' Arch. f. Phys. 1888, 72. 



56 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

klonische Kiäiupfc durch Einwiikiuig auf das lUickcuinark, docli ist die p-Ver- 
bindung (Hydrochinoii) in der Wirkiuig schwächer als die o- (Bi-enzcatechin) 

OH 

und m- (Resorcin) Verbindung. Pyi-ogallol f J_ macht mehr Lethargie als 

Bosorcin und Bewegungszittern. Die sofortigen Symptome werden erst durch 
die fünffache Dosis im Vergleich zu Resorcin jiroduziert. Aber in der letalen 
Wirkung sind beide gleich. Die Giftigkeit des Resorcins liegt in der Mitte 
zwischen beiden. Die Giftigkeit aller dieser Körper ist eng verknüpft mit den 
in ihnen enthaltenen freien Hydroxylgruppen, demi vertauscht man den Hy- 
droxylwasserstoff mit der indifferenten Schwefelsäm'egruppe, so erhält man 
Körper, welche bei weitem schwächer wu'kende Substanzen sind. So ist pyro- 
gallolmonoätherschwefelsaures Kali ^xeniger giftig als Phloroglucin oder P>to- 
galloP). Allein pyrogaUoätherschwefelsaures Kali ist giftiger als phenoläther- 
schwefelsaures Kali, weil hier noch zwei freie Hydroxyle sind. Während Dosen 
von pyrogalloätherschwefelsaurem Kali deutlich die Fähigkeit herabsetzen, 
spontane, koordinierte Bewegungen, die den Körper m Gleichgewicht erhalten, 
auszuführen, mid ferner die Reflexe erniedrigen, rufen ganz ebenso große Dosen 
der Phenolätherschwefelsäure bei Tieren keine erhebliche Abweichung von der 
Norm hervor. Selbst 30 g phenolätherschwefelsaures Xatrou be^^•irken bei Ein- 
gabe an größere Tiere keine anderen Erschcininigen als Durchfall (Glaubersalz- 
wirkung). 

Phenol übt seine Wirkung rascher aus. während Phloroglucin weit später 
zu A\irken beginnt. Wie sieh bei den Dioxybenzolcn und auch bei den Trioxy- 
lienzolen iler Einfluß der Stellung der Hydroxyle geltend macht, so ist auch 
zu erwarten, daß dmch den Eintritt neuer Substituenten in die Hydroxyle 
Veränderungen in der physiologischen Wirkung hervorgebracht werden. Es 
bieten auch die Äther des Brenzcatecbins mid Hydi'ocliinons große Differenzen 
in den chemischen Eigenschaften gegenüber den Grundsubstanzcn. Substituiert 
man die Hydroxylwas.serstoffe durch Alkyli'adikalc, so sind die neutralen Äther, 
die auf diese Weise entstehen, sowohl vom Breuzcatechin als auch vom Hydro- 
ehinon, selbst in Dosen von mehreren Grammen bei Kanüichen viel unschäd- 
licher, während die sauren Äther sich als selir giftig erweisen. Es zeigt .sich auch 
hier, dal.i Breuzcatechin der wirksamere Körper ist, da auch der saure Äther des 
Breuzcatechin (z. B. Guajacol oder Guaethol) energischer wirkt als Hydrochiiiou- 
mouoalkyläther. 

Die Giftigkeit des monohydroxylierten Derivates, des Phenols, ist größer 
als die des Benzols, wema man die Verbindung verfüttert, aber die disub- 
stituierten Derivate haben bei intraperitonealer Injektion eine höhere Giftig- 
keit als das l'henol. Die trisubstitnierten hinwiederum sind 3 — 4 mal weniger 
giftig. Die molekulare Giftigkeit ist eui wenig höher als die des Phenols. Bei 
den Dioxyderivaten ist die o-Verbindung die giftigste, die m- flie am wenigsten 
giftige. Bei den Trioxyderivaten sieht man, daß Pj-rogallol 1.2.3.Trioxybenzol 
(alles oi'tho) viel giftiger ist als Phloroglucin 1.3.5.Trioxybenzol (alles meta). 
Es scheint eine Beziehung z\\ischen der Giftigkeit und der reduzierenden Kraft 
zu bestehen. Alle Derivate wii'ken krampferregend, am schwächsten die Trioxy- 
derivate inid miter ihnen Phloroglucin. 

Die Phenole (ivie Phenol, Ki'esoi, Brenzcatechin) üben eine erregende 
Wirkung auf die motorischen Zentren aus, wälirend die Äther der Phenole 
nm" eine zentral lähmende Wirkung entfalten (ebenso die Safrolgrnppe). 

1) Stolnikow, HS. 8, 280 (1SS4). 



über die Bedeutung der Hydroxyle. 57 

Pio Marfori^) glaubt die krampferzeugende Wirkung des Guajacol» auf 
die eine noch freie Hydi'oxylgruppe zurückführen zu können, eine Anschauung, 
welche sich durch Vergleich der Wirkungen der Körper 

OH OCH3 OCH3 

Brenzcatechin f J , Guajacol f J , Vcratrol f J ^ 

schön stützen läßt. 

In der angeführten Reihenfolge zeigt sich eine Abnahme der kranipferrcgen- 
den AVirkung und auch ein Zurückgehen der Wirkungsmtcnsität. Ähnlich ver- 
halten sich auch 

Phenol [ J zum Anisol f J und Phenetol 

OH OCH3 OCjH- 

Diese beiden letzteren erzeugen keinerlei Erregungszustände und sind in viel 
geringcrem Maße giftig als Phenol. Eine Gesetzmäßigkeit ist hier unverkennbar. 
Zu den gleichen Resultaten kam Pa ul Binet-). Die für die Phenolvergif- 
tinig charakteristischen Erschemungen, Kollaps und spasmodische Kontrak- 
tion der Muskeln, finden sich bei den meisten Körpern der Phenolgrujjpe, 
übrigens in abgeschwächter Weise auch beina Benzol. Dioxybenzole haben eine 
cxzitierendere und allgemein stärkere Wirkung als Phenol, dessen tödliche 
Dosis für Ratten 0,3 bis 0,6, für Meerschweinchen 0.43 l)is 0.55 g pro Kilograinin 
beträgt, die Trioxybenzole (Pyrogallol, Phloroglucin) sind nach Binet weniger 
giftig. Brenzcatechin, Hydrochinon mid Pyrogallol rufen die Bildung von 
Methämoglobin hervor. Die homologen Kresolc CHo • C1.H4 • OH, Thvmol 
1.4.3-C6H3.{CH3)(C3H-)(OH), Orcin 1.3.5-CuH3(CH3)(bH)., wirken we'nigcr 
cxzitierend und weniger giftig als Phenol, sie sind um so weniger giftig, je 
größer ihr Molekulargewicht, dagegen wirken sie mehr reizend auf den Darm. 
Unter den Oxyphenolen mid Kresolen sind die ni -Verbindungen am wenigsten 
giftig. Die Alkyläther sind verhältnismäßig wenig toxiscli. Anisol und Phenetol 
bewirken Zittern, Guajacol dagegen nicht. Alkohol- und Aldehydgruppen 
schwächen die cxzitiereude Wirkung und die Giftigkeit ab, das Zittern ist \ icl 
stärker bei Salicylaldehyd 1 • OH • C,;H4 • CHO • 2, als beijn oitsprechcndcn 
Alkohol Sahgcnin OH ■ CrH, • CH, • OH . Beim Benzylalkohol CV.Hä • CH.^ • OH 
fehlen die Reizerscheinmigen, die Giftigkeit ist schwach (bei Ratten beträgt 
die letale Dose 1.7 g, während die der isomeren o-, m- imd p-Kresole 0.05. 0.9 
und 0.5 g pro Kilogrannn beträgt). Tyio.sol 1 • OH • (^H., • CHo • CH. ■ OH • 4 ist 
aucli in größeren Dosen für den tierischen Organismus indifferent"). Die Ein- 
führmig einer Carboxylgruppe vermindert die Giftigkeit und modifiziert die 
Wirkung (die Säuren wurden in Form von Salzen einverleibt). Benzoesäure und 

COOK 

Salicylsäure bewirken Contracturen und Dyspnoe, die Gallussäiu-e ^J J_„ 

OH 
bewirkt keine Zuckungen, sie zeigt in abgeschwächter Weise die Wirkung 

NHä 

des Pyrogallol auf das Blut. ])-Auunophenol ( J ist wem'ger exzitierend 

OH 
und wemger toxisch als Phenol, es hat hingegen eine intensive blutzersetzende 

^) Ann. di chim. e di farmacol. II, 304. 

l,-) Rev. SuisseRomande 1895, 561, 617: 1896, 459. 531 mid Travauxdu laboratoii-e de 
Theiap. par Prevost et Biiiet, Genf 1896, S. U3. 3) Feli x Ehrlich, BZ. TS, 423 (1916). 



58 Uedeutung der einzelnen Atüni-Urui>i)en für die Wirkung. 

Wirkung. Im allgemeiuea wird duich yubstitutiou die Giftigkeit des Phenols 
verringert, wenn die eintretenden Gruppen nicht selbst toxisch wirken. 
OH OH 



Eugenol I ] ^ inid '\^anillin [ 1 ', welclie ein freies Phenolhydi'oxyl 

CHj ■ CH : CHa CHO 

enthalten, sind toxischer als Piperonal t'H^^ f J prrj, '), bei welchem kein 

freies Hydi'oxyl vorhanden ist ; sie bemrkeu Kollaiis ohne Zittern. Phenol hemmt 
die Tätigkeit der Biei'hef? weit mehi' als die Polyoxyphenole, Salicylsäure mehr 
als Benzoesäm'e. 

Die Einfühi'ung einer einzigen Hydi'oxylgruppe in das Cj'clohexan (Bildmig 
des Cyclohexanols) vermehrt die Nen-enwrkung, Mähi-end die Anhäufung 
mehrerer Hydroxylgruppen (Beispiele: Quercit und luosit) die Giftigkeit und 
die Xervenreizung vermindert mid die Muskelwirkung verstärkt-). 

Cis-Chinit CH • OH 

HjjCj^CH. 
HjCLJcHj 
CH OH 

ist etwas weniger giftig als Cyclohexanol 

CH OH 
HjC/NcHo 
Hjd^CHj 

CHä 

beide paai'en sich mit Schwefelsäure und Glykuioiisäine im Organismus. 
i-Inosit gibt kerne Paarung. 
Phloroglucit CH OH 

HaCAcHo 

ijc 

CH^ 

WLl'd nur bei großen Dosen beim Hunde mit Schwefelsäure gejjaart, uieht aber 
beim Kaninchen. Die oxyhj^droaromatischen Verbindungen büßen mit der 
Zunahme an Hydrox3'len immermehi- an Giftigkeit ein, wobei i-Inosit am in- 
differentesten und Cyclohexanol am giftigsten ist*). _ 

Im Gegensatz zum -ivii-kuugslosen Phenanthren *) /~\_y \ erzeugen 
die üxyphenanthi'ene beim Warmblüter schwere tetamsche Anfälle. Der 
Wü'knngsgrad erschemt von der Stellung der Hydroxyle im Phenanthren- 
kern ziemhch unabhängig 5). 

Mit der Hydroxylgruppe des Morphins ist jene wesentMche Eigenschaft 
desselben") verknüpft, welche dieses von allen anderen Alkaloiden der Opium- 
gruppe miterscheidct. nämlich seine narkotische Wirkung, seine Fähigkeit 
vorzüghch und hauptsächlich airf die Nervenzentren des Gehü'ns zu reagieren 
und mit ihr- ist auch die Giftigkeit des Morphins verbunden. Demi die Mor- 
phüiätherschwefelsäure %virkt gar nicht narkotisch und sehr- wenig giftig. 

^) 1 g Piperonal i.st beim Hunde wenig giftig (Privatmitt. C. Mohr). 
-) Brissemoret und Chevalier, C. r. I4T, 27. 

') Yomoshi Sasaki, Acta Scholae Medicinalis Uiiiver.s. Kioto, Vol. I, Fase. IV, 
S. 413 (1917). 

*) Phenanthien wirkt auf Kaulquappen narkotisch. — O verton, Narkose, Jena 1901. 
5) P. Bergell imd R. Pschorr, HS. 38. lf> (1903). 
«) Stolnikow, HS. 8, 260 (1884). 



HO ■ HCl^'CH OH 



ÜTjcr die Bedeutung der Hydroxyle. 59 

Hingegen wirkt sie sehr schwach tetanisch mid wie ein Körjier der Codeiii- 
gruppe (Morphinäther). Wenn im Morphin der Phenolhydroxylwasscrstoff 
durch eine Alkylgruppe ersetzt wird (Codeinbildung), so ändert sich auch der 
Angriffspunkt im Organismus, und wir bekommen Verbindungen, wclclie auf 
das Rückenmark einwirken und eine strychninähnliche, aber viel schwächere 
Wirkung erzeugen. Beim Ersatz des Phenolhydroxyl wasserst off es des Mor- 
phins durch Alkyh-adikale wächst die Giftigkeit mit der Molekulargröße der 
substituierenden Alkylgrup]je ^). 

Von einer sehr interessanten Bedeutiuig ist die Mothoxylgrup))e im Chinin, 
('inchoniu, welches sich vom Cliinin eben nur durch das Fehleu dieser Gruppe 
unterscheidet, da ja Chinin ]5-]Methoxycinchonin ist, ist liei Malaria ein wenig 
wirksames Alkaloid. Die spezifische und prompte Wiricung des Chinins bei 
der Malaria kommt dem Cinchonin nicht zu. Wir sehen also, daß durch das 
Eintreten einer Methoxylgruppe (eines verdeckten Hydroxyls) aus einem 
nach einer bestimmten Richtung hin wenig wirksamen Köqjcr ein sehr ^virksamer 
Körper entsteht, und zwar deshalb, weil hier die Methoxylgruppe einen Angriffs- 
punkt für den Organismus schafft. Ebenso wirkt Cuprein (p-Oxycinchonin), 
gleichsam das entmethylierte Cliinin mit dem Hydroxyl in der p-Stellung, 
sehr la-äftig2). 

Der umgekehrte Fall, wo durch das Eintreten von zwei Methoxylgruppe) i 
die Giftigkeit eines Köriiers sehr stark herabgesetzt wird, tritt bei Brucin und 
Strychnin ein. Brucin und Strvchnin zeigen diesellje Konstitution, nur hat 
Brucin zwei Wasserstoffe des Plienyh-estes diu-ch zwei Methoxylgruppe n ersetzt, 
aber Brucin übt nur eine sehr schwache Wirkung aus, eine ungefähr 40 mal 
schwächere als die des Strychnins. Da Strychnin auf die graue Substanz der 
Vorderhöruer des Rückenmarks spezifisch wirkt, und auch dem Bnicin eüie 
das Rückenmark erregende Wirkung zugeschi'ieben wei'den muß, so erscheint 
diu'ch das Eintreten von zwei CH30-Gruppen der Angriffspunkt des Str3'-chnins 
verschoben. 

Das Verdecken von Hj'-di'oxylen durch Methyherung kami die reizende 
Wü'kung auf das Rückenmark in eme lähmende ülierführcn. So erhält Brcnz- 
catechin durch Ülierführung in Guajacol eine lähmende Wirkung auf das 
Rückenmark. Im Gegensatze hierzu wird Moiphin durch Überführung in 
Codem oder Codäthylin (Morphin monoäthj'Iät her, Dionin), in ein das Rücken- 
mark erregendes, dem Strychnin ähnliches Gift verwandelt. 

Es kann auch dm-ch Einfühnuig von Hydroxylgruppen in wirksame Ver- 
bindungen, vne wir gesehen haben, die Wirkung abgeschwächt werden. (Coffein, 
Hydi'oxycoffein). Die Wirkung kaini aber total verändert werden, wenn in 
Hydroxycoffein eine Äthylgruppe emgeftihrt wird. Äthoxj'coffein hat gar keine 
Coffeinwrkung, sondern ■wirkt nur mehr hypnotisch vei-möge der Äthylgruppe'). 

Die große Reihe der angeführten interessanten Tatsachen über die Be- 
deutung der Hydroxylgruppen läßt aber erkennen, daß nicht die Hydroxyl- 
gruppe als solche die wirksame ist, ebenso wie niu* selten die endständige Grupj)e 
die wirkende, sondern daß die HydroxylgrujDpe (sowie die meisten endständigen 
Gruppen) nur derjenige Teil eines Moleküles ist, welcher den Gesamtkörper 
in Bezielnmgen bringt zu einem bestimmten Zellbestandteil (Verankenmg) 
und dort die Gesamtsubstanz zur Wirkung gelangen läßt. Wenn ■wir nun die- 
jenige Gruppe, welche die Beziehungen zwischen der chemischen Substanz 

1) Ralph Stoekmann und Dott, Proc. Royal Soc. Edinb. 17, 321 (IS90). 
^) Über die Bedeutung der Hydroxylgruppe bei den Alkaloideu findet man Näheres 
im Kapitel: Alkaloide. ») File'hne, "ünbois' Arch. f. Phys. 18S6, 72. 



ßO Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

uiicl dem Oigaiiisnms bedingt, verschließen oder veräüdorn, so können wir 
tinter Umständen verhindern, daß die Gesamtsubstanz zxu- Wirkung gelangt, 
ohne daß wir an dieser irgendwelche chemische Veränderung vorgenommen 
hätten. Wü' können uns das bildlich veranschaulichen durch das Beispiel einer 
Patrone und ihrer Zündkapsel. Das Siirengmittel der Patrone entzündet sich 
nur, wenn vorerst durch einen Schlag die Zündkapsel zur Explosion gebracht 
wird. Schützen wir die Zündkapsel vor Explosion, so kain^ diu-ch den Sehlag 
auch der Sprengstoff der Patrone iiiclit ex|3lodieren, somit nicht zur ^Virkung 
gelangen. Z\^^schen den endständigen Gruppen, etwa Hydrox\'len, Methoxylen, 
Alkylgruppcn im allgemeinen inid gewissen Nervenzentren bzw. Orten im 
Organismus, wo chemische Substanzen zur Wirkung gelangen, müssen bestimmte 
physikahsche und chemische Beziehungen bestehen. Durch Veränderungen der 
endständigen Grupyje können ^\'ir wohl den Angriffspunkt der Substanz ver- 
schieben oder dieselbe ganz wirkungslos machen, al)cr wenn sie M'irksam bleibt, 
so ti-itt der Gruudcharakter ihrer ^Virkung, wenn auch oft verschleiert, dennoch 
wieder hervor, wie wir es bei der Besprechung der Alkaloide deutlich sehen werden . 

Das Verschließen solcher endständigen Gruppen vernichtet oder vorzögert 
die Verankerungsfähigkeit (das Festgehaltenwerden) der Substanz in einem 
bestimmten Gewebe. 

Wemi Hydroxyle durch Aeylgruppen verschlossen werden, so kann die 
Wirkung eine verscliiedene sein. Da solche Ester im Darm zerlegt werden können 
indem wohl die Säure als auch der Alkohol frei werden, so ist gewöhnUch die 
physiologische Wirkung aus der Wirkinig des Salzes der Särn-e imd des freien 
Alliohols zusammengesetzt. ^Vber dies ist nicht immer der Fall. Nitroglycerin 
CH, • (O • NO2) 

CH (O-NOo), z. B. in kleinen Dosen, hat nicht etwa die Wiikinig des Gly- 

CH. ■ (0 ■ NOo) 

cerins und des saljjetersauren Xatrous, sondern es zeigt spezifische W'irkimg, 
indem es die Blutgefäße stark erweitert, AVirlauigen, die sieh nicht diu-ch die 
Wirkung der anorganischen Nitrite und Nitrate erklären lassen. Eine spe- 
zifische Wirkung auf das Nervensystem zeigt auch Triacetylglycerin. Dieses 
CKJ^O ■ OC ■ CH3) 

(Triacethi) CH (O • OC • CH3) zeigt keineswegs die Wirkung von essigsaiu'em 

CH2(0 • OC • CH3) 
Natron und Glycerin, sondern ebenfalls spezifische Wirkungen, und erweist 
sieh als Gift, während die beiden Komponenten Essigsäiu'e und Glycerin un- 
giftig smd. Es tötet Frösche und Kaninclien, beim Menschen erzeugt es eiu 
Gefülil von Schwäche und Schweiß. Überdies macheu alle Essigsäm-eester des 
Gl3'cerins, Mono-, Di- und Triacetin, Narkose. Es tritt also die Eigenschaft 
des Kohlenwasserstoffes des Glj'cerms, des Propans, nach dem Verdecken der 
Hydroxyle zutage. Ebenso wirkt Glycerinäther 

CH„ — CH — CHj 

( " I I 

000 

I I I 

narkotisch!). CH2— CH— CH, 

Die Toxizität der hydroxylierten Stibstanzen steht daher in 
keinem direkten Zusammenhange mit dorn Hydroxyle, welches 
ja nur eiu Angriffspunkt, sondern hängt von der Art und Größe 
der Grundsubstanz ab. 

1) AePP. 42, 117. 



Bedeutung der Alkylgruppen. 61 

3. Bedeutung der Alkylgruppen. 

Bei den aliphatischen Alkoholen wächst die Toxizität der niederen Glie- 
der mit dem Molekulargewichte und dem Siedepunkt i). Ch. Eichet behauptet, 
daß die Giftigkeit der Alkohole und Äther sich umgekehi-t wie ihre Lösliclüccit 
in Wasser verhält 2). 

Methylalkohol macht eine viel geringere akute Rauschwirkung als Äthyl- 
alkohol, aber der Methylalkohol macht schwere anatomische Verändermigen, 
da er viel schwieriger oxydativ augegriffen wird. Verändermigen. die zum Tode 
führen. Selir häufig wurden Erblindungen beobachtet. 

In homologen Reihen ■nirkeu die Sub.stanzen im allgemeirien um so stärker, 
je länger ihre Kohlenstoffliette ist. Daher i.«t normaler Butylalkohol giftiger 
als Isobutylalkohol^). Im allgemeinen haben die tertiären Alkohole deshalb 
die geringste narkotische Kraft, die isomeren sekundären sind stärker wirksam, 
die primären (normalen) am stärksten wirksam. Dies gilt nicht nur für die 
Alkohole, sondern auch für andere Reihen, so auch für Benzolderivate mit 
fetten Seiteuketten. 

Ein gleiches gilt für die Alkylgruppe selbst wie für die Alkohole. Dem- 
entsprechend hat Äthylurethan eine größere Giftigkeit als Methyhu-ethan. 
Xach Einfülirinig einer Äthylgruppe in die XHg-Gruppe bleibt dieses Veihältnis 
bestehen, während wegen der Vergrößerung des Moleküls die letalen Dosen 
steigen. 

Die Giftigkeit alkylsubstituierter Verbiudungen steigt also mit dem 
Kohlenstoffgehaltc der Alkylgruppe an. /J-Äthylpiperidin ist weniger als halb- 
mal so giftig als pt-Proi)ylpi]3eridin. 

Die Giftigkeit der Alkohole für das Schildkrötenherz erweist sich ebenfalls 
mit dem Molekulai-gemcht wachsend. Isoamylalkohol ist 23 mal so giftig wie 
:\Iethylalkohol. Isopropylalkohol ist weniger giftig als Propylalkohol. Iso- 
Ijutylalkohol ist weniger giftig als Butylalkohol; sekundärer Butylalkohol 
weniger giftig als Isobutylalkohol, tertiärer Butylalkohol weniger als sekundärer 
Butylalkohol. 

Die Herzwirkungen der Alkohole entsprechen nahezu dem Hämolysever- 
mögen für rote Blutkörperchen*). 

Die Äthylgnippc hat ganz bestimmte Beziehungen zum Xervensy.=rtem. 
wie die Wirkung der allermeisten Äthylradikale enthaltenden Verbindungen 
zeigt. P. Ehrlich und Michaelis^) haben als weiteren Beweis liierfür gefunden. 
daß es äthylhaltige Earbstotfe gibt, welche Xervenfärbungen geben (so die 
Diäthylaminogruppe), während die entsprechenden Methylverbindungen sich 
in dieser Beziehung negativ verhalten. Diese Tatsache, daß die Äthylgruppe 
gewisse Beziehungen zum X^ervensystem hat, läßt es nach Ehrlich verständ- 
lieh erscheinen, daß der Äthylalkohol zu allen Zeiten und bei allen Völkern 
als Genußmittel gedient hat. 

Der Ersatz eines Hydroxylwasserstoffes durch einen Alkylrest macht 
den Gesamtkörijer chemisch und pharmakologisch widerstandsfähiger gegen 
die Oxydation im Organismus. Die Alkylverbindungen (Ätherverbindungen) 
dieser Art zeigen oft hervorragende hypnotische Eigenschaften, welche sie dem 

1) Richardson, Med. Times and Gazette ä, 705 (1869). 

-) Dict. de Physiologie, Vol. I, Artikel: Alcools. 

') Gibbs lind Reichert, Araeric. Chemist. 13, 361. 

•) H. M. Veiiion. Journal of pliy.^if.l. 43, 32.5 (1911). 

') Festschrift f. v. Leyden. 



62 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

eintretenden Alkylrest verdanken (z. B. Coffeinäthyläther). Eines der einfach- 
sten Beispiele dieser Art ist der Äthyläther. 

Die Alkylester: Äthylformiat, Äthylacetat, Äthylpropionat, Äthylbutyrat, 
Äthylvalerianat, Isobutylacetat, Amylacetat, IsobutylbutjTat, Amylvalerianat, 
Önanthäther nnd Sebacinsäurediäthylester erhöhen in kleinen Mengen die 
Atmungsgröße schnell mid energisch und lähmen üi großer Gabe ohne Er- 
zeugung von Krämpfen die Nervenzentren. Sie üben einen der Alkoholwirkung 
ziemlich entgegengesetzten Einfluß i). 

Die biologische ^Virkiuig der Ester wird durch den elektronegativen Be- 
standteil häufig nicht beeinflußt-). 

Die hypnotische Wirkung kommt eiazelneu Estern zu. So hat der 
Oxalsäureäthylester bei Säugetieren keine Oxalsäurewirkung beim Ein- 
atmen, sondern anästhesiert -nde Äther und Chloroform. Die hypnotische 
Wirkung zeigt sich auch deuthch bei den Alkyläthern des Coffeins. Im 
Gegensatze zu der Coffeinwirkuug erscheint die Vergiftung mit Äthoxy- 
coffein mid Methosycoffein zunächst als eine Beteiligung des Zentral- 
nervensystems, an die sich erst .später eine der Coffeinstarre analoge 
Muskelerstan'ung anschließt. Dm-ch Einfügung der CjHgO-Grupjie ist die 
Verwandtschaft' des Coffeins zum Zentralnervensystem größer, zm' Muskel- 
substanz etwas geringer geworden. Daher wirkt Äthoxycoffein narkotisch, 
wie Filehne^) und Dujardin-Bea umetz*) gefmiden. Wenn man Coffein 
in Methoxycoffeüi verwandelt, so wird es fast ungiftig, die diuretisohe 
Wirkung des Coffeüis wird eme sehr geringe vmd unsichere. Das stark 
giftig wirkende Brenzcatechin verliert wesentheh an Giftigkeit, weiui 
eines oder beide Hydroxyle durch Alkylgrupi^en ersetzt werden (Guaja- 
col, Guaethol, Veratrol). Eme Alischwächung durch MethyUerung beob- 
achtete auch Giacosa'') bei aromatischen Oxysäuren. Methylsalicylsäure 

[ Jn r"H "'^'^' '^^'^ isomere Aiüssäure sind schwächer antiseptisch und 
COOH 

werden von Tieren in größeren Mengen vertragen als Sahcylsäure selbst. 
Die vom p - Amüiophenol sich ableitenden Verbindungen sind behufs Ab- 
sühwächung der unangenehmen Nebenerscheinungen und der Toxizität m 
der Hydroxylgruppe methyliert bzw. äthyhert. Diese Abschwächung tritt 
aber nur ein, sobald die Alkylgruppen sich in der p-Stellung zur Amino- 
gruppe befinden, überdies ist dies nicht bei allen Verbindungen dieser Ai-t 
der Fall. 

Die Methylierung kann aber auch Körper sehr giftig machen. Dimethyl- 
OCH, 



resorcin ( ]„„„ , z- B. ist so stark giftig, daß eüi Tropfen desselben unter 

einer Glasglocke genügt, um in 3 — 5 Minuten fünf Frösche zu töten*). 

Auf das Wachstum der Pflanzen zeigen die drei Methylamine im 
Gegensatz zum Ammoniak eine gewisse Giftwirkmig, die mit der Anzahl 
der Methylgruppen zunimmt. Dagegen sind die quartären weniger giftig, 
beeinflussen aber das Aussehen der Pflanzen außerordentlich charak- 
teristisch und vertiefen die Farbe der Blätter. Theobromin wu-kt weniger 



') G. Vogel, Pflügers Aich. 61, 141. ^) O. Soh miodeberg, AePP. SO, 201. 

') Dubois' Arch. f. Phys. 1886, 72. 

*) Bull. gen. de thörap". 1886, 241. — Ann. di chim. e di farmac. 4. Ser. 5, 261. 
'•>) Ann. di ehini. <■ .U fariuaeol. 181T. •) HS. 8, 237 (1884). 



Bedeutung der Alkylgruppen. 63 

giftig als Coffein; Methylham.säuie wirkt im Gegensatz zu Harnsäure etwas 
giftig. Ebenso erwiesen sich verscliiedeue Alkylderivate des Piperidins 
giftiger als Piperidiu selbst. Codein ist giftiger als Morphin, Chinin giftiger 
als Cinehonin. Cocain giftiger als Atropin. Der Einfluß der Methyl- 
gruppen auf die Oiftwirkixng wurde auch in einigen aromatischen Verbin- 
dmigen bestätigt gefunden i). 

OPTT 

Die Wirkung des Dimethylsulfates ^O. Cq^j^^ jj;^ sowohl lokal als auch 
allgemein, lokal wirkt es heftig ätzend; die Allgemeinerscheinmigen beziehen 

OP H 

sich auf allgemeine Krämpfe, Koma und Lähmimg. Diäthylsulfat S02<Qp,2g^ 

ätzt nicht, macht aber Konvulsionen luid Lähmungen wie Dimethylsulfat. 
Von allen anderen Äthern und Estern der Fettreihe unterscheidet sich der 
Dimethylester dadurch, daß er außer Koma und Lähmung heftige Konvul- 
sionen hervorruft-). 

Der Eintritt von Alkj-lgruppen in bestimmte Säm-en bedingt oft nur, dal.*> 
die dm'ch die Carboxylgruppe larvierte Eigenschaft dieser Köi-per weder zu- 
tage tritt (Cocaüi, iVrecolin, TjTosmäthyläther). 

Wemi eine wirksame Säure verestert wird, insbesondere mit Alkoholen 
der fetten Reihe, so wrd ihre Wh'kung ungemein gesteigert resp. ungemein 
stark zur Geltung gebracht, weil der eintretende Alkylrest für ihre Selektion 
in einem bestimmten Gewebe orientierend wirkt luid der saure Charakter 
verdeckt erscheint. W. Pauli^) hat gezeigt, daß die Giftigkeit des Rhodan- 
\\asserstoffes weitaus kleiner ist als die des Esters. Salpetrige Säure in 
ihren Salzen wirkt weit schwächer gefäßerweiternd als Äthylnitrat, Amyl- 
nitrit usw. 

Es mag dies auch der Gnnid sein, weshalb eine an sich wirksame Grund- 
substanz in der Wirkung noch verstärkt wird resp. stärker zur Wirkung ge- 
langt, wemi eine COO • CgHj-Gruppe (Carboxäthyl) eintritt. 

In der Gruppe der SuÜonale wirken die Methylverbindiingen nicht hy- 
pnotisch. Die Wirkung steigt mit der Anzahl der Äthylgmppen. fällt in ge- 
mischten, Äth3d- und Methylgruppen enthaltenden Verbindungen mit der 
Anzahl der Methylgruppen*). 

Methylhanistoff ist nicht giftiger als Harnstoff selbst ä). 

Bei den Ketonen haben die Methylgruppen keinen, die Äthylgruppen 
einen günstigen Einfluß auf die hypnotische Wirkung der Verbindung [Alba- 
nese und Barabini®)]. 

Werden in aromatischen Verbmdimgen Keruwasserstoffe diu'ch Alkyl- 
gruppen ersetzt, so ändert sich die Wirkimg des ursprünglichen Köi-pers be- 
deutend. Beim Benzol z. B. tritt eine sedative Wirkung auf das Nervensystem 
ein, wie sie der Alkoholgruppe eigen ist. Die Benzolverbindungen, welche 
Kemwasserstoffe durch Alkylgruppen substituiert haben, machen weniger 
Tremor, weniger Hyperästhesie und mehr Lethargie als die Halogen Verbin- 
dungen. Sie haben eine geringere Wirkung auf Muskehi und Xerven, aber sie 
wrken kräftiger auf die Muskeln als auf die Xerven. Ihre Wirkvmg ist flüchtiger 
als die der Halogenverbindungen. Die Zirkulation wird weniger affiziert. 

') G. Ciamician und C. Raveniia. Gazz. chim. ital. 49, II, 83 (1919). 

=) S. Weber, AePP. 4T, U3 (1901). 

') Sitznn^shor. d. 1c. Akad. d. Wiss. Wien 1904. 

') E. Baumann und Ktist, HS, 14, .32 (1S90). 

■•) Lu.<!iiii und ralilebc, Annali di Farmacotor. 1S91. 

') Ann. di chim. et farm. 1.% (1892) und Siciliii .Mfd. fa.sc. J. 1. und II. 



(•)4 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen fiir die Wii'kung. 

Nach den Untersuchungien v'on Lander Brunton') ist Trimethvlbeiizol 



(Mesitylen) __. L_. in l)ezug anf die Erzeugung der Mnskelstarrc das 

schwächste, Dimethyllienzol das nächst stärkere luid Methylbenzol das am stärk- 
sten wirkende. Äthylbenzol hat fast dieselbe Stärke viie Methylbenzol und wirkt 
kräftiger als Dimethyl- und Trimethylbenzol. Die Wirsamkeit der homologen 
Benzole bei der Erzeugung der Muskelstarre nimmt progressiv ab vom Benzol 
zum Toluol, zu den Xylolen un.d zum Mesitylen, d. h. die Wirkung wird um so 
schwächer, je mehr Methylgruppen an Stelle des Wasserstoffes in den Bcnzolkern 
treten. Aber l)eim Anilin wird die krampferregende ^Mrkung verstärkt, wenn 
ein Wasserstoff des Kernes durch ein Alkylradikal ersetzt ist. Auch bei den homo- 
logen Thiophenen sehen wir euie Zunahme dei' Wirksamkeit beim Eintritt von 
Methyl in den Kern. Tliiotolen (Metliylthio23hen) ist giftiger als Thiophen"). 

Toluol und Äthylbenzol sind giftiger als Benzol. On)uol weniger giftig. 
Die zwei- imd dreimalige Substitution setzt die Giftigkeit des Benzols herab. 
Von den Isomeren kommt den o-Veibindungen die geringste Giftigkeit zu, die 
m- Verbindungen sind wirksamer, am stärksten wirksam die p-Verbindungen^). 

P. Ehrlich hat gezeigt, daß durch Einfühi'ung der Methylgruppe in 
den Bcnzolkern aromatischer Substanzen ihr therapeutischer AVert im allge- 
meinen herabgesetzt A\ird. Die Methylgruppen haben einen dystherapeutischen 
Effekt. So wrkt Fuchsin gegenüber Trj'panosomen weniger gut als Para- 
fuchsin; der Heileffekt von Trypaflavin = 3.6-Diamino-lO-raethyl-acridinium- 
chlorid ist dreimal so hoch als der des Acridiniumgelb, 3.6-Diamino-2.7-di- 
methyl-10-methyl-acridiniumchlorid, welches zwei Methylgruppen mehr ent- 
hält. Der therajieutische AVert der Kosanilinfarbstoffe z. B. nimmt mit ab- 
nehmender Zahl der Methylgruppen zu, so daß z. B. Krystallviolett als schlecht, 
liosanUin als gut, Pararosaniliii als besser zu werten ist. Die homologen Arsauil- 
säuren sind schlechter als Arsanilsämre, so daß im allgemeinen die Methyl- 
gruppe dystherapentisch M'irkt. Die Einführung der Methoxylgiiippe in das 
Arsanilsäuremolekül verschlechtert den Heileffekt. Sowohl o-Anisidinarsin- 
ASO3H2 ASO3H2 

l Joch «'^ •'^"cho-Acetanisidinarsinaänre | L^tt wirken schleclitei' 

NH, NH ■ CO • CH3 

als Arsanilsäure"'). 

Ferner .sind nach Benda imd Hahn die homologen Atoxyle (Arsauil- 
säure) schlechter als das Atoxyl seilest und die von Bertheim dargestellten 
methylicrten Dioxydiaminoarsenobenzole weniger gut als das methylfreie 
Dioxydiaminoarsctiobenzol (Salvarsan). 

Die Methylgruppe wirkt aucli in rein chemischer Hinsicht antiieaktiv. 
So z. B. übt eine Methylgruppe in o-Stellung zu einem Ajuiuostickstoff eine 
deuthch sterische Hinderung. Die antireaktive Wirkung der Methylgruppe 
zu primären, sekundären und tertiären Aminstiekstoffen tritt in der Ortho- 
stellimg am stärksten hervor, ist in der Parasiilhnig noch (k'utlich zu kon- 
statieren, in Metastelluiig ist sie gleich Xull''). 

1) Lauder Brunton, Handbuch d. Phaimakologio. 

2) Arthur Hefftor, Pflügers Arch. 39, 420. 

') Chassovant und Oarnior, C. r. s. b. 55, IS.'i.^. 

*) h. Bondii, BB. 41, !t9ö (1014). — P. Clii-licli und Bonda (!'. Ehrlich, Fest 
Schrift zum (iO. Geburtstac. Gust. Fischer, .Jena 1914). 
^) E. Bamberger, BB. 39, 1285 (lOOfi). 



saure 



Bedeutxxng der Alkyleruppen. 65 

Die Diphenylmethaubasen 

H„C(^ und H2C<^ CH3 

\<(3>r(CH3)3 \<(^N(CH,), 

CH3 

verhalten sich Jodmethyl gegenüber ganz verschieden. Während die Verbüiduiig 
I .Todmethyl glatt addiert, erfolgt bei II keine oder nur sehr träge Addition. 
Die salzsaiiren Salze von Krystallviolett^) 



stellen typische Vertreter der beiden ähnlich konstituierten Farbstoffgruppen , 
nämlich der Pararosaniline nnd RosanUine dar. Sie zeigen an und für sich 
Ijei Bakterienfärbungen keine besonderen Unterschiede, aber bei Hinzugäbe 
von Lngolscher Jodlösung iind nachheriger Entfärbung mit Accton-Alkohol 
lassen sich Krj-stallviolett imd Xeufuchsin leicht unterscheiden. Bei der Fär- 
bung eines Lepraschnittes nach Gram sieht man die Körner des Lutz - Unua- 
schen Coccothrix wie eine Perlenschnur deutlich hervortreten, ■während das 
Xeufuchsin imter meist gleichen Verhältnissen eine einfache Bacillenfärbung 
ergibt. Im Krystallviolett kann .sich Jod an die tertiären Stickstoffatome 
leicht addieren, während im Xeufuchsin die Kem-Methylgruppen sterisch 
hindernd einer vollen Addition gegenüberstehen. 

Vergleichende therapeutische Unters\ichungei\ zwischen Chrysarobin 

H H H H H H 

000 000 

l J [ Ich """^^ Cignohn f J f J haben ergeben, daß Cignohn gegen Psori- 

asi.s bedeutend kräftiger wirkt als seine entsprechende Methj'lverbindimg. Aus 
den Unnaschen Versuchen ergibt sich, daß das ungesättigte Sanerstoffatom 
der — C= 0-Gruppe in Chrysarobin 

H H 

o/\/\o 
! o 

I II 
i c 

'CH, 



H H 

durch die paraständige Methylginippe antireaktiv beeinflußt wird. 

Durch Einfühnmg von Methylgruppen in die Aminogruppe der p-Amino- 
benzoesäiu'e nimmt die Giftigkeit erhebhch zu. Ebenso bei den Toluidinen, 
da Dimethyl-p-toluidin noch differenter ist als p-Toluidin selbst 2). 

^) P. Unna, Dermatol. Wochenschr. 64, 409 (1917). 
-) H. Hildebrandt, HB. 7, 437 (1906). 

Franke 1, Arzneimittel-Syntheäe. 3. Aufl. 5 




66 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Wenn man die Wassei-stoffe des krampfeiTegenden Ammoniaks durch 
Methylgruppen substituiert, so nimmt die krampferregende Wirkung ab, und 
der sehließUch resultierende Körper Trimethylamin (CH3)3N ist wirkungslos. 
Ebenso wird Ammoniak dm-ch Substitution mit Äthylgruppen imgiftig. Di- 
und Triäthylaminchlorhydrat sind wirkungslos. Mit Zunahme der MethyUe- 
rung nimmt die initiale Drucksteigerung (durch Gefäßkontraktion bedmgt) 
zu. Die Ammonsalze zeigen diese nicht. Mit Zunahme der Methyhemng ist 
die herzschädigende Wirkung schwächer. Die zentrale Erregung des Herzvagus 
wird mit Zunahme der Methyherung geringer^). Pi-imäre und sekundäre Amine 
verändern sich in ihrer physiologischen AVirkung beim Ersätze ihrer freien 
Ammoniakwas.serstoffe durch Alkyle nicht. Die tertiären Amine Averden 
durch Anlagerung von Methylhalogen in die entsprechenden Ammonium- 
verbindungen umgewandelt (siehe Kapitel Alkaloide) und erhalten C\u-are- 
wirkimg. 

Trimethylamin ist ohne Wirkmig auf den Blutcb-uck, Monomethylamun 
und Dimethylamin verursachen Blutdrucksenkung. Monomethylarmn ver- 
ändert die Atmung nicht, Dimethylamin nur .schwach und vorübergehend, 
während Trimethylamin eine starke ;md anhaltende Steigerung der Atem- 
tätigkeit hervoiTuft, so daß eine Methjigruppe mehr oder weniger genügt, 
um verschiedene Wirkungen zu erhalten-). 

Mit der Anfügung von Methylgruppen an die Stickstoffatome dos Xantliin- 
moleküles wird nach Filehne die muskeler.stairende und rückenmarkläh- 
mende Wirkung des Xanthins mehr und mehr abgeschwächt. Hingegen nimmt 
die tonisierende AVirkung der Xantlünderivate mit der Anzahl der Methyl- 
gi'uppen zu^). Die Ersetzung der Imidwassei-stoffe diu'ch Alkylradikale min- 
dert die Reizwirkung herab [Filehne*)]. 

Xanthin selbst hat keine kontrahierende Wirkimg auf das Herz, im Ge- 
genteil, es jiroduziert einen atonischen Zustand desselben. Theobromin ver- 
ursacht einen leichten Anstieg im Herztonus. Coffein erzeugt prononeierte 
idiomuskuläre Kontraktionen des embryonalen Herzens. Es bev.irken also 
in der Xanthingruppe Xanthin (ohne Methylgruppe im Molekül) einen atoni- 
schen Zustand, mit zwei Methylgruppen im Molekül eine leichte Besserung der 
Sj^stole, aber keinen jJrononcierten Toinis. mit drei Methylgi-uppen im Molekül 
prononeierte tonische Kontraktionen. 

Wird bei den Anilinen ein Wasserstoff der Aminogrupjje durch ein Alkyl- 
radikal der Fettreihe ersetzt, so hört die krampfeiTegende Wirkung auf, wie 
beim Ammoniak, jedoch die betäubende Wirkung des Anilins bleibt erhalten. 
Zwischen Methylanilin inid Äthylaniliti bestehen keine Wirkungsdifferenzen''). 
Methyl-, Äthyl- mul Amylanilin bedingen einen Verlust der Motilität und 
Stupor, später Stillstand der Kespirationsbewegungen und der Reflesaktion 
bei Abschwächung der Irritabihtät der Nerven und der Haltimg der Muskel- 
erregbarkeit inid der Herzaktion*). Verstärkt aber werden che KouAiilsionen. 
wenn, wie im Toluidin, Alkylgruppen an Stelle eines H-Atoms im Benzolrüig 
substituiert werden"). Hingegen verhält sich die Einführung von Äthyl- oder 
Methylgriippen an Stelle eines oder zweier AVasser.stoffatome der Ammo- 
gmppe bei aromatischen Säureamiden durchaus verschieden. Die narkotische 

') Forraanek, Ai'ch. intern, de pharmacodjTi. T, 335. 

-) I. E. Abelous imd Bardier, C. r. s. b. 66. 460. 

■') Piekering, Journ. of phvsiol. U, 395. •■) Dubois" Arch. 1. Pliv.s. 1886, 72. 

") Jolyet imd Cahours, c' r. 66, 1131. «) C. r. 66, 1131. 

') Gibbs und Hare, Dubois' Arch. f. Phys. Suppl. IS90, i'l. 



Bedeutung des Eintrittes von Halogen in dio organischen Verbindungen. (j7 

Wirkung des Benzainids oder Salicylamids tritt infolge solcher Substitutionen 
mehr und mehr zurück, während sich bei genügend großen Gaben ein der 
Wirkung des Ammoniaks und Strychnins vergleichbarer Sjanptomenkomplex 
einstellen kami^). 

Im allgemeinen gilt die Regel, daß die antiseptische Wirkung aller Ver- 
bindungen mit einem Benzolkeni (z. B. der Phenole) durch Ersatz von Kem- 
wasserstoff durch beliebige Radikale (wenn nur die Substanz dadurch nicht 
den Charakter einer Säure erhält) ohne Unterschied verstärkt wird, ebenso 
bei Eintritt von Halogen (z. B. Chlor-, Brom-, oder Jodphenol) wie bei Kre- 
solen durch Eintritt von Alkylgruppen als auch durch den Eintritt von Nitro- 
gruppen. Es steigt auch die reizende und herzlähmende Wirkung dieser Ver- 
bindungen. 

Eine bedeutende Abschwächmig der Gift Wirkung findet bei der Ein- 
führung einer zweiten Methylgruppe in das Arsenmolekül statt (A. v. Baeyer). 
-VslCHjjCU As(CH3)2Cl 

. " ^ , ■ . (Ai-sendimethylchlorid). Bei Zinksalzen wird da- 

stark gutig sehwach giftig 

gegen nach der Verbindung von Äthyl mit dem Metall eüie Steigerung der 
Giftwirkung beobachtet (Bodländer), ebenso bei Bleisalzen. 

Die Methylgruppe kami auch einen an und für sich unwirksamen Körper 
zu einem wirkenden gestalten, indem anscheinend durch ihren Eintritt eui neuer 
Angriffspunkt für den Organismus gesetzt wird. So wird Phenylmethylpyra- 
zolon erst durch Eintritt der Methylgruppe am Stickstoff zum Phenyldimethyl- 
P3Tazolon (AntipjTin), welches wirksam ist, aber das nicht methylierte Phenyl- 
methylpyrazolon zeigt keine antipyretische Eigenschaft (s. bei Antipyrin). 

Interessant ist auch folgender Unterschied zwischen einer Methyl- und 
Äthylgi-uppe : p-Phenetolcarbaraid (Dnlcin genannt) HoN • CO • NH • CgH^ • O 
• C2H5 ist stark süß. 

Wird die Äthylgruppe üi diesem Körper diu-ch die Methylgruppe substi- 
tuiert, so verschwindet der süße Geschmack vollkommen-). 

Die Methylierung am Stickstoff entgiftet giftige Substanzen 
resp. schwächt ihre Wirkung ab. Wird Tetrahydrochinolin am Stickstoff 
methyliert, so sinkt die antiseptische Wirkung^). 

Am Stickstoff methyhertes Phenylurethan (N-Methylphenylurethan) ist 
weniger schädlich als die nicht methylierte Verbindung, das Euphorin 

^^<-OCoHs '• 

4. Bedeutung des Eintrittes von Halogen in die organischen Verbindungen. 

Der Eintritt von Chlor in ahphatische organische Verbindungen bedingt 
vor aUera, daß der depressive Effekt auf Herz und Gefäße erhöht wird. Viel 
wichtiger ist aber die Eigenschaft, daß die Einfühiiuig von Chlor in die Körper 
der Fettreihe im allgemeinen die narkotische Wirkung der Verbmdungen 
steigert. Die toxische Wirkung der gechlorten Verbindungen steht im direk- 
ten Verhältnisse zur narkotischen Wirkung. Je mehr Chlor substituiert ist, 
desto höher ist die Giftigkeit, wenn die Verbindung nicht wesentlich in bezug 
auf Stabihtät und physikahsche Verhältnisse verändert worden ist. So ist 
Methylenbichlorid (Dichlormethan) CH2CI2 weniger giftig als Chloroform CHCI3, 
erregt weniger Erbrechen und ist auch ein leichteres Inhalations-Anaestheticum. 

*) Eberhard Nebelthau, AePP. 36, 451. 

-) Ther. Mon. 1893, 27. — Zentralbl. f. mn. Med. 1894, 353. 

') O. Loew, Pflügers Arch. 40. ') Giacosa, Ann. di chim. 1891. 



68 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Tetrachlormethan CCl^ hingegen ist weitaus gefähi'Ucher als Chlorofomi. 
Nach den Untersuchungen von Frese^) nimmt bei den chlorsubstituierten 
Fettsäuren, insbesondere bei den Essigsäuren, die Wirkimg mit steigendem 
Halogengehalte ab, so daß die Trichloressigsäure fast ungiftig, dagegen die 
Monochloressigsäure stark giftig ist. Die Qualität dagegen ist ziemlich dieselbe, 
Schlafsucht \uid Dj'spnöe, endhch tiefe Narkose und Tod unter Krämpfen. 
Auch Trichlorbuttersäure wü'kt schlafmachend und ist niir quantitativ 
von der Trichloressigsäiure verschieden. Die narkotische Wirkung der Natrium- 
salze der Essig-, Proj)ion-, Butter- und Valeriansäure nimmt mit steigendem 
Kohlenstoffgehalt zu, während die Wirkung der gechlorten Fettsäuren mit 
steigendem Kolilenstoffgehalt abnimmt. Bei den gechlorten Säuren zeigt sich 
zuerst die motorische Lähmung stark ausgebildet, die sensorielle folgt später: 
bei den nicht gechlorten ist der Erfolg zeitlich umgekehrt imd die motorische' 
Lähmung niu' schwach entwickelt. 

Daß die Einführung von Qilor die Giftigkeit der Verbindimgen bedingt, 
zeigt die Untersuchmig von Vict. Meyer") am Thioglykol. Thiodiglykol- 
chlorid S (CHg • CHjCl)» ist nach an Kaninchen angestellten Versuchen spezi- 
fisch giftig und ruft auch beim Menschen Hautausschläge hervor. Diäthyl- 

P TT 

Sulfid q"jj^>^ hingegen ist indifferent. Kaninchen sterben jedoch nach 2 g 

pro die häufig^). Einfach gechlortes Diäthylsulfid ist weniger giftig als das 
zweifach gechlorte Schwefeläthyl. Die physiologische Wirkung dieser beiden 
gechlorten Verbindungen hängt demnach direkt und allein vom Chlorgehalt 
ab. Dichloräthj'lsulfid besitzt außer den lokalen toxischen Wirkungen auch 
aUgemeine toxische Eigenschaften. Es macht GHedersteife und Betäubung, 
in größeren Mengen epileptiforme kämpfe. Es ist ein Lymphagogum*). Di- 
ehlordimethj^läther macht bei Hunden Lungenödem, Gleichge'nichtsstörung 
und Nystagmus verticalis. Katzen und Kaninchen zeigen nur Lungenödem^). 
Auch bei Diraethylarsin zeigt sich die Abhängigkeit der giftigen Wirkmig von 
der iVnzahl der Chloratome bei den gechlorten Produkten. Monochlordimethyl- 
arsin ist ein schwaches Gift, wälirend Diclilormethylarsin ein starkes Gift ist 
(s. S. 67). 

Es ist emc allgemeine Eigenschaft der Chlorderivate, den Blutch'uck zu 
erniedrigen. Auch Trichloraminobuttersäuro zeigt diese Eigenschaft. 

Tetrachloräthan ist sehr giftig^). Die Chlorderivate des Methaus und Äthans 
wirken hämolytisch. Die hämolytische Wirksamkeit der Verbindungen innerhalb 
der betreffenden homologen Reihe ist proportional dem steigenden Molekidar- 
gewicht bzw. dem Eintritt von Chloratomen ins Molekül. Im Dm'chschnitt 
berechnet sich die hämolytische Wirksamkeit der Verbindungen wie folgt'): 

CHjCla 0.42, CHCI3 1, CCI4 10.5, CHoCl • CHjCl 0.52, CH3 ■ CHClj 0.95, C2HJCI4 6. 

Methylen-acetochlorhydrm CH2CI(OC2H30) macht Atemnot und raschen Tod ^). 
0. Liebreich'') stellte die Behauptung auf, daß eine große Reihe von Kör- 
pern existieren müsse, welche die Gruppe-CCls, die Chloroformkomponente, 

1) Diss. Rostock (1889). -) BB. 20, 1275 (1887). 

^) Privatmitteilung von C. Neuberg. 

■') A. Mayer, H. Magne und L. Plantefol, C. r. 150, 1625 (1920). 

'^) Andrö Mayer, L. Plantefol und A. Tournay, C. r. Ill, 60 (1920). 

") V. Grimm, A. Heff ter undG. Joachimoglu, Vierteljalu-sschr. f. gerichtl. Med. 48, 
2. Suppl., 161, (1914). ') W. Plötz, BZ. 103, 243 (1920). 

*) Attilio Busacca, Ann. di farmacol. sperim e scienze äff. 18, 106 (1920). 

') Berliner klin. Wochensehr. 1869, 325. Derselbe; ChloraJhydrat, ein neues Hypno- 
ticiun und Anaestheticum. Berlin. 



Bedeutung des Eintrittes von Halogen in die organischen Verbindungen. (]() 

enthalten und im Organismus Chloroform abspalten. Nur wenn die Kohlen- 
stoffatome im Moleküle so lose zusammengefügt gehalten werden, daß eine 
Existenz der Verbindung in alkalischer Flüssigkeit unmöglich ist, dann werden 
solche die CClj-Gruppe enthaltenden Körper eine der Chloralwirkung ähn- 
liche Wirkung haben. Tatsächlich viiid aber aus Chloral CCI3 • CHO, welches 
eminent hypnotische Wirkung zeigt, aber keineswegs im Organismus in Chloro- 
form übergeht, durch Reduktion Trichloräthylalkohol CCI3 • CH, • OH . Diese 
Liebreichsche Theorie stimmt auch für andere Körper nicht. Methylchloro- 
form CH3 • CCI3 spaltet in alkalischer Lösung kein Chloroform ab und die 
Spaltungsprodukte haben auch keine anästhesierende Wii-kung, aber dieser 
Köi-per wirkt eminent anästhesierend. Auch das Verhalten des Monochlor- 
äthylenchlorid CH2CI • CHCI2 spricht gegen die Liebreichsche Theorie. 
Diese Verbindung wirkt wahi-scheinhch durch das aus ihm abgespaltene Di- 
chloräthylen. Methylchloroform kommt also als solches zur Wirkung und 
nicht etwa das daraus abgespaltene Chloroform, da sich ja aus demselben kein 
Chloroform abspalten läßt, während Monochloräthylenchlorid gerade durch 
sein Spaltungsprodukt, das Dichloräthylen, wirkt. 

Monochloracetiminoäthyläther bewirkt heftige Entzündung der Schleim- 
häute i). 

Brommethylamin und Chloräthylamin wirken giftig wie Vinylamin (s. d.), 
sie erzeugen Krampferscheinungen imd Nierenläsionen^). 

Daß die hyjjnotische Wirkung sowie die Giftigkeit aliphatischer Ver- 
bindmigen nur vom Chlorgehalte abhängt, haben insbesondere evident Mar- 
shall und Heath^) erwiesen, indem sie die drei Chlorhydrine untersuchten. 
Glycerin selbst ist keineswegs als giftiger Körper zu bezeichnen, aber wenn 
man die Hydroxyle der Glycerins durch Acetylgruppen verschließt, so 
bekommt man eine toxische Substanz, das Triacetin (s. S. 61). Noch viel 
giftigere Substanzen erhält man, wema man die Hydroxyle durch Chlor 
ersetzt. Diese Substanzen zeigen narkotische Wirkungen, lähmende, sowie 
die den Chlorverbindimgen der ahphatischen Reihe eigene Einwirkung auf 
die Gefäße, nämlich eine starke Dilatation derselben. Bei den Chlor- 
hydrinen erweist sich Monochlorhydrin CHoCOH) • CH(OH) • CHoCl als am 
schwächsten wirkend, Dichlorhydrin CHoCl • CH(OH) • CHjCl als stärker 
und Trichlorhydi'iu CHjCl • CHCl • CH^Cl als am stärksten wirksam mid am 
giftigsten. 

Von großem, theoretischem Interesse ist die Untersuchung von Verbindmi- 
gen, welche an sich herzstimuUerend sind, aber durch Einfülinmg von Chlor 
eine depressive Einwirkimg auf die Herzaktion aufweisen sollten. Coffeia \\irkt 
auf den Herzmuskel imd i'egt denselben zu tonischen Kontraktionen an. Chlor- 
coffein produziert aber weit weniger tonische Kontraktionen des Herzens 
als Coffein selbst. Hier besteht also ein physiologischer Antagonismus. Der 
eine Teil des Moleküls, die Methylgruppen, löst tonische Kontraktionen aus, 
während der andere Teil, das Chloratom, eine depressive Herzwirkimg entfaltet. 
Es handelt sich aber keineswegs um etwa fici werdendes Chlor, dema eine Lö- 
sung von Coffein in Chlorwasser wirkt ganz anders, da freies Chlor auf das Herz 
selu' giftige Wirkmigen äußert. Die physiologischen Effekte des Coffeins, die 
stimulierende Aktion auf das Gehirn und die Steigerung der Diurese werden 
durch die Einführung von Chlor nicht tangiert*). 

1) Journ. f. prakt. Chem. (2) 16, 93. 

-) Riccardo Luzzatto, Arch. di farmacol. speiim. IT, 455 — 480 (1914). 

^) Journ. of physiol. 33, 38. *) Pickering, Journ. of physiol. IT, 395 (1895). 



70 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen füi' die Wirkung. 

Die Einführung von Halogen in den Benzolkern modifiziert die Wirkung 
lies Benzols nur zum Teil (s. auch S. 52). Monochlorbenzol affiziert das Rücken- 
mark melu" als Benzol, indem es Krämpfe und rapide Herabsetzvmg der Re- 
flexe erzeugt, es schwächt auch die Zirkulation, scheint aber die motorischen 
Nerven und Muskeln nicht in Mitleidenschaft zu ziehen. Die hypnotische 
Wirkung fehlt anscheinend allen aromatischen Chlorverbindungen. Selbst 
Trichlorbenzol ist ohne hj^Dnotische und anästhesierende Wirkung. Hingegen 
nimmt die antiseptische Kraft der Benzolderivate diu'ch EiBfühi'ung von 

OH 



Halogen in den Benzolkern meist zu. So ist p-Chlorphenol [ j ein weit 

intensiveres Antisepticum als Phenol. Cl 

Die Halogenderivate des Phenols sind weniger toxisch als dieses, die 
Chlorderivate unter ihnen am wenigsten wirksam. Chlor- und Bromphenol 
rufen noch starkes Zittern hervor, beim Jodphenol ist dasselbe am wenigsten 
ausgesprochen (Paul Binet). 

Bei den aromatischen Bromverbindungen sehen wir ebenfalls analoge 
Verhältnisse wie bei den Chlorverbindungen, doch hat Brombenzol eine ki'äftigere 
paralysierende Wirkung auf das Gehirn als Chlorbenzol. Auffallend groß ist 

CH3 

die Giftigkeit des p-Bromtoluols f J. 

Br 

Daß die aromatischen Chlor- und Bromderivate keine hypnotische Wir- 
kung zeigen, mag wohl auch damit zusammenhärgen, daß nach Eingabe der- 
selben im Harn kein Brom an Alkah gebunden auftritt, während bei den halogen- 
substituierten Fettsäui-en im Organismus Halogen abgespalten wird, so daß im 
Hai-ne BromalkaU erscheint, z. B. nach Verfütterung von mono-, di- und tri- 
bi-omessigsaurem Salz, dagegen nicht bei Monobrombenzol und Monobrom- 
benzoesäure. 

Der Eintritt von Brom in Verbindungen der aliphatischen Reihe bewirkt 
wie der des Chlors das Auftreten der hypnotischen Wirkung. Es bestehen 
zwischen der Wirkung der gebromten ahphatischen Verbindungen und der 
gechlorten sehr weitgehende Analogien. Einzelne bilden Ausnahmen, so z. B. 
ist Bibrompropionsäuremethj'läther sehr giftig und macht heftige Entzündungen 
inid Nekrosen 1). 

Jodmethjd CHjJ und Äthylendibromid CoH^Bra sind für Kaninchen 
intern sehr giftig"). 

Die organischen Jodverbindungen unterscheiden sich von den übrigen 
Halogenverbindungen insbesondere durch die erhöhte antiseptische Kraft 
sowie dm'ch die verringerten anästhesierenden Finiktionen. Die Giftigkeit 
der Jodverbindungen übersteigt die der analogen Chlor- und Bromverbindungen 
wesentlich. Freies Jod ist durch Zerstörung roter Blutkörperchen giftig, be- 
wirkt Anurie, Reizungs- und dann Lähmungserscheinungen. — Die vorzügUchen 
Wii'kungen der organischen wie der anoi-ganischen Jodverbindungen als 
Alterantien, resorptionsbcfördernde Mittel, sowie als Antiseptica haben sie 
zu den gebrauchtesten und wohl am meisten variierten Mitteln gemacht (s. Kap. 
Jodverbindungen im speziellen Teil). 

Die aromatischen Jodverbindungen sind giftiger als die analogen nicht 
jodierten. Insbesondere nimmt die antiseptische Kraft der jodierten aroma- 

1) Ber. d. Morph. Phys. Ges. München 1890, 109. 

-) E. Hailer und W. Rimpau, Arbeiten aus dem Kaiserl. Gesundheitsamt 36, 409. 



Bedeutung der basischen stickstoffhaltigen Reste. 7 \ 

tischen Verbindungen durch tlen Eintritt des Jods beträchtlich zu. Es besteht 
aljcr ein Unterscliied, ol) Jod im Kern oder in der Seitenkette substituiert ist. 
Im allgemeinen machen die Substitutionen in der Seitenkette die Substanzen 
wirksamer und giftiger, während Substitutionen im Kern sich im Organismus 
so verhalten, daß aus denselben JodalkaUen im Organismus nur schwer gebildet 
werden können. Sie haben also nur Eigen Wirkungen, zeigen aber nicht die 
Wirkungen des Jodions. 

Über die physiologischen Wü'kuugcn der Jodoniumverbindungen liegt nur 
eine Mitteihmg von R. Gottlieb^) vor, daß sie curareartige Wirkungen zeigen. 

Über Jodo- und Jodoso Verbindungen siehe Kapitel: Jod Verbindungen im 
speziellen Teil. 

ö. Bedeutung- der basischen stickstoffhaltigen Reste. 

Der Eintritt von stickstoffhaltigen Resten in aliphatische oder aromatische 
Verbindungen sowie die Anwesenheit von Stickstoff in ringförmig gebundenen 
Basen kann von sehr verschiedener pharmakologischer Bedeutung sein. Die 
pharmakologische W^irkung hängt zum großen Teil von dem stiekstoffreien 
Reste des Moleküls, von der Art der Bindung, der Wertigkeit des Stickstoffes 
sowie von der Reaktionsfähigkeit des stickstoffhaltigen Restes ab. Ammoniak, 
die eüifachste stickstoffhaltige Base, wirkt lu-ampferregend . Wird aber eüi 
Wasserstoff des Ammoniaks dm'ch ein Alkykadikal ersetzt, so hört die Krampf- 
wirkung auf, man bekommt eine sehr schwach wirkende Substanz und auch 
der Eintritt voii weiteren Alkylradikalen ändert an der Wirkungslosigkeit nichts. 
Beispiele: Monomethylarain NHo-CHg, Dimethylamin NH(CH3)2, Trimethyl- 
amin N{CH3)3 . — Methylamin, Trimethj'lamin, Äthylamin CgHj • NH», Amyl- 
amin CjHjj • NH, reizen die Schleimhäute wie Ammoniak, besitzen aber sonst 
keine giftigen Eigenschaften (s. S. 66 ff.). 

Isoamylamm, welches man in faulen Fleisch findet, vielleicht auch im 
Ergotin, ist sehr wahrscheinlich identisch mit dem Urohj'pertensin von Abe- 
lous imd Bardier-). Die Substanz ist schwach wirksam, sie wirkt aber im 
Sinne der sympthomimetischen Gruppe. So nennen Barger und Dale tue adre- 
nalinähnHchen Wirkimgen, welche sich auf das sympathische System beziehen. 
Die einfachsten primären Alkylamine, welche niedriger sind als Isoamjdamm. 
zeigen nur eine sehr geringe Wirkung und Isobutylamin zeigt erst in größeren 
Dosen diese W'irkmig. Die Isoverbindungen sind relativ schwächer wirksam 
als die normalen Basen, wie man es bei den Amylaminen und Butylaminen 
sehen kann. Die Amine mit längerer Kette als Amylamin zeigten folgendes 
Verhalten: Normales Hexylamiu ist das am stärksten wirkende der normalen 
Serie, normales Heptylamin ist eüi wenig, aber bemerkbar weniger wrksam. 
Die höheren Glieder dieser Serie werdeir immer giftiger imd der Effekt auf das 
sympathische System läuft parallel mit einer dejiressiven Wirkimg auf das 
Herz und mit der Produktion von Krämpfen spinalen Ursprungs. Die direkte 
depressive Wh-kung auf den Herzmuskel ist schon bei Isoamylamin bemerk- 
bar (Dale imd Dixon). Octylamin ist weniger auf das s_ympathische System 
wirksam als Heptylamin. Die Wirkung auf den Blutdruck ist noch beim Tri- 
dekylamin gut bemerkbar und Pentadekylamin konnte wegen der Unlöshch- 
keit des Hj'drochloiids im Wasser nicht mehr geprüft werden. 

Cyclohexylamin (Hexahj'droanilin) hat eine Wirkung auf den Blutdruck, 
die quantitativ sehr ähnhch ist der des normalen Hexylamins, obgleich sie 

') BB. ST, 1592 (1894). -) Journal de Physiologie 1909, 34. 



72 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

viel langsamer eintritt und stärker prolongiert ist. Es ist aber möglich, daß diese 
Base nicht nach dem Ty^jus der sympathomi metischen Gruppe wirkt. 

Diäthylamin ist imvrirksam, Methyhsoamylamin •nii-kt aber viel schwächer 
als Isoamylamin. Die Wirksamkeit ist ungefähr auf die Hälfte herabgesetzt. 
Düsoamylamiu (C5Hjj)2 • NH wirld; äußerst schwach. 

Trimethylamiu, von dem Abelous und Bardier^) behaupten, daß es auf 
den Blutdruck wirke, ist nach den Untersuchungen von Barger und Dale 
ohne Wirkung auf den Blutdi-uck. Tetraäthylammoniumjodid ^virkt ebenfalls 
nicht auf den Blutdruck. Von aromatischen Aminbasen ohne Phenolhydroxyl 
Avm'den luitersucht: Phenylamin, Phenylmethylamin (Benzylamui), a-Phenyl- 
äthylamin, /i-Phenyläthj'lamin, Methyl -/?-phenyläthylamin, Phenyläthanol- 
amm, Methjdphenyläthanolamin, Phenjdpropylamin, /i'-Tetrahydi-onaphtyl- 
amm. Die Wirkung des /)'-Phenyläthylamins ist viel stärker als die des stärksten 
ahphatischen Amins, des Hexj'lamins, es erhöht den Blutdruck, macht die 
charakteristische Erweiterung der Pupille usw. Die Wirkungsstärke steht 
zwischen den fetten Aminen und dem i3-HydroxyphcnyläthyIamin. Die Ver- 
längerung der Kohlenstoffseitenkette erweist sich bei den reinen ahphatischen 
Aminen bis zu einem bestimmten Punkt parallel laufend mit einer Erhöhung der 
Wirksamkeit. Bei fettaromatischen Basen gibt aber die Scitenkctte jnit zwei 
Kohlenstoffen schon das Optimum der Aktivität. 

Nach Louise''^) zeigt ein mit Oxjqjropylendüsoamylamiu vei'gifteter 
Hund große Beschleunigung des Herzschlages, Erhöhung des Blutdrucks, Ver- 
langsamung imd Vertiefung der Atmung mid epileptische Krampfanfälle, wäh- 
rend welcher das Herz tetanisch stillsteht. Alle diese Sjonptome werden durch 

die Lähmiing des Herzvagus erklärt. Vinylamin I pNH hat nach Paul 

Ehrlich^) beim W^armblüter stark toxische Eigenschaften, was mit der außer- 
oi-denthchen Spannung des Dreirings zusammenhängen soll (v. Baeyers 
Sljannungstheorie). 

Die ahphatischen sekundären Amine Avirken bei Kaltblütern und Warm- 
blütern verschieden. Sie lähmen Kaltblüter, wähi'end sie auf Warmblüter 
sehr wenig wirken. Je größer der aUphatische Säm-erest im Molekül, um so ge- 
ringer die Wirkung*). 

Die aliphatischen Diamine Tetramethylendiamiu NHj • {CH,)^ • NH» und 
Pentamethylendiamin NH^ • (CHj)^ • NH, sind ganz ungiftig. Aber das Form- 
aldehydderivat des Cadaverüis CgHjjN» ist giftig, und zwar wirkt es lähmend 
auf das Zentralnervensystem und HeiT;. Das heftig giftige Sepsin C5Hi4N20.> 
ist nach E. S. Faust*) als Derivat des Pentamethylendiamins oder Tetra- 
methylendiamuis aufzufassen. 

Diaminoäthyläther ist für den Frosch giftig; Kaninchen hingegen ver- 
tragen relativ hohe Dosen. Diammodiäthylsulfid verhält sich vollkommen 
analog dem Diaminoäthyläther^). 

Wird für einen Wasserstoff des Ammoniaks ein Säurerest emgefühi't, so 
bekommt man ebenfalls ganz wkkungslose oder wejiig wirksame Körper. 
Acetamid CH3 • CO • NH» z. B., die einfachste Verbindung dieser Ai-t, wird im 
Organismus überhaupt nicht augegriffen imd passiert unverändert in den 

1) C. r. s. b. 66, 347 (1Ü09). -) €. r. s. b. 40, 155, 265, 385. 

^) Festsclir. f. v. Leyden. Bd. I. Internat. Beiträge ziu' klin. Med. Siehe auch 
Levaditi, Arch. international de pharmacodjn. 8 (1901). 

«) H. Hildebrandt, AePP. 54, 134 (1906). ^) AePP. 51, 262 (1904). 

*) Bicoardo Luzzatto, Arch. di farmacol. sperim. IT, 456 — 480 (1914). 



Bedeutung der basischen stickstoffhaltigen Beste. 73 

Harn, macht daher auch keine ijhysiologischen Wirkungen'). Wird im Ammo- 
niak ein Wasserstoff iu der ^Vrt durch eine aliphatische Säure ersetzt, daß man 
zu einer Aminofettsäiu-e gelangt, so bekommt man ebenfalls j)harmakologisch 
gänzlich unwirksame Körper, die im Organismus zu Harnstoff umgesetzt werden. 
So gehen GlykokoU NH, • CH» • COOH, Alanin CH3 • CH(NH,) • COOH, Leucin 

^>CH • CHj • CH(NH2) • COOH, wie alle a;-Aminosäm-en, welche köi-per- 

eigentümhche EiweißspaltUnge sind, glatt in Harnstoff über, ohne irgendwelche 
pharmakologische Wirkung auszuüben. Sie gehören vielmehr zu einer Reihe 
von Verbindungen, die als Nährstoffe verbraimt werden. Amiaokohleusäure 

(Carbaminsäure) CO<Qg-- ist giftig'-), wohl wegen ihres sehr labilen Charakters. 

Sie erzeugt Krämpfe usw. ähnhch, aber anders wie Ammoniak. Verestert man 
die Carjjoxylgi-uppe mid macht die Verbindung auf diese Weise resistenter, 
so erhält man eine hjr^juotisch wirksame Verbmdung, das Urethan (NHo • COO 

• CjHj), das wenig giftig imd dessen Giftigkeit und Wirkung wesentlich von der 
Alkylkomponente abhängt. 

Aminomalonsäm'e ist eine für das Atem- und Gefäßzentrum tonische 
und mcht leicht verbreimbare Substanz 3). Der sehi' reaktionsfähige Amino- 
acetaldehyd NH, • CHj • CHO geht im Tierkörper zum Teil in Pyi-aziu über*), 

OP TT 

Aminoacetal NH„ • CHo • CH <„p,=g" hingegen geht nur zum Teil unverändert 

in den Harn. Die primäre Wirkmig ist Lähmmig der Atmung, wie beim Am- 
moniak, und eine curareähnUche, so daß bei Verabreichiuig von Aminoacetal bei 
Warmblütern, bei denen ja die Hautatmmig keine Rolle spielt, der Tod ver- 
ursacht wird ; 0.5 g des Chlorhydrates sind intravenös füi' Kanmchen letal. Kalt- 
blüter leben weiter, bis Hei'zlähmung eintritt^). Das nicht aminierte Acetal 
CH3 • CH(OC2H5)2 ^vi^kt in erster linie auf das Großhirn imd ist als Schlaf- 
mittel empfohlen worden, weil Stöi-ungen der Atmung mid der Herztätigkeit 
bei ihm erst lange nach Eintritt der Narkose bemerkt werden^). 

PH 

Das Chlorhydrat des Trimethyleninun CH2<pg->NH macht in Dosen 

von 0.45 g pro Kilogramm Tier keine toxische Wirkimg. Erst 2.21 g pro Kilo- 
gramm machen nervöse Symptome, Atemstörungen, aber keine Nieren Ver- 
änderung, jjg 

Weit giftiger als Ammoniak ist Diamid, , " . Dieser nach Curtius') 

so außerordenthch reaktionsfähige Körper legt selbst in stärkst saurer Lösimg 
jede Aldehydgruppe fest, während Ketone nm- auf die freie Base reagieren. 
Das schwefelsaure Salz des Diamids ist nach Untersuchungen von Borissow^) 
für Hunde äußerst giftig. Wasserfi-eies Hydi'azüi macht Benommenheit imd 
SchwindelanfäUe, wenn man seine Dämpfe einatmet. Dibenzoyldiamid C^Hg 

• CO • NH . NH • CO • C5H5 wü-kt schwächer als Diamid 9). 

Hydioxylamin NHo • OH ist nach Raimundi und Bertoni^") ein sehr hef- 
tiges Gift, welches zuerst Erregung, hierauf Kollaps mit Erstickungssymptomen 

^) Schultzen mid M. Nencki, Zeitschr. f. Biologie 8, 124. 

'■') M. Hahn, Massen, M. Nencki und Pawlow, Areh. des scienc. biol. de St. 
Pötersbourg I. -) G. Haas, B. Z. T6, 76 (1916). 

*) C. Neuberg und T. Kikkoji, BZ. 30, 463 (1909). 

^) Malldvre, Pflügers Arch. 49, 484. 

') Die Wirkung ist höchst unsicher (Herznebenwirkungen, ätzt die Schleimhäute), 
siehe Langgard, Therap. Mon. 1888, 24. — Mering, Berliner klin. Wochenschr. 1882, 
Nr. 43. ') O. Loew, Giftwirkungen, S. 39. «) HS. 19, 499 (1894). 

») F. Raschig, BB. 44, 1927 (1910). '") Gaz. Chim. ItaL 1», 199. 



74 Bedeutung der einzelnen Atoui-Gruppen fiü' die Wirkung. 

bewirkt; auch die roten Blutköi-percheii werden angegriffen, aber nach ßinz^) 
beruht die Wü'kung des Hydroxylai}iins zum kleinen Teil auf der Bildung 
von Nitriten aus demselben. 0. Loew-) nimmt auch für das Hydroxylamhi 
an, daß es wegen seineer großen Reaktionsfähigkeit mit »Udehydgruppeu als 
sogenanntes substitutierendes Gift wirkt. 

Verschluß des Aniino- oder Iminowasserstoffes selbst durch Nitrosogruppen 
schwächt die Giftwrkung ab. Nitrosophenylhydroxylamin ist viel weniger 
giftig als Phenylhydroxylamin und als Hydroxylamin selbst^). 

Semicarbazid NHo • CO • NH • NH,, Aminoguanidin HX : C<jjjj'' jjg 

und Brenzcatechinmonokohlensäm-ehydrazid sind für niedere Tiere imd füi' 

Pflanzen giftig. Die beiden ersteren wirken schwächer, Brenzcatechinmono- 

kohlensäurehydrazid ungefähr ebenso stark als das freie Hydrazin. Das fi'eie 

Semicarbazid ist em intensiveres Gift als das salpetersaure Aminoguanidin*). 

N 
HX^^- Diazomethan''), ist .sehr giftig, macht Atenmot, Brustschmerzen und 

Abgeschlagenheit. 

Die Stickstoffwasserstoffsäiu'e (Azoimid) N3H ist fiü- Pflanzen giftig, wenn 
auch weniger als Hj^droxylamin und Diamid. Bakterien gegenüber wirkt 
diese Säure stark antisef)tiscli ; bei Säugetieren macht sie blitzartig auftretende 
Krämpfe und sofortigen Tod. Das Blut wird sehr dunkel. Das Einatmen 
von Natriumazoimidlö.sung*) macht Schwindel und Kopfschmerz. O. Loew 
erklärt die Wirkung diu'ch den plötzlichen explosiven Zerfall der Verbindung, 
welcher eine Umlagerung des aktiven Protoplasmas herbeiführt. Phenylazoimid 
und Naphthylazoimiil sind schwache Gifte, letzteres das schwächere (O. Loew). 

Die Oximidoverbindungen werden im Organismus entweder in die ent- 
sprechenden Aldehyde und Hydroxylamine zerlegt oder gleich oxydiert, so 
daß statt der letztere Nitrite erscheinen (Bonfred). Die pharmakologische 
Wirkung ist aus der des Aldehyds imd der der Nitrite zusammengesetzt. Die 
O 

!l 

üximidogruppe = N — H scheint wie Nitrit zu wirken. 

Den Acetoximen') geht die W^irkung des Hydroxylamins vollkommen ab. 
da letzteres schon in sehr kleinen Dosen das Auftreten von Methämoglobin 
bewirkt. Die Aeetoxime schließen sich in ihrer Wu'kung im allgemeüien der 
Gruppe des Alkohols an, indem Narkose, hier vuid da auch Rausch und Herab- 
setzung des Blutdruckes auftreten; es wird anseheinend Aceton aus Acetoxim 
regeneriert*). Der Eintritt der Oxiinidogruppe in ein Keton hat keinen nemiens- 
werten Einfluß auf die Wirkmig. Niu' beim Campher tritt eine Änderung inso- 
fern auf, als beim Frosche imd beim Meerschweinchen die erregende Wirkung 
die lähmende übertrifft. Beim Hunde bleibt Camj)heroxim, wie so häufig 
auch Campher, wenig.stens bei subcutaner Äjiplikation, ohne Wirkung . Da 
man Acetoxim auch als Isonitrosopropan auffassen kann, so untersuchten 
Paschkis und Obermayer auch Isonitrosoaeeton CH3 • CO • CH :N'OH, 
welches sich als weit giftiger erwies als Acetoxim 

^^^>C = N OH 



') AePP. 36, 403. — Vü-chows Aich. 1888 luid 1889. 

-) Natüiliches System der Gif twirUungen . Münehen 1893. 

3) E. Sieburg, HS. 92, 331 (1914). ') O. Loew, Chem.-Ztg. 22, 349. 

t*) H. V. Pech manu, BB. 31, 1S88 (1894). «) BB. 34, 2953 (1891). 

') H. Paschkis imd F. Obermayor, M. f. C. IS, 451 (1892). 

«) Leo Schwarz, AePP. 40, 184. 



Bedeutung der basischen stickstoffhaltigen Reste. ^g 

OH 

Während Salicylaldehyd 1 i bei Fröschen und Hunden hauptsäch- 

hch Paralyse hervoiTuft, macht dessen Oxim Erregungserscheinungen und erst 
zuletzt bei starken Vergiftungen Paralyse. Diese Beobachtung von Modica 
steht im Einklang mit der Beobachtung von Curci über die physiologische 
Wirkung der OximgTuppe. Acetoxim wirkt anders, was aber auf die Wirkung 
des abgespaltenen Acetons ziu'ückzufülaren sein dürfte, da schon Modica 
nach Acetoximeingabe Aceton im Harn beobachtete. 

Äthj'laldoxim bräunt Blut, macht Dyspnoe und starke Temperatursen- 
kung, ähnhch wirkt Benzaldoxim^). 

Guanidin HX : C <y2" ist wegen seiner Iminogruppe ein stark wu-kendes 

Gift. Nm- ein kleiner Teil des Guanidins verläßt den Organismus vm- 
verändert. Durch Guanidinhydrochlorid und Guanidincarbonat läßt sich bei 
Katzen und Kanmchen das vollständige Bild der nach Parathyi'eoidektomie 
auftretenden Tetanie hervorrufen, ebenso durch Methylguanidinnitrat bei 
Ratten-). 

Dicyandiamidüi KH : C(XH2) • KH • CO • NHa (Guanylhamstoff ) ist nicht 

xmgiftig'). Methylguanidin CH3 • X : C<:;^^- tötet nach Hoffa*) Kaninchen 

in kurzer Zeit unter den Symptomen der Dj'spnöe und Konvulsionen. Amino- 

guanidin^) NHä-X:C<:^„- macht bei Fröschen fibrüläre Zuckrmgen, bei 

Warmblütern klonische Ki'ämpfe und allgemeine Lähmungen (s. auch S. 74). 
Durch Addition von Benzaldehyd und Aminoguanidin entstehendes Benzal- 
aminoguanidin macht bei Warmblütern epileptische Ki-ämpfe, bei Fröschen 
nur Lähmung ohne fibrüläre Zuckung. 

Cyanamid CX • XH^ macht ähnliche Vergiftiuigserscheinimgen wie Guani- 
din und Methylguanidin, geht aber nicht unverändert in den Ham über [Be- 
obachtung von Gergens luid Bau mann*)]. Cyanamid ruft eine Lähmung 
der Atmungsorgane hervor. Die letale Dosis beträgt 0.4 g f)ro Kilogramm 
Kaninchen. Dicyandiamid ist sehr giftig'). Hingegen behaupteten A. Stutzer 
und J. Soll, daß es für Hunde nicht giftig sei. Bei Meerschweinchen war es 
giftig*). Nach O. Loew ist es für Wirbeltiere kein Gift, auch gegen niedere 
Organismen ist es sehr indifferent. 

Methylc3-anamid be^^irkt in kleinen Dosen GJefäß Verengung, in gi-ößeren 
Paralyse und Krämpfe, in noch größeren Tod^). 

Cyanamid und Guanidin erwiesen sich als giftig für das Wachstum der 
Pflanzen, während Harnstoff eine außerordentUch kräftige Entmcklung der 
Pflanzen bewirkt. Kahumcyanid und Kahumcyanat zeigen Giftwirkung. Der 
Einfluß der giftigen Substanzen zeigt sich sowohl in der Bildung als auch in 
der Hydrolyse der Stärke i"). 

') Scheide mann, Diss. Königsberg 1892. — Leech, Brit. med. Jouni. 1893. 
June, July und Lancet 1893, I, 1499; H, 70. 

-) D. Xoel-Paton, Leonard Findlav und David Burns, Journ. of physiol. 
49, Proceed. IT (1915). ^) O. Loew, Chem.-Ztg. 33, 676. 

*) Berliner klin. Wochensclu-. 1889, 533. *) Jordan, Diss. Dorpat (1892). 

«) Pflügers Arch. 13, 213. — Xach Falck (Coester, Diss. Kiel [1896]) wirkt es rein 
lälunend, ungleich schwächer als Blausäure. 

') Kionka, Frühlings landw. Zeitung 38, 397 (1909). 

*) BZ. 85, 215 (1910). 

") W. F. Koch, Journ. Lab. and clin. Med. 1, Xr. 5. 

"•) G. Ciamician und C. Ravenna. Gazz. chim. ital. 49, II, 83 (1919). 



76 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Pommeringi) imtersuchte Benzauiidin C^Hs • C^^^^ luid Acetamidin 
CH3 • C^jTH ■ ^'° waren im Gegensatz zum Guanidin physiologisch indifferent 
und verUeßen den Organismus unverändert. 

Von Interesse ist noch das Eintreten des Ammoniaks in Platiiisalze. Die 
Salze der Platinammoniumbasen wirken wie alle Anmioniumbasen cm'areartig. Mit 
Vermehrung der Ammoniakgruppen wh-d die curareartige Wirkung gesteigert^). 

Aldehydammoniak CH3 • CH(0H)(NH2) hat die Wirkimg der Ammonium- 
salze3). 

Diacetonmethylamiu (CH„)2C<^g= ^^g- ^ hat mentholartigen Geruch 

und erzeugt bei starkem Einatmen Schwindel und Kopfschmerzen*). 

Von großem pharmakologischem Interesse sind die Beobachtungen und 
Uutersuchimgen über den Eintritt von Aminogruppen in den Benzolkem, 
weU sie grundlegend sind für die Synthese emer großen GrujDpe imserer künst- 
Uchen Antipyretica. Man kami Aminobenzol C^Hj • NHg (Anilin) als ein Benzol 
ansehen, in welches eine AmiuogrujJioe eingetreten ist, oder als ein Ammoniak, 
in welches ein Benzohing eingetreten ist. Konform mit dieser Konstitution 
differieren die bewirkten Symi^tomo von den Wirkungen des Benzols und 
erinnern eigentlich mehr an Ammoniak, da heftige Krämpfe auftreten sowie 
eine starke Paralyse der Muskeln und Nerven. Die Symptome differieren aber 
von denen mit Ammoniak hervorgerufenen, da die Krämpfe nie zu emem 
wahren Tetanus ausarten. Mit Ausnahme der Hydroxylverbinduug bewirkt 
Anihn das rascheste Auftreten der motorischen Phänomene, starkes Zittern, 
aber nie tonische Ki'ämpfe. Wird aber im Anilin ein Wasserstoff der Amino- 
gnippe dm'ch ein aliphatisches Alkylradikal ersetzt, so hört die Krampf^\irkung 
auf imd es kaim zu einer lähmenden Wirkung kommen. Wird beim Anilin em 
Wasserstoff des Kerns substitutiert, so bleibt die Krampfwirkmig erhalten, 
wenn der substituierende Köi^per ein einfaches Element ist, z. B. Brom. Sie 
wird verstärkt, wenn er ein Alkyh-adikal ist und aufgehoben, wenn eine zusammen- 
gesetzte Gruppe, insbesondere eme sam'e Gruppe eintritt: so ist z. B. Amino- 
benzolßulfosäme (Sulfanilsäure) gänzheh wirkungslos. Aber der Eintritt der 
Aminogruppe bewü'kt außerdem, daß diese Substanzen heftige Blutgifte 
werden, welche Methämoglobm bilden. Wertheimer imd Meyer beobachteten 
nach Verfütterung von Anihn oder Toluidin an Hunde regelmäßig GaUenfarb- 
stoff im Ham und Hämoglobm in der Galle. Bei stärkeren Dosen wü'd der 
Harn hämoglobinhaltig und enthält schließlich auch sogar fuchsinähuhche 
Farbstoffe 6). 

p-Aminodiphenyl C5H4<p, ^ )J ist ein starkes Gift vmd tötet Hunde 
nach km'zer Zeit*). 

Dianisidm NHg • (CH30)C6H3 • CgH3{OCH3) • XH, erzeugt kiampfhaftes 
Niesen. Größere Gaben whken auf Hunde tödlich. 

p-Aminodiphenylamin macht bei einzelnen Individuen eine mäßige Der- 
matitis, ebenso p-Aminophenyltolylamin, auch 1 .2-Naphthylendiamin wirken 
in gleicher Weise. Alle drei Basen erzeugen diese Hautreizimgen erst nach 
etwa 8 — 10 Tagen. Auch p-Aminophenol mid p-Phenj'lendiamin erzeugen 
Dermatitis. Dm-ch Sulfurienmg werden diese Eigenschaften aufgehoben'). 

1) HB. I, 561 (1902). -) F. Hofmeister, AePP. 16, 393. 

=*) Gibbs und Reichert, Dubois' Ai'ch. f. Physiol. 1893, 201. *) DRP. 287 802. 

5) C. r. s. b. 40, 843. ') Klingenberg, Diss. Rostock (1891). 

') E. To raaszczewsky imd E. Erdmann, Münchener med. Wochensclir. 1906, 
Nr. 8, S. 359. 



Bedeutung der basischen stlckatoffhaltigen Reste. 77 

Benzidin 4 • NH, • CgH4 • C8H4 • NHj • 4, eraeugt Glykosiiric und nervöse 
Symptome, es ist ein Blutgift. 

Während die aliphatischen Diamine phj-siologisch gänzlich ■wirkungslos 
sind, gehören die aromatischen Diamine zu unseren heftigsten Giften, insbe- 
sondere durch ihre Fähigkeit auf den Blutfarbstoff indirekt schädigend cha- 
zuTOrken. Die Unter.suchungen von Dubois und Vignon*) haben gezeigt, 



daß m-Phenylendiamin f j,^ Brechen, Husten, Koma und Tod l)cwirkt. 

NHs 
p-Phenylendiamin f J wirkt noch stärker und macht Störungen der Motihtät. 

Auffallend groß ist die Giftigkeit des o-Phenylendiammchlorhydrates 

07CTT . TTPl 
- " . p-Phenylendiamin^) bewirkt beim Menschen Asthma, Ekzeme, 

Magenaffektionen und Aiigenentzündungen^). Es macht keine Zersetzung des 
Hämoglobins, hingegen heftige Schleimhautentzimdungen sowie Krampf- 
anfälle. Die Wirkung beniht aivt dem ersten Oxydationsprodukt, dem Chinon- 
dümin HN : CfsH^ : NH . 

Toluylendiamin CH3 • CgHj • (NHj), erzeugt nach Stadelmanu sogar 
Ikterus*). Der Ikterus wird nicht, ebenso wie die Cytolyse, durch Toluylen- 
chanün bewirkt, denn in vitro greift diese Substanz die Erythrocyten nicht 
an, sondern in der Leber werden Stoffe erzeugt, die hämolytisch wirken^). 

o- und m-Phenylendiamin werden vom Frosch im Gegensatz zur p-Ver- 
bmdimg in großen Mengen ohne besondere Wirkung gut vertragen, o-Phenylen- 
diamin außerdem ohne jede Beeinflussimg auch vom Kaninchen. Katzen be- 
kommen nach o-Phenylendiamin die für die p-Verbmdung typischen Ödeme 
an Hals und Kopf. 

Nach m-Phenylendiamin trat bei Katzen starke Salivation und heftiges 
Niesen auf; Ödeme bleiben aus. Kaninchen zeigen nach der m-Verbindung 
ebenfalls keine Ödeme, dagegen regelmäßig Ascites. 

Die methyherten Derivate (Di- und Tetra-) bewü'ken zerebrale Eischei- 
nungen und Exitus schon nach sehr kleineu Dosen, Ödeme bilden sich nicht 
am Kopf und Hals. Die übrigen Schwellungen an Kopf und Hals treten nach 
dem Diäthyl- und Monoacetylderivat auf. 

Das unlösliche Diacetyl- und Äthoxy-p-phenylendiamin gehen reaktions- 
los diu-ch den Tierkörper. 

Triaminobenzol, Triaminotoluol und Triaminophenol machen keine 
Ödeme, rufen aber bei Katzen Methämoglobiubildung hervor"). 

Wir haben früher bemerkt, daß Ammoniak ein weit schwächeres Gift ist 
als Diamid. Die entsprechenden aromatischen Verbindungen Anihn CgH^ • NHj 
imd Phenylhydrazin CgHj • NH • NHj zeigen das gleiche Verhältnis. Phenyl- 
hydrazin, welches chemisch auch weit reaktionsfähiger ist als Anilin, ist nach 
den Untersuchungen von M. v. Nencki, Rosen thal und G. Hoppe - Seyier') 



') C. r. 101, 533. -) E. Erd mann und E. Vahlen, AePP. 53, 402 (1905). 

^) B. Dubois und L. Vignon, C. r. lOT, 533 (188S). — Arch. de physiol. 4. Ser. 
255 (1888). — Kobert, Lehrb. d. Intoxikationen 1893, 444. 
■•) AePP. N, 231; 16, 118; 23, 427. 

') E. P. Pick vmd G. Joanovics, Zeitschr. f. experim. Pathol. u. Ther. T, 185 (1910). 
") R. Meisner, BZ. 93, 149 (1019). ~) HS. 9, 39 (1885). 



78 Bedeutimg der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

ein außerordentlich heftig \Firkendes Gift. Während die aromatischen Sub- 
.stitutionsproduktc mit Ammoniak oder Hydrazin alle intensiv Temi^eratur 
herabsetzende Eigen.schaften zeigen, bewirkt Tetrahydro-/)i-naphthylamini) 
eine starke Steigerung der Eigenwärme und eine beträchthche Steigeriuig des 
Eiweißumsatzes. q jj qjj . j^jj 

C3H3N2(C4H30)3 Furfurin wirkt wie ° " I >CH • C^Hj Amarui. 

CßHg • C — N^ 

aller 15 mal schwächer giftig. Es wird im Organismus völlig zersetzt. 
Furfm-amid {C4H3O • 011)3X2 ist unwrksam, es verhält sich chemisch und 

P TT • PTT =^ T^ 

pharmakologisch •wie Hydrobenzamid j^.^jj^ ' ^^jj ~ jf>^H • C„H. zu Amarin. 

Die Giftigkeit fies Furfurin ist auf die beiden Iminogruppen zu beziehen. 
Die größere Giftigkeit des Aniarin beruht auf der schwierigeren Zerstörbarkeit 
im Organismus'-). Das Amarm ist ein phenylsubstituiertes Imidazolderivat. 
AzobenzoF) CgH, • N = N • CgH^ und Azo"oxybenzol*) CcH., • N = N • CßH^ 
• OH sind beide schwer giftig. Azobenzol macht Hämoglobinmie ; im Blute 
treten Methämoglobinstreifen auf. Naphthylazoessigsäure ist nach Oddo'') 

N 
ungiftig. Triazobenzol (Phenylazoimid) C^Hj • N<^- ist für Kaninchen ein 

schwaches, flu' Hunde ein starkes Gift. Diazoverbindungen smd wegen der 
Leichtigkeit der Abspaltung gasförmigen Stickstoffs giftig*). Phenylhydroxyl- 
amin wirkt nach C. Binz') direkt auf die Nervenzentren lähmend, ohne daß 
die Lähmung durch die Veränderung des Blutes bedingt ist. Es verursacht 
Methämoglobinbildung. Im tierischen Stoffwechsel wird es, wie L. Lewin 
glaubt, teilweise in Azooxybenzol umgewandelt^). 

Die aUphatischen Säureamide entbehi-en zumeist einer physiologischen 
Wirkung ; die aromatischen hingegen machen Schlaf, aber die den aromatischen 
Säureamiden zukommende narkotische Wirkung ist vom Charakter der aro- 
matischen Säure abhängig. Die entsprechenden aromatischen Harnstoffe 
sind wirkungslos. Wird an Stelle eines oder beider H-Atome der Amidgruppe 
eines aromatischen Säm-eamides eine Methyl- oder Äthylgruppe eingeführt, 
so tritt die narkotische Wirkung immer mehr und mehr zurück, während sich 
bei genügend großen Gaben ein der Wirkung des Ammoniaks und des Strych- 
nins vergleichbarer Symptomenkomplex einstellen kaim*). 

Camiiher wirkt erregend auf das Herz und steigert den Blutdruck. Bomyl- 

*"!•" H„C CH CH, 



CHNH, 



wirkt curareartig, ebenso Aminocampher, aber weit schwächer. Auf das Hera 
Avirkt Bomylamin verlangsamend'"), Aminocampher ebenso, aber erst in 
größerer Dosis. Bei Warmblütern macht Bomylamin Rollkrämpfe. Der Blut- 
druck bleibt bei Anwendung von Aminocampher unverändert, während Bomyl- 

M Stern, BB. 32, 777 (1889). — Virchows Arch. 115 und IIT. 
'-) Modica. Annali di chüu. 1896, 240. 

') E. Bau mann und Horter, HS. 1, 2ü7 (1877—1878). — Zentralbl. f. med. Wissen- 
schaft 1881, 705. <•) AePP. 35, 413. 

^) Gazz. chim. 21, II, 237. ") Jaffe, AePP. 2, 1. 

') Vircliows Arch. 113. ^) AePP. 35, 401. 

9) Eberhard Nebelthau, AePP. 36, 451. i") L. Lewin, AePP. 21, 235. 




Bedeutung der basischen stickstoffhaltigen Reste. 79 

aniiii denselben bedeutend erhöht. Auch die Atemfreqnenz wird durch Boniyl- 
auün bedeutend gesteigert. ij^ cHg 

!l II 

Die Anlagerung von Aminogruppen an den Pyi-imidinkem 2HC CHs 

3N = CH4 

macht aus indifferenten Körpern giftige Substanzen. 2.4-Dianiino-6-oxj'pj'Ti- 
luidin und 2.4.5-Trianiino-6-oxj^yrimidin sind giftig, was auch die Giftigkeit 
des Adeniii (6 • Aminopurin) erklärt'). 

Die Diazinverbinchmg: Diäthylniethylpyrimidin 

C^H, • C • X • CH • CXCHj) • C • (C,Hä) • X 



wirkt ähnlich vne Coniiii^). 

P_\i'idin ist fast uugiftig, Aminopyridine wirken stark giftig; cheuiisch 
nähern sich die Aminopyi'idine der Fettreilie. Vielleicht i.st dies der Grund 
ihrer Wirkung, ähnlich wie beim Piperidin (s. d.). 

Ä-Aminopyiidin f J.^^ macht En'egung und Paralj'se bei Fröschen und 

N 
ist auch tödüch wirkend. Acetyl-a-aminopyridui wirkt ganz gleich. Bei Kaniu- 
elieu und Hmiden macht die Base konvidsive ununterbrochene Zuckungen, 
welche bald letal auskliugen. Das Acetylderivat wirkt erst in der fünffachen 
Dosis. Es wirkt anästhesierend auf die Hornhaut^). 

Körper, welche tertiär gebundenen Stickstoff haben, sind wohl infolge 
der geringen Reaktionsfähigkeit sehr wenig giftig, oft ganz %virkimgslos. So 

sind Pyridin [ j und Collidin C5H2{CH3)3N sekr wenig giftige Körper. Wird 



N - 

aber durch Reduktion Wasserstoff in der Weise zugeführt, daß Stickstoff in die 
Imidogruppe HX verwandelt wird, so erhalten wir sehr stark wirkende Köi-per. 
Die verschiedenartigen Wirkungen dieser Köii^er werden bei Überführimg in 
Ammoniumbaseu alle in der Weise verändert, daß die resultiei-enden Körper 
mehr oder weniger cm-areartige Wirkung haben. S. Kapitel: Alkaloide: Am- 
moniumbasen. H 

N NNH2 

Guanazol gjj.^l j^ , Ammoguanazol ^^^.^1 ^^^ , Phenyl- 

N • CcHj N • NH2 

, HN/>C:XH 1 t^- u 1 ■ I CfHs • N/^C : N • CgH, 
guanazol xi>T.f.l ^H "" Diphenylammoguanazol jilr.f,^ ^^ 

wirken alle ähidich. Sie machen Krämpfe, Respirationsstörungeu, diastolischen 
Herzstillstand. Die Toxizität ist wenig verschieden, beim Guanazol am gering- 
sten, beim Diphenylaminoguanazol am höchsten*). Die Toxizität nimmt von 
Guanazol bis zum Diphenylaminoguanazol zu, nur Aminoguanazol und Phenyl- 
guanazol sind schwach bactericid, was beim Phenylguanazol wahrscheinlich 
auf dem Phenj-lrest beruht. 

ludol macht zu 1 g keine Intoxikation (Xencki), 2 g machen Dian-höe und 
Hämatmie. Herter^) sah Herz- und Atmimgsschwäche, klonische Krämpfe. Bei 
Menschen erzeugte es starke Müdigkeit, Unfähigkeit zu geistiger Arbeit, bei größe- 
ren Dosen Schlaflosigkeit, Symptome der Neurasthenie. /S-Skatol ist fast ungiftig. 

') H. Steudel, HS. 33, 287 (1910). ') Kraft, Organische Chemie S. 691. 

') A. Pitini, Ann. cliim. analvt. appl. ä, 213 (19U). 

*) G. B. Zanda. Ann. farmacöl. 18, 108 (1914). ') X. Y. Med. Jonrn. 1898. 



80 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

A. Bi'issemoret und A. Joaiiin^) glauben die physiologische Wiikung 
einer organischen Base als die resultierende der Wirkung des Kohlenwasserstoffs 
einerseits und des Stickstoffs andererseits auffassen zu können. So kann man 
im Conicm die narkotisierende Wirkung des Octanrestes ebenso nachweisen, 
wie durch normales Octan selbst. 

6. Bedeutung der Niti'o- und Nitrososruppe. 

Der Eintritt einer Nitro- (NOg-) oder Nitrosogruiipe (N0-) bewirkt im 
allgemeinen, daß die Verbindimgen sehr giftige Eigenschaften annehmen, 
unabhängig davon, ob die Nitro- oder Nitrosogruppe an Kohlenstoff oder 
Sauerstoff gebunden i.st. Aber in der Qualität der Wirkung besteht zwischen 
der Kohlenstoff- mid Sauerstoffbindung ein sehr großer Unterschied. 

Nitro- oder Nitro.sogruppen an Sauerstoff gebunden. 

Die AJkylester der salpetrigen Säure wirken nicht auf das Zentrahierven- 
systeni, sondern direkt auf die Gefäße, welche sich stark erweitem. Der Reihe 
nach fällt die Stärke der Gefäßalteration vom a-Amyl-, /?-Amyl-, Isobutyl-, 
sekundärem Butyl-, primärem Butyl-, sekundärem Propyl-, primärem Propyl-, 
Äthyl-, zum Methylnitrit, welches das schwächste ist. Aüe Nitrite bewirken 
eine Blutdrucksenkimg und Pulsbeschlcunigung durch ])eripherc Gefäßerwei- 
tenmg-). Die physiologische Wirkung der Salpetersäure- oder Salpetrigsäure- 
ester der fetten Reihe ist jedoch nicht allein abhängig inid in einzelnen Fällen 
nicht einmal hauptsächlich von der Menge der Nitrogruppe NOo-, welche sie 
enthalten. Die sekundären und tertiären Nitrite sind kräftiger als die korre- 
spondierenden primären. Dies muß man haiiptsächlich nicht etwa der direk- 
ten Wirkung der sekundären oder tertiären Gruppen, sondern der Leichtigkeit, 
mit welcher diese Verbindungen sich in Alkohol und Nitrit zerlegen, zusclireiben. 
Nach Haidane, Mackgill luid Mavrogordato •Kirken Nitrite nur durch 
die Einwirkung auf das Blut, nicht aber durch direkte giftige Wirkimg auf 
das Gewebe^). 

In bezug auf die Stärke der Acceleration des PuLses wächst die Stärke 
der Nitrite direkt mit ihi'cm Molekulargewicht und i.st nmgekelirt der Quan- 
tität von NO2-, welche sie enthalten, ])roportioniert. Dieses scheint nicht so 
sehr das Resultat des physiologischen Einflusses der substituierten Methyl - 
gmppen zu sein, als vielmehr von der erhöhten chemischen Zer.setzUchkeit. 
welche die höheren GHeder dieser Reihe haben, abzuhängen. 

Die flüchtigeren Nitrite mit niederem Molekulai-gewicht, welche relativ 
mehr Nitroxyl enthalten, smd in bezug auf die Dauer des subnormalen Blut- 
drucks sowie auf die SchneUigkeit der Muskelkontraktionen aktiver. 

Es ist wahrscheinlich, daß sich die einf neben Nitrite rascher mit dem 
Blute \md den Muskeln verbindcTi und rascher wirken als die höheren Ver- 
bindungen und durch ihre große Beständigkeit länger wirken als die höheren 
und leichter zersetzlichen Körper. Die Nitrite verwandehi Hämoglobin nicht 
einfach in Methämoglobin, sondern in eine Mischung von Methämoglobin 
imd Stickosydhämoglobin. Die Wirkung der Nitrite bezieht sich aber niu 
zum TeU auf ilu-e chemische zerstörende Einwirkimg auf den Blutfarbstoff 
imd den daraus folgenden Sauerstoffmangel, sondern sie sind auch direkte 
Gewebegifte. 

1) C. r. 151, 1151 (1910). 

-) Cash und Dunstan, Philos. Transact. of Roy. Soc. 94, 505 (1893). 

") Joum. of physiol. 31. 100. 



Bedeutung der Nitro- und Nitrosogruppe. 81 

Die Wü'kiiugsweise der Salpetersäureester wird von einzelnen Forschern 
in der Weise erklärt, daß vorerst anorganische Nitrite durch Aufspaltung 
der Ester und Reduktion der Salpetersäure zu salpetriger Säure gebildet werden, 
die dann zur Wirkung gelangen^). Nach O. Loew würde das Nitrit direkt 
in eine Aminogruppe eingreifen, und so eine wichtige chemische Veränderung 
des Protoplasmas setzen. Andere Forscher, insbesondere Marshall-) \vad Hai- 
dane, sprechen sich gegen diese Anschauimg aus und glauben, daß die Sal- 
petersäureester direkt auf die Gewebe wirken. A. Fröhlich und O. Loewi^) 
fanden, daß ins Blut injizierte Nitrite ohne jeglichen Einfluß auf den Erfolg 
der Reizung sympathischer sowie aller fördernder autonomer Nervenfasern sind. 
Dagegen wird der Erfolg der Reizung der autonom hemmenden Fasern vor- 
übergehend (Penisgefäße, Kardia) oder dauernd (Zungengefäße, Speicheldrüsen - 
gefäße, Retractor, Erektionsmechanismus, Nickhaut, Blasensphinct«r) aufge- 
hoben. Die Nitrite sind also ein Mittel zur selektiven Unterbrechung autonomer 
hemmender Nervenimpulse. Die Eigenschaft der Salpetersäiireester, die Ge- 
fäße zu erweitern, läßt dieselben geeignet erscheinen, therapeutisch verwertet 
zu werden, was auch vielfach geschieht. 

Bradbury*) hat für fliese Zwecke Methylnitrat CH3-0'N02, 



CHo 



CH» • O . NO, 



Glykol(äthylen)dinitrat I ' , Nitroglycerin CH • O • NO, 

•^ ^ * CH, ■ O • NO, I 

CHj • O • NO, 
CH, O • NO, CH2 • O ■ NO„ 

1 " " I " 

Erythroltetranitrat (CH • O ■ XOj), , Mannithexanitrat (CH . O . NOä)^ sowie 

CH, • O NO, CH, ■ O • NO, 

die Salpetersäiireester der Dextrose, Lävulose und Saccharose untersucht 
imd empfahl besonders Erythroltetranitrat wegen der lange anhaltenden Wir- 
kung. 

Marshall inid Wigner^) fanden Mamiitpentanitrat weniger wirksam als 
Erythroltetranitrat, aber stärker wirksam als Mannithexanitrat. 

Dinitrosrlvcerin wirkt auf die Kopf nerven wie Trinitroglycerin*). 

Nitrodimethyhn (CH3 • O) • CH2 • CH(0 • NO2) • CHj • (OCHs) hat eine 
dem Nitroglycerin analoge Wirkimg. Es wirkt aber nicht konvulsiv wie Nitro- 
glycerin, sondern bloß paralysierend"). 

Nitro- und Nitrosognippen am KohlensfofL 

Steht aber die Nitrogruppe am Kohlenstoff der aHphatischeu Körper, 
wie z. B. im Nitropentan (0113)2 • CH • CHj • CHg • NOj, so ist ein großer Un- 
terschied in der physiologischen Wirkung zwischen einer solchen Verbindimg 
und etwa Amylnitrit, wo Sauerstoffbindung vorliegt. Dem Nitropentan kom- 
men wohl giftige Effekte zu, aber keine gefäßerweiternde Wirkung*). Daher 
haben wir auch gar keine theraj)eiitische Indikation für die Verwendmig solcher 
Körper. Eljenso sind Nitromethan CH3 • NO2, Nitroäthan CoHj • NOj und 



») Brit. med. Joum. 1893, I, 1305; n, 4, 56, 108, 169. — Marshall, Contribution 
of the pharmacoloETical action of the organic nitrates. Diss. Manchester (1899). 

-) Joum. of physiol. %Z, 2. ') ÄePP. 59, 34 (1908). 

«) Brit. med. Journ. 1895, 1820. '^) Brit. med. Jouru. 1903, 18. Okt. 

«) W. Will, BB. 41, Uli (1908). 

') Giovanni Piantoni, Arch. d. Farmacol. sperim. 9, 495. 

*) Gottfried Schadow, AePP. 6, 194. — Wilhelm Filehne, Zentralbl. f. med. 
Wissenschaft 18:6, 867. 

F r S n t: e 1 , Ärzneimittel-Syntbee«. 5. Anfl. 6 



82 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die WirUang. 

Nitrosoäthylen CHg : CH • NO giftig, indem sie iii relativ geringen Dosen tlie 
Tiere diu'ch Atmungslähmung töten. 

Nitroätliylen CHj : CH • NOj macht unerträgliche Reizwirkimg auf die 
Schleimhäute der Augen und der Atmungsorganc , es wLiirt nach dieser 
Kichtung hin stärker als Bromaceton oder Benzyljodid. Wenn man an die große 
physiologische und auch chemische Ähnlichkeit denkt, die die Nitroverbin- 
dungen mit den Aldehyden und Ketonen l)esitzcn — Nitrobenzol — Bcnzal- 
dehyd, Bromnitromethan — Bromaceton, Nitromethan — Aceton (liin- 
siehtüch der Kondensationsfähigkeit) — wird man zur Gegenüberstellung 
des Nitroäthj'lens mit dem Acrolein und dantit zum Verständnis jener Reiz- 
wirkimg geführt'). 

Nitrosomethylmethan^) macht auf der Haut rote juckende Stellen und 
Blasen, bei Einatmung hartnäckigen Bronchialkatarrh, schmerzhafte Ent- 
zündmigen und iVlikommodationsstörungen der Augen. Die Vergiftung ist 
der Diazomethanvergiftung ähnlich, so daß sie vielleicht auf einer Verwandlung 
des Nitrosomethylmethans in Diazomethan im Oi-ganismus beruht. 

Die Substitution einer Nitrogruppe für Kemwasserstoff erhöht die 
Giftigkeit des aromatischen Körpers. So bewirkt Nitrobenzol NO2 • CrH-, 
Lethargie mit steigendem Bewegxmgszittern imd zeitigem Aufhören der 
Reflexe. Nitrothiophen NOg • C4H3S zeigt nach Marme genau dieselben 
Eigenschaften wie Nitrobenzol, indem schon kleine Mengen tödhche Wir- 
kung hervornifen und die so charakteristische schokoladebraunc Färbimg 
des Blutes erzeugen. Durch die Nitrogruppe %vird die Giftigkeit in o-Stelhmg 
vermindert, in p-Steliung vermehrt, in m-Stellung ist sie ohne Einfluß. 
Die Nitroverbmdungen haben keine exzitierenden Eigenschaften, dagegen 
wirken sie auf das Blut. Chlorbenzol imcl Nitrobenzol sind toxischer als 
Benzol selbst. Nitrobenzol ist, wie die Hydroxylamine , vorwiegend ein 
Nervengift. Die Blutwirkung steht in zweiter Linie. Dmitrobenzol hin- 
gegen ist ein aasgesprochenes Blutgift. Es hat sich selbst in germgen 
Mengen als sehr giftig für empfindliche Personen erwiesen*). Sehr remes 
Trinitrophenylmethylnitramin und Pikrmsäiu'e Avaren nicht giftig, ebensosehr 
reines Trinitrotoluol, wohl aber das technische Produkt und noch mehr ein 
unreineres Fabrikat. 

Bei nicht zu niedriger Konzentration wandelt Dinitrobenzol Oxyhämo- 
globin sowohl innerhalb des Kreislaufs als auch im Glase bei Berührung mit 
Bhitlösungen in Methämoglobin um*). 

Dinitrophenol verläßt den Organismus fast unverändert, größere Mengen 
wirken tödlich-''). 

Trmitroxylol ist vöUig unschädlich. Trhiitrophenol eraeugt beim Tier 
in Dosen, die beim Trinitroxylol, den Nitrotoluolen und Nitrouaphthalinen 
völlig unschädlich sind, akute und chronische Vergiftungserscheinungen. 
Beim Menschen ist die Toleranz gegenüber Pikrinsäure verhältnismäßig hoch; 
schwerere Gesundheitsschädigungen wurden nicht beobachtet. Trüütro- 
anisol ist für den Mensehen weniger harmlos als Pikrinsäure. Es bewirkt 
zwar gleichfalls keine Allgemein Vergiftungen, doch verursacht es bei empfind- 
lichen Personen starke Hautreizungen*). 

1) Heinrich WielandundEuklidSakellarios, BB. 53, 899 (1919). 

-) Klobhie, siehe Pech mann, BB. 28, S56 (1895). 

») C. F. van Duin, Chem. Weekblad 1«, 202 (1919). 

*) F. Rabe, AePP. 85, 93 (1919). 

■") L. Lutz und G. Baume, Bull. d. Sciences pliarm.niol. »4, 129 (1917). 

«) Hermann Ilzhöfer, Arch. f. Hyg. 87, 213 (1918). 



Bedeutung der Nitro- und Jfitrosogruppe. 83 

Auch Dinitronaphthol (Martiusgelb) 

OH 

\/ 

NOj 

wirkt schon in klemen Mengen vom Magen aus, oder bei subcutaner Injektion 
giftig, ebenso wie die Xitroderivate Aurancia inid Safranin giftig sind^). Pikrin- 
säure (1.3.5.6-Trinitrophenol) verlangsamt die Herzaktion und macht Reizung 
inid Lähmung des Respirationszentrums. Pikraminsäure (1.3-Dinitro-5-amino- 
fi-phenol) ist zweimal so giftig als Pikrinsäure. o-Nitrophenol ist wenig giftig. 
1 .2.4-Dinitrophenol ist giftiger als Pikrinsäure. 

P. Ehrlich^) hat Kaninchen subcutan Nitrophenylpropiolsäm'e beigebraclit 
und danach Hämoglobinmie sowie Veränderungen der Blutscheiben imd 
eigentümhche Infarkte im Herzen beobachtet, was aber auf die Wirkung der 
ungesättigten Säure zu beziehen ist. 

Nach Trinitrotoluolfütterung haben Moore mid seine Mitarbeiter aus 
dem Ham verschiedener Tiere und Menschen mit Ausnahme der Katze 
2.6-Dinitroazooxj'toluol gewonnen und glauben, daß dieses aus 2.6-Dinitro- 
4-hydroxylaminotoluylenglykuronsäure entstanden ist^). 

Die Giftwirkung des Nitrophenylhydroxylamin besteht in einer starken 
Veränderung des Blutes sowohl was den Farbstoff betrifft als auch das morpho- 
logische Bild. Die Folge davon ist eine Dyspnoe des Tieres. Im Ham tritt 
Nitranilin auf. 

Hydroxylamine übertreffen ilie Nitroverbindungen an Giftigkeit in ihi-er 
Wirkung auf Bac. Proteus vulgaris und Froschspermatozoen. Die Giftwirkung 
geht dem Auftreten der Xitrophenylhydioxylaminreaktion parallel, wie ver- 
gleichende Untersuchungen mit m-XitroiDhenylhydroxylamin imd m-Dinitro- 
benzol, sowie /J-PhenyLhydroxylamin und Nitrobenzol zeigen*). 

Die lebenden Zellen entziehen den Nitroverbindungen Sauerstoff und 
verwandeln sie in Hydrox;ylaminverbindungen, die schwerste Blutgifte sind, 
so z. B. kann m-Dinitrobenzol diu-ch Muskulatur zur m-Nitrophenylhydroxyl- 
amui reduziert werden. Hingegen T\'urde Aniün durch Froschmuskeln, Frosch- 
und Kaninchenleber oxydativ nicht verändert, ebenso verhefen Versuche 
Nitrobenzol, Trinitrotoluol imd m-Nitranihn durch Fi-osehmuskulatur zu redu- 
zieren, negativ. o-Dinitrobenzol läßt sich wie die p-Verbindung in gleich 
charakteristischer Weise reduzieren^). 

Aber nicht alle Nitroverbindimgen sind giftig. So ist p-Nitrotoluol bei 
nnerer Darreichung fast \ingiftig. 

NOj 

Daß p - Nitrotoluol [ J ungiftig ist, beruht auf der Oxydation der 

CH3 
CHj-Gruppe zur COOH-Gruppe im Organismus; die gebildete p-Nitrobenzoe- 

XO, 

säure paart sich zu p-Nitrohipi)iu"säure f J *)■ 

CO NH • CHa ■ COOH 

M Th. Weyl, Teerfarbstoffe. Berlin 1889. 

^) P. Ehrlich, Zentralbl. f. med. Wissenschaft 1881, Nr. 42. 

^) Med. Research Committee 1917, Special report series Nr. 11. 

*) Günther Hertwig und Werner Lipschitz, Pflügers Arch. 183, 275 (1920). 

'^) W. Lipschitz, HS. 109. 189 (1920). 

«) Max Jeff 6, BB. 1, 1673 (1874). Siehe auch HS. 3. 47 (1878). 

Ü* 



84 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Die Einführung einer negativen Gruppe hebt also die giftige Wirkung der 
Nitrogruppe auf oder schwächt sie. Aus demselben Grunde wirken die nitrierten 
aromatischen Aldehyde ungiftig, weil sie im Organismus zu den entsprechenden 
Säuren oxydiert werden. 

Nitrosalicylsäure, Nitrobenzoesäure, Nitrobenzaldehyd und Nitrourethan 
machen keine Vergiftung^). 

* * 

* 

Die Eigenschaften der Salpetrigsäure- und Salpetersäurecster, Gefäße zu 
erweitern, ist so charakteristisch, daß man bei der physiologischen Prüfimg 
von Substanzen entscheiden kann, wie eine Nitrogruppe daselbst gebunden ist. 

Hierfür diene folgendes Beispiel: 

Methylnitramin CH4N2O2 kami eine verschiedenartige Konstitution haben. 
Nach Franchimont hat es zwar einen sauren Charakter, demselben fehlt 
aber euie OH-Gruppe, das an N gebundene H-Atom wird durch zeitwei.se 
Näherung an den O des NO2 

O 



(entweder n/ oder N^ 



D 



mitunter molekular verändert^). A. Hantzsch^) hingegen glaubt, daß die 

^"^PP^ N-N-OH 

O 

in den Nitraminen vorhanden ist; dieselben seien eher Hydroxyldiazoxy- 
verbindungen. Die physiologische Wirkung des Methylnitramins konnte aber 
fliese Frage zur Entscheidung bringen, da es sieh zeigen mußte, inwiefern die 
Wirkung dieses Körpers mit derjenigen echter Nitrokörper übereinstimmte, 
oder mit derjenigen der Nitrite, welche die Gruppe = N — — H enthalten. 
Das neutralisierte Methylnitramin hatte keine Methämoglobinbildung zur 
Folge, im Gegensatz zu Natriumnitrit und Nitromethan. Die Substanz machte, 
wie Natriumnitrit, eine Herabsetzung der Atemfrequenz, aber ohne letale 
Wirkung (im Gegensatz zu Nitrit) und erst in der fünfmal so starken Dosis. 
Natriumnitrit setzt die Hubhöhe des Blutes durch die Herzkontraktion herab, 
da es die Herzarbeit vermindert. Natriummethyhiitramin ist ohne jedwede 
Einwirkimg. Ferner setzt Natriumnitrit den Blutdruck herab, Natriummethyl- 
nitramin steigert ihn. Wie Nitropentan erscheint Methylnitramin als ein ziem- 
hch indifferenter Körper, mit Ausnahme der epileptiformen Ki-ämpfe, welche 
übrigens auch beim Nitropentan beobachtet werden, aber nicht mit der Nitro- 
gruppe im Zusammenhange zu stehen scheinen. Die physiologische Unter- 
suchung spricht also mehr für die Franchimont sehe Formel als für die 
Hantzschsche*). 

7. Die Cyaiigrnppe. 

Die Blausäure (Cyanwasserstoff CNH) wirkt bekanntlich als ungemein 
heftiges Gift, indem sie das Atmungszentrum in der Medulla oblongata lähmt. 
Die große chemische Reaktionsfähigkeit sowie die Giftigkeit dieser Substanz 
dürften in engen Beziehungen zu dem zweiwertigen Kohlenstoff stehen, da ja 
ungesättigte Verbindungen, Mae Kohlenoxyd z. B. infolge dieser Eigenschaft 

1) Karl Walko, AePP. 46, 181 (1901). 

^) Franchimont, Reo. des trav. chim. des Pays-Bas 7, 354. 

3) BB. 33, 3072 (1899). 

') Stockvie und Spruyt, Arch. intern, de Pharmacodyn. 6, 279. 



Die Cyangruppe. y5 

besonders giftig sind*). Cyan CN — CN wirkt nach Benevenuto Bunge*) 
fünfmal schwächer als Cyanwasserstoff. Cyan uiid Cyanwasserstoff haben 
das Wesen der Wirkung gemein, doch ist Cyan weniger stürmisch und auf einen 
längeren Zeitraum ausgedehnt. 

Im allgemeinen bewirken die Isocyanide (Isonitrüe, Carbylamine R • N C 
oder R • N : C) Lähmung des Respirationszeutrums, während die echten Ni- 
tiile oder Cyanide R • CN Koma bewirken. 

Schinkhoff^) zeigte, daß die Salze der KnaUsäiu-e >C:N-OH, die 
nach Nef*) mit Carbyloxim identisch sind und als solche zu den Derivaten 
der Blausäure in Beziehung stehen, eine Wirkung wie Cyansalze haben. 

Äthylcarbylamin, Cyanäthyl (Äthj'lisocyanid) CH3 • CHj • N = C ist acht- 
mal weniger giftig als Blausäiu'e und wirkt erst bei 5 cg pro Kilogramm Tier 
letal. Der Tod erfolgt erst nach einigen Stunden^), daher haben mehi-ere For- 
scher [(Maximowitsch*)] die toxische Wirkung des Cyanäthyls geleugnet. 

Das Nitril der Propiolsäui'e (Cyanacetylen HC \ C • CX sowie das Kohlen- 
stoffsubnitrid (Dicyanacetylen), NC • C i C • CN machen Paralj'se und Atem- 
lähmung. Sie sind weniger giftig als Blausäure. Die Einschiebung der 
Acetylengruppe zwischen H und CN der Blausäure oder zwischen die zwei 
CN des Dicyans verringert also die Giftigkeit beträchtlich, inid zwar im 
gleichen Verhältnis bei jedem der Nitrile, da Kohlenstoffsubnitrid ungefähr 
viermal weniger giftig als Cj'anacetylen. Gfegenüber anderen Xitrüen z. B. 
Acetonitril ist die Giftigkeit noch erhöht. Natriumthiosulfat ist gegenüber 
dem Kohlenstoffsubnitrid eine schützende Substanz, nicht aber gegenüber 
dem Cyanacetylen'). 

Chlorcj^an CNCl ist sehr stark giftig, Bromcj-an^) und Jodcyan sind schwächer 
giftig als Blausäm'e'). 

Alle drei reizen die Schleimhäute sehr intensiv mid stehen nach dieser 
Richtung dem p-Bromxylol, dem Perchlorameisensäureester, dem Chloi-pikrin, 
dem Bromaceton nicht nach. Trichlorcyan ist ebenfalls giftig, wenn auch weniger 
als Chlore yan, und riecht nach Mäuseharn. 

Tetrachlordinitroäthan wirkt auf Mäuse sechsmal giftiger als Chlorpikrin 
ein. Seine tränenerregende Wirkung auf Menschen ist achtmal größer als die 
des Chlorpikrins*"). 

Eine Reihe von Körpern, darunter Arsentrichlorid, ßronitrifluorid, Chlor- 
isonitrosoaceton, Dinitrochlorbenzol, Äthyldichlorarsin, Dichloräthylsulfid, 
Jodtrifluorid, Methyldichlorarsin, Methyldibromarsin, Phenyldichlorarsin, orga- 
nische Selenbromverbindungen haben die Eigenschaft, schwere Veränderungen 
der Haut hervorzurufen: Hyperämie, SchweOung und Ödem, Geschwüre, 
Nekrosen und Blasenbildung. Folgende Körper sind weniger wirksam, sie 
rufen nur Hyperämie, leichte Schwellung, leichtes Ödem und Zucken hervor, 
und zwar Butyldichlorarsin, o-Chlorchloracetanilid, Chloracetophenon, Chlor- 
äthylmethylsulfid, Dimethylarsincyanid, Diphenylchlorai'sin, Diphenjdcyan- 
arsin, Dichlordimethyldithioloxalat, Jodacetophenon, Isothiocyanmethylester, 
Isothiocj'audimethylester, Monochloräthylacetat, Monobromäthylacetat, ver- 
schiedene organische Selenverbindungen usw. Lokal reizende Eigenschaften 

1) Liebigs Arm. 270, 267. ^) AePP. 13, 41. '>) Diss. Kiel bei Falck. 

*) Liebigs Ann. 280, 303. ^) Ed mund Fiquet: Bull. Soc. chim. Paris[3] 35, 591. 

^) Peteisbmger med. Wochenschr. 1877, Nr. 38. 

') C. A. Desgrez, C. r. 153, 1707 (1911). «) Meyer, Diss. Kiel (1896). 

») Wedekind, Diss. Kiel (1896). 

'") W. L. Argo, E. M. James und J. L. Dounelly, Jouru. Physical. Chem. 33. 578 
(1919). 



86 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

auf der menschlichen Haut oder auf der Haut des Hundes fehlen bei: Brom- 
acetamid, BenzylsuLfocyanat, Fluorsulfosäureäthylester, Senfgasquecksilber- 
chlorid, luglon, Tetramethylblei, Dimethylquecksilber, p-Bromchloraceto- 
phenon, Tetrachlordinitroäthan, Trichloräthylenquecksilber. Im aUgemeinen 
sind Arsenverbindungen stärker 'wirksam als Dichloräthylsultid. Die Gie- 
schwüre, die sie hervorrufen, sind schmerzhafter, scharf begrenzt, trocken und 
ihi'e Basis ist gerötet. Die Heilung erfolgt schnell. Die Unterschiede zwischen 
verschiedenen Arsenverbindungen sind nur quantitativer Art. Dichloräthyl- 
sulfid wirkt langsamer als die Arsenverbindungen. Die akuten Symptome 
sind weniger ausgesprochen, die G!eschwüre haben unregelmäß'gen Rand, sind 
nm-ein und eitern. Im allgemeinen sind sie schmerzhaft und sekundäre Infektion 
ist häufig. 

Die Eigenschaft, Eiweiß zu fällen, geht bei Arsenverbindungen der haut- 
reizenden Eigenschaft parallel, während Dichloräthylsulfid, das in bezug auf 
die hautreizende Eigenschaft als das wirksamste anzusprechen ist, Eiweiß 
kaum fällt, was auf eine Verschiedenheit im Mechanismus der Wirkung des 
Dichloräthylsulfids einerseits und den Ai-sen Verbindungen andererseits hinweist. 
In bezug auf die Hautpigmentierung, die nach der Heilurg zu beobachten ist, 
sind Verschiedenheiten der Färbung festgestellt woi'den. Dichlordinitrosoaceton 
ruft keine Pigmentierung hervor. Beim Dichloräthylsulfid ist ein bräunhches 
Pigment, bei den Arsenverbindungen ein tiefbraunes Pigment, bei den orga- 
nischen Selenverbindungen ein metallischgraues Pigment zu beobachten^). 

Cyanessigsäure CN • CHg • COOH ist unwirksam. Erst in gi'ößerer Dosis 
macht sie lang dauernde Narkose. 

Auch die Carbonsäuren der Carbylamine z. B. die Isocvanessigsäure C : N 

• CHa . COOH wirken so. 

Die Nitrile verlieren bei der Substitution mit Kohlenwasserstoffen der 
Fettreihe die Intensität und den ursprünglichen Charakter ihrer Wirkung. 
Nur wenn Blausäure sich im Organismus wieder bilden kann, tritt die ent- 
sprechende Wirkung em. In der Gruppe der Phenolnitrile^) z. B. m-Oxj^cyan- 
zimtsäm'enitril, p-Oxycyanzimtsäurenitril, sieht man, wie die Phenolgruppe, 
welche die Giftigkeit der Stammsubstanz in den meisten Verbindungen erhöht, 
die Giftigkeit des Nitrils durch ihren Eintritt herabsetzt. 

Acetonitril CH3 • CO • CN ist schwach wirksam. Die höheren Homologen 
Propio-, ButjTo-, Capronitril sind aber heftige Gifte^). Acetonitril hebt die 
Reflexerregbarkeit auf, die Einatmung der Dämpfe wirkt anästhesierend auf 
Ratten, Aveniger auf Kaninchen, nicht auf Hunde. Tiere der beiden letzt- 
genannten Arten werden durch Einatmung von Acetonitril und besonders von 
Propionitril leicht getötet. Die toxikologische Wirkung der Nitrile ist, wie er- 
wähnt, von derjenigen der Cyanwasserstoffsäure wesenthch verschieden, wohl 
aus dem Grunde, weil die Blausäure ein Isocyanid ist. Nach Calmels ist Me- 
thylisocyanid'') (Methylcarbylamm) CH3 • N = C beim Einatmen noch giftiger 
als wasserfreie Blausäure. Armand Gautier und Etard sehen das Kröten- 
gift^) als Methvlcarbylamin an, es bildet sich aus der Isocyanessigsäure Cl^N 

• CHj • COOH . Diese Angabe ist mu'ichtig, denn das Ki-ötengift (Bufotahn) 
ist nach Wieland wahrscheinhch ein gesättigtes Dioxy-Lacton und der Cholal- 
säm'e verwandt"). 

') Paul Hanzlik und Jesse Tarr, Journ. Pharm, and Exp. Therap. 14, 221 (1919). 
-) Goldfarb, Diss. Dorpat (1891). ^) AePP. 34, 247. *) C. r. 98, 536. 

') Gautier und Etard, C. r. 98, 131. 
«) Heinrich AVieland und Friedrieh Jos. Weil, BB. 46, 3315 (1913). 



Die Cyangruppe. 87 

Die Giftigkeit der Monouitrile der fetten und aromatischen Reihe [Ver- 

brugge^)] für Kaninchen ist pro Kilogramm in Grammen: 

Acetonitril 0.13 

Propionitril 0.065 

Butyroiiitril O.Ol 

IsobutjTonitril 0.009 

Isovaleroiütril 0.045 

Isocaproiiitril 0.09 

Lactonitril 0.005 

Cyanessigaäiu'enitril 2.0 

Cyanessigsäure-äthyliiitril 1.5 

Benzonitril 0.2 

Benzylcyaiiid 0.05 

Tolimitril o- 0.6 

Amygdaloiiitril 0.006 

Naphthonitril 1.0 

Die Xaclibarschaft eines Hydroxyls zur Cj-angruppe oruiedi'igt die Giftig- 
keit der letzteren, in der Cyancssigsäure ist die Giftigkeit der Cyangruppe 
ganz verschwmiden. Milchsäurenitril zersetzt sich in Wasser und wh-kt ganz 
Mic Blausäm-e. a-Cj'an-rv-milchsäure wirkt hingegen nicht wie Blausäm-e 
kramj)f erregend, sondern rein jDaralysierend-). Formaldehydcyaiihydrin ist 
viel giftiger als Acetoniti'il. was Reid Hunt^) durch raschere Oxydierbarkeit 
wegen der Anwesenheit eines Hydroxyls erklärt. 

Die Dinitrilc zeigen ein Verhalten. \^elches sich niclit in ein bestimmtes 
Gesetz kleiden läßt. 

Heymanns und Masoiu*) untersuchten die Giftigkeit des Oxalsäure-. 
Malousäure-, Bemsteinsäure- und Brenzweinsäm'edinitrils. Die Giftigkeit 
steht in keinem Verhältnisse zum Molekulai-gewichte. Bei verschiedcueu 
Tierspezies erweisen sich die Gifte als verschieden giftig. Die Verschiedenheit 
und Regellosigkeit dürfte mit der verschieden leichten Aljspaltbarkeit der 
CN-Gruppe, welche eigentlich giftig ist, zusammenhängen. 

Hingegen komite Barthe und Ferre^) Beziehungen zwischen Kon.stitution 
und WLrJamg in dieser Gruppe finden und feststellen. Sie untersuchten Methyl- 
cyanotricarballylat, Methylcyanosuccinat und Methylcyanoacetat. Das Mole- 
kularge'svicht nimmt vom ersten zum letzten Körper zu ab. Der letzte Körper 

CN 
hat zwei substituierbare Wasserstoffe in der Methangruppe 'B.fi<QQQ p.jj , 

der zweite einen substituierbaren Wasserstoff HC<„qq ,,jj , der erste ist 

CH, ■ COO • CHj 
aber gesättigt und hat keinen substituierbaren AVassei-stoff mehr: 

CH, • COO CH., 

V^-COOCH, 
CHo ■ COO ■ CH3 

Dieser chemischen Reihenfolge entspricht nun auch eine Skala der physio- 
logischen Wirkung, derai't, daß liie Verbindung mit dem geringsten Molekiüar- 
gewicht und den zwei noch substituierbaren Wasserstoffen des Methanrestes 
am energischesten, der reinen Blausäure am ähnlich.sten ■\\irkt, der einen sub- 
stituierbaren Wasserstoff enthaltende Körper steht üi der Mitte und der ge- 
sättigte (Methylcyanotricarballylat) zeigte gar keine toxische Wirkung. Die 

') Arch. international d. Pharmacodjm. 5, 161. -) Kastein, Diss. Kiel (1896). 

") iVrch. de pharmacodyn. lä, 447. *) Ai-ch. de phaiinacodyn. 3, 77. 

^) Arch. de physiol. [5] 4, 488. 



88 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Giftwiikuiig besteht üi Betäubung, zunehmender Resph-ationsfrequenz und 
steigender Diurese. — Es sind also die CN-Substitutionsprodukte um so aktiver, 
je mehi- substituierbare Wasserstoffatome sie besitzen und je weniger hoch das 
Molekulargewicht ist. 

Die aromatischen echten Nitrile"^) verhalten sich folgendermaßen: Beuzo- 
nitril CrjHg • CN wirkt selbst in großen Dosen unsicher. Die Giftigkeit des Benzo- 
nitrils beruht nicht auf Abspaltung von Blausäure'^). Phenylacetonitril (Benzyl- 
cyanid) C^Hg • CHj • CN bewirkt ähnlich dem Benzonitril vollständige Paralyse, 
es fehlen hier jedoch die bei jenem auftretenden Ki-ämpfe cerebralen Ursprunges. 
Es ist 5 — 6 mal so giftig als Benzonitril. Benzylcyaiüd scheint im Organismus 
Blausäure abzuspalten, zum Teil erscheint es als Pheuylacetylaminoessigsäure 
CgHs • CHg . CO • NH • CHa • COOK im Harn. Mandelsämenitril CgH, • CH(OH) • CN 
ist giftiger als Benzylcyanid. Piperidoessigsävu-enitril CgH^N • CH, • CN scheint 
leicht Blausäm-e abzuspalten. Nitrile, die ein Aminostickstoffatom in Verbin- 

/CN 
düng mit Äthylgruppen (Diäthvlaminoacetonitrü CH« , Diäthylamino- 

/CN ' ^NtCjHs).. 

inilchsäurenitril CH3CH enthalten, geben — möglicherweise durch 

\N(C2HJ2 
üxydationsprozesse — Blausäure ab, während Nitrile, die das N-Atom in Ver- 

/CN 
bindmig mit einer Phenylgruppe enthalten (Phenylammoacetonitril CHo , 

o- und m-Tolylaminoacetonitril CHg • C6H4 • NH • CH, • CN Blausäm-e im Orga- 
nismus nicht absjjalten. Tolylaminoacetonitril ist wegen des Eüitrittes der 
Methylgruppe in den Kern dem Phenylaminoacetonitril gegenüber an Giftig- 
keit nachstehend. Die Addition von Jodmethyl zu Diäthylaminoacetonitril 
and Diäthylamüiouiilchsäureiiitril vermindert deren Giftigkeit. 

Chloralcyanhydriii ist 30 mal so giftig als Blausäure, was Reid Hunt 
dm-ch das erleichterte Eindi-ingen des Chloralcyanhydrins in Organe, die sehr 
leicht durch Blausäure geschädigt werden, erklärt. 
;•' I- Äthylchloralcyanhydrin wirkt wesentlich durch die Blausäure^). 

■ Die Isomerie in der Struktur der Cyanderivate ändert die Natur der physio- 
logischen Wii-kuug nicht ab, sofern man nicht einen Übergang der Isocyan- 
verbindiuigen in Cyanverbindungen innerhalb des Organismus amümmt, wozu 
aber kein Grund vorhanden. Da ferner Äthylcarbimid -wirksamer ist als Iso- 
thiocyansäiu-eäthyläther, trotz der Gleichheit des Alkohohadikals, so muß 
gefolgert werden, daß die Sauerstoff enthaltenden Cyanderivate giftiger sind 
als diejenigen mit Schwefel. 

Isocyansäureäthylester (Äthylcarbimid) OC : N • CJIg und der Isocyanm-- 
säureäthylester (Triäthylcarbimid) (OC : N • C2H5)3 wirken im wesenthchen 
auf die Atmung, und zwar erregen sie zuerst die Zentren, um sie später zu 
lähmen*). Bei Vergleichung von Äthylcarbimid und Triäthylcarbimid zeigen 
sich die bei Aldehyd und Paraldehyd gefundenen Verhältnisse. Der erste Körper 
wirkt heftiger als der zweite. Abgesehen von der Giftigkeit ist die Wirkung 
l>eider Köi-per doch der der Blausäure so weit ähiiüch, um sie mit cUeser in eine 
Gruppe vereinigen können. Nähere Beziehungen rücksichthch des physio- 
logischen Verhaltens zeigen die beiden Äther mit dem Dithiocyansäureäther 
und dem Isothiocyanm-säm-eäther und dem Isocyanursäureallyläther. 

1) P. Giaoosa, HS. 8, 95 (1883—1884). «) Reid Hunt 1. c. 

3) Landgraff. Diss. Kiel (1896). 

*) Baldi, Lo öperimentale I88T. Sett. 302. Ann. di chiiii. o di lannac. i, 205 (1888). 
— F. Coppola, Rendiconti delle acad. dei Liucei. 5, I, 378, 



Wirkungen der Puringrnppe. gg 

Beim Frosch ist Sulfocyanwasserstoff (Rhodanwasserstoff) CX • SH viel 
giftiger als das giftigste Mittel. Sonst ist Rhodanwasserstoff wenig giftig. Es 
macht Krämpfe tonischer und klonischer Natur und vermehrt die Peristaltik *). 

Die Cj-anursäure 

H II 
N C 

N C 

H II 

O 

imd das Cyanmehd (COXH)^ sind fast unschädliche Verbindungen, was um 
so wichtiger ist, als gleiche Verhältnisse bei den schwefelhaltigen normalen 
Cyanverbindungen obwalten. So ist z. B. Dithiocyansäureäthyläther ein 
ziemlich starkes Gift, während dithiocyansaures Kalium mischädhch ist 
oder höchstens durch seinen Kahgehalt schädigt 3). Auch thiocj-ansaures 
KaUum ist bei Warmblütern nur ein schwaches Gift, im GJegensatze zum 
Cyankahum^). 

Im Ferrocyamiatrium hat weder die Cyangruppe, noch das Eisen eine 
phj-siologische oder pharmakologische Wirkuiig. Auch Platincyannatrium ist 
ebenfalls als MetaUgift und Cyanderivat wirkimgslos und migiftig, während 
Platinsalze sonst sehr giftig sind, da dem komplexen Ion die Wirkungen des 
Platin- und Blausäureion fehlen. 

Xach L.Hermanu^) tötet XitropiTissidnatrium Fe(CN)3(XaCX).,X0 - 2 RjO 
Warmblüter imter den Erscheinimgen der Blausäurevergiftung. In den Körjier- 
höhlen der vergifteten Tiere kann man BlausäTiregeinich wahrnehmen. 

Bei Einfühnmg von Cyan in das Coffein überbietet das CX-Radikal die 
physiologische Wirkung der drei ilethj'lgruppen und das Cj-ancoffein wirkt 
giftiger als Coffein^). Cj'anacetylguanidin ist giftig. 

S. auch S. 75 Cyanamid. 



8. Wiikungen der Puringruppe. 

Imidazül Pyi-imidin Purin Xanthin (2.6-Dioxypiirin) 

1 N=CH 6 1 N=CH 6 1 HN — CO 6 

II II II 

CH— ^\ 2 HC CH 5 2 HC bC — N^ 8 a OC SC • N^ 8 

II >CH II II II II 7>CH I 11 7)CH 

CH — XH 3 X — CH 4 3 X— C — XH 3 HX— C— X 

4 9 4 9 

CH = X 

Imidazol ist sehr wenig giftig, während Pyrazol I >XH in seinen 

CH = CH 

Derivaten recht giftig ist, so z. B. Phenyldimethylpyrazol. Imidazol bringt 

periphere Gefäße zur Kontraktion und wirkt auch auf andere glatte Muskeln 

erregend [Uterus]^). 



') H. Pasehkis, Wiener med. Jahrbücher 1885. 

-) Gibbs und Reichert, Dubois' Arch. 1893. Suppl. 201. Ebenso ist die Oxamin- 
säure XH, • CO • COOH ungiftig. 

^) Coppola, Rendiconti della acad. dei Lincei 5, 1, 378. 

*) Pflügers Archiv 39, 149, siehe auch Cromme, Diss. Kiel (1891). 

') Pickeriug, Jouru. o£ physiol. 17, 395. 

') Hellmut Auvermann,"AePP..84, 155 (1918). 



90 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Lusi n ii) hat verschiedene Harnsäurederivate, Alloxan (Mesoxalylharnstoff) 

HN<^g-,^>CO 



Alloxantin CO • NH • 00 • NH • CO • C{OH) • C(OH) • CO • NH • CO ■ NH • CO 

PO ■ N^TT 

Parabansäure (Oxalylharnstoff) HN\ auf Giftwirkung untersucht 

■MTJ 

und gefunden, daß ihre Wirksamkeit \oti der Ureidgruppe t'0<j^jj und nicht 
von der Imidgruppe HN<^q lierriihrt. da die Wirkung des Succinimids 

I 

CO • CH, • CH„ • CO • NH luid Chloralinüds (CCJs • GH : NH)3 wesentlich von 
der der genannten Körper abweicht. 

Alloxan ist am stärksten, Parabansäm'c am schwächsten giftig. Sie machen 
aUe diastolischen Herzstillstand. Im Organismus werden aUe drei zerstört. Nach 
Verfütterung von Alloxan finden sieh nur äußerst geringe Mengen Alloxantin 
und Parabansäure im Harne; nacli AUoxantinfütterung schwache Spuren von 
Alloxantin, außerdem geringe Mengen Dialursäurc, Parabansäure und Mm-exid; 
nach Parabansäure niu- sein- geringe Spuren der eingeführten Substanz. Alloxan 
und Alloxantin machen in 8 g-Dosen bei Hunden leichte DiaiThöe ohne andere 
Symptome-), während Lusini^) fand, daß die Haut angegriffen wird und 
Reflexübererregbarkeit und später Reflexuntererregbarkeit eintritt. Alloxan 
macht beim Frosch Mydriasis. 

Analog dem Alloxantin, aber schwächer, wirken die Salze der Purpiu- 
säm'e (Murexid); bei Warmblütern ist Murexid inaktiv\ Bei direkter Herz- 
wii'kung tritt diastolischer Stillstand auf. Murexid wird unzersetzt eliminiert 
(Lusini). 

Die Pyrimidinderivate Thymm, Cytosm und Uracil werden in beträcht- 
lichen Mengen im Harn ■«ieder ausgeschieden; sie wirken weder auf den Eiweiß- 
stoffwechsel, noch diuretisch und keinesw^egs toxisch*). 

Imidazol ist jjhysiologisch ziemHch indifferent. Sowohl dem Imidazol 
als auch dem PjTimidin kommt noch keine besondere Wirkung zu, erst der 
Kombination beider Ringsysteme zum Purin. Em Ähnliches sehen vm bei 
der Betrachtung des Benzols und Pyridins sowie des aus beiden kombinierten 
Chinolimingsystems. 

Methylimidazol erzeugt bei Hunden Erbrechen, starke Atemnot mid darauf- 
folgende Lähmung des Atemzentnims^). 

Benzimidazol | JZ-vrpr/^^ macht leichte Narkose, lähmt die glatte 
Muskulatur des Darms und Uterus. 

Methylbenzimidazol [ jZtittt/^ • ^^n wirkt etwas stärker auf das Herz 
als Benzimidazol, sonst wie Benzimidazol. 

Phenylbenzimidazol f J~.^jtx/'^ • '^o^s wirkt nicht giftig. 

Diaminoaceton wirkt weder auf die Zirkulation, noch auf den Kanmchen- 
darni. 

1) Ann. di chim. e fanii. äl, 241; 'i'i, 3S.'"j. 

") Koehne, liiaug.-Diss. Rostock (1894). 

=") Ann. di chim. e di farmacol. 31, 145, 241 (1895); 38, 341, 385 (1895). 

■*) Lafayette B. Mendel luid Viktor C Myers, Americ. .Toiu'n. Phy.'iiol. 36, 77. 

S) K. Kowalevsky, BZ. 33, 4 (1910). 



Wirkungen der Poringruppe. 91 

Im menschlichen Organismus wird ein relativ erheblicher Teil des Imidazols 
unverändert ausgeschieden. Benziraidazol und Methylbenzimidazol lassen 
sich jedoch nach Eingabe im Harne nicht nachweisen. 

Purin macht nach den Untersuchmigen von O. Schmiedebergi) eine 
Steigerung der Gehirnerregbarkeit, we die Amiuoniumsalze, mit Neigung zu 
konvulsivischen Krämpfen, ohne daß diese indes zum Ausbrucli kommen, 
außerdem erhöhte tetanische Refleserregbarkeit und Lähmung. Die muskel- 
erstaiTende Wirkung des Coffeins besitzt auch das Purin, doch tritt sie erst bei 
.Vnwendung konzentrierter Purinlösung und viel langsamer als nach Coffein ein. 

Die für Theobromin und Coffein charakteristische Kombination der Muskel - 
wrkung mit dem Tetanus hängt von dem Purinkern selbst ab. 

7-Methylpurüi steht dem Coffein viel näher als Purin. Auf Muskeln wh'kt 
es stärker als Purin. Die Wirksamkeit dagegen ist eine verhältnismäßig geringe, 
1 g ist bei Kaninchen bei subcutaner Injektion ohne merkliche Wirkung. 

6-Oxj'purin (Hj'poxanthin, Sarkin) macht Tetanus, aber keine Muskel- 
.staiTe. Die Arbeitsleistung der Muskeln wird durch Hv-poxanthin nicht beehi- 
flußt^). Im Organismus des Hiindes wird es fast voUständig in Allantoin um- 
gewandelt, beim Menschen größtenteils zu Harnsäure oxydiert ^j. Es bewirkt 
erst nach 6 Stunden Reflex-Emi^findlichkeit und Reflex-Irradiation, spontane 
Krampfanfälle: allgemeiner Starrkrampf wie beim Coffeintetanus steht sich 
ein. 50 — 100 mg wirken letal, die Totenstarre tritt sehr bald inid in sehr aus- 
gesprochenem Maße auf. 

I.T-Dimethv'lhypoxanthin wirkt vorwiegend tetanisierend. Bei Fröschen 
zeigt sich auch che MuskehWrkung, aber schwächer als bei Coffem. 

8-Oxypurin zeigt im Gegensatz zum Hypoxanthin keinen Tetanus, sondern 
nur Muskelstarre. Die Substanz wirkt sehr schwach. 

7.9-Dimethyl-8-oxypmin macht im Gegensatze zu seiner nicht alkyherten 
Muttersubstanz MuskeLstarre und Tetanus. In bezug auf die Stärke der Wirkung 
ist die Substanz etwa dem Theobromin analog. 

Während che Dimethylderivate beider Oxj'purine gleichartig wirken, zeigen 
die Oxv'jJimne selbst Differenzen in der Wirkung, welche sich vielleicht durch 
die Verschiedenheit ihrer Resorbiei'barkeit erklären lassen. 

Xanthin (2.6-Dioxypm'in) hat eine eigentümhche, Muskel erstarrende*) 
imd Rückenmark lähmende Wirkung. Xanthin stimmt in seinen Wirkungen 
völlig mit dem S-Oxv-purin überein. 

6.8-Dioxj'pmin ist so schwer löshch, daß man über seine Wirkimgen nicht 
ins klare kommen kann. Anscheinend wirkt es auf das Nervensystem. 

Die monalkyherten Xanthine wirken ohne Ausnahme ähnlich wie Coffein. 
imd Theobromin sowohl auf Muskehi als auch auf das Nervensystem, jedoeii 
mit dem Unterschiede, daß sie im Verhältnis zu der erregbarkeitssteigernden, 
insbesondere der tetanisierenden Wirkung die Muskeln stärker stan- machen 
als Coffein und selbst Theobromin. 

7-Methylxanthin (Heteroxanthin) vnrkt v\-eniger erregbarkeitssteigenid 
und mehr lähmend auf das Zentralnervensystem als 3-Methylsanthin. Auch 
ist es vvirksamer als jenes. Beide machen Muskelstarre °). Während O.Ol g des 
7-Methylxanthin bereits füi- Frösche letal sind, bevvirkt dieselbe Dosis des 
3-Methj'Lsanthins niu- eine leichte und vorübei-gehende Muskelsteifigkeit. Wäh- 
rend Theobromin und Coffein einen ausgesprochenen Tetanus hervorrufen, tritt 

1) BB. 34, 2550 (1901). -) AePP. 1.5, 62. =) AePP. 41, 103. 

*) Wilhelm Filehne, Dubois' Arch. f. Physiol. 1886, 72. 
5) Manfredi Albanese, AePP. 43, 305. 



92 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

dieser nach Injektion der beiden Monomethylxanthine gar nicht oder nur 
einmal auf. Die letale Dosis des 3-Meth3-Lsauthins für Hunde ist 0.3 — 0.4 g 
pro Kilogramm. Es macht keine Krämpfe, sondern nur Lähmungserseheinungen. 
Die Monomethylxanthine (Albanese) stehen der Wirkung nach zwischen Xan- 
thin und den höher methyUerteu Derivaten. Bei Kaninchen erregen sie starke 
Diurese^) (namentlich 3-Methylxanthin). Die beiden Monomethylxanthine 
machen beim Hunde keine Diurese. Nur 10% der injizierten Menge er- 
scheinen unverändert im Harne wieder. 

Die drei bekannten Dimethylsanthine verhalten sich folgendermaßen: 

3.7-Dimethylxanthin (Theobromin) wird in bezug auf die Muskelwirkung ein 
wenig von dem Theophyllin (1 .3-Dimethylxanthin) übertroffen und dieses "nieder- 
um von Paraxanthin (1 .7-Dimethj'lxanthin), welches nur Muskelstarre hervorruft. 

Ein unbedingter ParaUehsmus zwischen Nerv-MuskelwLrkung und Diurese 
besteht in der Piu'ingruppe nicht 2). 

Theobromin hat ebenfalls noch die Muskel erstarrende Einwirkung (Eigen- 
schaft des Xanthins), die dadm'ch hervorgerufen wird, daß sowohl dem Xanthin 
als auch dem Theobromin eine direkte Gerinnung veranlassende Wirkung auf 
die Muskelflüssigkeit zukommt. Nun bestehen aber zwischen dem Muskel- 
protoplasma und der Ganghensubstanz derselben Tierart bestimmte Beziehungen, 
imd je empfindlicher das Protoplasma, desto empfindhcher ist die Ganghen- 
substanz gegen die Wirkung des betreffenden Körpers. Coffein mit drei Methyl- 
gruppen zeichnet sich durch Hervorrufung von Reflexübererregbarkeit nnd 
prompt eintretender TotenstaiTe der Muskeln bei Fröschen aus. Die methy- 
Uerteu Xanthine, Coffehi und Theobromin lassen das Herz intakt. Xanthin 
erzeugt aber Zeichen von stellenweise auftretender Totenstarre des Heraens. 
Durch die Einführung von Methylgrui^peu an die Stickstoffatome des Xanthin- 
moleküls wird die Muskel erstarrende und Rückenmark lähmende Wü'kung 
des Xanthins mehr und mehr abgeschwächt ^j. Theobromin und Coffein steigern 
die Erregbarkeit des Zentralnervensystems. Auf die quergestreifte Muskulatur 
wirken beide in der Weise, daß sich die Muskehi leichter und ergiebiger kon- 
trahieren als vorher und größere Gaben Starre erzeugen. 

Theobromin wirkt stärker auf die Muskeln als Coffein, im Vergleich zu der 
Steigerung der Erregbarkeit des Zentralnervensystems. 

Das Gehirn beherbergt bei Vergiftungen große Mengen Coffein*). 

J. W. Golowinski fand beim Studium der Einwirkung von Purinderivaten 
auf den Muskel, daß ein Ersatz des Methyls am X diu-ch Äthyl die Wirksamkeit 
des Xanthinkems gar nicht oder doch höchstens in ganz geringem Grade ändert, 
so z. B. bei Methyltheobromin imd Äthyltheobromin oder Methoxy- und Äthoxy- 
coffein. 

Eine gewsse Abstufung des Wirkungsgrades ist zu bemerken bei Lagever- 
änderung der Methyl- und Äthylgruppen in den isomeren Verbindmigen : Äthyl- 
theophyllin, Äthji theobromin, ÄthyliJaraxanthin, Theophyllin, Theobromin, 
Paraxanthin, indem die Wirkung von TheophyUin zum Paraxanthin zunimmt, 
wogegen die Wirkmig des Coffeins infolge Anlagenmg der Methoxy- und Äthoxy- 
gruppe an den Kohlenstoff abnimmt. Die Unterschiede sind aber nicht sehr groß. 

Alle alkylierten Xanthine wirken erregend auf den Skelettmuskel und diese 
Vermehnuig der Erregbarkeit steht in direkt proportionalem Verhältnis zm" 
Alkyherung des Xanthinkems. Paraxanthin hat von den Dimethylxantbiuen 

1) Aroh. ital. de Biol. 38, fac. 3. ^) Starkenstein, .A.ePP. 5T, 27 (1907). 

3J W. Filehne, Dubois" Arch. f. Physiol. 1886. 
••) D. Gourewitsch, AePP. 3T, 214 (1907). 



Wirkungen der Pviringruppe. 93 

nach dieser Richtung hin clie stärkste, TheophyUin die schwächste Wirkung, 
Theobromin nimmt zwischen beiden mittlere Stellung ein. 

Die paralysierende Wirkung der Äthoxygruppe übertrifft die der Methoxy- 
gnippe im substituierten Coffein^). 

Führt man nun in das Coffein eine Hydroxylgruppe ein, so macht selbst 
das Fünffache von der Coffeindosis, als Hj'droxycoffein verabreicht, keine augen- 
fäUigen Erscheinungen; es ist die dem Coffein eigentümhche Einmrkung durch 
die Einführung der Hydroxylgruppe anscheinend verlorengegangen. Durch 
die Einführung der Hydrox^^Igruppe ist nämlich das Coffein molekül, welches 
sich dem Organismus gegenüber recht resistent verhält, im Organismus zer- 
setzlicher geworden, kann also leichter gespalten und oxydiert werden. Ander- 
seits kann auch der Angriffspunkt durch die Einführmig der Hydroxylgruppe 
verschoben sein. Diäthoxyhydroxycoffem ist bei Fröschen völlig unwirksam, 
was ebenfalls auf die Gegenwart der Hydroxylgruppe in dem Körper zu be- 
ziehen ist. Wenn man nun die Hydroxylgruppe im Hydroxycoffein veräthert, so 
macht man durch den Verschluß der Hydroxylgruppe den Körper anscheinend 
den Organismus resistenter. Sowohl 8 - Äthoxycoffem als auch Methoxycoffein 
bewirken zunächst gar keine Symptome, sondern eine Betäubung des Zentral- 
nervensystems, an die sich erst später eine der Coffeinstarre analoge Muskel- 
erstarrung anschließt. Das Herz bleibt das ultimum moriens. Durch die Ein- 
führung der Äthoxygruppe ist die Verwandtschaft der Substanz zum Zentral- 
nervensystem wesentlich größer, zur Muskelsubstanz aber geringer geworden''). 
Auch beim Säugetier zeigt sich die gleiche narkotische Wirkung. Blutdruck- 
versuche mit Äthoxy-, Methoxy- und Coffein selbst zeigen, daß die Wirkung 
der beiden erstgenannten auf Blutdruck und Herzschlag quaUtativ der des 
Coffeins diu-chaus gleich ist. Beim Menschen erregen die Alkyloxycoffeine in 
V2 g-Dose Zunahme der arteriellen Spannung, subjektives Behaglichkeitsgefühl, 
große Neigung zum Nichtstun und zur Ruhe, oft sehr lange und sehr aus- 
gesprochen subjektiv wahrnehmbare, verstärkte Herzarbeit, am nächsten Tage 
Wohlbefinden; größere Dosen machen Schwindel und heftigen Kopfschmerz, 
am nächsten Tage Abgeschlagenheit. Bei mittleren Dosen tritt in der Nacht 
festerer Schlaf, nach größeren unruhiger ein. 

Auch die diviretische Wirkung geht nach den Untersuchungen von W. von 
Schroeder^) den Xanthinderivaten verloren, wenn eine Hydroxylgruppe ein- 
geführt wird, selbst wenn man diese dann noch veräthert. Äthoxycoffein zeigt 
erst diuretische Wirkung, führt aber auch in denselben Gaben Tod durch zentrale 
Lähmung herbei. Auch das fast ungiftige CoffeinmethyUiydroxyd (Methyl imd 
Hydroxyl am N) hat keine diuretische Wirkung mehr, ebenso fehlt sie dem 
Coffeidin, welches unter Wasseraufnahme und Kohlensäureabspaltnng aus dem 
Coffein entsteht. 

Der Eintritt von Chlor verringert die Coffemwirkung, welche sich auf die 
tonischen Kontraktionen des Herzens erstreckt. Die Einfügung des Cyans in 
das Coffeinmolekül überbietet die physiologische Wirkung der drei Methyl- 
gruppen und Cyancoffein wirkt giftiger als Coffein selbst, während Chlorcoffein 
weniger giftig wirkt- 

Noch stärker narkotisch als 8-Äthoxycoffein ist bei Fröschen 7.9-Dimethyl- 
2.6-diäthoxy-8-oxypurin. Bei höheren Tieren ist es wenig wirksam. 7.9-Di- 
methyl-2.6-dimethoxy-8-oxypurin macht keine hypnotischen Erscheinungen, 
hingegen wie Coffein starke Muskelstarre und Tetanus. 



1) Pflügers Arch. 160, 205, 207, 283 (1915). ^) AePP, 34, 85. 



94 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Desoxycoffein (1.3.7-Trimethyl-6-dihydro-2-oxypurm) ist reduziertes 
Coffein und bewirkt Tetanus und Muskelstarre amiähemd wie dieses, nur 
treten die Wirkungen wegen der leichten Löslichkeit der Substanz sehr rasch 
ein^). 

1.3.9-Triinethylxanthin, welches vom Coffein nur durch die Stellung 
der einen Methylgruppe verschieden ist, weicht in seinen Wirkungen ganz 
erheblich vom Coffein ab. Es wirkt viel schwächer, die Muskelstarre bleibt 
aus und die tetanischen Erscheinungen treten gegenüber der Lähmung in den 
Hintei-gnmd. 

8-Methylcoffein (1.3.7.S-Tetrameth}'lsanthin) weicht nur wenig in der 
Wirkung vom Coffein ab. Annähernd gleich ist auch 3-Methyl-1.7-diäthyl- 
xanthin. Isocoffein (L7.9-Ti-imethyl-6.8-dioxypurin) wirkt wie Coffein, nur 
schwächer. 7.9-Dimethyl-ü.8-dioxypurin ist schwach wirksam, ähnhch im 
Charakter wie die DimethyLxanthine, am ehesten wie TheophyUin. 

\'on den Spaltungsprodukten des Coffeins ist folgendes bekannt : 

Beim Coffeidin 



>co 

N 

ist pharmakologisch eine schwere Schwächung der physiologischen Wirksamkeit 
gegenüber dem Coffein zu erkennen, obschon die pharmakologische Zusammen- 
gehörigkeit der beiden Substanzen sich nicht verleugnet, erst größere Gaben 
machen Muskelerstarrung und später zentrale Paralyse, wie Coffein. 
Coffursäure COOH 



CO 

I 

macht keine Störung, in größeren Dosen eine vorübergehende und mäßige 
Steigerung der Reflexerregbarkeit und eine gewisse Ungeschicklichkeit der 
Muskelaktion. 

Hypocoffein CO ■ O- CH— N- CH3 

•^ \ I >CO 

CHj-N— C=^N 

ist wirkungslos, in größeren Gaben tritt (in? geringe Betäubung em; jedenfalls 
ist Hypocoffein em sehr wenig wirksamer Körper und in Gaben, welche beim 
Coffein enorm giftig sind, nur ganz indifferent. 
Coffohn erscheint gänzhch wirkimgslos. 

CH.-NHC:N- 

HO • CH • N(CH3)'^ 

So nimmt also die Wirkung der Substanzen mit dem Abbau des Coffeinmoleküls 
überall ab, trotz des Bestehenbleibens jenes charakteristLschen Restes: 

=C— NCHj 
I >C0 

=N— C=N 

Guanin (2-Amino-6-ox.>-purin) ist inuerhch gegeben völlig imwirksam. Es 
macht bei intravenöser Injektion eine deutUche Senkmig des arteriellen Blut- 



') BB. 34, 2556 (1901). 



WiikunRen der Purinprrupp«'. 95 

cliuckes*). Guanin wirkt also intravenös gegeben hy]30tensiv, während die 
anderen Körper der Purinreihe hj'pertensiv wrken, eine Wirkung, welche mit 
dem Oxydationsgrad und dem sauren Charakter des Moleküls ansteigt. Die 
Guanin\virkung hängt mit der Aminogrui^po zusammen. Denn Monomethyl- 
amin, Äthylendiamin, Hydrazin Tvirken ebenso depressorisch-). ö-Amino- 
malonylguanidin ist subcuitan giftig und wirkt auf das Epithel der Tubuli 
contorti, per os ist es harmlos. 

Barbitursäure und Malouylguanitlin wirken iiiolit hypnotisch. Barbitur- 
siiure und Alloxan wirken abführend. 

Steudels Anga'ie, daß 2.4-Diamino-()-oxypyrimidin und 2.4.5-Triamino- 
(i-üxypyrimidm giftig sind, i.st miriehtig. 

Den methyliertcn Xanthindeiivaten kommt eine therapeutisch sehr stark 
verwendete .Eigenschaft zu, nämhch die, vorzügUch diuretisch zu wirken. Die 
tliuretische Wirkung der Purinderivate geht Hand in Hand mit der Muskel - 
^virkimg und steht im Gegensatz zu der Erregbarkeitssteigerung des Nerven- 
systems. Je stärker ein Purinderivat im Verhältnis zu der Erregbarkeitssteige- 
rung des Nervensystems auf die Muskeln \\irkt, um so leichter iiift es auch 
eine verstärkte Hamabsonderung hervor. Daher \vii'ken hervorragend in 
diesem Sinne 3- und 7-Methylxanthin imd die drei Diraethylxanthine. 

Theophylhn wirkt stärker diuretisch als Theobromin, am stärksten 
Paraxanthin^). 

Durch den Eintritt von Sauerstoff und von AJkylgruppen in den Purinkern 
wird nur die Wirksamkeit im allgemeinen und das gegenseitige Stärke Verhältnis 
der verschiedenen Wirlomgen verändert. Eine Gesetzmäßigkeit in der Beein- 
flussung dieser Verhältnisse durch die Anzahl imd die Stellung der Sauer- 
stoff atome und der Alkylgruppen im Molekül läßt sich aber nicht erkennen. 
(O. Schmiedeberg.) 

Heteroxanthiu (7-Methylxanthin) imd Paraxauthin (1.7-Dimethylxanthüi) 
zeigen in ihrer physiologischen Wirkimg fast übereinstimmende Resultate, 
indem sie die Respiration lähmen, die Skelettmuskulatur träge und unbehilflich 
machen bei Absinken der Reflexe. Doch ist Paraxanthin bei Fröschen 2 — 3 mal 
so wirksam als Heteroxanthin. Es steigt also hier die Wirksamkeit mit der 
Anzahl der Methylgruppen [M. Krüger imd G. Salomon*)]. 

2.6.8-Trioxypurin (Hanisäure) ist unwirksam. Sie mrkt bei Kaninchen 
leicht diureti.seh. 

3- und 7-Monomethylharusäm'e sind Erregmigsgifte für das Zentralnei-ven- 
system und haben vorübergehende Auurie, später Polyurie und Tod zur Folge. 

1.3-Dimethylhamsäure wirkt leicht diuretisch ohne Schädigung des 
Organismus. 

Hydroxycoffein (1 .3.7-Trimethylliarnsäure) 

CH3N— CO CH3 

1 I • 

CO C— N 

I I >co 

CHjN— — N 

H 

wirkt stark dim'etisch, zeigt aber keine Wirkimg auf Muskeln und Nerven. Es 
hat keine schädhchen Nebenwirkungen und wird unverändert ausgeschieden. 

') Desgrez und Dorleans, Cr. 134, 1109. 

-) Desgrez imd Dorleans, Cr. 156, 823. 

^) Manfred; .Libanese mid Xarciss Ach. AePP. 44, 319 (1900). 

') HS. 31, lf.9 (1895—1896). 



96 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

1.3.7.9-Tetramethj'lharnsäure ist wirksam, macht Muskelstarre, Lähmivng 
und dann Tetanus. 

Erst die Bildmig des Imidazolringes bei der Entstehung der Purinderivate, 
nicht aber die Pyrimidingruppe, gibt den Verbmdungen der Purinreihe die 
Wirkung auf quergestreifte Muskehi (Vernichtung der Querstreifung), auf Herz 
und Zentrahiervens_ystem, ferner die diuretische Wirkung. Monoformyl-l .3-di- 
methyl-4.5-diamino-2.6-dioxypyi"imidin wirkt nicht, das durch Schließung des 
Imidazolringes entstehende 1.3-Dimethylxanthin (Theophylhn) ist stark wirk- 
sam'). Doch hat die Trimethylverbindung diese Eigenschaft im geringeren 
Grade als die Dimethylverbindung, das Theobromin. 

AzinjDurine nemien F. Sachs imd G. Meyerheim-) Substanzen, die sich 
von den Purinen dadurch xmterscheiden, daß nicht wie bei ihnen ein Imidazol- 
ring mit dem Pyrimidin, also ein 5- und ein 6-Ring verbunden ist, sondern ein 
Pyrazinring, also zwei Sechsringe miteinander vereinigt sind. Die Grundsubstanz 
ist also >^_(^]:£ 

I I 

CH C — N = CH 

II II I 
N— C— N=CH 

Die physiologischen Wirkungen sind denen der entsprechenden Purin- 
verbindungen ähnhch, die harntreibende ist zwar noch vorhanden, aber nicht 
verstärkt, die krampferregende dagegen erhöht. 

9. Wirkung der Carbonylgruppe. 

A. Aldehydgrnppe. 

Die Wirkimg der Aldehydgruppe scheint mit der chemischen Reaktions- 
fähigkeit derselben in engen Beziehimgen zu stehen. 

Formaldehyd H • CHO zeigt imgemein reizende Eigenschaften auf alle 
Schleimhäute, stark härtende Eigenschaften für Gewebe sowie intensive anti- 
septische Fähigkeiten, welche diese Substanz in den Vordergrund des Interesses 
gebracht haben. Acetaldehyd CHg • CHO läßt die Wirkung der Aldehydgruppe 
sowie der Alkylgruppe hervortreten. Dieser Körper macht Anästhesie, Schlaf 
imd vorher ruft er einen Erregungszustand hervor. In viel stärkerer Weise 
und viel nachhaltender macht diese Erscheinungen der polymere Paraldehyd 
(CHa-CHOg. Giftiger wirkt aber Metaldehyd (CHg- CHO)x. 

Die relativen Giftigkeiten der Aldehyde für das Schildkrötenherz sind: 
Propylaldehyd 1.0, Acetaldehyd 1.2, Isobutyraldehyd 1.8, Formaldehyd 40^). 
Auch im Chloral CClg • CHO scheint die Aldehydgruppe an der schlafmachenden 
\md vorher erregenden Wirkung beteiligt zu sein. 

Mit dem Eintritt von Hydroxylgruppen in die Aldehyde bzw. 
mit der Kondensation zu Aldolen sinkt die Wirksamkeit dieser 
Körper bedeutend herab. Die Zucker (Aldosen) haben wohl infolge der 
abschwächenden Wirkung der vielen Hydroxylgruppen gar keine schlaf- 
machende Wirkung mehr. Es scheint durch den Eintritt von Hydroxylgruppen 
in Aldehyd der Angriffspunkt im Organismus verändert zu sein. 
CH, • OH 

Glykolaldehyd • der einfachste Zucker, tötet m Dosen von 10 g 

Kaninchen«). ^^" 

1) H. Dreser, Pflügers Arch. 102, 1. ^) BB. 41, 2957 (1908). 

') H. M. Vernon, Joxirn. of physiol. «, 325 (1911). 
*) P. Mayer, HS. 38, 154 (1903). 



Wirkting der Carbonylgruppe, oy 

Glyoxal • ist sehr giftig; 0.2 g töten eLaen 7 kg schweren Hund*). 

Aliphatische Aldehyde be-wirken bei Kaninchen (nicht aber bei anderen 
Tieren) Arterienverändenuigen, Furfurol, aromatische Aldehyde, Ketone und 
Natriumaceton vermögen aber keine typische Arterionekrose zu erzeugen^). 

Aldehydammoniak CH3 • CH (OH) NHj macht Reizsymptome und Tod 
durch AtmungsstUlstand. Die Herzaktion wird schwer ergriffen. Letale Dosis 
ist 0.15 — 0.2 g bei subcutaner Applikation an Säugetiere^). 

Die aromatischen Aldehyde sind von geringer Giftigkeit. Bei der großen 
Resistenz des Kernes, wird in erster Linie die Aldehydgruppe im Organismus 
zur Carboxylgruppe oxydiert, es verliert daher die Verbindung rasch ihre 
ursprünghche Wirkung und wir haben es dann mit der Wirkung einer Carbon- 
säure zu tun, welche ja meist gering ist, und nur in relativ großen Dosen und 
nur in bestimmten SteUimgen eme giftige oder pharmakodynamisch verwert- 
bare Wirkung zeigt. Es tritt nur bei stark reizenden Körpern eine giftige Wir- 
kung durch Verändenmgen auf den Schleimhäuten auf. Die einfachste Form 
eines aromatischen Aldehyds, der Benzaldehyd C^Tl- • CHO, wird zu Benzoe- 
säure CgHj • C'OOH oxydiert und ist von geringer Giftigkeit. 1 g Benzaldehyd 
tötet eine Katze von 1800 g, wirkt auf das Zentralnervensystem iind erregt 
tonische Zuckungen*). Ä-Furfurol C4H3O • CHO (Aldehyd der Brenzschleim- 
säure) wird im Organismus zu dieser oxydiert. Bei subcutaner Verabreichimg 
wirkt es durch motorische Lähmimg sehr giftig 5), indem es neben Xarkose 
starke lokale Reizung verursacht, während es vom Magen namenthch in Ver- 
bindung mit Aikahen gegeben, gar keine Vergiftungssymptome hervorruft. 
Na«h Lepine^) erzeugen Injektionen von Furfurol sofort Beschleunigung des 
Herzschlages, Blutdruckeniiedriguug, Beschlemiigung, später Verflachung der 
Atmung, leichte Krämpfe, Diarrhöe, Schläfrigkeit, Speichelfluß und schheßhch 
Tod. Lokal bewirkt Furfurol totale Anästhesie der Cornea und Conjunctiva 
und Verengerung der Pupülen. Für den Menschen wären etwa 10 g Furfurol 
bei direkter Einführung in die Blutbahn die tödhche Dosis. Furfurin CaHgNg 
(C4H30)3, Derivat des Glyoxalins, wirkt ähnhch wie Furfurol. Furfuralkohol 
C4H3O • CH, • OH wirkt toxisch, macht Respirationslähmung, zunächst aber 
eine Zunahme der Atemfrequenz'). 

OH OCH3 

Protocatechualdehyd f J und Methylvanillin [ J ' haben bei sub- 

CHO CHO 

cutaner Einführung vorübergehende Störungen in Form von motorischer Reiz- 
barkeit und Paralysen zur Folge. Methylvanillin hat auch eine gewisse hypno- 
tische Wirkung, Vanillin und IsovaniUin (p - Methylprotocatechualdehyd), 
werden dagegen auch bei intravenöser Einführung gut vertragen*). Piperonal 

(HeUotropin) f J geht im Organismus in Piperonylsäure [ 1 

CHO COOH 

über und ist bei Warmblütern physiologisch unwirksam^). Bei Fröschen lähmt 

1) J. Pohl, AePP. Sr, 415. 2) O. Loeb, AePP. 69, 114 (1912). 

') Giacosa, Archiv per le sc. med. Vol. X. Kr. 14, S. 293 (1886). 

') Jordan, Dorpater Arbeiten XI. XII, S. 293. 

') Chem.-Ztg. 1903, 73. ^) C. r. s. b. 1887, 437. 

') E. Erdmann, AePP. 48, 233 (1902). «) Annali di chim. 1896, 481. 

») A. Heffter, AePP. 35, 342. 

F r & n k e 1 , Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 7 



98 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

es äußerst schnell das Zentralnervensystem. Die Wirkung wird durch Strychnin 
aufgehoben 1). 

B. Ketone. 

Den Ketonen kommen im allgemeinen jene Wirkungen zu, welche für die 
Gruppe der Alkohole eigentümhch sind, u. z. Narkose imd Herabsetzung des 
Blutdruckes. Die Wirkung der einzelnen Glieder der Ketonreihe ist nicht gleich 
und es scheint, als wenn die Stärke der Wirkmig zunächst mit der Zunahme des 
Molekulargewichtes wachsen würde. Aber dieses ist nicht ausschließlich maß- 
gebend, da beim Methylnonylketon CHg • CO • (CH2)8 • CHg nur eine gewisse 
Trägheit und geringere Reaktion gegen Reize eintreten, so daß die Differenz 
in der Wirkung verschiedener Ketone wohl hauptsächlich auf die Anwesenheit 
der verschiedenen Alkylgruppen im Molekül zu beziehen ist. Nach Pietro 
Albertoni und Bisenti^) haben Aceton CHj-CO-CHg und Acetessigsäure 
CHg • CO • CHg • COOH die unangenehmen Nebenwirkungen, daß sie das Nieren- 
epithel schädigen und dadurch Albuminurie hervorrufen. Aceton wird nach 
Alberto ni*) im Organismus sonst gut vertragen und ist weniger giftig als 
Äthylalkohol. 

Aceton wirkt in großen Dosen betäubend und lähmend*). Hund und 
Kaninchen scheiden es zu 77% wieder aus. Die Kondensationsprodukte des 

Acetons verhalten sich folgendermaßen : Mesityloxyd qjj^> C = CH • CO • CH, 

OH OTT 

macht Narkose, Phoron „jj'>C=CH — CO — CH=C<„-g' macht Darmreizung 

und Narkose. Beide Substanzen verwandeln sich im Organismus in ge- 
schwefelte Ketone^). 

Isopropylalkohol CHj • CH{OH) • CHg verwandelt sich im Organismus zum 
Teil durch Oxydation in Aceton, zum Teil ^vird er unverändert ausgeschieden. 

/?-AcetylpropionsäuTe (Lävulinsäure) CHg • CO • CHg • CHg • COOH ist beim 
Menschen giftig®), die leicht in Aceton und Kohlensäure zerfallende Acet- 
essigsäure ist relativ wenig giftig, nur schädigt sie, wie erwähnt, das Nieren- 
epithel und in größeren Dosen ruft sie diabetisches Koma hervor. 

Nach Albanese und Parabini') haben alle der Ketongruppe angehörigen 
Körper eine ähnliche Wirkung. Die ahphatischen Ketone haben infolge der 
Alkylgruppen schlafmachende Wirkung, ebenso die gemischten. Aceton (Di- 
methylketon), CHg • CO • CHg erzeugt einen Zustand von Trunkenheit und 
Erregung der Herztätigkeit, späterhin Lähmung des Zentralnervensystems. 
Diäthylketon CgHg • CO • CgHg zeigt sich deutlich als Schlafmittel, welches die 
Herztätigkeit nicht beeinflußt. Dipropylketon CgH, • CO • CgH, ist ein leichtes 
Schlafmittel. Die CHg-Gruppe bei den ahphatischen Ketonen scheint keinen, 
die CgHs-Gruppe einen günstigen Einfluß auf die hj^notische Wirkung zu haben. 
Benzophenon CgHg • CO • CgHg wirkt h3rpnotisch, wenn auch schwächer als 
die aliphatischen Ketone. Die gemischten Ketone zeigen Wirkmigen, welche 
sowohl der Ketoi gruppe als auch den ahphatischen Alkylen entsprechen, 
während die aromatische Gruppe an der Wirkung nicht mitbeteiligt ist. Methyl- 
phenylketon (Acetophenon) CgHg • CO • CHg ruft Lähmungserscheinungen her- 



^) H. Kleist, Bericht v. Schimmel & Co., in Miltitz bei Leipzig. 
-) AePP. 33, 393 (1887). ') AePP. 18, 218. 

*) Goß mann, Münohener med. Wochenschr. 1903, 1556. — Albertoni und Bi- 
senti, AePP. 33, 393 (1887). — L. Schwarz, AePP. 40, 175. 

6) L. Lewin, AePP. 56, 346 (1907). ") W. Weintraud, AePP. 34, 367. 

') Ann. di Chim. e Farm. 1893, 124 und 125. 



Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen. 99 

vor. Äthylphenylketon CgHg • CO • CjHj und Propylphenylketon CgHj • CO 
• C3H7 rufen Schlaf hervor. Äthylphenylketon ist der wirksamere Körper. Die 
Stärke der Wirkung scheint mit der Zunahme der Molekulargewichte zu 
wachsen 1). 

Ninhydrin (Triketohydrindenhydrat) ist ein allgemeines Gift für ver- 
schiedene niedere und höhere Lebewesen, was mit seiner Ketonnatur zusammen- 
hängt 2). 

Cicutoxin CjgHjgOa ist nach Ansicht von C.A.Jacobson ein komplexes 
PjTonderivat, es macht Krämpfe und greift das Nervenzentrum im Calamus 
scriptorius an ; 5 cg pro Kilogramm per os töten Katzen ^) . 

m-Dimethylchiuol O 



H0/^CH3 

ist für Kaninchen ziemlich giftig, es verursacht cerebrale Erregungszustände 
und allgemeine Krämpfe. Bei Hunden macht es keine Vergiftungserscheinungen. 
Im Harn ist weder Chinol noch Hj-drochinon nachweisbar. 
Toluchinol q 



ist sehr giftig, die Wirkungsart ist gleich der des Dimethylchinol. Es macht 
bei Hunden Erbrechen und Durchfall, heftige Krämpfe und dann Lähmungen. 
Im Harne ist weder Chinol noch Hydrochinon nachweisbar. 

10. Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen. 

Die Giftigkeit der Säuren ist diu-chaus nicht immer Funktion ihrer Disso- 
ziation. Die Stärke der Salpetersäure ist fast so groß wie die der Salzsäure, und 
doch ist dieselbe bedeutend weniger giftig. Die Schwefelsäure ist fast niu- halb 
so stark wie die Salpetersäiu-e, und doch töten beide Säuren in gleicher Zeit. 
Daher ist die physiologische Wirkung einer Säure nicht allein von ihrem Disso- 
ziationsgrad abhängig, Nitrate und Sulfate sind bedeutend giftiger als Chloride. 

Bei den organischen Säiu-en sieht man keine gesetzmäßigen Beziehungen 
oder einen Parallelismus zwischen physiologischer Wirkung und Dissoziations- 
größe. Bei den organischen Säuren ist die Dissoziationskonstante kein Maß ihrer 
Gift Wirkung*). 

In Vioo'ii "Lösung steigert Natriumeitrat die Stärke der rhythmischen 
Kontraktionen am Kaninchendüimdarm unter Herabsetzung ihrer Geschwin- 
digkeit. Dieses beruht wahrscheinlich auf Erregung sympathischer Nerven- 
gebilde ^). 

Starke und mittlere Konzentrationen von Natriumsuccinat wirken all- 
gemein anregend auf den Darm, am deutUchsten auf den Dünndarm. Malat 
wirkt in starker Konzentration herabsetzend, in schwächeren Lösungen auf 
den Dickdarm ebenso auf den Dünndarm aber erregend. I-Tartrat regt in Kon- 
zentrationen von Y25 — ^/fQo-'0--^s\uigei\ den Dünndarm an, setzt aber die Tätig- 

1) L. Lewin, Toxikologie, S. 192. -) Oskar Low, B. Z. 69, 111 (1915). 

') Joum. american ehem. Society 3T, 916 (1915). 

*) Alexander Szili, Pflügers Arch. 130, 134 (1909). 

') W. Salant und E. W. Schwartze, Journ. Pharm, and exp. Therap. 9, 497 (1917). 



100 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

keit des Dickdarms herab ; d l-Tartrat und Mesotartrat können in Yioo'n'I^^ungen 
den Dünndarm mäßig anregen. Es Trird aber durch alle Oxyderivate der Bem- 
steinsäure die Tätigkeit des Dickdarms herabgesetzt und diese Wirkung nimmt 
mit der Zahl der Hydroxylgruppe zu^). 

Bei der künstlichen Parthenogenese erweist sich für die Membranbildung 
am Echinodermenei die chemische Konstitution der Säuren für deren Wirkung 
von großer Bedeutung. Kohlensäure und Fettsäuren sind selir wirksam, starke 
Mineralsäiu-en sowie zwei- und dreibasische organische Säuren unwirksam. Die 
OxysäTiren sind weniger ■worksam als die entsprechenden einbasischen Fettsäuren. 
Mit der Zunahme der Kohlenstoffatome nimmt die Wirksamkeit der Fettsäuren 
zu, der Eintritt einer Hydroxylgruppe hat die entgegengesetzte Wirkung, die 
gerade Kette der Kohlenstoffatome ist wirksamer als die verzweigte. Die Dif- 
ferenz der Wirkung beruht auf den Beziehungen zwischen Konstitution und 
Geschwindigkeit der Absorption der Säuren durch das Ei^). 

Für die physiologische Wirksamkeit der Säuren ist also nicht lediglich ihr 
Dissoziationsgrad maßgebend; so hat es sich in der Untersuchung von Jacques 
Lob gezeigt, daß es sich für die Hervorruf ung der Membranbildung nur um die 
in das Ei eingedrungene Säuremenge handelt und die Wirksamkeit daher ab- 
hängig ist von dem Verteilungskoeffizienten der Säure. Hierbei. ist die Zeit, 
welche erforderlich ist, einen bestimmten Prozentsatz der Eier zm- Membran- 
bildung zu veranlassen, um so kürzer, je größer die Zahl der Kohlenstoffatome 
der Säiu-e ist, analog dem Verhalten der Alkohole, deren narkotische und hämo- 
lytische Wirksamkeit ebenfalls für die Glieder derselben Reihe bei Zunahme 
der Zahl der Kohlenstoffatome wächst. 

Die Wirksamkeit der Alkohole nun läuft parallel ihren Teilungskoeffizienten 
zwischen Lipoid und Wasser und die relative physiologische Wirksamkeit der 
Alkohole muß dann in erster Linie durch die relative Geschwindigkeit der Ab- 
sorption derselben durch die Zelle bedingt sein^). 

Diejenigen Stoffe, welche im Organismus Paarungen eingehen, sind stets 
giftig, und es ist eine Hauptaufgabe des Organismus, solche Stoffe in die ganz 
oder wenigstens verhältnismäßig indifferenten gepaarten Verbindungen mit 
Glykokoll, Schwefelsäure oder Glykuronsäure überzuführen, also in eine Säure 
zu verwandeln. Der Ersatz von Wasserstoff der Hydroxylgruppen durch Säure- 
gruppen bewrkt, obwohl das Molekül eigenthch chemisch nicht tangiert wird, 
eine starke Veränderung in bezug auf die physiologische Wirkung. Der Eintritt 
von sauren Gruppen schwächt die phj^siologische Wirkung bedeutend oder hebt 
sie ganz auf. Die Untersuchiuigen von P. Ehrlich haben gezeigt, daß basische 
Farbstoffe das Grehimgrau färben, überhaupt färben sie Nervensubstanzen sehr 
gut, sie sind daher als Neiu'otrope zu betrachten. Die Farbsäuren hingegen fär- 
ben Nervensubstanz nicht, und insbesondere die substituierten Sulfosäuren 
färben die Gewebe keineswegs. Wir sehen vor allem bei den Phenolen, welche 
ja relativ starke Gifte sind, daß man beim Ersatz der Hydroxj'lgruppen durch 
Schwefelsäure zu ungiftigen Körpern gelangt. Während Phenol CgHs • OH 
giftig ist, ist die Phenolätherschwefelsäure C^Hj • • SO3H ganz ungiftig. Das- 
selbe ist auch für eine Reihe anderer Verbindungen bekannt. So ist Phenyl- 
dimethylpyi-azol*) giftig, während Phenyldimethylp3Tazolsulfosäure bei Ka- 
ninchen, selbst bei intravenösen Injektionen von 5 — 6 g keine merkbare Wirkung 
zeigt. Es wird liier durch den Eintritt der Schwefelsäuregruppe die Giftigkeit 

^) W. Salant, C. W. Mitchell und E. W. Schwartze, Joura. Pharm, and exp. 
Therap. 9, 511 (1917). -) Jacques Lob, Künstliche Parthenogenese, Berlin 1909. 

3) BZ. 15, 258 (1909). *} H. Tappeiner, AePP. 37, 325. 



Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen. JQX 

der Substanz wesentlich herabgesetzt. Dieselben Erscheinungen sind auch für 
Morphin bekannt. Während Morphin eine eminente hypnotische Wirkung hat, 
und diese hj^inotische Wirkung schon in ganz kleinen Dosen ausübt, geht der 
Morphinäthersehwefelsäure diese Wirkung gänzhch ab. Sie zeigt nur in erheb- 
lich großen Dosen bei einer äußerst geringen Giftigkeit physiologische Effekte, 
welche an die Wirkungen der Codeingruppe erinnern i). Ebenso ist Chininäther- 
schwefelsäure vöUig miwirksam. Andererseits wirken Farbstoffe wie Trypanrot 
und Trypanblau trotz der Gegenwart mehrerer Sulfognippen stärker trypa- 
nocid. Bei Morphin und Chinin wird aber dm-ch den Eintritt der Sulfo- 
säure diejenige Gruppe, das Hydroxyl, welche den Gesamtkörper zur Wirkung 
gelangen läßt, verschlossen. Aber dieselbe Wirkmig hat das Eintreten der 
Sulfosäuregruppe auch bei solchen Körpern, deren wirksame Gruppe dm'ch 
das Eintreten der Schwefelsäure nicht tangiert wird. Die Nitroderivate haben 
bekanntlich eine starke Giftwirkung, und zwar bedingt durch die Nitrogruppe. 
Tritt aber an eine aromatische Nitroverbindung eme Carboxyl- oder eine 
Sulfosäiu'egruppe, oder köimen beim Passieren durch den Organismus oxydativ 
Carboxylgruppen entstehen, so kommt der Giftcharakter der Nitrogruppe 
wenig oder gar nicht zum Vorschein. Das schon in kleinen Mengen giftige 
Martiusgelb (Dinitronaphthol) wird dxu'ch die Überführung in die Sulfosäure 
(Naphtholgelb S) durchaus unschädlich-), ein Beweis, daß die Entgiftung 
durch die Sulfosäure die Nitro Wirkung vollständig aufheben kann. Auch andere 
Farbstoffe, bei denen SuLfosäuren im Molekül vorhanden, sind absolut unschädUch, 
auch bei Emgaben sehr großer Dosen . A r 1 o i n g und Cazeneuve^) untersuchten 
EocceUinrot mid Roccellin B, die Nitroderivate der RocceUinsulfosäiure und der 
a-Naphthylaminazo-/)'-naphtholdisulfosäure und fanden sie absolut unschädlich. 
Es ist für den physiologischen Effekt gleichgültig, ob die eintretende SO3H- 
Gruppe am Sauerstoff oder am Kohlenstoff gebimden ist, ob es sich um eine 
Ätherschwefelsäure oder eine aromatische Sidfosäure handelt. Sowohl die 
Phenolätherschwefelsäure CgHj • • SO3H als auch die Phenolsulfosäure 

OTT 

CeH4<gQ jj sind ganz ungiftig. Nur die Eigenschaft der neuen Substanz als 

Säure zu fungieren, bedingt deren Ungiftigkeit. 

Ätherschwefelsäiure C2H5 • • SOsHist ungiftig und verläßt den Organismus 
unverändert, Äthylsulfosäure ist ebenfalls ungiftig mid wird im Organismus 
nicht verändert. Das Natriumsalz der Äthylschwefelsäure zeigt keinerlei Wir- 

CHj • OH 
kling, die Säure selbst hat reine Säiurewirkung*). Isoäthionsäure • „rMT 

wird zum Teil oxydiert, ist aber würkimgslos. Taurin (Aminoäthylsulfosäure) 
CH, • NH, , , , , ^ , CH2 • NH • CO • NH, 

• " „ " bildet beim Kaninchen keine Taurocarbaminsäure '„ „^ „ 
CHj SO3H CH2 • SO3H 

An Kaninehen verfütterte Taurocarbaminsäxire wird unverändert ausgeschieden. 

CH, • SO3H 
Disulfätholsäure ■ " wird unverändert ausgeschieden^). 

CHj • SO3H 

Der Einfluß der Gegenwart einer Carboxylgruppe zeigt sich deutheh auch beim 
Vergleiche von Chohn und Betain, welche sich wie Alkohol zur Säure verhalten 
Cholin (CH3)3EEN<^^2-CH2-OH_ ^^^^.^ ^^^^^^ ^ ^ ^CB, ■ COOK 

Cholin, der Alkohol, ist schwach wirksam, Betain, die Säure, ganz unwirksam. 

1) Stolnikow, HS. 8, 235 (1883—1884). =) Th. Weyl, BB. 21, 512 (1888). 

ä) Arch. de physiol. [3] 9, 356. *) Keiji Uyada, Ther. Mon. 1910, Jan. 

=) E. Salkowski, Virchows Arch. 60, 315. 



102 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Betainchlorid ruft in größeren Dosen bei kleineren Tieren Durchfall, Er- 
brechen und starke Speichelsekretion hervor und scheint auch das Herz anzu- 
greifen. Bei subcutaner Injektion größerer Dosen treten Nekrosen auf. Bei 
Kaninchen und Katzen erscheint verfüttertes Betain zum Teil als solches im 
Harn, daneben tritt auch vieUeioht Trimethylamin aiif^). 

Über den Einfluß des Carboxyls auf die Fettreihe hat Fodera^) Unter- 
suchvuigen angestellt, bei welchen er an Fröschen und Säugetieren mit Essig- 
säure, Propionsäure, Buttersäiure, Valeriansäure, Adipiusäiu-e, Malonsäure, 
Bernsteinsäure xmd Brenztraubensäure experimentierte und zu folgenden Er- 
gebnissen kam. Der Eintritt des Carboxyls in die Moleküle der Fettreihe 
erhöht deren Toxizität. Indem aber die Verbindungen durch das An- 
wachsen der Carboxyle im Moleküle immer weniger leicht oxydierbar 
werden, so werden für die Säugetiere Substanzen, welche zwei Carboxyle 
enthalten, weniger aktiv, als die mit nur einem (die Oxalsäure würde hier 
eine Ausnahme bilden). Das Carboxyl an und für sich hat cerebral 
lähmende Wirkimg. Die größere Giftigkeit der Malonsäure bei intravenösen 
Injektionen bei Säugetieren im Vergleich zu Essigsäure ist auf die besondere 
chemische Konstitution der Malonsäure und ihre geringe Stabilität zurück- 
zuführen, diu'ch die es wahrscheinlich im Organismus zur Bildung von Kohlen- 
säure kommt. 

Von großem therapeutischen Interesse sowie von großem Interesse für 
die Synthese von Arzneimitteln ist der Eintritt von Carboxylgi-uppen in aro- 
matische Verbindungen^). Eine Anzahl aromatischer Verbindungen werden 
relativ ungiftig, wenn in ihre Moleküle die mit Sauerstoff gesättigte und im 
Organismus nicht weiter oxydierbare Carboxylgruppe eingeführt wird. Benzol 
wird intern in Dosen von 2 — 8 g pro die vertragen. Die entsprechende Carbon- 
säure, Benzoesäure, ist viel weniger giftig. 12 — 16 g pro die werden ganz gut 
vertragen und vom Menschen als Hippursäure ausgeschieden. Ein Plus an ein- 

geführter Benzoesämre wird als solche ausgeschieden. Naphthalin ! 

ist in größeren Dosen giftig. Naphthalincarbonsäiire C^Hv • COOH macht keine 
physiologischen Wirkungen oder Störungen und passiert den Organismus unver- 
ändert. Phenol kann man in Dosen von 1 — 2 g geben, bei welchen es aber schon 
giftig zu wirken anfängt. Wir kennen nun drei dem Phenol entsprechende Car- 
bonsäitten. m- iind p-Oxybenzoesäure sind selbst in großen Dosen unschädlich 
und therapeutisch unwirksam, hingegen wird Salicylsäure (die o- Verbindung), 
welche die einzig wirksame ist imd stark antiseptisch und antifebril \virkt, in 
Dosen von 4 — 6 g j)ro die noch sehr gut vertragen. Es wird also Phenol durch 
Eintritt von Carboxyl in zwei Stellungen gänzhch unwirksam gemacht, in einer, 
(der o-SteUung), in emen wirksamen, aber weit weniger giftigen Körper verwan- 
delt. Dabei ist zu bemerken, daß die elektrische Leitfähigkeit der Salicylsäure 
weitaus höher ist als die der beiden isomeren Verbindungen. Brenzcatechin 
OH 

ist das giftigste der drei Dioxybenzole ; in Dosen von 2 — 3 g pro die 



kann man es als ein Antipyreticum von rauschartig vorübergehender Wirkung 

OH 

benützen. Die entsprechende Carbonsäure (Protocatechusäiu-e) f J hat 
COOH 



1) Amt Kohlrauseh, Zentralbl. f. Physiol. 33, 143. 

2) Ai-ch. di Farmacol. 1894, 417. ') M. v. Nencki, AePP. 30, 300. 



Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen. 103 

in Dosen von 4 g keine toxische oder therapeutische Wirkung. Die Dioxy- 
benzoesäuren und die ihnen entsprechenden Aldehyde sind für den mensch- 
lichen Organismus fast indifferent, sie wirken nicht antiseptisch und fast gar 

OH 

nicht antipyretisch 1). Pyrogallol f J__ wirkt bekannthch stark giftig, 

hauptsächlich wegen seiner reduzierenden Eigenschaften. Die entsprechende 
Carbonsäure, Gallussäure, ist nicht giftig und hat weder antipyretische, noch 
antiseptische Eigenschaften. Menschen vertragen 4 — 6 g Gallussäure pro die gut. 

/5-Naphthol wirkt bei Hunden in Dosen von 1 — IV2 g tödhch. Die /Ö-Naph- 
thoesäure wirkt erst bei Hunden in Dosen von 4 g giftig, doch erholen sich 
die Tiere sehr bald vollständig. Auch o-OxychinoUncarbonsäure ist selbst in 
größeren Dosen nicht giftig und wird unverändert im Hame ausgeschieden. 

Im allgemeinen sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe und 
Phenole für den Tierkörper viel giftiger als die zugehörigen Car- 
bonsäuren, d. h. durch den Eintritt der Carboxylgruppe in die aro- 
matischen Verbindungen wird ebenso wie durch den Eintritt einer 
Sulfogruppe die Giftigkeit herabgesetzt oder ganz vernichtet. 
Während Benzol, Naphthalin, Phenol, Naphthol in den Geweben zum Teil 
hydroxyliert werden, Benzol zu Phenol, Naphthalin zu Naphthol, Phenol zu 
Brenzcatechin und Hydrochinon, Naphthol zu Dioxynaphtholen, also die schon 
einfach hydroxyherten Körper zu zweifach hydroxylierten und sich dann erst 
diese Substanzen mit Schwefelsäure oder Glykuronsäure im Organismus paaren, 
imterhegen die aromatischen Carbonsäuren in den Geweben weit weniger der 
Oxydation imd werden zum Teil ganz unverändert ausgeschieden oder sie 
paaren sich mit Aminoessigsäiire. 

Auch die Aminoverbindungen verlieren durch die Einführung des Carboxyls 
einen großen Teil ihrer toxischen Wirkung^). Das so heftig giftige Anilin wird 
dm-ch Eintritt einer Carboxylgruppe fast ganz entgiftet. Die m-Aminobenzoe- 
NH2 

säure f Jpr>p,TT wird nach den Untersuchungen von E. Salkowski selbst 

in Dosen von 5 g des Natriumsalzes gut vertragen und macht nur wenig Übel- 
keit. Schon das Eintreten von Hj^droxylen in das Anilin vermag letzteres 
weniger giftig zu machen, so sind p-Aminophenol und o-Aminophenol weniger 
giftig als Ajiilin. Ganz ungiftig sind die entsprechenden Sahcylsäuren : 

COOH (1) COOH (1) 

o-AminosaUcylsäure CeHo^OH (2) und p - Aminosalicylsäure CjHj^OH (2) 

^NHj (3) NHj (5) 

sind selbst in Dosen von 10 g pro die für Menschen ganz unschädhch. Diese 
Regel, daß der Eintritt der Carboxylgruppe entgiftend wirkt, gilt auch für die 
zusammengesetzten aromatischen Verbindungen. o-OxycarbanU (Carbonyl- 
aminophenol) CO : N • CgH^ • OH wird in Dosen von 2 — 3 g gat vertragen und 
erzeugt bei Fieber prompten Temperatiurabfaü. Die Verbindmig selbst wird im 
Organismus weiter oxydiert und paart sich dann mit Schwefelsäure. Die ent- 
sprechende Carbonsäure OC : N • CeH3<^QQg aber ist selbst in Dosen von 5 g 
ungiftig und passiert den Organismus unverändert. AcetaniUd (Antifebrin) 
CH3 . CO • NH . CgHs ist weit weniger giftig als Anilin NH2 • CgHs selbst. Es 
erzeugt in Dosen von V4 — 1 g prompten Temperaturabfall und ist ein sehr 

^) Pio Marfori, Ann. d. chimic. e farmac. 1896, Nov. 

^) M. V. Nencki imd Boutmy, Archiv des sciences biolog. St. Pötersbourg 1, 62. 



104 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

kräftiges Antipyreticum. Malanilsäiire C^Hj • NH • CO • CHg • COOH kann man 
als ein Acetanilid auffassen, in welchem ein Wasserstoff des Methyls durch eine 
Carboxylgruppe ersetzt ist. Malanilsäure, welche sich also vom Acetanilid nur 
durch die Gegenwart einer Carboxylgruppe vmterscheidet, hat selbst m Dosen 
von 6 g beim Fiebernden gar keinen Effekt und wird unverändert ausgeschieden. 
Phenacetiii (Acetyl-p-aminophenoläthyläther) ist eines unserer bekanntesten 
antipyretischen Mittel und wirkt in Dosen von V2 — 1 g prompt bei Fieber. 

O • P TT ( \\ 

p-Phenacetincarbonsäure hingegen C5H4<jjjj. -^^ ^^^ .coOH (4) '** selbst in 
größeren Dosen indifferent. Der Ersatz eines Wasserstoffes also in der Seiten- 
kette durch eine Carboxylgruppe hebt die toxische und therapeutische Wir- 
kung des Phenacetins vollkommen auf. Dies ist um so interessanter, da man 
durch Ersatz des gleichen Wasserstoffes durch eine Aminogruppe einen aus- 
gesprochen wirksamen Körper bekommt, das PhenokoU 

P TT _^OCnHg 

« *^NH • CO • CH, ■ NHj 

Lazzaro^) hat nun für diese Erscheinungen folgende Regel aufgestellt. 
Wenn im Anilin ein W^asserstoff im Benzolkem durch eme zusammengesetzte 
Gruppe, z. B. den Sulfosäurerest ersetzt wird (Sulfanilsäure), so geht die krampf- 
erregende Wirkung verloren, bleibt aber erhalten, wenn, wie im Bromanilin, n\ir 
ein einzelnes Element für den W^asserstoff euitritt. Diese Regel von Lazzaro 
ist in dieser Form unrichtig. Die Wirkmig des Anilins oder analoger Körper 
geht verloren, weil durch den Eintritt der Sulfosäuregruppe der basische wirk- 
same Körper in einen sauren, daher miwirksamen verwandelt wird. Beim 
Bromanihn geschieht diese Umwandlimg nicht, daher geht der ursprüngHohe 
Charakter nicht verloren. 

Das Jod- oder Chlormethylat des Phenyldimethylpyrazols^) 

CeHs 

CH3.A<§f3 

II II ^' 
H • C— C • CH3 

ruft starke Krämpfe, Lähmungserscheiumigen imd Tod durch AtemstUl- 
stand hervor. Phenyldimethylpyrazolcarbonsä\u:e hat qualitativ die gleiche, 
aber quantitativ etwas schwächere Wirkung. 

PhenyldimethylpjTazolcarbonsäure 



N 

/\ 

CH3 ■ C N . CH3 

II II 

H - C— C • COOH 

Noch viel geringere zentrale Wirkutng besitzt die Phenylmethylpyrazolcarbon- 
säure; sie ist erhebhch weniger giftig als das ihr chemisch nahestehende 
Phenyldimethyli^jTazolon. Wenn man auch das letzte Methj'l durch eine 
Carboxylgruppe ersetzt, so bekommt man die Phenylpyrazoldicarbonsäure, 
welche weniger giftig als die PhenyldimethylpjTazolcarbonsäure ist; es ändert 
sich aber auch der Wirkungscharakter, indem neben der Respirationslähmung 

1) Arch. per le scienze med. 15, 16. -) H. Tappeiner, AePP. 28, 295. 



Bedeutung des Eintrittes von Säuregruppen. 105 

auch die Herzlähmung in den Vordergrund tritt. Obgleich die Phenylmethyl- 
pyrazolcarbonsäure eine ähnliche Konstitution besitzt wie Antipyrin, so hat 
sie wegen der Anwesenheit der Carboxylgruppe keine temperaturherabsetzende 

Wirkung. 

PyiTol „J| lu„ , welches nach Ginzbergi) schwer lähmend und stark 

JiCx /Cxi 
N 
H 
fäulniswidrig wirkt, wird durch Eintritt einer Carboxylgruppe unwirksam, denn 
die a-Carbopyrrolsäure COOH • C4H3 • NH macht keine Vergiftung und wird 
als solche ausgeschieden. 

Pil^eridinsäure macht beim Frosch Steigerimg der Reflexerregbarkeit, 
Lähmmig des Zentralnervensystems, Herzstillstand in der Diastole^). 

Auch bei ahphatischen Nitrilen kommt es zu einer wesentUchen Entgiftung 
durch den Eintritt der Carboxylgruppe. Beim Vergleiche der Giftigkeit von 
Acetonitril dem cyanessigsauren Natrium gegenüber erweist sich ersteres als 
doppelt so giftig. Zimtsäurenitril ist dop^Delt so giftig als cyanzimtsaures Na- 
trium^). Die Gruppe SO3H scheint sich analog zu verhalten, so daß Fiquet 
annimmt, daß man aus der Gruppe der Nitrile auf diese Weise dem Organismus 
zuträghche Arzneimittel wird darstellen können (s. S. 84ff.). 

Der durch Einführung von Säuregruppen verlorengegangene physiolo- 
gische Grundcharakter eines Körpers kami wieder auftreten, weim man die 
Säuregruppe, welche die Reaktion mit dem Organismus verbindert oder die 
Verteilung ändert, dadurch unwirksam macht, daß man sie verestert. (Beispiele : 
Cocain, Arecaidin.) So ist auch Tyrosin (p-OxjqDhenyl (X-aminopropionsäure) kein 
Gift, während der salzsaure Äthylester des Tyrosins für Kaninchen stark giftig ist ^ ) . 

Lactone habe eine Santoninwirkung, d. h. die Wurmmuskulatur erregende 
Wirkmig. Santonin und seine Lactongruppen enthaltende Derivate besitzen 
eine solche Wirkmig, ebenso Pilocarpin, während pilocarpinsaiu-es Natrium 
nicht wirkt. Ebenso Cumarin, während o-Cumarsaures Natrium nicht wirkt^). 

Torsten Thunberg^) untersuchte die Beeinflussung des Gasaustausches 
der überlebenden Froschmuskulatur dm-ch verschiedene Stoffe. Die einbasischen 
aromatischen Säiuren, Benzoesäure, m- xmd p-Toluylsäure, Hippursäure haben 
eine kräftig deletäre Wirkung auf den Gasaustausch. Die Hippursäure ist etwas 
weniger schädlich. Die Eiuführimg einer zweiten Carboxylgruppe (die drei 
Phthalsäuren) wirkt im Sinne einer Entgiftung. Diese Entgiftung ist bei den 
verschiedenen stellungsisomeren Säuren sehr verschieden ausgeprägt. Die 
o-Phthalsäure ist sehr wenig schädhch, während die Isophthalsäm-e und die 
Terephthalsäure einen nicht unbedeutenden Wirkungsgrad behalten. Die MeUit- 
säure ist weniger giftig als die Iso- und Terephthalsäure. 

Die Di- und Polycarbonsäuren der fetten Reihe zeigen eine große Neigung, 
unter der Emwirkung der überlebenden Muskulatur Kohlensäure abzuspalten. 
Die gleiche Wirkung zeigt die o-Phthalsäure. Phenylessigsäure ist etwas wemger 
giftig als Hydrozimtsäure. Bei Untersuchung von Zimtsäure, Allozimtsäure, 
Benzylidenpropionsäure, Phenylpropiolsäure und Benzalmaionsäure sieht man, 
daß die Säuren mit ungesättigten Seitenketten die giftigeren sind. Nur die 
Benzalmalonsäure ist ziemlich ungiftig, was für die entgiftende Bedeutung der 
zweiten Carboxylgruppe spricht. 

1) Diss. Königsberg (1890). ^) Goldschmitt, Diss. Würzburg (1884). 

') Fiquet, C. r. 130, 942. ') R. Cohn, HS. 14, 189 (1890). 

5) Paul Trendelenburg, .\ePP. T9, 190 (1915). 

«) Torsten Thunberg, Skandin. Arch. f. Physiol. 29, 1 (1913). 



106 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Die Salicyl Säuregruppe ist giftiger als die Benzoesäure. p-Oxybenzoesäure 
ist sehr wenig giftig. Auch die Anissäure ist weniger giftig. Acetylsalicylsäure 
und Salicylsäure sind ungefähr gleich giftig. Bei Untersuchung der Proto- 
catechusäure, yS-Resorcylsäure und Piperonyl säure sieht man, daß das Eintreten 
•der zweiten Hydroxylgruppe die Wirkung kaum verändert. 

Methylcumarsäure CH3O • C6H4 • CH : CH • COOH und Methylcumarin- 
säure CH3O • C6H4 • CH : CH • COOH zeigen dieselbe Wirkung. 

Mandelsäure und Phenylparaconsäure sind relativ ungiftig. Opiansäure ist 
auch nicht giftig. 

Der Giftigkeitsgrad des Phenols ist etwas größer als derjenige der Benzoe- 
säure. 

Die Einführung der Nitrogruppe in die Benzoesäure ist keine Entgiftung. 
o-Nitrobenzoesäure ist etwas weniger giftig als die Benzoesäure, aber das gilt 
nicht für die beiden anderen Nitrosäuren. Bei den beiden Di-Nitrobenzoesäuren 
tritt die Giftwirkung bei der Form 1:3:5 sehr kräftig hervor. Pikrinsäure ist 
sehr giftig. Anilin ist weniger giftig. 

Die Sulfurierung bedeutet eine Entgiftung : das sieht man bei Untersuchung 
der Benzolsulfosäure, der m-Benzoldisulfosäure, der p-Phenolsulfosäure, der 
Sulfosalicylsäure und der Sulfanilsäure. 

Die Fähigkeit des Benzolringes, den Gasaustausch der überlebenden Mus- 
kulatur kräftig zu erniedrigen, sieht man noch besser, wenn man hydroaroma- 
tische Verbindungen damit vergleicht. Diese verhalten sich wie Derivate der 
Fettreihe. Untersucht wurden Inosit, Chinasäure und von den polycyclischen 
Terpenkörpern die Camphersäiu-e. 

Picolinsäure und Nicotinsäure sind ein wenig giftig, erstere giftiger als 
letztere. Chinolinsäure mit zwei Carboxylgruppen ist kaum giftig. Piperidin- 
chlorhydrat ist ungiftig. Chinolinchlorhydrat ist sehr giftig. 

Fiu-furalkohol und Brenzschleimsäure sind ein wenig giftig. Furfurol 
(Aldehyd) ist sehr giftig. Piperazin ist unwirksam. 

Von besonderer Bedeutung für die Synthese der Arzneimittel ist die An- 
lagerung saurer Reste an wirksame, vorzüglich basische Körper (Acylierung). 
Die beliebteste und verbreiteste Art ist die Acetylierung der Hydroxyl- oder 
Aminogruppe. Durch diese Anlagerung der sauren Reste wird der basische 
Charakter der Substanz nicht aufgehoben, ebensowenig ihre Wirkung. Es wird 
aber die Basizität oder der saure Charakter abgeschwächt und die Wirkimg 
verlangsamt, denn solche Körper treten zum Teil in der Weise im Organismus 
in Wirkung, daß der saure Rest sich langsam abspaltet und dann die Base oder 
Säure zur Wirkung gelangt. Kami der in Aminogruppen substituierte saure 
Rest im Organismus nicht abgespalten oder aboxydiert werden, so kami dann 
auch die Base meist nicht ihren physiologischen Effekt auslösen. Die Art der 
eingeführten Gruppe (Acetyl-, Lactyl-, Salicyl- usw. Reste) hängt von dem 
Wunsche des Synthetikers ab, einen mehr oder minder leicht löslichen und 
resistenten Körper zu erhalten. Die Lactylderivate gehören bei den meisten 
Basen zu den löslichsten, schwerer löslich sind die Acetylderivate, dann folgen 
die Benzoyl- und schließlich die Salicylderivate, die letzteren sind häufig so 
schwer löslich und insbesondere so schwer im Organismus in die Komponenten 
spaltbar, daß die mit Salicylsäureresten oder anderen aromatischen Acylgnippen 
substituierte Base überhaupt nicht mehr zur Wirkung gelangt, z. B. Salicyl- 
phenetidid. 

Von eigentümlicher Bedeutung ist die Gegenwart von Säureradikalen, 
welche einen Hydroxylwasserstoff in basischen Körpern ersetzen, insbesondere 



Bedeutung des Eintrittes von nicht oxydiertem Schwefel. IQ7 

in Alkaloiden. Ekgoninmethylester wirkt gar nicht anästhesierend. Benzoylek- 
goninmethylester (Cocain) hingegen verdankt seine energische anästhesierende 
Wirkung dem Eintreten des Benzoyh-estes. Tropin, sowie eine Reihe anderer 
Alkaloide erweisen sich^) als cocainartig wirkend, wenn man den Benzoyhest 
anlagert. Ebenso konnten Cash und Dunstan^) zeigen, daß die große Giftig- 
keit des Aconitins mit der Gregenwart von Acetyl- und Benzoylgruppen im Mole- 
kül im imiigsten Zusammenhange steht. Spaltet man diese ab, so erhält man 
einen wirkmigslosen Körper. Schon die bloße Abspaltung des Acetylrestes im 
Aconitin macht eine auffäUige Abnahme der Giftigkeit und vernichtet völlig die 
stimulierende Wirkung des Aconitins auf das Respirationszentrum und den 
Lungenvagus. Eine ähnhche, wenn auch viel schwächere Wirkimg in dieser 
Richtung zeigen die Reste der Tropasäure und der Mandelsäure. Es besteht 
eine steigende Reihe in der Wirksamkeit von der Tropasäure durch die Mandel- 
säure zur Benzoesäure. 

Die Bedeutung der Säm-egruppen in Estern von hydroxyherten Basen, wie 
Tropin, Ekgonin, Morphin usw. wird ausführhch im Kapitel Alkaloide besprochen. 

11. Bedeutung des Eintrittes von nicht oxydiertem Schwefel. 

Wenn man gleichzeitig mit Cj'aniden imterschwefhgsaures Natron einem 
Tier einjiziert, so tritt eine Entgiftung der an und für sich giftigen Cyanide eia^). 
Dieselbe entgiftende Rolle kann der bleischwärzende Schwefel des nativen 
Eiweißes spielen, und zwar die Sulfhydrylgruppe des Cystins. Die entstehenden 
Rhodanverbindungen R • CXSH sind, wemi auch pharmakologisch nicht mi wirk- 
sam, so doch im Vergleich zu der Giftigkeit der Cyanide als ungiftig zu be- 
zeichnen (s. S. 89). 

Die einfachste organische Schwefelverbindimg, Schwefelkohlenstoff CSj, 
ist ein heftiges Gift. Kohlenoxysulfid COS verursacht schon in kleinen Mengen 
Erstickungstod. Xach den Untersuchungen von L. Lewin*) wird Xantho- 
gensäure gerade auf in Schwefelkohlenstoff und Alkohol gespalten. Es tritt nach 

00 TT 

Einführung von Xanthogensäure SC<gjg2 5 jjj geeigneter Dosis eine vollständige 

Anästhesie des ganzen Körpers ein, wie sie bereits früher bei Vergiftungen mit 
Schwefelkohlenstoff beim Menschen beobachtet wurde. Die santhogensauren 
Alkahen sind vorzüghche Konservierungs- und Desinfektionsmittel. Sie können 
in jeder Beziehung eme medikamentöse Verwendung des dazu gänzUch ungeeig- 
neten Schwefelkohlenstoffs ersetzen. 

Nach den Untersuchungen von Bruylants wird Schwefelkohlenstoff im 
tierischen Organismus zur Bildung von Sulfocyansäure verwendet. 

Nach Eingabe von Thioharnstoff findet man beim Kaninchen keine Ver- 
mehrung der Sulfocyansäure im Ham^). 

Die Mercaptane CnHon + i-SH zeichnen sich bekanntlich durch einen 
äußerst intensiven Geruch aus, der mit der Zunahme des Molekulargewichtes 
ansteigt. Die in der Stinkdrüse von Skunks (Mephithis mephitica) vorkommen- 
den Mercaptane Butylmercaptan C4H9 • SH und Amylmercaptan CgHu • SH 
gehören zu den mtensivst riechenden Substanzen, die wir kennen®). Schwefel- 

C TT 

äthyl p2„5->s hingegen ist physiologisch ein ganz indifferenter Körper von 

1) Filehne, Berliner klin. Wochenschr. 1887, 107. 

2) Proc. Roy. Soc. London 68, 378 (1901). 

3) S. Lang, AePP. 36, 75. *) Virchows .\rch. 78 (1879). 
*) Serafino Dezani, Arch. farmacol. specim. 36, 115 (1918). 
*) -Aldrich, American Joum. of experim. med. 1, 323. 



J^08 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

schwachem Geruch. Nach Curci^) wirkt Methylsxilfid CH3 • S • CHj zentral 
lähmend. Aber die Giftigkeit der Mercaptane ist geringer als die des 
Schwefelwasserstoffes. Es scheinen Alkylgruppen auf Schwefelwasserstoff ent- 
giftend zu wirken-). Methylmercaptan CH3 • SH wirkt ähiüich wie Schwefel- 
wasserstoff, vor allem auf das Respirationszentrum. Die Tiere werden bald nach 
dem Einatmen unruhig mid zeigen eine stark beschleunigte Respiration, hierauf 
Lähmung der Extremitäten und Krämpfe, schließHch tritt der Tod durch 
Atmungslähmung ein. Bei Injektion der Kalkverbindung des Methylmercaptans 
zeigen sich ebenfalls Vergiftungserscheüiungenä). Trimethylsulfiuium Jodid 
(CH3)3SJ hat die Curarewirkung der Ammoniumbasen. Trimethylsulfinium- 
oxydhydrat (CH3)3S(OH) wirkt noch stärker curareartig, aber es erzeugt auch 
eüi Exzitationsphänomen (Curci, A. J. Kunkel). 

Pharmakologische Untersuchiingen über Thioverbindungen sind nicht sehr 
zahheich. ^^„ 

Thiohamstoff SC<j^g^ macht lang gesteigerte Puls- und Atemfrequenz*). 

Ertötet nach Binet bei subcutaner Injektion Frösche zu 10 g, Meerschwein- 
chen zu 4 g pro kg Tier^). Er hebt zunächst zentral die willlvüi'hchen Bewegmigen, 
dann die Reflexe auf, ohne Störungen der SensibiUtät zu verursachen ; das Herz 
wird aUmähüch gelähmt, bei Warmblütern erfolgt der Tod ohne Konvulsionen, 
bei Fröschen kann die Wirkung mit tetanischen Erscheinungen beginnen. Das 
Blut zeigt spektroskopisch keine Veränderungen^). Nach Lusini und 
Calilebe ist Thiohamstoff nicht giftiger als gewöhnlicher Harnstoff. Thio- 
hamstoff kommt nach französischen Autoren m kleineren Mengen im nor- 
malen Harn vor. 

Nach den Untersuchungen von A. Döllken macht Thiosinamin (Allylthio- 
hamstoff) NHj • CS • NH (CH2 : CH • CH2) Narkose, Tod durch Lungenödem 
und Hydiothorax'). Allylthiohamstoff ist wegen der Seitenkette mit doppelter 
Bindung höchst giftig. Die zweifach substitmerten Derivate sind wieder un- 
schädlich, wemi die Alkj'le gleich sind und giftig, sobald zwei verschiedene 
Alkyle vorhanden sind. 

Propylenpseudothiohamstoff NH : C(SC3Hg)NH.2 macht starke Reflex- 
steigerung, Tetanus und Krämpfe. Bei inner Hcher Verabreichiuig werden die 
Tiere apathisch und deren Reflexe herabgesetzt. Propj^lenhamstoff C3H5 • NH 

• CO • NH2 hingegen verursacht eine bedeutende Steigerung der Reflexe. Alle 
drei Substanzen haben emen Einfluß auf die Respiration. Sie erregen zuerst 
das Zentrahiervensystem, um es dann zu lähmen. Aber nur bei langsamer 
Resorption zeigt sich die erregende Wirkung des Thiosinamins*). 

Bei Untersuchung von Phenylthioharnstoff C^U^ • NH • CS ■ NT!,, Äthyl- 
thioharnstoff C^Hg • NH • CS • NH, und Acetylthiohamstoff CH3 ■ CO • NH • CS 

• NH, finden sich folgende Verhältnisse : Äthylthioharnstoff ist nahezu ganz un- 
wirksam, die beiden anderen wirken wie Thiosinamin, Phenylthioharnstoff indes 
anscheinend stärker. Diphenylthiohamstoff ist ebenso wie alle anderen Diphe- 
nylverbindmigen unwirksam. Dimethylthiohamstoff CH3 • NH • CS • NH • CH3 
macht intravenös injiziert eine kurz dauernde leichte Narkose. Methyläthyl- 
thioharnstoff bewirkt gesteigerte Atemfrequenz, Schwäche und Schlafsucht, in 
den nächsten Tagen Reflexsteigerung und Tetanus, Tod. Äthylenthioharnstoff 

1) Arch. di farmacol. 4, 2, 80 (1896). 

-) Rekowski, Arch. des Sc. biol. St. P^tersbourg 2, 205 (1893). 

3) M. f. C. 10, 862 (1889) und AePP. 28, 206. *) Lange, Diss. Rostock (1894). 

5) Rev. med. d. 1. Suisse Rom. 1893, 540, 628. *) Annali di Farmacoterap. 189T. 

') AePP. 38, 321 (1897). *) Deutsche med. Wochensclu-. 1901, Xr. 35, S. 591. 



Bedeutung des Eintrittes von nicht oxydiertem Schwefel. 109 

wirkt schwach narkotisch. Allylphenylthioharnstoff macht intravenös injiziert 
krampfähnliche Bewegungen, Speichebi, Zittern, Flankenatmen des Versuchs- 
tieres. 

Verbindungen dieser Reihe mit symmetrischer Anordnung, wie Harnstoff, 
sind sehr schwach wirksam oder unwirksam. — Die übrigen, bei denen nur eine 
NHj-GrupjJC mit einem Radikal verbvinden ist und die, welche doppelt alkyliert 
sind, aber mit ungleichen Radikalen, sind sehr energisch wirksam. Gleiche 
Wirkungen haben sie keineswegs. Die mit der Pseudoformel HN : C(SH)(NH2) 
entfernen sich in ihrer Wirkung am meisten vom Harnstoff und Thiohamstoff 
HjN • CS • NHo. Näher den letzteren stehen die monalkylierten Verbindungen, 
während die dialkylierten mit verschiedenen Radikalen die Mitte zwischen beiden 
einnehmen. 

Nicht eine bestimmte Gruppe, sondern die Art der Verknüpfung ist hier 
für die Wirkung maßgebend. -^^ ~„ 

Während Hydantoin (Glykolylharnstoff) C0\ I ungiftig ist, ist 

2-Thiohydantoin für Kaninchen giftig. Die Substitution einer Alkylgruppe 
in die Stellung 4 vermindert die Toxizität. 2-Thio-4-methylhydantoin ist 
wem'ger giftig als 2-Thiohydantoin, während 2-Thiohydantoin-4-essigsäure 
in 2 g-Dosen ungiftig ist. 2-Thio-4-methylhydantoin macht in letalen Dosen 
eine Albuminurie bei Kaninchen. Der Schwefel des 2-Thiohydantoins wird 
nicht oxydiert^). 

Smith^) untersuchte Carbaminthiosäureäthylester (Thiurethan) NHj • CO 

• S • CjHg und Thiocarbaminsäureäthylester (Xanthogenamid) SC<q ,qtt- Der 

letztere ist viel giftiger, der erstere macht nur eine kleine Appetitstörung. In 
diesen Kohlensäurederivaten bildet die Substitution von Schwefel für Sauer- 
stoff eine Verbindung, welche viel giftiger ist, wenn der Schwefel die CS • OH- 
Stelle einnimmt, als wemi er den Sauerstoff in der Hydroxylgruppe CO • SH 
ersetzt. 

Schwefelhaltige Säuren der Fettreihe, in denen der Schwefel mit ein oder 
zwei Sauerstoffatomen zusammenhängt, wirken nicht giftig. 

Der cyclisch gebundene Schwefel, wie beim Thiophen, im Ichthyol usf. 
bewirkt neben seinen antiseptischen und antiparasitären Eigenschaften eine 
wesentliche Vermehrung der Resorption, eine Wirkung, welche an die Jod- 
wirkung erinnert, pharmakologisch aber mit ihr keineswegs identisch ist. Die 
cyclischen Verbindungen mit substituiertem Schwefel zeigen überdies auffällige 
schmerzstillende Eigenschaften, welche nur dem Eintritte von Schwefel in diese 
Gruppen zuzuschreiben ist. 

Eine ähnliche entgiftende Wirkung wie sie Schwefel auf Cyan ausübt, indem 
er noch aktives, aber weitaus weniger giftiges Rhodan erzeugt, übt Schwefel 
nach den Untersuchungen von Edinger und Treupel^) auf ChinoUn aus. 

Chinolin ( ] | ist ein starkes Protoplasmagift. Erhitzt man Chinolin mit 

N 
Schwefel, so erhält man Thiochinanthren NC9H5<g>H5C8N . Dieses Thiochüian- 

thren ist ungiftig und überhaupt wirkungslos. Hingegen soUen alle Chinobn- 
rhodanate stark antiseptisch wirken^). 

1) Howard B. Lewis, Joum. of biol. chemistry 13, 347 (1912). 

^) Pflügers Arch. 53, 481. ^) Tlier. Mon. 1898, 422. 

') Joum. f. prakt. Ch. [2] 54, 340; [2] 66, 209. — HB. 30, 2418 (1897). 



wo Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen auf die Wirkung. 

Die Thioaldehyde CH2(0H)(SH) wirken energischer als die Aldehyde und 

CHj • CH ■ S 
insbesondere Trithioaldehyd S< >CHCH3 wirkt stärker und nach- 

CH3 • CH • S 
haltender als Paraldehyd {CH3 • CH0)3. Paraldehyd wirkt nicht auf das Herz, 
aber hypnotisch. Thioaldehyd wirkt hyionotisch und auf das Herz stark giftig^). 

12. Bedeutung der doppelten und dreifachen Bindung. 

Es läßt sich der Satz aufstellen: Körper mit doppelter Bindung sind 
giftiger als die entsprechenden gesättigten Substanzen (0. Loew). 

Während die Alkohole im aUgemeinen ke'ne besondere Giftigkeit zeigen, 
konnte Mießner^) bei Arbeitern, die AUylalkohol aus Glycerin und Oxalsäure 
darstellten, sehr schwere Vergiftungserscheinungen beobachten. Er fand starke 
Sekretion aus den Augen und Nase, Druckschmerz des Kopfes und der Augen, 
tagelang anhaltende Weitsichtigkeit. Während Propylalkohol CH3 • CH, • CHj 
• OH ungiftig ist und nur einen Rauschzustand macht, erzeugt der ungesättigte 
Allylalkohol CHj : CH • CH2 • OH Beschleunigung der Atmung, Lähmungen 
und Tod durch Respirationsstillstand. Er erzeugt keinen Rausch, sondern wirkt 
nur depressiv. Dem Allylalkohol geht die für alle Alkohole der gesättigten Reihe 
typische narkotische Wirkung ab. Die eigentümhche stark giftige Wirkung des 
Allylalkohols ist seinem Charakter als ungesättigte Verbindung, seiner doppelten 
Bindung der Kohlenstoff atome zuzuschreiben. 

Charakteristisch für die Wirkung des Allylalkohols ist die heftige Schleim- 
hautreizung, die starke Gefäßerweiterung und die dadurch verursachte starke 
Blutdrucksenkung. Damit ist auch ein beträchtlicher Eiweißverlust verbunden. 
Allylalkohol ist fünfzigmal so g'ftig als Propylalkohol. Daß die hohe Giftigkeit 
dieser Verbindung tatsächlich mit der doppelten Bindung zusammenhängt, 
zeigt eine Reihe von analogen Verhältnissen bei anderen Körpern mit doppelter 
Bindung der Kohlenstoffatome. 

So ist Dijodacetyhden JC ; CJ äußerst energisch giftig, und zwar so giftig, 
daß che Wirkung die der meisten Gifte übertrifft^). Es hemmt in stärkster Ver- 
dünnung che Entwicklung von Älikroorganismen. Per os gegeben ist es wegen 
seiner Schwerlöshchkeit ein weit schwächeres Gift, während die Dämpfe, von 
Säugetieren eingeatmet, diese töten. Der ungesättigte Charakter der Verbindung 
und die dreifache Bindung bedingt die Giftigkeit des Dijodacetj'lidens. Aber 
auch Acetylendijodid JHC : CHJ ist giftig, viel giftiger als Jodoform CHJ3 
und die Giftwirkung beruht nicht auf dem Jodgehalte allein. 

Vom Vinylaminchlorhydrat CH^ : CH • NH2 • HCl wirken 0.025—0.03 g 
pro kg beim Kaninchen in 4 — 6 Stunden letal (s. auch S. 72). 

Merkwürdigerweise soll Allylamin CHj : CH • CHg • NHj dm-chaus ohne 
Wirkung sein*). Aber diese Angabe ist nach Piazza unrichtig. Allylamin wirkt 
im Gegensatz zu Levaditis Angaben auf das Herz, indem es diastolischen 
Stillstand macht. Auf die glatte Muskulatur wirkt es, wenn auch schwach, 
ein. Es verengt das Gefäßsystem und erweitert die Pupille am isolierten 
Froschauge. Bei Säugetieren macht es sehr starke akute Vergiftungssymptome, 
einen Temperaturabfall, schwere Darmreizungen. 

Isoallylamin CH3 • CH : CH • NH^ hat die Gruppe — C : CH • NHj, welche 
dem Allylamin fehlt. Es ist sehr stark giftig. NachS.GabrielundC. v.Hirsch^) 

^) Lusini, Ann. di ehim. e di farmacol. 15, 14. 

=) Berliner klin. Wochensclir. 1891, 819. =) O. Loew, Zeitschr. f. Bio]. ST, 222. 

*) Levaditi, Arch. intern, de pharmacod. 8, 1, 48. ^) BB. 89, 2747 (1896). 



Bedeutung der doppelten und dreifachen Bindung. ^J^J 

ist die toxische Dosis pro Kilogramm Körpergewicht bei Ziegen O.Ol g. Die 
Wirkung des Giftes erstreckt sich eigentümlicherweise auf eine ganz bestimmte 
Stelle, nämlich auf den sogenannten Papillaranteil der Niere. 

Anethol (Allylphenolmethyläther) kann grammweise an Kaninchen ohne 
Schaden verabreicht werden ; es wirkt nicht schädlich, sondern ausgezeichnet 
entzündungshemmend . 

Allylformiat ist stark wirksam, aber in ganz anderer Richtung als Allylamin. 
Es reizt die Nieren und erzeugt eine akute parenchjnnatöse Degeneration der 
Nieren und teilweise Verkalkung, es macht Ikterus. Im Gegensatze zu Tall- 
qvist und E. St. Faust gibt I. Georg Piazza an, daß acrylsaures Natrium 
nicht hämolysieren könne, auch Allylformiat kann nicht hämolysieren. Während 
also Vinylamin vorwiegend auf die Nierenpapille wirkt, schädigt das homologe 
Allylamin die Organe nicht wesentlich, das Allylformiat schädigt vorwiegend 
die Leber. Allylsenföl wiederum bedingt in toxischen Dosen nach Paul Mayer 
Erbrechen, Gastroenteritis, Nephritis, während eine Entzündung oder Nekrose 
von Leberzellen nicht beobachtet wurde. Allylalkohol macht ebenfalls einen 
deutlichen Temperaturabfall. Allylanilin macht nur die typischen Anihn- 
erscheinungen, Methämoglobinurie. Allylacetat macht bei höherer Dosierung 
deutlichen Temperatursturz. Diallylessigsäure ist unwirksam. Allylsulfid ist 
migiftig. Allyljodid wirkt lokal sehr stark reizend. Allylhamstoff ist voll- 
ständig wirkungslos. Diallylthioharnstoff und Dithiosinamin erzeugen keine 
Wirkungen. Dimethylallylamin ist wirkungslos. Diallylbarbitursäm-e erzeugt 
einzehie Symptome wie Allylamin ; insbesondere bei der Atmung imd in bezug 
auf die Körpertemperatur i) (s. bei Dial). 

Das äußerst giftige ungesättigte Crotonöl verhert diurch Reduktion mit 
Wasserstoff seine Reizwirkung auf das Auge und führt, bei Kaninchen luid Hun- 
den in großen Dosen innerlich gegeben, weder Durchfall noch Entzündung herbei ^). 

Ölsäure wirkt hämolysiernd und wirkt bei Kaninchen so, daß die Erytliro- 
cyten und das Hämoglobin sowohl bei Verfütterung als auch bei subcutaner 
Einverleibung des Natriumsalzes zurückgehen 3). Die Natronsalze der niederen 
Glieder der gesättigten Fettsäurereihe bis zur Capronsäure sind vollständig 
unwirksam, dagegen die höheren von der Caprinsäure aufwärts sehr stark, nicht 
schwächer als Ölsäure hämolytisch wirksam. Die Nonylsäure bildet etwa ein 
Zwischenghed, üidem sie schwach hämolytisch wirkt*). 

C— NHj 

Von Camphylamin C8Hj4/|i wirken 0.45 g pro kg Tier rapid toxisch. 

CH 

Es macht Erreginig, Lähmung, intermittierende Krämpfe, aber keine Verände- 
rung in den Organen. Kleinere Dosen erzeugen schwere nervöse Erscheinungen. 
Die Gruppe — C : CH • NHj ist vorhanden, aber eng an einen aromatischen Kom- 
plex gebunden. Auch bei den Untersuchungen von Heymans zeigte es sich, 
daß die Wirkungen der aromatischen CN-Verbindungen ganz anders sind als 
die der aOphatischen (s. S. 87, 88). 

Schön läßt sich che giftige Wirkung der doppelten Bindung an den Körpern 
der Safrolgruppe^) erweisen. 

Die Körper der Safrolgruppe haben aüe eine Seitenkette mit doppelter 
Bindung. 

^) I. Georg Piazza, Zeitschr. f. exper. Pathologie u. Therapie 17, 1 (1915). 

2) C. Paal, Karl Roth und Heintz, BB. 43, 1546 (1909). 

') E. S. Faust, AePP. 1908, Suppl. Schmiedeberg-Festschrift 171. 

*) J. Shimazono, AePP. 65, 361 (1911). 

5) Arthur Heffter, AePP. 35, 342. 



112 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 



Safrol selbst f J_ ist Allylbrenzcatechinmethylenäther. 

Es ist bei ■weitem giftiger als alle bis nun untersuchten ätherischen Öle, 
es bewirkt eine Herabsetzung des Blutdruckes durch Lähmung der vasomoto- 
rischen Zentren. Safrol bewirkt geradeso wde der gelbe Phosphor in einer Reihe 
von Organen hochgradigste fettige Entartung, vorwiegend in der Leber und den 
Nieren, es entsteht ein ausgesprochener Ikterus. Daher ist Safrol eine für 
Menschen stark giftige Substanz. 

Isosafrol ist der Methylenäther des Propenylbrenzcatechins. Statt der 
Allylgruppe steht die isomere Propenylgruppe. 

CH : CH • CH3 

Isosafrol ist in gleicher Dosis weniger giftig. Bei der Safrolvergiftung fehlen 
alle Erscheinungen von selten des Zentralnervensystems vollkommen. Eine sehr 
bald auftretende und rasch zunehmende Schwäche und HinfäUigkeit sind das 
einzige Symptom. Diese fehlt fast ganz bei der Isosafrol wirkmig ; vielmehr 
treten hier deutlich nervöse Erscheinungen auf, sogar Krämpfe, Taumeln. 
Pathologische Befunde geben uns eine deutliche Aufklärung über diesen Unter- 
schied der Vergiftungsbilder an Versuchstieren : Beim Safrol eine starke deletäre 
Einwirkung auf den Stoffwechsel, die sich durch hochgradige Verfettung, wie 
bei der Phosphorvergiftung, charakterisiert; beim Isosafrol das völlige Fehlen 
jeder Degeneration imd nur die Veränderungen, die durch längeren Nahrungs- 
mangel hervorgerufen wurden. Da die Allylverbindungen einen höheren Wärme- 
wert besitzen als die Propenylverbindungen, so sind sie auch die labileren und 
gehen mit dem Protoplasma heftigere Reaktionen ein, während das stabilere 
Propenylderivat es unbeeinflußt läßt. 

Auch Anethol CHg • • C^K^ • CH : CH • CHg bringt Wegen seiner doppelten 
Bindung in Dosen von 2 g beim Menschen Kopfschmerzen und leichten Rausch 
hervor. Pulegon aus Poley- Öl CH3 • CH<^g2 • CO ^^^ . ^^^P^^j^ macht fettige 

Degeneration der Organe und Phosphorismus (Steigen der N-Ausscheidung). 
Durch Wasserstoff anJagerung entsteht Menthol, welches von viel geringerer 
Giftigkeit ist. Menthon g g 

H3C c CO 

(Ketohexahydro-p-cymol) ist weit weniger giftig als Carvon 

HaC^H 

^sC! HjC CO 

(Ketodihydro-p-cymol). An Stelle der zwei doppelten Bindungen des Carvons 
ist Anlagerung von zwei Wasserstoffen getreten^). 

Von den Verbindungen Menthan, Menthen, Terpinen und Cymol wirkt 
nur das Menthen, welches eine Doppelbildung hat, hämolytisch, während das 



1) H. Hildebrandt, HS. 36, 453 (1902). 



Bedeutung der doppelten und dreifachen Bindung. Jjg 

Terpinen mit zwei ungesättigten Gruppen nicht wirksam ist. Es läßt sich dies 
vieUeicht dadurch erklären, daß sich bei sogenannten konjugierten Doppel- 
bindungen die Valenzen gegenseitig absättigen i). 

Piperinsäure, welche der Protocatechusäure analog gebaut ist, besitzt eine 
Seitenkette mit doppelter Bindung 1.2.4r-CeH3(0 • CHg • 0) • CH : CH • CH : CH 

• CO OH sie lähmt bei Fröschen das Zentralnervensystem und stellt das Herz 
in der Diastole still. Hingegen ist die analoge Piperonylsäure 1.2.4-CßH3 

• (O • CH2 • 0) • COOH , welcher die Seitenkette mit doppelter Bindung fehlt, 
zu 5 g beim Menschen ganz indifferent, ebenso Piperonal CgHg (0 • CHj • 0) 

• CHO. 

Denselben Einfluß der doppelten Bindung sehen wir bei Vergleichung des 
schwach giftigen Chohns mit dem stark giftigen Neurin. 

ChoUn (Trimethyläthylammoniumhydroxyd) 
Neurin (Trimethylvinylammoniumhydroxyd) 

Wird dem Neurin noch Wasserstoff entzogen, so erhält man Acetenyl- 
trimethylammoniumhydroxyd ^) 

welches noch viel giftiger ist als Neurin. Intravenös injiziert bewirkt es bei 
Warmblütern StUlstand der Herztätigkeit und Respiration, wie Schmidt 
gezeigt hat. 

Eine Ausnahme macht nur das von Hans H. Meyer untersuchte AUyl- 
trimethylammoniumhydrosyd (CH3)3N ■ CH^ ■ CH : CH, ^ das Homologe des 

OH 

Neurins, welches aber nur schwach giftig ist. 

Tritt das Allylradikal an Stelle von einem Methyl in den ChoHnkom- 
plex ein, so schlägt dessen muscarinähnliche Wirkung in das Gegenteil um, 
soweit es sich wenigstens um das Kaltblüterherz handelt^). Die AUylgruppe 
erzeugt, wemi sie an Stelle des Methyls am Stickstoff in das Codeinmolekül 
eingeführt wird, aus dem Codein einen Antagonisten des Morphins, was weder 
der Äthyl- und der Propylrest, noch die höheren Homologen tun*). 

Es entsteht die Frage, ob es die lockere Bindung des AUyls an Elemente 
wie Stickstoff, Halogen usw. ist, die das singulare physiologische Verhalten 
einiger (nicht aller) aUylhaltiger Verbindungen bedingt, und weiter die Frage, 
ob für beide Klassen von Erscheinungen die Anwesenheit der doppelten Bindung 
überhaupt oder ihr Auftreten in einer bestimmten Entfemxmg vom Ende des 
Moleküls oder ihre Vergesellschaftung mit einem Kohlenwasserstoffrest von 
bestimmter Größe maßgebend sei. 

Das chemische Verhalten der Reste: 1. Cimiamyl (/-Phenyl-allyl) 

: HCH 
CgHs . CH : CH • CH,, 2. Furomethyl | >0 und 3. d, e-Pentenyl, 

CH : C • CH3 
CHj : CH(CH2)3 zeigen, daß es die /? : 7-Stellung der Kohlenstoff -Kohlenstoff- 

^) W. Heubner, 28. Kongreß für innere Medizin, Wiesbaden 1911, S. 559. 
2) Liebigs Ann. 26T, 249. ^) J. v. Braun und E. Müller, BB. 50, 290 (1917). 

*) J. V. Braun, BB. 49, 977 (1916). — J. Pohl, Zeitschr. f. experim. Pathol. u. Ther. 
17, Heft 3 (1915). 

r r ä n k e 1 , Arzneimittel-Synthese. 5. Auil. 8 



114 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Doppelbindung ist, welche — ohne Rücksicht auf die absolute Größe und den 
mehr oder weniger komplizierten Bau des ungesättigten Alkylrestes — seine 
lockere Bindmig an Stickstoff, Brom usw. bedingt; denn die Reste 1. und 2. 
schließen sich recht genau dem Allyl, der Rest 3. hingegen schließt sich den 
gesättigten Kohlenwasserstoffresten an^). 

Interessant ist auch, daß die ungesättigte Aconitsäure CH • (COOH) 
: C(COOH) • CH2(C00H) unwirksam ist. 2 g einem Kaninchen subcutan injiziert, 
erzeugten nur diirch kurze Zeit Unruhe. 

Allylsenföl CHj : CH • CH2 • NCS ist nach Mitscherlich giftig, da 4.0 g 
Kaninchen in 2 Stunden, 15.0 g in V4 Stunde töten. Acrolein CHj : CH • CHOj 
Crotonaldehyd CH3 • CH : CH • CHO ^) sind aber giftiger als die entsprechenden 
gesättigten Verbindungen. Acrolein wirkt sogar auf kleine Tiere narkotisch. 
Crotonaldehyd macht Dyspnoe, allgemeine Lähmung, lokale Ätzm;g. 



13. Unterschiede in der Wirkung bedingt durch Stellungsisomerien. 

Nach den Untersuchimgen von Bokorny^) an Pflanzen und niederen 
Tieren bestehen Unterschiede in der Giftigkeit zwischen o- und p-Verbindurgen, 
und zwar in dem Sinne, daß die p-Verbindungen meist che giftigeren sind. 

Doch ist diese Regel keineswegs von allgemeiner Gültigkeit. p-Nitrophenol f J 

OH 
NO2 NOj 

ist stärker giftig als m-Nitrophenol [ L-rr> cheses als o-NitrophenoI*) f J 
NOj \/"^ NO2 V 

p-Nitrotoluol f J ist giftiger als o-Nitrotoluol [ ] ' . Dasselbe Verhältnis 

CH3 
zeigt sich bei den Toluidinen. 

Die ausgedehnten Untersuchungen von Gibbs und Hare über die Wirkung 
isomerer Verbindimgen auf den tierischen Organismus zeigten, daß die Nitro- 
phenole der Giftigkeit nach in folgender Ordnung stehen: die p-Verbindung 
ist die giftigste, dann folgt die m-Verbindung und die o-Verbindurg ist die am 
wenigsten giftige. Sie töten alle durch Herzlähmiu g und haben keinen Einfluß 
auf die Körperwärme. Die Angriffspunkte und die Wirkungsweise sind also 
gleich, trotz der Verschiedenheiten in der Stellung der Gruppen. Nur eine 
Differenz besteht: die o-und m-Verbindung reizen den Vagus, während die 
p-Verbindung seine Tätigkeit schwächt. 

Doch ist nur die Wirkungsdifferenz allgemeine Regel, keineswegs aber das 
Überwiegen des toxischen Effektes der p-Verbindungen über die o-Reilie; denn 
viele Verbindungen zeigen ein gegenteiliges Verhalten, die o-Verbindungen sind 

NOj 

OCHO 
ist giftiger als die p-Verbindung 




. Beim Anisidin CH3 • • CgH^ • NHg scheint die p-Verbindung weniger 
CHO 



1) J. V. Braun und Z. Kohler, BB. 5J, 79 (1918). =) AePP. 18, 239. 

3) Joum. f. prakt. Ch. 36, 272. *) Dubois' Arch. 1889, Suppl. Bd. 272. 



Unterschiede in der Wirkung bedingt durch Stelliingsisomerien. 115 

schädlich zu wirken als die o-Verbindung. Auch beim Oxybenzaldehyd ist die 
CHO CHO 

o-Verbinduiig [ J schädlicher als die p-Verbindung f J . Sehr hervor- 

OH 

stechend ist der Unterschied bei den sehr giftigen Phenylendiaminchlorhydraten, 
NH2 

wo die o-Verbindung [ J ^ erheblich wirksamer ist als die p-, diese als die 
m-Verbindung^). ^^ 

Ebenso zeigen die Nitraniline eine Abnahme der Giftigkeit von der p- über 
die m- zur o-Verbindung. Sie zeigen Symptome der Anilinvergiftung über- 
haupt, nämlich Methämoglobinbildung und bei großen Dosen starke Herzläh- 
mung, femer zeigen sio aUe reizende Wirkung auf die peripheren Ausbreitungen 
des Vagus. Bemerkenswert ist, daß die p-Verbindmig 10 mal so giftig ist als 
die O-Verbindung. 

Nitrobenzoesäuren aller Stellungen sind gänzlich imschädlich und imwirk- 
sam für den tierischen Organismus. 

p- imd m-Oxybenzoesäuren sind beide unwirksam 2), während die o-Verbin- 
OH 

dmig (Sahcylsäure) f J die bekannten energischen Wirkungen ausübt. 

Die drei isomeren Aminobenzoesäuren zeigen ein ähnhches Verhalten. 
Die o-Verbindung ist die giftigste^). 

Die drei isomeren Aminooxybeuzoesäuren sind alle wenig giftig. 

NH2 

In ihren antiseptischen Fälligkeiten ist die o-Verbüidimg f Jqqqh ^^^ 
beiden anderen überlegen. ^^ 

Brenzcatechin Resorcin Hydrochinon 

OH OH OH 

^OH 

^OH 

OH 

Unter den Dioxybenzolen ist die o-Verbindung, Brenzcatechin, die giftigste. 
Ihm steht die p- Verbindung, Hydrochinon, in bezug auf die Giftigkeit am 
nächsten, während Resorcin, die m-Verbindung, sich als am wenigsten giftig 
erwies. Ebenso verhält es sich mit der antifermentativen Wirkung dieser Körper 
sowie mit der antipyretischen, doch ist die Anwendung des Brenzcatechins als 
Antipyreticum streng zu vermeiden. Gibbs imd Hare*) fanden als tödliche 
Dosis des Brenzcatechin 0.06 g pro kg, Hyckochinon 0.1g pro kg, während 
Resorcin erst tödlich wirkte, wenn 1 g pro kg angewendet wurde. 

Wie die Dioxybenzole, so zeigen auch die Trioxybenzole große Verschieden- 



nOTT 
__ ist bei weitem 

OH 



OH 

O] 
OH 



giftiger als Phloroglucin f J . Während 0.05 g PyrogaUol pro kg schon 

schwere Erscheinungen machen, 0.1 g den Tod bewirken, bedarf es der 20fachen 
Menge Phloroglucin pro kg, um letale Wirkungen auszuüben. Sowohl Phloro- 

1) Dubois und Vignon, C. r. lOT. =) HS. 1, 259 (1S78). 

3) H. Hildebrandt, HB. 3, 369 (1903). 

*) Dubois' Arch. f. Physio!. 1889, Suppl.-Bd. 272. 



116 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

glucin als Pjrrogallol hemmen den Puls, reizen den Vagus, verändern das Aus- 
sehen des Blutes. Beide töten durch direkte oder indirekte Aufhebung der 

Atmung. ^ , „ „ 

o-Kresol m-Kresol p-Kresol 

CHj CH3 CHs 

OH 

Beim Kaninchen*) ist m-Kresol etwas -weniger giftig als Phenol, Phenol 
weniger giftig als o- und p-Kresol. o-Kresol ist giftiger als m-Kresol. p-Kresol 
ist das giftigste. 

Für die Maus ist p-Kresol doppelt so giftig als Phenol, o-Kresol ebenso 
giftig, m-Kresol weniger giftig als Phenol. Dasselbe gilt von den Natriumsalzen. 
Die drei isomeren Kresole haben untereinander eine verschiedene Giftigkeit. 
[Nur für den Frosch sind die Kresole weniger giftig als Phenol^).] 

Die drei Kresole zeigen erhebliche Unterschiede in bezug auf die Wirkung 
inid die Giftigkeit. o-Kresol wirkt auf das Herz in kleinen Gaben lähmend ein. 
Schon in kleinen Gaben ist es ein Reizmittel für die Nervensubstanz des Hem- 
mungsapparates, in größeren ein kräftig wirkendes Gift für alle Gewebe. Auch 
p-Kresol wirkt als Herzgift und in zweiter Linie auf die Nerven. Hingegen ist 
m-Kresol kein so starkes Herzgift und beeinflußt auch nicht den Hemmungs- 
apparat, sondern wirkt mehr auf das vasomotorische System. Alle drei Kresole 
wirken lähmend auf das sensible und motorische System. Während die o- und 
p- Verbindung die Hemmungsvorgänge, wie erwähnt, anregen, hat die m-Ver- 
bindung keine solche Wirkung. o-Kresol scheint von beiden das stärkere Reiz- 
mittel für die Hemmung zu sein und ist das stärkste Herzmittel der Gruppe. 
Ihm zunächst steht in dieser Hinsicht p-Kresol, während m-Kresol auf das Herz 
verhältnismäßig schwach wirkt. Hingegen scheint m-Kresol die vasomotori- 
schen Nerven stärker anzugreifen als p-Kresol, wahi'scheinhch aber nicht stärker 
als o-Kresol. Als Reizmittel für die Hemmungsnerven mid Herzgifte bilden 
o- und p-Kresol eine Gruppe. Als Gifte für die vasomotorischen Nerven bilden 
o- und m-Kresol eine Gruppe. Gl Br 

Beim Kaninchen erweisen sich p-Chlor- und p-Brom-Toluol [ J> f J als 

CH3 CH3 
die giftigsten, am wenigsten giftig sind die o-Verbindungen. In der Mitte steht 
a Br 

m-Chlortoluol*)r J„„ . Auch ist p-Bromtoluol f J durch große Giftigkeit aus- 
gezeichnet. ^/ ' Br 02 

p-Brombenzoesäure [ ] erwies sich bei Anwendung molekularer Mengen 
\/ Cl 

COOH ^COOH 

als erheblich giftiger als o-Chlorbenzoesäure *) .In der Mitte steht 



m-Chlorbenzoesäure. Aber auch die o-Verbindung ist noch giftiger als Benzoe- 
säure selbst. 

Die drei isomeren Toluidine^) CH3 • C6H4 • NHg zeigen in ihrer physio- 
logischen Wirkung sehr große Ähnlichkeiten. Alle wirken wie Anihn CgHg • NHg 
zerstörend auf den roten Blutfarbstoff und bilden Methämoglobin. Sie lähmen 



1) Meili, Diss. Bern (1891). =) Karl ToUens, AePP. 52, 220 (1904). 

') H. Hildebrandt, HB. 3, 369 (1903). «) Ebenda S. 370. 

') Jaf f e und Hubert, HS. 13, 295 (1888). — H. Hildebrandt, HB. 3, 372 (1903). 



Unterschiede in der Wirkung bedingt durch Stellungsisomerien. 117 

das Rückenmark und wirken durch die Aufhebung der Atmung tödlich. Bei 
der Einspritzung in die Jugularis beträgt die letale Dosis des o-Toluidin 0.208 g 
pro kg beim Hunde, des m-Toluidin 0.125 g und 0.1 g die des p-Toluidin. Es 
steigt also die Giftigkeit vom o-Toluidin über m-Toluidin zum p-Toküdin. Bei 
der Acetyüerung hingegen verhalten sich die drei Tohiidine verschieden. Hier 
ist die p-Verbindung merkwürdigerweise unwirksam, und wie es scheint, auch 
die m-Verbindung. Beide sind völlig ungiftig, und giftige Eigenschaften kommen 
nur dem o-Acettoluid zu. Eine Temperatur herabsetzende Wirkung kommt nur 
dem m-Acettoluid zu, die p- mid o-Verbindungen sind ohne bemerkenswerten 
Einfluß auf die Körperwärme. Ein mimittelbarer Zusammenhang zwischen 
der Temperatur vermindernden Wirkung und der Art der chemischen Um- 
setzung läßt sich nicht nachweisen. Denn existierte ein solcher, so müßte das 
o-Acettoluid, dessen chemisches Verhalten im Tierkörper dem des Antifebrins 
vollkommen analog ist, dem letzteren auch in bezug auf den antipyretischen 
Effekt am nächsten stehen. Bei einer Reihe von Verbindungen konnte kein 
Unterschied wahrgenommen werden, so bei den Dimethyltoluidinen. 

Erwähnenswert ist noch der frappante Unterschied in der Geschmacks- 
wirkimg zwischen o- und p-Benzoesäuresulfinid. 

o-Benzoesäuresulfinid p-Benzoesäuresulfinid 

' ' ' ' _>NH 



u 



CO 



/ 



Ersterer Körper, Saccharin, ist 500 mal so süß als Zucker, während die ent- 
sprechende p-Verbindmig geschmacklos ist. 

a-Naphthylamin [ J J ist giftiger als /Ö-Naphthylamin ^) f J | , 

I (X-Naphthol ist giftiger als /9-Naphthol I 1 Iqct • Nach Maimo- 

OH 

witsch^) soll a-Naphthol dreimal weniger toxisch sein und dreimal stärkere 
antiseptische Eigenschaften als /3-Naphthol besitzen. 

a- und j'-Aminobuttersäure sind m bezug auf Narkose unwirksam; die 
jß-Aminobuttersäure hat neben einer stark narkotischen Wirkung eine exzitie- 
rende auf das Atmmigszentrum aufzuweisen^). 

«-Cocain H^ H H^ 

Q _ri Q 

H^ H Hj 

unterscheidet sich nur diu-ch die Stellung der Carboxylgruppe im Ekgomnkeni 
von Cocain H H H 

C^ — C C • COO • CHs 

I /N • CHs)CH ■ O ■ CO • CjHj 

c — c — c 

H^ H H2 
ruft aber keine Anästhesie hervor*). 



') Petrini, Arch. di Farmacol. 5, 574 (1897). — Presse m^dicale 1894, 13, I. 

') Deutsches Arch. f. kUn. Med. 1894. =) W. Sternberg, Z. f. kl. Med. 38, 65. 

*) R. Willstätter, HB. 39, 1575, 2216 (1896). 



118 



Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 



In der Reihe der Purinbasen finden wir ebenfalls ein ganz charakteristisches 
Beispiel dafür. Die drei stellungsisomeren Dimethylxanthine Theobromin, 
Theophyllin, Paraxanthin, haben eine identische diuretisehe Wirkung, doch 
wirkt Theophyllin weitaus kräftiger als Theobromin. Paraxanthin übertrifft 
an Wirkungsstärke Theophyllin bedeutend i). 



Theobromin (3.7-Dimethylsanthin) 
NH — CO 



CH, 



I 
CO 

I 

■N- 



C- 

II 

-c- 



-N/ 



CH, 



M^ 



;,CH 



Tlieophyllin (1.3-Dunethylxanthin) 
CHs-N — CO 

CO C — N'^ 



CH, -N— C — N 



>CH 



Paraxanthin (1.7-Dimethylsanthin) 



CH, 



N — CO 

CO C-N(^^' 

I II >CH 



HN — C — N 

Bei Cis-Transisomeren liegen folgende Beobachtimgen vor: 

Von den Hexahydrobenzylamincai'bonsäuren sind die Cisverbindungen 
farblose, betäubend riechende Öle, die Transverbindungen fest und geruchlos. 
Die beiden N-Methylvinyldiacetonalkamine (stabil und labil) verhalten sich in 
Form ihrer Mandelsäureester physiologisch verschieden. Die stabile Verbin- 
dung ist unwirksam, die labile erzeugt Mydriasis. 

Die Cisstellung der Hydroxylgruppe zu zwei Alkyl-, resp. zwei Alkylen- 
resten ist hier, wie bei allen verwandten Verbindungen (s. bei Cocain) die physio- 
logisch-aktive Raumgruppierung. 

Die mydriatisch wirkenden Isomeren haben folgende Raumformeln: 



N-Methylvinj'ldiacetonalkamin physiol. -aktiv 



CH, 



?< 



OH 



CH, 



H 
C 

— "-X 
CH, 

ch] 

1/ 



Tropin physiol. -aktiv 
H 



CH, 



;/ 



CH, 



OH^- 



CH„ 



CH, 



CHj 
H 

. I 
CH- 



N • CH, 



d-Ekgonin (physiologisch-aktiv) 



Pseudekgonin (physiol.-inakt.) 




OH 

l\ 

H 



H 
C 

1/ 



N • CH, 



H COOH 



\_ 

C 

/\ CH, 

H COOH 



I 



14. Stereochemisch bedingte Wirkungsdifferenzen. 

Wir haben in vorhergehendem gesehen, wie Stellungsisomerien ein durchaus 
verschiedenes physiologisches Verhalten verursachen. Ebenso bedingen Stereo- 
isomerien verschiedenes physiologisches Verhalten. 

Die sehr auffallende Tatsache, daß zwei Substanzen, welche völlig gleiche 
Gruppierungen enthalten und nur durch eine differente Anordnung im Räume 



1) O. Schmiedeberg, BB. 34, 2550 (1901). 



Stereochemisch bedingte Wirkungsdifferenzen. 119 

sich unterscheiden, in ihrem physiologischen Verhalten wesentHch voneinander 
abweichen, hat zuerst Louis Pasteur beobachtet, der sofort auch den einzig 
richtigen Schluß zog, daß die physiologische Wirkung von der Lagerung der 
Atome im Räume abhängig ist. 

L. Pasteur^) beobachtete, daß Penicillium glaucum und andere Pilze auf 
einer optisch inaktiven Weinsäurelösung gezüchtet, die Lösung optisch aktiv 
machten, so daß eine hnksdrehende Lösung resultierte. Die Mikroorganismen 
hatten also aus der racemischen Weinsäure (Traubensäure), die wir uns aus 
gleichen Teilen rechts- und hnksaktiver Weinsäure zusammengesetzt vorstellen, 

H OH 

die rechtsdrehende (d- Weinsäure) COOH C — C ■ COOH als Xahrmigsmittel 

OH H 
verbraucht, die hnksdrehende fast unberührt gelassen. Diese Pilze verwerten 
also die rechtsdrehende Weinsäure als Nahrungsmittel, während vorerst die 
linksdrehende, trotz des sonst gleichen Baues, nicht a\isgenützt wird. Erst 
sobald die d-Weinsäure verbraucht ist, wird später auch die l-Weinsäure an- 
gegriffen 2). Ahnli ch different verhalten sich die Weinsäuren in ihrer Giftigkeit 
für höhere Organismen bei intraperitonealer Injektion. Die 1-Weinsäure ist die 
giftigste, die d-Weiosäure nur halb so giftig, die Traubensäure nur ein Viertel 
so giftig. Sehr wenig giftig, wenigstens weniger giftig als Traubensäure ist Meso- 
weinsäure, welche ein optisch 1-aktives und ein optisch d-aktives C-Atom enthält 
und daher selbst optisch inaktiv ist. Das Verhältnis der Giftigkeit war nach 
den Untersuchungen von Chabrie^) 1- Weinsäure: d- Weinsäure: Traubensäure: 
Mesoweinsäure = 31 : 14 : 8 : 6 . Bei Verfütterung aa Tiere wird die 1- und 
Mesoweinsäure am stärksten, viel weniger die d-Wehisäure, am wenigsten die 
Traubensäure oxydiert*). Äliiilich diffsreat verhalten sich die drei Mannosen^) 
und Arabinoseh*) im Organismus. 

Die Weinsäuren haben verschiedene und verschieden starke Wirkungen auf 
das Herzhemmungszentrum und auf die vasomotorischen Zentren. Die d-Wein- 
säure ist physiologisch die inaktivste, sie hat auf das Hemmungszentrum eine 
schwache, kurzdauernde Wirkmig und beeinflußt die Vasomotorenzentren nur 
ganz unbedeutend ; die l-Weinsäure erweist sich am aktivsten, sie wirkt auf beide 
Zentren stark; die Traubensäure imd die Mesoweinsäure wirken stärker als die 
d-Weinsäure, aber schwächer wie die l-Weinsäure"). 

H H OH 

l-Arabinose OH ■ CH, • C — C — C • CHO wird am besten ausgenützt, 
OH OH H 
H H OH 
d-Arabinose OH • CHj ■ C — C — C . cHO am schlechtesten, i-Arabinose steht in 

OH OH H 
der Mitte zwischen beiden. Ähnliche L'nterschiede zeigen sich im Verhalten 
der drei Arabonsäuren OH • C'H2(CH • 0H)3 • COOH im Organismus. 

Hefe vergärt d-Glucose, d-Mannose, d-Galaktose und d-Fructose, greift 
aber die Antipoden nicht an, aber man kann durch allmählichen Zusatz 
des anfangs nicht vergärbaren Zuckers die Hefe an die Vergärung des 



1) C. r. 33, 110; 36, 26; 3T, 110, 162. 

-) Duclaus, Traite de Microbiologie I, 220. Paris 1898. 

3) C. r. 116, lUO. 1) A. Brion, HS. 35, 283 (1898). 

5) C. Neuberg und Paul Maver, HS. 3T, 530 (1903). 

6) C. Neuberg und Wohlgemuth, BB. 34, 1745 (1901). 
') L. Karezag, Z. f. BioL 53, 218 (1910). 



120 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

anfangs nicht gärbaren Zuckers gewöhnen. Das gleiche gelingt bei Bak- 
terien ^). 

J. Wohlgemuth beobachtete bei Verfütterung inaktiver Aminosäuren 
aus Eiweiß, dl-Tyrosin, dl-Leucin, dl-Asparaginsäure und dl-Glutaminsäure 
an Kaninchen, daß diese im tierischen Organismus zeriegt werden, und zwar 
so, daß die im Organismus selbst vorkommende aktive Modifikation verbrannt 
wird, während die andere Komponente zum Teil im Harn miverändert aus- 
geschieden wird^). Nach Verfütterung racemischer Aminosäuren gelangt also 
sehr oft die im Körpereiweiß nicht vorkommende optisch-aktive Komponente 
zur Ausscheidung, während die im Körpereiweiß vorkommende verbrannt wird. 

Racemisches Vahn wird durch Fäuhiiserreger asymmetrisch unter Bil- 
dung von 1-Valin zerlegt^); der Angriff von racemischer Asparagüisäiu'e*) und 
Glutaminsäure^) erfolgt dagegen symmetrisch. 

1-Dioxyphenylalanin ist wie alle Aminosäuren pharmakologisch ziemlich 
indifferent. r-3.4-Dioxyphenylalanin macht bei Hunden heftigen Brechreiz 
imd eine Erregung der Haarmuskehi, bei Kaninchen einen Erregmigszustand*). 

Stereoisomerie durch doppelte Bindung verursacht. 
Das einfachste Beispiel dieser Art ist das besondere chemische wie phy- 
siologische Verhalten der Fumarsäure und Maleinsäure. 

Maleinsäure Fumarsäure 

H • C • COOH HOOC • C • H 

II II 

H • C • COOH H • C • COOH 

Die labile Maleinsäure läßt sich durch bloßes Kochen mit Wasser in die 
stabile Fumarsäure umlagern. Durch die doppelte Bindung der beiden Kohlen- 
stoffe ist eine sterische Isomerie bedingt. Die Maleinsäure ist für höhere Tiere 
giftig, die Fumarsäure iuigiftig[Fodera, Ishizuka')]. In Lösungen von Malein- 
säure entwickelt sich PeniciUium glaucum schlecht oder gar nicht, wächst aber 
sehr gut in Fumarsäurelösmigen. Auch sonst ist es häufig, daß die labile, um- 
lagerbare Form einer Verbindung viel wirksamer ist als die stabile, umgelagerte 
Form (s. S. 118, 122, 124). 

/S-Cholestanol hebt die hämolytische Wirkung gewisser Blutgifte, z. B. 
der Saponine (Digitonin) auf, vmd zwar annähernd wie Cholesterin. e-Chole- 
stanol steht dagegen an Wirksamkeit weit hinter dem /^-Cholestanol zurück 
und besitzt die antihämoljrtische Fähigkeit gegenüber Saponinen nur in ge- 
rmgem Grade. Die entgiftende Wirkung beruht auf einer Verbindimg beider 
Substanzen. /S-Cholestanol gibt eine Verbindung mit Digitonin, während 
f-Cholestanol sich mit Digitonin nicht verbindet. Das verschiedene physio- 
logische Verhalten der stereoisomeren Cholesterinalkohole ist hiernach auf die 
Fähigkeit bzw. Unfähigkeit zur Bildmig inaktiver komplexer Verbüidmigen 
zurückzuführen *) . 

Stereoisomerie durch asymmetrischen Kohlenstoff verursacht, 
eis- und Transformen. Labile und stabile Verbindungen. 
Die Beispiele des verschiedenen Verhaltens der Weinsäure dem Organis- 
mus gegenüber sowie der Mannose und Arabinose und der Arabinsäure wurden 

1) Frankland, M. Gregor und J. R. Apple yard, J. Chem. Soc. 63, 1012 (1893). 
^) BB. 38, 2064 (1905). ^) C. Neuberg und Karezag, BZ. 18, 434 (1909). 

*) C. Neuberg, BZ. 18,431 (1909). ^jc.Neuberg, Archi\no di fisiologiaT, 87 (1909). 
«) M.Guggenheim, HS. 88,284(1913). ') Malys Jahresber. f. Tierchemie 26, 97. 

») A. Windaus, Nachr. K. G«s. Wiss. Göttingen 1916, 301. 



Stereochemisch bedingte Wirkungsdifferenzen. 121 

oben erwähnt. Viel deutlicher wird die Verschiedenheit bei optischer Stereo- 
isomerie bei den Alkaloiden. 

1-Cocain g^C — CH CH ■ COO • CH3 

j N • CH3 CH • O ■ CO • CgHj 
HjC — CH CHj 

ist ein linksdrehender Körper, durch Erhitzen mit Alkalien gehen das im Cocain 
enthaltene l-Ekgonin und seine Derivate in d-Ekgonin über, von welchem 
d-Ekgonin aus man zu einem d-Cocain gelangen kann. Diese optische Inversion 
ist nicht ohne Einfluß auf die physiologische Wirkung, da die Abstumpfung 
der Sensibüität beim d-Cocain regelmäßig schneller eintritt und intensiver ist 
als beim 1-Cocaiu, aber auch in kürzerer Zeit wieder verschwindet [P. Ehr- 
lich, E. Poulssoni)]. 

Ein ähnhcher Unterschied ist zwischen Cinchonin CjgHjaNjO und dem 
optisch isomeren linksdrehenden Cinchonidin nachweisbar. Letzteres wirkt 
viel langsamer, auch nur in etwas größeren Gaben, macht aber viel häufiger 
als Cinchonin Erbrechen, seine krampferregende Wirkung bei Tieren ist sehr 
ausgesprochen ^). 

Auch bei dem wichtigsten Chinarindeualkaloid, dem hnksaktiven Chinin 
Cj9H2jN2(OH)(OCll3) selbst konnte man eine Differenz seinem optischen Iso- 
meren, dem Chinidin (Conchinin) (Paste ur), gegenüber beobachten. Conchinin 
wirkt febrifug wie Chinin, ohne gleichzeitig narkotische Wirkung hervorzurufen, 
wie es Chinin macht [Macchiavelli^)]. 

Zwischen der physiologischen Wirkmig der optischen Antipode mid der 
Oberflächenspannung besteht in einzelnen Pällen ein Parallelismus*). 

Atroph! H Hg CHj-OH 

H2C — C — Cv 

/ ^\ 

N • CH3 >CH • O • CO ■ CH 

H,C — C — C/ I 

H Hj CjHj 

ist der Ester der Tropasäure («-Phenyl-/3-oxypropionsäure) 



\ 
COOH 

imd der Tropm benannten Base. Diese Base läßt sich leicht in ihr geometrisch 
isomeres, das )/'-Tropin, 



Tropin und y-Tropin 



H Hg 
H2C — c — c«. 



NCHs ')CHOH 



^ V 



HjC — C — C^ 
H Hg 

umlagern. Während nun Atropin (Tropasäuretropein) und Homatropin 
CgHj^N • • CO • CH(OH) • CgHj (Mandelsäuretropein) mydriatisch wirken, 
kann diese tj'pische Wirkung durch Tropasäure-)/'-tropein imd Mandelsäure- 
y-tropein nicht hervorgerufen werden. Ganz analog verhalten sich die syn- 

1) AePP. 2T, 307. ^j pjetro Albertoni, AePP. 15, 272. 

') Jahresber. über die Fortschritte der Chemie 1875, 772. 
*) L. Berczeller, BZ. 83, 1 (1917). 



122 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

thetischen iiiedrigerea Homologen dieser Basen, die N-Methylvinyldiaceton- 
alkamine ^^ ^^ 

H2C/\CH3 
HsC\J L/CH3 

CH3 

und zwar die a- und die /?-VerbLndungi). Die Entstehung der beiden a- und 
/5-N-Methylvinyldiacetonalkamine beruht auf dem Vorhandensein zweier asym- 
metrischer Kohlenstoffatome im Ring. Die /S- Verbindung ist labil und läßt sich 
in die stabile «-Verbindung umlagern. Nur die Ester der /)'-Reihe, die den Ver- 
bindungen des Tropins gleichen, sind wirksam. Das Mandelsäurederivat der 
^-Base, welches labil ist, gleicht dem Homatropin, das der a -Verbindimg, 
welche stabil ist, dem Mandelsäure-i/'-Tropein, letzteres ruft daher auch keine 
mydriatischs Wirkung hervor [C. Harries-)] (s. S. 121). 

In der mydriatischen Wirkung von d-, 1- und rac. Homatropin ist nur eine 
geringe Differenz. Die 1- Verbindung wirkt am stärksten^). 

Ebenso ist es bekannt, daß Hyoscyamin und Atropin in ihrer Wirkung 
differieren. Hyoscyamin ist die linksdrehende, Atropin die racemische Ver- 
bindung. Von Gadamer wurde auch d-Hyoscyamiu dargesteOt. Arthur 
R. Cushny*) hat die pharmakologischen Wirkungen dieser drei Stereoisomeren 
geprüft und sie in bezug auf die Nervenendigungen im Froschmuskel und 
am Froschherzmuskel gleich gefunden. Auf das Proschrückenmark wirkt 
Atropin viel stärker erregend als I-Hyoscyamin, und d-Hyoscyamin noch 
stärker als Atropin. Auf die Nervenenden in den Drüsen, im Herzen und der 
Iris wirken diese drei Verbindungen aber ganz anders different. Hier wirkt 
1-Hyoscyamiii zweimal so stark als Atropm mid etwa 12 — 18 mal so stark als 
d-Hyoscyamin. 

Cushny erklärt diese Wirkungsdifferenzen und ihre quantitativen Unter- 
schiede in der Weise, daß Atropin in der Lösmig in seine beiden aktiven 
Komponenten zerfällt und daß es fast nur durch seinen Gehalt an 1-Hyoscyamin 
auf die Drüsen, Herzhemmungsaerven und Iris wirkt, während seine reflex- 
erregende Wirkung am Frosche hauptsächlich auf den Gehalt an d-Hyoscyamin 
zurückzuführen ist. 

Das Hnksdrehende Hyoscin wirkt zweimal stärker als das racemische auf 
die Endigungen der sekretorischen Nervenfasern der Speicheldrüsen und die 
hemmenden Herznerven. Hingegen ■nirken beide Basen auf das Zentral- 
nervensystem der Säugetiere gleich, ebenso auf die motorischen Nerven des 

Frosches^). _ , 

' Scopolamm 

H, 

c" 



I C?3| 
HC-N-C 

I q/I CH2 • OH 

T1C<^ — CH • O • CO • CH ■ C.Hc 



1) Harries, BB. 39, 2730 (1896). 2) Liebigs Ann. 269, 328; 394, 336. 

^) H. A. D. Jowett und F. L. Pyman, Proceed. of the VII te Internat. Congr. of 
Applied Chemistry 1909, London. *) Journ. of physiol. 1903. 

') A. R. Cushny und Peebles, Journ. of physiol. 33, 501. 



Stereochemisch bedingte Wirkungsdifferenzsn. 123 

1-Scopolamin wirkt doppelt so stark lähmend auf die sekretorischen 
Nerven der Speicheldrüse vrie die racemische Base. Auf das Zentralnerven- 
system haben beide den gleichen Wirkimgswert^). 1-Scopolamin ■wirkt auf 
den Vagus 3 — 4 mal, auf den Oculomotorius fast zweimal so stark wie i-Scopol- 
amiB-). 

d- und 1-Xicotin sind nach den Untersuchungen von A. Mayor^) in ihrer 
Wirkung ganz verschieden. 1-Xicotiu ist zweimal so giftig als d-Xicotin. 1-Xi- 
cotin macht Erregimg und Schmerzen bei der Injektion. d-Xicotininjektionen 
hingegen scheinen schmerzlos zu sein. 1-Xicotin erzeugt Lähmungserschei- 
nungen, Krämpfe, Verlangsamung des Herzschlages, Tod durch Atmimgs- 
stillstand. d-Xicotin macht nur starkes Zittern, welches aber bald verschwindet. 

Nicotin 

CH2 * CH2 

- CH CHj 

\/ 
H ^' ■ CH3 

Hingegen konnte bei den drei optisch verschiedenen Conünen keine Wir- 
kungsdifferenz konstatiert werden^). 

Dorothy Dale und G. R. Mainz untersuchten salzsaures und brom- 
camphersuKosaures d- und 1-Tetrahydrochinaldin (Tetrahydro-2-methylchinoUn). 
Sie reduzieren die Systole und führen zu diastolischem Herzstillstand. Die 1-Ver- 
bindung 'vvirkt auf den Skelettmuskel viel stärker kontrahierend als die d-Ver- 
bindung, die Wirkmig der Racemform Hegt zwischen beiden. Die l-Verbindmig 
ist ungefähr li^mal so stark in bezug auf das Verursachen einer Kontraktion 
eines Skelettmuskels als die d-Verbindung^). 

Von großem physiologischen Interesse ist das verschiedene Verhalten der 
drei Adrenaline. 1-Adrenalin ist das natürliche, in der Nebenniere vorkom- 
mende. Durch Einspritzung von d-Adrenalin kann man Mäuse an große 
Mengen l-Adrenalin gewöhnen^). d-Adrenalin macht bei gleicher Dosis wie 
1-Adrenahu im Gegensatz zu diesem am Froschauge keine Pupillenerweiterung 
und beim Säugetier keine Zuckerausscheidung '). 1-Adrenalin wirkt auf den 
Blutdruck doppelt so stark als dl-Adrenalin, so daß wahrscheinhch d-Adrenahn 
gar nicht wirkt*). 

Erhitzt man Methylmorphimethin 
CH CH 

HC,^\e^^^\cH 

2 H\9 ic^^*^^^ ■ ^^^ ■ ^'('^^3)2 
OH/ \^ 
C 
OH 

mit Essigsäureanhydrid, so entsteht Morphenol, imd daneben geht die Hälfte 
des angewendeten Methylmorphimethins nicht in die Reaktion ein, sondern 

M A. R. Cushnv, Joum. of phvsiol. 3S, 501 (1905). 

= ) E. Hug, AePP. 69, 45 (1912). 

=) Siehe bei Arne Pictet mid Rotschy, BB. 37, 1225 (1904). 

*) Ladenburg und Falck, Liebigs Ann. 24T, 83. 

5) Joum. of phvsiol. 42, XXXI (1911). 

«) HS. 49, 129 (1906); 61, 119 (1909); 62, 404 (1909). ') HS. 59, 22 (1909). 

*) A. R. Cushnj-, Joum. of phvsiol. 37, 130. 



124 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

erfährt nur eine Umlageruiig in eine stereoisomere Verbindung, das rechts- 
drehende ^-Methylmorphimethin, welches schwächer als das a-Methylmorphi- 
methin wirkt. (Ebenfalls Übergang von der labilen zur stabilen Form.) 

Die beiden aktiven Formen des von Pope imd Read^) dargestellten 
Hvdrooxyhydrindamins .p-o- — 

üben keine spezifische physiologische Wirkung aus, sondern sind nur milde 
allgemeine Protoplasmagifte. Der Wirkungsunterschied zwischen ihnen ist 
nur gering und im Gegensatze zu den bisher bei den optisch aktiven Formen 
spezifisch wirksamer Stoffe gemachten Erfahrungen zugunsten der d-Form^). 
OH 

Bebeerin CuHiiO^OCHa aus Parevia brava verhert durch Überfüh- 
N • CH3 
rung in die quatemäre Base ceine Herzwirkimg. Die rechtsdrehende Modifika- 
tion des Bebeerin wirkt intensiver als die Unksdrehende^). Die amorphen Modi- 
fikationen wirken stärker als die krystallisierende. Die rechtsdrehende amorphe 
wirkt viel stärker als die krystallisierende rechtsdrehende. Die linksdrehende 
amorphe ist weniger wirksam, aber stärker als das wenig wirksame krystalli- 
sierende. Iimerhch ist rechtsdrehendes amorphes Bebeerm unwirksam*). 

Auf sterische Differenzen dürfte auch das toxikologisch so verschiedene 
Verhalten der Muscarine zurückzuführen sein. Das natürliche FliegenpUz- 
muscarin erregt bekannthch alle peripheren Nervenendigungen, welche Atropin 
lähmt. 

Verschieden von ihm verhält sich das aus Chohn durch Einwirkimg von 
Salpetersäure gewomiene Muscarm (Cholin-Muscarin). Es ist nach neueren 
Untersuchungen kein Oxydationsprodukt, sondern der Salpetrigsäureester des 
Cholins; es wirkt curareähnMch und macht keine Myose (Ewins). Noch 
mehr Verschiedenheit zeigt das synthetische Muscarin von E. Fischer und 
Berlinerblau^) cH, • CHCOH), 

i'-'JisUJ-^ OH 

Cholinmuscarin (Cholinsalpetrigsäureester) ruft maximale Myose hervor, 
während das natürliche ohne Einfluß auf die Pupille ist; ferner lähmt es 
schon in außerordenthch geringer Menge die intramuskulären Nervenendi- 
gungen, was natürliches Fliegenpilzmuscarin nicht vermag [R. Böhm*)]. 
Anhydromuscarin (Berlinerblaus Base) hat gar keinen Einfluß auf das 
Froschherz, ist ohne W'irkung auf die Pupille, ohne Wirkung auf die herz- 
hemmenden Vagusapparate des Säugetierherzens. Hingegen macht es wie 
alle Ammoniumbasen starke Speichel- und Schweißabsonderung. Der Tod 
erfolgt durch Lähmung der Respiration (Berlinerblau). 

M. Scholtz') fand, daß durch Addition von Halogenalkylen an ein am N 
alkyhertes Coniin immer dann zwei isomere Verbindungen entstehen, wemi 
die fünf an N gebundenen Radikale verschieden sind. Die a-Verbindung läßt 
sich durch Schmelzen in die /J- Verbindung überführen. H. Hildebrandt*) 
prüfte die Äthyl-benzyl-, Propyl-benzyl-, Butyl-benzyl- und Isoamyl-benzyl- 
Coniniumjodide sowie die Äthyi-aüyl-coniniumjodide und fand, daß clie niedrig 



1) Joum. Chemie. Soc. London 101, 758 (1912). 

2) Yasuo Ikeda, Journ. pharm. Therap. Ut, 121 (1915). 

3) H. Hildebrandt, AePP. 5T, 279 (1907). 

") H. Hildebrandt, AePP. ST, 284 (1907). ^) BB. IT, 1139 (1884). 

«) AePP. 19, 87. ') BB. 3T, 3627 (1904). — BB. 38, 595 (1905). 

*) BB. 38, 597 (1905). 



Stereochemisch bedingte Wirkungsdifferenzen. 125 

schmelzenden «-Verbindungen (Isomeren) eine geringere Giftwirkung besitzen, 
als die höher schmelzenden /?- Verbindungen. Bei den Äthyl-, Propyl- imd Bu- 
tylverbindungen ergab sich mit steigendem Molekulargewicht eine Vermmde- 
rung der Giftwirkung. Nur die Isoamylderivate sind in ihrer Wirkmigsstärke 
mit den Äthyl verbindimgen identisch. Die Körper zeigen eine erheblich größere 
Giftigkeit als Coniin und N-Äthylconiin. 

Emetin und Isoemetin sind stereoisomer, letzteres ist weniger als halb so 
giftig als ersteres (H. H. Dale). 

G. A. Pari zeigte, daß l-CamjDher für Kaninchen und Hündinnen 13 mal 
giftiger ist als d-Campher. Bruni weist auch daraufhin, daß l-Campher fast 
geschmacklos und wemg prickelnd ist, im Giegensatze zu dem frischen, pikan- 
ten Geschmack des gewöhnUchen Camphers *). 

Der Geruch der Meihylester der aktiven Transhexahydrophthalsäuren 
scheint verschieden zu sein -). Inaktive Terpene riechen oft schwächer als aktive 
(Tiemann und Schmidt). 

Schließlich sind noch einige Beispiele einer Differenz im Geschmacke 
zwischen zwei optisch Isomeren zu erwähnen. 

1-Isoleucin schmeckt im Gregensatze zum bitteren d-Isoleucin süß^). 

Piutti*) beobachtete, daß d-Asparagin 

C] 

I 

C] 

süß schmeckt, I-Asparagin geschmacklos (fad) ist. 

Menozzi und Appiani^) fanden Geschmacksdifferenzen zwischen d- und 
I-Glutaminsäure COOK • CH(NH2) • CH^ • COOK. 

Die Glucose schmeckt .süß, die Mannose soll bitter schmecken^), was aber 
von C. Neuberg und P. Mayer bestritten wird'). 

Bei Phenylalanin schmeckt die d-Form ausgesprochen süß, die 1-Form 
leicht bitter, bei Valin d: ganz schwach süJ3 und gleichzeitig etwas bitter, 
1: ziemlich stark süß, dl: schwach süß, wohl infolge des Geschmacks der l-Ver- 
bindung. 

Leucin d: ausgesprochen süß, 1: fade und ganz schwach bitter, dl: 
schwachsüß. 

Histidin d: süß, 1: bitter bis fade, dl: schwach süß. 

Tryptophan d: fast geschmacklos, 1: leicht bitter, dl: süß. 

Serin d: ausgesprochen süß, 1: schwach süß mit fadem Beigeschmack, 
dl: süß. 

7-Oxyprolin a: stark süß, b: fade, N-Methyl-^-osyproUn a: stark süß, 
b: süßlich -fad. 2-Amino-d-glykoheptonsäure cc: deutlich süß mit fadem Nach- 
geschmack, ß: süß, erheblich schwächer als die a- Verbindung. 

Glutaminsäure d: eigentümlich, schwach sauer, hinterher fade, 1: ge- 
schmacklos. 

Asparagin, Aminobemsteinsäuremonamid d: intensiv süß, 1: geschmacklos. 

l-Prolyl-phenylalanin d: bitter, 1: geschmacklos. 

DiacetylmesoweinsäurenitrU schwach süß, Diacetyltraubensäurenitril, vöUig 
geschmacklos. 



1) Gaz. chim. ital. 38, U, 1. ') Werner und Conrad, BB. 33, 3052 (1900). 

ä) F. Ehrlich, BZ. 63, 379 (1914). 

*) C. r. 103, 305. — Gaz. chim. ital. IT, 126, 182. =) Acc. d. Lincei 1893 [2], 421. 

«) Alberda van Ekenstein, Kec. Pays-Bas 15, 122 (1896). 

') C. Neuberg und P. Mayer, HS. 37, 545 (1903). 



]26 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Rhodeohexonsäurelacton (X: angenehm süß, ß\ süßlich. 

Glykosepentaacetat a: sehr bitter, ß: schwach bitter. 

Chloralose ä: geschmacklos, ß: bitter. 

Arabinosetetraacetat : bitter; Xylosetetraacetat : sehr bitter. 

Arabinaniin: ätzend, schwach süß, Xylamin: ätzend und süß. 

Fumarsäure: rein sauer, Maleinsäure: kratzend sauer, ekelerregend. 

Mesaconsäure : herb-sauer, Citraconsäure : sauer und bitterlich. 

Angelikaäthylester: süßlich, Tiglinsäureäthylester : brennend. 

p-Nitrobenzaldoxim (X anti: schwach süß, ß-sja: geschmacklos. 

Anisaldoxim a-anti: intensiv süß, ß-sjn: geschmacklos. 

s-Menthol: eis: stechend kühl, trans: bitter kühlend. 

a- und /?-Benzyl-/5-aminocrotonsäureester unterscheiden sich durch den 
Geschmack. Die a-Verbindung schmeckt gar nicht, die /«-Verbindung intensiv 
süß und pfefferartig. Chinontetrahydiür wirkt kühlend, während Isochinon- 
tetrahydür schwach süß schmeckt^). 

Die Wirkung ist geknüpft an bestimmte sterische Lagerung. 
Die angeführten Beispiele zeigen, daß sich für alle Isomeriefälle, Stellungs- 
isomerie, Strukturisomerie durch doppelte Bindung, Strukturisomerie durch 
asymmetrischen Kohlenstoff, labile imd stabile Formen, Differenzen in der 
physiologischen Wirkung nachweisen lassen, so daß es wahrscheinlich wird, daß 
die Wirkungen der Substanzen nicht so sehr allein von der Art der Gruppie- 
rungen im Molekül als von ihrer Lagerung im Räume abhängig sind. Scheinbar 
läßt sich für Substanzen, die keine Isomeren haben, die Abhängigkeit der Wir- 
kung von der geometrischen Lagerung im Räume nicht nachweisen, so daß die 
Differenz in der Wirkung Isomerer nur die Bedeutung eines Kuriosums hätte. 
In Wirklichkeit aber läßt sich die gewoimene EiTahrung weiter ausbauen und 
auch für andere Substanzen die Bedeutung der geometrischen Konfiguration 
für die Art und Weise der Wirkung zeigen, so daß man zur Anschauung gelangen 
muß, daß für das Zustandekommen der Wirkungen eben diese sterische An- 
ordnung mehr maßgebend ist als die Radikale und die denselben zugrunde 

liegenden Elemente. 

* * 

* 

Durch die klassischen Untersuchimgen von Cr um Brown imd Fräser^) 
wurde der Nachweis geführt, daß durch die Einwirkung (Addition) von Methyl- 
jodid die Alkaloide ohne Unterschied ihres ursprünglichen Wirkungscharak- 
ters einen neuen Wirkungscharakter annehmen; alle diese Methyljodid- 
additionsprodukte der Alkaloide erhalten physiologisch den Wirkungscharakter 
des Curare, d. h. sie lähmen die Endplatten der motorischen Nerven 
in den Muskeln. Der chemische Vorgang ist hierbei ein Übergang des drei- 
wertigen Stickstoffs in füiifwertigen, eine Verwandlung dieser Alkaloide in 
quaternäre Ammoniumbasen 

R\ R\ /CH3 

R-^N -I- CH3J = R^N<; 

r/ b/ V 

Nun kommt allen Ammoniumbasen ohne Rücksicht auf den übrigen Bau des 
Moleküls (welcher nur die Wirkungsstärke sowie nebenher laufende Wir- 

•) G. Cohn, Geschmack und Konstitution bei organischen Verbindungen. 1915, 
Stuttgart, bei Ferdinand Enke. 

2) Transact. Roy. Soc. Edinbourgh 35, 707 (1868). — Proc. Roy. Soc. Edinbourgh 
1869, 560. 



Stereoohemisoh bedingte Wirkungsdifferenzen. 



127 



kungeii, nicht aber den Wirkungscharakter in bezug auf die motorischen Nerven- 
endplatten beeinflußt) Curare-nirkung zu. Ja, Curarin selbst ist eine Ammonium- 
base. R. Böhmi) ist es gelungen, aus der im Curare vorkommenden tertiären 
Base Curin CjgHjgXOg durch Addition von Methyljodid Curarin C19H23XO4, 
welches 226 mal so giftig ist als die Muttersiibstanz, darzustellen, und diesem 
Curarin kommt in exquisiter Weise der lähmende Charakter des Curare zu. 
van't Hoff 2) verdanken wir die Vorstellung, daß man den fünfwertigen 
Stickstoff im Zentrum eines Würfels sich denken kann, die fünf gebundenen 
Gruppen befinden sich dann in fünf Eckpunkten. 

Fig. 1. 



y\ s^ 




>^ 



vanf Hofs Sf/c/rsfofmode// 




Fro/eAtiof} yoo F/ff. / 



Drei Ecken bleiben frei, während die Valenzen nach den übrigen fünf 
Ecken ausstrahlen. Die Valenzen des dreiwertigen Stickstoffs liegen hier- 
bei nicht in einer Ebene; die supplementären Valenzen 4 und 5 erscheinen hier 
gleichwertig, insbesondere wenn man das aus dem Würfel resultierende Mo- 
dell für sieh betrachtet (Fig. 1 und la). Die supplementären Valenzen haben 
eine von den drei übrigen verschiedene räumhche Anordnmig. 

Fig. 2 a. Fig. 2 b. Fig. 3. 




•S^/c/rs/qf/7?oafe// 



-J Pro/e/rfyb/r 




Bi.sc/?oßs ■Sficksfqf/node// 



C. Willgerodt^) sucht die verschiedenen Stickstoffverbindungen mit 
der Annahme der Lagenmg des Stickstoffatoms inmitten eines Tetraeders 
zu erklären, so daß die in den Verbindungen stets zur Geltung kommenden 
drei Hauptaffinitäten nach den Ecken des gleichseitigen Dreiecks gerichtet 
sind, in dem die beiden Tetraeder zusammenstoßen, während die beiden Neben- 
valenzen nach den Spitzen der Tetraeder hin gerichtet sind. Die drei Haupt- 
valenzen liegen also in einer Ebene (1, 2, 3). (Fig. 2a und 2b.) 

Zu einer anderen Hypothese gelangte C. A. Bischoff*). Er nimmt den 
pentavalenten Stickstoff in der Mtte einer vierseitigen PjTamide an, bei 
welcher Anschauung eine Valenz eine besondere Richtung annimmt (Fig. 3). 



>) AePP. 6, 101. — Arch. d. Pharmazie 235 ^60 

^) Ansichten über organische Chemie 1881. 

3) Joum. f. prakt. Chemie 37, 450; 41, 291. *) BB. 23, 1972 (1890). 



128 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Beim Übergang des fünfwertigen Stickstoffs in die dreiwertige Form 
müßte eine Ebene zwischen 4, 5, 2 oder 1, 5, 3 gelegt werden. Dieses ist nur 
durch Platzwechsel zwischen dem in Valenz 5 gebundenen Halogen und einem 
der vier Radikale möglich, wie es sich auch Wedekind^) vorstellt, welcher 
für die labilen fünfwertigen Verbindungen das Willgerodtsche Doppel- 
tetraeder, für die stabilen aber das Bischoffsche PjrramidenmodeU amiimmt. 
Beim Aufbau einer fünfwertigen Verbindung aus einer dreiwertigen nehmen die 
beiden disponiblen Valenzen Halogen und Alkyl auf, worauf daim das Halogen 
mit dem auf der Pyramidenspitze befindlichen Radikal den Platz tauscht. 

Für uns ist es nur von Wichtigkeit, zu sehen, daß bei dem Ül^ergange 
von der Trivalenz zur Pentavalenz die beiden manifest werdenden Valenzen 
entweder nach dem van't Hoffscheu oder Willgerodtschen Modell eine be- 
sondere, mit den drei übrigen Valenzen nicht identische räumliche Anord- 
nung haben, untereinander aber übereinstimmen, oder nach Bischoff und 
Wedekind beim Manifestwerden der beiden potentiellen Valenzen eine 
Valenz eine durchaus verschiedene Richtung amiimmt, während die vier 
übrigen identisch orientiert sind. 

Wir haben durch die Resultate der Untersuchungen von Brown und 
Fräser sowie der an diese Arbeiten sich anschheßenden Prüfungen ver- 
schiedener quaternärer N-Verbindungen gelernt, daß durch die veränderte 
räumliche Anordnung beim Übergange des Stickstoffs von der Trivalenz zur 
Pentavalenz die curareartige Wirkung zustande kommt. Hängt nun diese von 
dem fünfwertigen Stickstoff ab ? Nein ; sie hängt vielmehr nur ab von der räum- 
lichen Anordnung der Radikale um den fünfwertigen Stickstoff, ist in ihrer 
Qualität wenig abhängig von der Natur der Radikale selbst, sie ist aber sonst 
unabhängig von dem Elemente: Stickstoff. 

Denn wenn wir in solchen Verbindungen ein anderes fünfwertiges Ele- 
ment an Stelle des Stickstoffs setzen, so haben die entstehenden Verbindungen, 
wie sie chemisch den Charakter der Ammoniumbasen tragen, so auch physio- 
logisch die den Ammoniumbasen eigentümliche curareartige Wirkung. 

Durch die Untersuchungen von Vulpian^) ist es nämlich bekannt, daß 
Basen, welche an Stelle von Stickstoff entweder Arsen, Antimon oder Phos- 
phor enthalten, keineswegs die dem Arsen, Antimon oder Phosphor eigen- 
tümlichen Wirkungen zeigen; vielmehr zeigen Arsonium-, Stibonium-, Phos- 
phoniumbasen physiologisch Ciu-arewirkung. Vulpian prüfte Tetraäthyl- 
arsoniumcadmiumjodid r< g r; jj 



J ■ CdJ, 



Tetramethylarsoniu mzink j odid , Methyltriäthylstiboniumhydrat , Tetraäthyl - 
phosphoniumjodid. 

Tetramethylarsoniumjodid hat nach den Untersuchungen von Bürgi 
zentral lähmende und curareartige Eigenschaften, wirkt aber nicht auf das 
Herz. Es wird im Organismus nur zum Teil zerlegt, der größere Teil unver- 
ändert im Harn ausgeschieden. Es hat keine Arsenwirkung 3). 

Es läßt sich aber dann weiter zeigen, daß die Curarewirkung keineswegs 
von allen um ein fünfwertiges Element angeordneten Radikalen abhängt, 
sondern vielmehr nur von den zwei Gruppierungen an den manifest 
gewordenen potentiellen Valenzen, welche sterisch eine durchaus 

1) Stereochemie des fünfwertigen Stickstoffs, Leipzig (1899). 

2) Arch. de phys. norm, et pathol. 1, 472. 

3) Emil Bürgi, AePP. 56, 101 (1907). 



stereochemisch bedingte Wirkvmgsdifferenzen. 129 

verschiedeue Anordnung haben, von den drei übrigen (man erinnere 
sich an die Vorstellungen von van't Hoff und Willgerodt darüber), oder 
von denen eine eine ganz besondere Stellung imie hat, die andere den SteUungs- 
charakter der drei Hauptvalenzen verändert (Modell Bischoff -Wedekind). 
Durch die Untersuchungen vonKunkeP) sowie Cur ci-) nämlich ist es sicher- 
gestellt, daß die Siüfmbasen, z.B. Trimethylsulfinhydrür (CH3)3-S-OH, 
curareartig wirken. Bei der Bildung dieser Base ist der zweiwertige Schwefel 
in den vierwertigen übergegangen. 

Aber auch für den Übergang eines einwertigen Elements in ein dreiwertiges 
läßt sich dasselbe nachweisen. Viktor Meyer^) verdanken \vdr die Kemit- 
nis, daß Jod unter Umständen Verbindungen stark basischen Charakter ver- 
leihen kami. So sind die Jodoniumverbindungen als Substanzen anzusehen, 
in welchen Jod als dreiwertiges Element fungiert, und tatsäehhch hat die 
von R. Gottlieb^) durchgeführte jDhysiologische Prüfmig des salzsauren 
Jodoniums {C^ll^)^J • Cl dessen curareartige Wirkung ergeben. 

Wir ersehen aus den vorgebrachten Tatsachen, daß die lähmende Wii'lcung 
auf die Endplatteu der motorischen Nerven verursacht wird nicht etwa dirrch 
eine bestimmte elementare Zusammensetzung oder durch die Gegenwart be- 
stimmter Radikale oder durch bestimmte als Zentrum für eine räumüche 
Anordnung dienende Elemente, sondern sie ist lediglich abhängig von dem 
Manifestwerden zweier jiotentieller Valenzen, die den an ihnen ge- 
liundenen Radikalen eine ganz bestimmte differente Orientienmg im Räume 
geben, unabhängig von der Anzahl sonst vorhandener Hauptvalenzen und 
uiiabhängig von deren räumlichen Orientierimg. 

Für die Kobalt-. Rhodium- und Chromammoniakverbindungen zeigte 
J. Bock*), daß sie nur dmx-h ihre chemische Konfiguration %\irken, während 
das in die Verbindung eintretende Metall der Wirkung dieser Stoffe kein cha- 
rakteristisches Gepräge verleiht, sondern in dieser Beziehung von ganz unter- 
geordneter Bedeutung zu sein schemt. 

Die Hexamminkobaltsalze mit dem dreiwertigen komplexen Kation 
Co(XH3)g sind starke curareartige Gifte, die später Muskelzuckimgen unfl 
Krämpfe erzeugen. Aquopentamminkobaltsalze mit dem Kation (H20)Co(XH3)5 
sind viel weniger giftig. Die Diaquotetra mmin Verbindungen sind selvr schwache 
Gifte, die weder Curarewirkmig noch Tetanus erzeugen. Die Chloropent- 
amminverbindimgen mit dem zweiwertigen Radikal Cl • CofNH3)5 haben die 
Toxizität der Aquopentamminverbindungen. Die Chloroaquotetrammüi- 
verbindungen Cl • HjO • Co(XH3)^ smd fünfmal geringer toxisch wirksam und 
haben weder narkotische noch Curare wirkimg. 

Die gleichen Verhältnisse zeigten sich bei den analogen Rhodium- und 
Chromverbindmigen . 

Wir glauben diu"ch diese Darlegiuig gezeigt zu haben, daß es sich auch 
außerhalb der Wirkungsverschiedenheiten durch Isomerien, insbesondere 
sterische Isomerien, erweisen läßt, wie das Zustandekommen phy.siologischer 
Wirkungen ganz wesentUch abhängig ist von der Orientierung der Atome 
oder Radikale im Räume imd erst in zweiter Linie von der Natur der Atome 
oder Radikale bedingt wird. Es wird nun klar, daß eine einseitige Auffasstmg 
der Beziehungen zwischen chemischem Aufbau und physiologischer Wir- 
kung, welche sich nur auf die Xatur der Atome luid Radikale beschränkt, 
keineswegs zur Aufklärung dieser Beziehungen ausreichen kann, wir vielmehr 

') Lehrb. d. Toxikologie, Jena 1901. -) Arch. de Pharm, et de Th6rap. 4, 1896. 

=") BB. 81, 1592 (1894). *) AePP. 53, 1 (1905). 

F r ft D k e 1 , Arzueüuitte|.Sjiitbese. s. Auü. 9 



130 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen füi- die Wii-kung. 

dahin geführt werden, den Wirkungscharakter inid das Zustandekommen 
der Wirkungen aus der räumlichen Lagerimg der ^räkenden Substanz im 
Zusammenhalt mit deren chemischem Aufbau zu erklären. Die zuerst von 
Schmiedeberg geäußerte Anschauung über das stereoehemischc Bedingtsein 
der jiharmakologischen 'Wirkungen erhält durch das Ausgeführte jene Aus- 
legung, welche sie nicht in Gegensatz zu den Anschaiunigen über che Abhängig- 
keit der Wirkung von der Konstitution bringen kann, sondern sie vielmehr 
als Erweiterung und weitergehende Erklärung erscheinen läßt. Wir gewimien 
auch dadurch Einblick in die ebenfalls stereochemisch bedingte Wirkimgs- 
niöghchkeit der Enziane, deren Erkenntnis wir L. Pasteur und E. Fischer 
verdanken. 

H. H. Mej-eri) erklärt die Curarewirkung der Annnoniumbasen durch 
den Umstand, daß sie sich durch ilu-e selbst Kali und Natroii übertreffende 
basische Stärke (Avidität) auszeichnen. Zu ähnlichen Vorstellungen gelangt 
H. Fühner=). 

15. Bezieliuiigen zwischen Wiikimg und 3Iolekiilarsi'öße. 
Wii'knngen homologer Reihen. 

Die Beziehungen zwischen Wirkung und Molekulargröße der Substanzen 
sind noch recht spärhch bearbeitet. Am klarsten treten sie wolil bei den ehi- 
fachcn und jsolymeren Zuständen desselben Körpers auf. Acetaldehyd CHg 
• CHO ruft nach den Untersuchungen von Coppola') bei Fröschen zu O.Ol g, 
nach einem StacUum der Aufi'egung eine vollstänchge Anästhesie hervor, 
welche schnell vorübei'geht, da der niedrig siedende Körper rasch durch die 
Lungen ausgeschieden wird. Paraldeh^^d (CH3 • CH0)3 ist weniger ^virksam, 
0.03 verursachen eine leichte Xarkose. auf die dreifache Dosis folgt eine lang 
andauernde Anästhesie. — Der in Wasser molösliche Äletaldehyd (C'Hg • CHO)x 
wird langsam resorbiert, er wirkt nicht lähmend, sondern erhöht die Reflcs- 
erregbarkeit in der Weise, daß er als eine wahrhaft tetanisierende Substanz 
anzusehen ist. Er ist aber giftiger. Auf die Herztätigkeit wirken alle drei 
Körper wenig, am deuthchsten noch Acetaldehyd. 

Bei Vei-gleichung von Äthylcarbonimid CjHj • X : CO inid Triäthjdcarb- 
imid 03X303(02115)3 zeigen sich die für- Aldchj'd und Paraldehyd gefundenen 
Verhältnisse. Es scheinen hier die Verschiedenheiten in der physiologischen 
Wirkung nicht so sehr mit der Molekulargröße als mit den durch die Molekular- 
größe bedingten Verschiedenheiten, wie dem veränderten Siedepunkte, der 
verschiedenen Löshchkeit sowie der Resorptionsfähigkeit zusammenzuhängen. 

Die homologe Reihe der gesättigten Kolilenwasserstoffe oder Paraffine 
besteht aus Gliedern von der aUgemeinen Formel CnH2n+2 • Werden die 
niederen Kohlenwasserstoffe dieser Reihe eingeatmet, so erzeugen sie An- 
ästhesie und Schlaf, in großen Dosen Tod durch Asphyxie. Die Dauer des 
auf diese Weise hervorgebrachten Sclüafes wächst mit der Zunahme an Kohlen- 
stoff, also mit dem Aufsteigen in der Reihe, mit der Molekulai'größe (Richard - 
sonsches Gesetz). 

Die einwertigen Alkohole, welche sich von diesen Kohlenwasserstoffen ab- 
leiten, wirken alle in gleicher W>ise auf das Zentralnervensystem, insbesondere 
auf das Gichini ; die Intensität der Wirkung hängt von der Anzahl der Kohlen- 



') Ergebnisse der Physiologie von Ashor- Spiro I. Jg., II. Abt., 199. 

-) H. Ftihner, AePP. 58, 1 (1907). ■') Ann. di chim. o di ffirm. [4] 5, 140. 



Beziehungen zwischen Wirkmifr und .Molekiilargröße. Wirkungen homologer Reihen. 131 

Stoffatome ab, sie wird um so größer, je weiter man iii der homologen Reihe 
aufsteigt^), nixr der Methylalkohol macht zum Teil eine Ausnahme. 

Als Picaud die Giftigkeit der verschiedenen Alkohole für Fische imter- 
suchte, fand er, daß, wemi man die toxische resp. letale Gabe des Äthylalkohols 
= 1 setzt, die des Methylalkohols zwei Drittel, des Propylalkohols 2, des 
Butylalkohols 3 und des Amylalkohols 10 ist. 

Hemmerters Versuche am isolierten Säugetierherzen zeigten, daß die 
meßbare Pumpleistung im Mittel beim Methylalkohol um 19, Äthylalkohol 17, 
Prop3'lalkohol 79, Butj'lalkohol 161. Amylalkohol 323 cm in 30 Sekunden 
herabgesetzt wird. Auffallend ist die rasch ansteigende Wirkung, welche 
für den Propylalkohol 4 mal so hoch ist als für den Methylalkohol, dami beim 
Butylalkohol um etwas mehr als das Doppelte steigt, und für den Amylalkohol 
neuerdings doppelt so stark -n-ird, was wohl mit dem höheren Molekulargewicht 
zusammenhängt . 

Die Verzweigung der Kette bedingt bei den Alkoholen Unterschiede. 
Isopropylalkohol ist giftiger als der normale Propylalkohol, der normale 
Butylalkohol CH3 • CH2 • CH, • CHg ■ OH aber ist giftiger als Isobutyl- 

OTT 

aLkohol (^tj^>CHCH2 OH^). Die Alkohole mit verzweigten Ketten sind bei 

gleicher Kohlenstoff atomzahl weniger giftig als die mit un verzweigten Ketten. 

Auch in bezug auf ihre Desmfektionsleistungen reihen sich die Alkohole 
nach ihrem Molekulargewicht an. Älethylalkohol ist der schwächste, Ani}-!- 
alkohol der stärkste. Ausnahmen machen die tertiären Alkohole, tertiärer 
Butylalkohol wirkt nicht so kräftig als die Propylalkohole, tertiärer Amyl- 
alkohol schwächer als die Butylalkohole*). 

Die Giftigkeit der normalen aliphatischen Alkohole von Methj-l- bis Amyl- 
alkohol nimmt sowohl bezügUch der tödlichen Gabe für Katzen als auch bezüglich 
der Wirkung auf das isolierte Frosehherz und MuskelpräiJarate entsprechend dem 
steigenden Molekulargewichte zu. Die sekundären Propyl-, Butyl- imd Amyl- 
alkohole sind weniger giftig als die entsprechenden primären. Diese Feststel- 
lungen beziehen sich nur a\if die akute Vergiftung, wähi'end die Erfahrungen 
mit Methylalkohol auf den großen Unterschied zwschen unmittelbarer und 
mittelbarer Wirkung hinweisen. Ein solcher Unterschied besteht im um- 
gekehi'ten Simie beim Benzylalkohol*). 

Nach Schapirov wirken jirimäre Alkohole verschieden von den tertiären. 
Die primären wirken reizend, die tertiären lähmend auf das Gehirn. Die pri- 
mären Alkohole wirken nach den Untersuchungen von J. v. Mering weniger 
narkotisch als die sekundären und diese -wieder weniger als die tertiären. Mit 
der Zahl der Kohlenstoffatome in der vei-zweigten Kette nimmt die narkotische 
Wirkung zu. H. Fühner fand diese Gesetzmäßigkeit Mieder bei seinen 
Untersuchungen über die Giftigkeit der Alkohole auf Seeigeleier^). In der 
homologen Reihe der einwertigen gesättigten Alkohole nimmt die Wirksamkeit 
für die normalen Glieder (mit unverzweigter Kette) um ein konstantes zu. 

Man kami diese Beobachtungen in der Weise formulieren (Traubesches 
Gesetz), daß mit Ausnahme des Amylalkohols jeder folgende Alkohol etwa 
dreimal so wirksam ist als der vorau.sgehende. 

^) Arch. f. Anat. u. Physiol. 1893, 201, Suppl., Richardson: Med. -Times and Oazette 
3. TDö (1869). 

^) Siehe auch Gibbs und Reichert, Amerie. Chemist. 13, 361. 

') Germund Wirgin, Z. f. Hyg. 46, 149. 

*) David J. Macht, Journ. Pharm and. exp. Therapentics 16, 1 {1»20). 

°) AePP. 5ä, 71 (1905). 



132 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Die Glieder mit verzweigter Kette und die sekundären Alkohole sind 
weniger •wirksam als die erstgenannten. Dasselbe sieht man bei den alkyherten 
Harnstoff derivaten. Die Harnstoff den vate mit primären Alkylen wirken 
nicht narkotisch, wohl aber solche mit tertiären. Die Wirkung steigt auch hier 
mit der Zahl der Kohlenstoffatome. 

Bei den Pinakoneu ^'>C • (OH) • (OH) • C<^3, welche ebenfalls narko- 
tische Wirkung haben, steigt mit der Zahl der Kohlenstoffatome im Molekül 
nach den Untersuchungen von Schneegans und Mering^) die narkotische 
Wirkung. Bei den mehrwertigen Alkoholen lummt der Giftcharakter ab. So 
ist Propylalkohol noch eia starkes Gift, während Glycerin nur mehr eine 
geringe Giftigkeit hat. Solche Unterschiede wie zwischen Isopropylalkohol 
CH3 • CH(OH. CH3 und Propylalkohol CH3 • CH^ • CHa • OH in bezug auf die 
Verschiedenheit der Wirkimg zweier isomerer Körper lassen sich nicht überall 
verfolgen. 

Bei den homologen Fettsäuren findet man in einzelnen Fällen eine zwar 
nachweisbare, aber relativ unbedeutende Zunahme der Wirksamkeit mit der 
Zunahme der Kohlenstoffatome. Jacques Lob zeigte dieses durch die 
Einwirkimg auf den positiven HeUotropismus, durch das Sich -zur- Lichtquelle- 
Wenden von Süßwassercrustaceen, welche von Haus aus negativ heUotropisch 
.sind 2). 

Während aliphatische Säuren mit einer Carboxylgruppe nur .selten Ver- 
giftungserscheinungen hervorzurufen in der Lage sind*), ist es sehr auffäUig, 

COOH ^ - 

daß sowohl Oxalsäure • „ als auch ihre neutralen Salze intensive Gift- 
COOH 

■\virkungen an Pflanzen und Tieren hervorrufen. Oscar Loew*) erklärt die 
Giftwirkung der Oxalate nach seinen Beobachtungen am Zellkem, welche 
zeigen, daß an der Organisation des Zellkernes der Pflanzen, mit Ausnahme 
der niederen Pilze, Calciumverbindungen beteiligt sind. Durch das Eintreten 
der Oxalsäure in den Zellkern wird unlöshcher oxalsaurer Kalk gebildet, und 
so eine große Schädigung des ZeUkems hervoi^erufen. Hingegen hat 
nach Rob. Koch^) die Oxalsäure eine giftige Elementai-wirkmig auf Muskel 
imd Nerven und wirkt auf das Zentralnervensystems primär lähmend. 
Wie die Kalisalze, so ist auch Oxalsäure ein entschiedenes Herzgift. Kröhl 
will die Wirkung der Oxalsäure bei Tieren anders erklären. Er zog in den 
Bereich seiner Untersuchungen die Natriumsalze der Oxalsäure und Malon- 
säure, das Ammoniumoxalat und Oxamid. Alle diese Substanzen verur- 
sachten Glykosurie, welche er durch die Herabsetzung der Blutalkalescenz 
erklärt. Die Herabsetzung der Blutalkalescenz beruht in der Hemmung der 
normalen Oxydationsvorgänge, für welche er die Gruppe — CO — CO — ver- 
antwortUch macht. Da Kohlenoxyd echte Glykosurie hervomift, so Avürde hier 
eine Analogie vorliegen. Die CO-Gruppe oder zwei CO-Gruppen, die aneinander 
geheftet sind, könnten wie die CN-Gnippe eine Hemmimg der normalen Oxyda- 
tionsvorgänge und dadurch schwere Vergiftung hervorrufen. 



1) Ther. Mon. 1891, 332. -) Jacques Lob, BZ. 23, 93 (1910). 

*) Die Ameisensäure H • COOH macht eine Ausnahme. Ebenso wirkt die Butter- 
säure CH3 • CHj • CHj • COOH toxisch, macht Schlaf, selbst Tod. Die inaktive ^-Oxy- 
buttersäure CHj • CH(OH) • CHj • COOH wird, ohne irgendwelche Erscheinungen zu 
machen, verbrannt (?); die aktive /?-Oxybuttersäure hingegen macht die SjTnptome der 
öäureintoxikation, und das Natronsalz rxvft einen dem diabetischen Koma vergleichbaren 
Zustand hervor. Sternberg, Virchows Arch. 1899. 

♦) NatürL System d. Giftwirkungen 119. ') AePP. 14, 153. 



Beziehungen zwischen Wirkung und Moleknlai-größc. Wirkungen homologer Reüien. j 33 



Die Giftigkeit der Säiu'cn uiit zwei Carboxylgruppen nimmt aber rasch alj, 
wenn zwischen die beiden Carboxyle Methylengruppen eingeschaltet werden. 
Heyraanns^) untersuchte die relative Giftigkeit der 



Oxalsäure 

COOH 
I 
COOH 



Malonsäure 

COOH 

i 
CHj 

I 
COOH 



Bomsteinsäure und Brenzweinsäure 
COOH CH, 



CHj 

I 
CHj 

I 
COOH 



CH ■ COOH 

I 
CHj 

I 
COOH 



Diuch die Einschaltung der Methylengruppen nimmt die Acidität von der Oxal- 
säure gegen die Brenzweinsäm'e zu ab. Die Giftigkeit ist nach Heymann.s 
nicht umgekehrt jiroportional dem Molekulargewicht, sondern nimmt viel 
schneller ab, und zwar in seinem Verhältnis zu dem Abstieg der Acidität 
dieser homologen Säuren. Während oxalsaures Natrium giftig ist, nimmt die 
Giftigkeit der zwei homologen Säuren sehr stark ab, so daß diesen Substanzen 
kaum mehr der Namen von Giften zukommt. 

In dieser Reihe bestehen weitaus ersichtlichere Beziehungen zwischen der 
Größe des Molekulargewichtes als bei den Aldehyden. Ähnliche Verhältnisse 
lassen sich bei den aliphatischen und gemischten Ketonen beobachten, wie im 
Kapitel Ketone (s. S. 98) näher nachzulesen ist. 

Die alkyherten Pyiidinbasen zeigen ebenfalls beim Aufsteigen in der Reihe 
Steigei-ung der Intensität der Wirkung. PjTidin C5H5N wirkt am schwächsten, 
die Picoline CgH,N stärker, die Lutidine C7H9N übertreffen sie an Wirksamkeit, 
während die KollicUne CgHiiN etwa sechsmal, Parvolin CgHjgN achtmal so stark 
als Pyridin wirken. Sie machen alle einen rauschähnlichen Zustand mit Atem- 
und Pulsbeschleuniguug, dann Sopor, Herabsetzung des Herzschlages und 
der Atmung^). 

Die Kondensation rmgförmig gebmidener Körper hat verschiedene Effekte. 
So ist Diphenyl HjCg • CgHg in dem zwei Beuzolkerne direkt verbimden sind, 
weniger giftig als Benzol, ebenso verhalten sich die Derivate dieser beiden 
Grundsubstanzen. Naphthalin, welches aus zwei Benzolkemen besteht, die 

ist weniger giftig 



zwei benachbarte Kohlenstoffatome gemeinsam haben 
als Benzol, ebenso ist Naphthol weniger giftig als Phenol. 



/\ 



\/ 



Chinolin 



/\ 

t 
\/ 

N 



besteht aus einem Benzolkeni mid einem Pyridinkem 



und ist nach Analogie des Naphthahn gebaut. Diese Verbindung ist nun aber 
weit giftiger als die an und für sich weniger wirksamen Komponenten Benzol 
mid Pyridin. Auch die durch Verdoppelung gebildeten Basen Dipyridin, Para- 
picolin (CaH7N)2 usw. sind, wie Kendrick imd Dewar^) gezeigt haben, gif- 
tiger als die entsprechenden einfachen cyclischen Basen imd von ganz diffe- 
renter Wirkung. Es waltet also ein Unterschied zwischen dem Verhältnis 
der Benzolderivate mit direkt verbundenen oder kondensieiien Benzolkemen 
zum Benzol emerseits, und den heterocyclischen Verbmdungen imd ihren 
Komponenten andererseits ob. 



1') Dubois' Arch. 1889, 168. ") Dubois' Arch. 1890, 401. 

') Royal Soo. Proceed. London S2, 432. 



134 Bedeutung der einzelnen Atoui- Gruppen für die Wiikung. 

16. Beziehungen zwischen Geschmack und Konstitution. 

Im allgemeiiien scheint der Geschmack von Säuren, Basen luicl Salzen nur 
durch die Ionen bedingt zu sein imd Richards zeigte, daß der saure Geschmack 
der Wasserstoffionenkonzentratiou proportional ist. Kahlenberg^) be- 
hauptet, daß man H-Ionen noch in Vsoo'N-Lösungen durch den Geschmack 
nachweisen kann. Unterhalb Yaoo'-'^ormaütät verursachen H-Ionen nur einen 
adstringiercnden Geschmack. Essigsäiu-e schmeckt stärker saurer als ihrer 
lonenkonzentration entspricht. Der alkalische Geschmack der Hydroxyl- 
ionen wrd noch in Lösungen von V400 Formalität wahrgenommen. Chlor- 
ionen haben einen salzigen Geschmack iind werden noch in Yso'^'Lösungen 
empfunden. Ähnüch, aber nicht identisch ist der Geschmack der Bromionen; 
die Konzentration, bei der sie noch wakfgenommen werden, ist etwas höher 
als der Grenzwert der Chlorionen. Ähnlich, aber wenig scharf ist der Geschmack 
von CIO3- und BrOj-Ionen. Jodionen schmecken salzig, aber schwächer als 
Brom- luid Chlorionen ; die geringste Konzentration, bei der sie erkannt werden, 
ist Yg N. NOj-Ionen haben einen sehr schwachen, SO4- und Acetationen 
einen noch weit schwächeren GJeschmack. Sehr schwach und eigentümlich ist 
der Geschmack der Natriumionen ; deutlicher, und zwar bitter der der KaHum- 
ionen. Ebenfalls sehr schwach ist der Geschmack der Lithiumionen. Magnesium- 
ionen haben einen bitteren Geschmack, der noch in Yg-N-Lösung zu erkennen 
ist. Gleichfalls bitter, aber von dem der Magnesiuniionen verschieden ist 
der Geschmack der Calciumionen. Ammoniumionen schmecken auch bitter. 
Der metaUische Geschmack der Silberionen ist noch in Y5ooo"-^"Löä""S> ^^^ 
der Quecksilberionen in Y2ooo'F"-'-'ösung zu erkennen. Je größer die Beweg- 
lichkeit der Ionen, d. h. ihre WanderungsgcschMÖndigkeit ist, um so leichter 
werden sie im allgemeinen durch den Geschmack erkannt (Kahle nberg). 
Doch gilt diese Regel nicht ausnahmslos. 

Die Intensität des Geschmackes von organischen Verbindmigen, welche 
die Aminosäm-e-. Säureamid-, alkoholische Hydroxyl- mid die Aldehydgruppe 
enthalten, i.st im allgemeinen um so größer, je leichter sie das Protoplasma 
dm'chdringen. Auch der sehr intensive Geschmack der Alkaloide läßt sich durch 
deren große Fähigkeit in Protoplasma einzudringen erklären. Kolloidale 
Lösungen sind geschmacklos. 

Von den anorganischen Verbindmigen ist zu bemerken, daß fast ausnahms- 
los nur Salze einen süßen Geschmack zeigen, in erster Linie die Salze des Be- 
lyUium und des Bleies. Die übrigen Elemente der zweiten Gruppe haben als 
Salze einen bitteren Geschmack, allen voran die Jlagnesiumsalze. 

Die Salze der dreiwertigen Borsäure schmecken süß. Aluminiumsalze 
schmecken ebenfalls süß, ebenso die Salze des Scandium, des Yttrium, Lanthan, 
Ytterbium, Cer und Blei. Auch Didym, Erbiumoxydsalze und Terbiumerde- 
salze schmecken süß. Die Salze des Fluors, Jod und Brom schmecken leicht 
bitterlieh. 

Schwefel wird häufig in bitter schmeckenden, Chlor in süß schmeckenden 
Substanzen gefunden. 

Die dulcigenen Elemente zeigen einen doppelten Charakter, indem sie sich 
mit Säuren als Basen und mit Basen als Säuren zu Salzen verbinden. Die 
amaragenen Elemente haben einen deutlich au.sgeprägten positiven oder 
negativen Charakter. Das Vermögen, einen Geschmackseindruck zu erwecken, 
ist wie der Geruch eine Eigenschaft einiger ganz bestimmter Elemente, und 

^) Bull, of the Univ. Wisconsin. 



Beziehungen zwischen Gescliiiiack und Kon-stitution. 3:35 

9 

zwar solcher, welche im periodischen Sj'stem auf regelmäßigen Entfeniuugea 
sich befinden. Die Periodizität, der wir hier beim Geschmacksshm begegnen, 
dürfte nach der Ansicht Sternbergs auf ein mit dem Wachsen der Atom- 
gewichte zusammenhängendes Wachsen der Wellenlänge von Sch^viugungen 
hinweisen. Der Geschmack wäre also, wie fast alle physikalischen Eigenschaf teti, 
eine periodische Funktion der Atomgewichte. 

Haycraft^) war wohl der erste Forscher, welcher überhaupt über die 
Natur der Moleküle, die auf die Geschmacksnerven wirken, For.schungen an- 
stellte. Xaeh ihm werden ähnliche Geschmacksempfindungen durch chemische 
Verbindmigen erzeugt, welche Elemente, wie Li, K, Na, mit i^eriodischer Wieder- 
kehr gewöhnlicher phj-sikalischer Eigenschaften enthalten. Die Kohlenstoff- 
verbindungen, welche übercinstinnnende Geschmacksempfindungen her\-orriif en , 
müssen einer Gruppierung der Elemente angehören. X'uter den organischen 
Säm'en stoßen wir- auf die Gruppe CO • OH : bei den süiischmeckeuden Sub- 
stanzen auf die Gruppe CHj • OH . Z^vischen der Qualität der Geschmacks- 
empfindimgen inid hohem Molekulargewicht besteht keüi Zusammenhang, 
ausgenommen, daß Substanzen mit sehr hohem und sehr kleinem Molekular- 
gewicht überhaupt keinen Geschmack haben. 

Die Empfindungen von süß und bitter spielen insbesondere bei Ai'znei- 
mitteln eine sehr- große Rolle, da ja der Geschmack derselben von großem Ein- 
fluß darauf ist, ob die Ai7;neimittel gerne genonnnen werden oder nicht. Die 
Jahrhundertelang übliche Methode war, den Geschmack der Arzneimittel durch 
Korrigentien zu decken. Doch hat die moderne s^^lthetische Chemie auch auf 
diesem Gebiete wenigstens zum TeU AVandel geschaffen und die miangenehmeu 
Eigenschaften einzelner Körper in bezug auf den Geschmack dm-ch Anlagerung 
bestimmter Grujipen, ohne daß der therapeutische Effekt der Gi-undsubi5tauz 
geschmälert worden wäre, zu unterdrücken versucht. Allgemeingültige Regeln 
über die Beziehungen zwischen der Konstitution und dem Geschmack lassen 
sich nur wemge ableiten. Wir ■wissen aber, daß bei den alii^hatischen Alkoholen 
mit der Zunahme der Hydi'oxylgruppen der süße Geschmack an.steigt. So ist 
Glyceriu, mit drei' Hydroxylgruppen, schon ein recht süßer KörjJer. Doch ver- 
schwindet der süße Geschmack vöUig, wemi man die drei Hydroxyle durch 
AcyHerung verschheßt (Nitroglycerin, Triacetin). Die Zucker sind alle mehr 
oder weniger süß. Doch sind die ihnen entsj)rechenden Alkohole, z. B. Mannit, 
weniger süß wie etwa der Traubenzucker, so daß auch die Aldehydgruppe an 
dem süßen Geschmack beteihgt zu sein scheint. Anderseits ist die Biose Rohr- 
zucker intensiv süßer als Dextrose bzw. Lävulose, ohne daß eine freie Aldehyd- 
gruppe vorhanden wäre. Hingegen sind die reduzierenden Biosen, Maltose und 
iVIilchzucker weniger siLß als der Rokrzucker. Für die Beteiligung der Aldehyd- 
gruppe an dem süßen C4eschmacke der Zucker sjjricht insbesondere der intensiv 
bittere Geschmack der Glykoside. Geht der Aldehyd eine Reaktion mit einem 
ahphatischen oder aromatischen Alkohol ein, ohne daß die Hydroxylgruppen 
an dieser Reaktion beteiligi wären, und kommt es zm- Bildmig eines Glykosids, 
so geht der süße Geschmack des Zuckers, ebenso wie der mehr- oder minder 
neutrale Geschmack des betreffenden Alkohols verloren, und wh- erhalten sehr 
intensiv bitter schmeckende Körper. Wemi wir in einem Zucker die Hydi'oxyl- 
gi-uppeu durch Acetyl- oder Benzoylgruppen verschließen, so erhalten wir neu- 
trale oder bitter schmeckende Verbindungen. Es mag sein, daß daran auch der 
Umstand mit schuld ist, daß die Aldehydgruppe bei den Acetyl- und Benzoyl- 
zuckem keineswegs mehr- reaktionsfähig ist und keinen Aldehydcharakter mehr 

1) Haycraft, Nature 1888, 187 und 1883, 562. 



136 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

zeigt, da sich der Zucker in die ;'-Lactonform umlagert. Das von E. Fischer 
dargestellte Glueoseaceton schmeckt ebenfalls bitter. Anderseits schmeckt 
Mannit süß, ohne eine Aldehyd- oder Ketongruppe zu besitzen. 
Für die intensiv süßen Eigenschaften des Saccharins 

CeH4<^Q>NH 

und Dulcins versucht W. Sternberg Erklänmgen. Jedenfalls ist es von 
Interesse, beim Saccharin zu sehen, daß nur die o-Verbindiuig süß ist, die 
p-Verbiudung keinen süßen Greschmack zeigt. Selensacharin, ein Saccharin in 
dem statt Schwefel Selen steht, hat gar keinen süßen Geschmack*). Dulcin 



O • C.H5 

NO • CO NH» 



p TT <--^ • ^ä'-'ä 



(p-Phenetolcarbamid) istmtensiv süß; der süße Geschmack ist an das Vorhanden- 
sein der Äthylgruppe gebunden. Wird die Äthylgruppe in diesem Körper durch 
die Methylgruppe substituiert, so wird der süße Geschmack abgeschwächt*). 
Der Ersatz durch höhere Alkylgrappen beduigt ebenfalls Verlust des süßen 
Geschmackes. Er verschwindet auch durch Einftthiiuig der Sulfogruppe. 
Das sucrolsulfosaure Natron 

schmeckt nicht melu' süß. 

Bei einzehien Alkaloiden, che sich durch ihren intensiv bitteren Geschmack 
auBzeichuen, kami man seltsame Analogien zwischen ihi-cm Geschmack und 
ihrer Konstitution und Wirkung sehen. Cinclionin ist nm- wenig bitter, aber 
auch wenig M-irksam. Durch Einfügung der Methoxylgruppe entsteht das sehr 
bittere, aber auch sehr- wirksame Qiinin. Ersetzt man nun in der Methoxyl- 
gruppe die Alkylgruppe dm-ch andere Alkylreste, so erhält man noch immer sehr 
bittere und sehr wirksame Substanzen. Auch der Ersatz der Hydroxylgruppe 
des Chinins durch saure Reste bewirkt nicht immer Abschwächung des bitteren 
Geschmackes. Während wir durch den Eintritt der Metlioxylgi-uppe beim 
Chinin den bitteren Geschmack erst entstehen sehen, wird der weit intensiver 
bittere Geschmack des Strychnins durch das Eintreten von zwei Methoxyl- 
gruppen (im Brucin) stark herabgesetzt, ebenso aber auch die Wirksamkeit. 

Die Bemühungen, den Geschmack der Substanzen zu kon-igieren, werden 
meist in der Weise ausgeführt, daß man die reaktionsfähigen Gruppen diu-ch 
Anlagerung von Resten versclüießt. Wir haben aber schon bei einigen Körpern 
gesehen, daß dieses Verschließen der reaktionsfähigen Gruppen auch den gegen- 
teihgen Erfolg haben kami, daß man eine süße Substanz in eine bittere ver- 
wandelt, z. B. bei Glykosidbildungen. Eine andere Ai-t der Geschmackskorrek- 
tur, welche auch vielfach darauf gerichtet ist, ätzende Nebenwirkungen der 
Substanzen zu beseitigen, ist das UnlösUchmachen der Substanzen, welche dann 
erst meist im Darmkanal aufgespalten werden und dort zm- Wirkung gelangen. 
So wird Chinin in das unlösliche Chinintannat übei-gefühi't und dieses überdies 
noch im Wasser zusammengeschmolzen und auf diese Weise entbittert. Hierbei 
ist zu bemerken, daß eine Reihe von sogenaimten süßen Chininpräparaten, die 
der amerikanische Markt liefert, keineswegs Cliinm, sondern Cinchonin enthält, 
welches ja an und füi- sich den intensiv bitteren Geschmack nicht besitzt, dem 
aber die Wirksamkeit des Chinins mangelt. Den unangenehmen herben 

1) R. Lesser und R. Weiß, BB. 45, 1835 (1912). 

-) Tlierap. Monatsliefte 1893, 27. — Spiegel, BB. 34, 1936 (1901). 



Beziehungen z^viachen Geschmack und Konstitution. lr?7 

Geschmack des bei Dannkatarrh so gut wirkenden Tamiins sowie den ebenso 
unangenehmen Geschmack des Ichthyols kaim man unterdrücken, wenn man 
Tannin oder Ichthyol in eine unlösliche Verbindung mit irgendeinem Eiweiß- 
körper, wie Hühnereiweiß, Casein oder Leim überführt und diese statt der 
ursprünglichen Substanz verwendet. Diese geschmacklosen mid unlöslichen 
Eiweißverbindimgen werden im Darmkanal aufgespalten imd dort die wirksamen 
Komponenten entwickelt. In diese Kategorie gehört auch das von M. v. Ne nc ki 
in die Arzneimittelsynthese eingeführte Salolprinzip. Es werden hierbei 
wirksame aromatische Säm-en mit wirksamen AJkoholen oder Phenolen ester- 
artig gebunden, und diese vmlöslichen Verbindungen werden im Darme zum Teil 
durch das verseifende Enzym der Bauchspeicheldrüse, zum Teil durch die 
Bakterienwirkung in ihre wirksamen Komponenten gespalten. Bei dieser Art 
von Synthese spielt nicht nur der Geschmack, sondern auch hauptsächlich die 
ätzende Wirkmig und die Giftigkeit der betreffenden Arzneimittel eine große 
RoUe. Die Kemitnis, diese schädliche Nebenwirkungen und den schlechten 
Greschmack durch Verestening zu unterdrücken, verdanken wir M. v. Nencki. 
Insbesondere Synthesen mit Phosgengas und ÄthyUcohlensäiu'echlorid haben 
für diese Körperklasse (besonders Phenole) große Bedeutung erlangt. Es 
gelingt auf diese Weise, die ätzende Wirkvmg des Kreosots und des Guaja- 
cols zu unterdrücken, es gelingt, den bitteren Geschmack des Cliinins zu 
mäßigen sowie den scharfen Geschmack mancher Substanzen wie Menthol 
zu coupiercn. 

Wilhelm Sternberg 1) hat sich mit der Frage nach dem Zixsammenhange 
zwischen dem chemischen Baue und Geschmacke der süß und bitter schmecken- 
den Substanzen beschäftigt und behauptet, daß den Elementen als solchen gar 
kein Geschmack zukommt. Die Kohlenwasserstoffe, gleichgültig, ob mit offener 
oder geschlossener Kette, entbehren ebenfalls des Geschmackes. Hingegen 
werden sie schmeckend, wenn in dem Molekül Sauerstoff oder Stickstoff oder 
auch beide eintreten. Ja eine Sauerstoffstickstoffverbindnng für sich, das 
Lustgas NoO schmeckt süß. 

Die Gruppen -OH und -NH, sind die einzigen geschmackerzeugenden oder 
■wie sie Sternberg nennt sapiphoren. 

Diese beiden Gruppen müssen nun mit den entgegengesetzten kombiniert 
sein, die negative GH-Grujjpc mit der positiven Alkylgrupj)e, die positive NHg- 
Gruppe mit der negativen Carboxylgruppe. Dieses ist die gnindsätzUche Ver- 
schiedenheit zwischen dem Verhalten der schmeckenden und färbenden Ver- 
bindungen. Die färbenden Körper verheren sofort ihre färbenden Eigenschaften, 
wenn man der Aminogrupj)e ihre Basizität, dem Hydro xyl seine sauren Eigen- 
schaften nimmt, worauf ja 0. Witt hingewiesen. 

Der einmalige Eintritt der GH-Gruppe bringt den Köi-pern Geruch, der 
zweimahge Greschmack, imd zwar süßen, wenn die übrigen Alkyle der 
primären Alkohole oder der Aldehyde oder Ketone Sauerstoff aufnehmen. 
Aber die Gegenwart eines Carboxyls macht unter allen Umständen sam'en 
Geschmack, wenn auch in der restlichen Kette noch so viele OH-Gruppen 
vorhanden sind. 

Mit der Länge der hydroxylhaltigen Kette steigt der süße Geschmack, 
welcher seineu Höhepunkt in den Aldoseu und Ketosen findet. Aber diese 
Steigening ist nicht ganz regelmäßig. Octite, Nonite, Gluconose und Mamio- 
nose schmecken nicht mehr so süß. 

1) Dubois' Arch. f. Physiol. 1898, 451; ebenda 1899, 367. — Zeitschr. d. Vereins f. 
Rübenzuckerindustrie 1899, 376. — Ber. d. Deutschen Pharmazeut. Ges. 15, Heft 2 (I90Ö). 



138 Bedeutung der einzelnen Atom-Griipixii für die Wirkung. 

Die stereogeometrische Konfiguration des Zuckers ändert an dem Ge- 
schmacke nichts*). 

Bei den Amiiiosämen finden wr den Geschmack von der stereoehciiüseiuMi 
Konfiguration abhängig. Das rechtsdi'ehende Asparagin schmeckt süß, während 
das liiiksdrehcnde geschmacklos isf^). 1-Isoleucin schmeckt im Glegensatz zum 
bitteren d-Isoleuciii siÜ3*). 

Sternberg meint, daß zum Zustandekommen des süßen angenehmen 
Geschmackes em gewisses harmonisches Verhältnis der negativen Hydro.x\l- 
imd der positiven Alkylgrujipen notwendig ist. Jeder Alkylgrii]5pe muß eine 
Hydroxylgruppe gegenüberstehen; daher schmecken 

OH 
CH„ OH H 

Glycerin t'H OH und Inosit 



CH,.OH HOHVH.OH 

OH 

Ein einziges Mal kann die Alkylgruppe der Hydroxylgrujipe gegenüber ver- 
mehrt sein, so daß das Molekül ein Sauerstoffatom weniger als Kohlenstoff - 
atome enthält, ohne daß der süße Geschmack verschwindet. Daher schmecken 
die Disaccharide süß, aber alle Tri- und alle anderen Polysaccharide sind ge- 
schmacklos. 

Dies ist auch der Grund, warum Methj'jglykoside, Glykolglykosid luid 
Methylinosit süß schmecken. 

Die Harmonie des Aufbaues erträgt wohl leichte Erschütterungen, meint 
Sternberg, aber stärkere Erschütterungen bringen den Verlust des süßen 
Geschmackes mit sich. Äthylglj'kosc schmeckt daher schon sehwach süß, 
Methylrhanmose aber schon ))itter. Äthj'lrhaimiosid schon stark inid anhaltend 
Ijitter. 

Bei den Bitterstoffen fällt es auf, daß sie sehr wenig Sauerstoff im Molekül 
haben. 

Wenn man in den Zuckern das positive Alk^lradikal bei der Gl3'kosid- 
bildimg durch den negativen Phenoh-est ersetzt, so erhält man intensiv bitter 
schmeckende Köqjer. Daher ist Methylglykosid süß, Phenylglykosid bitter. 

CHj • CH(OH) • CH„(OH) 1.2-DUiydi-ooxypropan süß 1 
C^Hj • CH(OH) • CH2(0H) Phenyläthylenglykol bitter j 
CH3 • CH(OH) • CH(OH) • CH„(OH) Butenylglycerin süß 1 
C^Hj ■ CH(OH) • CH(OH) • t'Ho(OH) Phenylglycerin bitter ( 

Die natüi'lichen Glykoside sind aus dem Grunde bitter, weil sie zumeist Phenol- 
derivate sind. 

Es ergibt sich aus diesen Ausfühi-ungen, daß die Substitution eines Wasser- 
stoffes in dem süß schmeckenden Methylglykosid durch eine CgHg-Gruijpe eben- 
falls bitteren Greschmack zur Folge hat. Die Benzylglykose CgHs • CH2 • CgHjiOß 
schmeckt intensiv bitter und beißend. 

( Der bittere Geschmack verschwindet nicht, weim man in das Benzykadikal 
auch ein Hydroxyl einführt, denn das Glykosid Sahein CgH^ • CHjCOH) • CgHjj^Og 
schmeckt ebenfaUs intensiv bitter und selbst die Einführung weiterer negativer 
Gruppen bestimmt noch lücht den bitteren Geschmack, denn Monochlorsalicüi 

1) P. Mayer xmd C. Neuberg, HS. 3T, 547 (1903). 

2) Piutti, Cr. 103, 305. — Gaz. t-him. ital. 17, 12G, 182. 
") F. Ehrlich, BZ. 63, 370. 



Beziehungen zwischen Geschmack »ind Konstitution. 139 

und Monobronisaliciu schmecken noch bitter; führt man aber noch mehi' negative 
Gruppen eiii, so erhält man das geschmacklose TetraacetylehlorsalicLu. Auch 
durch das Abstumpfen des sauren Hydroxyls im SaHcin erhält mau einen ge- 
schmacklosen Körper. Daher ist Salicinnatrium CjgHjjO, • Na geschmacklos. 
AVeitere Hydroxyliening des Salicins zum Helicin CgHuO.- • • G^H^ • CHO 
(.\ldehydbildung) macht einen geschmacklosen Körper. Führt man in das 
Hydi-oxyl des Salicins eine Benzoylgrujjpe ein. so erhält man Populüi CigHi, 
(CgHs • C0)07 , einen süßlich schmeckenden Körper. Die zweimalige Einführung 
des Benzoylrestes in das Sahein macht eine geschmacklose Substanz. 

Hmgegen T^ird der süße Geschmack der Aminoessigsäure (GlykokoU) NH, 

• CH2 • COOH durch Einführung einer Benzoylgrujopc (Hippursäurebildung 
CgHg • CO • NH • CH2 • COOH) in einen sauren verwandelt, während die bitter 
schmeckende Cholalsäm'e C24H4(,05 diu'ch iliren Euitritt in die Aminoessigsäure 
dieselbe in die sehr bitter schmeckende Glykocholsäurc 0.14113904 • NH • CHj 

• COOH verwandelt. 

Nach Sternberg hängt der süße und bittere Geschmack der Verbindungen 
von dem Verhältnis und Mißverhältnis der iiositiven zu den negativen Gruppen 
ab. Eine kleine Änderung kaim daher schon den süßen Geschmack in einen 
bitteren verwandehi. Die Verbindung der Zucker mit Ketonen macht daher 
die entstehenden Körper alle bitter. 

Die Einfülu'ung von sauren Resten in die Zucker macht die Substanz bitter 
oder sauer inid schheßUch verschwindet der Geschmack ganz. 

Ebenso verwandelt sich der Geschmack in einen liitteren, wenn man in 
ein Hydroxjd eine Base einführt. Daher ist reiner Zuckerkalk bitter. 

Die Symmetrie der hydroxyherten Verbindungen ist als HauptqueUe des 
süßen Geschmackes anzusehen. Daher schmeckt das syaumetrische Trioxy- 
hexamcthylen (Pholoroglucit) süß. 

Bei den zwei- und dreiwertigen Phenolen sind es die OH-Gruppen in der 
symmetrischen m-Stellung, die süßen Geschmack hervorrufen. 

^H meta x\ para OH ortho 



Resorcin I I Hydroehinon / NOH Brenzcatechin 

OH süß \y schwach süß l J bitter. 

OH V^ 

OH 

HOAOH ^^^ "?^*^ |/\0H t"''' ""if ,° 

Phlorogluciri L.„ P-vTogallol 

\y süß V^^ 'bitter. 

OH 

PjTogallol schmeckt nach Emil Fischer süß, nach W. Sternberg deut- 
lich bitter. 

Von den Dioxjiioluolen ist das ehizig süß schmeckende das symmetrische 

Orcin „„ zx ^„ 

HOi-^^OH 

CH3 
CHj 

/)'-Orcin I J ist schon wieder geschmacklos. 

Beim Benzolring müssen also ebenfalls zwei saui-e Gruppen zum Zu.stande- 
kommen des süßen Geschmackes vorhanden sem. Aber eine von diesen kaim auch 
eine Carboxylgruppe sein, nur muß die symmetrische Metastellung gewahrt werden. 



] 40 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen füi- die Wirkung. 

Stumpft man aber die saiu'e Gnippe durch Amidbildung ab, so geht der 
süße Geschmack in den bitteren über, wie bei m-Oxybenzoesäure-amid. 
OH OH 

• m-Oxybeuzonitril r^ schmeckt wieder intensiv süß 

JCO ■ NHj l^C=N 

und zugleich beißend. 

m-Oxybenzoesäure schmeckt süß, ebenso m-Aminobenzonitril, welches ein 
süß schmeckender Farbstoff ist. 

Wenn man aber den sam'en Charakter durch Einführung einer Nitrogruppe 
steigert, so entsteht ebenfalls, aber mir bei einer Stellvmg süßer Geschmack, 

OH 

nämlich bei der 2 - Xitro - m - oxybenzoesäure, f Jpf^Axr . alle anderen Nitro-m- 

oxybenzoesäm-en sind geschmacklos. Mehr negative Gruppen fühi'en zm" Ge- 
schmacklosigkeit, welche bei weiterer Steigerung der Anzahl der negativen 
Gruppen zum bitteren GJeschmack führt. Dinitro-m-oxybenzoesäure ist ge- 
schmacklos, Trinitro-m-oxybenzoesäm'e schmeckt intensiv bitter. 

Die o-Stellung kann ebenfalls zu einem süßlichen Geschmacke führen. So 
ist SaUcylsäm'e sauer und süßhch, salicylsaures Natron ist noch süßer (wider- 
Uch süß). Der süßliche Geschmack bleibt noch im Sahpyrin (salicylsaures 
Antipyriu) erhalten, wähi-end AntipjTin allein leicht bitter schmeckt, er bleibt 
auch in SaUthymol (Sahcylsäurethymolester), in Salokoll (Phenokollsalicylat) 
und in Dijodsalicylsäm'e. 

Während aber in-Oxybenzoesäureaniid, wie erwähnt, bitter schmeckt, 
ist SaUcylsäiu-eamid geschmacklos. 

Alle sechs Dioxybenzoesäureu sind geschmacklos. 

Bei den aromatischen Ketonen süid die ungesättigten Kondensations- 
produkte dmch einen schärferen Geschmack ausgezeichnet als die entsprechen- 
den gesättigten Verbindmigen. Die Einführung von Brom, einer Methoxy- 
und Methylgruppe an Stelle des m-Wasserstoffes des Beuzolkernes, sowie eine 
Verlängerung der Seitenkette erzeugen eine deutUche Steigerung der geschmack- 
lichen Wirkung^). 

Die XHj-Gruppe gibt den Kohlenwasserstoffen ebenfalls den süßen Ge- 
schmack, und zwar dami, wenn eine negative COOH-Gruijpe vorhanden ist, 
so zwar, daß die entgegengesetzten Gruppen möglichst ümig verknüpft sind. 
«-Aminosäuren schmecken süß 2). E. Fischer zeigte dieses ebenfalls für die 
a-Aminocarbonsäiu'en der aliphatischen Reihe; bei den /j'-Aminocarbonsäuren 
tritt dieser süße Geschmack zurück; /?-Aminoisovaleriansäure schmeckt sehr 
schwach süß und hinterher schwach bitter. /-Aminobuttersäme ist gai' nicht 
mehr' süß, sondern schmeckt etwas fade. Leucin schmeckt deutlich süß, ebenso 
(X-Amino-n-caprousäm-e, während d-Isoleucin bitter schmeckt. Auch bei den 
Oxyaminosäureu hegen die Verhältnisse ähnlich; Serin ((X-Amino-/J-oxypro- 
pionsäiu'e) und a-Amino-j'-oxyvaleriansäure schmecken stark süß, Iso- 
seriu (jÖ-Animo-cc-oxj'propionsäure) dagegen nicht. rv-PjTrolidiucarbonsäure 
i |^„^„ ist ebenfalls süß. Anders verhalten sich die aromatischen A m i n o- 

\ /COÜH 
NH 

säuren: Pheuylaiiünoessigsäme CgHg • CHCNHä) • GOCH und Tyrosin sind nahe- 
zu geschmacklos, bzw. schmecken schwach fade (kreideartig), während Phenyl- 
alanin CfiHs • CHa • CH(XH2) • COOH süß ist. dl-Tryptophan schmeckt süß, 

') Leonore Kietz Pearson, Pharmaceut. Journal [4] 49, 78 (1919). 
2) E. Fischer, BB. 35, 2660 (1902). 



Beziehungen zwischen Geschmack und Konstitution. 141 

aktives ist fast geschmacklos, dasselbe gilt für Leucin. Von den zweibasischen 
Aminosäuren schmeckt Glutaminsäure 

COOK 

CH • NHa 
COOK 

schwach sauer und hinterher fade. Asparaginsäure 

COOH 

CH • NH, 
COOH 
stark sauer, etwa wie Weinsäure. 

Analog den Aminosäuren (wegen der benachbarten Stellung), verhalten sich 
in der aromatischen Reihe die o-Verbmdungen. Dieses ist nach Sternberg 
aixch der Grund, warum nur die o-Verbindung des Benzoesäuresulfinids süß 
schmeckt, während die p-Verbindiuig geschmacklos ist. 

Die Dicarbonsäuren dieser Gnappen, z. B. Asparaginsäure schmecken nicht 
mehr süß, sondern sauer, ebenso wie bei der Umwandlung des Traubenzuckers 
in Glykuronsäiu-e COOH • (CH • 0H)4 • CHO der süße Geschmack in den sauren 
übergeht . 

Stumpft man aber eine Carboxylgruppe der Asparaginsäure durch über- 
führxmg in Amid ab, so erhält man das süß schmeckende Asparagm. Diamino- 
bemsteinsäure ist geschmacklos, auch wenn man beiden Carboxylen durch 
Amidiening oder Esterifizierung den saui-en Charakter nimmt. Hingegen 
schmeckt Iminobemsteinsäureester bitter. Will man diesen bitteren Geschmack 
in einen süßen verwandeln, so braucht man nur die Carboxylgruppe in Amid 
überzuführen. Iminosuccinaminsäureäthylester schmeckt süß. 
COOH CO ■ NH, 

CHy bitterer CH. süßer 

I /NH Iminobemstein- | /NH Iminosuccinamin- 

CH säureest«r CH säureäthyle.ster. 

COOH • CoHj COO • CjHj 

Die einmalige Methylieiung ändert an dem süßen Geschmack dieser Grui^pe 
nichts, hingegen die Dimethyherung und die Äthylierung, welche zur Geschmack- 
losigkeit führt. Sarkosin (ungiftig) CHj— C(CH3)H ist daher süß. Durch Aus- 

COOH 
tritt von einem Molekül Wasser geht es aber in das bitter schmeckende Sar- 
kosinanhydrid über. Auch die geschmacklose Trimethylaminobuttersäure wird 
auf diese Weise bitter. 

Die Nähe des Carboxyls und der NHj-Gruppe ist nicht nur bei den alipha- 
tischen, sondern auch bei den aromatischen Körpern zum Zxistandekommen des 
süßen Geschmackes notwendig. 

süß. Während p-Aminobenzoesäiire 







geschmacklos ist. 
COOH 



142 Bedeutung der einzelnen Atom-Gruppen für die Wirkung. 

Deshalb schmeckt o-AminosaUcylsäiuT noch schwach süßlich, 

pH 
COOH 

NH2 

während p- und m-Amiuosalicylsäiu'e beide geschmacklos sind. 

Benzy]-/j-animocrotonsäureester (F. 79 — 80°) ist voUkorameu geschmack- 
los, die Modifikation (F. 210°) hat einen intensiv süßen, gleichzeitig pfeffer- 
artigen Geschmack. 

Synanisaldoxim istgesehmacklos, gewöhnliches Aiiisaldoxim schmeckt süß. 

o-Aminobenzoesäm-e verhert nach dem Ausgeführten dm-ch Eintritt einer 
zweiten sauren Gruppe ihre Süßigkeit. Daher schmeckt o-Sulfamidbenzoesäure 
SO2 • NH2 

gar nicht und erst durch Anhj'di'idbildung kommt jener intensiv 

süße Geschmack des Saccharins zustande. 

Das Saccharinmolekül bleibt sehr süß, wenn mau in der p-Stelluug eiue 
positive NHj-Gruppe einfügt, wenn man aber an dieselbe Stehe eine Nitrogruppe 
bringt, so erhält man das sehr bitter schmeckende p-Nitro-benzoesäuresulfinid. 

Das Lacton der Saccharinsäure hat einen bitteren Geschmack: während 
Saccharin süß schmeckt, ist Benzolsulfonbenzamid geschmacklos. 

Alle Salze des Saccharins schmecken süß, auch die Alkylammoniakderivate 
des Saccharuis schmecken süß. Man erhält sie durch Einwrkimg von Saccharin 
auf die Amintaasen^). 

Sucramin ist das Aumioniumsalz des Saccharins. Die alkoholische Lösung 
von Sulfaminbenzoesäuresulfinid schmeckt intensiv süß. 

Methylsacchariu ist sehr süß, wenn auch nur halb so süß wie Saccharm. 
Der Äthylester des Saccharins und die Verbindung von Formaldehyd mit 
Saccharin schmecken beide süß. p-Bromsaccharin schmeckt stark süß imd 
äußerst bitter, p-Fluorsaccharin schmeckt stark süß mid schwach bitter. 
p-Chlorsaccharin schmeclct süßbitter. p-Jodsaccharin schmeckt bitter. p-Amino- 
saccharin schmeckt süß. p-Aminobenzoylsulfinid ist sehr intensiv süß, hüi- 
gegen schmeckt p-Xitrosaccharin bitter. Die im Benzolkern substituierten 
Derivate des Saccharins schmecken fast ausnahmslos entweder süß oder bitter. 
Ist die Imidgruppe durch andere Radikale substituiert, so sind diese Derivate 
geschmacklos, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Phenyl-. Tolylsaccharine. 

CO 
p-Brombeuzoylsulfinid C5H3Br<gQ >XH schmeckt vorn an der Zunge süß, 

hinten bitter und anfangs sehr süß, dann sehi' bitter. Hingegen verUert Saccharin 
seinen süßen Geschmack völlig, wenn man den Imid Wasserstoff äthyUert. Aber 
der Ersatz desselben Imidwasserstoffes durch Natrium ändert am Geschmack 
gar nichts. 

p-Phenetholcarbamid CjHg • • CgH^ ■ XH - CO • NH, und p-Anisol-carb- 
amid CH3 • • CgH4 • NH • CO - XH, sind beide süß, die Phenetholverbindmig 
ist die süßere. Sogar die Verbindung CH3 • CgH4 • XH • CO • NH2 schmeckt 
süß. Süß schmeckt auch der imsymmetrische (V-a.'-Dimethylharustoff 

OC<jjg' ^'-, während der symmetrische A-/:^-Dimethylharnstoff CO<j^jj P^^ 
geschmacklos ist. Ebenso ist auch der sjTumetrische Di-p-phenetholharnstoff 
geschmacklos. jj^ • CgH, O • C,H, 

1) Franzö.sisches Pat.-nt 322 096. 



Beziehungen zwischnn Geschmack und Konstitution. 143 

Die meisten Substitutionen heben den süßen Geschmack des Dulcins auf *). 
Dies gilt für Nitro-, Amino-, Sulfo- und Halogeuderivate, die aus den entsprechend 
substituierten Phenetidinen hergestellt werden'). 

Die Einführung von OH in die Alkvlgruppe der Ox%'phenvlharnstoffäther 
bewirkt keine höhere Süßki'aft. Oxydulchi CH2(0H)" • CSj ■ • CgH^ • NH 

• CO • NHj schmeckt zwar im ersten Augenblick deutlich süß, aber schwächer 
als Dulcin. inid nach einigem Verweilen auf der Zunge, in wässeriger Lösung, 
sofort markant bitter, und dem Diox^-propylderivat fehlt süßer Geschmack 
voUkonmien. Im Gegensatz zu den Süßstoffen p-Phenethol-carbamid und 
p-Anisol-carbamid ist p-Phenoxylessigsäure-carbamid XHj • CO • NH • CgH4 

• • CHo • COOH nicht mehi- süß. Auch die Umwandlung des p-Phenoxyessig- 
säurecarbamids in das zugehörige Amid fühlt zu einer geschmacklosen 
Verbindung 3). CH3 

Das Ammoniumsalz der Toluylendioxamsäure I J COOH f^ci^u^ed^t 

intensiv Büß. NH- CO- COOH 

Ein intensiver Süßstoff ist ferner das Salz der Aminotriazinsulfosäure 



Aminotiiazin ^ * I 



HN 



NH, 



Das Glucin ist das Natriumsalz mehrerer Sulfosäuren, und zwar der Bi- 
und Tri sulfosäuren der Base. Die Base selbst schmeckt noch nicht süß, auch 
nicht ihr Chlorhydrat. 

Schon die Anwesenheit einer einzelnen Sulfogruppe bringt den süßen Ge- 
schmack zm- Entwicklung. Die Natriumsalze der drei isomeren Triazine, die 
man aus o-, m- und p-Sulfochry.soidin erhält, sind süß. Der süße Gieschmack 
beruht nicht auf der Anwesenheit der Aminogruppen, ersetzt man diese durch 
Jod, so bleibt der Geschmack. 

Glycyrrhizin ist das Ammoniumsalz einer Säure, schmeckt süß, während 
die freie Säure nicht süß schmeckt. Das Kaliumsalz schmeckt süß*). 

Das tertiäre Isobutylglykol-/i-hydroxylamin schmeckt süß, ebenso das 
tertiäre Isobutylglyceryl-^-hydroxylarain. Dioxyaceton schmeckt süß und sein 
Oxim süßlich. 

Methylguanidinessigsäure schmeckt bitter, p-Methylj)henylguanidiniiitrat 
schmeckt sehi' bitter. Theobromüi schmeckt bitter, ebenso seine Salze, ebenso 
Theophyllui und seine Verbindimgeu. Coffein ist nur schwach bitter. Die Salze 
aller Ammoniumbasen haben schon in kleinen Mengen einen außerordentlich 
bitteren Gschmack. 

Piperazui schmeckt bitter, Hexamethylentetramin hat einen ausgesproche- 
nen süßen, nachher etwas bitteren Geschmack. 

Glucosephenylhydrazon schmeckt bitter, sehr bitter schmeckt Anhydrogly- 
koso-o-diaminobenzol, ebenso Glykoso-m- und Glykoso-p-diaminotoluol und 
Biglykoso-o-diamino-benzol und Glykosidoguajacol. Glykosotoluid schmeckt 
bitter. 



•) Thoms, Ber. Dtscli. Pharm. Ges. 3, 133. — Spiegel und Sabbath, BB. 34, 1935. 
-) H. Thoms und K. Nettesheim. Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 30, 227 (1920). 
'■') F. Boedecker und R. Rosenbusch, Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 30, 251 (1920). 
') Wilhelm Sternberg, Archiv für Anatomie und Phvsiologie, Phvsiologisehe Ab- 
teilung, 1905, 201. 



144 Bedeutung der einzelnpn Atom-Gruppen füi' die Wirkung. 

Hydrobeiizamid schmeckt schwach süß, das isomere Amariu sehr bitter, 
Trinitroamarin ist stark bitter. ChinoUngelb schmeckt süß. Äthylphosphiii 
schmeckt sehi- bitter, Tetraäthylphosphouiumhydroxyd schmeckt bitter, Tetra- 
methylstiboniumjodid schmeckt ebenfalls bitter. Japancampher hat einen bren- 
nend bitteren Geschmack. Aminocamj)her i) hat süßen Geschmack. Von einem 
o-Aminocampher berichtet P. Cazeueuve-), der sehr leicht bitter schmeckt. 

Dihydrobenzaldoxim schmeckt unangenehm süß. Hydi-astinin schmeckt 
sehr bitter. 

Die Amine sind vorherrschend bittere Substanzen, insbesondere die Alka- 
loide, während die Säuren nm- in wenigen Fällen bitter schmecken, wie 
Cetrarsäure, Colombosäure, Lupuhnsäure, Gymnemasäure und Chrysophan- 
säure. 

Zum Unterschiede von den niederen Fettsäuren schmecken die Oxyfett- 
säureu angenehm sauer. 

Betain schmeckt süßlich. Ivreatin .schmeckt bitter. Taxuiu ist geschmack- 
los. Glykocholsäure schmeckt bittersüß, Hyoglykoeholsäure schmeckt bitter. 

Methylaminopropionsäure und Methylaminobuttersäure schmecken süß. 
Trimethylaminobuttersäure ist geschmacklos, ihr Anhydrid schmeckt bitter. 
Aminoosybuttersäure schmeckt süß^). 

Aminooxyisobuttersäure hat keinen süßen G«schmack. Die isovalerian- 
sauren Verbindungen haben einen süßen Beigeschmack. 

Die Derivate des Piperidins sind alle sehr bitter. /3-Oxy-a -piperidon schmeckt 
süßlich. 

Ammotridekanäthylester schmeckt intensiv bitter. Oxalsäureäthylestcr 
schmeckt bitter. Fumarsäure schmeckt rein sauer, Maleinsäure liratzend sauer. 

I-Glucosaminsäure schmeckt süß. Sulfosahcylsäure schmeckt süßlich. 
m-Oxybenzoesäure schmeckt süß, während die p-Säure geschmacklos ist. An- 
thranilsäure, die o-Verbindmig, ist geschmacklos. m-Aminobenzoesäure soll 
süß schmecken und p-Aminobenzoesäure ist geschmacldos. Die drei isomeren 
Sulfaminobenzocsäuren schmecken sauer, das Anhydrid der o-Säure ist das 
Saccharin. Benzbetahi schmeckt bitter, Äthyl-m-ammobenzoesäm-e ist fast 
geschmacklos. o-Aminosalicylsäure schmeckt schwach süß, die p- und m- 
Verbindimgen smd geschmacklos. Orthoform schmeckt schwach bitter, SaU- 
cylsäuremethylester ist schwach süßlich. m-Oxybenzoesäureamid schmeckt 
bitter, o-Oxybenzoesäm'eamid ist geschmacklos. p-Aminophenylalanin schmeckt 
süß. Die Salze der Toluylendiaminoxamsäure sind sehr süß. Formamid 
schmeckt bitter, Chloroform schmeckt süß, Chloralhydrat schmeckt bitter. 
Chloralformamid schmeckt bitter, Acetamid sehr bitter, ebenso Diacetamid 
und Propionamid, während Butyramid von süßem, hinterher bitterem Gre- 
schmack sein soll. 

Antifebrin in alkoholischer Lösung schmeckt bitter, ebenso Phenacetin. 
Methacetin schmeckt salzig bitter, Acet-p-anisidin ist schwach bitter. Lacto- 
phenin scharf bitter, Phenosal sauer und bitter. Harnstoff bitter. 

Die Nitroparaffine sind nicht süß, hingegen die Nitroverbindimgen der 
aromatischen Kohlenwasserstoffe. 

Die Halogenderivate der Paraffine schmecken süß, während die cyclischen 
Derivate nicht schmecken. Dinitroäther soll aber süßen Greschmack haben. 
2-Nitroäthanol hat einen stechenden Geschmack, 3-Jodpropanül hat einen 

1) F. Tiemann und Schmidt, BB. 89, 903 (1896). 

2) BuU. de la Soc. Chimique de Paris, T. II (3), 715 (1889). 
=) P. Melikoff, Liebigs Annalen S34, 208 (1880). 



Beziehungen zwischen Geschmack und Konstitution. I45 

scharfen Geschmack, 3-NitropropaiioI eiaeu schwach stechenden Geschmack. 
Bromnitropropanol hat einen scharfen Geschmack. Tertiäres Nitrobutan hat 
eüicn scharf ätzenden Geschmack. 2-Nitropentanol ist bitter, ebenso Nitroiso- 
pentanol nnd Nitroform. Die Ester der Salpetersäure schmecken süß. liaben 
aber einen bitteren Xachgeschniack. 

Die NOg-Grnppe findet sich in süJjen luid bittereu Verbindunge/i. 

Äthyhiitrit und Nitroglycerin schmecken schwach süß. Nitrobenzol und 
o-Nitrophenol schmecken ebenfalls süß. 

a-Monochlorhydrin ist süß, eben.so die /?- Verbindungen. Glycerinniononitrat 
schmeckt scharf aromatisch. Epichlorhydrin riecht süß wie Chloroform, Hal- 
lersche Säure schmeckt süß. Die Salpetersäureestcr schmeckeji süß, die Nitro- 
paraffine nicht, werden aber letztere durch salpetrige Säure in Nitrolsäuren 
verwandelt, so erlangen auch sie den süßen Geschmack. 

Äthyhiitrolsäure schmeckt intensiv süß, während die Propylnitrolsäure 
süß, aber beißend schmeckt. Nitrobenzol schmeckt süß, hmgegen nicht Oilor- 
benzol. o-Nitrophenol schmeckt süß, Dmitrobenzol bitter, ebenso Trinitrobenzol, 
Pikrinsäure (Trinitrophenol) sehr bitter. 

Mouochlordinitrophenole schmecken sehr bitter, wälirend Dichlomitro- 
phenole nicht mehr schmecken. 

6-Cailor-2.4-dinitrophenol schmeckt sehr bitter, 4-Chlor-2.6-dinitrophenol 
bitter. o-Nitrobenzoesäiu-e schmeckt intensiv süß, Dinitrobenzoesäure imd 
Trinitrobenzoesäure sehr bitter, m-Nitrobeuzoylaminsäure stark bitter, 
2-Nitro-m-oxybenzoesäiu-e intensiv süß, alle anderen Nitro-m-oxybenzoe.säuren 
schmecken süß, während die Trhütro-m-oxj'benzoesäure intensiv bittver 
schmeckt. 

p-Nitropheuyl-a-amiuopropionsäure schmeckt bittersüß, wähi-end die ent- 
sprechende Amiuoverbindung süß schmeckt. 4-Nitro-2-sulfamidbenzoesäure 
ist geschmacklos, während das Anhydrid, p-Nitrobenzocsulfinid, sehr bitter 
schmeckt. m-Nitroaniün schmeckt intensiv süß, o-Nitroanilm schmeckt nicht 
süß und p-Nitroanilha ist fast geschmacklos. 

Nitro-m-toluidin schmeckt stark süß. Toluylendiamüi wiito .stark hänio- 
lysicrend. 4.4'-Dinitro-2.2'-diaminodiphenylhexan imd 4.4'-2.2'-Tctraaumio- 
diphcnylhexan, welche als Derivate von Nitro-m-toluidin bzw. Toluylendiarain 
aufgefaßt werden können, zeigen beide Eigenschaften nicht. Die Verdoppelung 
des substituierten Benzolkemes im Molekül hemmt die Entfaltung der phy.^ic)^ 
logischen Eigenschaften. Denn die Verbindungen 

NO, • <3 • CH„ . CHj . <^ . No^ und NH„ ■ (f^ ■ CH, ■ CH^ ■ <3> ' ^H, 
NH, XH, NH„ Nil, 

sind so indifferent wie 

^0,_ ■ <(3 ■ (CHj), . <3 . NO, nnd NH., • <(3 • (CH,)^ ■ <0 ' ^H^ , 
NHa NH NH, NHa 

wä,hrend NO, ■ <3 . CH^ • CH, ■ CH, i.nd NH, ■ O . CH,- CH, ■ CH,, 

^2 NH, 

sowie Nitro-m-toluidin 

^Oi-(Zy-^'^i ""'^ NH2<^CHj, 

NH, NHj 

wenn auch schwächer wirken. 



^' r M n k c- 1 , Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 



10 



146 Bedeutung der einzelnen Atom- Gruppen für die Wirkung. 

Die VerhiiKlung ^q_ . ^ . ch, . CH, • CH, • COOK 

ist gcäiizlic'h gesc'hmacldos, was sehr bemerke<is\vc;rt , wt-nu man sieh den 

süßen (Jtsehinack von ^,- / — s „ ^^ 

NO2 • <^ y ■ C3H, 

auf der einen und \oii ^,-, - ,,,,-,,, 

NH, 

auf der anderen Seite vergegenwärtigt. 

Die Verhindnng ..^^ ^ ^^^ ^,^^ ^,^^ ^.^^,,^^1^ 

ist selir liitler. was bemerkenswert, da 

NO2 ■ <^^ • C3H, Sil ß und NO, ■ <^. . N(CH3), 

NHo NH, 

völlig gesehniaeklos ist. 

N0„ (^ ■ CH. CH„ CH ■ Cl zeigt süßen ( 1( selimaek wie ^O., (T^;. ■ CH^ ■ CH, CH3 . 

NH„ NH, 

NOj ■ <^~^^ . CH, . CfTCI C'Ha ist sehr süß '). 

NH, 

Phthalimid hat keinen süßen Cleschmack. 

3)ie drei isomeren Suit'aminijenzoesäuren schmecken schwach säucrüch. 
lind zwar je nach ihrer Wasserlöshchkeit mehr oder minder sauer. Das Ammo- 
niumsalz der o-Säm'e ist gcschmackkis. Nm- die o-Verbindnng kann ein Anhydrid 
geben. 

Unsyjumetrisches o-Snlfobcnzimid sclnneckt lüclit süß. Urethan schmeckt 
sehr bitter. Phenylnrethan lutter. Ox^Tihenylacetylnrethan bitter, ebenso 
Thermodin und HedonaL Maretin ist geschmacldos. Dimethylharnstoff 
schmeckt bitter, liingegen schmeckt der unsymmetrische Dimethylharnstoff süß. 
Plien.ylharnstoff ist bitter. 

Sucrolsulfosaures Natrium soll niclit mclu- süß schmecken. Phenaeetin 
schmeckt bitter, p-Tolyharnstoff süß. Toluylendiaminoxamsäure bildet süß- 
schmeckende Salze. Veronal schmeckt bitter. Nitropyruvinureid schmeckt 
süß. 

DitolylsuJfoharnstoff schmeckt auffaüend bitter. Thiosinamin liitter. Thio- 
biuret sehr bitter. 

Die Safranine schmecken wie die übrigen Ammoniumbasen bitter. 

Die Pflanzenalkaloide smd durchweg bitter, obenan Strychnin luid Chinin. 
Dieses Verhalten versucht Sternberg durch ihre cychsche Natur zu erklären. 
So entsteht aus der geschmacldosen ungiftigen j'-Aminobuttersiiure durch Ring- 
schluß das bittere, giftige PpToliclon mid aus j'-Aminovaleriansäurc das eben- 
falls bittere und giftige Ox^^iiperidon . 



•) J. V. Braun und Margarete Kawiez, BB. 49, 79i) (19Ui). 



Bezieliungon zwischen Geschmack und Konstitution. 147 

Systematische Untersuchiingeu über Geschmack in verschiedenen chemi- 
schen Gruppen verdanken wir G. Cohn^). der eine Reihe von Regehi ab- 
geleitet. 

Alle Derivate des m-Nitranilins schmecken süß, z. B. m-Nitrauilin, 4-Nitro- 
2-toluidin, 4:-Nitro-2-amiuophenol, 5-Nitro-2-chloranilin, 5-Nitro-2-broinanilin, 
6-Nitro-2-aminobenzoesäure , 4-Nitro-2-aminobenzoesäure , 6-Chlor-4-nitro-2- 
aminophenol. Letztere Verbindimg hat daneben einen bitteren Geschmack. 

Die Derivate des süßschmeckenden o-Nitrophenols wie 3-Nitro-4-kresol, 
2-Nitroresorcin, Nitrohydrochinon, 4.6-Dibrom-2-nitrophenol, 2-Nitro-3-oxy- 
benzoesäure, 2-Nitro-3-cumarsäure, Xitro-m-oxybenzonitril sind sehr verschie- 
den in der Intensität des Geschmackes, qualitativ aber alle süß. 

Die Derivate des Resorcins: Grein, /Msoorcin, /J-Orcin. PUoroghicin, 
Phloroglucinmethyläther, resorcylsanres Natrium schmecken süß wie Resorcin 
selbst. 

Häufig sind die Halogene die Ursache des süßen Geschmackes. 

Diphensävu'e und ihre Derivate schmecken bitter. 

Homologe Verbindungen haben häufig ähnlichen Geschmack. Die Isomerie 
beeinflußt auch den Geschmack, aber der Einfluß ist regellos. Alkylierung 
einer AmiJiogruppe erzeugt häufig Süßgesehmack. AlkyUerung emer sauren 
Imidgruppe vernichtet den SiLßgeschmack, ebenso AlkyUenmg einer Hydroxyl- 
gruppe. Der Eintritt eüier Phenylgruppe in das Molekül eines Süßstoffes 
oder der Ersatz emes Alkyls durch Phenyl schäcbgt den Geschmack. Es tritt 
Umschlag nach bitter oder Geschmacklosigkeit ein. Die Nitrogruppe schädigt 
den Süßgeschmack. Sie schwächt ihn ab, vernichtet ihn, gibt ihm einen bitteren 
Beigeschmack oder ersetzt ihn vollständig durch bitteren Geschmack. Bei 
Eintritt einer Aminogruppe in das Molekül eines Süßstoffs bleibt der Geschmack 
erhalten. Öfters verleiht die Aminogruppe einem geschmacklosen oder bitteren 
Körper süßen Beigeschmack. Ein Süßstoff wird durch Sulfm-ierung geschädigt. 
Es tritt Vernichtung des Geschmackes oder Umschlag nach bitter ein. In den 
einfach zusammengesetzten ahphatischen Halogenkohlenwasserstoffen ist das 
Halogen die Ursache des Geschmackes, und zwar des Süßgeschmackes. Die Art 
des Halogens ist von imtcrgeordneter Bedeutung. Daher findet man in der 
Fettreihe so viele Süßstoffe mit hohem Clilorgehalt. Chloralverbindungcn 
schmecken, wenn überhaupt, meist bitter. In aromatischen Verbindimgen ist 
das Halogen keine Wesensgrundlage des Geschmackes. Der Süßgeschmack 
aromatischer Verbindungen wird vielleicht durch Halogene im allgemeinen 
l^eeinträchtigt, geschwächt oder vernichtet, ganz oder teilweise in bitter um- 
gewandelt. Die Methoxylgruppe beeinträchtigt den süßen Geschmack aro- 
matischer Verbindungen nicht, sondern hat im Gegenteil die Tendenz, ge- 
schmacklose Sub.stanzen in süße zu verwandeln und eine bittere Geschmacks- 
komponente diu-ch eüie süße zu ersetzen. 

Wenn Schwefel in mercaptanartiger oder sulfidischer Form vorhegt, 
entstehen Bitterstoffe : Mercaptane, ThioiAenole, Mercaptale, Sulfide, Disulfide. 
Verbindmigen mit vierwertigem Schwefel, Sulfiniumbasen, Thioniumchiuone 
imd Thetine schmecken bitter. Wemi Schwefel in Thiocarbonylform 
— CS — vorUegt, so entstehen bitter schmeckende Substanzen: Thioamide, 
Thioharnstoffe, Thiobiurete und Dithiobiurete. Durch Süßgeschmack zeichnen 
sich Xanthogensäureester aus. Sulfinsäureester wie Sulfonal usf. sind aus- 

^) G. C'ohn, Die organischen Geschmacksstoffe. Berlin 1914, bei Franz Siemenroth. 
— Derselbe: Geschmack und Konstitution bei organischen Verbindungen. Stuttgart 1915, 
bei F. Enke. 

10» 



] 48 Bedeutung der einzelnen Atom-Giuppen für die Wirkung. 

nahmslos bitter. Sulfainide sind bitter, Sulfimide schmecken süß. In Süß- 
stoffen, welche Hydroxyle oder saure Imidstoffe enthalten, wird dui'ch Alky- 
liernng der Geschmack geschwächt, vernichtet oder noch häufiger in bitter 
umgewandelt. Sowohl die Äther- als auch die Ester- und Amidbilduug hat 
den Verlust des süßen Geschmackes zur Folge. Die Angehörigen einer Reihe 
ändern mit steigendem Molelralargewicht ihren Geschmack von süß nach 
bitter hin. 

Polyhj'droxylverbüidxuigen schmecken süß, d-Aminosäiu-en süß,o-Benzoyl- 
bcnzoesävu'en süß-bitter, hochnitrierte Körper, nitrierte Nitramine, Nitrobenzol- 
(naphthaLin)sulfosäuren bitter. 

G. Cohn hält den Gesch)nack durch folgende Gruppenbündel im Molekül 

bedingt: 

(OH)x SÜß, C<t;i;2 giiß o- süß-bitter, (N0„)^ bitter, 

^COOH COOK , V .'X 

(NOjlx • NH — NO2 bitter, g^ '^ bitter. 

Ferner schmecken viele Repräsentanten der Oximacetsäure, A2dmido- 
verbindungen, Oxime und Nitrile süß. Ihr Geschmack ist von den Gruppen : 

^\ 
= N — O — CH, — COOH, II >N—, =N — OH und — CN 

W 

abhängig. Tertiäre Amine, Ammoniumbasen und Betaine, Sulfhydrate, Sulfide, 
Disiilfide, Thioamide mid Thioharnstoffe schmecken bitter. 

G. Cohn fülurt ihren Geschmack auf die Atome, bzw. Atomkomplexe: 

N=: =N=, CHj<c5>0, — SH, — S — , — S — S— und =CS 

zurück. 

Die einzehien Gnippen NO2 — oder OH sind nicht die Träger eines be- 
stimmten Geschmackes, sondern überhaupt nur geschmackverleihend (sapo- 
phor). Erst durch ihre Vereinigung mit anderen gleich- oder luigleichartigen 
Gruppen sind sie befähigt, einen spezifischen Geschmack hervorzurufen. Da- 
gegen ist die Gruppe (^<^qq^ stets der Träger süßen Geschmackes (dul- 
cigen). Die Gruppen bzw. Atome — SH, — S — , — S — S — haben stets Bitterkeit 
im Gefolge (amarogen), die Gruppen — COOH und — SO3H erzeugen stets sauren 
Geschmack (acidogen). 

Vielfach können Halogene einander vertreten, ohne eme Geschmacks- 
änderung hervorzubringen. Bei den niederen Halogenverbindungen herrscht 
der süße Geschmack fast ausnahmslos vor. Kohlenwasserstoffe, welche mehrere 
verschiedenartige Halogenatome enthalten, schmecken ausnahmslos süß. 
Halogenisierte Ester der Salpetersäui'e schmecken, v,ne Salpetersäureester 
allgemein, fast ausnahmslos süß. 

Verbindungen, welche drei oder mehi' Nitrogruppen enthalten, schmecken 
bitter. Auch bei Anwesenheit von zwei NOo-Gruppen entstehen weit über- 
wiegend Bitterstoffe. 

Gesättigte Mono- imd Dinitrokohlenwasserstoffe der Fettreihe schmecken 
süß, während nitrierte Alkohole und Äther bitter schmecken. Nitrolsäuren 
schmecken süß. 

Bei aromatischen o-Nitroverbindungen beobachtet man auffallend oft 
süßen Geschmack. Mono-Nitrokohlen Wasserstoffe schmecken süß. Von Nitro- 
aminoverbindimgen können nur Abkömmlinge des m-Nitranilins süß schmecken. 
Nitroehinoline schmecken wie Chinolinderivate überhaupt bitter. Nitrophenol- 



Beziehungen zwischen Geschmack und Konstitution. 149 

äther schmeckeu süß. Derivate der in-Nitrobenzoesaure und alle Nitrouaph- 
thaüncarbonsäuren schmecken bitter. Nitrosulfonsäuren schmecken ausnahms- 
los bitter. Dinitroverbindungen schmecken bitter. 

Bei den Alkoholen ist der Geschmack eine Fmiktion der Zahl der Hydroxj-1- 
gruppen. Glykole mid Glycerine shid ausgesprochen und m den niederen 
Gliedern rehi süß. Mit vier imd mehr- Hydroxylen tritt der Süßstofftyp so offen- 
sichtlich zutage, daß ein Einfluß anderer Atomkomplexe auf die Qualität des 
Geschmacks fast vöUig verschwindet. Die Ringform ist ohne Einfluß auf den 
Geschmack der Alkohole. 

.Die ahcyclischen Alkohole schmecken bitter. 

Die einfachen Glykole schmecken süß. Je größer das Molekül und je 
komplizierter die Struktur wird, um so schwächer wird der Geschmack, bis er 
schließlich einem bitteren Platz macht. 

In den Glyceringruppen herrscht der Süßgeschmack dm'chaus vor. Alkohole 
mit vier Hydroxylen schmecken süß. Die Verbindimgen mit fünf Hj-droxylen 
schmecken süß, die Alkohole mit sechs, sieben und acht Hydroxylen schmecken 
zwar süß, doch hat unverkennbar eine Abschwächung der Geschmacksstärke 
stattgefimden. 

Der Geschmack der Polyoxycarbonsäm'eanhydride ist im allgemeinen, 
weil durch die Hydroxylgnippe bedingt, süß. Nur in vereinzelten Fällen ver- 
lu-sacht die -\nhydridbildung eiaen bitteren Geschmack oder Beigeschmack. 
Die freien Säuren schmecken sauer. 

Die Aminoderivate der Zuckerarten bewahren den süßen Geschmack der 
letzteren. Die natürhch vorkommenden Glykoside sind von bitterem Geschmack. 
Die Glykoside des Methyl- imd Äthylalkohols schmecken mit wenig Ausnahmen 
süß. Glykoside höherer Alkohole, besonders der Tei-penreihe oder solcher 
aromatischer Natur, schmecken bitter, desgleichen Glykoside, die sich von 
Aldehyden (z. B. Chloral) und Ketonen, von Mercaptanen und Thiophenolen 
ableiten und zum allergrößten Teil auch Glykoside von Phenolen. 

Der Geschmack der Phenole hängt ia erster Linie von der Zahl der Hydi'oxj'l- 
gruppen ab. Bei reinen Monophenolen ist Süßgeschmack selten. Unter den 
Phenolen mit zwei, drei und mehr Hydroxylgruppen ist der Süßgeschmack bei 
den m -Verbindungen in charakteristischer Weise ausgeprägt. Die Phenole der 
p-Reihe schmecken gleichfalls süß. In der o-Reihe schmecken die einfachst 
zusammengesetzten Verbindmigen (Brenzcatechiu, PyrogaUol) bitter. Die 
Aldehydgnippe ist dem Süßgeschmack der Phenole nicht zuträglich, ebenso 

schädigen ihn die Halogene. P3nrogallolcarbonat HO CjH3<q>C0, ein 
Derivat des bitteren Pyrogallols, schmeckt süß. 

Bei aromatischen Oximen ist Süßgeschmack durchaus vorherrschend. 
Der Ein fluß der Isomerie ist beträchthch : o- und p-Xitrobenzaldoxime schmecken 
süß, die m- Verbindung nicht; o-Anisaldoxim : nicht süß, p-Anisaldoxim: süß. 
Sehr wesentliche Bedeutung hat die stereochemische Anordnung der Atom- 
gruppen. Im Gegensatz zu den süß schmeckenden Antiverbindungen scheinen 
die Synverbindungen geschmacklos zu sein. 

Xitrolsäuren (Äthyl- mid Propyhiitrolsämen) schmeckeu süßlich. 

Die Carbonsäuren schmecken sauer, um so saurer, je kleiner ihr Molekül. 
Meist ist es notwendig und zweckmäßig, den Einfluß der Carboxylgruppe auf 
den Geschmack durch Neutralisation mit Soda ausziischalten. 

Aluminium-, Beryll-, Blei-, Cadmium- und Eisensalze schmecken häufig 
süß, Magnesiumsalze stets bitter. 

Die Anhydridbildung ist von einschneidender Bedeutung für den Ge- 



150 Bedeutung der einreinen Aloni-Gi'uppen für die Wirkung. 

schmack. Viele haben einen intensiv süßen GJeschmack. Pol3-ox3-carbonsäuroii 
schmecken süß, ebenso Oximacetsätu-en und (V-Aminosäureu. aromatische 
o-üxycarbonsänren schmecken häufig süß, Derivate der m-Nitrobenzoesäure 
schmecken bitter, ebenso Nitronaphthalincarbonsäm-en, aromatische o-Keto- 
carbonsäuren zeigen alle Nuancen von bitter zu süß und umgekehrt, meist beide 
Geschmacksqualitäten gleichzeitig. 

Die Oxacetsäuren schmecken salzig-bitter. 

Oximacetsäiu-en schmecken in Form ihrer XatrJuuisalze intensiv süß. 

Alle o-Benzoylbenzoesäuren sind Geschmacksstoffe. Aber nur die wenigsten 
schmecken rem süß oder rein bitter, die meisten zeigen, und das ist für die ganze 
Gruppe charakteristisch, beide GeschmacksquaUtäten. und zwar in allen Schat- 
tierungen, gleichzeitig oder hintereinander, erst bitter, dann süß oder auch 
umgekehrt. 

Osysäuren sind ausgesprochene Geschmacksstoffe. o-Oxysäureu neigen 
zu süßem Geschmack. Polyhydroxyherte Estersäuren pflegen adstringierend 
zu schmecken. 

Freie Phenol-(Naphthol-)sulfosäuren schmecken meist herb, adstringierend, 
ihre Salze bitter, manchmal mit süßem Beigeschmack, alle Nitrosulfosäuren 
sowie Sulfosäuren von Azo- und Azimidoverbindungen schmecken bitter. 

Die Ätherbüdmig beeinträchtigt im aügemeinen den Süßgeschmack, 
weil sie seine Träger, die Hydroxylgruppen, beseitigt. Manche Äther schmecken 
süß, wie Diäthyldioxyaceton, Hexindioxyd, Dibeuzylmethylal. Wenn der Süß- 
geschmack nicht atif der Anwesenheit von Hydroxylgnippen, sondern von 
anderen Komplexen, wie — NOa oder = X — OH beruht, so wird er durch die 
Ätherifizienuig nicht beeinflußt. 

Halogenierte Äther und Oxyde der Fettreihe schmecken süß. 

Die Verbindimgen der mehrwertigen Alkohole (Zuckerarten) mit Aceton 
und Chloral schmecken ausnahmslos bitter. 

Ausschlaggebend für den Geschmack des Esters ist im allgememen die 
Säure. Ester haben die Tendenz bitteren Geschmack anzunehmen. Es smd 
nur drei rein schmeckende Ester bekannt, die aus bitter schmeckenden Alko- 
holen entstehen: 2-Bromäthylacetat, PjTogallolcarbonat und Populin. Der 
Süßgeschmack des ersteren ist durch Halogen bedingt. 

Ester der Salpetersäiu'e schmecken süß. Sulfinsäureester schmecken aus- 
nahmslos bitter. Die sauren Ester der Schwefelsäure neigen zu bitterem Ge- 
schmack. 

Ester ahphatischer Fettsäuren verhalten sich sehr verschieden, doch 
herrscht Bitterkeit vor. Die Ester des Resorcins imd Orcins sind süß, wählend 
die süßesten Zuckerarten durch Einführmig mehrerer Säureester bitteren 
Geschmack erhalten. Eine Reihe von Estern ahphatischer Säiu-en verdankt 
Halogenen ihren Süßgeschmack. Cyclische Ketocarbonsäureester schmecken 
ausnahmslos bitter. 

Kohlensäureester von Phenolderivaten sind mit alleiniger Ausnahme von 
Pyrogallolcarbonat geschmacklos. Dagegen zeichnen sich die Ester der Xantho- 
gensäure durch starken Süßgeschmack aus. Die sonstigen Ester zwei- und mehr- 
basischer Säuren, insbesonders die Derivate des Malonesters schmecken intensiv 
bitter. Ester aromatischer Säuren sind zum großen Teil, weil unlösHch, ge- 
schmacklos, sonst bitter. Alkaminester, wie Stovaiu, Alypin, Cocain sind bitter. 
Diu-ch Süßgeschmack ist die Thiazolgnippe charakterisiert: 4-Methylthiazol-5- 
carbousäureäthylester und 2-Chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäureäthj-lester. 

Lactone von Polyoxycarbonsäuren schmecken süß, die übrigen Lactone 



Beziehungen zwisclien Geschmack und Konstitution. X51 

mit Aubiiahnie von Ä-Oxy-u-buttersäureauhydrid vmd Chiiiid bitter, z. E. 
IX- und /9-Angelikalacton, Cumarin, Brenzcatechinacetsäurelacton. 

Soweit esterifizierte Oxysäuren eiuen Eigengeschraack haben, ist er bitter, 
z. B. Milchsäureanhydi'id, Salicylosalicylsäure. Eine Ausnahme ist Weinsäuro- 
tnonoäthylester, welcher süß schmeckt. 

Basen schmecken gewöluilich bitter. Insbesondere zeichnen sich Schif fschc 
Basen durch intensiven Bittergeschmack aus, ferner Guanidine, Thiazolc, 
Glyoxahne, Benzimidazole, Xanthine, PjTidine, Chinoline, Pyrazole. 

Stißgeschmaclt findet sich niu-, weim bestimmte Atomkomplexe im Molekül 
enthalten sind, die für sich ilirem Träger diesen Geschmack verleihen oder die 
mit einer anderen Arainogruppe zusammen jSüßgeschmaclisträger sind. Der Süß- 
geschmack der Zuckerarten wird vermittelt, wenn man sie mit einem aro- 
matischen Amin in Verbindung bringt. 

Ammoniumbasen sind durch bittereu, sehr intensiven Geschmack aus- 
gezeicluiet. Nur bei wenigen, Atropinmethylbromid und die Salze des Äthoxyl- 
strychnins ist der bittere Geschmack von süßem begleitet. 

Betaine schmecken bitter, doch smd auch viele süße bekaimt, z. B. Betain, 
A.-Homobetaüi, Stachhydrm, Turizin und BetonizLn, Nipecotinsävu^edimethyl- 
lietain, Picolinsäureäthylbetain und Taui'obetain. Salzig schmeckt Trigonellin. 
Phosphoniinnbasen mid ilire Salze schmecken ausnahmslos bitter. Dasselbe gilt 
von Arsonium- und Stiboniumbasen. Oxoniumverbindimgen schmecken bitter. 
Substanzen mit vierwertig gebundenem Schwefel (Sulfiniumbasen, Thionium- 
chinone, Thetüie) schmecken bitter oder auch salzig. 

«-Aminosäuren schmecken süß. Der Geschmack bleibt der gleiche, wenn 
die Amino- luid Carboxylgruppe einem Ring angehören. Der Süßstoffcharakter 
ist sehr stark ausgeprägt, denn selbst aromatische Reste, auch wenn sie Halogei\c 
enthalten oder basischer Natm' sind, vermögen ihn nicht zu verwischen. Ein- 
tretende Hydroxylgruppen sind ohne Einfluß auf die Greschmacksqualität, d. h. 
(X-Aminooxysäuren schmecken gleichfalls süß. 

Bei den /)(-Aminosäiu'en ist der Süßgesehmack, wemi noch vorhanden, 
stark abgeschwächt, oder er hat einem indifferenten oder bitteren Platz 
gemacht. 

Diaminosäuren der Fettreihe schmecken nicht mehr süß, selbst weim sie 
beide NHj-Gruppen m a -Stellung enthalten. 

Die Alkylieruug aliphatischer Aminosäuren fühi't nm* ganz ausnahms- 
weise einen Umsclilag von süß nach bitter herbei (a-Methylamino-n-capron- 
säure schmeckt bitter). In der Regel bleibt der Süßgeschmack unverändert, 
oder die Alkyherung erweckt sogar Süßgesehmack bei geschmacklosen Amino- 
säuren, z. B. /-Ammobuttersäure ist nicht süß, j' -Methylamine buttersäure süß. 

Beim Übergang von Aminosäuren in Guanidosäui-en findet eine Ab- 
schwächmig des Süßgeschmackes statt. Er ei-hält meist emen Beischlag von 
bitter oder erfährt eüien Umschlag nach bitter. 

o- und m-Aminobenzoesäm'en schmecken im Gegensatz zur p-Amüio- 
benzoesäure süß. Säiu-en der stickstoffhaltigen Ringsysteme des Pyridins und 
Chinolins schmecken bitter. 

Im Gegensatz zu den Amhiosäureii schmecken Peptide nicht süß, sondern 
mehr oder weniger bitter. 

Süßstoffe sind: naphthionsaures Natrium, j^-äthoxyphenylaminsulfo- 
sam-es Natrium, Benzidinsulfonsulfosäure (anfangs bitter) und 4-Aminoazobenzol- 
4'-sulfosäure (erst geschmacklos, dann schwach bitter). Tyrosinsulfosaures 
Barium schmeckt süß. 



152 



Bedeutung der einzebieii Atom-Gruppen für die Wirkung. 



Der zuerst dargestellte Süßstoff der Pheiiti'iaziureihe ist az-p-SuIfo- 
phenyl-ald-phenyl-dJhydro-/?-naphthotriazin 



N 



HSO,-<^3-N/i\/ 



C9H5 ■ HCy; 



DieSulfosäureii, die sich von az-Plienyl-ald-phenyl-dihydroamiuophentriazin 
ableiten, sind als Natriumsalze unter dem Xaineu Glucin eine Zeitlang im 
Handel gewesen. Die Base selbst und ihr Chlorhydrat sind geschmacklos. 



N 
(az) CgHä . N/| 
(ald) CgHj . CH'\|/ 
N 



-NH, 



Die Aminogruppe des Süßstoffes kann ohne Schädigung des Geschmackes 
entfernt werden. Dagegen spielt die Stellung der Sulfogruppen eme wichtige 
Rolle. Unter den Monosiilfosäuren sind nui- diejenigen fähig, der Base Süßstoff- 
charakter zu verleihen, welche im ar-Phenyl haften, während ein Bitterstoff 
entsteht, wemi eine Sulfogruppe in die m-Stellung des ald-Phenyls getreten ist . 
Von Di- und Trisulfosäuren sind nur zwei, beide süß schmeckend, bekannt 



N 



N 



HSü, 



-w 



^/NSOoH 



und 



HS03-<^ _>- 



-N( 



CgHg • HC\ /\/NH2 



Y^. ■ SO,H 



N 



I N 

SO.H 



I I 



NH, 



Führt man Hydi'oxylgruppen in das Phentriazin ein, so ist auch deren 
Stellung von Einfluß auf den Geschmack. Die Base 



OH-<^ )^Ni 



N 



N 



NH, 



gibt bei der Sulfonierung keinen Süßstoff, wohl aber die isomere Base 



HO 



N 
HC^ 



c^Hs-n/v 



Es schmeckt süß die Verbindung 



N 



C,H, HC^i/' 



NH, 



NaSOg ■ <^ ^-N^' "-/N-OH 

J-NHo 
N 



Chrysoidiu, welches aus tetrazotiertem m-Phenylendiamin und 2 Mol. derselben 
Base entsteht, gibt mit Benzaldehyd ein Triazin, dessen Sulfosäure ein stark 
süß schmeckendes Natriumsalz Uefert. 



> • CoHs 
/CH • CßHj 



Beziehungen zwischen Geschmack mid Konstitut iun. | 53 

Durch Kondeiibation des Farbstoffes ^'''^^"S|^lazo>'"-phenylen- 
diamin mit Beiizaldehyd entsteht die süß schmeckende Verbindiing 

N N 

CjH- • CH\|/'^^\ 

N N 

Im allgemeiueii schmecken Amide, zumal die der aromatischen Reihe, 
bitter. Diketopiperazinc, das sind ringförmig geschlossene a-Aminosäure- 
anhydi'ide, schmecken ausnahmslos bitter. 

Süß schmecken einige aromatische Bromsäuren. 

Reine Urethaue schmecken bitter. Unter den Harnstoffen .sind mehrere 
wichtige Süßstoffe, Abkömmhnge des p-Äthoxyi^henylhamstoffes. Bei weitem 
die meisten ahphatischen Harnstoffe sind ohne charakteristischen Geschmack. 
Von dialkyherteii Harnstoffen scheinen nur die asymmetrischen Verbindmigen 
süß zu schmecken. as-Dimethyl- und Diäthylhamstoff, s-Dimethylhanistoff 
schmeckt bitter. 

Es schmecken stark süß p-Anisol- und p-Phenetolcarbamid, sowie deren 
Aminoderivate, femer schwach süß p-Methyl-o-phenetylharnstoff und m-Oxy- 
phenyl-p-pheuetylharnstoff. Kemhoraologe des Dulcius schmecken nicht süß. 

yemicarbazide haben bitteren Geschmack, so o-Tolylstiiiicarbazid. 
p-Dimethyl-aminobenzalsemicarbazid schmeckt salzig. 

iUlophansäm-eäther sind geschmacldos. 

Sulfamide schmecken mit Ausnahme des s-Dimethylsulfamids CH3 -NH 
• SO» • NH . CH3 , das süß ist, bitter. 

Unter den aliphatischen Nitrilen überwiegt der bittere Geschmack. Unter 
den aromatischen Nitrilen überwiegt durchaus der Sttßgeschmack. 

Aromatische Azoverbindungen schmecken bitter, p-Aminoazobcnzol- 
sulfosäure und 4-Nitro-2-diazophenol gleichzeitig süß. Rein süß schmeckt 
das KaHumsalz der Benzenyldioxytetrazotsäure, ferner Diazoaminomethaii 
CH3.N=N— NH.CH3. 

Oxy- und Aminoazimidoverbindungen schmecken süß. Carbon- und Sulfo- 
säuren von Azimiden sind bitter. 

Von den Kohlenwasserstoffen schmecken Propylen, Isoamylen, n-Octyl- 
benzol und Di-2-p-tolylbiitcn süßlich. Unter den Aldehyden zeichnen sich 

önanthol, Isobutyiformaldehyd ^^^>CK ■ CO • CHO und Zimtaldehyd dmx-h 

Süßgeschmack aus. Unter Ketonen mit offener Kette findet sich nur Hexa- 
chloraceton CClg • CO • CCI3 als Süßstoff, während alle anderen bitter schmecken 
oder nur bremien. Von Ketonen, deren Carbonylgruppe in einem Ring enthalten 
ist, schmecken zwei süß: Isochinontetrahydrür mul Leukonsäure 

CO— CO 
CO/ I 

^CO — CO 

Hydroaromatische Ketoue rufen oft eine kühlende Empfindung hervor. 
Carbylamine schmecken unerträglich bitter. 



Viertes Kapitel. 
Veränderungen der organischen Subslunzen im Organismus. 

Zum Verständnis der physiologischen Wirkung der organischen Substanzen 
sind die Kenntnisse der physiologisch-chemischen Vorgänge dm'chaus notwendig. 
Sic belehren uns nicht nur über die Veränderung, welche die wirksamen Sub- 
stanzen im Oi-ganismus erleiden, sondern sie geben uns vielfach wertvolle An- 
haltspunkte für die Dnrstellung von weniger giftigen Substanzen. Die dem Orga- 
nismus zugefülirten Arzneimittel (Gifte) werden vorerst in dem Sinne verwandelt, 
daß sie der Organismus durch verschiedenartige chemische Prozesse unschädlich 
zu machen sucht. Die chemischen Vorgänge innerhalb des Organismus beruhen 
liauptsächlich auf Prozessen oxydativer Natur mid auf Pveduktionsvorgängen 
einerseits, andererseits auf Kondensationen und Spaltungen unter Abspaltung, 
beziehungsweise Aufnahme von Wasser. Dazu gesellen sich insbesondere im 
Magendarmkanal hydrolytische Spaltungen. 

Wollen wir vorerst die Vorgänge im Verdaiuuigstrakt betrachten. Speichel 
hat auf die wenigsten Arzneimittel wegen der Kürze der Einwirkung imd weil 
er nur ein einziges und zwar diastatisches Enzym enthält, einen modifizierenden 
Einfluß. Anders verliält es sich mit dem Magen. Vom Magen aus können eure 
Reihe von wirksamen Körpern zur Resorption gelangen. Viele können aber 
schon im Magen ihre nachteiligen Nebenwirkungen ausüben und daher richtet 
sich ein großer Teil^der Bestrebung der modernen Araneimlttelsynthese darauf, 
bekannte wirksame Substanzen in der Weise zu modifizieren, daß sie im Magen 
gar keine Wirkung auszuüben vermögen imd von da aus auch nicht zur Resorp- 
tion gelangen. Der Magensaft, welcher der Hauptsache nach aiis sehr verdünnter 
(0,1 — 0,5%) Salz.säiu'e und Pepsin besteht, wirkt insbesondere auf Arzneimittel 
durch die Salzsäure. Dieser kommt außer Ihrer lösenden Wirkung, insbesondere 
auf Basen, noch eine spaltende Wii'kimg für Acykeste zu, welche Wasserstoff 
in Amlnogruppen substituieren. Eine solche Wirkung kaim z. B. der Magensaft 
beim Lactophenin ausüben, wähi'end sich che Acetylgruppe Im Phenacetm in 
dieser Beziehung weitaus resistenter verhält. Pepsin selbst übt auf die gebräuch- 
lichen Arzneimittel so gut wie gar keine V\''irkung aus, kann aber selbst von 
einer Reihe dieser geschädigt werden. Eine Ester verseifende Ki'aft kommt dem 
Magensaft nur m geringem Maße zu. Er kann z. B. emulgiertes Fett spalten. 
Im Darm unteiiiegen eine große Anzahl von Arzneimitteln wichtigen Verände- 
rungen. Der gemischte Verdaiumgssaft im Darme (Darmdrüsensaft, Galle inid 
Pankreassekret) entspricht einer 0,2 — 0,5%lgen Lösung von kohlensaurem 
Natron, welcher Infolge der darm gelösten Enzyme Ester leicht verseifen kann. 
Es ist daher klar, daß der Darmsaft unlösUche Säuren als Salze in Lösung zu 
bringen vermag, er verseift wirksame Substanzen, die Ester sind, und läßt so 
die Komponenten resorptionsfähig und wirksam werden. Der gemischte Darm- 
saft hat auch infolge seiner alkalischeu Reaktion die Fähigkeit, in Lösung be- 
findliche Substanzen auszufällen und so der Resorption zu entziehen (z. B. 



Oxydationen. I55 

Metallsalze, Baseu), wogegen sie im Darm selbst ihxen therapeutischen Effekt 
ausüben kömien. Auch unlösliche Verbindungen (z. B. Wismutsalze, Tarmiu- 
verbindmigen) ■werden hier in einer Weise verändert, daß die eine Komponente 
gelöst zur Wirkmig gelangt, wähi'end die andere m unlöshchem Zustande ihre 
Wirkungen entfaltet. Als Beispiel führen vni Tamialbiu (Eiweiß-Taiuünver- 
bindimg) au, aus dem vom Darmsaft die Gerbsäure losgelöst wird imd zur Wir- 
kung gelangt. Ein anderes Beispiel sind die Wismut Verbindungen, etwa saUcyl- 
saures Wismut. Dieses wird üi salicylsaures Natron und kohlensaures Wismut 
zerlegt. Das erstere ist leicht löslich, das letztere milöslich. Sahcylsaures 
Natron (bzw. Salicylsäiu'e) übt hier seme antiseptische Wirkimg aus, während 
das unlöshche Wismut teils die Wimden der katan-halischen Darmflächen 
schützt, teils den reizenden Schwefelwasserstoff usw. bindet mid un'nirksam 
macht, schüeßlich noch adstringiereud wirkt. Neben den enzymatischen 
Wirkungen des Darmsaftes kommt es im Darm aber zu einer Reihe von che- 
mischen Pi'ozessen, welche durch Mikroorganismen, insbesondere handelt es 
sich um Spalt- und Si^roßpilze. hervorgerufen werden. Dieser normalerweise 
vor sich gehende Prozeß kami diu'ch eine bloße Steigerung schon krankhafte 
Ei-scheinimgen herron'ufen und ein großer TeU unserer Arzneimittelwirkiuigen 
richtete sich eine Zeitlang dahin, die Darmgärung zu unterdrücken. 

Oxydatioueu. 

Im Köi^jer selbst können die organischen Ai'zueimittel. we viele unwh'k- 
same organische Substanzen, entweder völlig oxydiert und zu Kohleusäm-c und 
Wasser bzw. Harnstoff verbrannt werden, oder sie miterHegen einer geringen 
chemischen Umwandlung im Molekül, wobei insbesondere die ringförmig ge- 
))undenen Kerne erhalten bleiben. Außerdem hat der Organismus die Fähigkeit 
mit einer Reihe von Substanzen Sjmthesen durchziifühi'en luid sie auf diese 
Weise zum Teil au ihrer Wirkiuig zu verhindern oder sie ganz unwirksam zu 
machen. Die Kenntnisse dieser Vorgänge haben schon manche wertvolle Be- 
reicherung unseres Ai-zneischatzes mit sich gebracht. Körper, wie sie die drei 
großen Gnippen unserer Nahnmgsmittel, Eiweiß, Fett imd Kohlenhydrate um- 
fassen, werden fast vollständig im Organismus bis zu den niedi'igsten Stoff - 
Wechselprodukten, Kohlensäure, Wasser, Harnstoff zerlegt. Im allgemeinen 
sind die aUphatischen Verbiudimgen der Oxydation leicht zugänglich. Resisten- 
ter verhalten sich hauptsächhch jene Körper, welche einen ringförmig gebundenen 
Kern besitzen, in diesen werden nur die fetten Seitenketten oxydiert, doch kann 
imter Umständen auch der Benzolkem im Organismus verbrannt werden. 

Die höheren Fettsäuren und Oxyfett säuren, bis auf die ganz niedrigen: 
Ameisensäure, Essigsätrre, Milchsäure werden vöUig oxydiert, und zwar in der 
Weise, daß die Fettsäuren in /^-Stellung zur Carboxylgruppe angegriffen werden 
und in /5-Ketosäure tibergehen. Auf diese Weise erleiden sie einen paarigen 
Abbau, indem eine um zwei Kohlenstoffatome ärmere Carbonsäm-e sich bildet. 
Alle Fettsäm-en werden (Knoop, Da kin) in der Weise oxydiert, daß die Wasser- 
stoffatome am /:J-Kohlenstoff zuerst oxydiert werden, ebenso wie bei der Oxy- 
dation in vitro. Injiziert man die Natriimisalze von Fettsäuren, wie Essigsäiure, 
Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure. so findet man im Harn 10 — 30 mal 
soviel Ameisensäure als in der Norm^). Im allgemeinen werden die flüchtigen 
kohlenstoffärmeren Säuren schwerer als die kohlenstoffreicheren verbrannt, 
und sie gehen deshalb auch in großen Mengen unverändert in den Harn ülser. 

1) H. D. Dakin und A. J. Wake mann, Journal of biol. Chemi.?tr\- 9, 329 (1911). 



I 56 Veränderungen der organisclien Substanzen im Organismus. 

Beim Abbau der gesättigten Fettsäuren scheint vorerst eine Verwandlung dieser 
in ungesättigte, anscheinend dui'ch Oxydation, vorauszugehen, ebenso eine 
Verschiebung der doppelten Bindung^). Bei Verfütterung von phenj-lsub- 
stituierten gesättigten Fettsäuren entstehen (X-/)'-iuigesättigte Derivate z. B. aus 
Phenylpropionsäure und Phenylvaleriansäure, Zimtsäure-), aus Furfurproiiion- 
«iure entsteht Furfuracrylsäm'e*). 

F. Knoop nimmt eine weitgehende Gültigkeit des Oxydationsprinzips 
nach der Richtung hin an, daß der Organismus vorzüglich in der /) -Stellung oxj-- 
dieit , \\ährend em Angriff auf das ;'-KoliIenstoff atom unmöglich zu sein scheint *). 

Der Abbau der Fettsäuren im Organismus erfolgt durch /^-Oxydation, 
R • CHa • CH, • CH3 . COOH -* R • CH, • COOH, wobei als iutermediäie Pro- 
dukte |ö-Ketonsäuren auftreten, die vielleicht /?-Oxysäuren als Vorstufe haben. 

Der Oi^anismus kann diese diu'ch Keton- oder durch Säurespaltung ab- 
bauen, j R . CO • CH, • COOH -> R • CO • CH3 + CO3 , 

11. R • CO • CH, • COOH -► R • COOH + CH, • COOH . 

Die aromatischen Fettsäuren mit paariger Kohlenstoffseitenkette werden 
zu Phenylessigsäure und die mit unpaariger zur Benzoesäure oxydiert. Es 
\vird also bei diesen zuerst der Kohlenstoff angegriffen, welcher zur Carboxyl- 
gruppe in /J-Stellmig steht. Bei der Verfüttenmg von Phenylpropionsäure 
wird im Organismus Phenylzimtsäure gebildet, was Dakin durch die inter- 
mediäre Bildimg von Phenyl-p'-oxypropionsäm-e erklärt. Sein- merkwürdig ist 
aber, daß Phenyl-/ii-ox_ypropionsäure viel schwerer als Phenylpropionsäure 
oxydiert wird: wahi-scheinhch ist die vorhergehende Bildung einer Ketosäure. 
Zimtsäure verwandelt sich im Organismus in Acetophenon, Phenyl-/S-oxy- 
propionsäurc und Hippm'säure. Die migesättigte Säure wird in die korrespon- 
dierende /5-Oxj-säiu'e übergeführt. Die Phenylvaleriansäure wird wahrscheinHch 
vorerst zu Phenylpropionsäure oxydiert. Wie schon erwähnt, ist die Glegen- 
wart einer dreikohlenstoffigen tv -substituierten Seitenkette die notwendige Be- 
dingung für völlige Oxydation des Benzolringes oder anderer RLngsysteme im 
Organismus, aber dieser Aufbau hat nicht immer den Effekt der Ringzerstömng, 
wie man aus dem Verhalten des Phenylserins und der beiden isomeren Phenyl- 
glycerinsäm'en ersehen kann. Denn PhenylserLn wird bei Katzen in /?-Stel- 
Imig oxydiert und die gebildete Benzoesäure als Hippursäure ausgeschieden. 
Die beiden Phenylglycerinsäuren sind schwer angreifbar, aber beide werden 
durch /J-Oxydation in Benzoesäiu-e verwandelt^). 

Xach Verabreichimg von Phenylpropionsäure tritt Acetophenon beim 
Hunde auf^). 

Bei der subcutanen Injektion von Diäthj'lessigsäiu-e fanden Blum und 
Koppel') im Harne des Hundes Methylpropylketon. Die Oxydation ist selbst 
bei Gegenwart eines tertiären Kohlenstoffatoms am /J-Kohlenstoffatom erfolgt. 

Der paarige Abbau der normalen gesättigten Fettsäuren verläuft nicht 
unter Essigsäm'eabspaltung. Es ist daher auch kein Grund zur Annahme, daß 
die normalen gesättigten Fettsäuren über die />'-Ketonsäuren dm-ch Säurespaltung 
zu den um zwei Kohlenstoff atome ärmeren Fettsäuren abgebaut werden*). 



') J. B. Leathes mid L. Meyer - Wedell, Journ. of phy.siol. 38. — G. loannovics 
und E. P. Pick, Wiener klin. WocUenschr. 1910, 573. 

-) H. D. Dakin, Journ. of biol. chemistry 4, 419 (1907); 6, 221 (1909). 
^) T. Sasaki, BZ. 35, 272 (1910). ■>) F. Knoop, HB. 6. 150 (1906). 

^) O. Neubauer und Falta, HS.'-t«, 81 (1904). 

") H. Dakin. Oxidations and reductions in the aniraal body. London (1913). 
') HB. 44, 3576 (1911). ») B. Fried mann, BZ. 55, 442 (1913). 



Oxydationen. ]57 

Aminofettsäm-en, und zwar a-AminosäureLi, gehen unter oxydativer Des- 
aminierung am a -Kohlenstoff in «-Ketocarbonsäuren über, die eventuell in 
•x-Oxysäuren unter Reduktion übergehen. Bei der Oxydation der Ketocarbon- 
säuren wird Kohlensäure abgespalten und das Carbonyl zum Carboxyl oxydiert. 
Die restliche fette Kette wird nun wie eine gewöhnliche Fettsäure paarig ab- 
gebaut. 

Embden nimmt an, daß der Abbau der aUphatisehen Monaminomonocar- 
bonsäuren in der Art geschieht, daß sie unter Kohlensäureabspaltung und Des- 
aminierung wahrscheinlich in die entsprechenden Fettsäuren, die um em C 
ilrmer sind, übergehen. Nach Umwandlung in Fettsäuren werden sie unter 
Oxydation am /J-Kohlenstoff abgebaut. Dieses gilt für Fettsäuren mit gerader 
und verzweigter Kette. 

Das Schicksal der AmLnoessigsäure im intermediären Stoffwechsel ist 
nicht klargestellt, bei ihrer Oxydation scheint sie nicht den Weg über die Oxal- 
säure zu gehen. 

Die Aminofettsäm-en verhalten sich wie folgt: Amiuoessigsäiu-e (Glykokoll) 
NHj • CHj • COOH wird, wemi sie nicht zur Paarung benützt wird, glatt in 
Harnstoff verwandelt. Ebenso verhält sich Alanin (a-Aminopropionsäure) 
(.'Hg • CH(NH2) • COOH . Leuein wird vollständig verbrannt. Asparaginsäure i) 
und Asparagin^) COOH • C2H3(NH2) • CO • NHj gehen im Organismus in 
Harnstoff über. Asparagm ist ohne besondere physiologische WLrkmig. 38 g 
konnten in eineinhalb Tagen ohne jede Störung genommen werden^). 

Als Regel kann gelten, daß alle Aminosäuren in der Weise oxydiert werden, 
daß zuerst eine Desaminierung unter Bildung einer Ketosäure entsteht; unter 
Abspaltung der Carboxylgruppe geht die Ketosäure über Aldehyd in die um 
einen Kohlenstoff ärmere Säure über. Daneben kann aber aus der Ketosäure 
wieder synthetisch eine Aminosäm'e entstehen und ebenso aus der Ketosäure 
durch Reduktion eine a-Oxysäure: Übergang von Carbonyl in sekundären 
Alkohol. Die racemischen Verbindungen /\lanLn, Aminobuttersäm'e und Amino- 
valeriansäure werden völhg verbramit, während bei gleicher Dosis von der 
racemischen Aminocapronsäure 13V2% in^ Harn ausgeschieden werden*). 

Bei den Aminosäuren muß man eine oxydative und eine reduktive Des- 
aminierung unterscheiden. Es ist sehr wahrscheinlich, daß sich zuerst Keton- 
säuren bilden, welche dann zum Teil durch Reduktion in die entsprechenden 
Oxysäuren verwandelt werden. Bei der Hefe geht diese Umwandlung der Amino- 
säuren hauptsächlich den Weg, daß die um einen Kohlenstoff ärmeren Alkohole 
neben kleinen Mengen von Aldehyd und Säure entstehen, während bei den Tieren 
Ketonsäuren entstehen, die dann weiter oxydativ abgebaut oder zu Oxysäuren 
reduziert werden. Daneben wiu-de noch der Vorgang beobachtet, daß die Keton- 
säiuren einen Aminierungsprozeß eingehen und sich wieder in Aminosäuren rüek- 
verwandeln, welche evtl. noch acetyUert^ werden. 

Die a- und /5-substituierten Säuren werden in /J-SteUmig oxydiert. Bei 
den /3}'-substituierten kami der y-Kohlenstoff der Angi'iffspunkt der Oxydation 
sein. Die ungesättigten Säuren werden wie che gesättigten abgebaut. Sie können 
entweder vorerst in Ketosäuren übergehen oder vielleicht dann einer Reduktion 
unterÜegen und zum Teil in Oxysäuren übergehen. Die gesättigten Säiu-en mit 
verzweigter Kette scheinen sich in ihrem oxydativen Mechanismus zu unter- 
scheiden. Die in der a-Stellung substituierten scheinen vielfach so angegriffen 
zu werden, daß die substituierte Gruppe an der Hauptkette oxydiert wird, dann 

M HS. 43, 207 (1904). -) HS. 1, 213 (1878). 

'■>) Weiske, Zeitsolir. f. Binl. 15. 2fil. ■■) E. Fried mann , HB. II, ir>] (1908). 



158 Voränderungen der organisclien Substanzen im Organismus. 

nnter Verlust von Kohlensäure in die (inverzweigte gerade Kette übergeht. Aber 
diese Regeln seheinen nicht allgemeine Gültigkeit zu haben. Vielleicht wird 
an der Stelle der Verzweigung fiu' die gerade Seitenkette \Vasserstoff oder Hydro- 
xyl emgeführt. Bei vielen verzweigten Fettsäuren findet anscheinend eine Oxy- 
dation luiter intermediärer Bildung von Acetessigsäiu'e statt. 

Die Ameisensäure wird, als Salz verabreicht, mir ziu- Hälfte bis zu zwei 
Drittel im Organismus bis zur Kohlensäure oxydiert. Die Säuron der Äthanreihe 
.sind ebenfalls resistent, die GljJ^oxylsäurc geht in Oxalsäure über. Die Oxalsäure 
ist sehr resistent, und die Essigsäure wird zum Ideinsten Teile, vielleicht zur 
oder über die Oxalsäiu'e verbrannt. Die Essigsäure wird vielleicht zum klein- 
,sten Teil verbrannt und Otto Porges^) vermutet, daß .sie hauptsächhch zu 
Synthesen, wie Acetylicrungen, Kohlenliydratsynthesen verwendet wird. Die 
erstere Fiuiktion beansprucht •\\ohl nur minimale Mengen von Essigsäure, 
während die Kohlenhydratsynthese, wie man sich vorstellen könnte, vielleicht so 
allläuft, daß die Essigsäure sich unter Atomverschiebung in Glykolaldehyd um- 
wandelt, dessen Kondensation zu Zucker sich wohl leicht vollzieht. In der 
Propanreihe werden die Säuren vöUig oxydiert-), und zwar ist dieses bekannt 
für die Propionsäure, Milchsäiu'e, Glycerinsäure, Brenztraubensäure, Malon- 
säiire [Malonsäure wird schon bei mäßigen Gaben von Kaninchen und Katzen 
unvollkommen zerstört')], Tartronsäure, Me.?oxalsäiire, /x- und /^-Alanm, Di- 
aminopropionsäiu'e, Hj'dracrylsäure, /i-Jodpropionsäure und Acrylsäure. Je 
flüchtiger die Säuren sind und je kohlenstoffärmer, desto leichter entgehen sie 
der Oxydation und erscheinen im Harn. Wemi man aber in Fettsäuren Wasser- 
stoffatome durch Halogen ersetzt, so entgehen sie entweder völlig der Oxydation 
oder sind schwieriger oxydierbar. Trichloressigsäure und Triclilorbuttersäurc 
z. B. werden zum Teil unter Abspaltung von Salzsäiu'e oxydiert. 

Die Alkohole der Fettreihe werden zu Säuren oxydiert, so Methj'lalkohol 
CH3 • OH zu Ameisensäure H • COOH*). Wie Methylalkohol, so gehen auch die 
Ester desselben, ferner die Methylamine, Oxymethansulfosäure, Formaldehyd 
im Köqjer zum Teil in Ameisensäure über. Die Methylgruppe aliphatischer 
Substanzen ist meist schwer angreifliar. 

Der Organismus verbrennt den Methylalkohol nur schwer und unvoll- 
ständig, bedeutend schwerer als den Äthylalkohol. Werden beide Alkohole 
gleichzeitig verabreicht, so werden größere Mengen des Methylalkohols im 
Harne ausgesclüedeu^). 

CH, • OH CH., • OH 

Glykol ■_ " wird im Organismus zum Teil zu Glykolsäure 

CHo • OH COOH 

verbrannt, weiterhüi zu Oxalsäure. Glykol, welches als Glycerinersatz emp- 
fohlen wurde, wirkt wie Glycerin hemmend auf die Tätigkeit der Fermente 
ein, besitzt auch antiseptische Kraft"). (Tegoglykol ist Äthylenglykol). Es ist 
ungiftig. 

Nach Glycerinfütteruug sieht man beim Hunde eine unzweifeUiafto Steige- 
rung der Ameisensäureausscheidung im Harn, die sich jedoch in bescheidenen 
Grenzen hält. Die Ameisensäiu'ebildung aus Glycerin erfolgt höchstM'alii-schein- 
lich über den Formaldehyd'). 

Aceton wird schwer angegriffen ; während Diäthylketon C2H5 • CO • C2H5 zu 
Ü0% oxydiert wird, werden von Methyläthylketou CHg • CO • CgHj und Methylpro- 



1) Asher - Spiro, Ergebnisse der Physiologie 10. ") K. Luzatto, HB. T, 456 (190(i). 
=) L. E. Wiso, Jonrn. of biol. ehem. 28, 18.5 (191G). «) AePP. 31. 281. 

») Th. Fellonberg. B. Z. 85, 45 (1918). ») C. Bache ni. Med. Klinik- ISU. Xi, I. 
') E. Salkowski, HS. 104. IGl (1919). 



Oxydationen. 159 

liylketon CH, • CO • C,H, 32% bzw. 25% ausgeschieden i). Äthylalkohol und Aceton 

CH, ■ COOH 

geben keine Ameisensäure. Acetondicarbonsäure CO wirkt nur in großen 

CH„ COOH 
Dosen letal durch Lähmimg. Sie wird schon im Magen unter CO2- Abspaltung zum 
Teil zerlegt. Die Tiere eshalieren Aceton. Nur ein kleiner Teil geht unverändert 
in den Harn über. Bis jetzt konnte man aber im tierischen Organismus die Ent- 
stehimg von Aldehyden durch Oxydation aus Alkoholen nur in kleinsten Mengen 
beobachten. Hingegen könuen Aldehvde zu Alkoholen reduziert werden, z. B. 
Chloral CClg-C'HO zu Trichloräthylalkohol CClg-CH.,. OH. Butylchloral zu Tri- 
chlorbutylalkohol. Die höheren Alkohole der Fettreihe werden aber nicht immer 
glatt verbramit. Isopropylalkohol ^^2>CH OH^) z. B. verwandelt sich zum 

Teil in Aceton und wird zum Teil unverändert ausgeschieden. Die primären und 
sekundären Alkohole werden im Organismus leicht oxydiert, schM-ieriger der 
sechswertige Alkohol Mannit, welcher fast ganz unverändert bei Himden im 
Harn auftritt*), bei Kaninchen zum Teil unverändert. Die tertiären und alle 
halogensubstituierten Alkohole sind hingegen sehr schwer oxydierbar. So er- 
scheinen tertiärer Amylalkohol ^^3>C(0H) CHoCHj, tertiärer Butylalkohol 
CH3 ' 

CHj^C • OH . ebenso wie Trichloräthvlalkohol CCI3 • CH • OH und Trichlorlmt>l- 
CHj'' 

alkohol CH3 • CHCl • CCI2 • CH3 • OH zum großen Teil an Glykuronsäure gebunden 
im Harn*). d-Gluconsäiu?e. welche bei der Ox.ydation mit Eisensalzen und 
Wasserstoffsuperoxyd d-Arabinose liefert, wird im Organismus ganz anders 
oxydiert., 7 g verbremit ein Kaninchen völlig. Wird mehr gefüttert, so findet 
man d-Zuckersäure. Zum Teil wird die Gluconsäiire unverändert ausgeschieden ^). 
Die Oxydation der Monoearbonsäure der Aldohexosen geht aber nicht an dem 
der Carboxylgruppe benachbarten C-Atom vor sich, so daß Pentosen entstehen, 
sondern es wird vielmehr- die primäre Alkoholgruppe angegriffen, wie der Über- 
gang von OH • H • OH OH ^,„ ^^ 
d-Gluconsäure COOH • hTq^. ]^.-^- CH, OH 

OTT TT OTT OTT 

in d-Zuckersäure COOH • - ^ ^ gg . g " h ' ^'°°^ ^^'S*- 

Dimethylengluconsäure und Mouomethylenzuckersäure gehen beim Kanin- 
chen unverändert in den Harn über. Formaldehyd wird nicht abgespalten im 
Gegensatz zur Auhydromethylencitronensäure. Die Ursache dafür dürfte sein, 
daß bei dem Gitronensäurederivat auch eine Carboxj'lsäure mit dem Methylen 
in Verbindung steht ^). 

Paul Mayer') zeigte, daß Oxalsäure dm-ch unvollkommene Oxj'dation 
aus der Glykuronsäure und aus Traubenzucker entstehen kann, daß Zucker- 
säure über Oxalsämre verbrannt wird und daß die Oxydation der Gluconsäure 
ihren Weg über die Zuckersäure nimmt. 

Hingegen wird Glykuronsäure nicht zu Zuckersäiu-e oxydiert »). Glykuron- 
säure vermehrt die Oxalsäure im Hani. aber weder Aceton noch Ameisen- 

1) Leo Schwarz, AePP. 40. 17S. =) P. Albertoni, AePP. 18, 21S. 

3) M. Jaff 6. HS. 7, 297 (1883). 

*) HS. 6, 440 (1882). — BB. 15, 1019 (1882). — Pflügers Arch. f. Phys. 28, SOG und 
33, 221. 5) BZ. G5, 479. (1914). 

') Cesare Paderi. Arch. di Farmacol. sperim. 23, 3.53 (1917). 
') Zeitschr. f. Win. Med. 47. Heft 1—2. 
*) Zeitschr. f. klin. Med. 47, «8. 



16(1 Verändeningen der organischen Substanzen im Organismus. 

säure. Wakrscheiiüich ■wird auch Zucker.säure gebildet, vielleicht auch Gulose. 
Die in den Organismus eingeführte Glykurousäure wird nicht zur Paarung ver- 
wendet und die gepaarten Glykuronsäuren bilden sich auch normalerweise 
nicht diu'ch, direkte Vereinigung der Komponenten^). Entgegen diesen Unter- 
suchungen von P. Mayer hat E. Schott") gefunden, daß sowohl beim Kanin- 
chen als auch beim Hmid Glykiu-ousäure als solche, aber nie Zuckersäm'e aus- 
geschieden wird. Bei Injektion von Zuckersäure wird ein Teil im Harne aus- 
geschieden. Subcutan luid intravenös eingeführte Glykuronsäure wird quan- 
titativ wieder ausgeschieden, selbst kleine parenteral beigebrachte Mengen von 
Glykuronsäure und Zuckersäure erscheinen im Harn wieder^). 
• d-^-Gh.coheptonsäure ojjOHH OH OH 

COOK — C -C — C — C — C— CH„ OH 
H H OH H H 

ihr süß schmeckendes Anhydrid, ist unschädlich inid wird teilweise im Organismus 

zerstört*). Sie wirkt zuckerherabsetzend beim Diabetiker^). COOH 

Die zweibasischen Säuren verhalten sich wie folgt: Oxalsäm'e • wird 

" COOH 

zum Teil im Harne ausgeschieden ") ; sie zeigt eine gewisse Resistenz gegen Oxy- 
dation. Einige Autoren behaui^ten, daß sie überhaupt im Organismus keiner 
Oxydation unterUegt. P. Marf ori') untersuchte die Frage, ob die Säuren der 
Oxalsäurereihe im Organismus vollständig zu Kohlensäure verbramit oder nur 
teilweise zu flüchtigen Fettsäm'en verwandelt werden. Er fand, daß Oxalsäure 
im Organismus zum größten Teil oxydiert wird. Oxalsaurcs Natron wird in 
größerer Menge oxydiert, als die freie Säure. Es erscheinen nur 30% der Säm-e 
wieder im Harn, während der Rest trotz der gegenteiligen Angaben J. Pohls 
im Organismus oxydiert wird. Bei den Vögeln wird Oxalsäure nicht oxydiert, 
sondern unverändert durch den Harn ausgeschieden. Er konnte aber eme Ver- 
mehi'ung der flüchtigen Säiu'en nach Darreichung der zweiliasischen Säuren 
nicht beobachten. Hingegen konnte E. S. Faust^) die ganze Hunden injizierte 
Menge Oxalsäure im Harne wiederfinden. W. Autenrieth und Hans Barth 
fanden aber-beim Kaninchen, daß Oxalsäure fast vollständig oxydiert wird*). 

Chelidonsäure COlCHj • CO • COOH), die beim Kochen mit KalkmUch 
quantitativ in 1 Mol. Aceton und 2 Mol. Oxalsäine zerfällt, wird nach subcu- 
tanen Injektion vom Kaninchen innerhalb 24 Stunden imverändert. und 
quantitativ ausgeschieden. Nach Darreichung per os werden innerhalb des 
ersten Tages nur 5^/2% der verfütterten Chelidonsäure imverändert ausge- 
schieden, dami erscheinen nur noch Spuren. Der Rest wird wahrscheinheh 
im Darm durch Bakterien zerstört i"). 

Glyoxylsäm-e TOrkt ähnUch wie Oxalsäure ; das Herz wird direkt geschädigt 
und später gelähmt. Glykolsäure CHjlOH) • COOH wird vom Organismus, ohne 
Oxalsäure zu bilden, oxydiert, ebenso Glyoxylsäure CHO • COOH ^^), während 
nach den neueren Angaben von Dakin bei der Verfütterung von Glykolsäure 
imd Glyoxylsäure Oxalsäm'e in erhebhcher Menge ausgeschieden wird ^). 

') Cesare Paderi, Aich. d. Farmacol. sperim. II, 29 (911). 

=) AePP. 65, 35 (1911). =) Johannes Biberfeld, BZ. 65, 479 (1914). 

*) G. Rosenfeld, Berliner klin. Wochenschr. Nr. 2fl (1911). — Kohshi Ohta. 
BZ. 38, 421 (1912). 

') J. Pringsheim, Ther. Mon. 1911, 657. — Fr. Rosenfeld, Deutsche med. 
Wochenschr. 1911, Nr. 47. «) Pio Marfori, Aimali di Chim. I89r, Mai, S. 202. 

') Annali di Chim. 1896, 183. «) AePP. 44, 217 (1901). 

'■') HS. 3ä, .327 (1902). ") E m il S t ransky , .\ich. d. Pharm. 258, 56 (1920). 

") J. Pohl, AePP. 3J, 413. 

'-) Dakin, Joxirn. of biolog. chemietry. 3, 03 (1906). 



Oxydationen. 161 

Malonsäure COOH • CHj • COOH wird nur in verschwindend kleiner Menge 
in Oxalsäure verwandelt, ein kleiner Teil geht unverändert in den Ham über. 
Tartronsäure OH • CH(C00H)2, Brenztrau bensäure CH3 • CO • COOH erweisen 
sich selbst grammweise als verbrennbar. 

Brenztraubensäure macht subcutan bei Kaninchen in Dosen bis 7 g keine 
Erscheinungen und wird verbraimt. Der Harn enthält Traubenzucker und 
etwas unverändertes brenztraubensaures Salz, ferner racemische Milch- 
säure 1). 

Beaehtenswerterweise werden Brenztraubensäure, ferner Oxalessigsäure 
COOH . CO • CH2 • COOH, Glycerinsäure CH2OH • CHOH • COOH, Weinsäure, 
sowie eine Reihe anderer einfacher aliphatischer Verbindungen, durch Hefe sehr 
lebhaft unter COa-Entwicklung zerlegt 2). Der Vorgang ist, wie bei der Ver- 
gärung der eigenthchen Zuckerarten, von der lebenden Hefe trennbar^). Das 
Ferment, welches diese Reaktion durchführt, wird Carboxylase genannt. 

Trimethyläthylen und Octylen werden im Organismus des Kaninchens 
so verändert, daß sie unter Lösung der doppelten Büidiuig und Aufnahme von 
Wasser in die entsprechenden Alkohole übergehen, die im Harn als gepaarte 
Glykuronsäuren auftreten'*). 

Weinsäure geht teilweise unverändert durch den Organismus. Sie ist für 
den tierischen Körper nur in beschränktem Umfange angreifbar^). Doch haben 
die Untersuchungen sehr differente Resultate ergeben. 

Die stereoisomeren Weinsäuren verhalten sich im Organismus folgender- 
maßen : 

Von d- Weinsäure erscheinen im Harne 25.6 — 29.3*'/(, 
„ I-Weinsäure „ „ „ 6.4— 2.7 »/o 

„ Traubensäure „ „ „ 24.7 — 4:1.9°/o 

„ Mesoweinsäure ,, ,, „ 6.2— 2.7 "/^ 

1-Weinsäure und Mesoweinsäure werden am vollständigsten und anscheinend 
im gleichen Maße oxydiert, viel weniger d-Weinsäure, am wenigsten Trauben- 
säure. Letztere erleidet im Körper keine Zerlegung in ihre Komponenten, 
da die ausgeschiedene Säure optisch inaktiv ist*). Nach den Untersuchungen 
von Carl Neuberg und Sumio Saneyoshi') besteht hinsichthch der Ver- 
brennbarkeit von d- und 1- Weinsäure kein Unterschied. Bei der Traubensäure- 
verfütterung wird nur optisch inaktive Weinsäure ausgeschieden, was nur bei 
absolut gleicher Verbrennlichkeit beider Komponenten mögUch ist. Die Trauben- 
säure wird also nicht asymmetrisch angegriffen. 

Bemsteinsäure COOH • CHj • CHj • COOH und Äpfelsäure COOH • CH2 
• CH(OH) • COOH lassen, selbst in großen Dosen gereicht, keine Weinsäure 
oder ein anderweitiges Zwischenprodukt m den Harn übertreten. Ebenso die 
Zuckersäure C4H4(OH)4(COOH)2 . Glutarsäure COOH • CH2 • CH2 • CHg • COOH 
als solche oder als Natronsalze eingegeben, geht nur in sehr geringer Menge in 
den Ham über, der größte Teil wird oxydiert. 

Cesare Paderi^) fand, daß das Natriumsalz der Zuckersäure, innerhch 
gegeben, starke Reizwirkungen macht. Im Hanie tritt Oxalsäure auf, aber auch 
unveränderte Zuckersäure. 



1) P. Mayer, BZ. 40, 441 (1912). 

^) C. Neuberg und Hildesheimer, BZ. 31, 170 (1910). 

ä) C. Neuberg und Tir, BZ. 38, 323 (1910). 

*) O. Neubauer, AePP. 46, 133. ^) H. Eppinger, HB. 6, 492 (1905). 

") A. Brion, Diss. Straßburg i. Eis. (1898). ') BZ. 36, 32 (1911). 

') Arch. d. Farmacol. sperim. 33, 96 (1906). 

F r ä n k e 1 , Arzneimittel-Synthese. 5. Auf 1. 11 



162 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Aus Bemstemsäure entsteht durch tierische Gewebe Fumarsäure (Battelli 
und Stern, Einbeck). 

Apfelsäure wird von Kaninchen und Katzen unvollständig verbrannt. Sie 
ist ungiftigi). 

Kaninchen oxydieren Gtronensäure stärker als Katzen. Innerlich sind erst 
sehr große Dosen giftig 2). 

Der einfachste Zucker Glykolaldehyd gibt bei der Verbrennung im Organis- 
mus keine Zwischenprodukte. 

Von den stereoisomeren Aldohexosen wird die Dextrose von Gesunden 
glatt verbrannt, ebenso der der Dextrose entsprechende Alkohol, der Sorbit, 
während die anderen Zucker und die von ihnen derivierenden Alkohole sich 
resistent verhalten, wenn die Leber sie nicht in Dextrose bzw. Glykogen 
umzulagern oder iimzuwandehi vermag. Auch die Lävulose wird glatt, 
manchmal sogar leichter verbrannt als die Dextrose. Beim Diabetes kann 
der Organismus unter Umständen den Zucker nicht mehr angreifen, hin- 
gegen gelingt es ihm leicht, die ersten Oxydationsprodukte künstUcher Art 
wie die Gluconsäure, Glykurousäure, Zuckersäure, Schleimsäure usw. zu ver- 
brennen^). 

Der sechswertige Alkohol Mannit erscheint bei Hunden fast unverändert 
im Harn, da er ein Derivat der wegen ihrer sterischen Konfiguration sehr resi- 
stenten Mamiose ist, während der vom Traubenzucker sich ableitende sechs- 
wertige Alkohol Sorbit oxydiert wird. 

Glucal ist nicht giftig, in größeren Dosen wird es nicht verbrannt, sondern 
erscheint zum Teil im Ham. Es wird durch Hefe und Bakterien nicht zerlegt*). 

H H H H H 



HC— C — C— C— C = CH 
OH OH OH ^O'^ 

Während Glykosamin im Organismus nicht zur Glykogenbildvuig verwendet 
und nur äußerst schwer verbrannt wird, wird der Glykosaminkohlensäure- 
äthylester vom Organismus verbrannt und auch vom pankreas-diabetischen 
Hunde nicht zur Zuckerbildung verwertet 5). 

Inosit verläßt bei intravenöser Injektion den Organismus zum Teil unzer- 
setzt*). Inosit wird beim Menschen zu etwa 90% im Harn ausgeschieden. In den 
Faeces wird nichts gefunden'). Beim Hund hingegen fand Anderson^) in den 
Faeces 77%, im Harne nur sehr kleine Mengen. 

Erythrit und Quercit werden vom Organismus nicht angegriffen. 

Die Amide der Fettreihe verwandeln sich zugleich mit der Oxydation 
leicht in Harnstoff, die niedrigen sind aber resistenter gegen die Oxydation 
und laufen meist unverändert durch. So Acetamid CHj • CO • NHg nach 

CO ■ NH 
M. V. Nencki^), Oxamid • ^ nach Ebstein und Nicola yer^"). 

CO ■ NH2 



1) Louis Eisberg Wise, Joum. of biol. ehem. 28, 185 (1917). 

^) Will. Salent und Louis E. Wise, Journ. of biol. ehem. 28, 25 (1917). 

^) O. Baumgarten, Zeitschr. f. experim. Pathologie u. Therapie 2, 53. 

*) O. Balcar, Journ. of biol. ehem. 26, 163 (1917). 

5) Forschbach, HB. 8, 313 (1906). 

«) Giacosa, Giornale della R. Acad. di Torino 68, 375. 

') R. J. Anderson und A. W. Bosworth, Journ. of biol. ehem. 25, 399 (1916). 

8) Ebenda 25, 391 (1916). ») Virchows Arch. 148, 366. 

1») Zeitschr. f. Biol. 8, 124. 



Oxydationen. 163 

Oxaminsäure XHg • CO • COOH wird als solche ausgeschieden vtnd macht keine 
Veränderungen in den Nieren, wohl aber Oxamäthan (Oxaminsäureäthylester) 
NHj • CO • COO • CgHs, welches für einzelne Tiere ein starkes Gift ist. 

Wenn in der Aminoessigsäure ein Wasserstoffatom, der AminogruiDpe durch 
CH3 ersetzt wird (Sarkosin) (CH3)XH • CHg • COOH, so bleibt dieser Körper im 
Organismus unverändert. Sarkosin wird vom Menschen und Hunde zum größten 
TeU unverändert ausgeschieden^). 

Toluolsulfosarkosin durchläuft zum größten Teil unverändert den Organis- 
mus, ein kleiner Teil erleidet die Oxydation der Methylgruppe zur Carboxyl- 
gruppe, trotzdem schon eine Carboxylgruppe im Molekül ist. CH3 • CgH4 
• SO, • N(CH3)CH2 • COOH -> HOOC • C^H^ • SO2 • N {CH3)CH2 • COOH • Benzol- 
sulfosarkosin geht unverändert in den Harn über-). 

Nach Verfütterung von GlykokoU, dl- Alanin, dl-Amino-n -buttersäure, 
dl-Amino-n-valeriansäure werden diese völlig beim Hunde ausgenützt, während 
der Kohlenstoff der dl-Amino-n-capronsäure zu 13,5% im Harn ausgeschieden 
wird^). Sarkosin, dl-a-Methylalanin und dl-a-Methylaminobuttersäure werden 
zu ein Drittel imverändert ausgeschieden, während die höheren Glieder, die 
dl-Ä-Methylaminovaleriansäure und die dl-a-Methylaminocapronsäure zum 
größten Teil unverändert den Organismus verlassen. 

Sind aber die Ketten verzweigt, so werden sie vom Organismus anders an- 
gegriffen als die geraden Ketten. n-Valeriansäure geht beim Diabetiker nicht 
in /?-Oxybuttersäure über, hingegen d-Isovaleriansäure. Leucin gibt bei der 
Leberdurchblutung Acetessigsäure, normales Leucin mit lui verzweigter Kette 
bildet jedoch diese Säure nicht (Embden). Die substituierten Aminosäuren 
weichen in ihrem Verhalten im Organismus von den Aminosäuren ab. Durch 
den Ersatz des «-ständigen tertiären W^asserstoffs durch den Methylrest geht 
die Angreifbarkeit für den Organismus annähernd verloren. Die Anwesenheit 
eines zweiten tertiären Wasserstoff atoms in den monomethylierten Ä -Amino- 
säuren erhöht ihre Angreifbarkeit für den Organismus. Die Anwesenheit eines 
tertiären Wasserstoffatoms in /S-Stellung zur Carboxylgruppe bildet für die 
monomethyUerten Ä-Aminosäuren die größte Möglichkeit der Angreifbarkeit 
im Organismus. Die Benzoylderivate der Aminosäuren mit normalen Ketten 
verlassen den Organismus unzersetzt, z. B. Benzoylalanin, Benzoylamino- 
buttersäure, Benzoylasparaginsäure imd Benzoylglutaminsäure'*). Ahnlich 
verhalten sich auch die ungesättigten benzoyberten Aminosäuren. Benzoyl-Ä- 
aminozimtsäiu-e wird immer quantitativ im Ham wiedergefunden. p-Oxy- 
benzoyl-&-aminozimtsäure wird nur nach subcutaner Eingabe im Harne ge- 
funden imd in variierender und verringerter Menge. Bei oraler Verabreichimg 
findet man sie selten und nur in sehr geringer Menge im Ham. Benzoyl-o- 
aminozimtsäure wird fast quantitativ wieder ausgeschieden. Himde oxydieren 
Cimiamyltyrosin fast vollständig. Bei Kaninchen findet man nach subcutaner 
Darreichimg minimale Mengen im Harne, bei oraler Verabreichung findet 
man nur Hippursäure. Im Gegensatz zum Benzoyltyrosin wird Cinnamyl- 
tyrosin zersetzt^). Da nun Sarkosin und die benzoyherten Amonisäuren nicht 
oxydiert werden, so hat es den Ansehein, als ob die Abbaufähigkeit der 
Aminosäuren durch Substitution eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe durch 

') A. Magnus - Levy, Münehener med. Wochenschr. 1907, 2168. 
*) Karl Thomas und Herbert Schotte, HS. 104, 141 (1919). 
=) E. Friedmann, HB 11, 152, 162 (190S). 

') A. Magnus -Levy, Münchener med. Wochenschr. 1905, Nr. 45 und BZ. 6, 541 
(1907). 5) Hidezo Ando, Joum. of biolog. chemistry 38, 7 (1919). 

11* 



164 



Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 



fette Reste sowohl als auch durch aromatische vermindert oder verhindert 
wird und E. Friedmann fand, daß bei den am Stickstoff methyherten Deri- 
vaten der Aminosäuren die niederen Gheder zu vmgefähr ein Drittel unverändert 
wieder ausgeschieden werden, während die höheren Gheder zum größten Teil 
unangegriffen den Organismus verlassen. 

Der Ersatz des ä -ständigen tertiären Wasserstoffes durch den Methylrest 

Inder Gruppe RCH<^„Q-g- ' hebt die Angreifbarkeit für den Organismus 

auf. Wenn beide Wasserst off atome der NH2- Gruppe durch Methylreste 
substituiert sind, wird der Abbau der Aminosäure nicht weiter erschwert. Die 
untersuchten dimethyherten Aminosäuren wurden zu durchschnittlich 50% 
wieder ausgeschieden. 

Der Ersatz eines H-Atoms der NHä-Gruppe durch die Methylgruppe für 
die Glieder Cj , C3 , C4 bedeutet eine erhebUche Erschwerung und für die Glieder 
C5 und Cg nahezu eine Aufhebung des Abbaues. 

Durch gärende Hefe wird jede Amüiosäure in den Alkohol mit der nächst 
niederen Zahl von Kohlenstoffatomen übergeführt, während im Organismus der 
Säugetiere die Aminosäuren über die um ein Kohlenstoffatom niederen Fett- 
säuren abgebaut werden. Aber bei der Gärung wird Phenylaminoessigsäure 
in Benzylalkohol, Pheuylglyoxylsäure, 1-Mandelsäure und 1-Acetylphenylamino- 
essigsäure übergeführt. 

Beim Abbau der Aminosäuren durch gärende Hefe geht wahrscheinlich 
folgender Vorgang vor sich. 



R 



H + 



/ 

C 

\ 

Oxydation 

COOH 
Amino- 
säure 



R 

OH— NHj 

-* c > c = co 

NH2 

Desaminierung 

COOH COOH 

Hydrat der Keton- 

Iminosäure säure 




Kohlen- 
säure- 
abspaltung 



Beduktion 



Aldehyd 



OH 



Alkohol 



Dieser Abbau ist eine abwechselnde Oxydation und Reduktion. Beim 
höheren Tier ist ein ganz analoger Vorgang, es bildet sich in beiden Fällen die 
Ketonsäure imd anscheinend auch der Aldehyd. Die Hefe reduziert aber den 
Aldehyd zum Alkohol, während die höheren Tiere ihn zur Fettsäure oxydieren i). 
Die intermediäre Bildung des Aldehyds ist aber bis jetzt experimentell nicht 
erwiesen, sondern nur theoretisch supponiert. 

Die dem Alanin entsprechende Ketosäure, Brenztraubensäure und die der 
Asparaginsäure entsprechende Oxalessigsäure ist nach C. Neuberg tatsächlich 
durch Hefe vergärbar (s. S. 161). 

Von Succinimid C2Hj<„q>NH passiert nach Verfütterung an Hunde ein 

kleiner Teil den Organismus unverändert, während weitaus der größte Teil zer- 
setzt wird 2). Allophansäureäthylester NH2 • CO • NH • COO • C2H5 wird voll- 



M O. Neubauer und K. Frommherz, HS. 10, 326 (1911). 
-) Koehne, Diss. Rostock (1894). 



Oxydationen. 165 

kommen zerstört, während Biuret (AUophansäureamid) *^*-' <nh^. CO • NH 
quantitativ in den Harn übergeht. Cyanursäure 

HOC = N— C— OH 

I II 

N = C — N 
I 
OH 

geht, wie Coppola zeigte, fast unverändert in den Harn über, ebenso Paraban- 

„„ .NH • CO-^ 
saure C0<-^^ . CO'^ " 

Die Angaben über das Schicksal der Parabansäure im Organismus sind sehr 
widersprechend . 

Subcutan Himden injizierte Oxalursäure, Parabansäxire mid Alloxan werden 
vöUig oxydiert^). Hingegen fand Julius Pohl"), daß Parabansäure zum Teil 
imverändert in den Harn übergeht, zum Teil als Oxalsäure ausgeschieden wird. 

Über das Verhalten der ungesättigten Säiu-en ist folgendes bekannt: 

Die ungesättigte Acrylsäure wird im Organismus zerstört ^), ebenso wird die 
Zimtsäure in Form von Hippursäure ausgeschieden, was beweist, daß sie vorerst 
zur Benzoesäure abgebaut wurde. Phenylisocrotonsäure CgHs • CH : CH • CHj 
• COOH geht in Phenacetursäure C5H5 • CHj • CO • NH • CH2 • COOH über, so 
daß sie vorerst zur Phenylessigsäure CgHj • CHj • COOH oxydiert wird*). Die 
überlebende Hundeleber kann Dimethylacrylsäure in Acetessigsäure verwandeln, 
während Cltraconsäure und Mesaconsäure nicht umgewandelt werden. Aus 
Crotonsäure aber entsteht Acetessigsäiure. Dimethylacrylsäure geht durch 
Wasseranlagerung in /S-Oxyisovaleriansäure über, welche zur Acetessigsäure 
abgebaut werden kann. Crotonsäure wird wahrscheinlich zuerst in /S-Oxy- 
buttersäiu-o und dann erst in Acetessigsäure übergeführt^). E. Friedmann 
nimmt an, daß Ä-/5-imgesättigte Säuren in der Weise intermediär in Acet- 
essigsäure übergehen, daß diese Säuren unter Wasseranlagenmg in die ent- 
sprechenden gesättigten /3-Oxysäuren übergehen imd als solche abgebaut werden. 
Die a-/3-ungesättigten Säuren können zu den um zwei Kohlenstoffatome ärmeren 
Säiuren abgebaut werden, ohne die Zwischenstufe der /?-KetonsäuTen zu durch- 
laufen, denn der Abbau der Furanpropionsäure und der Furfuracrylsäure zur 
Brenzschleimsäure verläuft nicht über die Zwischenstufe der /?-Ketonsäure, 
der Furoylessigsäure^). 

Die y-substituierten Fettsäuren werden entweder als Lacton, meist aber 
unverändert ausgeschieden. Der Hund scheidet Phenylbuttersäxu-e als Lacton 
aus. Phenyl-/i-j'-dioxybuttersäure wird zum Teil als Phenyl-/3-oxybutyrolacton 
ausgeschieden, ein TeU aber wird abgebaut und bis zur Benzoesäure oxydiert. 
Ist jedoch bloß die y-Stellvmg substituiert, so tritt ein anderer Vorgang auf. 
Benzoylpropionsäure C^Hg • CO • CHg • CHg • COOH wird zu Phenylessigsäure 
CgHg • CH2 • COOH abgebaut, wobei natürlich vorerst eine Reduktion der Car- 
bonylgruppe zur Methylengruppe stattfinden muß. 

Nach Verfütterung von 15 g Benzoylpropionsävu-e an Menschen erhält man 
im Harn Phenj'lacetylglutamin und seine Hamstoffverbindungen, etwas Hippur- 
säure und Phenolbutyrolacton und aus diesem phenyl-y-oxybuttersaures 
Natrium in seiner linksdrehenden Form. Die eingefiihrte Ketosäure wird zur 

M Luzzatto, HS. 37, 225 (1903). — Koehne, Diss. Rostock (1894). 

') Julius Pohl, Zeitschr. f. esperim. Pathologie u. Therapie 8, 308 (1910). 

') Luzzatto, HB. T, 456 (1906). <) Knoop, HB. 6, 150 (1905). 

') E. Friedmann, HB. 11, 365, 371 (1908). 

•) E. Friedmann, BZ. 35, 40 (1911). 



166 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Oxysäure reduziert und von dieser die 1-Form zum größten Teile ausgeschieden, 
und zwar zu 81%. Die d-Form ist zur Phenylbuttersäure reduziert und diese 
wenigstens teilweise auf dem Wege der ^-Oxydation in die Phenylessigsäure 
umgewandelt, welche sich mit Glutamin verbunden hat. Die beim Menschen 
beobachtete Widerstandsfähigkeit der 1-Modifikation zeigt sich beim Hunde nicht. 
Doch verhalten sich die Hunde in dieser Beziehung nicht gleich, nachdem in 
einem neuen Versuche am Hunde diese Säure gefunden werden konnte. 

Phenyläthylalkohol wird beim Menschen zu Phenylessigsäure oxydiert, die in 
Phenylacetylglutamin übergeht. Nach größeren Gaben von Phenylessigsäure zei- 
gen sich deutliche Giftwirkungen, inbesonders Schädigungen der Niere^). Phenoxy- 
essigsäure scheint sich nicht mit einem Stoffwechselprodukt des Organismus zu ver- 
einigen. Dagegen erscheint die im veränderte Säure in reicMicher Menge im Harn 2). 

Man beobachtet selten, daß durch Oxydation von primären Alkoholen 
im Organismus Aldehyde entstehen, während aus sekundär alkoholischen Grup- 
pen sich sehr häufig Ketone bilden, ebenso wie aus Keton durch Reduktion sekun- 
däre Alkoholgruppen entstehen können. 

Die primären Monaminbasen der Fettreihe werden, wenn auch schwierig, 
so doch zum Teil zersetzt, die aromatischen noch schwieriger. Wenn aber in 
einer primären fetten Monaminbase ein Wasserstoff des Alkylradikals durch 
einen aromatischen Kohlenwasserstoff ersetzt ist, so verhält sich der fette Rest 
wie die ursprüngUche Verbindung. Daher gehen Amine der ahphatischen Reihe 
wie Trimethylamin, Tetramethylendiamin, Pentamethylendiamin, Chohn, zum 
großen Teil miverändert durch den Organismus, manche völlig miverändert. 

Der Abbau des ChoUns geschieht im Organismus imter intermediärer Bildxmg 
von Ameisensäure^). ^„ 

Guanidin HN ■ C<jjg'' wird in kleinsten Dosen vom Kaninchen vollständig, 

in kleinen Dosen fast vollständig, in toxischen Dosen nur zum aUerkleinsteu 
Teil ausgeschieden. Guanidin scheint dem Organismus gegenüber sonst unan- 
greifbar zu sein. 

Carbonyldihamstoff NHj • CO • NH • CO • NH • CO - NH2 wird im Organis- 
mus verbrannt *) . ^^ 

NH • CO 

Alloxan CO<j^-g. (~,q>CO wird größtenteils zerstört und nur zum Teil 

als Parabansäiu-e ausgeschieden^). 0,5 g Alloxan töten ein Kaninchen. 

Xanthin wird im menschlichen Organismus in Harnsäure verwandelt, ein 
Teil unverändert ausgeschieden *) . 

Thymin HN— CH 

I II 
OC C • CH3 

I I ' 

HN— CO 
wird im Organismus gespalten, Uracil 

NH— CO 

I I 

CO CH 
I I 

NH— CH 

passiert den Organismus des Hundes'). 

') Carl P. Slierwin und Seilers Kennard, Journ. of biol. ehem. 40, 259 (1919). 

2) H. Thierfelder und Erich Schempp, Pflügers Arch. 167, 280 (1917). 

') Hößlin, HB. 8, 27 (1906). 

•) Kurt Henius, Zeitschr. f. experim. Pathologie u. Therapie 10, 293 (1912). 

6) Hugo Wiener, AePP. 43, 35. «) W. Levinthal, HS. T7, 274 (1912). 

') Steudel, Sitzungsber. d. G. z. Bef. d. g. N. Marburg 1901, Jan. 



Oxydationen. 167 

Methyluracil NH — C • CHj 

I II 
CO CH 
I I 

NH— CO 

passiert den Organismus unverändert. 

Nitrouracilcarbonsäure ^^ COOH 

I II 

CO C ■ NOj 

I I 

NH — CO 

erfährt im Organismus eine vollkommene Spaltung. 
NitrouracU NH-CH 

I II 

CO C • NOj 

I I 

NH — CO 

tritt unverändert in den Harn. 

Nach Verfütterung von Isobarbitursäure und Isodialursäure tritt weder 

Isobarbitursäure Isodialursäure 

NH— CH NH — CO 

I II II 
CO COH CO COH 

II I II 
NH — CO NH — COH 

ein schwer lösliches Oxydationsprodukt, noch die ursprüngliche Substanz 
im Harne auf. Ebenso bei Verfüttenuig von Thyniin und 2.6-Dioxypyrimidin. 
Auffallend ist, daß im Gegensatz zu Thymin (5-Methyl-2.6-diosypyrimidin) 
das nur in der SteUimg der Methylgruppe von ihm verschiedene Methyliuracil 
(4-Methyl-2.6-dioxypyriniidin) keiner Spaltung unterhegt. Ebenso wird Xitro- 
irracil (5-Nitro-2.6-dioxypyrimidin) nicht angegriffen, so daß also die Nitro- 
gruppe in derselben Stellung wie die Methylgruppe den Pyrimidinring vor einer 
Spaltung mit Erfolg zu schützen vermag. 

Vom Sulfat des Vom Sulfat des 

2.4-Diamino-6-oxypyriniidin 2.4.5-Trianiino- 6-oxypyrimidin 

N = COH N = CO 

II II 

NHjC CH NHjC CNHj 

II II II II 

N — C • NHj N — C ■ NHj 

wirken bei Ratten 0,2 g letal. wirken bei Ratten 0,1 g letal. 

Beide erwiesen sich als Sulfat bei Hunden zu 1 g verabreicht als toxisch, während 
alle anderen Körper dieser Reihe keine Störungen hervorriefen. 

In den Hamkanälchen und im Harne ist Triaminooxypyrimidin unver- 
ändert enthalten. 

Nach Untersuchungen von Lafayette Mendel und Meyers werden 
Thymin, Cytosin und Uracil beim Verfüttern an Kaninchen und Himde in 
beträchtlichen Mengen unverändert im Harn wieder ausgeschieden i). 

Die Purinderivate verhalten sich im Organismus*) folgendermaßen: Adenin 
(6-Aminopurin) verläßt den Organismus größtenteils unzersetzt. Adenin geht 

^) Lafayette B. Mendel und Viktor Meyers, American Joum. Physiol. %t, 77. 
') H. Steudel, HS. 38, 284 (1901). 



\QQ Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

bei der Ratte durch Oxydation in 6-AmLno-2.8-dioxypuTin über^). Ebenso 
beim Hunde ^). 

Glykolylhamstoff jjh^ CHj ■ NH ■ CO • NHj 

CO I 

NHjCO 
geht durch Oxydation beim Himde in Allantoin 

NH — CH ■ NH • CO ■ NHj 

I I 

CO 

I I 

NH— CO 

über^). Hydantoin (Glykolylhamstoff) ist imgiftig und wird nach einer 
anderen Angabe imverändert im Harn ausgeschieden. 

IminoaÜantoin erzeugt in Grammdosen keine Giftwirkuiig und wird im 
Organismus nicht zersetzt. Uroxansäure erzeugt ebenfalls keinen Effekt*). 

Hydantoinsäure wird, als Ester verabreicht, ebenfalls nicht vom Organis- 
mus angegriffen. Der Hydantoinring wird von Katze, Kaninchen mid Himd 
nicht zerstört^). 

Nach Theobromin- und Coffeinverfüttervmg tritt nach Abspaltmig einer 
oder zweier Methylgruppen durch Oxydation Monomethylxanthin mit ver- 
schiedener Stellung des Methyls oder auch bei Kaninchen Xanthin im Harne 
auf«). 

Coffein \vird leicht von Tieren zersetzt"). 

2.8-Dioxypurin wird, beim Kaninchen subcutan injiziert, nicht in Allantoin 
umgewandelt, sondern fast quantitativ unverändert im Harn ausgeschieden. 
Bei gleicher AppUkation wird Harnsäure fast zur Hälfte als Allantoin und zu 
12% unverändert ausgeschieden. 

Xanthin wird teils als Allantoin, teils als Harnsäure, teils unverändert 
ausgeschieden. 2.8-Dioxy-6-methylpurin, 2.8-Dioxy-9-methj-lpurin mid 2.8- 
Dioxy-6.Ö-dimethylpurin führen nicht zur Steigerung der Allantoinausschei- 
dung. Letztere Verbindung schädigt die Niere. 2.8-Dioxy-6-methylpuriu wird 
zum Teil unverändert ausgeschieden. Keine von diesen Verbindimgen macht 
beim Kaninchen Diurese*). 

Die Säiu-eamide scheinen im Körper nicht umgesetzt zu werden, wie das 
Beispiel des obenerwähnten Biuret zeigt. 

Viel interessanter sind die Verhältnisse der aromatischen Verbindiuigen 
im tierischen Körper. 

Im allgemeinen verhält sich der Benzolkem im Organismus sehr resistent, 
doch kennen wir eine Reihe von Beispielen, welche uns zeigen, daß der Organis- 
mus imstande ist, den Benzolring vollständig zu Kohlensäure iind Wasser zu 
verbrennen, und unsere Kenntnisse dieser Umwandlung sind von der Art, daß 
wir angeben können, unter welchen Bedingungen der Benzolring im Organismus 
erhalten bleibt imd imter welchen Bedingungen er zerstört wird. Nur diejenigen 

>) Nioolaier, Zeitschr. f. klin. Med. 45, 359. 

3) O. Minkowski, Deutsche med. Wochenschr. 1903, Nr. 28, 499. 

») H. Eppinger, HB. S, 287 (1905). 

*) Tadasu Saiki, Journ. of biol. ehem. 7, 263 (1909). 

5) Howard B. Lewis, Journ. of biol. ehem. 13, 347 (1912). 

«) Manfredi Albanese, AePP. 34, 449. — St. Bondzvnski und R. Gottlieb, 
AePP. 36, 45; 37, 385. — M. Krüger und P. Schmidt, BB. 33, 2677, 2818, 3336 (1899) 
und HS. 36, 1 (1902). ') AePP. 81, 15 (1917). 

') Samuel Goldsehmidt, Journ. of biol. ehem. 19, 83 (1914). 



Oxydationen. 169 

Aminosäuren der aromatischen Reihe, welche eine Seitenkette von drei Kohlen- 
stoffatomen enthalten, von denen das mittlere die Gruppe NHj trägt, werden 
im Organismus völlig zerstört. Daher machen Phenyl-«-aminopropionsäure 
C9H5.CHj-CH(NH2)-COOH, Ä-Aminozimtsäure CeH5-CH:CH(NH2).CO0H, 
Tyrosm (p-Oxyphenyl-«-aminopropionsäure) CgH4(0H) • CHg ■ CH(NH2) • COOH 
keine Vermehl'ung der aromatischen Substanzen im Harnet). Schon die in 
o-Stellung oder m-Stellmig befindliche Hydroxylgruppe des o- oder m-Tyrosin 
v^erhindert im Gegensatz zum p-Tyrosin die vollständige Verbreimung. Halogen- 
substitution im Benzolkem führt ebenfalls zu schwer verbremibaren Stoffen. 
m-Chlorphenylalanin und p-Chlorphenylalanin werden schwer angegriffen. 
p-Methyl- und p-Methoxyphenylalanin werden verbramit. 

Nach subcutaner Einführung von p-Methoxjrphenylpropionsäure wird im 
Hani von Kaninchen keine ungesättigte Säure gefunden, ledighch Anissäure und 
AnisylglykokolP) . 

Nach Verfütterung von Tyrosin, wie bei akuter gelber Leberatrophie und 
Phosphorvergiftung, tritt (nicht Oxymandelsäure), sondern 1-Oxyphenylmilch- 
säure auf. Sie entsteht auch in kleiner Menge bei Verfütterung von Oxyphenyl- 
brenztraubensäure, die als Zwischenprodukt bei der Umwandlung des Tyrosins 
in jene zu betrachten ist. Wird dl-Oxyphenylmilchsäiu-e gegeben, so erleidet sie 
teilweise asymmetrische Zersetzung, indem die d-Säure unangegriffen bleibt. 
Bei der Bildung von 1-Oxyphenylmilchsäure aus Oxyphenylbrenztraubensäure 
muß diese daher asymmetrische Reduktion erfahren^). 

m-Tolylalanin wird im Organismus noch vollständiger verbrannt als 
p-Tolylalaniu*). Es scheint also die Methylgruppe im Kern den Abbau des 
Benzolkenis nicht zu stören. Rund -/s der verfütterten Menge werden verbraimt. 
Ein Teil verläßt den Organismus als m-Tolylacetursäure^). 

COOH 

nPOOTT 
und Phthal- 



CO--,NH 

imid f J im Organismus zerstört. Hingegen wird vom Kaninchen- 

organismus o-Phthalsäure unangegriffen quantitativ ausgeschieden'). Ent- 
gegen den Angaben von M. C. Porcher^), welcher behauptet, daß m- und 
p-Phthalsäure beim Hunde zu 75% im Harne wieder erscheinen, o-Phthalsäure 
hingegen fast vollständig im Organismus verbrannt wird, koimte Julius Pohl 
in Wiederholung der Versuche von E. Pribram^) zeigen, daß der Hundeorga- 
nismus o-Phthalsäm-e quantitativ unangegriffen ausscheidet^"). Alle drei Phthal- 
säuren paaren sich nicht mit GlykokoU i^). Die übrigen aromatischen Sub- 
stanzen verhalten sich aber im Organismus sehr resistent ; es können wohl Ver- 
änderungen in der Seitenkette emtreten, nie aber eine völlige Spaltung des Ben- 
zolringes vorkommen. Die aromatische Gruppe schützt sogar ahphatische 
Reste vor der Oxydation, wie wir bei den aromatischen Monaminbasen be- 
obachten können. 



M HS. », 23 (1882); 8, 63 (1884); 8, 65 (1884); 10, 130 (1886); II, 485 (1887); 14, 189 
(1890). 

*) Iwao Matsuo, Journ. of biol. ehem. 35, 291 (1918). 

^) Yashiro Kotake xind Zenji Matsuoka, Journ. of biol. ehem. 35, 319 (1918). 

*) L. Böhm, HS. 89, 112. ^) K. Frommherz und L. Hermanns, HS. 89, 120. 

«) HS. 13, 26 (1889). — Mosso, AePP. 26, 267. 

') E. Pribram, AePP. 51, 379 (1904). ») BZ. 14, 351 (1908). 

') AePP. 51, 378 (1904). i") BZ. 16, 68 (1909). 

") H. Hildebrandt, HB. 3, 372 (1903). 



170 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Die Oxydationen können den Benzolring selbst betreffen oder in einer 
Seitenkette verlaufen. So wird nach Verfütterung von Benzol im Organis- 
mus Phenol gebildet und dieses dann zum Teil weiter zu Dioxybenzolen oxy- 
diert i). 

C(OH) : C • COOH 

Meconsäure C0< >0 (Oxj'pjTondicarbonsäure) wird im Orga- 

C-== C • COOH 
nismus völlig zerstört (bis auf Spuren). Meconsäure ist noch in größeren Dosen 
physiologisch unwirksam. Warmblüter oxydieren sie scheinbar sehr rasch und 
leicht. Auch der Frosch verträgt sie gut-). Die gleiche Wirkung zeigt die Säure, 
wemi man die Hydroxylgruppe acyliert oder alkyliert, wie die Acetyl- und 
Benzoylmeconsäure und der Äthyl- und Propyläther. Eine stärkere Lähmung 
läßt sich beim Frosch erreichen, wenn man die eine oder beide Carboxylgruppen 
der Meconsäure verwertet. Hier zeigen die Äthyl- und Propylderivate stärkere 
narkotische Wirkung, während die höheren aliphatischen und aromatischen 
Ester schwächer wirken. Die Ätherverbindungen dieser Ester wirken nicht 
stärker als die Ester. Die Diazofarbstoffe der Ester wirken wie die Ester 
selbst. Kondensiert man die Carboxylgruppe der freien Meconsäure oder 
deren Ester mit Hydrazmderivaten, so erhält man stark giftige Substanzen, 
die in sehr geringen Mengen tödlich wirken. Das Urethanderivat ist wenig 
wirksam. Das Harnstoffderivat macht beim FVosch Krämpfe, dann Lähmung. 
Äthyl- luid Propylmeconylharnstoff sind den entsprechenden Meconsäure- 
estem in der Wirkung ähnlich. Meconylthioharnstoff steht dem Ham- 
stoffderivat in seiner Wirkung um das Dreifache nach. Das Propylderivat 
des Meconylthiohamstoffs macht beim Frosch Lähmung und Betäubung. 
Beim Kaninchen ist es unwirksam. Komensäiure (Oxypyronmonocarbon- 
säure) verhält sich analog wie Meconsäiire, ebenso die Bromkomensäure. Der 
Pyronkem ist also der Oxydation im Organismus gegenüber wenig widerstands- 
fähig. 

Komenaminsäiu-e (DioxypicoUnsäure) ist wirkungslos, wird teils oxydiert, 
teils unverändert im Harne ausgeschieden. 

Chitose, der E. Fischer und Andreae^) die Konstitution eines Hydro- 
furanderivates 

HOHC-CHOH 
I I 

: < 

\/ 

o 

zuschreiben, verwandelt sich im Organismus in 

HC— CH 
II II 
HO • H.C ■ C C ■ COOH 

\y 
o 

Hydroxymethylbrenzschleimsäure. 

Es entsteht also aus dem Hydrofuranderivat ein Furanderivat mit Doppel- 
bindungen in der «-/S-Stellung*). 

Aber der Benzolkern ist durchaus nicht so unaufspaltbar, wie man an- 
fänglich geglaubt hat. Max Jaffe wies nach, daß Benzol selbst*) zum 

') Dubois' Arch. I86T, 340. — Pflügers Arch. 18, 148. 

2) R. Lautenschläger, BZ. 96, 73 (1919). ") BB. 36, 2589 (1903). 

') N. Suzuki, Joum. of biol. ehem. 38, 1 (1919). ^) HS. 63, 58 (1909). 



Oxydationen. 171 

Teil zur Muconsäure oxydiert wird, wobei eine Ringsprengung des Benzols 
eintritt. 

Benzol Muconsäure 

CH CH 

/\ /\ 

CH CH COOH CH 

II I >- I 

CH CH COOH CH 

\/ \/ 

CH CH 

Die überlebende Leber vermag Muconsäure in Aceton zu verwandeln^). Bei 
der Verfütterung von Benzol fand Max Jaffe im Maximum zu 0.3% das 
Auftreten von Muconsäure, es ist aber sehr wahrscheinlich, daß diese sehr leicht 
oxydable Säure sehr schnell weiter verändert wird, daß aber 25 — 30% des 
resorbierten Benzols in Muconsäure verwandelt werden. Der Organismus 
scheint sich an die Aufsprengung des Benzolkernes zu gewöhnen und bei Ver- 
fütterung von Benzol steigende Mengen davon zu oxydieren^). Hingegen fand 
Yoshitane Mori^) im Gegensatz zu Jaffe, daß Muconsäure, Kaninchen 
innerUch verabreicht, zum größten Teile unverändert im Harne ausgeschieden 
wird, ganz ähnhch wie Adipinsäure. Während nach dieser stets Vermehrung 
der Oxalsäure im Harn festgestellt wurde, war dies nach Muconsäure nicht 
der Fall. Die Ansicht von Jaffe, daß Benzol zu einem erheblichen Teile über 
Muconsäure abgebaut wird, dürfte nicht oder nur sehr eingeschränkt zutreffen. 
Auch diejenigen aromatischen Verbindungen, welche entweder scheinbar un- 
verändert oder nur in der Seitenkette abgebaut oder in gepaarter Verbmdung 
zur Ausscheidung gelangen, kann man nur zum großen Teil, aber nie quanti- 
tativ im Harn wiederfinden, während Benzol verbindimgen, die eine dreigUedrige 
Seitenkette tragen, restlos verbramit werden. Der Angriff des oxydierenden 
Sauerstoffs trifft entweder den Benzolkem oder das dem Benzolring nächst 
verbundene Kohlenstoffatom. Aber nicht einmal beim Phenol ist der Benzolrmg 
ganz unangreifbar und ein Teil kommt immer zur Verbrennung. 

Aber noch andere Rmgzerstörungen sind uns bekamit. Methylchinoline 
werden vielfach vöUig oxydiert, auch o-Nitrobenzaldehyd. 

Sehr resistent verhält sich die Carboxylgruppe im aromatischen Kern, so 
■wird Benzoesäure CgHj • COOH m Organismus nicht verändert, ebensowenig 
wird Phenylessigsäure CgHj • CH^ • COOH oxydiert, in welcher ein Kohlenstoff- 
atom zwischen Benzolkern und Carboxyl eingeschaltet ist. Phenylpropionsäure 
C5H5 • CH2 • CH2 • COOH aber, mit zwei Kohlenstoffatomen zwischen Benzol- 
kem und Carboxyl, wird zu Benzoesäure oxydiert*). Phenylglykolsäure CgHg 
• CH(OH) • COOH wird im Organismus gar nicht angegriffen, sondern quantitativ 
im Harn ausgeschieden, es entsteht aus ihr nicht Phenol und Glykolsäure, wie 
man vermuten könnte. Phenylaminoessigsäure CgHg • CHCNHj) • COOH, welche 
ja nur zwei Kohlenstoffatome in der Seitenkette hat, geht zum Teil in Phenyl- 
glykolsäure über. (Siehe Kapitel: Desaminierung.) 

Die aromatischen Carbonsäuren gehen zum größten Teil miverändert durch 
den Organismus durch, so z. B. Phenylglj'cin-o-carbonsäure, Nitrophenyl- 
propiolsäure hingegen tut es nicht. Auch o-Oxychinohncarbonsäure er- 
scheint unverändert im Hundeharne wieder. Von der Methyltrihydroosy-o- 

1) Marie Hensel und Otto Rieser, HS. 88, 38 (1913). «) HS. 62, 58 (1909). 

') Yoshitane Mori, Journ. of biol. ehem. 35, 341 (1918). 
*) E. Salkowski, HS. 1, 168 (1882). 



172 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

chinolincarbonsäure geht der größte Teil unverändert in den Harn über, aber 
ein kleiner Rest erscheint als Methyldioxychinolincarbonsäure im Harn, so daß 
beim Durchgang der Hydrosäure durch den Organismus von den drei Wasser- 
stoffatomen zwei als Wasser abgespalten und das dritte zum Hydroxyl oxydiert 
worden ist. 

Nach der Verabreichung von p-Oxybenzoesäure treten beim Himde 32% 
derselben als Phenol und p-Kresol auf^). 

Beim Hunde gibt Phenylproprionsäure Hippursäure und keine Phenacetur- 
säure. Phenylpropionsäure wird anscheinend in der Weise im Organismus um- 
gesetzt, daß einerseits 1-Phenyl-^-oxypropionsäure und aus dieser Phenylzimt- 
säure entsteht, welch letztere reversibel wieder sich in Phenyl-/S-oxypropionsäure 
umsetzen kann. Anderseits entsteht Benzoj"lessigsäure und Acetophenon und 
aus beiden sowie aus der Phenylzimtsäure Benzoesäure-). Inaktive Mandelsäure 
geht unverändert durch, Phenylessigsäure gibt Phenacetursäure, aber keine 
Hippursäurevermehrung. Äthylbenzol wird ia Hippursäure, nicht aber in Phen- 
acetursäure verwandelt. 

Über die Oxydation aliphatischer Ketten, welcher beiderseits durch aro- 
matische Reste verschlossen sind, haben Ernst Liebing und Erich Harloff ^) 
am Dibenzyl, Desoxybenzoin, Hydrobenzoin, Benzoin, Benzil und BenzUsäure 
Versuche gemacht. 

Mit Ausnahme der Benzilsäure sind alle diese Verbindungen fettlöshch, 
in Wasser aber wenig löslich. An Froschlarven sind narkotisch am stärksten 
wirksam Dibenzyl, schwächer Benzoin, Desoxybenzoin und Benzil, am schwäch- 
sten Hydrobenzoin. Am stärksten wirkt aber der Kohlenwasserstoff, dann 
folgen die drei Ketoverbindungeu in ungefähr der gleichen Stärke, wobei 
die gleichzeitige Gegenwart einer Alkoholgruppe nichts ausmacht, während 
die Anwesenheit von zwei Hydroxylen im Hydrobenzoin einen deutUch 
abschwächenden Effekt auslöst. Für die ganze Körperklasse ergibt sich ein 
recht hoher, ja noch ein höherer narkotischer Effekt als bei den bekannten 
Methanderivaten . 

Benzilsäure zeigt nur Säurewirkm:g. Sie verläßt den Kaninchenorganis- 
mus unverändert. 

Bei Fröschen sind diese Verbindungen ohne Wirkung. Desoxybenzoin aber 
macht ohne ein ausgeprägt narkotisches Stadium, Atemstillstand und Kreis- 
laufstillstand. Beim Kaninchen wirken sie gar nicht. 

Dibenzyl geht beim Kaninchen in eine gej)aarte Glykuronsäure über, welche 
beim Kochen mit Säure Stilben CgH^— CH = CH— C^Hj abspaltet. Wahr- 
scheinlich entsteht Stilben aus dem eigentlichen Paarling Diphenyläthanol (Stil- 
benhydrat) CgHj — CH2 — CH(OH) — CgHg. Hydrobenzoin, Desoxybenzoin, 
Benzoin und Benzil paaren sich mit Glykuronsäure, aus der Glykuron Verbindung 
läßt sich o-Benzylbenzoesäure abspalten CgHj • CHj • CgH^ • COOH . Diese 
ist giftiger als ihi-e Muttersubstanzen. 

Phenylbuttersäiu'e verwandelt sich im Hundeorganismus in Phenacetur- 
säure, nicht aber in Hippursäure. Phenylvaleriansäure geht in Hippursäure 
über. Phenyl-/S-milchsäure hefert Hippursäure, aber keine Mandelsäure. 

COOH 

Phenylparaconsäure, eine Lactonsäure CeHj • CH— CH— CH2— CO geht un- 
verändert durch den Organismus durch. ^ q 



1) M. Siegfried und R. Zimmermann, BZ. 46, 210 (1912). 

») H. L. Dakin, Journ. of biol. ehem. 9, 123 (1911). ') HS. 108, 195 (1920). 



Oxydationen. 1 7 3 

Phenyl-Ä-milclisäure wird im Organismus zerstört, ebenso wird Phenyl-a- 
ketopropionsäure zerstört. Es wird also die (X-Ketonsäure, die Ä-Oxy- und 
die Ä- Aminosäure ganz im Organismus umgesetzt. Andere Ketonsäuren 
zeigen aber kein identisches Resultat, denn Benzoylessigsäure gibt Hippur- 
säure ; Benzoylpropionsäure CgHj • CO • CHj • CHg • COOH geht Ln Phenacetiu-- 
säure über. 

Nach Injektion von Benzoylessigsäure CgHj • CO • CHg • COOH an Katzen 
findet man im Harn unveränderte Benzoylessigsäure in ziemhchen Mengen und 
Acetophenon, daneben aber viel l-Phenyl-/?-osypropionsäure und wenig Zimt- 
säureglykokoll. Es handelt sich also hier um eine asymmetrische Reduk- 
tion. 

Phenylisocrotonsäure CgHj • CH : CH • CHj • COOH geht ebenfalls in 
Phenacetvirsäure über. 

Die vom Organismus durch Oxydation erzeugte Carbon ylgruppe steht in 
^-Stellung zu dem ursprünghchen Carboxyl. Während bei der ungesättigten 
Säure eine Hydriermig derart angenommen werden könnte, daß die /i-Oxysäure 
intermediär entsteht, muß die Ketonsäure eine Reduktion an dem kem- 
benachbarten C-Atom von — CO — zu — CHj — erleiden. 

Im Organismus des Kaninchens wird m-Xylol zu m-Toluylcarbonsäiire 
oxydiert, die Bildung eines Xylenols ist zweifelhaft. o-Xylol wird als o-ToIuyl- 
carbonsäure ausgeschieden. Mesitylen (I.3.5-Trimethylbenzol) oxydiert sich zu 
Mesitylensäure {I.3-Dimethylbenzoesäure • 5) und wird größtenteils als Mesi- 
tylensäure eliminiert, Uvitmsäure und Trimesinsäure werden nicht gebildet. 

/-ITT pTT 

Cyclohexan CH2<0jj''_q2^>CH2 wird hauptsächlich zu Cyclohexanon oxy- 
diert, ein geringer Teil vielleicht auch zu Adipinsäure. Cyclohexanon 
CHj<^^2~^^2>co jedoch wird bis zu Adipmsäure COOH • (CHa)^ • COOH 

abgebaut. Die beobachteten biologischen Oxydationen sind ährüich wie die 
von Ciamician und Silber an denselben Substanzen studierten photo- 
chemischen Autoxydationen 1). 

Phenethoi C2H5 • O • CgHs wird zu Oxyphenethol C2H5O • CgH^ • OH oxy- 
diert und dann mit Schwefelsäure gepaart 2). 

Terpentinöl CigHig gibt Terpinol CjqHjs • OH . 

Der Naphthalin kern kami im Organismus gesprengt werden, denn bei Ver- 
fütterung von ^Ö-Naphthalanin 



NH2 

und /?-Naphthylbrenztraubensäure erhält man Benzoesäure, bzw. Hippursäxire 
f,Y„).0H..CO^COOH __ ,-_^^^ 



Es wird der Kern II und nicht der Kern I aufgespalten, da man sonst Phenace- 
tursäure erhalten würde 3). 

Chinolin f J J wird vielleicht zu Pyridincar bonsäuren oxydiert^). 

N 



') Eduardo Filippi, Arch. d. farmacol. sperim. 18, 178. 

ä) Kühling, Diss. Berlin (1887). ') T. Kikkoji, BZ. 35, 57 (1911) 

») J. Donath, BB. 14, 1769 (1880). 



174 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Acridin [ J T J 'wird in5-Keto-3-oxy-5.10-dihydroacridin f J 1 ,^„ 

verwandelt^). N 

Dimethyltoluidin wird zu Dimethylaminobcnzoesäure oxydiert, die zum 
größten Teil als Glykuronsäure im Harne auftritt. Dimethyltoluidin ist in Dosen 
von 1 g pro die giftig, es erzeugt Blutungen im Magendarmkanal 2). 

Beim Hunde wird p-Oxyphenyläthylamin zu 25% zu p-Oxyphenylessig- 
säure oxydiert. Die Leber sowie die glatte Uterusmuskulatiir können diesen 
Effekt ebenfalls durchfüliren, während die glatte Muskulatur der Lungengefäße 
dies nicht imstande ist^). Es ist sehr wahrscheinlich, daß der Rest durch vöUige 
Aufspaltung des BenzoLringes verschwindet. p-Oxyphenj^läthylmethylamiii 
wird weniger rasch und Hordenin (p-Oxyphenyläthyldimethylamin) noch lang- 
samer in p-Oxyphenylessigsäure umgewandelt als das primäre Amin. Der Be- 
trag der nicht nachweisbaren Basen wird vom primären zum tertiären Amin 
progressiv größer, so daß die völlige Zerstörung der Substanz im Organismus 
durch Einführung von Methylgruppen erleichtert zu werden seheint. 

Der nicht hydroxyherte Benzolring des Eiweißes (Phenylalanin) wird vom 
Fleischfresser größtenteils zerstört, aber nicht vom Pflanzenfresser, und kommt 
im Ham zu etwa -/g als Hippursäure, zu % als Phenacetursäure zum Vor- 
schein*). 

Die Oxydation des Benzolkemes greift insbesondere die Kemwasserstoffe 
an, welche hydroxyliert werden. Ist eine fette Seitenkette vorhanden, so wird 
diese bis zum Carboxyl oder einer Essigsäure je nach dem Baue der Seitenkette 
oxydiert. Manchmal geht vorzügUch bei der Oxydation der Methylgruppen 
die Oxydation nur bis zur Bildung von Carbinol. R • CH3 -> R • CHg • OH . 
Sind mehrere fette Ketten vorhanden, so wird nur eme zur Carboxylgruppe 
aboxydiert und dann ist der Organismus fähig, Substanzen dieser Art durch 
Synthesen den weiteren Eingriffen der oxydativen Funktionen der Zellen zu 
entziehen. 

Benzolsiüfomethylamiaocapronsäure folgt auch dem Gesetze der /?-Oxy- 
dation, aber sie wird nur bis zur Buttersäure abgebaut und kaim zu 44% als 
solche aus dem Harn der Kaninchen dargestellt werden. /-Benzolsulfomethyl- 
aminobuttersäure verläßt quantitativ unverändert den Organismus^). 

Phenylacetessigester wird zu Benzylmethylketon und Hippursäure abgebaut. 

; 

CH3 • CO ■ CHCCjHj) • COO ■ C2H5 -> CjHj ■ CHj CO • CH3 -^ CjH, • COOH . 

Benzylacetessigester hefert wenig Phenyläthylmethylketon imd Hippur- 
säure. Phenyläthylmethylketon liefert ausschließlich Phenacetursäiu'e. Phenyl- 
propylacetessigester liefert Hippursäiure und wenig Phenylbutylketon. Phenyl- 
butylketon hefert Phenacetursäure. Daraus schheßt Leo Hermanns, daß der 
Abbau der Fettsäuren im intermediären Stoffwechsel nicht über die Ketone 
führt, sondern daß eine paarige Absprengung von Kohlenstoffatomen statt- 
findet «). 

Phenylglykokoll geht in Mandelsäure über, wobei zuerst Phenylglyoxyl- 
säure entsteht, die zu Mandelsäure reduziert wird. Verfüttert man racemische 



1) H. Fühner, AePP. 51, 391 (1904). ") H. Hildebrandt, HB. T, 433 (1906). 
') Ewins and Laidlaw, Journ. of physiology 41, 78 (1910). 

*) Haralamb Vasiliu, Mitteilungen des Landwirtschaftlichen Instituts. Breslau 
1909, 703. S) Karl Thomas xvad Herbert Schotte, HS. 104, 141 (1919). 

«) HS. 85, 233 (1913). 



Oxydationen . ]^ 7 5 

Pheuyiaminoessigsäure, so findet man hauptsächlich im Harn l-Phenylamino- 
essigsäure oder statt ihrer i-Uramüiophenylessigsäure, 1-Mandelsäure und 
Phenylglyoxylsäure. Die letztere Substanz ist das Abbauprodukt der ver- 
schwundenen rechtsdrehenden Aminosäuren. Es geht also die Aminosäure in 
eine Ketosäure über. Die racemische Verbindmig spaltet sieh im Hundeorganis- 
mus in ihre beiden optisch aktiven Komponenten. Der 1-Anteil wird iinverändert 
ausgeschieden, der d-Anteil geht durch Desaminierung in Phenylglyoxylsäure 
über, die durch optisch aktive Reduktion sich in l-Mandelsäure verwandelt. 
Ein kleiner Teil der beiden Modifikationen verwandelt sich in Benzoesäure. 
Ahnlich wie beim Hund verhält sich die Substanz beim Kaninchen. Dieses 
scheidet den 1-Anteil des Phenylglykokolls unverändert aus, verwandelt den 
d-Anteil aber in Phenylglyoxylsä\ire. Aber die sekundäre Reduktion der ge- 
bildeten Ketosäure zur 1-Mandelsävire tritt nicht ein. Beim Menschen verhält 
sich die Substanz wie beim Hund. Die Bildung von Ketosäuren aus den Amino- 
säuren geht also imter Ammoniakabspaltung und Oxydation vor sich. 

Bei Verfütterung von Oxyphenj'lbrenztraubensäure an Menschen geht ein 
Teil durch optisch-aktive Reduktion in d-p-Oxyphenylmilchsäure über, ebenso 
wie Phenylglyoxylsäure vom Menschen mid Hund zvir aktiven 1-Mandelsäure 
reduziert wird. Bei Verfüttenmg von d-p-Oxyphenylmilchsäure wird die Hälfte 
bis ^/4 beim Menschen im Harn wieder ausgeschieden, und zwar großenteils 
als d-p-Oxyphenylmilchsäure. Die dem Tyrosin entsprechende Ketonsäure 
wird vom gesunden Menschen viel besser verbraimt als die Oxysäure. Phe- 
nylbrenztraubensäure wird zu 1/3 bis Vs i^^ Ham wiedergefunden. Ein Teil 
scheint in 1-Phenylmilchsäure überzugehen. Phenyl-Ä-milchsäure ist ziem- 
hch gut verbrennhch, nur die Hälfte wird ausgeschieden, und zwar als 
Linksform 1). 

Nach Verfütterung von racemischer /5-Oxybuttersäure erhält man im Ham 
Acetessigsäure imd Aceton, ein kleiner Teil der Säure bleibt aber unangegriffen, 
vmd dieser erwies sich als Unksdrehend. Es wird daher die d-Säure im Körper 
leichter zersetzt, als die 1-Säure-). 

Nach Verfüttenmg von dl- Alanin wird 1- Alanin ausgeschieden^). 

Oxyphenylglyoxylsäure wird beim Hund nicht in die optisch aktiven 
Komponenten umgewandelt, sondern unverändert ausgeschieden. Die Fähig- 
keit des Tierkörpers Racemverbindmigen derart zu spalten, daß ein optischer 
Antipode verbrannt wird imd der andere wenigstens zum TeU imverändert 
im Ham ausgeschieden, ist aber nicht für alle Körper anzunehmen. Die r-Oxy- 
mandelsäure wird vom Kaninchen nicht zerlegt*). 

/?-Menthollactosid wird unverändert ausgeschieden^). Unser Organismus 
vermag /S-Glykoside überhaupt nicht aufzuspalten. 

Der Abbau eines methylierten Phenylalanins erfolgt in gleicher Weise, 
ob die Methylgruppe in p- oder in m-SteUumg zur Seitenkette steht, ob die Hydro- 
xyherung in p-Stellung möglich ist oder nicht. 

Der Abbau ist also sowohl durch primäre p-Oxydation als auch durch 
primäre Oxydation an anderer Stelle möglich. 

Phenylglycin-o-carbonsäure geht beim Kaninchen in Indican über, wenn 
man sie verfüttert, doch ist die Ausbeute geringer als bei o-Nitrophenylpropiol- 

1) Akikazu Suwa, HS. tZ, 113 (1911). 

') Alex. MacKenzie, Journ. Chem. Soc. London 81 (1902). 

') Schittenhelm und Katzenstein, Zeitschr. f. experim. Path. u. Ther. 8, 560. 

*) Alexander EUinger und Jaschyro Kottake, HS. 65, 413 (1910). 

=) Hans Fischer, HS. TO, 256 (1911). 



176 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

säure. Aus parenteral zugeführter Phenylglycin-o-carboiisäure entsteht kein 
Indican im Gtegensatze zu o-Nitrophenylpropiolsäure. 

Aus Phenylglykokoll hingegen, welches beim Kaninchen toxisch ■wirkt, 
entsteht kein Indican^). 

Nach subcutaner Einspritzung des Natriumsalzes der Indolbrenztrauben- 
säure wird im Harn von Kaninchen Kynurensäure gefunden. Nach A. Ellinger 
und L. Matsuoka geht die Umwandlung von Tryptophan in Kynurensäure 
am ehesten nach folgendem Schema vor sich. 

— liCCHj— CHNH2— COOH _ 2. /\ — .C-CHj— CO— COOH 

Jen -* U\/CH 

NH NH 

CO 

CO ■ CHj • CO ■ COOH *• /\/\,CHj 

\ " \J^ 'COCOOH 

NH • COOH NHj 

CO C • OH 

5- A^^CH, . 6- A^Y^ 



y^'C • COOH \y\_J'^ ■ COOH 

N N 

;6-Chinolincarbonsäure wird aus dem Organismus unverändert ausgeschieden. 

a-Chinolüicarbonsäure wird zum größten Teil mit GlykokoU gepaart, zum 
kleLaen Teil unverändert ausgeschieden. 

Beim Alkaptonuriker werden Tolylalanine ohne Bildung eines Hydro- 
chinonderivates verbrannt. 

p-Oxy-m-methylphenylalanin wird vom normalen Menschen, wie vom Alkap- 
tonuriker zum größten TeU zerstört, ohne daß beim Alkaptonuriker ein Hydro- 
chinonderivat entsteht. Es ist also nach eingetretener p-Oxydation immer noch 
neben dem Weg über das Hydrochinonderivat ein anderer Abbauweg selbst 
für den Alkaptonuriker möghch^). 

Beim Kaninchen konnte man nach subcutaner Einverleibung von Ä-Methyl- 
tryptophan keine Kynurensäure nachweisen 3). 

Anilin geht in p-Ammophenol über*). Naphthalin^) wird in Naphthol 
und zum Teil in Dioxynaphthahn *) übergeführt. A-Monochlor und «-Mono- 
brormiaphthahn passieren größtenteils imoxydiert bei Kaninchen in den 
Harn'), nur ein kleiner Teil wird zu Halogennaphthol oxydiert, welches mit 
Schwefelsäure gepaart im Harn auftritt. Die Bromv^erbindung ist toxischer 
als die Chlorverbmdung, von der 5 g täghch vertragen werden. Doch muß be- 
merkt werden, daß selbst beim Phenol der Benzohing nicht ganz unangreifbar 
ist imd zum Teil vollkommen zur Verbrennung gelangt. Nach Nencki und 
Giacosa^) trifft der Angriff des oxydierenden Sauerstoffes stets entweder den 
Benzolkern oder das mit dem Benzol verbundene Kohlenstoff atom. Es wird 
daher Äthylbenzol CgHj • CgHj wahrscheinUch zuerst in Acetophenon CHj • CO 
• CgHg und sodann imter Oxydation der Methylgruppe in Benzoesäure und 
Kohlensäure umgewandelt*). Toluol CH3 • CgHg wird zu Benzoesäure, Xylol 

') ChüaiAsayama, Acta Scholae medicinalis univeritatis in Kioto, vol. I. No. 1, 
p. 123 (1916). 

*) Konrad Fromherz und Leo Hermanns, HS. 89, 101, 113 (1914); 91, 
194 (1914). 3) A. Ellinger und Z. Matsuoka, HS. 91, 45 (1914). 

*) O. Schmiedeberg, AePP. 8, 1. ') BB. 19, 1534 (1886). 

') Lesnik, AePP. 84, 164. ') Kuckein, Diss. Königsberg (1898). 

«) HS. 4, 325 (1880). ») HS. 4, 327 (1880). 



Oxydationen. 177 

CH3 • C6H4 • CH3 ZU Toluylsäure CH3 • C6H4 • COOH oxydiert i). Ebenso vnid 
normales Propylbenzol C3H7 • CgHj zu Benzoesäure oxydiert. Hingegen ent- 
steht aus Isopropylbenzol ^2^>CHC5H5 (Cumol) im Organismus Phenol, 

wie aus Benzol. Aus keinem der drei isomeren Butylbenzole entsteht aber 
Benzoesäure. Die beiden Isobutylbenzole werden zu Oxybutylbenzolen oxy- 
diert, ebenso normales Butylbenzol. 

Sahgenin (Oxybenzylalkohol) C6H4(OH) • CH2 • OH geht nach Nencki^) 
in Salicylsäure über, Benzylalkohol C5H5 • CHj • OH kann zu Benzoesäure 
oxydiert werden, aber nur dann, wenn die Einwirkung nicht zu kurz dauert, 
OH OH 

Salicylaldehyd f j wird zu SaUcylsäure [ j oxydiert. 

Anderseits werden Wasserstoffatome der Ringsysteme oxydiert, so daß 
Wasserstoff durch Hydroxylgruppen ersetzt wird und die entsprechenden 
Phenole entstehen. 

Indol CeH/^^)cH wird zu Indoxyl CsH«<*^^'/CH . 

/?-Naphthylamin paart sich mit Schwefelsäure und Glykuronsäure. Es wird 
im Organismus zu Aminonaphthol und Dioxyaminonaphthalin oxydiert, und 
zwar quantitativ^). 

Das fast ungiftige /9-Skatol*) 

C6H4<^^^»^>CH zu /S-Skatoxyl C^H^/Sf^^^^^^^CH 5) 

NO2 NOj 

o-Nitrotoluol fj*^^ä zu o-Nitrobenzylalkohol A*^^'' ' °^ ''' und hierauf ent- 



steht durch Paarung Uronitrotoluylsäure. 

Diphenylmethan C5H5 • CHg • CgHc, wird zu Oxydiphenylmethan CjHj 

.CHj ^CH • OH 

• CH(OH) • CgHg') , Campher C8Hi4<^ | zu Campherol CgHij^ 1 oxydiert 8). 

Die substituierten Säureamide verhalten sich folgendermaßen : Dibenzamid 
NH • (CO • CgH5)2 wird zu Benzoesäure oxydiert, hingegen wird Phthalimid 
bis auf Spuren völlig zerstört»). Benzoylhamstoff CgHg • CO • XH • CO • NHj 
wird in Benzoesäure umgewandelt. Während Biuret im Organismus nicht 
angegriffen wird, kann Diphenylbiuret NH(CO • NH • CgHsJj nur in kleinen 
Mengen im Harn wieder gefunden werden. Ebenso p-Oxydiphenylbiuret 

NH{CO • NH • CeHi • OHjj . 

Ebenso verhält sich Carboxylliamstoff NH2 • CO • XH • CO • KE • CO • NHg; 
Benzylidenbiuret NH(CO • NH)2 • CH • CgHg hingegen ergab beim Durch- 
gange durch den Organismus Benzoesäure. Zimtsäure C^Hg • CH : CH • COOH 
mit ungesättigter Seitenkette wird ebenfalls zu Benzoesäure oxydiert. 



1) Dubois' Arch. f. Physiol. 1876, 353. =) Dubois' Arch. f. Physiol. 1870, 406. 

5) Engel, Zentralbl. f. Gewerbehyg. u. UnfaUverh. 8, 81 (1920). 
«) HS. 4, 416 (1880). 

*) E. Baumann und Brieger, HS. 3, 254 (1879). «) HS. 2, 47 (1878). 

') Klingenberg, Diss. Rostock (1891). 
^) HS. 3, 422 (1879), s. auch Juvalta, HS. 13, 26 (1889). 

') Köhne, Diss. Bostock (1894). 2 g Phthalimid machen bei Hunden keine 
Störung. 4 g nach Stunden Erbrechen, Zittern. 

Franke I, Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 12 



178 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

OH (1) 

Gentisinsäurei) CjHj^OH (4) wird teilweise und Homogentisinsäure 
COOK (5) 
,OH (1) 

CjHj^OH (4) ganz unverändert ausgeschieden. 

CHjCOOH (5) 
Blum erhielt nach Thymolfütterung im Harne Thymo-hydrochinon und 
ein Chromogen^). 

K. Klingenberg 3) hat das Verhalten einiger aromatischer Körper, 
welche mehr als einen Benzolkem enthalten, im Organismus untersucht. 

Biphenyl CgHg • CgHs wird von Hunden sehr gut vertragen. Es wird zu 

p-Oxydiphenyl C5H4<„ „ |,' oxydiert und als Ätherschwefelsäure ausge- 
schieden. ^ * CeHi— NHj (1) 

Bei Versuchen mit Benzidin I Heß sich eine Vermehnmg 

C,Hj— NH2 (4) 

der Ätherschwefelsäuren nicht nachweisen, es besteht demnach kerne Analogie 
niit dem AniUn, welches bekanntlich im Tierkörper oxydiert wird. Entgegen 
den Angaben von Klingenberg fand 0. Adler*), daß Benzidin nicht imver- 
ändert in den Harn übergeht, sondern es entsteht 4.4-Diaminodioxydiphenj-l. 

CjHj— Br 

p-Dibromdiphenyl I wurde nicht oxydiert. 

C5H4 — Br 

Diphenylhamstoff wird fast gar nicht resorbiert (Salaskin und Kowa- 
levsky^), Phenylhamstoff wird in Anilin, Ammoniak und Kohlensäure zerlegt 
und ersteres zu p-Aminophenol oxydiert, welches in Form von Ätherschwefel- 
säure ausgeschieden wird. 

Oxanilsäure [ J verläßt den Organismus unangegriffen. 

NH • CO ■ COOH 

Carbazol 1 ^NH wird im Tierkörper zu Oxycarbazol I ^{OH)NH 
C5H4 C5H4 

umgewandelt und in Form der Ätherschwefelsäureverbindmig ausgeschieden. 

Phenylglucosazon ist für den Organismus indifferent und wird nicht ge- 
spalten*). 

Bei Verfütterung von Fluoren 

C5H. CsH^— CH 

i ^CH,, Phenanthren | 11 

C5H4 C5H4 — CH 

CsHj— CO 
und Phenanthrenchinon 1 1 Heß sich keine Oxydation nachweisen. 

CeHj — CO 
Hingegen beobachteten Bergeil und Pschorr') nach Verfütterung von 
Phenanthren an Kaninchen das Auftreten einer Phenanthrolglykuronsäure, 
was eine Oxydation des Phenanthrens zu Phenanthrol beweist. 

Bei Diphenylamin I ^NH ergab sich eine bedeutende Vermehrung der 

^^^ OH (1) 

Ätherschwefelsäure und aus dem Harne komite p-Oxydiphenyl C6H4<|^ ^ ^ ' 

dargestellt werden, so daß die Iminogruppe abgespalten wird. 

Die Picsiiltate der Klingenberg sehen Untersuchung ergaben eine Be- 
stätigung resp. Erweiterung der Nöltingschen Regel, nach welcher 

1) HS. 81, 422 (1895/96). -) Deutsche med. Wochenschr. I89I, 186. 

3) Diss. Rostock (1891). «) AePP. 58, 167 (1907). ^) BZ. 4, 210 (1907). 

•) Pigorini, Atti B. Accad. dei Lincei Roma [5] 17, II, 132. 

') HS. 38, 16 (1903). 



Oxydationen. 179 

bei der Hydroxylierung aromatischer Körper im Organismus, 
wie in vitro, die Hydroxylgruppe zu einer schon besetzten Stelle 
in ParaStellung tritt; ist aber die Parastellung schon besetzt, so 
erfolgt die Hydroxylierung im Tierkörper nicht. 

Auch beim Phenylurethan C^Hj • NH • COO • C2H5 tritt eine Hydroxy- 
lierung in der Parastellung im Organismus ein, und wir erhalten im Harne 
p-Oxyphenylurethan OH • CgH^ • NH • COO • C2H5 . 

Nach Lawrow wird Antipyrm in Form einer gepaarten Glykuronsäure 
ausgeschieden. Es bildet sich vorerst ein Oxyantipyrin vielleicht folgender 

CO — CH 
Konstitution C.Hs-N; \ , welches sich dann paart i). 

^NtCHj) • C ■ CHa ■ OH 

Der Benzolkem wird nach Ziegler^) überhaupt nicht angegriffen, wenn ein 
oder mehrere Wasserstoffe desselben diu'ch kohlenstoffhaltige Seitenketten vertre- 
ten sind. Aus Camphercjrmol C^^i^{C\Tl■,) (CH3) entsteht Cuminsäure C|5H4(C3H7) 
(C00H)3), während bei der Oxydation in vitro Toluylsäuxe CH3 • CgH^ • COOK 

und Terephthalsäure C6H4<(-,QQ-g- \'. entsteht. Die Cuminsäure ist die der 

Terephthalsäure entsprechende Iso-Propylbenzoesäure. Santonin*) wird^ im 
Organismus in Oxysantonine verwandelt. Es werden Mono- und Dioxysantonine 
ausgeschieden 5). Benzylamiu wird zu Benzoesäure oxychert*). Ebenso Hydro- 
benzamid, Phenj^lpropionsäure, Zimtsäiu-e'). Die aromatischen Aldehyde und 
Ketone werden zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydiert. p-Dimethyl- 
ammobenzaldehyd wird in p-Methylaminobenzoesäure CH3 • NH • CgH^ • COOH 
verwandelt (Entmethylierung [s. später Kapitel Entmethyherung] und Oxy- 
dation). Benzaldehyd C5H5 • CHO wird zu Benzoesäure CgHj • COOH oxydiert, 
ebenso Acetophenon CgHj • CO • CH3ä). Aus Nitrobenzaldehyd bildet sich Nitro- 
benzoesäure. Vanillin') mit mehreren Seitenketten 
CHO COOH 



Joch '*™^'i ^u Vanillinsäure ( Iqqct oxydiert. 
OH OH 

Sind mehrere Seitenketten vorhanden, so wird nur eine davon oxydiert, 
die übrigen bleiben unverändert. Es wirdz. B. aus Xylol Toluylsäure, aus Cymol 
Cuminsäure. 

Oxyanthrachinone werden beim Passieren des Organismus oxydiert. 
Chrysarobin z. B. geht unter Sauerstoffaufnahme in Chrysophansäure über 
C30H06O7 -f 2 O2 = 2 (CisHioOJ + 3 H2O . Phenylhydroxylamin CgHg • NH • OH 
geht im Organismus in Azooxybenzol C,JI^ • N(OH) • N • C^Hj überi"). 

PjTidin wird anscheinend im Organismus nicht oxydiert, sondern geht 
Sj-nthesen ein oder wird als solches ausgeschieden. Picolin (a-Methylpyridin), 
welches in der dem Stickstoff benachbarten Stelliuig ein Methyl trägt, wird 
zur Pyridincarbonsäure oxydiert^^). Piperidin geht wegen seiner raschen Oxy- 
dierbarkeit keine Methjdierungs-SjTithese wie Pj-ridin ein. Chinolin wird in 
der /-Stelliuig zum N oxydiert 1-). Nach R. Cohn wird der Chinoünkern im 

1) BB. 33, 2344 (1900). -) AePP. 1, 65. 

') BB. 5, 749 (1872); 12, 1512 (1879). *) M. Jaffe, HS. 33, 538 (1896—97). 

5) Wedekind, Pharm. Ztg. 1901, 598—600. 

«) Bülow, Pflügers Arch. 5T, 93. — R. Cohn, HS. IT, 279 (1893). 

') O. Schmiedeberg, AePP. 8, 1. 

*) M. Nencki, Joum. f. prakt. Chemie 18, 288 (1878). 

") HS. 4, 213 (1887). 1°) L. Lewin, AePP. 35, 400. 

") R. Cohn, HS. 18, 123 (1894). 1=) H. Fühner, AePP. 55, 27 (1906). 

12* 



180 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Oi-gauismus besonders leicht zerstört, da die drei isomeren Methylchinoline 
(Chinaldin, o- und p-Methylchinolin) keine Synthesen im Organismus ein- 
gingen. Methylchinoline werden im Organismus meist vollständig oxydiert*). 

Atophan geht im Organismus in 8-Oxy-2-phenyIchinolin-4-carbonsäure 

COOH 

I Q jj über. Ferner findet man Oxypyridinursäure 
MO N CO.NHCH^-COOH^). 



OH 

' w 

Chinasäure wird bei Zufuhr- per os beim Menschen zu Ya unzersetzt aus- 
geschieden^). Ein Teil geht in Benzoesäure über*). 

Die hydroaromatischen Säuren Hexahydrobenzoesäure und Hexahydro- 
anthranüsäure gehen zum Teil in Hipj)ursäure über, hingegen geben Cyclohexan- 
essigsäure und Cyclohexanolessigsäure weder Hippursäure noch Phenacetursäure, 
was eine Oxydation durch Dehydrierung des hydrierten Benzolkernes erweist*). 

Limonen (Orthoklasse der Terpene) wird hydroxyhert und die CHg-Gruppe 
zu COOH oxydiert. CarbonyUialtige Camf)herarten mit nur einfacher Bildung 
im Kern zeigen zum Teil auch dieses Verhalten. Diejenigen Terpene, welche 
eine doppelte Bindung vom Kern aus nach der Methylengruppe hin in der 
Seitenkette enthalten (Pseudoklasse der Terpene: Sabinen, Camphen) erfahren 
ledighch eine Hydroxyherung. m-Methyhsopropylbenzol geht abweichend vom 
p-CjTnol im Organismus eine Glykuronsäurepaarung ein unter gleichzeitiger 
Oxydation der CHg-Gruppe *). 

Terpenolunterphosphorige Säure besitzt keine Phosphorwirkmig, ist vöUig 
inigiftig. Im Organismus wird sie höchstwahrscheirdich als Terpenolphosphor- 
säure P(OH)20CjoHi70 ausgeschieden'). 

In bezug auf die Stellung unterscheiden sich die verschiedenen Substanzen 
in ihrem physiologisch-chemischen Verhalten im Organismus; so werden viele 
o-Verbindungen im Organismus leicht oxydiert, während die m- und p-Reihen 
sich viel resistenter verhalten. 

So ist von den isomeren Dioxybenzolen die o-Verbindung Brenzcatechin 
in Analogie mit dem Verhalten außerhalb des Organismus, im Tierkörper 
leichter zerstörbar als die m- und p-Verbindung [Hydrochinon, Resorcin^)]. 

Desaminierung und Aminierung. 

In vielen Fällen vermag der Organismus N-haltige Substanzen zu des- 
aminieren, ein Vorgang, welcher zuerst von S. Fränkel') für die Bildung 
von Kohlenhydraten aus Eiweißspaltungsprodukten (Aminosäuren) behauptet 
wurde. Für solche Desaminierungen sind zahlreiche Beispiele bekannt (siehe 
Kapitel Oxydationen). 

Aus Diphenylamin p'„5>NH wird im Organismus p-Oxydiphenyl 

'-»^'^CeHs ( 4) >■ 

1) R. Cohn, HS. 30, 215 (1895). =) Max Dohrn, BZ. 43, 240 (1912). 

ä) J. Schmid, Zentralbl. f. inn. Med. 1905, Nr. 3. 

«) Liebigs Annalen d. Chemie 135, 9. ^) E. Friedmann, BZ. 35, 49 (19U). 

«) HS. 36, 453 (1902). ') Ernst Sieburg, BZ. 43, 280 (1912). 

8) B. Cohn, HS. IT, 295 (1893). ») M. f. C. 19, 747 (1898). 

") Klingenberg, Diss. Rostock (1891). 



Reduktionen. 1 g 1 

Aus Tyxosin ^) und Phenylalanin ^) entsteht beim Alkaptonuriker Homo- 
gentisinsäure. Aus Serin («-Aminomilchsäure) entsteht Milchsäure 3). Aus 
Phenylaminoessigsäuxe entsteht im Organismus Phenylessigsäure*) und Phenyl- 
glykolsäure. «-/S-Diaminoproi3ionsäure ■wird im Organismus zu Glycerinsäure : 
CHjCNHa) — CH.(NH2) — COOH zu CH2(0H) — CH(OH)— COOHS). Über- 
haupt geht die Oxydation der Aminosäuren unter Desaminienmg vor sich. 
Der Prozeß ist zum Teil reversibel, denn es können auch Aminierungen im 
Organismus zustande kommen, wie sie F. Knoop und Kerteß bei Keto- 
säuren beobachtet haben, dann Embden und Schmitz*) bei Durchblutimg 
von Leber mit den Ketosäuren, welche dem Phenjdalanin, Tyrosin und Alariin 
entsprechen. Aus den Ammonsalzen dieser Ketosäuren bildet die Leber die 
entsprechenden Aminosäuren . 

/)-Indol-pr-3-äthylamin geht beim Durchblutungsversuch in ^-Indol-pr-3- 
essigsäure, beim Füttern in Indolacetursäure über. Kynurensäure bildet sich 
nicht '). 

Nach den Angaben von M. Guggenheim und W. Löffler werden Iso- 
amylamin, Phenyläthylamin, p-Oxyphenyläthylamin, Indolyläthylamüi imd 
/)-Imidazolyläthylamin im Organismus durch Desamidierung und Oxydation ent- 
giftet ; als Endprodukte dieser Vorgänge resultieren Carbonsäuren der gleichen 
Kohlenstoffzahl wie die der entgifteten Amine. Aus Isoamylamin entsteht Iso- 
valeriansäure, aus Phenyläthylamin Phenylessigsäure, aus p-Oxyphenyläthyl- 
amin p-Oxyphenylessigsäure, aus Indolyläthylamin Indolylessigsäxire ; der Nach- 
weis der /)-Imidazolylessigsäure aus /)'-Imidazolyläthylamin ist bis jetzt nicht 
gelungen. Die Zwischenprodukte bei der Oxydation der Amine zu den Carbon- 
säuren sind die entsprechenden Alkohole wie Isoamylalkohol, Phenyläthylalkohol, 
p-Oxyphenyläthylalkohol ^). 

Reduktionen. 

Reduzierende Wirkungen übt der Organismus in manchen Fällen aus. 
So wird Chloral CCI3 • CHO zu Trichloräthylalkohol CCI3 • CH2 • OH reduziert"), 
eine schwierige Reduktion, welche man künstlich nur mittels Zinkäthyl nach- 
machen kann. Ebenso wird Butylchloral zu Trichlorbutylalkohol. 

Chinon OC<Q-g- ^ gQ>CO wird im Organismus vorerst zu Hydrochinon 

reduziert i"). Hierbei tritt aber als physiologische Wirkung ein rasches Auf- 
hören der Lebensfunktionen, sowie rasche Braunfärbung der Gtewebe ein. Es 
zeigt sich eine starke Reizung der Nerven, welche sich in Schmerzäußerungen 
erkennen läßt. Im Harn der vergifteten Tiere, welche auch eine schwere Schädi- 
gung des Intestinaltraktes zeigen, findet sich Hydrochinonglykirronsäure. 
Ahnhch verhält sich Toluchinon C6H3(CH3)02 . Trichlorchinon und Tetrachlor- 
chinon (Chloranil C5CI4O2) gleichen sich in ihren zerstörenden Wirkmigen auf 
das Blut. Größere Dosen Chloranil erzeugen Durchfall. Im Harne findet sich 
Tetrachlorhydrochinonglykuronsäure und die Ätherschwefelsäure des Tetra- 

») Wolkow und Baumann, HS. 15, 228 (1891). 
2) Falta und L. Langstein, HS. 37, 513 (1903). 

') L. Langstein und C. Neuberg, Engelmanns Arch. 1903. Suppl. 514. S. femer 
S. Lang, HB. 5, 321 (1904) und Rachel Hirsch, Zeitschr. f. experim. Pathol. u. Ther. I. 
*) Nencki, 1. c. ^) HS. 43, 59 (1904). «) BZ. 39, 423 (1910). 

') A. J. Ewins und P. P. Laidlaw, Biochemical Jo\irn. 7, 18. 
«) BZ. 73, 325 (1916). 

ä) HS. 6, 440 (1882). — BB. 15, 1019 (1882). — Pflügers Arch. 38, 506 und 33, 221. 
") Otto Schulz, Diss. Rostock (1892). 



182 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

chlorhj'drochinons. Chlorauilsäure oder Dichlordiosychinon CgQ2(OH)2 + 3 HoO 
wirkt nicht schädlich. Im Harne findet sich Hydrochloranilsäure mit Glykuron- 
säure gepaart. Chloranilaminsäure CgClo02(NH2) • OH -)- 3 HoO scheint im 
Tierkörper vorerst in Chloranilsäure verwandelt zu werden, welche dann weiter 
zu Hj'drochlora nilsäure reduziert wird. 

Chinasäure CgH, • C00H(H0)4 geht im Organismus in Benzoesäure 
über, was nur durch Reduktion möghch ist ^). Benzaldehyd wird nach Ver- 
fütterung bei Hunden zum Teil als Benzylglykuronsäure ausgeschieden, die 
sich in Benzylalkohol CgHg • CHj • OH und Glykuronsäure spalten läßt. Auch 
Benzoesäure liefert höchst wahrscheinlich Benzj'lglj'kuronsäure ^). 

Ungesättigte Säuren können im Tierkörper in gesättigte übergeführt 
werden. — CO- und — CHOH-Gruppen können zu Methylengruppen reduziert 
werden. Die Gesetzmäßigkeiten über den Abbau von Säuren werden durch 
die Anwesenheit von Carbonylgruppen oder Doppelbindungen in dem vom 
Carboxyl entfernten TeU eines Säuremoleküls nicht beeinträchtigt ; dort scheinen 
vielmehr reduktive Prozesse leichter einzusetzen als in der Xachbarschaft der 
Carboxylgruppe . 

Ferner wird in einigen seltenen Fällen die Xitrogruppe zu einer Amino- 
gruppe reduziert. Beim m- und p-Xitrobenzaldehyd wird die Aldehydgruppe 
zur Carboxylgruppe oxydiert, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, 
es tritt noch eine Acetyüerung am Aminorest ein, so daß das Resultat dieser 
differenten Verwandlungen Acetylaminobenzoesäure CHg • CO • NH • C^H^ • COOH 
ist. Also drei differente Prozesse an einem eingeführten Körper^). 

Die Fälle der Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe können 
diu-chaus nicht generaüsiert werden, häufig wird die Xitrogruppe nicht zu 
einer Aminogruppe reduziert, z. B. nicht bei der m-Xitrobenzoesäure. 

N. Sieber und Smirnow*) fanden beim Hunde, daß alle drei Xitro- 
benzaldehyde im Organismus zu den entsprechenden Xitrobenzoesäuren oxydiert 
werden. Ausgeschieden wird p-Xitrobenzoesäure als p-nitrohippursaurer Harn- 
stoff, m-Xitrobenzoesäure als m-Xitrohippursäure imd o-Xitrobenzoesäure ohne 
jede Paarung. 

Es scheinen also bei derselben Substanz zwei differente Verwandlungen 
nebeneinander zu laufen. 

E.Meyer*) fand, daß Xitrobenzol in p-Xitrophenol und dann in p-Amino- 
NO, NO, NH, 



phenol übergeht, ll~*[l~*IJ> welches sich mit Glykuronsäure psiart. 

OH OH 

Auch m-Nitrophenol wird im Organismus des Kaninchens zum TeU zu m-Amino- 
NOj NHj 

phenol reduziert, f J__ ->■ f Jj-,tt- o-Xitrophenol wird unverändert aus- 
geschieden*). Beim Kaninchen wird aus m-Xitrobenzaldehyd m-Acetyl- 
aminobenzoesäiire '^«Hi^coOH ' 31 ' *-^^^ Hund dagegen bildet aus dem 

gleichen Aldehyd m-Nitrohippursäure'). 

1) Chem. Ztg. Rep. 1902/220. 

^) Inaug.-Diss. v. Konrad Liebert (Jaff6), Königsberg (1901). 

ä) R. Cohn, HS. 17, 285 (1893). *) M. f. Ch. 8, 88 (1887). 

=) E. Meyer, HS. 46, 502 (1905). 

«) E. Bau mann und Herter, HS. 1, 252 (1877). 

') R. Cohn, HS. n, 285 (1893). 



Synthesen im Organismus. 183 

o-NitrophenylpropioIsäure C8Hj<jj^ " Jg' wird im Organismus zu 

ludoxylschwefelsäure verwandelt *), was wohl in der Weise gedeutet werden 
kann, daß o-Nitrophenylpropiolsäure erst zu Indoxylsäure 

C(OH) 
CgHj/'^C ■ COOH 
NH 
reduziert wird, welche sodann CO» abspaltet und in Indoxyl 

/C(OH)^ 
^«"«x NH /^^ 

übergeht, das sich dann mit Schwefelsäure paart. 

Ein weiterer Fall von Reduktion der Nitrogruppe ist die partielle Reduktion 
der Pikrinsäure (Trinitrophenol) CgH2(N02)3 • OH zu Pikraminsäure (Dinitro- 
aminophenol) CgH2(N02)2 • (NHj) • OH^) im Organismus. 

Weiter kennen wir eine Reihe von Reduktionen von Farbstoffen zu ihren 
Leukoverbindungen durch die Untersuchungen von P. Ehrlich, H. Dreser 
und F. Röhmann. 

Die Organe enthalten ein Nitrate reduzierendes Ferment, Chlorate werden 
nicht reduziert, Bromate wenig, Jodate aber reichlich. Jodoanisol wird zu 
Jodanisol, lösliches Berlinerblau wird zu DikaUumferroferrocyanid reduziert*). 

Synthesen im Organismus. 

Paarmig im Organismus. (Entgiftung durch Paarung.) 

Außer diesen meist oxydativen und Reduktionsvorgängen kommt es 
im Organismus zu einer Reihe von Synthesen, welche hauptsächlich giftige 
Substanzen entgiften, eine Funktion, welche der Organismus schon bei den 
Oxydationen, die wir soeben besprochen haben, durchführt. Diese Syn- 
thesen schaffen haujitsächlich durch Anlagerung saurer Reste aus Alko- 
holen und Phenolen gepaarte saiu-e Verbindimgen, die physiologisch wenig 
wirksam oder unwirksam smd und in diesem leicht lösHchen Zustande als 
Salze durch den Harn leicht eliminiert werden können. Zu dieser Paarung 
wird vor allem die aus dem Eiweiß durch Oxydation des Schwefels ent- 
stehende Schwefelsäure verwendet, welche aus noch so giftigen Verbindungen 
die im Organismus indifferenten Ätherschwefelsäuren bildet*). Neben dieser 
die Hauptrolle spielenden Paarung tritt bei einer Reihe von später zu besprechen- 
den Substanzen die Paarung mit Glykiu-onsäure auf. Die Glykuronsäure ist 
das erste Oxydationsprodukt des Traubenzuckers, aber anscheinend nur dann, 
wenn der Zucker zuvor eine glykosidartige Verbindmig eingegangen, bei welcher 
die Aldehydgruppe des Zuckers, welche mit einem Phenolhydroxyl reagiert 
hat, verdeckt wird. Gewisse Substanzen paaren sich nur mit ihr; bei anderen 
tritt sowohl eine Paarung mit Schwefelsäure, als auch mit Glykuronsäure ein; 
bei letzterer meist erst daiui, wemi die zur Paarmig disponible Schwefelsäure 
verbraucht ist. Vielfach gehen die Substanzen gleichzeitig die Paarung mit 
Schwefelsäure und Glykuronsäure ein. 

») G. Hoppe-Seyler, HS. T, 178 (1882). 

') Rymsza, Diss. Dorpat (1889). — Walko, AePP. 46, 181 (1901). 

') D. F. Harris und W. Moodi, Journ. of physiol. 34, 32. — Biochemical Journ. 1, 
365 (1906). 

*) Zuerst wurde diese Paarung beim Phenol von Bau mann und Herter, HS. 1, 
247 (1877) und BB. 9, 1389 (1876) beobachtet, welche zeigten, daß dieses als phenoläther- 
schwefelsaures Kali CjHj • O • SOj • OK den Organismus verläßt. 



1Q4: Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Die Bildung von Glykosiden bei der Paanuig im Organismus macht den 
Paarling schwer diosmierbar, da das Glykosid nur sehr schwer in Zellen ein- 
treten kann. Es bildet sich ein im Oi-ganismus durch die in ihm enthaltenen 
Fermente nicht spaltbares /^-Glykosid. 

Durch die Paarmig wird der Paarung so verändert, daß das Paarungs- 
produkt die Oberflächenspannung des Wassers nicht mehr beeinflußt, der Paar- 
ling somit seine Oberflächenaktivität verliert. 

Benzoesäure erniedrigt die Oberflächenspannxmg des Wassers sehr wesent- 
lich, während Hippursäure sie nicht beeinflußt. GlykokoU beeinflußt sie kaum. 
Menthol setzt die Oberflächenspannmig des Wassers sehr stark herab, Menthol- 
glykuronsäure viel schwächer, noch geringer ist die Wirkung der Salze der 
Mentholglykuronsäure. 

Phenolsulfosäure erniedrigt viel weniger die Oberflächenspannung des 
Wassers als Phenol. 

Auch durch Oxydation des Phenols wird ein Reaktionsprodukt geschaffen, 
welches die Oberflächenspaimung des Wassers wenig verändert. Breuzcatechin 
imd Hydrochinon vermindern die Oberflächenspamimig des Wassers viel weni- 
ger als Phenol ^). 

Nicht alle Glykuronsäureverbindungen sind aber nach dem gewöhnhchen 
Typus des /^-Glykosids gebaut. p-Dimethylaminobenzaldehyd wird z. B. vom 
Kaninchen zu p-Dimethylaminobenzoesäure oxydiert und mit Glykiuronsäure 
verbimden ausgeschieden. Diese Glykuronsäure reduziert im Gegensatze zu 
den sonstigen gepaarten Glykuronsänren Fehlingsche Lösung. Sie ist wahr- 
scheirdich nach folgendem esterartigen Typus gebaut: 

OH ' ° 

J^^3> jj . C5H4 • CO • CH . CH(OH) • CH(OH) ■ CH • CH(OH) • COOH . 

Primäre und sekundäre Alkohole werden, wemi sie nicht der Oxydation 
anheimfallen, partiell mit Glykuronsäure gepaart, aber diese Synthese geht 
beim Hunde viel schwächer vor sich als beim Kaninchen. 

Man unterscheidet zwei Klassen von Glykuronsäureverbindungen : Die gluco- 
sidischen und die Esterglucuronsäuren. Ersterer kommt höchstwahrscheinlich 
die Konstitution cg . qr 

HCOH 
i 
HOCH 

HC 

I 
HCOH 

I 

COOH 

der Esterklasse vielleicht z. B. der Benzoeglucuronsäure die Konstitution 

CH 





COOH 



») L. Berczeller, BZ. 84, 75 (1917). 



Synthesen im Organismus. Jg5 

ZU. Zu letzterer Klasse gehört Dimethylaminobenzoeglucuronsäure, vielleicht 
auch Salicylglykuronsäure, vielleicht auch die Mercaptursäureglykuronsäure. 
Sie reduzieren Fehlingsche Lösung ohne Säurespaltung. 

Trimethyläthylen (Pental) und Octylen (Caprilen) werden im Organismiis 
so verändert, daß sie unter Lösung der doppelten Bindung, also Reduktion 
und Aufnahme von Wasser, in die entsprechenden Alkohole, also zugleich 
Oxydation übergehen imd sich dami paaren i). Alle tertiären Alkohole paaren 
sich mit Glykuron säuren, während verschiedene primäre und sekimdäre, ein- 
und zweiwertige Alkohole nicht imstande sind, die Glykuronsäurepaarung ein- 
zugehen. Tertiäre Alkohole werden aber nur von Kaninchen, nicht aber vom 
Himd oder Menschen gepaart. Tiere, welche die tertiären Alkohole nicht an 
Glykuronsäiure bmden, scheiden diese vollständig durch die Atmung aus^). 

Die Chloralose wird durch den Hund im Harn teils als solche, teils in 
der Form einer neuen Glykuronsäureverbindmig, der nicht krystallisierbaren 
Chloraloseglykuronsäure, ausgeschieden. Die Bildung dieser Säure spricht 
nicht zugunsten der Hypothese von Sundwik und Emil Fischer über den 
Mechanismus der Ghiciuronsäurepaarung. Die Chloralose spaltet sich im 
Organismus nicht in Chloral und Glucose, die phj^siologische Wirkung des 
Körpers kommt daher ihm selbst zu ; sie ist nicht dem in seinem Molekül ent- 
haltenen Chloral zuzuschreiben, eine Folgerung, welche sich bereits aus der 
physiologischen Untersuchung der Chloralose ergibt^). 

Aber nur ein Teil der verfütterten paarungsfähigen Substanzen paart sich 
wirklich mit Schwefelsäure und Glykuronsäure. Je giftiger die Substanz ist, desto 
mehr wird durch Paarung entgiftet und aus dem Organismus weggeschafft. So 
beobachtete G. A. Pari bei Verfüttenmg der isomeren Campher, daß der 
1-Campher, welcher unter den drei Isomeren der giftigste ist, mehr als die 
beiden anderen sich mit Glykuronsäure paart und in dieser migiftigen Verbindung 
weggeschafft wird. 

Die o-Verbindungen verhalten sich den sjmthetischen Prozessen im Orga- 
nismus gegenüber bemerkenswert verschieden. 

Bei Verfütterung von Racemkörpern werden diese vor der Paarung mit 
Glykuronsäiu-e in ihre optisch-aktiven Komponenten gespalten. Nur Methyl- 
äthylpropylcarbinol paart sich, ohne gespalten zu werden*). 

Es kami auch der Fall eintreten, daß eine Gruppe im Organismus zu 
Carboxyl oxydiert wird mid doch die gebildete Carbonsäure, wemi ein freies 
Hydroxyl vorhanden, die Schwefelsäurepaarung emgeht. 

OTT •■ 

VaniUin z. B. H3C ■ O ■ C5H3<j-,jj„ erscheint im Harn zum Teil als Äther- 

TTOOP 

schwefelsäiu-e der Vanillinsäure g- (^Q>CjH3 • O • SO3H 5). Es wird nämlich 

im Organismus VaniUin zur Vanillinsäure oxydiert und die letztere zum Teil mit 

Schwefelsäure, zum Teil mit Glykuronsäure gepaart, \and zwar als Glykuro- 

vaniUinsäure 

COOH 

O 

ausgeschieden *) . 



OH 
0-CH — C — c— C— C — COOH 
H ÖhH H 

•) Otto Neubauer, AePP. 46, 149 (1901). 

^) J.Pohl, AePP. Supplement 1908, Sclimiedeberg-Festsclirift 427. 

') Tiffeneau, C. r. 160, 38 (1915). *) A. Magnus - Le vy, BZ. 3, 319 (1907). 

*) Preuße, HS. 4, 209 (1880). «) Y. Kotake, HS. 45, 320 (1905). 




] 86 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Alle Substanzen, -welche im Organismus zu Benzoesäure oxydiert 
werden, paaren sich mit Aminoessigsäure, dem Glykokoll, zu Hippursäure 
CjHg • CO • NH • CH2 • COOH . Diese Paanmg ist zugleich eine Entgiftung. So 

Cl 

ist z. B. p-Chlorhippursäure [ ] irm ein \delfaches weniger giftig 

CI v 

CO • NH • CH, ■ COOH 



als p-Chlorbenzoesäure I I '■). 



COOH 

Phenylessigsäure paart sich beim Menschen zu Phenj'lacetylglutamin und 
Phenj'lacetylglutaminharnstoff^). Die Darmfäulnis vnid durch Einnahme von 
Phenylessigsäure stark herabgesetzt. Unabhängig von der Höhe der Dosis wird 
aUemal etwa 50% der Säure durch Verbindung mit Glutamin entgiftet^). 

Phenylessigsäure wird beim Affen ebenso wie bei den niederen Tieren in 
Verbindmig mit GlykokoU ausgeschieden (Phenacetursäure), während sie beim 
Menschen an Glutaminsäure gebunden im Harn erscheint. p-Oxybenzoesävire 
wird beim Affen zu 50 — 60% als freie Säure im Harn gefunden, bei niederen 
Tieren ist es nach älteren Versuchen ebenso, während beim Menschen ein Teil au 
GlykokoU gebmiden wird. Einen analogen Unterschied zeigt das Verhalten der 
p-Oxyphenylessigsäure. Sie paart sich zum Teil bei Tieren, während beim Men- 
schen p-Oxyphenylessigsäure im Harn ausschheßlieh als freie Säure erscheint*). 

Neben diesen drei Paarungen mit Säuren (Schwefelsäure, Glj'kuronsäure, 
Aminoessigsäure) soll auch noch eine Paarung mit Phosphorsäure auf- 
treten, die jedoch nicht sicher festgestellt ist. 

Eine weitere Synthese ist die Anlagerung einer Sulfhydrj-lgruppe zur Ent- 
giftxmg bei den Cyanderivaten. Es werden sowohl die Blausäure selbst, als 
auch die Nitrile in Rhodanderivate übergeführt^). Der Organismus bedient 
sich hierzu der im Eiweiß (Cj-stingruppe) vorhandenen SuLfhydrylgruppe. 

Acetylierungen, Methylierungen. 

Im Organismus verlaufen noch andere Sjaithesen. So tritt in mehreren 
Fällen eine AcetyUerung auf: wenn man Halogenbenzol, z. B. Brombenzol 
Br • CgHg an Hunde verfüttert, so findet man im Harn eine mit Halogenphenyl- 
mercaptursäure gepaarte Glykuronsäure, z. B. Bromphenylmercaptursäure, d. i. 
Bromphenylacetylcystein ^). 

CHj • S • CqH^ ■ B4 

H • C ■ NH ■ CO ■ CH3 

COOH 

Ein zweiter Fall ist das Auftreten der m-Acetylaminobenzoesäure, die 
nach Verfüttenmg von m-Nitrobenzaldehyd nach der Untersuchung von 
R. Cohn') entsteht. 

Aus m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, p-Aminobenzaldehyd und 
p-Aminobenzoesäure erhält man beim Kaninchen m-Acetylaminobenzoesäure, 



1) H. Hildebrandt, HB. 3, 370 (1903). 

») H. Thierfelder und C. P. Sherwin, HB. 41, 2630 (1914). 

') Carl P. Sherwin, Max Wolf imd William Wolf, Joum. of biol. ehem. 37, 113 
(1918). *) Carl P. Sherwin, Joum. of biol. ehem. 36, 309 (1918). 

S) AePP. 34, 247, 280. 

«) E. Baumann und Preuße, HS. 5, 309 (1881). — BB. 12, 806 (1879). 
') HS. n, 285 (1893) und 18, 132 (1894). 



Synthesen im Organismus, 187 

bzw. aus den drei letzteren p-Acetylaminobenzoesäure. Sehr erheblich war die 
Ausbeute bei dem Versuche mit p-Aminobenzaldehyd und p-Aminobenzoesäure*) 

Die Acetylienmg im Organismus sprechen F. Knoop und E. Kerteß^) 
für einen Prozeß an, bei dem Brenztraubensäure beteihgt ist. 

F. Knoop und E. Kerteß haben eine Aminierung und zugleich Acety- 
lierung bei Verfütterung von j'-Phenyl-a-aminobuttersäure beobachtet. Es 
wurden von der Säure 56% nicht wiedergefunden, 20% wurden acetyliert, 11% 
unverändert ausgeschieden, 12% zur a-Ketosäure oxydiert, von denen 6,5% zur 
Oxysäure reduziert, 5.5% weiter zu Benzoesäure abgebaut waren. Verfüttert man 
die Ketosäure, so erhält man sowohl die d-Oxysäure als auch die Acetylamino- 
sävire. Die Acetylierung wird im Organismus durch Verabreichung essigsaurer 
Salze erhöht. Acetessigsäure und Brenztraubensäure steigern die Acetylierungs- 
vorgänge; es erschemt deshalb wahrscheinlich, daß tatsächlich Brenztrauben- 
säure und Acetessigsäure im Organismus über Essigsäure abgebaut werden^). 

Eine Acetylierung einer optisch-aktiven Komponente beobachtete H. D. 
Da ki n. Nach der Verabfolgung großer Mengen inaktiven p-Methylphenylalanins 
ließ sich aus dem Hani eines Alkaptonurikers in geringer Menge d-Acetyl-p-me- 
thylphenylalanin isolieren, während normale Individuen es völlig verbrennen^). 

Wir kennen auch mehrere Fälle der Anlagerung der Methylgruppe im 
Organismus. Der eine ist das von F. Hofmeister beobachtete Auftreten von 
Tellurmethyl nach Verfütterung von telluriger Säiu-e^). eine Beobachtung, 
die aber nur durch den Geruch, nicht aber durch die Analyse gemacht wurde. 
Namentlich die drüsigen Organe, insbesondere die Hoden, vermögen viel 
Tellurmethyl zu bilden. Seleiu'ge Säure gibt in gleicher Weise Selenmethyl. 
Der zweite Fall ist das Auftreten von Methylpyridylammoniumhydroxyd 
OH • CHj • NC5H5 nach Verfüttern von Pyridin an Hunde*). Pyridin wird vom 
Hunde methyhert, nicht aber vom Kaninchen'), hingegen aber vom Huhne ^). 

Nicotiasäure geht beim Hund durch Methyherung und Betainbildung in 
Trigonellin über. Trigonellin wird von Kaninchen und von Katzen unverändert 
im Harn ausgeschieden. 

H. Hilde brandt') beobachtete eine weitere Methylierung im Tierkörper. 
Kondensationsprodukte von Piperidin mit Phenolen und Formaldehyd sind 
neue Basen, die dadiu-ch charakterisiert sind, daß das Phenolhydroxyl nicht 
in die Reaktion eintritt. Im Organismus des Kaninchens gehen diese Verbin- 
dmigen Paarungen mit Glykuronsäure ein, bei gleichzeitiger Methylierung am 
N des Piperidinringes. Die nach Einführung des Kondensationsproduktes aus 
Piperidin, Thymol luid Formaldehyd im Organismus erzeugte Verbiiidimg fällt 
aus dem Harne krystallinisch aus. 



C O/H 

HC^^C • C,H, 



i(oh) 



c 



CH 



[CH • OH]i 
CO 



(ho)? 



I CH2 CH2 

CH, 



») A. EUinger und M. Hensel, HS. 91, 21 (1914). ^) HS. II, 252 (1911). 

^) Marie Hensel, HS. 93, 401 (1915). ■*) Journ. of biol. ehem. 9, 151 (1911). 

^) AePP. 33, 198(1894). «) W. His, AePP. 33, 253 und R. Cohn, HS. 18. 116 (1894). 
') HS. 59, 32 (1909). ^) HS. 63, 118 (1909). ») AePP. 44, 278 (1900). 



188 



Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 



Die Aldehydgrnppe der Glykuronsäure paart sich mit dem in p-Stellung 
befindlichen Phenolhydi'oxyl, ferner addiert sich Methylalkohol an den tertiären 
Stickstoff, und die dabei entstehende quaternäre Ammoniumhydroxydbase 
spaltet mit der Carbosylgruppe der Glykuronsäiire Wasser ab. 

Bei der Spaltung mit Mineralsäure bildet sich das Ammoniumhydroxydsalz 
der Säure, z. B. Salzsäure, in welchem beim Behandeln mit Alkahen unter Ab- 
spaltung von Säure eine chinonartige Bindung zwischen dem tertiären Stickstoff 
und dem Phenolsauerstoff stattfindet. 



HcAc • C3H, 
H3C • Cl^CH 
C 



O H 

Cl 




CHo CHo 



CH, 



Glykocyamin (Guanidinessigsäure) geht im Kaninchenorganismus durch 
Methyherung in Kreatin über^). Im Organismus des Himdes tritt diese Synthese 
nicht ein. 

Zu erwähnen ist noch die (wahrscheinliche) Methyherung des Qiinins nach 
seiner Oxydatiol^ im Organismus ^). 

J. Pohl beobachtete Methylierung oder Athylierung nach Aufnahme von 
Thiohariistoffs) SC<^2 ^g ^j-^ j^ ^[^j. Expirationsluft Methyl- oder Äthyl- 



sulfid ^gä>s^ 



P TT 

p,-jj°>S auf (wahrscheinlich letzteres). 



Dimethylthiohamstoff und Thiosinamin erzeugen die gleiche Erscheimmg, 
hingegen nicht Thiocarbazid. 

Im Hundeharn fanden C. Neuberg und Großer*) Diäthylmethylsul- 
finiumhydroxyd (02115)28(0113) • OH, deren Entstehung in der Weise erklärt 
wird, daß das bei der Cystinfäulnis entstehende Äthylsulfid durch Methylierung 
entgiftet wird, wobei es in die Schwefelbase übergeht. 

Entmethylierungen werden häufig im Organismus beobachtet. So 
entstehen aus Trimethylxanthin entmethylierte Xanthiiie, aber diese Ent- 
methylierung hat ihre Grenzen, denn bei Verfüttcrung von mehr zu entmethy- 
lierender Substanz wird ein Teil luiverändert im Harn gefunden. Methylierte 
Purinbasen werden anscheinend nicht weiter als bis zu den Monomethylderivaten 
abgebaut, da nach Trimethylxanthinfütterung keiner der Beobachter im Harne 
Xanthin finden konnte. 1.7-Dimethylamino-8-aminoxanthin spaltet eine Me- 
thylgruppe in der Stellung 1 beim Passieren des menschlichen Organismus ab, 
so daß 7-Methylamino-8-aminoxanthin resultiert^). Der Ort der Entmethy- 



1) M. Jaffö, HS. 48, 430 (1903). ^j Adolf Merkel, AePP. 4T, 165 (1902). 

3) AePP. 51, 341 (1904). *) Zentralbl. f. Physiol. 19, 316. 

5) Forsohbach und S. Weber, AePP. 56, 186 (1907). 



Synthesen im Organismus. 189 

lierung ist beim Hund und beim Kaninchen verschieden, beim Kaninchen 
findet man nach Coffeingaben im Harne 1.7-Dimethyl-2.6-dioxypurin und 
1 Methyl- sowie 7-Methyl-2.6-dioxypiirin, beim Hund ist es umgekehrt. Es 
entsteht Theophyllin 1.3-i)imethyl-2.6-dioxypurin und 3-Methyl-2.6-dioxypurin, 
so daß die 7-Methylgruppe am meisten angreifbar ist. Entmethylienmgen be- 
obachtete man beim Dimethylaminotoluidin und Benzbetain, sowie Dimethyl- 
amiuobenzaldehyd, welches in Monomethylaminobenzoesäiure übergehen kann. 
Pyramidon wird ebenfalls im Organismus entmethyliert, und zwar derart, daß 
ihm die drei an den beiden N-Atomen befindlichen Methylgruppen entzogen 
werden, während die mit Kohlenstoff verbundene intakt bleibt. Toluol geht 
m Benzoesäure über. 

Nach Darreichung von Mono- oder Dimethyldibrom-o-toluidin an Kanin- 
chen erfolgt eine vollständige Entmethyherimg an der Aminogruppe^). 

Wir müssen verschiedene Arten der EntmethyHerung unterscheiden. Am 
besten studiert ist die EntmethyHerung von Methyl am Stickstoff. Eine weitere 
Entmethyhermig wird beobachtet, wenn die Methylgruppe direkt am Kohlen- 
stoff befestigt ist. Bei aromatischen Substanzen wird sie hierbei zur Carboxyl- 
gruppe oxydiert und eventuell diese abgespalten. Ferner kennen wir eine 
Entmethyliermig von der Sauerstoffbindmig, wo Methylgruppen abgespalten 
werden wie bei der EntmethyHerung von Guajacol zu Brenzcatechin. 



Der Organismus wandelt durch diese verschiedenartigen Synthesen, durch 
Oxydationen mid Reduktionen in erster Lhüe, giftige Substanzen in weniger 
giftige bzw. in leichter ausscheidbare (mehr harufähige), doch verhalten sich 
die verschiedenen Gruppen von Körpern in bezug auf die Paarvmg und Oxyda- 
tion, wie wir schon teilweise gesehen haben, verschieden. Die Phenole, die dem 
Organismus zugeführt werden, oder im Organismus entstanden sind, paaren 
sich in erster Linie mit Schwefelsäure mid erst in zweiter Linie mit Glykuron- 
säure, wie überhaupt die Paarungen mit Schwefelsäure die häufigeren und 
wichtigeren sind-). Stoffe, welche Paarungen emgehen, sind stets giftig und 
es ist deshalb eine der wichtigsten Aufgaben des tierischen Organismus, diese 
Stoffe möghchst rasch in die ganz oder wenigstens verhältnismäßig indifferen- 
ten Paarungen mit GlykokoU, Schwefelwasserstoff, Schwefelsäure und Gly- 
kuronsäure zu überführen. Nichtgiftige Stoffe paaren sich fast gar nicht. 
So konnte Likhatscheff zeigen, daß die fast luigiftige Homogentisinsäxire 

OH (1) 

CeHj^OH (4) 

CHj-COOH (5) 

als solche im Harne erscheint und sich im Organismus nicht mit Schwefel- 
säure verbindet. Hingegen verbindet sich die giftige Gentisinsäure ^) 

OH (1) 

CgHj^OH (4) 

COOH (5) 

zum Teil mit Schwefelsäure, ein anderer Teil wird unverändert ausgeschieden. 
Das stark giftige Hydrochinon wird bei kleineren Mengen nicht als solches 
ausgeschieden, sondern nur in Form von Ätherschwefelsäuren. Giepaarte 

1) H. Hildebrandt, AePP. 65, 80 (1911). 

2) S. auch O.Neubauer, AePP. 46, 133 (1901); HS. 33, 579 (1901). 
=) HS. 31, 422 (189&— 1896). 



190 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Verbindungen mit Glykuronsäure liefern Aldehyde, Alkohole, Ketone, fette 
und aromatische Kohlenwasserstoffe und Phenole. Aldehyde und Ketone 
werden zuerst reduziert bzw. oxydiert, Kohlenwasserstoffe zu Alkoholeu 
oxydiert, und die gebildeten Alkohole gehen mit Zucker glykosidartige Ver- 
bindungen ein, welche dann weiter zu gepaarter Glykuronsäure oxydiert werden 
und so zur Ausscheidung gelangen. Von den aliphatischen Alkoholen gehen 
weder Methyl- noch Äthylalkohol solche Verbindungen ein, auch Aceton nicht, 
denn sie sind so flüchtig und so leicht oxydabel, daß sie sich diesen Umsetzungen 
entziehen kömien^). 

Dichloraceton geht in Dichlorisopropylalkohol über imd paart sich zu 
Dichlorisopropylglykuronsäui'e^). Acetessigäther CHg • CO • CH^ • COO • CgHj, 
welcher sich in Aceton, Alkohol und Kohlensäure zerlegt, gibt kleine Mengen 
von Isopropylglykiu-onsäure, Acetophenon CH3 • CO • CgHj , welches nach 
M. Nencki der Hauptmenge nach in Benzoesäiu-e übergeht, gibt bei Ver- 
fütterung im Harn eine kleine Menge einer Glykuronsäureverbmdung. Es 
paaren sich überhaupt mit Glykiu-onsäure folgende Substanzen: Chloral, Tri- 
chloräthylalkohol, Butylchloral, Chloroform. (Nach der Chlorofornmarkose 
tritt im Ham eine reduzierende, nicht flüchtige, chlorhaltige Säure auf, mög- 
licherweise eine Glykuronsäure Verbindung des Trichlormethylalkohols.) Euxan- 
thon^), Benzol, Nitrobenzol, Phenol, Resorcin, Hydrochinon, Brombenzol, 
Campher«), o-Nitrotoluol»), Phenethol«) C^Hs • • C2H5, Anisol CgHs • • CH3, 
Oxychinolin'), Carbost3rtil, Dichlorbenzol, Xylol, Cumol, Terpentinöl, o-Nitro- 
propiolsävne, Thymol*). (Letzteres nur beim Menschen, beim Hmide nicht.) 
Clilorphenol, o-Nitrophenol, p-Nitrophenol, Kresol, Azobenzol, Hydrazo- 
benzol, Anilin, Indol, Indoxyl, Skatoxyl'), Kairin, Menthol^"), Bomeol"") 
p - Oxyphenethol C^Hj ■ qj^^ = * ' gibt Chinaethonsäurei^). C'jHi<p ^ ^ () 

NaphthoP^), Naphthahn^^), femer tertiäre Alkohole^«), tertiärer Butylalkohol 
und tertiärer Amylalkohol, Pinakon (teriäres Hexylenglykol). Nach Paul 
Mayer^^) paart sich Morjihin mit Glykuronsäure. Ebenso wird Fenchon^'), 
Carvon^'), Pinen, Phellandren, Sabinen^^) gepaart. 

Carvon mit doppelter Bindung im Kern erfährt im Organismus ebenso 
wie die carbonylhaltigen Campherarten eine Oxydation zum Zweck der Paarimg 
mit Glykuronsäure. Außerdem wird ein Methyl zu Carboxyl oxydiert. 

Thujon unterliegt einer Hydratation und teilweisen Oxydation eines 
Methyls^^) zu Carboxyl und dann erfolgt Paariuig mit Glykuronsäure. Thujon 
wird nicht, wie Hildebrand angab, zu Oxythujon oxydiert, sondern es 



') Ausfülirliehes über die gepaarten Glykuronsäuren siehe bei C. Ne uberg: Der Harn, 
Bd. I, 437—460. Berlin 1911 bei J. Springer. 

=) Sundvvik, Akademisk afhandling Helsingfors 1886. 3) BB. 19, 2918 (1886). 

«) Wird vorerst zu Camphenol oxydiert, HS. 3, 422 (1879). 

^) Dieses geht in o-Nitrobenzylalkohol vorerst über, HS. 3, 47 (1878). 

') HS. 4, 296 (1880); 13, 181 (1889). 

') HS. 38, 439 (1899). '') HS. 16, 514 (1892). 

») AePP. 14, 288, 379. —HS. 7, 403 (1882); 8, 79 (1883—1884); 13, 130 (1888). 
1«) AePP. IT, 369. — HB. 1, 304 (1902). — HS. 34, 1 (1901—1902). 
") V. Lehmann, HS. 13, 181 (1889). 
") M. V. Nencki und M. Lesnik, BB. 19, 1.534 (1886). 

") M. Lesnik, AePP. 34, 167. — Edlefsen, Zeitschr. f. klin. Med. 1888, Beüage S. 90. 
") Thierfelder und Mering, HS. 9, 511 (1885). 
15) Berliner klm. Wochonschr. 1899, Nr. 27. 

'*) Wird vorerst zu Oxyfenchon C]„HjgOj oxydiert. Kend. dell' Aocad. Lincei. [5j, 
10, I, S. 244. 1') Wird vorerst zu Oxycarvon oxydiert, HS. 30, 441 (1900). 

18) HS. 33, 579 (1901). ") HS. 33, 579 (1901); 36, 453 (1902). 



Synthesen im Organismus. 191 

entsteht Cymol. Camphen CioHjg geht iu Camphenglykol HO • C^gH^^ ■ OH 
über, das sich dann paart ^). Santalol paart sich mit Glykuionsänre, aber erst 
nach erheblicher VerUeinerung des Moleküls^). 

Die hydroaromatischen Kohlenwasserstoffe werden durch einfache Oxyda- 
tion hydroxyhert. 

Bei den ungesättigten Menthen, Sabinen, Pinen und Nopinen wird die 
Doppelbindvmg nicht angegriffen, die entsprechenden gepaarten Säuren sind 
noch ungesättigt. Menthen wird entweder in Menthenol-2 oder 6, Sabinen in 
Sabinenol-3 oder 5, Pinen vielleicht in Pinenol-3 und Nopinen etwa in Xopinenol-2 
oder 3 verwandelt. Das gesättigte Camphan wird zu Bomeol \md nicht zu 
/S-Bomeol oxydiert. Alkohole dieser Reihe gehen die Paarung primär mi ver- 
ändert ein. Die sekundären Alkohole Dihj'drocarveol, Thujylalkohol, Sabinol, 
a-Santenol, Fenchyl- bzw. Isofenchylalkohol und Camphenilol, die tertiären 
/?-Santenol imd Camphenhydrat imd das zweiwertige Terpin hefem entsprechende 
Glykuronsäuren. Durch sekundäre Prozesse können aber andere gepaarte 
Glykuronsäuren entstehen. So beim Thujylalkohol, welcher diu-ch Hydratation 
in p-Menthandiol-2.4 verwandelt wird. Das Keton Camphenilon wird durch 
Reduktion hydroxyliert. 

Im Gegensatz zu Campher und Bomeol, wird bei Camphenilon, Camphenilol 
und Santenon die d-Komponente des Paarlings in größerem Umfange an Glykuron- 
säure gepaart, als die entsprechende optische Antipode^). 

Die Fähigkeit im Organismus sich mit Glykuronsäure zu paaren, ist allen 
tertiären Alkoholen gemeinsam. Verschiedene primäre und sekimdäre, ein- 
imd zweiwertige Alkohole sind nicht imstande, die Paarung mit Glykuronsäure 
einzugehen. Xach den Untersuchungen von M. Xencki*) werden die aro- 
matischen Oxyketone, wie: Gallacetophenon, Resacetophenon und p-Oxj-- 
propiophenon, nicht wie Acetophenon zur Carbonsäure oxydiert, sondern sie 
paaren sich mit Schwefelsäure oder Glykuronsäure. Sobald ein aromatisches 
Keton freies Hydroxyl enthält, wodurch die MögUchkeit einer Paarmig mit 
Schwefelsäure oder Glykuronsäure gegeben ist, findet eine Oxydation der 
in ihm enthaltenen Seitenketteu im tierischen Körper nicht statt. Diese Oxy- 
dation ist die Entgiftung durch Bildung saurer Gruppen in der Substanz selbst, 
welche häufig unterbleibt, sobald eine Möglichkeit der Paarung vorhanden 
ist. Gleichwie Oxyketone werden voraussichtlich auch ihre Ester vom Tier- 
körper ausgeschieden. 

Ist noch ein Hydroxyl frei, wie z. B. im Paeonol CH3 • CO • CeHsCOH) • OCH3 
(Methylresacetophenon), dann findet nur einfache Paanmg mit Schwefelsäure 
imd Glykuronsäure statt. 

Sind aber alle Hydroxylwasserstoffe durch Alkyle ersetzt, so dürfte nach 
M. Nencki eine Hydroxyhenmg im Benzolkem der Paanmg mit Schwefel- 
säure resp. mit Glykuronsäure vorausgehen, denn die Oxydation der Ather- 
alkyle ist im Organismus äußerst schvrierig. So ^ird nach A. Kossel^) Phene- 
thol C2H5 • O • CßHj zu p-OxjT)henethol, dem Äthyläther des Hydrochinons, 
oxydiert und liefert dann durch Paarung mit Glykuronsäure die Chinäthon- 
säure Ci4Hj809 . 

Die Anwesenheit freier Hydroxyle disponiert zur Paarung ungemein, so 
paaren sich Protocatechu-, Vanillin- und Isovanillinsäure, die freie Hydroxyle 
haben und gehen als Äthersäuren in den Harn über, und nur zum kleinsten 

>) HS. 31, 189 (1902). 2) H. Hildebrandt, HS. 36, 453 (1902). 

ä) Juho Hämäläinen, Skand. Arch. f. Phvsiol. 2T, 141 (1912). 
*) BB. n, 2737 (1894). ») HS. 4, 296 (1880); 13, 181 (1889). 



192 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Teil in unveränderter Form. Veratrinsäure CgH3(0CH3)2 • COOH dagegen 
geht als solche in den Harn über, da ihre Hydroxyle veräthert sind. Auch 
Methylsahcylsäure und Anissäure paaren sich aus gleichem Grunde nicht. Die 
Aldehyde: Protocatechualdehyd, Vanillin und Isovanülin werden vollkommen 
ziu- Carbonsäure oxydiert, Methylvanillin nur zum Teil und findet sich als 
solches in kleinen Mengen im Harn wieder. 

Salicylsäure paart sich zum Teil mit GlykokoU, während p-Oxybenzoesäure 
sich mit Glykuronsäure paart^). Die SaUcylsäure wird größtenteils unverändert 
ausgeschieden, ein TeU als Ätherschwefelsäure, als Salicylursäure und als Sahcyl- 
glykuronsäure, schließlich auch als Oxj'salicylsäure, und zwar wahrscheüüich 
als 1.2.5-Dioxj'benzoesäure-). 

Nach Sack wird die Anüidmethylsahcylsäure in tägUcher Dosis von 5 bis 
10 g von einem Hmide sehr gut vertragen, und verläßt zum Teile als gepaarte 
Schwefelsäiure den Organismus. a-Oxyuvitinsäure wird aus dem Organismus 
unverändert ausgeschieden. In Tagesdosen von 4 g wird sie auch vom Hunde 
gut vertragen und zeigt vorzügliche diuretische Eigenschaften. Der Äthyläther 
wird aus dem Organismus als A-Oxyuvitinsäm-e ausgeschieden. 

Während alle Phenole und Dioxybenzole sowie die Homologen im Organis- 
mus sich ähnlich wie Phenol selbst verhalten, indem sie gepaarte Verbmdungen 
eingehen, verlieren sie diesen Charakter, wenn Wasserstoffatome des Benzol- 
kerns durch Atomgruppen ersetzt werden, die die Verbindung in eine Säure 
verwandeln. Keine der aromatischen Oxysäuren, die auf diese Weise entstehen, 
gibt eine wesentliche Vermehrung der gepaarten Schwefelsäure im Harn. Weder 
Salicylsäure noch Tamiin oder Gallussäure geben eine wesentliche Vermehrung 
der gepaarten Sulfate. Wenn man den sauren Rest in einen Äther oder in ein 
Amid verwandelt, so haben sie wieder die Fähigkeit, im Tierkörper in Äther- 
schwefelsäuren überzugehen. Die von E. Bau mann und Herter ausgeführten 

Fütterungsversuche mit Salicylamid CgH4<p„ .^^^1 ' ' und SaUcylsäure- 

OH {\\ ' 2 \^) 

methylester CjH4<^qq ^^ J.-,; (Gaultheriaöl) gaben dieser Theorie ent- 
sprechende Resultate^). Die Überführmig von Substanzen in ätherartige Ver- 
bindungen mit Säuren schützt die Körper vor der Oxydation und auch den 
Organismus vor der Emwirkung. Man sieht dies gut an dem Beispiel der Äther- 
schwefelsäure ^OC2H5 

Diese geht beim Hund unverändert in den Harn über und macht hier keine 
Vermehrung der nichtgepaarten Schwefelsäure, woraus zu erschHeßen ist, daß 
die Alkylgnippe diu-ch den Schwefelsäurerest völlig vor Oxydation geschützt ist. 
Schwefelhaltige Säiuren der fetten Reihe, in denen der Schwefel mit einem 
oder zwei Sauerstoffatomen zusammenhängt, werden im Organismus nicht 
verändert; hängt der Schwefel mit beiden Affinitäten am Sauerstoff, wie bei 
den eigentlichen Äthersäuren, so verändert sich die Substanz beim Dm'chgang 
durch den Organismus nicht. Hängt der Schwefel aber mit einer Valenz am 
Kohlenstoff, so ist für das Verhalten von Einfluß, ob der Kohlenstoffkem eine 
Hydroxylgruppe enthält oder nicht. Im ersteren Falle wird die Verbindimg leicht 
oxydiert, im letzteren nicht oder nur spurenweise. Ersetzt man eine Hydroxyl- 
gruppe durch eine Ammogruppe oder durch die Gruppe NHj'CO'NHg, so 
wird die Substanz wieder resistent und passiert den Organismus unverändert*). 

») H. Hildebrandt, HS. 43, 249 (1904—1905). 

2) C. Neuberg, Berliner klin. Wochenschr. 1911, Nr. 18. =) HS. 1, 255 (1877). 

*) E. Salkowski, Virchows Arch. 66, 315. 



Synthesen im Organismus. J93 

SO OTT 

Sulfoessigsäure CH2<j^q^jj wird im Organismus nicht gespalten^), was 

zeigt, daß auch die Säuren durch Einführung von Schwefelsäure vor Oxydation 
geschützt werden. 

o-Oxychinolin paart sich nach E. Rost mit Schwefelsäure, nach Brahm 
auch mit Glykuronsäure. Carbostyril (a-OxychinoIin), welches in größeren 
Dosen curareähulich wirkt, paart sich mit Schwefelsäure und Glykuronsäure. 
Kynurin ()'-Oxychinohn) geht aber in eine komplizierte schwefelhaltige Ver- 
bindung über, welche nach Kochen mit Säure reduziert-). 
Benzoesäure paart sich mit Glykokoll zu Hippursäure^). 

GlykokoU Benzoesäure Hippursäure Wasser 

CHj ■ NHHHO| • CO • C.Hs CHa • NH • CO • CgHs 

I '"^F = I +H2O 

COOH COOH 

Ebenso verhalten sich Salicylsäure*), p-Oxj'benzoesäure^), Toluylsäure 
CH3 • CgH4 • COOH , Nitrobenzoesäure^), Chlorbenzoesäure, Anissäure 
CHjO-CgH^-COOH, Mesitylensäure (CHa)^ • CrHs • COOH«). Die so ge- 
bildeten Produkte werden z. B. Salicylursäm-e, p-Oxybenzursäure, Tolursäure 
usw. benannt. Die zweifach und dreifach substituierten Benzolabkömmlinge 
haben ein solches Verhalten wie die einfach substituierten. Es wird nur der 
eine Rest zur Carboxylgruppe oxydiert, während die anderen Reste der Oxy- 
dation völlig entgehen. Wie erwähnt, entsteht aus Toluol im Organismus 
Benzoesäure, die mit Glykokoll gepaart als Hippm-säure den Organismus ver- 
läßt. XyloF) wird zu Toluylsäure CH3 • CgH^ • COOH, Mesitylen CgHa • {CH3)3 
wird zu Mesitj'lensäure C5H3(CH3)2 • COOH oxydiert^). Die Toluylsäuren 
gehen in die der Hippursäure entsprechenden Glykokollverbindungen, die 
Tolursäuren (CH3 • C5H4 • CO • NH • CHj • COOH) über«). Cuminsäure wird zu 
Cuminursäure CaH« • CgH^ • CO • NH • CHg • COOHi"), Phenylessigsäure zu Phen- 
acetursäure CgHj • CH, • CO • NH • CHj • COOH"). Doch geht immer nur 
ein Teil dieser Säuren die Paarung em, während ein Teil den Organismus un- 
verändert verläßt. 

Beim Hunde wird Nicotinsäure zum Teil an Glykokoll gebunden, also 
Übergang zur Nicotinursäure, ein anderer Teil geht durch MethyHerung und 
Betainbildung in TrigoneUiu über 

■ CO /NCOOH 



N— O N N 

I 
CH3 

Nach Eingabe von Phenylessigsäure erscheint bei Hunden und Kaninchen 
PhenacetursäureimHarni^). Hühner scheiden Phenylessigsäure als Phenacetomi- 
thursäure aus^*). Beim Menschen tritt nach Eingabe von Phenylessigsäure 
Phenylacetylglutamin auf. Daneben tritt Phenylacetylglutaminharnstoff auf**). 

1) HS. IT, 5 (1893). 2) HS. 30, 552 (1900). 

^) Borcis, Ure Berzelius Jaliresber. 83, 567. 

*) Bertagnini, Liebigs Aim. 9T, 248. — E. Bau mann und Herter, HS. I, 253 
(1877). 6) BB y_ 1673 (I874). 6) AePP. I, 420. ') Dubois' Arch. 1867, 349. 

«) AePP. 1, 423. ä) Dubois' Arch. 186T, 352. ">) BB. 5, 749 (1872). 

") HS. r, 162 (1882); 9, 229 (1885). — BB. 13, 1512 (1879). 

") D. Ackermann, Zeitschr. f. Biol. 59, 17 (1912). 

") E. und H. Salkowski, BB. 13, 653 (1879). — HS. 7, 161 (1882/83). 

») Totani, HS. 68, 75 (1910). 

") H. Thierfelder und C. P. Sherwin, BB. 4T, 2630 (1914)] 

Fränkel, Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 13 



194 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

p-Nitrophenylessigsäure verläßt den Hani des Menschen zu 68% in freiem 
Zustand und gibt keinerlei Verbindung, während beim Hund der größte Teil 
frei, ein kleinerer Teil mit Glykokoll verbunden als p-Nitrophenacetm-säure er- 
scheint. Beim Huhn findet man einen kleinen Teil unverbmiden, den größten 
Teil als p-Nitrophenacetornithursäure^). 

p-Bromtoluol und o-Bromtoluol geben Brombenzoesäure resp. Brom- 
hippursäure^). p-Chlortoluol hefert beim Verfüttern an Hunde p-Chlorhippur- 
säure, ebenso gehen m- und o-Chlortoluol in die entsprechenden Hippursäuren 
über (Oxydation der Methyl- zur Carboxylgruppe und Paarung mit Glykokoll), 
das gleiche gilt für bromsubstituierte Toluole. Beim Kaninchen entstehen aus 
chlorsubstituierten Toluolen lediglich die entsprechenden Benzoesäuren, von 
den bromsubstituierten erhält man aus o-Bromtoluol vollständig o-Bromhippur- 
säure, während m- und p-Bromtoluole nach Ox3'dation zu den entsprechenden 
Benzoesäuren nur teilweise die Paarung eingehen^). 

Außer der Benzoesäure und ihren Derivaten paaren sich noch andere 

TTP OTT 

Verbindungen mit Glykokoll, so wird Furfurol -gn" ''c CHO ' '^^l'^lißs große 

O 
Analogie mit dem Benzaldehyd hat, im Organismus zu Brenzschleimsäure 

TTP^ OTT 

Hc'' ''c-COOH oxydiert^). Diese paart sich zum größten Teil mit Glykokoll 

O 
analog der Hippursäure und nur ein kleiner Teil geht als Brenzschleimsäure 
in den Harn über. 

Die Kuppelung mit Glykokoll gehen fast nur Kerncarbonsäuren ein, außer 
ihnen allein die Phenylessigsäure und die Phenyl- und Furoylacrylsäure. 
Pyromycursäure (Brenzschleimsäureglykokoll) 
HCl— iCH 

HC\/C • CO ■ NH ■ CH2 ■ COOH 
O 

geht bei Hunden noch eine Verbindung mit Harnstoff ein^). Es entsteht also 
aus Furfurol pyromycursaurer Harnstoff. Ähnlich verhält sich nach M. Jaff e 
das fast ungiftige p-Nitrotoluol. Im Harne läßt sich p-Nitrobenzoesäure und 
außerdem p-nitrohippursaurer Harnstoff nachweisen*). Bei Vögehi zeigt sich 
ebenfalls ein ähnliches Verhalten, wie bei der Benzoesäure, indem Brenz- 
schleimsäure mit Ornithin gepaart als Furfurornithursäure den Tierkörper 
verläßt'). Auch Thiophenderivate zeigen ein gleiches Verhalten, das Schicksal 
des Thiophens selbst im Organismus ist unentschieden^); a-Thiophensäure 
C4H3S • COOH paart sich mit Glykokoll zu a-Thiophenursäure^). Thiophen- 
aldehyd gibt Thiophenursäure C4H3S • CO • NH • CH2 • COOHi»). Pyrrol und 
seine Derivate scheinen aber viel leichter einer Zerstörung im Organismus 
anheimzufallen. Furfurol geht aber noch eine eigentümhche Synthese mit 
Essigsäure em, die analog ist der Perkinschen Synthese der Zimtsäure aus 
Benzaldehyd ; es bildet sich nämlich aus Furfurol und Essigsäure unter Wasser- 
austritt Furfuracrylsäure C4H3O • CH : CH • COOH , die sich mit Glykokoll 
paaren kami zur Furf uracrylursäure C4H3O • CH : CH • CO • HN • CHj • COOH , 
während die Zimtsäure selbst im Organismus zu Benzoesäure oxydiert wird. 

1) Carl P. Sherwin und Max Helfand, Joum. of biol. ehem. 40, 17 (1919). 

2) Preuße, HS. 5, 57 (1881). ') H. Hildebrandt, HB. 3, 365 (1903). 
^) BB. 20, 2311 (1887). ') M. Jaffe und R. Cohn, BB. äO, 2311 (1887). 
*) BB. T, 1673 (1874). ') BB. 21, 3461 (1888). 

*) Arthur Heffter, Pflügers Areh. 39, 420. 

') BB. 20, 2315 (1887); 21, 3458 (1888). 1°) R. Cohn, HS. IT, 281 (1893). 



Uraminosäurensynthese. 195' 

Die Zimtsäuresynthese im Organismus geht wie in vitro anscheinend in 
zwei Stadien vor sich. Zuerst reagiert der Aldehyd mit der Essigsäure unter 
Aldolkondensation und Bildmig von Phenylmilchsäure, welcher unter Ab- 
spaltung von einem Jlolekül Wasser in Zimtsäure übergeht. 

Benzaldehyd gibt beim Verfüttern im Gegensatz zum Furfurol sicher keine 
Zimtsäure^). 

Verfüttert man Furfurpropionsäure an Tiere, so erhält man als Haupt- 
produkt des Abbaues ebenfalls Furfuracrylsäure, ein Teil wird als Pyromj'cm-- 
säure ausgeschieden^). Aber nach den Untersuchungen von Jaff e und R. Cohn 
entsteht die Furfuracrylursäure im Maximum zu 1% des verfütterten Fur- 
furols^). Die Furfurproi^ionsäure liefert hingegen 211/2% Furfuracrylursäure. 
Das Furanrüigsystem ist im Organismus weit weniger beständig als das Benzol- 
ringsystem. 

Analog wie der Organismus nach Jaffes Entdeckung die ungesättigte 
Furfuracrylsäure bildet, kann er auch, wie Tappeiner*) gezeigt, eine zweite 
ungesättigte Verbindung bilden. Bei der Verfütterung von Chloralacetophenon 
CCI3 • CH(OH) • CHj • CO • CgHg erhält man im Harne Trichloräthylidenaceto- 
phenon CCI3 • CH : CH • CO • CgHs . 

Das schwach giftige a-Picolin wird zu a-Pyridinursäm'e, d. h. zm- GlykokoU- 
verbindung der a-Pyridincarbonsäure beim Kaninchen ^), beim Hunde aber 
nicht. Hier ist kein bestimmtes Umwandlungsprodukt zu fassen. «-Picohn 
macht bei Kaninchen langsam Nephritis und später Krämpfe, Hunde erbrechen 
allmählich (auf 3.6 g), Frösche und Tauben werden gelähmt. 

cc-Naphthoesäiu'e wird unverändert ausgeschieden. /?-Naphthoesäure geht 
zum Teil beim Kaninchen unverändert durch den Organismus hindm-ch; ein 
nicht unerheblicher Anteil paart sich mit Glj'kokoll und wird als /3-Naphthur- 
säure ausgeschieden. Beim Hund ist es umgekehrt, die (Jt-Sämre geht die 
Glykokollsynthese ein, die /?-Säure verläßt den Organismus unverändert*). 

Uraminosäurensynthese. 

m-Aminobenzoesäure liefert nach E. Salkowski im Organismus Ur- 
aminobenzoesäiu-e^), aber in relativ germgen Mengen. Sarkosin'), Taurin imd 
Aminobenzoesäure gehen teils als Uraminosäuren, teUs als Anhydride in den 
Ham über^). Die o- und p-Aminosalicylsäm-en *) werden zum größten Teil 
als Uraminosäuren ausgeschieden, also ähnlich wie nach Salkowski die 
m-Aminobenzoesäure. Auch die Sulfanilsäiu-e geht diese Synthese ein und 
verläßt als SuLfanilcarbaminsäure den Organismus i"). Auch Phenylalanin geht 
zum Teil in eine Uraminosäure über^i). 

Diese Uraminosäiu'en entstehen durch Anlagerung der Gruppe CO = NH 
(Cyansäure [cyansaure Salze wirken gar nicht oder nur äußerst wenig giftig] 
resp. Rest der Carbaminsäiu'e) an gewisse N-haltige Substanzen. So geht nach 

CH, NH, 
älteren Angaben Tauria (Aminoäthylsulfosäure -^ ' in Taurocarb- 

CHo • SO • OH 



1) E. Friedmann und W. Türk, BZ. 55, 424 (1913). 

2) T. Sasaki, BZ. 35, 272 (1910). =) BB. 30, 2311 (1887). 
*) AePP. 33, 364. ^) R. Cohn, HS. 18, 119 (1894). 

») HS. r, 93 (1882). — R. Cohn, ebenda U, 292 (1893). 

') Größtenteils geht Sarkosin aber xmverändert durch. BB. 8, 584 (1875). 

*) Virchows Arch. 58, 461. — BB. 6, 749 (1873). 

^) Gazeta lekarska 1889, 972 und 992. W) Ville, C. r. s. b. 144, 228 (1892), 

1') Journ. of biol. ehem. 6, 235 (1909). 

13* 



196 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

CHj NH • CO • NH2 
aininsäure I über. Es reagiert wahrscheinlich hierbei die 

CHj • SO2 ■ OH 

Carbaminsäure mit Taiirm unter Austritt von Wasser 



CH2NH1H 



, • NH ■ CO NH, 



OH CHj • SO2 OH 

In Wirklichkeit geht es unverändert über, und die Taurocarbaminsäure ist 
nur ein Kunstprodukt i). 

* 

Daß in seltenen Fällen eine Carboxylgruppe im Organismus abgespalten 
"werden kann, mag vielleicht die Angabe Preußes beweisen, welcher nach 
Eingabe von Protocatechusäure auch eine Ätherschwefelsäure des Brenz- 
«atechins im Harne fand. Aber es ist sehr wahrscheinlich, daß der tierische 
Organismus, ebenso wie die Fäulnisbakterien, aus Aminosäiu'en die entsprechen- 
den Amine durch Abspaltung von Carboxyl bilden kaim, wofür ja u. a. die 
Bildung von Adrenalin aus Tyrosin spricht. 

Eine Carboxylienmg im Organismus beschreibt Hans Fischer^) beim Über- 
gang des Kotporphyrins in das Harnporphyrin. Harnporph3Tin -wird dadurch ent- 
giftet, nach der Analogie von PjTrol und P\Trol-fli-carbonsäure, welch ersteres 
nach Ginsberg giftig, letztere fast ungiftig ist. KotporphjTin ist zweimal so 
giftig wie Urinporphyrin, aber weniger giftig als HämatoporphjTin, aber niu* im 
Dunkeln ; bei der Belichtung stellt sich das Gegenteil heraus. Urinporphjrrin ist 
für weiße Mäuse viel giftiger als Kotporph^-rin im Licht und scheint als Sensi- 
bihsator für die weiße Maus nicht viel hinter Hämatoporphyrin zurückzustehen. 

Mesopoi-phyrin ist viel uiigiftiger als Hämatoporphyrin; es erscheint im 
Harn und Kot höchstens in Spuren bei Dosen, bei denen Hämatoporphyrin 
jedesmal ausgeschieden wird. 

Verhalten verschiedener Aminderivate. 

Eigentümlich ist das Verhalten der Amidgruppen. Während Amide der 
ahphatischen Säuren zum Teil den Organismus unverändert passieren, werden 
aromatische Säureamide vorerst in Säure und Ammoniak zerlegt. Hierauf 
paart sich erst die Säure. Bülow versuchte dem Organismus größere Mengen 
von Benzaldehyd in Form leicht spaltbarer Derivate einzuverleiben. Hydro- 
benzamid^) (CgH5CH3N)2 wurde von Hunden und Kaninchen gut vertragen; 
bei größeren Dosen, 8 g pro die, starben die Tiere, der Harn enthielt Hippur- 
säure, später Benzoesäure. Benzylidendiacetamid ^) CgHj • CH(NH • CO • CgH5)2 
passiert bei Hunden den Körper größtenteils unzersetzt. Dasselbe scheint für 
Benzyhdendiformamid C5H5 • CH(XHC'H0)2 zu gelten, ein Teil aber wird im 
Körper in Hippm-säure verwandelt*). Benzylidendiureid CgH5CH(XHCONH2)2 
zeigte in Mengen von 3 g keine Wirkung auf den Organismus, der Harn enthielt 
reichlich Hippursäure, entsprechend der leichten Zerlegbarkeit der Verbindxmg 
in Harnstoff und Benzaldehyd. Weiter wurden Körper untersucht, aus denen 
Benzaldehyd nicht wieder abgespalten werden kann. Amarin 
2. 4. 5. Triphenylglyoxalin-dihydrid (4. 5) 



CgH, ■ CH • NH^ 



C • C,Hj 



ifCarl L. A. Schmidt und E. G. Allen, Joum.of biol. ehem. 42, 55 (1920). 

-) HS. 79, 109 (1912). =) AePP. 8, 166 und Friedländer, Diss. Berlin (1880). 

*} Pflügers Arch. 5J, 93 und Modica, Ann. di chim. e farm. 1894, 257. 



Verhalten verschiedener Aminderivate. 197 

ruft bei Hunden schon in Dosen von 0.2 g Vergiftungserscheinungen hervor, 
schwächer giftig wirkt es auf Kaninchen. Dasselbe Vergiftungsbild gibt Methyl- 
amarin C2iHi7(CH3)N2 . Lophin ist 

2.4.5. -Triphenylglyoxalin 
CnH. • CH • NH. 

ohne Wirkung, wahrscheinlich wegen seiner geringen LösHchkeit^). Diäthyl- 
lophinhydrojodid C2xHig(C2H5)2N2 • JH erzeugte innerlich bei Hunden Er- 
brechen, subcutan war es wirkungslos. 

Aus Benzaldehyd, welcher im Organismus zu Benzoesäure oxydiert wird, 
kann Benzamid entstehen, nur bei Kaninchen kommt es nicht zu dieser Synthese. 

Benzamid selbst geht in Hippursäure über 2). 

Formanilid gibt bei Fütterung an Hunde dieselbe Substanz wie Acetanilid, 

nämhch o-Carbanil CjH^^q /C(OH) durch Oxydation und nachherigen Wasser- 
austritt ^). 

Die drei isomeren Toluidinderivate, als Acetylderivate verfüttert, werden 
in folgender Weise im Organismus umgewandelt*). p-Acettoluid wird bei der 
Oxydation, welche ausschließlich an der CHj-Gruppe stattfindet, vollständig 
in p-Acetylaminobenzoesäure umgewandelt. Ganz anders verhält sich o-Acet- 
toluid; dieses erfährt bei Hunden eine Umsetzimg, welche der des Acetanilids 
vollkommen analog ist: während die Methylgruppe intakt bleibt, wird durch 
Eintritt von Hydroxyl ein Phenol gebildet, welches mit dem Oxydationsrest 
der Acetylgruppe im Zusammenhang bleibt; es entsteht als Endprodukt eine 
Verbindung von der Zusammensetzung 

CHj • CjH3\Q/C • OH 

(Methyloxycarbanil oder Oxycarbaminokresol), welches als das Anhydrid 
CHj 

einer Säure C^Hj • NH ■ COOH (Oxykresylcarbaminsäure) aufgefaßt werden muß. 

OH 
m-Acettoluid wird bei Hunden und Kaninchen einerseits zu m-Aeetylamino- 
benzoesäure oxydiert, andererseits in nicht näher erforschte linksdrehende 
gepaarte Verbindungen verwandelt. 

Für das Verhalten der Diazoverbindimgen im Stoffwechsel möge die ein- 
fachste, Diazobenzol CgHj • N : N • OH, als Beispiel dienen. In das Blut ein- 
geführt, spaltet Diazobenzol gasförmigen Stickstoff daselbst ab. Die übrigen 
Produkte waren nicht zu fassen. Per os eingeführt entsteht Phenol, welches 
wohl schon zum Teil im Magen gebildet wird. 

(Das im faulen Käse gefundene ,,Tyrotoxikon" wurde als Diazobenzol- 
butyrat [?] aufgefaßt. Es macht Erbrechen, beschleunigten Puls, große Pro- 
stration und Stupor.) 

-L ' PTT OTT 

Piperazin (Diäthylendiamin) HN<„g2 2>NH passiert den Organis- 
mus unverändert, die Hauptmenge wird sehr rasch durch den Harn aus- 
geschieden, der Rest aber langsam. Bei einmaliger Gabe von 3 g beim Menschen 
konnte man noch nach sechs Tagen Piperazin im Harne nachweisen. Viele 

') Pflügers Arch. 57, 93 und Modica, Ann. di chim. e farm. 1894, 257. 
") M. Nencki, AePP. I, 420. — E. Salkowski, BB. 8, 117 (1884) und HS. 1, 42 
(1877). 3) Kleine, Diss. Berlin (1887). *) HS. 12, 295 (1888). 



198 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Amine der aliphatischen Reihe, wie Trimethylamin, Tetramethylendiamin, 
Pentamethylendiamiii, Cholin n. a. gehen ganz oder zum Teil unv^erändert 
in den Harn über. 

Verhalten einiger hydroaromatischer Substanzen. 

Santonin CijHogOg ist das Lacton der Santoninsäure und gehört zu den 
Derivaten des Hexahydronaphthalins. Im Harne tritt Santogenin CgoHajOg 
auf. Durch Behandlung mit Laugen geht Santogenin unter Wasseraufnahme 
in die zweibasische Santogeninsäure über, als deren Anhydrid es erscheint. 
Santogenin scheint das Trioxyderivat eines poljTiieren Santonins zu sein. 

Auch die Camphersäuren gehen zum Teil unverändert in den Harn durch 
(s. auch S. 180). 

Halogen- und schwefelhaltige Verbindungen. 

Von größerem pharmakologischem Interesse ist das Verhalten der Halogen- 
additions- und Substitutionsprodukte. Die Halogenderivate der aliphatischen 
Reihe zerfallen zumeist im Organismus unter Abgabe von Halogen an Alkalien, 
wenigstens zum Teil, in der aromatischen Reihe verhält sich hingegen kern- 
substitiüertes Halogen ungemein resistent, und trotz vielfacher Verändermigen 
an dem eingeführten Körper bleibt das kernsubstituierte Halogen unverändert. 
Während also in der aliphatischen Reihe die Halogensubstitutionsprodukte in 
der Weise gespalten werden, daß wir die entsprechenden Halogenalkalien im 
Harn fassen können, sind wir nicht in der Lage, das in aromatischen Ver- 
bindungen substituierte Halogen nach Verfütterung letzterer an Alkalien ge- 
bunden im Harne wieder aufzufinden. Wenn wir Monobromessigsäure, Dibrom- 
essigsäure und Tribromessigsäure verfüttern, so können wir jeweilig Brom- 
alkali im Harn finden. Bei Verfütterung von Monobrombenzoesäure imd Mono- 
brombenzol können wir dies nicht. Nach Verfüttern von Jodeigon (Jodalbu- 
min) tritt im Harn o-Jodhippursäure auf^). 

Von größerem Interesse ist noch das chemische Verhalten der geschwefelten 
Verbindungen im Organismus. 

Der Organismus kann schweflige und selenige Säure zu Schwefelsäure oxy- 
dieren und zu Selensäure 2). Der Schwefel der Sulfhydrylgruppe im Cystin wird zu 
Schwefelsäure oxydiert 3). Ebenso wird Taurinschwefel vom Kaninchen zu Schwe- 
felsäure oxydiert, teilweise tritt aber der Schwefel in Form von unterschwefhger 
Säure bei Kaninchen und Vögeln auf, nicht aber bei Menschen und Hunden. 

Wir haben gesehen, daß der Organismus zweierlei Synthesen mit ge- 
schwefelten Säuren vornimmt. Einerseits verestert er die toxisch wirkenden 
Phenole und verwandte Verbindungen mit Schwefelsäure und bildet Ather- 
schwefelsäuren. Anderseits kann er aus den giftigen Nitrilen im Organis- 
mus Rhodanverbindungen erzeugen, welche weitaus weniger giftig sind. 
Der Organismus kann aus Acetonitril, Propio-, Butyro-, Capronitril, welche 
alle heftige Gifte sind, weniger giftige Rhodanverbindungen erzeugen, und 
zwar durch Paarung mit der Sulfhydrylgruppe^). Die Rhodanide werden im 
Organismus teilweise zersetzt, niu- Yb — Vio wird im Harn wieder ausgeschieden. 
Nach L. Pollak^) werden sie quantitativ ausgeschieden. Während die 
durch Oxydation des Eiweißschwefels entstehende Schwefelsäure zu der ersteren 
Art von Synthesen verwendet wird, wird bei der entgiftenden Synthese mit 

1) Messe und C. Neuberg, HS. 3T, 427 (1903). 

^) AePP. 3T, 261. — C. r. 110, 151. ^) Journ. of phvsiol. 33, 175. 

*) AePP. 34, 247 und 34, 281. ^) HB. 3, 430 (1902). 



Halogen- und schwefelhaltige Verbindungen. 199 

der Sulfhydrylgruppe direkt diejenige Eiweißgruppe in Anspruch genommen, 
welche den bleischwärzenden Schwefel führt (Cystingruppe). Hingegen werden 
die carboxylierten Xitrile, die entsprechenden Amide und die Xitrile der Benzol- 
reihe nicht in Rhodanide übergeführt ^). Für das Verhalten der geschwefelten Ver- 
bindungen mögen folgende Beispiele ein Bild geben. Sulfoessigsäure wird im Orga- 
nismus gar nicht angegriffen. Der Organismus des Kaninchens kann Taurin vöUig 
zur Verbrennung bringen. Sulf anilsäure geht zum TeU in Sulf anücarbaminsäure ^) 

Sulfanilsäure Sulfanilcarbaminsäure 

über, zum Teil geht sie unverändert in den Harn durch (s. S. 195). Xanthogen- 
säure CS(SH)(0 • C2H5) wird nach L. Lewin gerade auf in Schwefelkohlenstoff 
und Alkohol gespalten. Athylmercaptol und Thiophen werden nicht zu Schwefel- 
säure oxydiert. Diese Verbindung enthält aber zweiwertigen Schwefel, wovon 
jede Affinität durch Kohlenstoff gesättigt ist. Ähnlich verhält sich Äthylsulfid 

P TT 

„2 5>S, doch schützt diese Konstitution nicht alle Körper vor der Oxj^dation 

zu Schwefelsäure. So bewirkt Carbaminthiosäoireäthylester XHo • CS • OCgHg 
und Carbaminthiogl}-kolsäure XHg • CO • SCH, • COOH eine Vermehnuig der 
Schwefelsäure im Harne. Carbaminthioglykolsäure spaltet sich wahrschein- 
lich im Magen zu Thioglykolsäure SH • CHg • COOH , welche zu Schwefelsäure 
oxydiert wird, auch bei subcutaner Einverleibung des Kalisalzes erscheint der 
größte Teil des Schwefels dieser Substanz in Form von Schwefelsäure im Harn. 
Wahrscheinlich ist die Ursache, daß dieser Körper im Organismus oxydiert 
wird, darin zu suchen, daß der Schwefel desselben in der SH-Form enthalten 
ist; auch im Eiweiß wird vor allem die Sulfhydrylgruppe zu Schwefelsäure 
oxydiert. Von folgenden untersuchten Schwefel Verbindungen, Sulfid, Sulfon, 
Mercaptal, TMoaldehyd, wird nur bei den Thiosäuren nach Smith beim Durch- 
gange durch den Organismus der Schwefel vornehmlich zu Schwefelsäure 
oxydiert. Nach Lusini wird Sulfaldehyd, Thialdin (Thialdin CgHjgNSg macht 
bei Fröschen zentrale Lähmung, bei Kaninchen Schlafsucht, Verlangsamimg 
des Herzschlages und Herzstillstand in der Diastole) und Carbothialdin (wirkt 
tetarisierend und macht Herzstillstand in der Diastole) durch die Xieren in 
Form präformierter imd Ätherschwefe' säure ausgeschieden. Auch die Sulfon- 
säure ergab nach Untersuchungen E. Salkowskis keine Vermehrung der 
Schwefelsäure mit Ausrahme der Isäthionsäure (OxyäthylsuKonsäiu'e), welche 
allerdings eine Ausnahmestellung einnimmt; für die Mercaptane wird es wahr- 
scheinlich, daß sie nicht so leicht zu Schwefelsäure oxj'diert werden, da sie 
zmiächst in die sehr beständigen Svdfonsäuren übergehen können. E. Sal- 
kowski^) konnte die Regel aufstellen, daß Ätherschwefelsäuren ahphatischer 
Natur unverändert den Organismus durchlaufen, die Sidfonsäuren aber nur 
dann, wenn sie keine Hydroxylgruppen am Kohlenstoffkeni haben. Sulfonal 
wird wahrscheirdich zu Äthyl sulf osäure oxydiert*). Doch bestätigen die Ver- 
suche von Smith diese Voraussetzung nicht, da nach Einführimg von Methyl- 
mercaptan und Äthylmercaptan der größte Teil des Schwefels m Form von 
Schwefelsäure im Harn auftritt. Methylthiophen (Thiotolen C4H3S • CH3) geht 
nur in minimalen Mengen in Thiophensäure C4H3S • COOH über und aus 
dem größten Teil entstehen unbekannte und nicht faßbare Verbmdungen. 
Kaninchen gehen nach subcutaner Einspritzung von 1 g Thiotolen zugrunde. 

1) Heymanns, Joum. of physiol. 23, Suppl. 23. ^) C. r. 114, 228. 

') Virchows Arch. 66, 315. «) W. J. Smith, HS. IT, 7 (1893). 



200 Veränderungen der organischen Substanzen im Organismus. 

Verhalten der Phthaleine, Tannine, Harze und Glykoside. 

Phthaleine, ■wie Phenolphthalein, Fluorescein, o-Kresolsulfophthalein, Sulfo- 
fluorescein werden nach Injektion im Harn als komplexe Verbindungen aus- 
geschieden, die sich mit Alkali nicht färben und als Zersetzungsprodukt Phtha- 
lein geben. Vom o-Kresolsulfof)hthalein werden größere Mengen, von Phenol- 
phthalein nur Spuren unverändert im Harn ausgeschieden. Fluorescein ist 
giftig, Phenolphthalein kaum giftig^). 

Über das Verhalten des Tannms im Organismus gehen die Ansichten noch 
sehr auseinander. E. Harnack fand, daß der größte Teil der Gallussäure 
nach arzneihchen Gaben von Tannin mit den Fäkalien ausgeschieden wird 
ujid daß im Harn nur wenig Gallussäure ist 2). Bei Fütterung größerer Menge 
Tannin geht ein Teil in den Harn über, in nicht sicher nachweisbarer Menge 
hingegen nach Einführung von Alkahtannatlösung. Xach Mörner^) wird die 
Gallussäure zum größten Teil im Organismus oxydiert, ein Teil tritt als un- 
veränderte Gallussäure im Harne auf. Er findet stets relativ und absolut mehr 
Gallussäure bei Gallussäurefütterung als bei Gerbsäurefütterung, da die Gallus- 
säure keine unlöslichen Verbindungen mit Eiweiß usw. eingeht und so rasch 
und ungehindert resorbiert werden kann. E. Rost leugnet das Auftreten 
von Gerbsäure im Harne nach ihrer Verfütterung *), während L. Lewin") 
und R. Stockmann«) es behaupten, was E. Harnack') durch individueüe 
Verschiedenheiten zu erklären versucht. Nach W. Straub*) kann man auch 
nach Verfüttening von Hamamehtannin im Harne nur Gallussäure nachweisen, 
unverändertes Tannin nur dann, wenn man es intravenös injiziert. Die Ather- 
schwefelsäuren sind nach Eingabe von Tannin stets vermehrt. 

Harzbestandteile können mehr oder minder unverändert in den Harn über- 
gehen: so fand R. Stockmann^) nach Verabreichung großer Mengen von 
Periibalsam, Storax, Benzoe und Tolubalsam reichlich Harzbestandteile im 
Harne, welche durch Säurezusatz ausfallen. Gambogiasäure wird im Organismus 
verbrannt. Abietinsäure geht in den Harn über. 

Nach Grissoni") verhalten sich die Glykoside im Tierkörper folgender- 
maßen: Amygdahn wird weder durch Verdauungsenzyme, noch Organe zer- 
legt. Hefe und Livertin spalten es nicht, wohl aber Fäulnis. Amygdalin wirkt 
nur dadurch giftig, daß es durch die Fäidnisprozesse im Dünndarm gespalten 
wird. SaUcin mid Helicin verhalten sich wie Amygdahn, Leber und Niere kön- 
nen sie nicht spalten. Arbutin verhält sich ebenso, Leber und Niere spalten es 
nicht, aber Muskehi und Blut zeigten eine spaltende Wirkung, die, wie es 
scheint, nur an die lebende ZeUe gebunden ist. Arbutin erhält man sjTithetisch 
aus Hydrochinon und Acetobromhydrose. Es wirkt gut bei Blasenkatarrh und 
Nierenleiden. Der Organismus scheidet es zum Teil unzersetzt aus. Es gibt 
wie viele Phenole mit Hexamethylentetramin eine additive Verbindung^ ^), die 
bei Cystitis angewendet werden soll. 

Globularin CuHaoOg üefert bei der Hydrolyse Zucker und Globularetin 
CgHgO, welches beim Kochen mit Kahlauge in Zimtsäure übergeht. Es wirkt 
ähnlich wie Coffein. Coriamyrtin ist ein Krampfgift wie Pikrotoxin. 

Rhamnoside oder Rhamnoseäther zerfallen bei der Hydrolyse in Rhamnose 



1) Kastle, Bulletin of the U. S. Hvgienic Labor. Washington 23, I (1906). 

2) Schorn, Diss. HaUe (1897). =) HS. 15, 225 (1892). *) AePP. 38, 346. 
5) Virchows Arch. 81 (1880). «) AePP. 40, 147. ') HS. 34, 115 (1898). 
«) AePP. 42, 1. ') Zentralbl. f. med. Wissensch. 1891, 352. 

1") Grisson, Diss. Rostock (1887). ") C. Mannich, DRP. 250 884. 



Verhalten der Phthaleine, Tannine, Harze und Glykoside. 201 

und kohlenstoffärmere Verbindungen. Einzelne liefern nur Rhamnose, andere 
Rhamnose luid Glykose. Sie lassen sich als Flavonderivate ansprechen: 

CeHi-OC-CeHj 
" CO • CH 

Quercitrin, Rutin, Hesperidin und Hesperetin passieren nach intravenöser 
sowie nach stomachaler Darreichung zum größten Teile unverändert den 
Organismus, da die Hydrolyse dieser Rhamnoside nicht oder nur spurenweise 
im Tierkörper eintritt. Sie sind alle nur wenig giftig. Am meisten giftig ist Rutin 
und Quercitrin, viel weniger Hesperidin und Naringin. Während Hesperidin 
nicht giftig ist, ist dies bei dem aus ihm entstehenden Hesperetin der FaU'). 

Die Ester verhalten sich so im Organismus, daß sie meist im Darmkanale 
durch das verseifende Enzym des Pankreas sowie durch die Bakterientätigkeit 
in ihre Komponenten gespalten werden. Wegen ihrer schweren Löslichkeit 
werden sie vielfach nicht als solche resorbiert. Nach Einnahme von Salol 
zum Beispiel findet die Ausscheidung von Salicylsäure im Harne langsamer 
statt als nach Einnahme von Salicylsäure selbst. Distearylsalicylglycerid 
(C^gHgoO,), durch Erhitzen von Salicylsäuredichlorhydrinester mit Stearin- 
saurem Silber dargestellt, wird im Organismus im Gegensatze zum Trisalicyl- 
glycerid fast voUständig resorbiert. Salicylsäure wird nach Aufnahme dieser 
Verbindung viel langsamer ausgeschieden als nach Einverleibung von Natrium, 
salicylat. 

Man kann daher die \virksamen Säuren und Alkohole (Phenole) in Form 
von Estern geben (am besten, wenn diese unlöshch), um die Einwirkung zu 
protrahieren, da ja der Ester sich erst langsam in seine Komponenten im 
Darme zerlegt und diese dann erst sukzessive resorbiert werden. 

Das Verhalten der Phosphorsäurephenylester im Organismus zeigt, daß 
bei diesen nur eine Phenolgruppe abgespalten wird; der Grund hegt wohl 
darin, daß das primäre Spaltungsprodukt, die Diphenylphosphorsäure, als ge- 
paarte Säure keiner weiteren Veränderung im Organismus mehr vmterliegt. 
Es wird nämlich das von W. Autenrieth dargestellte Triphenylphosphat 
PO(OC5Hg)3 in Phenol und Diphenylphosphorsäure PO(OC5H5)2 • OH gespalten. 
Bei größeren Dosen bleibt aber eine erhebliche Menge der Triverbindung un- 
resorbiert. Analog mit dem Triphenylphos]Dhat verhält sich Tri-p-chlorphenyl- 
phosphat PO(OCßH4Cl)3, im Harne tritt Di-p-chlorphenylphosphorsäure auf 2). 

Wir sehen bei den verschiedenen Veränderungen, welche die chemischen 
Substanzen im Organismus erleiden, daß es sich in erster Linie darum handelt, 
eine Reihe von diesen durch verschiedenartige Prozesse in imwirksame und 
unschädliche Körper zu verwandeln. Insbesondere ein Vorgang verdient für 
den Pharmakologen ein großes Interesse: Das Bestreben des Organismus, eine 
wirksame Substanz in eine Säure zu verwandeln. Die so durch Paarung oder 
Oxydation entstandene Säm'e verhält sich nun den Einflüssen des Organismus 
gegenüber ungemein resistent, und diese Resistenz bewirkt auch, daß das Stoff- 
wechselprodukt der wirksamen Substanz, die gebildete Säure, ein ganz un- 
wirksamer Körper ist. Dieses Verleihen saurer Eigenschaften seitens des Orga- 
nismus an giftige Körper ist von fmidamentaler Bedeutmig für die Arznei- 
mittelsynthese. 

1) Mario Garino, HS. 88, 1 (1913). 

^) W. Autenrieth und Z. Vamössy, HS. 25, 440 (1898). 



Spezieller Teil. 



Erstes Kapitel. 

Allgemeine Methoden, um aus bekannten wirksamen Verbin- 
dungen Verbindungen mit gleicher physiologischer Wirkung auf- 
zubauen, denen aber bestimmte Nebenwirkungen fehlen. 

I. Das Salol-Prinzip. M. v. Nencki war der erste, welcher darauf hin- 
gewiesen, daß es gelingt, die ätzenden Nebenwirkungen der Phenole sowie 
der aromatischen Säuren auf die Weise aufzuheben, daß man statt des Phenols 
oder statt der Säuren einen neutralen Ester in den Organismus einführt, der 
unverändert den Magen passiert und durch das Ester verseifende Enzym im 
Darme zerlegt wird und so langsam und fortlaufend die in kleinen Mengen ab- 
gespaltei^en wirksamen Komponenten zur Wirkung gelangen läßt. Es werden 
entweder aromatische Säuren und Phenole unter Anwendung von Phosphor- 
oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder ähnlich wirkenden Konden- 
sationsmitteln in Ester verwandelt, wobei dann beide Komponenten als wirk- 
sam anzusehen sind ; oder es werden solche unlösliche, geschmacklose und nicht 
ätzende Verbindungen dargestellt, indem die ganz ungiftige imd an inid für 
sich wenig wirksame Benzoesäure mit dem Phenol einen neutralen Ester bildet. 
Die Darstellung dieser Benzoylverbindung, welche relativ wenig in der Therapie 
Eingang gefunden hat, geschieht entweder durch Einwirkung von Benzoyl- 
chlorid auf das Alkaüsalz des betreffenden Phenols oder nach der Schotten- 
Bauniann-Methode durch Behandlung der alkalischen Phenollösinig mit Benzoyl- 
chlorid in der Kälte. Handelt es sich nur darum, aus einem Phenol nach dem 
Saloli^rinzii^ einen nicht ätzenden, geschmacklosen Körper zu erhalten, so ist 
es nicht notwendig, eine wu-ksame Säure in die Verbindung einzuführen, son- 
dern mit viel größerem Vorteil bedient man sich zu diesem Zwecke der Ein- 
führung von fetten Säm'eradikalen, insbesondere aber der Veresterung des 
Hydroxyls mit Kohlensäure oder Carbaminsäiu-e. Das Verestern mit Kohlen- 
säure geschieht in der Weise, daß man auf das Phenol oder auf dessen Salz 
Phosgengas oder eine Lösung desselben einwirken läßt. Die Darstellung des 
Carbaminsäureesters kann man auf zweierlei Weise bewerkstelügen. Entweder 
läßt man Chlorkohlensäureamid mit dem Phenol reagieren, oder man läßt 
vorerst ein Molekül Phosgen auf ein Molekül der hydroxylhaltigen Substanz 
einwirken und hierauf behandelt man das entstandene Produkt mit Ammoniak. 
Die so erhaltenen Produkte sind meist feste, wasserlösliche Substanzen. WiU 
man zu flüssigen gelangen, so eignet sich dazu die Behandlung der Phenole 
mit Chlorameisensäureester oder analogen Verbindungen, wodann man die 
meist flüssigen Alkylkohlensäureester erhält. Die gleichen Reaktionen, wie 
sie hier besprochen wurden, lassen sich auch dazu verwenden, um löshche, 
geschmacklose Verbindungen der bitter oder schlecht schmeckenden Alkaloide, 



Allgemeine Methoden, vim aus bekannten wirksamen Verbindungen usw. 203 

wie etwa des Chinins, zu erhalten, aber in diesem Falle sind die Alkylkohlen- 
säiireverbindungen ebenfalls feste Körper. 

IL Um die Ätzwirkimg sowie den schlechten Gteschmack einer Reihe von 
Verbindungen zu coupieren, wendet man sehr häufig, insbesondere für Metalle, 
die Bindung an Eiweißkörper oder deren Derivate, an Leim, Kohlenhydrate, 
insbesonders Polysaccharide oder ähnliche Substanzen an. Auf diese Weise 
gelangt man zu wasserunlöslichen Verbindungen der Gerbsäure, aus denen die 
Gierbsäure erst im Darmkanal als gerbsaiu-es AlkaU abgespalten wird. Man 
gelangt zu geschmacklosen, weil unlöslichen, Verbindungen der Alkaloide. 
Ferner gelingt es, die Ätz Wirkung der Metalle in der Weise auszuschließen, 
daß man die Metalle den Eiweißkörpem substituiert, so zwar, daß die Metalle 
durch die gewöhnUchen Reagenzien nicht mehr nachgewiesen werden können, 
da diese komplexen Verbindimgen kein Metallion an die Lösungen abgeben. 
Es gelingt auf diese Weise, die Wirkung der Metalle, wie des Silbers, des Queck- 
silbers, des Eisens frei von der ihnen zukommenden Ätzwirkung zur Geltung 
zu bringen. Wenn man freilich wie bei den Silberpräparaten auch die Ätz- 
wirkung als therapeutisches Agens benötigt, welche lediglich lonenwirkung 
ist, so muß man wiederum anorganische Metallverbindungen benutzen oder 
leicht dissoziierende, salzartige organische. Ist das Metall oder Metalloid z. B. 
Arsen, so substituiert, daß das Metallion nicht dissoziabel, so kann die Ver- 
bindung auch ganz unwirksam oder weniger wirksam werden oder auch ihre 
Wirkungsqualität sehr ändern. 

in. Reaktionen mit Formaldehyd. Zwei Umstände haben die ungemein 
große Anzahl von Formaldehydverbindungen, welche gegenwärtig therapeu- 
tisch angewendet werden, begünstigt. Die Erkenntnis der migemein großen 
Reaktionsfähigkeit dieses einfachsten und billigsten Aldehyds hat eine große 
Anzahl von Versuchen gezeitigt, Methylen- statt Alkyl- oder Acylgruppen in 
ersetzbare Wasserstoffe einzuführen, anderseits hat die große antiseptische 
Wirkimg des Formaldehyds und die steigende Verwendung derselben zu Ver- 
suchen ermuntert, Präparate darzustellen, aus denen sich langsam unter ver- 
schiedenerlei Einwirkungen in kleinen Mengen der wirksame Formaldehyd 
entbindet. Durch die Wechselwirkung von Formaldehyd imd hydroxylhaltigen 
Körpern bei Gegenwart von starker Salzsäure kann man ebenso zu geschmack- 
losen Derivaren, oft auch zu unlöslichen gelangen, wie nach den oben be- 
sprochenen Methoden. Diese Verdeckung der Hydroxyle geschieht hier durch 
Bildung von Methylenderivaten der wirksamen Körper. Manchmal, wie beim 
Morphin, gelangt man aber zu unwirksamen Substanzen. Ebenso gelingt es 
durch Einwirkung von Formaldehyd basische Reste festzulegen, doch stehen 
die so erhaltenen Derivate weit hinter den durch Einführung von Säureradikalen 
in die Wasserstoffe der basischen Reste erhaltenen zurück, wenn man diese 
Reaktion vom Standpunkte der Entgiftung der zugrunde liegenden Base 
betrachtet. Der therapeutische Haupterfolg lag in der Einführung des Hexa- 
methylentetra mins. 

IV. Eintührimg von Säiireradikalen für Wasserstoftatome des basischen 
Restes. Zur Einführung gelangen fette oder aromatische Säureradikale. Beide 
verringern die Giftigkeit, indem sie eine höhere chemische Stabihtät schaffen, 
so daß die wirksame Base vom Organismus erst langsam aus dieser säureamid- 
artigen Verbindung herausgespalten werden muß. Handelt es sicTi um Amino- 
gruppen in zwei ersetzbaren Wasserstoffen, so ist es Regel, daß schon der 
Ersatz von einem Wasserstoff durch ein fettes Säureradikal eine wesentliche 
Entgiftung hervorruft. Die Einführung eines zweiten Radikals zum Ersatz 



204 AUgemeine Methoden, um aus bekannten wirksamen Verbindungen Verbindungen mit 

des zweiten Wasserstoffes ist deshalb schwierig, weil das zweite fette Säure- 
radikal im allgemeinen schon durch Wasser abgespalten wird und man so 
wieder zu einer Monoacylverbindung gelangt. Anderseits ist die Einführiuig 
eines zweiten Säureradikals auch überflüssig, weil die unwesentlich eintretende 
Entgiftung durch die überaus leichte Verseifung der zweiten Säuregruppe illu- 
sorisch gemacht wird. Zur Einführung fetter Säureradikale in die ersetzbaren 
Wasserstoffe der Aminoreste eignet sich in erster Linie die Essigsäure, die 
anderen Glieder der Fettsäurereihe haben durchaus vor der Essigsäure keine 
Vorzüge. Statt der Essigsäure bedient man sich noch in einzelnen Fällen mit 
Vorteil der Gärungsmilchsäure, weil die resultierende Verbindung leichter in 
Wasser löslich, doch haben die so erhaltenen Derivate vor den Acetylderivaten 
den Nachteil, schon durch die bloße Einwirkung der Salzsäm-e des Magensaftes 
aufgespalten zu werden. 

Die Methodik der Einführung der Säureradikale ist mannigfaltig. Ent- 
weder schüttelt man die wässerigen oder alkoholischen Lösungen der Base 
mit Essigsäureanhydrid oder man acetyliert durch Kochen mit Essigsäure 
und essigsaurem Natron, mit Essigsäureanhydrid oder auch mit Acetylchlorid. 
Die schwere Löslichkeit dieser Derivate in Wasser ermöglicht ihre leichte 
Isolieiiing und Reinigung. 

Der Ersatz der Wasserstoffe im basischen Reste durch Radikale von 
aromatischen Säuren, von denen in erster Linie Benzoesäure und Sahcylsäure 
mit Vorliebe gewählt werden, hat gegenüber der Einführung von fetten Radi- 
kalen den Nachteil, daß die so dargestellten Verbindungen eine ungemein 
große Resistenz dem Organismus gegenüber zeigen, meist ganz vmlöshch sind, 
so daß sie in \äelen Fällen wegen ihrer schweren Spaltbarkeit ganz unwirksam 
oder wenig wirksam sich erweisen. 

V. Einführung von Aldehydresten. In gleicher Weise kann der Ersatz 
von Wasserstoffen in basischen Resten in der Weise vorgenommen werden, 
daß man einen fetten oder aromatischen Aldehyd mit der Aminogruppe bei 
Gegenwart eines Kondensationsmittels in Wechselwirkung treten läßt. Auch 
hier hat der Eintritt eines aromatischen Radikals eine solche Stabihtät der 
entstandenen Verbindung zur Folge, daß man zu physiologisch unwirksamen 
oder wenig wirksamen Substanzen gelangt. Die eintretenden fetten Säure- 
radikale sind an und für sich un'wirksam, wälirend die eintretenden aroma- 
tischen, insbesondere die Salicylsäure, bei antipyretischen Mitteln sich an der 
Wirkung stark beteiligen können. Das Salicylsäureradikal wird wegen seiner 
spezifischen Wirkinig bei Rheumatismus und wegen seiner antifebrilen Wirkung 
eingeführt. 

VI. Einführung von Alkylresten in die Wasserstoffatonie der Amino- 
gruppe. Während der Eintritt von Säureradikalen in die Aminogruppe nur 
eine Verlangsamung der Wirkinig der Basen verursacht und auf diese Weise 
eine Entgiftung zuwege gebracht wird, ohne daß au dem physiologischen Grund- 
charakter etwas sich geändert hätte, macht der Ersatz von Wasserstoffen des 
Aminorestes durch Alkylradikale öfters eine völlige Änderung der Wirkung, 
indem nicht mehr die physiologische Wirkung der Base allein zur Geltung kommt, 
sondern auch die Alkylgruppen als das Wirksame zu betrachten sind. Hierbei 
kann die Giftigkeit der Substanz auch ansteigen und eine Verschiebung der 
Wirkungsart 'eintreten. 

Die Alkylgruppen entfalten nach dem ihnen eigenen Grundcharakter wesent- 
lich narkotische Effekte, doch kaim ihre Einführung in die Aminogruppe auch 
der neuen Substanz krampferregende Wirkungen verleihen. 



gleicher physiolog. Wirkung aufzubauen, denen aber bestimmte Nebenwirkungen fehlen. 205 

yn. Einführung von Säureradikalen in die Hydroxyle von Basen. 

Während der Ersatz von Aminowasserstoffeii durch saure Reste eine Ent- 
giftung der zugrunde liegenden Verbindungen zur Folge hat, erhält man ganz 
anders wirkende Verbindungen, wenn man den Wasserstoff eines Hydroxyls 
in einer Base durch Säureradikale ersetzt. Hierdurch wird oft die Giftigkeit 
erheblich erhöht. Der physiologische Grundcharakter der Base kann hierbei 
die eingreifendsten Veränderungen erleiden. Diese Veränderungen hängen mit 
der Konstitution des eintretenden Radikals wesentlich zusammen. Physio- 
logisch verhalten sich die entstehenden Derivate sehr verschieden, je nachdem, 
ob der eintretende Säurerest ein fetter oder ein aromatischer ist. Es kann femer 
auch der Bau und insbesondere die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe im aro- 
matischen Säurerest von entscheidender Bedeutung für die Wirkung der neu 
entstehenden Verbindung sein. Es muß daher vor einem planlosen Einführen 
von Säureradikalen in die Hydroxylgruppen von Basen auf das entschiedenste 
gewarnt werden. Man kann auf diese Weise, von der falschen Voraussetzung 
ausgehend, daß man zu einer weniger giftigen Substanz, wie beim Ersatz von 
Wasserstoff in Amiuogruppen der Basen, gelangen wird, zu höchst giftigen Ver- 
bindungen kommen, wofür Beispiele im Kapitel Alkaloide nachzulesen sind. 

VIII. Einführung von Alkylresten in die Wasserstoffe der Hydroxyl- 
gruppen. Der Eintritt von Alkylresten erzeugt in ersster Linie unabhängig 
von der spezifischen Wirkung des eintretenden Alkylrestes eine erhöhte Stabi- 
htät der Substanz, da die Alkyloxygnippen viel schvrieriger den Einflüssen 
des Organismus unterliegen als die Hydroxylgruppen in einer analogen Ver- 
bindung. Es entfaltet aber die eintretende Alkylgruppe, insbesondere aber die 
Äthylgruppe, eine meist narkotische Wirkung. Diese narkotische Wirkung ist 
unabhängig von dem übrigen Bau der Substanzen. Sie ist die spezifische Wir- 
kung der Äthjdgnippe selbst. In geringerem Maße als die Äthj'lgruppe äußert 
die Methylgruppe narkotische Wirkung, und man ■wird immer vorziehen, wenn 
man Alkylgruppen in Hj^droxj^le einführt, um neue wirksame Substanzen zu 
erhalten, Äthj'lgruppen einzuflihren, weil gerade diese die so oft erwünschte 
analgetische und narkotische Wirkung durch ihren Eintritt in die Verbindung 
derselben verleihen. Die höheren aliphatischen Alkylreste werden nur selten 
verwendet, da ihr Eintritt gegenüber dem Eintritte der Äthyl- oder Methyl- 
gruppe keine Vorteile bringt. Von aromatischen Alkoholen hat man insbesondere 
die Einführung des Restes des Benzylalkoholes in den Hydroxjdwasserstoff des 
öfteren versucht, ohne auf diese Weise den aliphatischen Verbindmigen gegen- 
über wirksamere oder aus anderen Gründen wertvollere Substanzen zu erzielen. 

IX. Wasserlöslichmachen von Arzneimitteln. Eine sehr beliebte und mit 
sehr geringem Verständnis der pharmakodynamischen Wirkung ausgeführte 
Art, an und für sich in Wasser unlösliche Körper wasserlöshch zu machen und 
so deren Gebrauch oder deren Resorption zu erleichtern, ist die Methode, 
Körper dieser Art in Säuren umzuwandeln, die entweder als solche oder als 
entsprechende Alkalisalze wasserlöshch sind. Man vergaß nur immer hierbei, 
daß die Verwandlung einer Substanz in eine Säure entweder eine vöUige Ver- 
nichtung der pharmakologischen Eigenschaften bewirkt oder eine ganz wesent- 
Hche Abschwächung derselben zur Folge hat. Man vei^aß, daß man der meist 
umiötigen Wasserlöshchkeit zuhebe die physiologische W^irkimg, auf die es doch 
in erster Linie ankommen muß, zum Opfer brachte. 

Die verbreitetste, weil technisch billigste Art, ist, aus den wirksamen Sub- 
stanzen die entsprechenden Sulfosäuren darzustellen. Man erhält auf diese Weise 
meist sehr leicht, entweder schon durch bloße Eiuwirkmig von konzentrierter 



206 Allgemeine Methoden, um aus bekannten wirksamen Verbindungen Verbindungen mit 

Schwefelsäure bei niedrigen Temperaturen oder von anhydridhaltiger Schwefel- 
säure Sulfosäuren, die entweder selbst oder deren Alkalisalze löslich sind. Eine 
weitere Art ist die Darstellung von Carbonsäuren, deren Salze wasserlöslich sind. 
Die letztere Methode wird hauptsächlich in der Phenolgruppe angewendet, wo 
man entweder unwirksame Substanzen oder weniger giftige erhält. Wenn die 
Substanzen wirksam bleiben, so kömien sie in ihrer Wirkung von der Mutter- 
substanz beträchtlich differieren. (Beispiel: Phenol und Salicylsäure.) 

Eine Methode, wasserlösliche Substanzen zu erhalten, ohne die Wirkung 
wesentlich zu beeinträchtigen, ist die Einführung einer Aminogruppe oder einer 
GlykokoUgruppe in die fette Seitenkette einer Verbindung; man kann daim 
lösliche Chlorhydrate dieser Derivate erhalten. Die physiologische Wirkung 
der zugrunde liegenden Verbindungen wird hierbei manchmal gar nicht oder 
nur unwesentlich verändert. 

X. Einführung von Halogen oder Schwefel. Eine ungemein verbreitete 
Art, neue Heilmittel darzustellen, ist, in schon bekannte Körper von verschie- 
densten physiologischen Wirkimgen Halogen, insbesondere aber Brom und Jod, 
einzuführen. Man erhält im allgemeinen bei Einführung von Chlor in alipha- 
tische Verbindungen mehr oder minder stark narkotisch wirkende Körper, 
häufig aber starke Herzgifte, bei Einführung von Chlor in aromatische, stärker 
antiseptisch wirkende Verbindungen als die Muttersubstanz. Man muß bei 
dem Endprodukte besonders auf die eventuellen Ätzwirkungen achten. Die 
Einführung von Brom in ahphatische Substanzen bringt meist ähnliche Effekte 
wie Chlor zuwege, anderseits nähern sich die antiseptischen Wirkmigen dieser 
Substanzen schon den Jodderivaten. Die Einführung von Brom in aromatische 
Substanzen erhöht deren antiseptische Effekte, besitzt aber keine Vorteile vor 
den Jodpräparaten, es sei denn, daß sich die Bromderivate technisch bilhger 
darstellen lassen. Die Einführung von Jod in aliphatische und aromatische Ver- 
bindungen verleiht denselben wesentlich antiseptische, resorptionsbefördemde 
imd granulationsanregende Wirkung. Es ist hierbei keineswegs von Vorteil, 
wenn die neue Verbindung Jod sehr rasch abspaltet, anderseits ist es aber zweck- 
los, Jod in Verbindmigen einzuführen, aus denen es der Organismus unter 
keinerlei Umständen wieder frei machen und ziu- Wirkmig bringen kann. 

Die Einführung von Schwefel geschieht mit Vorhebe, um antiseptisch 
wirkende oder resorptionsbefördemde Eigenschaften den neu entstehenden 
Verbindungen zu verleihen. Doch stehen in bezug auf die antiseptische Wir- 
kung die Schwefelverbindungen den analog gebauten Jodverbindungen wesent- 
hch nach. Eine Reihe von schwefelhaltigen Verbindungen, die diurch Schmelzen 
mit Schwefel oder durch Schwefeln mittels eines Überträgers dargestellt sind, 
wurden in der Absicht, dem Ichthyol analog wirkende Substanzen künstlich 
zu gewinnen, hergestellt. Hierbei werden Kohlenwasserstoffe verschiedenster 
Provenienz, insbesondere ungesättigte, mit Schwefel behandelt. Anderseits ge- 
hngt es leicht, Schwefel diirch Verschmelzen mit Substanzen, die eine doppelte 
Bildung enthalten, in diese einzuverleiben. Doch zeigen Körper der letzteren 
Art keine dem Ichthj'ol analogen physiologischen Eigenschaften. 

XL Darstellungen von verschiedenen Salzen wirksamer Säuren oder wirk- 
samer Basen, insbesondere von Metallen. Hier wächst die Variationsmöghch- 
keit tatsächlich fast ins Unendliche, und wer die Verbindmigen verschieden- 
ster Art, die so dargestellt win^den, für neue Arzneimittel ansieht, hat vollauf 
Gelegenheit, sich über die Hochflut neuer Mittel zu beklagen. Wer aber ein- 
sieht, daß hier nicht die wirksame Substanz, sondern der meist imwirksame 
Anteil der Verbindung in verschiedenster, sehr häufig auch zweckloser Weise 



gleicher physiolog. Wirkung aufzubauen, denen aber bestimmte Nebenwirkungen fehlen. 207 

variiert •wird, wird Verbindungen dieser Art keineswegs als etwas Neues an- 
zusehen in der Lage sein. 

XII. Kombination zweier wirksamer Substanzen. Bei dieser Art, neue 
KöqDer darzustellen, werden zwei meist ganz ähnlich wirkende Körper, etwa 
zwei antipjTetische Mittel, wie Salicylsäure oder Antipjrrin, oder zwei Schlaf- 
mittel, wie Amylenhydrat und Chloralhydrat in chemische Wechselwirkung ge- 
bracht, ohne daß die entstehenden Verbindungen andere physiologische Eigen- 
schaften hätten, als etwa ein Gemenge der beiden Substanzen. Anderseits 
wurde versucht, zwei verschiedenartig wirkende Körper zu kombinieren, eine 
Variationsmöghchkeit, die natürUch sehr groß, ohne aber bislang therapeutisch 
etwas Neues geliefert zu haben. 



Wenn man die angeführten VariationsmögUchkeiten sich vor Augen hält 
und weiter berücksichtigt, daß man in den meisten Substanzen eine für die 
Grundwirkung unwesentliche Gruppe chemisch unzähJigemal variieren kami, 
so wird es klar, wie eine Hochflut von sogenamiten neuen Arzneimittehi möghch 
ist, ohne daß neue Körper mit neiien Wirkungen geschaffen werden. Jeder 
neue Körper schafft wieder eine Reihe von Variationen, aber im Konkurrenz- 
kämpfe siegt doch nur das geeignetste imd technisch billigste Präparat. 



Zweites Kapitel. 

Antipyietica. 

Chinin und Chinolinderivate. 

Die synthetische Arzneimittelchemie hat aiif dem Gtebiete der antipyre- 
tischen Mittel sowie der Schlafmittel ihi-e größten Triumphe gefeiert. Eine 
große Reihe neuer Verbindungen wurde geschaffen, von denen einige in den 
dauernden Besitzstand der Heilkunde übergegangen sind. Aber die große Ver- 
breitung verdanken die modernen Antipyretica nicht so sehr ilirer Temperatur 
herabsetzenden Wirkung, als vielmehr ihren vortrefflichen Nebenwirkungen 
auf das Nervensystem, vor allem der besonderen schmerzstillenden Funktion. 
Diese Substanzen wirken einerseits als Wärmezentrumnarkotica, andererseits 
als leichte Narkotica überhaujDt. 

Die ursprünglich treibende Idee der Synthetiker war, die Resultate der 
Erforschung der Konstitution des Chinins in der Weise zu verwerten, daß man 
neue, dem Chinin, wie damals seine Konstitution aufgefaßt wurde, analoge 
Körper aufbaue. Die Anschauungen über den Bau des Chinins waren zu jener 
Zeit unrichtig, mid auf Grund dieser unrichtigen Anschauungen über den Auf- 
bau des Chinins gelangte man zu synthetischen Verbindungen, welche vom 
Chinin in ihrer Wirkung sich wesentlich unterschieden, die wohl Antipyretica 
waren, aber aus Gründen, die außerhalb der Analogie mit dem Chinin hegen. 
Der großen Reihe künstlicher Fiebermittel, welche alle das Chinm ersetzen 
sollten, mangelt eine, und zwar die wichtigste therapeutische Funktion des 
Chinins, nämlich die spezifische Wirkung bei der Malaria. 

Cliinin unterscheidet sich von dem ihm nahe venvandten Chinaalkaloide 
Cinchonin durch das Vorhandensein einer Methoxygruppe in der p-Stellung 
im Chinolinringsystem, aber Cinchonin ist ein weit weniger wirksamer Köi-per, 
so daß die Anwesenheit der p-Methoxygruppe jene intensive Wirkung des 
Chinins auf das Fieber und seine spezifische Wirkung bei der Malaria bedingt. 
Schmilzt man Cinchonin und Chinin mit Kali, so erhält man im ersteren Falle 
Chinohn, im letzteren Falle p-Methoxychinolin. 

0/\ CH o/N^^ 

I p-Methoxychinolia * I I I 

N N 

Chinolin geht nicht als solches in den Harn über, sondern es tritt im Harn 
eine durch Brom fällbare, noch unbekannte Substanz in reicher Menge auf. Nach 
Donath ist der im Harn auftretende Körper PjTidincarbonsäure, was aber an- 
scheinend nicht richtig. Chinolin wird sehr wahrscheinlich als 5.6-Dioxychinolin 
mit Schwefelsäure oder Glykuronsäure gepaart durch die Niere ausgeschieden^). 

Chinolin selbst hat nach den Untersuchungen von Julius Donath^) anti- 
septische, antizymotische und antipyretische Eigenschaften, aber es erregt sehr 

1) H. Fühner, AePP. 55, 27 (1906). 

2) BB. U, 178, 1769 (1881). — Kendrick und Dewar, BB. T, 1458 )1874). 



Chinin und Chinolinderivate. 209 

bald schon in relativ kleinen Dosen Kollaps und seine hochgradige Giftigkeit 
verhindert die therapeutische Anwendung, auch wenn man statt des salzsauren 
Chinolins, welches stark hygroskopisch ist, brennend schmeckt und durchdrin- 
gend riecht, weinsaures Chinolin benützt. Donath verwendete bei seinen Ver- 
suchen Chinolin aus Steinkohlenteer, welches nicht rem war. Wenn man aber 
auch, wie es Biach und Loimann') getan haben, synthetisches Chinoün be- 
nützt, so kommt man zu den gleichen Resultaten. Chinolin erniedrigt wohl 
die Temperatur, und die Temperaturerniedrigung ist proportional der verab- 
reichten Dosis, aber die Atembewegungen werden verringert und unregel- 
mäßig, es treten Kollapserscheinungen auf, die Versuchstiere gehen unter 
Erscheinungen des Lungenödems zugrunde. Eine Zeitlang wurde Chinoün 
als Ersatzmittel des Chinins bei Keuchhusten in kleinen Dosen empfohlen. 
Doch haben die lästigen Nebenwirkungen sehr bald von einer weiteren An- 
wendung abgeschreckt^). 

Die antiseptische Eigenschaft des Chinolins geht nach den Untersuchungen 
von RosenthaP) so weit, daß mit Chinolin vergiftete Tiere nicht faulen. Die 
chemische Tätigkeit des Protoplasmas der lebenden Zellen erleidet durch Chinolin 
eine wesentliche Änderung. Es wird die Aufnahme von Sauerstoff und die 
Erzeugung von Energie vermindert, daher smkt auch die Wärmeproduktion. 
Wenn mau am Krankenbett die Chinolinwirkung mit der Chininwirkung ver- 
gleicht, was ja im Tierversuch nicht so gut geht, so kommt man mit R. Jaksch*) 
zu dem Resultate, daß Chinolin in bezug auf seine febrifuge Wirkung schwächer 
und unzuverlässiger wirkt als Chinin. Auf den Krankheitsverlauf hat es gar 
keinen günstigen Einfluß, bei der Malaria wirkt es überhaupt nicht und die 
meisten Patienten erbrechen das Mittel. Das Fieber bei Pneumonie win^de 
vom ChinoHn nicht beeinflußt. Chinolin und Acridin machen Retinitis^). 

Da eine Reihe von Alkaloiden zum Teil Chinolin f i | zum Teil Iso- 

chinolin I J j als Kern besitzen, so muß man die Frage aufwerfen, ob 

es einen Unterschied macht, ob sich diese Körper vom Chinolin oder vom Iso- 
chinolin ableiten. Die Untersuchungen von Ralph Stockmann*) haben ge- 
zeigt, daß Chinolin und Isochinolin beide gleich stark antisepti.sch, antipyretisch 
und auf das Zentralnervensystem deprassorisch wirken. Auch die Methyl- 
jodidderivate beider Körper haben dieselbe Wirkung, nämlich eine paralysierende 
Wirkung auf die motorischen Nervenendplatten. Chinaldin (a-Methylchinolin) 

Chinaldin Lepidin a-j'-Dimethyl- o-Tuluchinolin p-Toluchinolin 

^ chinolin '^ 

OoH. 00" o5h. 00 ™'Oo 

N N N HjC N N 

Lepidin (/-Methylchinohn), dann «-/S-DimethylchinoHn, o-Toluchinolin, p-Tolu- 
chinolin zeigen eine ähnliche Wirkung wie Chinolin oder Isochinolin, aber sie 
sind weniger wirksam. Dimethylchinob'n ist noch weniger wirksam als Chinal- 
din. Es läßt sich daher die Regel aufstellen: Die Substitution von Methyl- 
radikalen für Wasserstoffatome in Chinolin wirkt schwächend auf 



^) Virchows Arch. 86, 456. ^) Brieger, Zeitschr. f. klin. Med. 4, 296. 

ä) Festschrift f. Zenker 1891, 206. *) Prager med. Wochenschr. 1881, Nr. 28. 

^) A. Jess, Akten f. d. internat. ophthahnol. Kongreß Petersburg 1914, 101. 

') Journ. of physiol. 15, 245. 

Frank el, Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 14 



210 Antipyretica. 

die depressorische Wirkung auf das Nervensystem, d. h., je mehr 
Wasserstoffatome durch Methylgruppen im Chinolin ersetzt wer- 
den, desto schwächer wirkt der substituierte Körper auf das 
Nervensystem. Es folgt ferner aus den Stockmannschen Untersuchungen, 
daß es für die physiologische Wirk\ing eines Chinolins gleichgültig ist, wo der 
Stickstoff steht, oder wo die Methylradikale sitzen, daß ferner die Substitution 
von Methylradikalen für Wasserstoff die Wirkung nur in bezug auf den Grad 
ändert, aber nicht in bezug auf die Art und Weise. Es ist daher nicht vm- 
wahrscheinlich, daß es für die physiologische Wirkung der komplexeren Alka- 
loide gleichgültig ist, ob das Alkaloid vom ChinoUn oder IsocbinoUn deriviert. 
Dieses ist für Synthesen von größter Wichtigkeit, da man unter sonst gleichen 
Umständen von dem büh'gen ChinoUn ausgehen könnte. 

a-OxychiuoUn (Carbostyril) ist wenig oder gar nicht giftig^). j'-Oxychinohn 
(Kyinu-in) ist ebenfalls ungiftig. p-Oxychinohn macht bei Kaninchen geringe 
Temperaturerniedrigung-). 

Py-Tetrabydro-p-oxychinoUn q-^ 

NH 

ist ein starkes Gift, es macht klonische Krämpfe 2). 

p-Methoxychinolin (p-Chinanisol) ist vmgiftig, p-Methoxy-tetrahydrochinoUn 
(Thallin) wirkt stark antipyretisch, macht Cyanose und Methämoglobinbildimg ^). 

Tetrahydrochinolin q-^ 

N 
H 

verhält sich physiologisch zu Chinolin wie Piperidin zu Pyridin*). 

Ä-Propyltetrahydrochinolin ist weit giftiger und physiologisch unähnlich 
dem Coniin^). 

Py-Tetrahydro-}'-phenylchinolin 

\/ 
/>, 

N 
H 

ist für Paramäcien so giftig wie Chinin^). 

Der Reichtum des Chinins an Wasserstoffatomen führte zu der Vermutung, 
daß in demselben Chinolin als Tetrahydrochinolin enthalten sei, eine Ver- 
mutung, die sich als irrtümlich erwies, aber zu den ersten Versuchen führte, 
synthetische, vom Chinolin sich ableitende AntipjTetica darzustellen. Es war 
aber dazu notwendig, vorerst reines Chinolin in der Hand zu haben. Die 
Reindarstellung des im Steinkohlenteer vorkommenden Chinolins begegnet 
großen Schwierigkeiten ; namenthch die Treimmig von den Homologen läßt sich 

1) A. Schmidt, Diss. Königsberg (1884). — B. Fenyvessy, HS. 30, 552 (1900). — 
F. Rosenhain, Diss. Königsberg (1886). 

2) R. Jaksch, Zeitschr. f. klin. Med. 8, 442 (1884). 
^) F. Rosenhain, Diss. Königsberg 1886. 

*) P. C. Plugge, Arch. intern, de Pharm, et de Th6r. 3, 173 (1897). 
') Grethe, Deutsches Arch. f. klin. Med. 56, 189 (1896). 



Chinin und Chinolinderivate. 211 

sehr schwer bewerkstelligen. Diesem Ubelstand wurde durch die synthetische 
Darstellung des Chinolins abgeholfen. 

Zur Gewinnung von chemisch reinem Chinolin erhitzt man nach Zdenko Skraup') 
Glycerin, konzentrierte Schwefelsäure, Nitrobenzol und Anilin, wobei anscheinend Anilin 
mit dem aus dem Glycerin gebildeten Oxyaldehyd reagiert. Diese Skraupsche Synthese 
des Chinolins läßt sich auch übertragen auf die Darstellung von Oxychinolin sowie von 
Alkyloxychinolin. Es ist nur notwendig, statt des Nitrobenzols bzw. Aminobenzols, Nitro- 
phenol bzw. Aminophenol zu nehmen^). Bei der Synthese des Methyläthers des p-Oxy- 
chinolins z. B. verwendet man p-Aminoanisol, p-Nitroanisol, Glycerin und Schwefelsäure'). 
Die Reaktion ist dieselbe wie bei der Synthese des Chinolins. Aber man bekommt, da man 
von p-substituierten Körpern ausgegangen ist, p-substituierte Oxychinoline. Später hat 
KnueppeH) die Skraupsche Chinolinsynthese dahin modifiziert, daß er Arsensäure, 
Glycerin und konzentrierte Schwefelsäure auf Anilin oder dessen Derivate einwirken ließ; 
diese Modifikation soll eine bessere Ausbeute bewirken, da die Harzbildung vermieden, 
femer die Verarbeitung großer Substanzmengen auf einmal ermöglicht wird. 

Das so dargestellte p-Chinanisol (p-Methoxychinohn) zeigte nach den Unter- 
suchungen von R. V. Jaksch schwach antipyretische Eigenschaften. Es war 
jedenfaUs durch den Eintritt der p-Methoxygruppe die antipyretische Wirkiuig 
des Chinolins abgeschwächt worden, eine Erscheinung, der wir später bei der 
Besprechung des Anilins und des Phenetidins wieder begegnen werden. Es 
besteht also ein fundamentaler Unterschied zwischen dem Verhältnisse der 
Wirkungen von Chinin zu Cinchonin und Methoxychinolin zu Chinolin. Beim 
Chinin verstärkt die Methoxygruppe die Wirkung gegenüber dem Cinchonin, 
beim Methoxychinohn wird sie dem Chinolin gegenüber abgeschwächt. Der 
Grund, daß man immer bei Synthesen in der Chinolinxeihe vom Methoxy- 
chinoUn ausgegangen, ist wohl in der Beobachtung vom Butlerow zu suchen, 
welcher ja beim Schmelzen des sehr stark wirkenden Chinins mit Kali Meth- 
oxychinohn erhalten, während bei demselben Prozesse das weniger wirksame 
Cinchonin Chinolin gab. 

Wie erwähnt, faßte früher Z. Skraup und mit ihm andere Beobachter 
das Chinin als ein tetrahydriertes Chinolinderivat auf. Da p-Methoxychinolin 
nur schwach antipyretische Eigenschaften zeigt, so war es wahrscheinlich, daß 
ein hydriertes p-Methoxychinolin starke Wirkungen hervorrufen wird. Es gilt 
nämlich der Lehrsatz, über den das Nähere im Kapitel über Alkaloide nach- 
zulesen ist, daß hj'drierte Basen viel energischere Wirkungen als die nieht- 
hydrierten haben. Die Hydrierung inid die dadurch bedingte Lösung der doj)- 
pelten Bindung macht den Körper für den Organismus wirkmigsfähiger, wie 
einige Beispiele beweisen sollen. So ist Pyridin fast gar nicht wirksam, Piperi- 
din hingegen, das Reduktionsprodukt des PjTidins, ist eine stark wirkende 
Base. Auch beim Chinohn konnten E. Bamberger und Längfeld^) dieselbe 
Beobachtung machen. Die hydrierten Chinoline wirken im Gegensatz zum 
Chinolin dem Piperidin ähnlich. Dekahydi-ochinohn z. B. erweist sich schon 
in kleineren Dosen als Blutgift, wie es überhaupt als sekundäres Amin die für 
solche charakteristischen physiologischen Eigenschaften besitzt. Nach den 
Untersuchungen von Heintz^) steht Dekahydrochinohn in bezug auf physio- 
logische Wirkung in denselben Beziehungen zum Chinolin wie Piperidin zum 
Pyridin. Diese vier Verbindiuigen haben alle gleichartige, wenn auch graduell 
verschiedene Wirkung. Die nichthydrierten Basen Pyridin und Chinolin sind 
in bezug auf aUgemeine Nervenwirkung stärker wirksam als die hydrierten. 
Femer machen die nichthydrierten frühzeitige Herzlähmung, während die 
hydrierten Körper das Herz lange intakt lassen. Alle vier Verbindungen zer- 



1) Amerik. P. 241 738. ^) DRP. U 976. ^) DRP. 28 324. 

*) DRP. 87 334. — BB. 29, 703 (1896). ^) BB. 33, 1138 (1890). 



14* 



212 Antipyretica. 

stören die roten Blutkörperchen, aber die hydrierten weit rascher land inten- 
siver als die nichthydrierten. Das schwächer hydrierte Hexahydrochinolin 
nähert sich in seiner Wirkiuig mehr dem Chinolin als dem Dekahydrochinolin. 
Nerven- wie Herzwirkungen sind intensiv, die blutschädigende Wirkung ist 
schwächer als bei den letzteren, mehr den Wirkungen des Chinolins sich 
nähernd. 

Wenn man nvin das schwach wirkende p-Cliinanisol durch Reduktion mit Zinn und 
Salzsäure hydriert, wie es Skraup getan, so kommt man zu einem stärker wirkenden 
Körper, dem Tetrahydrochinanisol, welches Thallin genannt wurde^). 

Die Salze des Thallins sind kräftige Antipjrretica, wenn auch keine spezi- 
fisch (gegen Malaria) wirkenden Mittel 2). 

Thallin 
H 

U\> 

N 
H 

(Das Thalhnperjodat wurde von Mortimer Granville angeblich mit 
bestem Resultate bei der Krebsbehandlung verwendet^). 

Außer dem Thallin wiu'den noch eine Reihe alkylierter bzw. benzoyherter 
Tetrachinanisole dargestellt, welche sich aber in ihrer Wirkung nicht in der 
Weise vom ThalHn unterschieden, daß sie ihnen vorzuziehen wären. Thallin 
wirkt viermal so stark antipyretisch als Antipyrin. Doch ist die Wirkung nicht 
andauernd. Die Apyi-exie (Entfieberung) dauert nur kurz und das Fieber setzt 
dann mit Schüttelfrösten wieder ein. Es macht eine schwere Blutschädigung. 
P. Ehrlich*) sah Hämoglobininfarkt der Nierenpapille. 

Während Chinolin nicht auf die Niere wirkt, macht Tetrahydrochinolin 
H 

1 j 'tt typische Nekrose der Nierenpapillen, Thallin, o-Thalün und AnathaUin 

N 

H 
ebenfalls, aber nicht bei allen Tieren. Ebenso wirken Thalhnharnstoff, Thallin- 
thioharnstoff und Acetyl thallin. Die Wirkung des Tetrahydrochinolins wird 
weder durch die Einführung eines Säureradikals, noch Alkylradikals in die 
NH-Gruppe verändert. 

Dihydrochinohne zeigen trotz ihrer sonstigen Giftigkeit gar keine Wirkung 
auf die Niere. Weder Kairin, noch das viel giftigere Trihydroäthyl-p-oxychinolin 
haben diese Eigenschaft^). 

Schon früher hatte W^ Filehne eine Reihe von Chinolinderivaten unter- 
sucht und gefunden, daß nur die am Stickstoff alkylierten Tetrahydrochinoline 
einer weiteren Prüfung am Menschen wert wären. Enthielten diese alky- 
lierten Chinoline Hydroxylgruppen, so trat ihre Wirkung rascher 
ein, verschwand aber um so plötzlicher. (Eine Analogie mit der rasch 
verfliegenden antipjTetischen Wirkung der hydroxylierten Benzolderivate 
Phenol, Brenzcatechin usw. ist hier nicht zu verkennen.) Auf Grund dieser 
Beobachtungen kam es zur Synthese des Kairolins durch W.Königs und 
Hoff mann und des Kairins durch O.Fischer*). Kairolin ist Tetrahydro- 
chinolin, welches entweder eine Äthyl- oder eine Methylgruppe am Stickstoff 

1) DRP. 30 426 und 42 871. 2) Moniteur scient. 1881, 1230. 

3) Lancet 1894, 10, III. *) Therap. Monatshefte 1887, 53. 

5) Rehns, Arch. mternat. de pharmacodyn. 8, 199. «) DRP. 21 150. 



Chinin und Chinolinderivate. 213 

enthält, und zwar das saure schwefelsaure Salz. Das äthylierte Kairolin wird 
Kairolin A, das methylierte Kairolin M genannt. 

H 

Ih + h^so, 

N . CjjHs 
Kairin unterscheidet sich vom Kairolin niir durch die Gegenwart eines 
Hydroxyls, welches den Körper rascher zur Wirkung bringt. Es ist ein Tetra- 
hydroäthyl- (oder Methyl)-a-oxychinolin. 

HON . C2H5 

Kairin wird nach O. Fischer dargestellt, indem man a-Oxychinolin, das durch 
Schmelzen von a-ChinoIinsulfosäure mit Natron oder aus o-Nitrophenol nach der Skraup- 
scben Synthese erhalten werden kann, reduziert und das gebildete Tetrahydrür mit Jod- 
methyl auf dem Wasserbade reagieren läßt. Unter heftiger Reaktion bilden sich die jod- 
wasserstoffsauren Salze der tertiären Oxyhydromethylchinoline. 

Kairin zeigt dieselben unangenehmen Erscheinvmgen i) bei der Anwen- 
dung am Menschen und hat so gefährliche Nebenwirkungen wie das später 
von Skraup dargestellte Thallin. Alle diese Substanzen sind als die ersten 
Versuche zur Synthese chininartig wirkender Substanzen zu betrachten, 
die aber keineswegs die spezifische Wirkung des Chinms haben, wie die 
Darsteller lu-sprünglich annahmen, sondern nur aus den Gründen febrifuge 
Wirkungen zu eigen besitzen, weU ja Chinolin selbst antipjretisch wirkt und 
ja alle Benzolderivate die gleiche Eigenschaft zeigen. Aber die bei Ver- 
abreichung dieser Mittel am Menschen eintretenden schweren Erscheinungen 
sowie die unangenehmen Neben wu'kun gen zeigten, daß der Gebrauch dieser 
Körper zu verlassen sei'. An die am Stickstoff methylierten Derivate Kairolin 
und Kairin sehließt sich das von Demme untersuchte methyltrihydroxy- 
chinoUncarbonsaure Natron, welches schon in kleinen Gaben antiseptisch wirkt. 

H 



NaOOC-l^\/'H 

• N • CH3 
HO 

Nach Verfütterung dieser Substanz tritt im Harn Dioxychinolinmethyl- 
carbonsäure CH3 • NC9H5 • C00H(0H)2 auf. Es wird also beim Passieren des 
Organismus eine zweite Hydroxylgruppe gebildet, ähnlich wie bei der Oxydation 
des Phenols zu Brenzcatechin. Der Körper wirkt blutdrucksteigernd und puls- 
verlangsamend, er erzeugt sehr leicht Kollaps^). 

Wie die MethyUerung des Chinolins am Stickstoff mitunter wirken kann, 
zeigen die Untersuchungen von Georg Hoppe -Seyler am sogenamiten 
Chinotoxinä). Dieses ist Dichinolindimethylsulfat. 



N N 

/\ /\ 

CHs SO4H CH3 SO4H 



') Berliner klin. Wochenschr. 1882, Nr. 45 und 1883, Nr. 6; 1883, Nr. 31. — Deutsches 
Arch. f. klin. Med. 3-«, 106. 

2) M. Nencki mid Krolikowski, M. f. C. 9, 208 (1888). ^) AePP. Z4, 241. 



214 Antipyretica. 

Das Methylieren von Basen am Stickstoff erzeugt, wie Brown und Fräser 
gezeigt haben, meist curareartige Wirkung. Jollyet und Cahours haben 
schon früher dieselbe Wirkung bei alkylierten Anihnen gefunden. Methyl-, 
Äthyl- und Amylanihn^) lähmen die peripheren Endigungen der motorischen 
Nerven ebenso wie die alkyherten Alkaloide. Dieses ist eine allgemeine Eigen- 
schaft der quatemären Ammoniumbasen, aber die Chinolinderivate wirken nach 
diesen Autoren nicht so (s. Kapitel Alkaloide: Die quaternären Ammonium- 
basen). Methyl-, Äthyl- und Amylchinolm haben keine curareartige Wirkung. 
Nur ein Chinolinderivat zeigte nach den Untersuchungen von ßochefon- 
taine^) diese lähmende Wirkung, nämlich das Oxäthylchinoleinammonium- 
chlorid. Auch Chinolin selbst zeigt keine curareartige Wirkung, sondern lähmt 
das Zentrahiervensystem. Aber im Chinotoxin muß die curareähnliche Wirkung 
auf die Methj^lgruppen am Stickstoff bezogen werden. 

Der letzte bedeutendere Versuch von Chinolin zu einem Chinmersatz- 
mittel zu gelangen, ist die DarsteUung des Analgens ^) und ihm analoger Körper. 
Diese Synthese ist nach Analogie der Phenacetinidee (s. d.) ausgeführt, mit 
dem hauptsächlichsten Unterschiede, daß statt des einfachen Benzolringes der 
ChinoLindoppelring der Verbindung zugrunde liegt. In diesem Falle wird Chino- 
Un nicht hydriert, sondern o-Oxychinolin äthyliert. 

Stellt man die Nitroverbindung und durch Reduktion dieser die Aminoverbindung 
dieses Äthers dar und ersetzt einen Wasserstoff der Aminogruppe durch die Benzoyl- oder 
Acetylgruppe, so erhält man diesen Körper. 

Das im Handel befindhche Anaigen (Benzanalgen) ist o-Äthoxyanamono- 

benzoylaminochinolin. c H • CO • NH 

/\ 

I 
\/ 

N 

o-Äthoxyanamonoacetylaminochinolin steht zum Chinohn in demselben 
Verhältnis wie Phenacetin CH3 • CO • NH • CgH4 • OCjHg zum Benzol. 

Anaigen wirkt antipyretisch und auch antineuralgisch, ist aber in Wasser 
ganz unlöslich, spaltet hingegen seine Benzoylgruppe im Magendarmkanal ab. 
Seine Unlöshchkeit führte zu vielen Älißerfolgen, und seine nicht konstante 
Wirkung verhinderte, trotzdem keine vmangenehmen Nebenwirkungen bei der 
Anwendung desselben zu konstatieren waren, eine Einführung in der Praxis. 
Analog diesem Körper wurde p-Äthoxyacetylaminochinolin aufgebaut sowie die 
entsprechende Benzoylverbindung, welche beide Substanzen antipyretische und 
antineiuralgische Eigenschaften besitzen*). Im Gegensatze zu der Äthoxyver- 
bindung ist angebHch5-Acetamino-8-methoxj'chinolini)hysiologisch unwirksam^). 

Es wurden noch einige Versuche gemacht, denen die Idee zugrunde liegt, 
Oxychinolin als Ersatzmittel des Chinins zu verwenden. Einhorn®) schlug 
p-MethoxydioxydihydrochinoUn als em solches Ersatzmittel vor, welches auch 
bei Malaria wirksam sein soll. Von einer Anwendung dieses Körpers am Kran- 
kenbette hat man jedoch nie gehört. Dasselbe Schicksal erfuhren die zwei 
isomeren Methoxyoxymethyldichinoline'), welche aus m-Aminophenyl-p-meth- 
oxychinolin mit Acetessigester erhalten wurden, mit nachträglicher Über- 
führung m die Tetrahydroverbindung durch Reduktion. Diese Körper besitzen 

1) C. r. 66, 1131. 2) C. r. 95, 1293. Siehe auch Wurtz, C. r. 95, 263. 

ä) DRP. 60 308, 65 102, 65 110, 65 111. ♦) DRP. 69 035. 

') Freyss und Paira, Bull. Soc. ind. Miühouse 13, 239. 

«) DRP. 55 119. — BB. 23, 1489 (1890). ') DRP. 55 009. 



Chinin und Chinolinderivate. 215 

den bitteren Geschmack des Chinins und sollen angebUch auch die spezifische 
Wirkung desselben gegen Malaria besitzen (?), eine Angabe, die nie Bestätigung 
gefunden hat. 

Ahnliche Ideen, wie sie bei der DarsteUung der Antipyretica der Chinolin- 
gruppe auftreten, nämhch durch Einführung einer Hydroxylgruppe in Chinolin- 
verbindungen diese im Organismus rascher zur Wirkung zu bringen und hin- 
wiederum die Hydroxylgruppe durch AlkyLreste zu decken, um eine Analogie 
zwischen diesen Körpern imd der p-Methoxygruppe des Chinins, die zur Aus- 
lösung der spezifischen Wirkung der Cinchoningruppe notwendig ist, herzu- 
stellen, wurden auch, aber gänzlich ohne praktischen Erfolg, auf die verwandten 
Chinaldine übertragen. 

Oxyhydrochinaldin und die Methoxy- und Athoxyderivate desselben wurden dar- 
gestellt, ohne je praktische Verwendung zu finden'). 

Es ist von vornherem klar, daß diesen Substanzen keine Vorzüge vor den 
hydrierten Cliinolinen, die ja so unangenehme Erscheinungen erzeugen, zu- 
kommen können. 

Da das dem Chinin nahestehende Apochinin seinerzeit als Derivat des 
7-Phenyl-p-oxychinolins CgHs • C9H5(0H)N aufgefaßt wurde, haben W.Königs 
tmd Jaegle^) y-Phenyl-p-methoxychinaldin und König simdMeimb er g3) Deri- 
vate des }'-Phenylchinaldins dargestellt. H. Tappeiner und Grethe*) unter- 
suchten nun die Einwirkung dieser Substanzen auf niedere Organismen, ins- 
besondere auf Paramaecium caudatum, eine leicht zu züchtende Infusorienart. 

Untersucht man die Einwirkung der beiden Spaltlinge des Chininmoleküls, 
p-Metboxy-^-methylchinolin und Merochinen m dieser Richtung, so sieht man, 
daß Merochinen für diese Mikroorganismen unschädlich ist, während p-Methoxy- 
lepidin wirksam ist, wemi a\ich bedeutend schwächer als Chinin. Auch Chinolin 
ist wirksam, Lepidui (7-Methylchinolin) steht in der Mitte. So gut wie unwirksam 
erwies sich Pyridin. Die Wirkung ist also an den Chinolinkern gebunden imd 
wird durch die Methoxy- und Methyl-Seitenketten noch verstärkt. 

y-Phenylchinolin f J | imd mehrere seiner nächsten Derivate, welche 

N 
man als Spaltlinge des Chininmoleküls ansehen wollte, zeigen eine sehr starke, 
vielfach Chinin in seiner Wirkung übertreffende Reaktion auf kleinste Lebe- 
wesen. Durch den Eintritt des Phenylradikals in das Chinolin ist also die 
Wirkung auf Paramäcien erheblich gesteigert worden. 

Die Wirkung geht nach Tappeiner zum Teil von der im Moleküle enthal- 
tenen Chinohngruppe aus. Der an ihr in der j'-Stellung hängende Atomkomplex 
vermag dieselbe unter Umständen wesentlich zu verstärken. Ganz losgelöst 
xmd in ein Pyridinderivat übergeführt (als Merochinen) ist er wirkungslos, m 
der Form, welche sich im Chinin befindet, verstärkt er die Wirkung erhebhch, 
zur Phenylgruppe zusammengeschlossen (als /-Phenylchinohn) übertrifft er 
die Wirkungen des Chinins um das Zehnfache. 

Auf Protozoen wirkt am stärksten von den chininverwandten Phenyl-p- 
methoxychinaldin q 2 



CH,0| 



N 



M DBP. 24 317. *) BB. 28, 1046 (1895). ») BB. 38, 1038 (1895). 

*) Deutsches Arch. f. klin. Med. 56, 189, 369. 



216 Antipyretica. 

Die Erfahrung, daß der Eintritt eines Benzolkems zum Pyridin dem ge- 
bildeten Chinolin solche Wirkung verleiht, welche diu-ch Zutritt eines neuen 
Phenylrestes noch mehr verstärkt wird, veranlaßten Tappeiner, Phosphine 
genannte Farbstoffe zu untersuchen, in denen die Kondensation mit Benzol- 
kemen einen noch höheren Grad erreicht hat. Es -wurden untersucht Phosphin 
(die Aminoverbindung des Aminophenylacridhis) 



N 

sowie Methyl- und Dimethylphosphin. 

Die Wirkung dieser Phosphine auf Paramäcien ist eine erstamüiche und 
wird von keiner anderen organischen Substanz übertroffen. 

/-Phenylchinaldin und die Phosphine, welche Substanzen alle antipyre- 
tische Eigenschaften zeigen, aber die Atmung schädigen und in starken Dosen 
Krämpfe 1) machen, sollten nun bei dieser intensiven Wirkung auf Infusorien 
gegen Malaria als Spezificum wirken. Die tödliche Dosis dieser Antipyretica 
ist die gleiche wie die des Antipyrins, die Phosphine zeigen einen lokal reizenden 
Einfluß. Julius Mannaberg^) prüfte diese Substanzen bei Malaria, kam aber 
zu dem durchaus negativen Resultate, daß auch diese Körper keine Heilmittel 
gegen Malaria sind und sich mit Chinin nicht vergleichen lassen. Methylphosphin 
wirkt, nach ihm, ähnhch wie Methylenblau auf Parasiten der Malaria, mdem 
diese gelähmt werden, während Chininlösung sie sofort zum Platzen bringt 
oder eine wirbelnde Pigmentbewegung die Degeneration erkennen läßt. 

Diese Versuche zeigen wohl deutlich, daß die kondensierten Ringsysteme 
allein die spezifische Wirkung des Chinins auszulösen nicht vermögen und 
daß der Chinoünanteil des Chinins auch nicht der Träger der spezifischen 
Wirkimg ist. 

Antipyrin. 

Mit der Absicht, ebenfalls zu einem chininähnlichen Körper zu gelangen, 
ist L. Knorr^) zur Synthese des AntipjTins gekommen. Die Anschauimgen 
der damaligen Zeit über den Aufbau des Chinins waren wohl unrichtig. Ebenso 
unrichtig waren Knorrs ursprüngliche Anschauungen über den Aufbau des von 
ihm erhaltenen Ai^tipyrms. Aber trotzdem ist es ihm gelungen, einen der wert- 
vollsten synthetischen Körper zu finden, welcher auch den größten materiellen 
Erfolg errungen. Knorr faßte ursprünglich den von ihm gefundenen Körper 
als ein Dimethyloxychiniziu*) auf, in welchem zwei im PjTidinkem verkettete 
Chinohnmoleküle enthalten sein sollen, wie man sie im Chinin vermutete. Der 
ausgezeichnete physiologische Effekt des Antipyrins sprach jedenfalls für diese 
Vermutung, daß ein chemisch analoger Körper synthetisch geschaffen wurde. 
Aber Knorr selbst konnte zeigen, daß seine ursprüngliche Auffassmig der Kon- 
stitution des Antipyrins eine unrichtige ist und daß man vielmehr dasselbe 
auf einen neuen Ring, den Pyrazolkern, zurückführen muß. 

PjTazol 
NH 
N/^CH 
HCL- i^^CH 

') Jodlbauer vind Fürbringer, Deutsches Arch. f. klin. Med. 53, 158. 

2) DeutschesArch.f.klm.Med.59,185. SjLiebigsAnn.äSS, 137. «)BB. n,2037(1884). 



Antipyrin. 217 

Die Synthese von Knorr') geht nun dahin, daß Acetessigester mit Phenylhydrazin 
erwärmt, und das erhaltene Produkt methyliert wird. Hierbei reagiert vorerst die Keto- 
gruppe mit dem Hydrazinrest und es kommt zur Bildung des Pyrazolonringes. Der gebildete 
Körper ist in erster Linie Phenylmethylpyrazolon. Als Nebenprodukt tritt Alkohol auf, 
so daß die Reaktion in folgende Formeln gekleidet werden kann: CjHj • NH • NHj + CH3 
• CO • CH, • COO • CjHs geben 

C — CH3 

I und 1 Molekül Wasser. 

CoHsO — OC — CHj 

Beim Erwärmen, aber auch beim längeren Stehen, tritt die Ringschließung ein sowie 
die Abspaltung von Äthylalkohol. Die Produkte sind Phenylmethylpyrazolon 

N • CeHs 
n/"^,CO und C2H5 • OH 

CH3 • C CHg 

Man erhitzt hierbei das durch Vermischen von Acetessigester und Phenylhydrazin 
im Verhältnis ihres Molekulargewichts erhaltene Kondensationsprodukt längere Zeit bis 
auf 100°, bis eine Probe beim Erkalten oder Übergießen mit Äther vollständig fest wird. 
Läßt man nun Methyljodid bei 100° auf diesen Körper einwirken, so erhält man das jod- 
wasserstoffsaure Salz des l-Phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon = 

Antipyrin 

N 
CH3 • N|/"^|CO 
CH3 • C=CH 

Durch Zusatz von Lauge erhält man dann die freie Base, Antipyrin. Dieses Verfahren 
wurde später daliin modifiziert, daß man gleich Methylphenylhydrazin auf Acetessigester 
einwirken läßt und so direkt zum Antipyrin gelangt. 

Ein anderes Verfateen zur Darstellung desselben Körpers haben Böhringer, Wald- 
hof ''), eingeschlagen: Man kondensiert /?-halogensubstituierte Fettsäuren bzw. deren Ester 
mit Phenylhydrazin auf dem Dampfbade und gelangt zum Phenylpyrazon. 

CsHj • N 

hn/\co 

H2C CH3 

Durch Oxydation in Chlorofonnlösung mit trockenem Quecksüberoxyd erhält man De- 
hydrophenylpyrazon 

CA • N 

hn/^co 

HcUcH 

unter Austritt zweier Wasserstoffe. Werm man diesen Körper nun mit Jodmethyl reagieren 
läßt, gelangt man zum Antipyrin. 

Die Höchster Farbwerke erweiterten die Möglichkeit, zu demselben Körper zu ge- 
langen, durch die Beobachtung, daß an Stelle des Acetessigesters in der Knorrschen 
Synthese alle ähnlich konstituierten Säureester resp. Säuren verwendet werden können, 
welche als p'-Derivate der Buttersäure bzw. Crotonsäure zu betrachten sind und welche 
danach imstande sind, eine Kette von drei Kohlenstoffatomen an den Stickstoff des Phenyl- 
hydrazins anzulagern. So kann man z. B. die /)-halogenisierten Crotonsäuren zur Anwendung 
bringen^), aber der mittels Halogencrotonsäure erhaltene Körper ist vom wahren Antipyrin 
verschieden und ist giftig. Er ist ein Isopyrazolon. 

Die Patentierimg wurde einem Riedeischen Verfahren, in einer einzigen Operation 
dirrch Erhitzen äquivalenter Mengen von Phenylhj'drazin, Acetessigester, methylschwefel- 
saurem Natrium und Jodnatrium mit Methylalkohol als Verdünnungsmittel und wenig 
Jodwasserstoff im Autoklaven unter Druck AntipjTin zu gewinnen, versagt*). 

Die Höchster Farbwerke schützten ferner ein Verfahren, wobei durch Einwirkung 
von Chloressigäther auf Phenylhydrazin l-Phenyl-3-methylpyrazol-5-oxyessigäther ent- 
steht, welcher nach Methylierung mit Alkali in Antipyrin übergeführt wird. 

1) DRP. 26 429, 33 536, 40 337, 42 726. -) DRP. 53 834. ^) DRP. 64 444. 

*) DRP.-Anm. Kl. 12. R. 6000 (versagt). 



218 Antipyretica. 

Es wurde auch ein Antipyreticum geschützt, aber nicht eingeführt, da es ja keine dem 
Antipyrin überlegenen Wirkungen haben konnte, welches durch Einwirkung von Croton- 
säure auf Phenylhydrazin unter Wasserabspaltung entsteht'). 

l-Phenyl-2-methyl-5-pyrazolon entsteht auch durch Reaktion zwischen Oxalessig- 
äther und Phenylhydrazin, wobei sich Phenylpyrazoloncarbonsäureäther bildet''). Man 
methyliert diesen Äther, verseift ihn und spaltet diu'ch Erhitzen Kohlensäure ab. Denselben 
Körper erhält man, wenn man I-Phenyl-5-äthoxypyrazol aus Oxalessigäther luid Phenyl- 
hydrazin unter nachheriger Verseifung und Abspaltung von Kohlensäure darstellt, dann mit 
Jodmethyl behandelt und nachfolgend mit Alkali spaltet, oder wenn man zuerst mit Salz- 
säure spaltet und dann methyliert. 

Wilhelm Krauth^) hat l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon durch Einwirkung der drei- 
fach gebundenen Tetrolsäure (CH3 — C EZi C — COOH) auf Phenylhydrazin dargestellt. 
Man gelangt so zu wahren Pyrazolonen, die antipyretisch wirken. 

Aiitipyrin wirkt ausgezeichnet antipjrretisch. Die Ap5rrexie setzt ohne 
KoUapserscheinuiigen ein, es treten keine Schädigungen des Bhitfarbstoffes auf 
und es dauert auch die Apyrexie lange, dann setzt das Fieber ohne Schüttel- 
fröste ein. Aber dem Antipjrin kommt, wie allen bis nun dargestellten Fieber- 
mittehi die spezifische Wirkung des Chinins gegen die Malaria nicht zu. Hin- 
gegen haben zuerst französische Beobachter [Germain See*)] auf andere Wir- 
kungen des Aiitipyrins hingewiesen, in denen es Chinin, das typische Fieber- 
mittel, weit übertrifft. Das sind seine großartigenW^irkungen als Antinervinum. 
Antipyrin kann nicht nur lokale Anästhesie erzeugen, sondern vermag auch 
neuralgische Schmerzen bei innerer Verabreichung zu coupieren. Nach Henoc- 
que stehen Blutungen schneller, wenn die Wunde mit Antipyrin behandelt 
wird, als bei Anwendung von Eisenchlorid oder Ergotin. Antipyrm bewirkt 
nach demselben Untersucher Kontraktion der Gefäße, Retraktion der Gewebe 
und Koagulation des Blutes. Gerade die vorzüglichen Nervenwirkungen haben 
ihm und seinen Abkömmlingen zu dem großen Triumphzuge durch die ganze 
Welt verholfen. Daß dem Antipyrin Nebenwirkungen eigen sind und daß 
einzelne Individuen eine Idiosynkrasie gegen dieses Mittel besitzen, darf nicht 
wundern. Im allgemeinen kann man sagen, daß die therapeutische Anwendung 
desselben und die damit erzielten Erfolge die anfangs gehegten Erwartmigen 
weit übertroffen haben. Wie durch Chinin und andere Antipyretica, so wird 
auch unter dem Gebrauch des Antipyrins der Gresamtstickstoff des Harns 
merklich vermindert, und hieraus hervorgehend der Stoffwechsel nicht bloß 
der Kohlenhydrate und Fette, sondern auch der Eiweißkörper verlangsamt^). 
AntipjTin^) Avird schnell resorbiert, aber langsam ausgeschieden, im Gegensatze 
zu Thallm und Kairin, von denen das erstere langsam resorbiert luid langsam 
ausgeschieden, das letztere schwer resorbiert, aber schnell ausgeschieden wird. 

Antipyi'in paart sich beim Menschen nicht mit Glykuronsäure. Es geht 
zum Teil unverändert, nach beträchthchen Dosen an Schwefelsäure gebunden, 
m den Harn über'). 

Von großem Interesse für die Beziehungen zwischen der Konstitution und 
der Wirkung beim Antipyrin ist, daß Phenyl(mono)-methylpjTazolon, das 
Zwischenprodukt der Antipyridindarstellung, keine besondere entfiebernde Wir- 
kung hat. Erst durch die Einführung der Methylgrui^pe am Stickstoff tritt die 
dem Antipyrin eigentümhche physiologische Wirkung auf. Ebenso ist es sehr 
merkwürdig, daß nur die Körper, welche sich von PjTazolon ableiten, anti- 
pyretisch wirken, die Isopyrazolone aber giftig sind (s. S. 217). 

Nach Th. Curtius^) wirken Pyrazolonderivate auch dann noch stark 



1) DRP. 62 006. 2) DRP. 69 883. ^) DRP. 77 174. *) C. r. 104, 1085. 

') AePP. 31, 161; 22, 127. «) Giaco mo Carrara, Ann. di chim. e farm. 4. Ser. 4, 81. 
') Jonescu, Ber. d. deutschen pharm. Ges. 16, 133. ») BB. 26, 408 (1893). 



Phenylhydrazinderivate. 219 

fieberwidrig, •wenn sie keine aromatischen Substituenten enthalten, so daß 
scheinbar der BenzoWng im Antipyrin ein nutzloser Ballast ist. W. Filehne 
meint aber'), daß der Pyrazolonkern ohne Benzolkem nicht ausreicht, um die 
spezifische Wirkung des Antipyrins vollständig zu erzeugen. Der Benzol- 
kern ist daher von Bedeutung für die Wirkungsstärke. Gteht man von der 
Betrachtung des Benzolkems aus, so ist die Substituierung eines Wasserstoff- 
atoms durch die P3TazoIongruppe von entscheidender Bedeutmig. 

Der große materielle Erfolg dieser Synthese reizte mehr als das theoretische 
Interesse am Erkennen der Beziehungen zwischen den Wirkmigen der neuen 
Base und ihrer Konstitution, neue Methoden zur Darstellung dieses Körpers 
zu suchen, sowie eine Reihe ihm verwandter oder analoger Verbindungen zu 
schaffen, um das Patent zu umgehen. Es ist hier das erste Beispiel für die- 
jenige Art der Tätigkeit der s^thetisch arbeitenden Chemiker, dem wir be- 
gegnen, die theoretischen Gesetzmäßigkeiten über die Beziehungen zwischen 
Konstitution und Wirkung in der Weise in der Praxis zu verwerten, daß man 
zu einem geschützten Körper analoge Körper aufbaut. Die Versuche in dieser 
Richtmig lassen sich in mehrere Gruppen emteilen: 

Phenjihydrazinderivate. 

Die mißverständliche Auffassung, als ob es sich beim Antipyrin um die 
Wirkung des Phenj'lhydrazins handeln würde, führte zur Darstellmig von mehr 
oder minder einfach gebauten Phenylhj^drazin Verbindungen. Um so mehr 
wurde man dazu verlockt, als Antipyrin um diese Zeit noch hoch im Preise war 
und wenige Konkurrenzmittel auf den Markt kamen. Nun erzeugt aber Phenyl- 
h3-drazin CgHä • XH • XHj nach den Untersuchmigen von Georg Hoppe- 
Seyler sehr giftige Wirkungen^). Ähnlich wie Hj'clroxylamin NH2 • OH, Hy- 
drazin NH2 • NHj und Anihn CgHg • XH,, zerstört es den roten Blutfarbstoff. 
Hydrazine, Semicarbazide, z. B. salzsaures Semicarbazid XHj • CO • NH • NHj 
• HQ bewirken Allantoinausscheidung, ebenso Aminoguanidin und Hydrosyl- 
amin^). Die große Reaktionsfähigkeit des Phenylhydrazins mit aUen Aldehyden 
und Ketonen sowie seine intensiv reduzierende Vvlrkung macht es ebenso zu 
einem heftigen Gewebegift wie zu einem Zerstörer des Hämoglobins durch 
Reduktion. Die meist erfolgreiche Art, durch Anlagermig von sauren Gruppen 
die Basen zu entgiften, wurde auch zuerst hier angewendet, und es kam zur Dar- 
stellung von Acetj'lphenylhydrazin, Diacetylphenylhydrazin, <x-Monobenzoyl- 
phenj'lhydrazin. 

Durch Anlagerung eines Acetylreistes wird wohl die ursprüngliche Wirkimg 
des Phenylhydrazins etwas abgeschwächt, aber die Acetylverbindmig reduziert 
Fehlingsche Lösimg noch kräftig, wemi auch schwächer als die freie Base. 
Sie ist eine toxisch wirkende Substanz, welche unter dem Namen Hydracetin 
CgHj • XH • XH • CO ■ CHg eine km-ze Zeit verwendet wurde. Besonders macht 
sich eine mtensiv braunrote Verfärbung der inneren Organe bemerkbar, wohl 
eine Folge der im Blute auftretenden vielfachen Zerfallsprodukte von Blutkör- 
perchen. Die Temperatm- wird schon in kleinen Dosen bei Fieber stark herab- 
gesetzt. Starke Schweißausbrüche, Sinken der Puls- und Respirationsfrequenz, 
Kollaps sind zu beobachten, hierbei tritt Hämoglobinurie auf. Die Hammenge 
ist bei Hunden trotz starken Durstes und vieler Flüssigkeitszufuhr sehr redu- 
ziert. Diese Momente zwangen alsbald die Untersucher, die Experimente mit 

1) Zeitschr. f. klin. Med. 32. ^) HS. 9, 34 (1885). 

ä) Borissow, HS. 19,.499 (1894). — J. Pohl, AePP. 48, 374 (1902). 



220 Antipyretica. 

dieser einfachsten Phenylhydrazinverbindiing abzubrechen, obgleich die geringen 
Dosen, •welche zur Entfieberung notwendig waren, das Hydracetin zu einem der 
billigsten antIpjTetischen Mittel machten. Die Maximaldose betrug nämh'ch pro 
dosi et die 0.2 g, während die gewöhnliche Einzelgabe des Aiitipyrins 1 g ist. 

Die stark reduzierende Eigenschaft des Hydracetins veranlaßte Paul 
Guttmann^), dasselbe als ein sehr gutes Mittel bei Psoriasis, bei welcher 
Hautkrankheit man so intensiv reduzierende Älittel wie z. B. Pyrogallol ver- 
wendet, anzuempfehlen, aber selbst da traten Intoxikationen auf-). 

Die Diacetylverbindung CgHj • XH • N • (CO • 0113)2 , welche Kupferlösun- 
gen weniger reduziert, ist auch weniger giftig als Monoacetylphenylhydrazin. 
Hingegen zeigt sie kumulative Giftwirkung auf das Blut. Wegen ihrer Blut- 
giftigkeit läßt sich auch die Diacetylverbindung trotz ihres hohen antipyre- 
tischen Wertes praktisch nicht verwenden. 

Monobenzoylphenylhydrazin CgHj • NH • NH • CO • C^H^, Athylenphenyl- 
hvdrazin [CgHj • N(2sH2)]o • C.2H4 und Äthvlenphenylhydrazinbemstebisäure 
C2H4[N(C6H5) • NH • CO • C2H4 • C00H]2 sind Blutgifte 3) schon in Dosen, die 
noch keine Einwirkung auf das Zentralnervensj'stem erkennen lassen, wenn 
auch in allen diesen Verbindurgen eine relative Entgiftung des Phenylhydrazins 
durch Ersatz von Wasserstoffatomen der basischen Seitenkette durch Säure- 
oder Alkylreste zu erkennen ist. Auch wenn PhenyUiydrazin teils durch Alkyl-, 
teils durch Acylgruppen entgiftet ist, so erhält man mit diesen Substanzen nicht 
das gewünschte Resultat, immer erweisen sich die erhaltenen Substanzen als 
Blutgifte. Dies kann man durch die physiologische Wirkinig des Acetylmethyl- 

PTT 

Phenylhydrazins CjHs • NH- N<^q3 p^. und des Acetyläthj'lphenylhydrazins 
C,n, ■ NH . N<^ A^^ zeigen *). 

Aus der absteigenden Giftigkeit vom Phenylhydrazin über das Monoacetyl- 
phen3'Uiydrazin zum Diacetylphenylhydrazin ergibt sich, daß mit dem schritt- 
weisen Ersatz von H-Atomen der basischen Gruppe durch organische Radikale 
die Gift Wirkung abnimmt. Heinz sprach nun die Vermutung aus, daß viel- 
leicht ein Körper, in welchem das letzte H-Atom des basischen Restes des 
Phenylhj'drazins durch ein fettes Radikal ersetzt wäre, ungiftig sein könnte. 
Ein solcher Körper ist bis jetzt nicht dargestellt worden. Dagegen existieren 
andere aus dem Phenylhydrazin gewonnene Körper, die kern freies H mehr 

Acetylphenylcarbizin und Acetjiphenylthiocarbizin 
N.CeH. N-QH, 

0C< I SC( I 

^N • CO ■ CH3 ^N . CO • CH3 

Hier sind die beiden N-Atome statt mit je einem Atom H mit ein und dem- 
selben C-Atom einer neu hinzutretenden CO- bzw. CS-Gruppe verbunden. Es 
zeigen sich auch bei diesen Körpern wiederum die charakteristischen Blut- 
wirkungen bei Dosen, bei denen eine Wirkimg auf das Zentralnervensystem 
noch nicht erkennbar ist. 

Die Methylderivate des Phenylhydrazins C^Hj • X.jH2(CH3)2J und (CgHj 
• NHNH2)2CH3J wirken beide in kleinen Dosen erregend und lähmend, machen 
bei Säugetieren Krämpfe, Kollaps und Tod. Sie sind starke Blutgifte. Die 
erstgenannte Verbindung affiziert das Nervensystem weniger*). 

') Berliner med. Ges. Sitztmgsber. Mai 1889. 

2) Berliner klin. Wochenschr. 1889, Nr. 28. 

3) Heinz, Berliner klin. Wochenschr. 1890, Nr. 3. — Virchows Arch. 123, 114. 
*) DKP. 51 597. =) Joanin, Bull. gön. de thör. 1889, Aug., S. 176. 



Phenylhy drazinderi vate . 221 

Sämtliche einfacheren Phenylhydrazinderivate sind Wegen ihrer Blutgift- 
natiir als Nervina bzw. Antipjrretica nicht zu gebrauchen. Antipjrin, obschon 
zu seiner Herstellung Phenylhydrazin verwendet wird, zeigt jene Blutwirkung 
nicht und ist daher weder physiologisch noch chemisch als Phenylhydrazin- 
derivat zu betrachten. Offenbar hängt dies damit zusammen, daß durch den 
im Antipyrin gegebenen eigenartigen Anschluß des Pyrazolonringes an den 
Benzolkern die chemische Natur der beiden in die Bildung eingehenden Körper 
verlorengegangen und ein chemisches Individuum neuer Art entstanden ist. 

Von einfacheren Phenylhydrazinderivaten sind noch einige zu erwähnen, 
welche kurze Zeit in Verwendung standen. 

So wurde die von den Höchster Farbwerken^) nach einem Verfahren von 
Emil Fischer dargestellte Phenylhydrazinlävulinsäure unter dem Namen 
Antithermin^) empfohlen. 

Die Lävulinsäure ist an und für sich schon giftig. Antithermin ist ein 
starkes Antipyreticum, macht aber sehr schwere Nebenerscheinungen. Die 
Idee, welche die Darstellung veranlaßte, war wohl die der Verwandlung des 
Phenylhydrazins in eine Substanz, welche den Charakter einer Säure hat. 

Antithermin entsteht, wenn man eine wässerige Lösung der Lävulinsäure CH3 • CO 
• CHj • CH2 • COOH mit der äquivalenten Menge einer wässerigen Lösung von essigsaurem 
Phenylhydrazin zusammenbringt. Momentan scheidet sich das bald erstarrende Reak- 
tionsprodukt ab. 

R. Kobert^) empfahl die o-Hydrazin-p-oxybenzoesäure unter dem Namen Orthin. 

OH (1) 

CjHj^NH • NH, (2) 

COOH (4) 

Die Entgiftung des Phenylhydrazins wird durch eine Hydroxyl- und eine Carboxylgruppe, 
welche im Kern substituiert sind, bewirkt. Die chemisch sehr labile Verbindung erwies sich 
aber in ihrer Anwendung als sehr unzweckmäßig und mit sehr unangenehmen Neben- 
erscheinungen verbunden. 

Die Versuche der Firma Riedel, Phenylhydrazin nach der beim Chinolin besprochenen 
Methode, durch Einführung einer p-Methoxygruppe oder Äthoxygruppe in seiner Wirkung zu 
ändern, wie es ja mit Erfolg beim Acetanilid gelingt, welches durch Einfülirung einer Alkyl- 
oxylgruppe in d-e p-Stellimg wesentlich an Giftigkeit einbüßt, müssen als gänzlich gescheitert 
hingestellt werden*). Man hat von einer praktischen Verwendung dieser Körper nie gehört. 

Einen anderen Weg zur Entgiftung des Phenylhydrazins schlug 
J. Roos^) ein. 

Er ging vom asymmetrischen Methylpbenylhydrazin aus, welches an und für sich schon 
etwas weniger giftig ist als Phenylhydrazin selbst, und kondensierte dieses mit Salicyl- 
aldehyd oder mit Oxybenzalchlorid und kam so zum 

CtRs • N<N = CH • CeH^ • OH 
welches unter dem Namen Agathin in den Handel kam. 

Hier ist die Entgiftung sowohl durch die Einführung des Methyls aus auch 
des Salicylrestes durchgeführt. Die Verbindung ist in Wasser unlöslich. Erst 
Dosen von 4 — 6 g haben einen antineuralgischen Erfolg, die antipyretische 
Wirkung ist schwach. Es beruht dies auf einer Erscheinung, welcher wir noch 
häuf'g bei den Salicylderivaten der antipyretisch wirkenden Basen begegnen 
werden, daß die Verbindungen der Basen mit dem SaHcylrest oder anderen 

M DRP. 37 727. 2) Nicot, Nouvelles Remedes 188T. 

ä) Deutsche med. Wochenschr. 1890, Nr. 2. *) DRP. 68 719 und 70 459. 

^) DRP. 68 176, 74 691 und 76 248. 



222 Antipyretioa. 

aromatischen Radikalen im Organismus so schwer oder gar nicht aufgespalten 
werden, daß sie entweder ganz wirkungslos sind oder nur in relativ großen 
Dosen eine schwach antipyretische Wirkung ausüben; da sich hierdurch die 
Kosten der Behandlung erheblich steigern, sowie auch die Darstellung der 
Körper gegenüber den mit den anderen Säureresten substituierten erheblich 
teurer ist, so kann man es als Regel aufstellen, daß sich bei antipyreti- 
schen lind antineuralgischen Mitteln die Anlagerung eines Sali- 
cylrestes oder aromatischer Radikale durchaus nicht empfehlen 
kann, weil dadurch ein wohl teures, aber meist ganz unwirksames 
oder nur in großen Dosen wirksames Mittel sich darstellen läßt. 

Die Synthesen, welche einfache Derivate des Phenylhydrazins heferten, 
waren also von geringerem praktischen Erfolg gekrönt. 

p-Acetylaminophenylhydrazin wurde ursprünglich dargestellt als antipyre- 
tisch wirkender Körper, welcher die Wirkungen des Anilins mit denen des 
Hydrazins vereinigen sollte. Jedenfalls eine mehr als sonderbare Idee bei den 
bekamitUoh sehr toxischen Eigenschaften des Anihns und Phenylhydrazins. 

Hierbei wiirde behufs Darstellung Acetanilid nitriert, das erhaltene p-Nitroacetanilid 
zu p-Aminoacetanilid reduziert, letzteres diazotiert und mittels Zinnchlorür in salzsaurer 
Lösung nach V. Me yer und Lecco*) das salzsaiu-e Acetylaminophenylhydi'azin hergestellt^). 
Dieser Körper \rurde auch noch in das Salicylderivat diu-ch Kondensation mit Salicylaldehyd 
in alkoholischer Lösung verwandelt'). Der erhaltene Körper ist 

OH p TT 

NH-N : HC-^ 6 4 

Semiearbaziddcrivate . 

Die aromatischen Semicarbazide R • NH • NH • CO • NHg (R bedeutet ein 
einwertiges aromatisches Radikal) besitzen alle antipjrretische Eigenschaften. 
Phenyl-, Bromphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl- und m-Benzamino- 
semicarbazid zeigen bei ihrer physiologischen Prüfung, daß die Giftigkeit der 
Hydrazine durch die Einführung der — CO • NHg-Gruppe in die entständige 
Aminogruppe des Hydrazins beträchtlich verringert wird. Das wertvollste 
Mittel dieser Gruppe soll KJryogenin sein [m-Benzaminosemicarbazid*)] Es 
macht mäßige, langsam eintretende Temperaturherabsetzung ^). 

p-Tolylsemicarbazid und Phenylsemicarbazid machen bei interner Dar- 
reichung häufig Brechreiz. o-Tolylsemicarbazid ist schwach wirksam und in- 
tensiv bitter. l-m-Tolyl-4-phenylsemicarbazid ist schwach wirksam und wenig 
löshch. Es soll nahezu geschmacklos und kräftig antipyretisch wirksam sein. 
Doch macht es schwere Blut Veränderungen^). 

Diese Verbindung (Carbaminsäure-m-tolylhydrazid) wird Maretin genannt. 
Barjanky') hält es für ein gutes, langsam wirkendes Antip3rreticum. Aber 
es soll Schweißausbrüche hervorrufen und auch nicht sicher wirken*). 

CH, 

m-Tolylsemicarbazid 

Es wird dargestellt') durch Einwirkimg von m-Tolylhydrazin bzw. dessen 
Salzen auf Harnstoff, Urethane oder Cyansäure bzw. deren Salze. 

1) BB. 16, 2976 (1883). ^) DRP. 80 843. ^) DRP. 81765. 

*) Lumiere imd Chevrottier, C. r. 135, 187. ') C. r. 13.?, 1382. 

«) Benfey, Med. Klin. 1, 1165 (1905) — Lit. bei W. Heubner, Therap. Monatshefte 
35, Juni 1911. ') Berliner Idin. Wochonschr. 1904, 607. 

*) Litten, Deutsche med. Wochenschr. 1904, 969. 
9) Bayer, Elberfeld, DRP. 157 572. 



Semicarbazidderivate. 223 

Man gewinnt femer m-ToIylsemicarbazid, wenn man Di-m-tolykemicarb- 
azid mit Ammoniak erhitzt. 

m-Tolylsemicarbazidi) kann man auch darstellen, indem man das asymmetrisch© 
m-Tolyl-semicarbazid durch Erhitzen auf 140° umlagert. Man gewinnt durch Einwirkung 
von Benzaldehyd auf m-Tolylhydrazin in verdünnter alkoholischer Lösung das entsprechende 
Hydrazon C^M- • CH : N • NH • CjHj • CH3. Durch Einwirkung von Phosgen auf dieses 
Hydrazon bei Gegenwart von PjTidin entsteht das Chlorid C5H5 • CH : N • X • CjH^ • CH3, 

I 

COCl 
welches in alkoholischer Lösung mit Ammoniak behandelt in Benzaldehyd- 2-m-tolylsemi- 
carbazon übergeht. Durch Kochen der alkoholischen Lösung mit Schwefelsäure ent- 

■VTq- 

steht 2-m-Tolj4semicarbazid CH3 • C^H^ • N <pQ f ^-g . 

m-Tolylhydrazincarbonsäurenitril CH, • CjHj • NH • NH • CN^) gibt mit %'erseLfenden 
Jlitteln, z. B. Schütteln der ätherischen Lösung mit salzsäurehaltigem Wasser das m-Tolyl- 
semicarbazid. Das Nitril erhält man durch Einwirkung von Bromcyan auf m-Tolylhydrazin. 

Spaltet man aus den Salzen der Iminoäther der m-Tolylhydrazincarbonsäure der 
allgemeinen FonneP) 

CH3 • CgHi • NH • NH • C^^ • Halogen 

durch Erhitzen oder durch Behandlung mit Wasser Halogenalkyl ab, so erhält man 
m-Tolylsemicarbazid. Die salzsauren Iminoäther der m-Tolylhydrazincarbonsäure erhält man 
z. B. durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine ätherische Lösung von berechneten Men- 
gen eines Alkohols und des m-Tolylhydrazincarbonsäurenitrils CH, • C^üi ■ NH • XH • CN . 
m-Tolylsemiearbazid*) erhält man auch, wenn man die Imidhalogenide bzw. das 
Amidin der m-Tolylhydrazincarbonsäure mit Wasser bzw. mit Ammoniak abspaltenden 
Mitteln behandelt. Die Halogenimide köimen durch Einwirkung von Halogenwasserstoff 
auf m-Tolylhydrazincarbonsäurenitril erhalten werden. Das Amidin der m-Tolylhydr- 
azoncarbonsäure wird durch Erhitzen von Cyanamid mit sal7saurem m-Tolylhydrazin in 
alkoholischer Lösung gewonnen. 

Jlan kann m-Tolylsemicarbazid auch erhalten aus Di-m-to)yloarbazid und Harnstoff 
oder Ammoniak. . Durch Einwirkuna von m-Tolyl)iydrazin auf Diphenylcarbonat erhält 
man Di-m-tolylcarbazid. Man sclimilzt diesen mit Harnstoff auf 1C0° 2 Stunden lang oder 
erhitzt mit der gleichen Menge lOproz. Ammoniak 2 Stunden im Autoklaven auf 180^). 

Man erhält dieselbe Substanz durch Einwirkung von Carbaminsäurechlorid auf 
m-Tolylhydrazin in benzolischer Lösung^). 

Man erhält die gleiche Sub.=tanz aus m-Tolylhydrnzincarbon.^äureester und Ammoniak; 
durch Einwirkung von Chlorkohlensäurephenylester auf m-Tolylhydrazin erhält man 
Phenylester der m-Tolylhydrazincarbonsäure. Diese werden mit 1 proz. Ammoniak eine 
Zeitlang erwärmt, ebenso kann man von Clilorkohlensäuremethylester den Carbonsäure- 
methylester erhalten und in gleicher Weise behandeln'). 

Man karm den gleichen Körper diu'ch Erhitzen aus asymmetrischem m-Tolylsemi- 
carbazid umlagern ; 2-m-Semicarbazid erliält man, indem man vorerst aus Benzatdehyd und 
m-Tolylhydrazin das Hydrazon darstellt, durch Einwirkung von Phosgen in Benzol und 
Pyridin erhält man das" Chlorid CjHj • CH : X • CO • Cl • X • C^H^ • CH3. Durch Behand- 
lung mit alkoholischem Ammoniak erhält man Benzaldehyd-2-m-tolylsemicarbazon. 
Durch Kochen mit Schwefelsäure in alkoholische" Lösung erhält man 2-m-Tolylsemicarb- 
azidCH3.C,H..X<^H,^^^3). 

Man kann dieselbe Substanz erhalten durch Behandlung von m-Tolylhydrazin- 
carbonsäurenitril CH3 ■ CjH^ • XH • XH • CN mit verseifenden Jlitteln. Das Nitril erhält 
man aus Bromcyan und Tolylhydrazin in ätherischer Lösung, wobei bromwasserstoffsaures 
Tolylhydrazin ausfällt, das Nitril aber in Lösung bleibt. Man schüttelt mit salzsäure- 
haltigem Wasser aus und dampft auf dem Wasserbade ein^). 



1) Bayer, Elberfeld, DRP. 163 035. =) Baver, Elberfeld, DBF. 163 036. 

3) Bayer, Elberfeld, DRP. 163 037, Zusatz zu" DRP. 163 036. 
*) Bayer, Elberfeld, DRP. 163 038, Zusatz zu DRP. 163 036. 

5) DRP. 160 471, Zusatz zu DRP. 157 572. 

6) DRP. 162 630, Zusatz zu DRP. 157 572. 
') DRP. 162 823, Zusatz zu DRP. 157 572. 
*) DRP. 163 035, Zusatz zu DRP. 157 572. 
') DRP. 163 036, Zusatz zu DRP. 157 572. 



224 AntipjTetioa. 

Indolinone. 

Indolinone haben antipyretische und antineuralgische Eigenschaften. 

Man stellt sie dar aus /j-Acidyl-m-tolylhydraziden urd /?-Acidylderivaten des Phenyl- 
hydrazins oder homologer Phenylhydrazine, indem man letztere mit Kalk auf über 200° 
erhitzt oder die Alkalimetall Verbindungen der Ausgangsstoffe auf höhere Temperaturen 
erhitzt^). Es bilden sich zwei isomere Substanzen 

-^>0 und --QZ,-|>C0 

Pyrazolonderivate. 
Tolypyrin. 
Mehr Bedeutung erlangten Verbindungen, welche mittels der Antipyrin- 
synthese dargestellt wurden, aber bei denen statt des Phenylhydrazins homologe 
Verbindungen verwendet wurden. 

So kam es zur Sjmthese des Tolypyrins") (p-Toly!-2.3-dimethyl-5-pyrazolon), 

N • CeHj • CH3 
CHjN/^iCO 
CH3 • C=CH 
CH3 

indem man p-Tolylhydrazin 1 1 und Acetessigester aufeinander einwirken ließ. 



Toljrpyrin hat wie Antipyrin anästhesierende Wirkung, aber es wirkt 
stärker reizend. 4 g des Tolypyrins, in dem ein Wasserstoff der Phenylgruppe 
durch einen Methylrest ersetzt ist, wirken nach Guttmann ebenso stark 
wie 5 — 6g Antipyrin. 0. Liebreicii^) wendete seh sofort gegen diese Art, 
neue Köiper als Arzneimittel darzustellen, v.elche weder chemisch noch phar- 
makologisch etwas Neues bieten und nur zwecklose Wiederholungen sind, 
die höchstens dazu beitragen können, in die Antipyrintherapie Verwirrung 
hineinzutragen. Die Zirkulation wird im Gegensatz zum Antipyrin durch das 
im Kern substituierte TolypjTin ungünstig beeinflußt*). 

Salze des Antipyrins. 

Vom Antipyrin und vom Tolypyrin ausgehend wurden v^erschiedene Deri- 
vate dieser Körper dargestellt. 

Salipyrin ist salicylsaures Antipyrin und wird dargestellt, indem man eine 
wässerige Antipyrinlösung mit einer ätherischen Salicylsäurelösung schüttelt 
oder wenn man Antipyrin und Salicylsäure mit wenig Wasser auf dem Dampfbad 
erhitzt. In der gleichen Weise läßt sich aus Tolypyrin salicylsaures Tolypyrin, 
welches den Phantasienamen Tolysal trägt, gewinnen. Gegen die Einführung 
und Verwendung dieser Körper wendete sich ebenfalls 0. Liebreich^) in einer 
sehr bestimmten und klaren Weise, indem er ausführte, daß diese Körper durch- 
aus keine neue Wirkung bieten können, sie können nur die Wirkungen des Anti- 
pyrins und der Salicylsäure zeigen. Wo man die Wirkung des Antipyrins allein 
braucht, ist die Beigabe der Salicylsäure nutzlos und sollte man die Wirkung 
des Antipyrins und der Salicylsäure wünschen, so ist es viel einfacher, diese beiden 
Körper für sich, ohne eine verteuernde und zwecklose chemische Kombination 

1) Böhringer, Waldhof, DRP. 218 727. ^) DRP. 26 429. 

3) Therap. Monatshefte 1893, 180, 186. *) Filehne, Zeitschr. f. klin. Med. 32, 570. 



Pyrazolonderivate. 225 

zu geben. Man muß übrigens bemerken, daß die dem Salii^yrin nachgerülimten 
gimstigen Wirkungen bei Gebännutterbhitnngen nichts dieser Substanz Eigenes 
sind, sondern nur von der AntipjTinkomponente ausgelöst ■werden. Antipyi-in 
aüein kann dieselbe Wirkimg äußern. Zu gleichem Zwecke 'wurde auch das 
salicylessigsaure Antipyrin dargestellt (PjTonal genannt), ■welches vor dem 
Salipyrin den Vorzug stärkerer antipATetischer Wirkung besitzen soll. Die 
Salicylessigsaure •wird durch Ein^virk^ng von monochloressigsaurem Natron 
auf salicylsaures Natron ge'womien. 

Acetopyrin ■wurde ein acetyliertes Salipyrin genannt, es besteht aus 
Acetylsalicylsäure (s. d.) und Antipyrin, um die evtl. Nebenwirkungen der 
Salicylsäure abzusch'wächen '). 

Astrolin ist ein methyläthylglykolsaures Antipyrin, das sehr leicht löslich ist. 

Man erhält sehr leicht lösliche Verbindungen des Antipyrins mit Dialkylglykolsänren 
iiiid Monoalkylglykolsäuren von rein säuerlichem Geschmack. Dargestellt \^^^^den durch 
Vereinigung oder Zusammenschmelzen von Säure und Base dimethylglykolsaures, diäthyl- 
glykolsaures, methyläthylglykolsaiu'cs, methylisopropylglykolsaures und ^-oxjnsovalerian- 
saures Antipyrin^). 

Wir sehen, daß ■wir auf diese Weise keineswegs zu Körpern gelangen können, 
die bessere oder andere Wirkung bieten ■wie die Grmidsubstanz selbst. Es ist 
dies jedenfalls kein der Arzneimittelsynthese würdiger Weg. Eine ähnliche 
Kombination ist das mandelsaure Antipyrin [TussoP)]. Die schwach narkotische 
Wirkung der Mandelsäure C^^ ■ CH(OH) • COOH besitzt der Körper ebenso 
wie die antifebrile des Antipyrms. Dieses Salz ist bitter. Man hat Tussol ins 
besondere bei Keuchhusten empfohlen*). 

Das gerbsaure Salz des Antipyrins 'wurde nur aus dem Grunde für den Ge- 
brauch empfohlen, weil es wegen seiner Unlöslichkeit geschmacklos ist. Der 
Antipyringeschmack aber an imd für sich ist em so germger, daß gerbsaures 
Antipyrin in der Therapie nur ein Etntagsleben fristete. Das gleiche läßt sich 
gegen die Darstellung von Antipyi'in-Saccharin einwenden. 

Man erhält dieses Salz^), wenn man äquivalente Mengen Saccharin und Antipyrin 
in heißem Wasser löst und zur Krystallisation bringt. 

Um dem Antipyi-in außer seinen felirifugen Eigenschaften auch die Fähig- 
keit zu verleihen, die starke Schweißabsondenmg der Fiebernden zu beschränken, 
^vurde es mit Camphersäiu-e kombiniert, welche tatsächlich in größeren Dosen 
die Schweißsekretion vermindert. Aber die Menge Camphersäure, welche mit 
Antipyrin in Verbindvmg tritt, ist ziu- Auslösimg dieser Wirkung viel zu gering, 
so daß diese neue Substanz für den beabsichtigten Effekt sich als zu schwach 
erweisen muß. 

Man erhält das neutrale camphersaure Antipyrin dvirch Mischen imd Zusammen- 
schmelzen von 34.72'JÖ <^'*"' Säure mit 65.27% Antipyrin. Das leichter lösliche, saure, cam- 
phersaure Antipyrin enthält 51. 45*^0 Camphersävire und 48.55% AntipjTin und wird durch 
Zusammenschmelzen der beiden in diesem Verhältnisse gemLschten Substanzen erhalten. 

Nach Angabe der Patentanmeldung*) soll die Verbmdung stärkere anti- 
hj^lrotische Eigenschaften haben als die in ihr enthaltene Menge Camphersäure, 
was um so unrichtiger, als Antipyrin selbst die Schweiß-sekretion vermehrt. 

Arnold Voswinkel, Berlin, stellt salzartige Verbindungen aus Antipyrin und Tolj'- 
pjTin und Toluolsulfamiden her. indem er gleiche Moleküle dieser Körper zusammen- 
schmelzen oder die Komponenten aus Lösungsmitteln zusammen auskrystallisieren läßt'). 

^) Wiener klin. Wochenschr. 1900, 373. =) Riedel, Berlin, DRP. 218 478. 

ä) DRP.-Anm. 7547 (versagt). 

') Zentralbl. f. med. Wissensch. 1895, 861. — Therap. Monatshefte 1894, 574. 

5) DRP. 131741. 9) DRP.-Anm. Kl. 12, p. F. 13 433; Amerik. P. 674 686, 674 687. 

') DRP. 229 814. 

Fränkel, Arzneimittel-Synthese. 5. .\ufl. J5 



226 Antipyretica. 

Verschiedene Pyrazolonderivate. 

Man versuchte auch, Aiitipyi-in mit anderen antipyretischen Mittebi zu ver- 
binden. In diese Gruppe gehören zwei Körper, das ChinopjTin luid Anihpyrin. 
C'hinopTOn wurde dargestellt, um eine leicht lösliche Chininantipyrinverbindung 
zu subcutanen Injektionen bei Malaria zu haben. Zur Darstellung verwendet 
man C'hininchlorhydrat. Die Injektion ist zwar schmerzlos, es hinterbleibt aber 
eine Induration der Einstichstelle. Diese Doppelverbindung, per os gegeben, 
ist aber nach den Angaben der Untersucher außerordentUch giftig wegen der 
raschen Resorption mid Aufspaltung im Magen. Weder diese Verbindung noch 
AnilipjTin haben je eine Bedeutung erlangt. In \Yasser ist Anilipj-rin leicht 
löslich und wenig giftig^), ^'orteile von einer Mischimg des Antifebrins imd 
Antipyrins kann eine solche Substanz nicht haben. 

Anilipyrin wird diirch Zusammenschmelzen eines Äquivalentes Antifebrin (Acet- 
anilid) und zwei Äquivalenten AutipjTin erhalten. 

Michaelis imd Gunkel haben Aniloantip yrin oder Anilinpyrin durch zwei- 
stündiges Erhitzen äquimolelralarer Mengen von Anilin und Antipyrinclilorid auf 250° 
erhalten. Die Formel der Substanz leitet sich von der Betainformel des Antipyrins ab. 

^' • CeKj 
CH3.N<>C 

N ■ '! 

CH 

Silberstein-) kondensierte Antipyrin mit primäi-en aromatischen Basen bei Gegen- 
wart wasserentziehender Mittel, wie POCI3 oder PCI5. Anilin imd AntipjT-in imd POC'l^ 
auf 250° erhitzt, gaben 

CH3 ■ X . X ■ (CeHj) ■ C : CX C.H^ 

i 1 

CH, • C CH 



Ebenso entsteht ein Kondensationsprodukt CjjHjgXj aus Antipyrin imd p-Toluidin. 

Ein anderes AniloiJyrin erhält man diuch Eui\virkuiig von AntipjTincldorid 
auf 2 Moleküle Aniliii bei 125°^). Es wirkt nach R. Kobert erhebhch giftig 
mid bei Warmblütern primär lähmend auf das Zentralnervensystem. Es ist 
kein Blutgift. 

3-.\iitipjTin geht bei verschiedenen Tieren in den Harn über, bei Warm- 
blütern findet man einen gepaarten und einen imgepaarten Anteil. Analog ver- 
hält sich Isoantipyrin. 4-Am!noantip\Tin tritt im Harne als solches, teils als 
Chromogen bzw. als Farbstoff auf. 3-Pyramidon (im Gegensatz zu Ja ff es Ver- 
suchen mit PjTamidon) gibt keine Rubazonsäure im Harn, sondern erscheint 
vermuthch imverändert im Harn. AUe drei Antipyrine, sowie Armnoantipyrin, 
das gewöhnliche Pyramidon imd 3-PjTamidon werden nach subcutaner Ein- 
verleibimg rasch resorbiert. Das giftig.ste ist 3-Antip^Tin, dauii folgt I.soantip\Tin 
(l-Phenyl-2.5-dimethylpyrazolon) 

993 
^C = CH 



o 






X ■ CO 
CH, 



schließlich kommt Antip\Tin. 4-AmiiioantipjTin ist im Proschversuche viel 
weniger giftig. — 3-AntipjTin ist auch bei Warmblütern giftiger als Anti- 

1) Gilbert und Yvon, Presse med. 189T, Xr. 55. =) DRP. 113 384. 

ä) BB. 36, 3275 (1903). 



Verschiedene Pyrazolondei'ivate. 227 

pyrin. Tsoantipyrin steht auch hei Warmblütern dem 3-Antipyrin nn Giftig- 
keit selir nach^). 

Alle drei Antipyrine, inbesonders 3-Antipyrin, wirken krampf erregend. 
Die Einführung der Aminogruppe verstärkt die reizende Wirkung des Antipyrins 
nicht. Aminoantipyrin ist sicher weniger giftig als Antipjriin. Pyraniidon und 
3-Pyi'amidon unterscheiden sich bei Fröschen. Die unter heftigsten Krämpfen 
letal wirkende Pyi'amidondose ist 20 — 30 mg. Dieselbe Dose 3-Pyramidon wirkt 
nur depressiv. Auch die Jodmethylverbindung des 3-P.yramidons ist viel un- 
giftiger als gewöhnliches Pyi-amidon. Pyramidon ist 6— 8 mal giftiger als ein- 
faches Aminoantipyrm. Bei Warmblütern war 3-Pyramidon in Dosen noch 
■\virkungslos, die beim gewöhnlichen P^-ramidon mit Sicherheit töten. 

o- Aminoantipyrin, ist, wie 4-Aminoantipyi'in, viel ungiftiger als AntipjTin. 
l-o-Acetylaminoantipyrin ist wenig giftig. Isopyramidon wird, wie 3-Pyramidon, 
iu mehr als doppelt so großen Dosen wie gewöhnliches Pyraniidon vertragen. 
4-Allylantipyrin ist eine relativ giftige Substanz. Ebenso ist Azoantipyrin sehr 
giftig. 

m- Aminoantipyrin ist so gut wie unwirksam und m-Acetylaminoantipyrin 
wirkt imr ganz schwach. p-Dimcthylaminoantipyi"in wirkt wie Pyramidon, 
doch ist .seiner Giftigkeit größer, ganz wirkungslos war das entsprechende Acetjd- 
derivat. 

Durch Aminieriuig am Benzolkem dem Pyramidon gleichwertige Präparate 
zu erzielen ist nicht gelungen. 4-Methylantipyrin wirkt besser antipyretisch 
als Antipyrin, ist aber auch giftiger. l-Phenyl-2.3-diraethyl-4-diaminomethyl- 
5-pyi'azolon wirkt schwächer als Antipyrin. l-Phenyl-2.4-dimethyl-3-dimethyl- 
aminomethyl-5-pyrazolon ist sehr giftig und in kleinen Dosen antipyretisch 
wenig wirksam. Das hydroxylierte Methylantipyrin (l-Phenyl-2.4-dimethyl- 
3-methylol-.5-pyrazolon) ist wenig wirksam, noch schwächer der zugehörige 
Benzoyl- und Salicylester sowie der Äthylsalicylester. An der geringen Wirkung 
dieser Ester ändert auch die Einführung einer Aminogruppe am Benzolring 
nichts, wie die Untersuchung des l-Phenyl-2.4-dimethyl-3-p-aminobenzoyl- 
methylol-5-pyrazolon lehrt. 

l-Phenyl-2.4-dimethyl-5-pyTazolon erwies sich als in der antipjrretischen 
Wirkung inkonstant. 1.2-Dimethyl-3-phenyl-5-pyi-azolon ist dem Antipjrrin 
ungefähr gleichwertig. 1 -Pheuyl-2.5-dimethyl-4-dimethylamiuo-6-pyi'azolou fand 
Biberfeld im Gegensatz zu R. Kobert als nicht vorteilhaft, da es zwar Weniger 
giftig, aber auch weniger wirksam ist als Pyramidon. 

Von den höheren Homologen des Pyramidons ist l-Phenyl-2.3-dimethyl- 
4-diäthylamino-5-pyrazo]on ungefähr ebenso wirksam wie Pyramidon, 1-PhenyI- 
2-äthyl-3-methyl-4-diäthylamino-.5-pyi-azolon in seiner Wirkung inkonstant und 
ziemhch giftig. 

Von den Derivaten des Imiiiopyrins erwies sich das salzsaure Benzoyl- 
imiaopyrin (l-Phenyl-2.3-dimethyl-5-benzoliminopjT.-in), welches das Salz einer 
Ammoniumbase ist, unerheblich antipyretisch wirksam, aber die Giftigkeit 
war ausgesprochen. Antipyryliminopyrin ist wenig wirksam und Methylanti- 
pjTyliminopyrin antipyretisch besser wirksam. Sem salzsaures Salz wirkt wie 
Pyraniidon, ist aber giftiger. Antipyryliminodiäthylbarbitursäure ist anti- 
pyretisch und hyjmotisch unwirksam, ebenso Bisantipyi-ylpiperazin und Thio- 
bisantipyrin. 4-Piperidylantipyrin ist viel weniger antipyretisch wirksam als 
Pyramidon-). 

1) Kobert, Zeitschr. f. klin. Med. 68, I. 

-) Joh. Biberfeld, Zeitechr. f. experim. Pathol. u. Ther. 5, 1. 

15* 



228 Antipyretica. 

Bisantipyrylpiperazin und Aatipyrylpiperidin haben die gleiche toxische 
Dosis wie Antipyrin, Antipyrylpiperidin ist in kleineren Dosen wirksamer als 
AntipyrLai). 

Valerylaminoantipyrin (Neopyrin) ist sehr bitter, weniger giftig als Anti- 
pjTin, hohe Dosen töten imter Krämpfen. Es wirkt stark antipyretisch. Brom- 
valerylaminoantipyrin ist ca. 10 mal giftiger 2). 

Läßt man auf l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon oder dessen Salze, sei 
es in Lösung oder in Aufschwemmung in unwirksamen Lösungsmitteln, die Halogenide der 
Isovaleriansäure oder der « -Bromiso valeriansäure einwirken, so entsteht 4-Isovaleryl- bzw. 
4-ft-Bromisovalerj'lamiuo-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon^). 

Wenn man l-Phenyl-3-methyI-4-isovalerylamino-5-pjTazolon, l-Phcnyl-3-methyl- 
4-isovalerylamino-5-isovaleryloxypyrazol, l-Plienyl-3-methyl-4-isovaleryl-amino-5-äthoxy- 
pyrazol imd l-Phenyl-3-meth}'l-4-isovaleryl-amino-5-chlorpjTazol oder analoge rt-Brom- 
isovalerylverbindungen mit methylierenden Mitteln beliandeU, so erhält man 1-Phenyl- 
2.3-dimethyl-4-isovalerylamino-5-pyrazolon vintl l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-(X-bromisovaleryl- 
amino-5-pyrazolon^). 

l-Phenyl-3.4.4-trimetliyl-5-pyrazolon 

CH3 
I 

OC'^' N • CgHs 

wirkt schwach antipjTctisch. Durch die Einführung der Dimethylaminogruppe in p-Stellung 
des Phenylrestes erhält man das gut antipyretisch wirkende l-p-I)imethylaminophenyl-3.4.4- 
trimethyl-5-pyrazolon 

CH3 

1^ 
CH3\ /, 
CH.T/'-i |N 

od — !N-<^^-N(CH3)., 

Man erhält die Verbindung, wenn man l-p-Ajninophfnyl-3.4.4.-triinethyl-5-pyra7.olon mit 
methylierenden Äütteln behandelt^). 

Von Antipyrin ausgehend wurde nur ein Körper dargestellt, der mit ihm 
in erfolgreiche Konkurrenz treten kann, um so mehr, als er dreimal so kräftig 
wirkt als Antipyrin selbst*), überdies die Wirkungen viel allmähhcher sich ent- 
wickeln und länger andauern als beim Antipyrin , es ist dies Pyramiden 
[4-Dimethylaminoantipyrin ')]. 

N . C,H, 

Pyramiden CH, • N,/^CO 

CHs • cä=Jc ■ I 

Im Pyi-amidon sind alle Wasserstoffe des Pyrazolom'inges substituiert. 
Die im Antipyrin neusubstituiert-e Dimethylaminogruppe wurde von Pilehne 
aus dem Grunde eingeführt, weil nach Knorr auch im Morphin ein methyliertes, 
tertiäres Stickstoffatom anzimehmen ist. Die Substitution erfolgte aus dem 
Grunde am Pyrazolon- und nicht am Benzolring, weil die höheren Homologen 
des Antipyrin, wie z. B. Tolypyrin, keine Vorzüge vor dem Antipyrin besitzen, 
im Gegenteil die Zirkulation imgünstig beeinflussen^). 

1) Luft, BB. 38, 4044 (1905). -) C. Bachern, Therap. Monatshefte »3, 588. 

3) KnoU & Co., Ludwigshafen a. Rh., DRP. 227 013. 
■*) Höchst, DRP. 238 373. ^) Höchst, DRP. 248 887. 

") W. Filehne, Berliner klin. Wochenschr. 1896, Nr. 48. — Zeitschr. f. klin. Med. 32, 
Heft 5 u. 6. ') DRP. 90 959, 97 011. ») Filehne, Zeitsclu'. f. klin. Med. 33, 569. 



Verschiedene Pyrazolonderivate. 229 

Im Harne tritt nach Gebrauch von Pyramiden nach Jaffes Beobachtung ') 
liubazonsäure auf: 

CjHs • N • N ■ CeHs 

/\ /\ 

N CO OC N 

H3C • C — CH N = C— C ■ CH3 

EigentUch ist im Hanie eine Vorstufe dieser Substanz enthalten, 'welche 
durch Oxydation an der Luft in diesen Farbstoff übergeht. 

Es wird also im Organismus Pyramidon, wenn auch zu einem geringen Bruch- 
teil entmethyhert, und zwar derart, daß ihm die drei an den beiden N-Atomen 
befindhchen Methylgruppen entzogen werden, während die mit Kohlenstoff 
verbundene intakt bleibt. Bei der Verschmelzung der Pyramidonmoleküle zu 
Rubazonsäure findet überdies eine Abspaltung von Ammoniak statt. 'Auch 
eine gepaarte Glykuronsäure tritt im Harne auf. Femer tritt Antipyrylham- 
stoff auf (Uraminoantipyrin) 

CsH, ■ N 

CH3 n/^co 

CH3 ■ C'— ^C ■ NH ■ CO • NH, 

Es muß also zuerst eine Entmethyherung vorangegangen sein, und an die 
regenerierte Aminognippe lagert sich dann der Atomkomplex — CONHg^). Pyra- 
midon als solches ist im Hame nicht nachweisbar. 

Die von Knorr dargestellten Diäthylderivate des Amin oantipyrins und das 
Monoäthylmonomethylderivat wirken analog ohne Vorzüge zu zeigen. Femer 
wurden die homologen Tolylverbindmigen sowie die alkyUerten Aminoderivate 
der p-Äthoxyantipyrine aus analogen Gründen hergestellt. 

Pyramidon wird dargestellt, indem man zuerst Nitrit auf eine saure Lösimg des 
Antipyi'in einwirken läßt und so Nitrosoantipyrin 

N ■ C^H, 

CH3 • n/>co 

CH3 • C^C ■ NO 
erhält. Reduziert man mm dieses, so gelangt man zum Aminoantipyrin^), 

N • CeH5 
CH3 ■ Ni^^CO 
CH3 • ci='C • NH2 

welches sich nur als Benzylidenverbindung in der Weise abscheiden läßt, daß man Benz- 
aldehyd in Essigsäm'e löst und Alkohol zu der Lösung des Aminoantipyrins hinzufügt. 
Benzylidenaminoantipyrin zerlegt man nun mit verdünnter Salzsäure, wobei sich Benz- 
aldehyd abspaltet, den man dann mit Äther von der salzsauren Lösung des Aminoanti- 
pyrins trennt. Außer diesem Verfahren kommt man noch auf diese Weise zum Ziele, daß 
man Acetaminophenylhydrazin mit Acetessigester reagieren läßt und die Acetylgruppe 
durch starke Salzsäure abspaltet und hierauf alkyUert. 

Bei der Darstellung des Pyramidons werden dann die beiden Wasserstoffe des A min o- 
restes im Aminoantipyrin durch llethylgruppen ersetzt, und es resultiert, wie oben er- 
wähnt, Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon = Pyramidon. 

An Stelle der Alkylierungsmittel des DRP. 90 959 und 91 504 kann man eine a-Ha- 
logenessigsäm'e resp. -Propionsäure anwenden und aus dem vorerst entstehenden Säure- 
derivat Kohlensäure abspalten, und zwar durch Erhitzen über den Schmelzpunkt oder 
Kochen mit Wasser. Dieses Verfahren gibt quantitative Ausbeute*). 

Femer wurde vorgeschlagen, 4-Dunethylaminophenyldiinethylpyrazolon^) in der 
Weise darzustellen, daß man die Salze des 4-Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon- 
methylhydroxyds in wässeriger oder alkoholischer Lösung erhitzt. 



') BB. 34, 2739 (1901). =) Jaffö, BB. S5, 2891 (1902). ^) DRP. 97 332. 

*) Höchster Farbwerke, DRP. 144 393. ') DRP. 111724. 



230 Antipyretica. 

Wenn man Jod- oder 4-Clilor-l-phenyl-2.3-dimetliyl-ö-pyi-azolon mit sekuudäien 
.Viuinen erhitzt, so entsteht PheuyldimethylpjTazolon. Läßt man dagegen sekundäre 
Amine auf das Bromderivat einwirken, so wird das Bromatom durch das basische Kadikal 
ersetzt, entsprechend der Gleichung: 

CiiHiiBrNjO + 2 NHBj = NHR, • HBr -f CiiHnNoOCNEj) . 

Mau erhält so 4-Dimethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-o-pyrazolon, -i-Piperidjl-l-phenyl- 
2.3-dimethyl-5-pyrazolon, 4-Athylmethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pjTazolon*). 

Zur Darstellung von PhenylmethylaminclilorpjTazol wird l-Phenyl-3-methyl-4- 
arylazo-5-chlorpyrazol mit sauren Reduktionsmitteln behandelt. Diese Substanz kann 
durch Methylieren und Alkalieinwirkung in Pyramiden übergeführt werden"). 

Wie vom Antipyrin, so wiu-de auch vom PjTamidon ein salicylsaures und ein campher- 
sames Salz dargestellt. Ersteres erhält man durch Zusammenschmelzen der Komponenten 
mit oder ohne Lösungsmittel'). Letzteres erhält man nur durch Konzentration wasser- 
freier Lösungen der beiden Körper in Äther*). 

Sekundäres citronensaures l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon er- 
hält man durch Einwirkung von 1 Mol. Citronensäure auf 2 Mol. der Base^). 

Wenn man nach Knorr^) l-Phenyl-3-methylpjTazolon mit Methylenclilorliydrin 
bei Gegenwart von Alkali behandelt, so erhält man zwei isomere Oxäthylderivate. 

(A) -^-CeH^ (B) XC'eH, 

/\ 
CH,(OH) • CH, X CO X-CO ■ CH, • (OH) 

"II II" 

CH3 C=CH CH3 ■ C=CH 

Aus diesen Körpern lassen sich leicht Acetyl- oder Benzoylderivate durch Einführung 
dieser Gruppen in den Hj'droxylwasserstoff darstellen. 

Knorr iiiid Pschorr stellten ferner 4-Oxyantipp'in {l-Pheuyl-2.3-<.li- 
methyl-4-oxy-5-pjTazolon) dar, welchem ähnliche physiologische Wirkungen 
zukommen wie dem AntipjTin. 

Sie reduzieren Xitro- oder IsonitrosophenylmetliylpjTazolon zur Amiuoverbindung, 
führen diese durch Oxydation in ein KetopjTazolon über und verwandeln letzteres durch 
Reduktion mit Natriumamalgam in saurer Lösimg in die Oxyverbindung aus welcher durch 
Methylierung 4-Osyantipyrin entsteht'). 

Camphocarbonsäiu-eäthylester \ereinigt sich mit Phenylhydiazin imtcr Allcoholaus- 
tritt zu einer Verbindung CjjHjoON, -f H3O, die zur Klasse der PjTazolone gehört und als 
Camphopyrazolon zu betrachten ist. Diese Verbindung hat nie eine praktische Verwen- 
dung gefunden. p^ 

/\ 
,C NH 

Campho-3-pyiazolon*) ist giftig^) analog dem sogenannten IsoautipyTin 
aus l-Phenyl-5-methyl-3-pjTazolon, während Campho-5-pyrazolon analog wie 
AntipjTin wirkt. 

Dihj'driertes AntipjTin und Derivate desselben ^vurden durch Reaktion 
zwischen Crotonsäure und Phenj'Uij-drazin '") bzw. p-Phenäthylh\"drazinii) 
und nachherige Methj-Uerung erhalten. Diese Verbindungen wurden nicht in 
die Therapie eingeführt. 

Außer dem Antipjrin und dem PjTamidon konnte keine Verbindung dieser 
Reihe eine Bedeutmig gewinnen. 

') Höchster Farbwerke, DRP. 145 603. =) Höchster Farbwerke, DRP. 153 861. 

■') DRP.-Anm. Kl. 12p. F. 12 982: Amerik. P. 680 278; Franz. P. 301458. 

*) DRP. 135 729. ^) Rudolf Otto, Frankfurt, DRP. 234 631. 

'•) DRP. 74 912. 

") DRP. 75 378, siehe auch DRP. 75 975 (durch Einwirkung von Alkalien auf Halogen- 
antipyrm). ») DRP. 65 259. 

») Brühl, BB. •>4, 3395 (1891); 36. 290 (1893). — Wahl, BB. 33, 1987 (1900). 

") DRP. 66 612. 11) DRP. 68 713. 



Verschiedene Pyrazolouderivato. 231 

Phenyldimethylpyrazolonaminomethansulfosaurcs Natrium (Melubrin) wird 
erhalten aus l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-aminopyrazolon und Formaldehydsulfit- 
lösung. 

Wenn man auf die (y-Methylaulfosäui-e des Salicylsäure-p-aminophenylcsters 4-Di- 
methylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon einwirken läßt, und zwar in Aceton er- 
hitzt, so sclieidet sich die Verbindung: qjj 

C 
OH ■ CcHj • CO ■ O • CsHi • NH ■ CH2 OSO.H , (CH3)2N ■ Ci<^>N ■ CH3 , j, 

o.cUn-cä '■ 

DiantipjTylharnstoff wirkt entfiebernd, macht keinen Kollaps, hat keine 
zentralen Nervcnwirkungeu und auch kerne antineuralgischen zum Unter- 
schiede von Antipyrin. 

Diantipyrylharnstoff CO <^g ; ^^JP^^^I ^) . 

Nach DRP. 243 069 werden Doppelverbindungen von Pyramiden mit Coffoui mit 
Hilfe von siromatischen Säuren wie Salicylsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, hergestellt. 

Statt des Pyramiden kann man in gleicher Weise Aminoacidylphenetidine verwenden, 
z. B. Aminoacet-p-phenetidid'). 

Scheitlin (Altstädten) stellt l-Phenyl-2 3-dimethyl-4-sulfamino-5-pyrazolon durch 
Einwirkung von Natriiunbisiüfit in der Wärme auf l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-nitroso-5- 
pyrazolon her. Das so erhältUche Natriunisalz zerlegt man durch Mineralsäuren*). 

Scheitlin'') stellt l-Phenyl-2.3-dimothyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon in der Weise 
her. daß er das nach DRP. 193 632 (s. d.) erhältliche l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-sulfa- 
inino-5-pyrazolon mit Dimethylsulfat in der Wärme behandelt. 

l-Phenyl-3-methoxy-4.4-dimethyl-5-pyrazolon ist ziemlich \virksam, wäh- 
rend l-Phenyl-S-oxy-S-pyrazolon, die entsprechende Aminoverbindung in Stel- 
lung 4 und die 4.4-Diäthylverbindung sowie eine Reihe ähnlicher medizinisch 
unbrauchbar sind*). 

Durch Einwirkimg von Formaldehyd mid Blausäure auf 4-Antipyi'ylamin ei-hält mau 
4- Antipyrylcyanmethylamin ; durch dessen Methylierung und nachheriges Erhitzen mit 
Säuren erhält man unter Kolilensäm'eabspaltung 4-Antipyryldimethylamin'). 

l-Aryl-2.4-dialkyl-3-halogenmethyl-5-pyrazolone erhält man, indem man Halogene 
auf l-Aryl-2.4-dialkyl-3-methyl-5-pyrazolone einwirken läßt, oder man kann die isomeren 
l-Aryl-2-dialkyl-5-methyl-3-pyrazolone mit Halogenen behandeln^). 

Durch Einwirkung alkylierender Mittel auf l-p-Aminophenyl-2.4-dimethyl-3-oxy- 
methyl-5-pyrazolon erhält man Dialkylderivate, welche antipyretisch wirksam sind"). 

Nicht nur die im vorhergehenden Patent beschriebenen Pyrazolone wirken 
angeblich hervorragend antipyretisch, sondern diese Eigenschaft kommt aU- 
gemein den l-p-Dialkylaminophenyl-2.4-dialkyl-3-oxymethyl-5-pyi'azolonen zu. 
Die Alkylgruppe in 4-Stellung ist für die antipyretische Wirkung nicht erforder- 
lich, sondern kann auch durch Wasserstoff oder andere Substituenten ersetzt 
werden. 

Dargestellt wurden : l-p-Dimethylaminophenyl-2-methyl-3-oxyniethyl-5-pyrazolon 
imd l-p-Dimethylaminophenyl-2-methyl-3-oxymethyl-4-äthyl-5-p>Tazoloni''). 

In die freie Aminogruppe der entsprechenden 1-p-AminophenyIpyrazolone werden 
entweder durch Behandlung mit Chloressigsäure zwei Essigsäureresto oingefülirt und durch 
Erhitzen Kohlensäure abgespalten oder man führt durch Behandlung mit Formaldehyd 
und Blausäure nur einen Essigsäurerest ein, behandelt das so erhaltene Cyanmethylaraino- 
phenylpyrazolon mit alkylierenden Mitteln und verseift'^). 

1) Abelin, Bürgi und Perelstein, DRP. 282 412. 
^) Maximilian Göttler, BB. 48, 1765 (1915). 
^) DRP. 244 740, Zusatz zu DRP. 243 069. *) DRP. 193 632. 

*) DRP. 199 844. «) BB. 39, 2284 (1906). 

") Höchster Farbwerke, DRP. 184 850. — Höchster Farbwerke, DRP. 208 593, Zu.sat/. 
zu DRP. 206 637. «) DRP. 206 637. ') Höchst. DRP. 214 716. 

") DRP 217 558, Zusatz zu DRP. 214 716. ") DRP. 217 557, Zusatz zu DRP. 214710. 



232 Antipyretica. 

l-p-Diinethylainiuopheuyl-2.3.4-trimethyl-5-pyiuzoloii erhält mau durch Behandlung 
vou l-p-Ammophenyl-3.4-diuiethyl-5-pyrazolou oder l-p-Aminophenyl-S.-i-dimethyl-S- 
lialogenpyrazolon oder l-p-Aminophenyl-3.4-dirQethyl-5-alk}'loxypyrazol oder 1-p-Amino- 
phenyl-2.3.4-trimethyl-5-pyrazolon oder deren Alkyl- und Säurederivaten mit methylio- 
renden Mitteln'). 

Dimethylamino-l-phenyl-2.3-diiuethyl-5-pjTazolon wird durch Erhitzen von Amino- 
phenyldimethylpyrazolon mit Nitrosodimethylamin allein oder bei Gegenwart von Kupfer- 
pulver gewonnen. Bei diesem Verfahren wird die Bildung von quaternären Verbindungen 
vermieden. Die Reaktion verläuft nach folgender Gleichimg^): 

OTT 
CH3 ■ C=C • XH., CH3 ■ C=C ■ N : N ■ nC ^ 

I I ' CH I I CH3 

CH3 • N CO + NO • N^ '^ = CH3 • N CO + H,0 

N N 

CsHs C,H, 

CH, • C=C ■ N : N • n/ ^ CH, • C=C • NC = 
I I ^CH3 I I \CH3 

CH3 • C CO = CH3 ■ N CO + N„ 

\/ \/ 

N N 

Durch Methylierung von Alkyl- und Säurederivaten des l-Phenyl-3-methyl-t-amino- 
5-pyrazolon erhält man l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-dimethylamino-ö-pyrazolon^). 

Man erhält to-methylschwefligsaure Salze aminosubstituierter Arylpyrazolone, wemi 
man auf l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon oder dessen im Phenylkern substi- 
tuierte Derivate bzw. auf l-Aininophenyl-2.3-dimethyl-5-pyTazolon sowie dessen 4-Alkyl- 
derivate Formaldehydbisulfitalkali oder -ammonium in der Wärme einwirken läßt. 

Diese Verbindungen sollen schon in kleinen Dosen hohe antipyretische und anti- 
neuralgische Wirkimgen haben. Die Wirkung soll eine sehr rasche und gleichmäßige sein''). 

Die Reaktionsprodukte lassen sich leicht reinigen, wenn man die Lösungen in offenen, 
flachen Schalen toi gewöhnlicher Temperatur sich selbst überläßt, die Krystallkuchen 
in heißem Methylalkohol löst, die Lösungen filtriert, eindampft und aus Alkohol umlöst'). 

Statt Formaldehyd kann man Homologe desselben verwenden und von Acet- oder 
Propylaldehydbisulfitalkali ausgehen *). 

Statt der aminosubstituierten l-Aryl-2.3-dimethyl-5-pyrazoloue kann man auch 
andere aminosubstituierte l-Aryl-2.3-dialkyl-ö-pyrazolone verwenden. Beschrieben sind: 
l-p-Tolyl-2-äthyl-3-methyl-4-amino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures Natrium; 1-p-äth- 
oxyphenyl-2-äthyl-3-methyl-4-amino-5-pyrazolon-methylschwefligsain:es Natrium; 1-p- 
aminophenyl-2-äthyl-3-methyl-5-pyrazolon-methylschwefligsaures Natrium'). 

Dxu"ch Einwirkung von tu-Methylsulfosäure des Salicylsäure-p-aminophenylenesters auf 
4-Dimethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon erhält man eine neue Verbindimg, 
welche zugleich antipyretisch, narkotisch und desinfizierend wirkt*). 

Antipyrinomethylamin, aus Dimethylaminohydrochlorid, Formaldehyd und Anti- 
pyrin, besitzt keinerlei antipyretische Wirkung imd scheint völlig unwirksam zu sein'). 

l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-diallylamino-5-pyrazolon erhält man aus l-Phenyl-2.3-di-me- 
thyl-4-amino-5-pyrazolon mit Allylhalogeniden, zweckmäßig in Gegenwart von Lösungs- oder 
Verdünnungsmitteln imd unter Zusatz von säurebindenden Mitteln, in der Wärme behandelt. 

Dieses Diallylaminoantipjrrin ist nach Angabe der Patentschrift ein starkes Anti- 
pyreticvun, das gegenüber dem Pyramidon eine länger anhaltende und gesteigerte anti- 
pyretische Wirkung ohne gleichzeitige Steigerung der Toxizität auslöst und außerdem 
eine ausgesprochene narkotische Wirkung'"). 

Wie wechselnd das Verhalten der Pyrazolderivate ist, beweist eine Unter- 
suchung Tappeiners") über Körper, die Claisen dargestellt. 

') Höchst, DRP. 238 256. l-p-Dimethylaminophenyl-3.4.4-trimethyl-5-pyi-azolon 
erhält man nach Höchst, DRP. 248 887 aus l-p-Aminophenyl-3.4.4-trimethyl-5-pyTazolon 
mit methylierenden Mitteln. ^) Soc. chim. in Vernier, DRP. 203 753. ^) DRP. 189 842. 

*) Höchst, DRP. 254 711. ^) DRP. 259 503, Zusatz zu DRP. 254 711. 

s) DRP. 259 577, Zusatz zu DRP. 254 711. 

') DRP. 263 458, ■ Zusatz zu DRP. 254 711. ») DRP. 282 264. 

=*) C. Mannich und B. Kather, .\rch. d. Pharmazie 3.5T, 18 (1919). 
'») DRP. 304 983. ") Tappeiner und Canne, AePP. 28, 294. 



Verschiedene Pyrazolondcrivate. 233 



Das Jüdiiiothj'lat des Phenyldimethylpyiazols 

N 
OH3C n/^"3 

II II -f 

H ■ C— C ■ CH, 



macht starke Krämpfe mid Lähmungserscheinmigeu und führt den Tod dvirch 
Atemstillstand herbei. Analog wirkt das Chlormethylat, so daß die Wirkung dieser 
beiden Substanzen kemeswegs dm-ch die Anwesenheit der Halogene bedingt ist. 
Phenyldimethylpyi'azol q g 



N 
/~-., 
CH3C N 
II I! 
H • C— C • CH3 

hat quahtativ die gleiche, aber quantitativ etwas schwächere Wirkung. Es ist 
vom Antipyrin nur durch den Mangel eines Sauerstoffs verschieden. Es wii'kt 
erhebhch schwächer als Antipyrin. Noch viel geringere zentrale Wirkungen 
besitzt Phenylmethylpyi'azolcarbonsäure 

N 
/\ 
CH3 C N 

HC— C COOH 

welche erheblich weniger giftig ist als das ihi' chemisch nahestehende Antipyrin. 
Man könnte versucht sein, die Ursache dieser Unterschiede in der wechselnden 
Anzahl von Methylgruppen (und dem Eintritt von Carbosylgruppen), welche 
diese Körper enthalten, zu suchen. Phenylpyrazoldicarbonsäure, iji der auch 
das letzte Methyl diu"ch die Carboxylgruppe ersetzt ist. 

N 
/\ 
COOH.C N 
II II 
H • C— C COOH 

ist etwas weniger giftig, als Phenylmeth3dpja'azolcarbonsäiu'e, der Wirkungs- 
charakter aber hat sich geändert, indem neben der Respirationslähmung auch 
Herzlähmung üi den Vordergrimd tritt. 



Diphenylpyrazolcarbonsäure 

N 
/\ 
CsHs-C N 
II II 
HC— C COOH 

welche sich von der Phenylmethylp3a'azolcarbonsäui'e durch den Ersatz von 
Methyl durch Phenyl unterscheidet, ist wieder erhebhch giftiger, sowohl für 
das Zentralnervensystem als besonders auch für das Herz. 

Phenylmethylpyrazolcarbonsäure hat merkwürdigerweise in Dosen von 
1.0 g eine stark dim-etische (Wirkung, indem sie auf den seltretorischen Apparat 
der Niere selbst einen direkten erregenden Einfluß ausübt. Die Substanz hat 



234 Antipyretica. 

gar keine temperatiu'herabsetzende Wii'kuug, obgleich sie chic ähiihche Kon- 
stitution wie Aiitipyriii hat. PhenylmethylpjTazolonsiilfosäure') ist hi jeder Be- 
ziehung wirkungslos. 

Chinin. 

Alle bis nun unternommenen Versuche zu einem dem Chinin therapeutisch 
analogen Körper auf synthetischem Wege zu gelangen bzw. dem Chinin chemisch 
analoge Körper aufzubauen, denen insbesondere die spezifische Wirkung gegen 
die Malaria zukommt, müssen als gescheitert betrachtet werden. Zum großen 
Teile waren an dem Scheitern dieser Versuche falsche Auffassmigen über die 
an der Wirkung sich beteihgenden Grujjpen des CMninmoleküls schidd, ander- 
seits war es ja auch schwierig, analoge Körper aufzubauen, solange uns noch der 
Aufbau des Chininmolektds so dimkel war. Doch würde eine SjTithese des Chi- 
nins sicherlich technisch gegenüber dem natürlichen Chinin keine Chance haben. 

Nach unserer gegenwärtigen Auffassung besteht das Chininmolekül aiis 
vier Teilen : aus dem ChinoUnrest, aus der Methoxygruppe, welche zum Chinolin- 
rest in p-SteUung steht, aus einem Kohlenstoffatom, welches die Chinohn- 
gruppe mit dem LoiponanteU verbmdet und sekundär alkoholisch ist, und dem 
Loiponanteil. Daß an dem Zustandekommen der spezifischen Wirkung 
die Methoxygruppe des Chinins hervorragend beteiligt ist, beweist der Umstand, 
daß Cinchonin, also Chinin ohne Methoxygruppe, viel imsicherer in der Wirkmig 
ist und nur bei weit größeren Dosen die typische Chininwirkung auslöst. AUe 
Versuche, Cinchonin in den Arzneischatz als Chininersatzmittel mit Erfolg 
einzufülvren, sind als mißlungen zu bezeichnen. Cinchonin und C^nchoiüdin 
(das linksdrehende Isomere) haben die dem Chinin in schwacher Weise zu- 
kommende krampferregende Wirkung in viel ausgesprochener Weise-). Auf 
das Herz wirkt Cinchonin viel schädlicher und ist gegen Fieber viel weniger 
wirksam. Cinchonin ist giftiger als Cinchonidin \md als die beiden Oxycin- 
chonine von Hesse und Langlois. Daß es aber nicht etwa der Methylrest ist, 
^\■elchem die Auslösung des Cliinineffektes zuzuschreiben ist, sondern vielmehr 
die gedeckte Hydroxylgruppe, beweist der Umstand, daß der Ersatz der 
Methylgruppe durch andere Alkylgruppen die Chininwirkmig nicht etwa 
abschwächt oder aufhebt, sondern wir vielmehr zu Derivaten gelangen, die 
noch viel intensiver febritug und toxisch wirken als Chinin selbst. Solche 
Derivate haben Grimaux und Arnaud^) dargestellt, indem sie von Cuprein 
CjgHjoXoCOHJa ausgingen, welcher Körper als ein natürhch vorkommendes, 
entmethyüertes Chinin aufzufassen ist. Bei der künstlichen Entmethylierung 
des Chinins gelangt man nicht zum Cuprein, da sich unter dem Einflüsse der Säure 
ein dem CJuprein isomerer Körper durch Umlageruug bUdet, das Apochinin. Die 
beiden französischen Forscher haben folgende Körper dargestellt: 

Chinäthylin C\gK.,„S., ■ OH • (OC2H5), 
Chinpropylin CigHÖ'X." • OH • (OC3H;). 
Chinamylin CjaHlÖNJ ■ OH • (OCjH,,) . 

Hesse*) hat zuerst versucht, vom Cuprein ausgehend, zum Chinin zu ge- 
langen, indem er Cuprein mit Methyljodid behandelte, aber seine Versuche miß- 
langen. Er erhitzte die Natriumverbindnng des Cupreins mit Methyljodid in alko- 
holischer Lösimg, goß die Flüssigkeit daim in Wasser, wobei sich ein braunes Haiy. 
ausschied. Hesse übersah aber, daß sich das gebildete Chinin in Wasser gelöst 
hatte. Man geht bei der Darstellung des Chinins oder seiner Homologen Äthyl-, 

M Hoberg, DiRS. Erlansen (1899). ") Pietro Albertoni, AePP. 13, 272. 

■') Cr. 112, 7G6, 1364; 114, 548, (572; 118, 1803. *) I.iebigs Ann. 330, 69. 



Chinin. 235 

Proiiyl- oder Aiiiylchinin so vor'), daß man Cuprciu nül. der ))crechncten Menge 
Natrium, welches zur Bildiuig von Cupreinnatrium benötigt wird, mit Metiiyll)ro- 
)iiid (bzw.Äthylbromid usw.) und der lOfachen Menge des entsprechenden Alkohols 
10 Stimden lang erhitzt, den Alkohol abdestilliert und zur Trockne abdampft; 
unverändertes Cuprein entfernt man mit Natronlauge und extrahiert schließlich 
das gebildete Chinin (bzw. seine Homologen) aus dem Rückstande mit Äther. 

Wir sehen hier, daß, wenn eine längere fette Kette als Methyl in das Cuprein 
eingeführt wird, wir zu intensiver wirkenden Körpern gelangen. Die Wir- 
kimgsverstärkung durch Verlängennig fetter Ketten sehen wr auch in der Reihe 
der homologen Alkohole luid deren Derivate. 

Hierbei ist zu bemerken, daß die alkyliertcn Cupreine, also die homologen 
Chinine, weit giftiger sind als Cuprein selbst. Cuprein_ ist nur halb so giftig 
wie Chinin und auch viel weniger giftiger als Cinchonin. 

Daß Cinchonin überhaupt im Organismus zur Wirkmig gelangt imd nur 
relativ große Dosen davon notwendig sind, um die t\rpische Wirkung zu er- 
zielen, läßt sich vmgezwungeu so erklären, daß Cinchonin im Organismus zum 
Teil zu Cuprein oxydiert wh'd. Dem Cuj)rein muß aber, wenn auch sein Hydroxyl 
nicht durch eine Alkylgruppe geschützt ist, die typische Wirkung des Chinins 
zukommen. Es wird dadurch auch erklärt, warum relativ große Dosen von 
Cinchonin notwendig sind, um Chinimvirkungen zu erzielen. Wahrscheinlich 
uird nur ein Teil des eingeführten Cinchonins im Organismus zu Cuprein oxy- 
iliert. Die Einfülirung eines Hydroxyls in die p-SteÜung ist aber eine der ge- 
wöhnlichsten Oxydationsformen des Organismus, wie wir bereits im allgemeinen 
Teile auseinandergesetzt haben. 

Chinidin (ConcMnin) ist reehtsdrchendes Cliinin. Es wirkt wie Chinin, 
ohne gleichzeitig wie dieses narkotische Wirkungen hervorzurufen"). Chinidin 
wird zu 45% iniverändert im Hanie ausgesclüeden (Byasson). 

Bis mm sind die homologen Chinine von Grimaux imd Arnaud noch 
nicht praktisch verwertet worden. Es ist dies wohl in erster Linie dem Umstände 
zuzuschreiben, daß einerseits Cuprein in der Natur niu- in geringen Mengen vor- 
kommt und daß anderseits die Darstellung von Cupreia aus Chinin bis nun 
Wegen der Umlagerung in Apochinin nicht geixmgen ist. Auch der Übergang 
von Cinchonüi zu Cuprein bzw. Chinm ist leider noch nicht mögUch ; jedenfalls 
ist dies ein Problem, welches um so mehr zu bearbeiten wäre, als das wenig wert- 
volle Cinchonin so zum Ausgangspunkt für die sehr wirksamen und wertvollen 
homologen Chüoine verwendet werden könnte. Es ist klar, daß wir bei solchen 
Variationen des Chininmoleküls durch Ersatz der Methylgruppe durch andere 
Radikale zu nützhchen Körpern gelangen werden, wofür wir eine Analogie in 
der Darstellung von Methylmorphin, Äthylmorphin und Benzylmoi'phin 
und der Hydrocupreinderivate besitzen. 

Wir haben bei Betrachtung der ChinoUnderivate gesehen, daß dem 
p-Methoxychinolin nur sehr geringe febrifuge Eigenschaften zukommen und daß 
dieses kemeswegs als ein Mittel gegen Malaria anzusehen ist. Wir sind um so 
mehr zu der Anschauung berechtigt, daß an der spezifischen Cliininwirkung der 
j)-Methoxychinohnanteil des Clünins nicht beteiligt ist, als alle neueren Unter- 
suchungen ergaben, daß derselbe üi lücht hydrierter Form im Chinm vorhanden 
ist. Auch andere Gründe, die wir bei Besprechung des Loiponanteiles ausein- 
andersetzen werden, sprechen klar dafür. Nur der LoiponanteU, und zwar niu' 
bestimmte Gruppen desselben bedingen die spezifische Wirkung des Chinins. 

1) DRP. 64 832. 

-) Macchiavelli, Jaliresber. über Jie Fortschritte der Chemie 18J5, 772. 



236 



AntipjTetica. 



Nach Miller und ßhode^) und nach den neuereu Untersuchungen von 
W. Königs^) luid Rabe und Ritter, nach denen Cinchonin als sekundärer 
Alkohol aufgefaßt wird, läßt sich die Konstitution des Chinins und Cinchonins 
durch folgende Formeln darstellen: 

CH2— CH— CH ■ CH : CH.. 

I 



Cinchonin 



CH 



CH., 

I 

CHo 

I 



CH, 



CHOH 

i 
\/ 



CH2— CH— CH • CH : CH . 

I 
CHj 

I 
CH. 



CH — X- 
CHOH 



-GH., 



* I I 1 Chmm. 



N 

Weiui man Chinm oder Cinchonin mit verdünnter Essigsäure behandelt, 
so verwandelt sich dieser Körjier in einen neuen, das Chinotoxin ^) bzw. Cincho- 
toxin^), welches kein Hydi'oxyl mehr enthält, sondern sich als ein Keton charak- 
terisieren läßt. Dabei ist die eine Stickstoff-Kohlenstoffbindung eingerissen, 
im Gegensatze zum Chininon, bei w-elchem nur die sekundäre Alkoholgruppe 
in die Carbonylgruppe übergegangen. 

Chinotoxin 



CH,0| 



Cinchoninon 



CHj — CH — CHCH 


CH 


CH, (^Ho 






CO ^sl 






/^l N " < 


:h2 




N 






CH2-CH-( 


mcH 


CH 


CHj 


1 




CHj 






CH — N ( 


yüo 




CO 






/^ 






J 

N 







') Siehe a\ich Pictet - Wolffeustein, i*flanzena'kaloide, Berlin 1900, S. 315. — 
Miller und Rohde, BB. 37, 1187. 1279 (1894); 28, 1056 (1895).— Rabe, BB. 40, 3-280, 
3655(1907); 41, 62 (1908). Liebigs Ann. 3G4, 330(1909); 373, 85 (1910); 383, 365 (1911); 
BB. 44, 2088 (1911). 

-) W. Königs, BB. 40, 648, 2873 (1907). ') Identisch mit Pasteurs Chinicin. 

■*) Identisch mit Cinchonicin (Miller nnd Rohde, BB. 33, 3214 [1900]). 



Chinin. 237 

aus Ciiichonin diucli ( Jhromsäureoxydation gewomien, uii'kt nach den Angaben 
von Hildebrandt wie Cinchonin. Es wird zum Teile wenigstens im Organismus 
zu Cinchonin rückreduziert ^). Cinchonin selbst paart sich als sekundärer Alkohol 
mit Glykuronsäure. 

Zu bemerken ist noch, daß die von Hildebrandt-) ausgeführten Unter- 
suchungen nicht mit dem C'hinotoxin, sondern Cinchotoxin, dem analogen 
Derivate des Cinchonins ausgefühit wurden^). 

Wenn man nun Chinotoxin physiologisch prüft, an dem sonst gar 
keine weiteren Veränderungen, als die besprochenen, chemisch vorgenommen 
worden, so zeigt dieser Körper merkwürdigerweise physiologisch keinen Chinin- 
charakter mehr. Er wirkt gar nicht mehr entfiebernd. Hingegen nähern 
sich seine physiologischen Eigenschaften sehr dem Digitoxin. Die Giftigkeit 
der Verbindimg hat dem Chinin gegenüber außerordentlich zugenommen. 
Es entsteht nun die Frage, ob dieses Aufhören der antipjTetischen Eigen- 
schaften des Chinins nicht etwa das Auftreten der Ketongruppe statt des 
.sekimdär-alkohohschen Hydroxj^ls bewirkt hat. Miller und Rhode neigen 
zur Anschauung, daß die Stickstoffkohlenstoffbindungen im Chinin geradezu 
als das eigentliche charakteristische Moment der Chinaalkaloide erscheinen, 
so daß die typische Wirkung derselben mit der Existenz dieser Bindung 
steht und fällt. 

Chüiicin (Chinotoxin), Ketoform des Cliinhis, ist weniger giftig als Cincho- 
toxin, auf den Kreislauf wirkt es wie Chinin, ebenso auf die glatten Muskeln. 
Es ist aber ein heftiges Gift, das bereits in relativ kleinen Dosen den Blutdruck 
herabsetzt, tonisch-klonische Krämpfe, dann Atemnot, Stillstand der Atmung 
und des Herzens hervorruft. Dieselben Erscheinungen macht auch die toxische 
Chinindosis. 

Die Ketoform des Cinchonins, das Cinchonicin, ist viel giftiger als Chinicin, 
die Art seiner Wirkung ist die gleiche, wie die des Chinicms^). 

Eine Seitenkette des Loiponteils ist nach den Untersuchungen von 
Z. S krau 13*) ein Vinylrest — C: CHj . 

Inwieweit der Vinylrest im Loiponanteil für die Wirkung des Chinüis von 
Bedeutung ist, läßt sich nicht völlig entscheiden. 

Reid Hnnt^) untersuchte Hydrochinin, Oxyhydrochiuin, Hydrochlor- 
chüiin und fand, daß die Vinylgruppe im Chininmolekül ohne besondere Be- 
deutung ist, soweit es sich um die Toxizität handelt. Die Addition von Clilor» 
Wasserstoff verringert die Toxizität gegenüber Säugetieren, erhöht sie aber 
gewissen Infusorien gegenüber. 

Doch ist es auffällig, daß Chinin das einzige bekannte Antipyreticum ist, 
welches eine Seitenkette mit doppelter Bindung enthält, und es ist auch das 
einzige AntipjTcticum, welches sich durcli eine hervorragende Protoplasma- 

^) H. Hildebrandt, AePr. 59, 127 (1908). -) Siehe Miller und Rohde, 1. e. 

^) Nach meinen (nicht veröffentlichten) Untersuchungen wirkt Cinchotoxinchlor- 
hydrat auf das bloßgelegte Froschherz in der Weise, daß zuerst sehr starke Kontrak- 
tionen auftreten, dann bleibt das Herz in der Diastole stehen. Bei Injektion in den 
Lymphraum verbleibt das Herz lang in der Diastole, die Systole ist dann sehr kräftig. 
0.1 g töten ein Kaninchen von 3200 g in 4 Stunden. Nach Icurzer Zeit tritt schon 
selir beschleunigte Respiration ein. Methylcinchotoxinchlorhydrat macht bescMeunigte 
Respiration, dann leichte Krämpfe. 0.3 g machten nach 10 Minuten heftige Kaukrämpfe, 
dann allgemeine klonische und tonische Krämpfe, Atemnot. Tod nach einer halben Stvinde. 
Bei Injektion in eine Vene erhält man Blutdrucksenkung. 

') J. Biberfeld, AePP. 79, 361 (1916). 

^) Liebigs Ann. 197, 376. — BB. 28, 12 (1895). — M. f. Ch. 16, 159 (1895). 

*) Arch. Internat, de pharmacodyn. 12, 497. 



238 Antipyretica. 

Wirkung auszeichnet^). Wie im allgemeinen Teil ausgeführt wurde, steht aber das 
Vorhandensein einer doppelten Bindung in einem iimigen Zusarmnenhange mit 
intensiven Wirkungen, besonders mit einer großen Reaktionsfähigkeit, mit dem 
Protoplasma. Wir erinnern nur an die Vinylbase Neurin, an Isoallylamin, Acro- 
Icin, Allylalkohol usw. 

Oxydiert mau Chinin mit KaUumpermanganat, so erhält mau C'hiteuiii, 
(-'J9H22N2O4 , welches durch Überführinig des Vinylrestes in eine C'arboxyl- 
gruppe und Abspaltung von Ameisensäure entstanden, ohne daß sonst das 
Chininmolekül irgendwie tangiert worden wäre-). 

Diese Substanz •niu'de frülier schon von Kern er ^) erhalten luid physio- 
logisch geprüft. Es zeigte sich, daß durch die Oxydation der Vinylgruppe zum 
Carboxyl die physiologische Wirkmig des Cliinins völlig verloren geht. Auf 
Spirillen und Paramäcien ivirkt es gar nicht ein, während eine gleich starke 
( 'hininlösung alle solche Organismen sofort oder in sehr kurzer Zeit tötet. Ebenso 
vollkommen indifferent erwies sich Chitenin gegen Leukocyten, gegen Pflanzcii- 
zeUen sowie gegen höhere und niedere Tiere. 

Es ist schwer zu entscheiden, ob Cliitenin unwirksam wegen der Gegenwart 
der freien Carboxylgruppe oder wegen des Verlustes der Vinylgrupi^e, oder ol) 
etwa eine Konkurrenz beider Momente hier Platz greift. 

Während bei der Entmethylierung des Chinins sich das Molekül selbst 
ändert, gelingt es nach Aufhebmig der Doppelbindung in der Vinylseitenkette 
durch Redulcfcion, leicht das so gebildete Hydrochinin zu entmethylieren imd 
das entstehende Hj'drocuprein mit verschiedenen Alkylresten zu veräthern. 

J. Morgenroth mid L. Halberstädter haben gefunden*), daß bestimmte 
Verändermigen der Seitenkette des Chinins, bei denen die Doppelbindung 
nicht mehr besteht, den trypanociden Effekt erhöhen, ohne die Toxizität zu 
vergrößern; so ist Hydrochlorisochinin dem Chinin überlegen, wird aber in 
seiner trypanociden Wirkiuig vom Hydrochinin übertroffen. Chinin selbst 
■wirkt auf einzelne Tr\iianosomen in großen Dosen ein. 

Optochin (Äthylhj'drocuprein) tötet Pnexnnokokken noch in Konzentration 
von 1: 1.5 Milhonen. 

Chinin wirkt nach den Angaben von Morgenroth und Halberstädter 
nicht im geruigsten bei Pneumokokkeninfektion, hingegen aber Äthylhydro- 
oiprein, anscheind auch Hydrochinin'). 

Cliinidin, das i-echtsdxeheude Stereoisomere des Chinins, sowie Hj'^di'o- 
chinin wirken viel stärker als Chinin bei Malaria, ohne organgiftiger zu sein. 

Bourru und später Giemsa konnten zeigen, das Äthylcupreüi stärker 
gegen Malaria wirkt als Methjdcuprein (Cliiuin). Bei Isopropylcni>reiii war 
wieder ein Rückgang dieser Wirkung zu beobachten. 

Die Verwandlung der Vinylgruppe in die Äthylgruppe macht beim Chinin 

^) Um die Frage nach der Bedeutung des Eintrittes einer Seitenkette mit doppelter 
Bindving in ein Antipyreticum zu entscheiden, habe icli (nicht veröffentlicht) die Synthe.se 
des Acetylaminosafrols CH3 • CO • NH • CgHj • (O • CHj • 0)CH2 • CH : CHj durchgeführt. 
Die Substanz ist gleichsam ein Phenacetin mit doppelt gebundener (AHyl-) Seitenkette. 
Man nitriert zu diesem Zwecke Safrol in der Kälte in Eisessiglösung, reduziert mit Eisen- 
pvüver in alkoholischer Lösung und schüttelt mit Essigsäiu'eanhydrid. Die Substanz 
(F. 152°) in W. unl. große Krystalle, wirkte im Tierversuch stark temperaturherabsetzend, 
bei Malaria jedoch konnte Prof. Concetti in Rom kemerlei chininähnliche Wirkung 
beobachten. 

-) Z. Skraup,M. f. Ch. 10, 39 (1889). — BB. Vi, 1104 (1879). —Liebigs Ann. 199,348. 

■'■) Pflügers Arch. 3, 123. 

■•) Sitzuugsber. der Preiiß. Akademie der Wissenschaften, Berlin 1910, 732; 1911, 30. 

■'■) J. Morgenroth und R. Levy, Berliner klin. Wochenschi, 1911. Xr. 34. 



Chinin. 239 

eine Verstärkung des Elffekts. Beim stcreoisomereii Chinidin hingegen wirkt dio 
Hydrierung abschwächend^). 

Die Wirksamkeit gegenüber Trj'panosomcn hängt nicht von der sekundären 
alkoholischen Gruppe ab, deren Hydrochininchlorid und Äthylhydrocuprein- 
chlorid, ferner Chininon, Cinchoninon und Hydrocinchoninon sind noch wirk- 
sam. Die Verwandlung in Chinatoxine, Aufhebung der Kohlenstoff-StickstolT- 
))iii<lung im Loiponanteil zerstört die Wirkung auf Trypanosomen nicht. 

Hingegen behauptet Aufrecht-), daß salzsaures Chinin in der Pneumonie- 
l)ehandlung dem Optochin überlegen ist. Chinin selbst wirkt auf die Pneumo- 
kokken, viel stärker wirkt Äthylhydrocruprein. Weder das Methylhydro- 
cuprein noch das Propylderivat wirken auf Pneumokokken so günstig. Aber 
liei Trj'jianosomen zeigt sich diese Verschiedenheit nicht. Bei der Pneumo- 
kokkeninfektion der Maus beobachtet man, daß die Tiere selu- bald arzneifest 
werden ; bei Menschen hat sich das Mittel kaum besonders ))ewährt. 

Es erweist sich bei der experimentellen Pneumokokkeninfektion Äthyl- 
hydrocuprein dem nächst niedrigeren Homologen, dem Hydrochinin, bedeu- 
tend überlegen, während dem Chinin selbst nur eine sehr geringe seltene Wirkung 
von Morgenroth zugescluieben wird. 

F. Booliringer, WalcUiof, hydrieren Alkaloide in wässeriger Lösung bei gewöhn- 
licher Temperatur oder bis zu 60° bei gewöhnlichem oder etwas erhöhtem Druck in Gegen- 
wart von Suboxyden der Nickelgruppe mit molekularem Wasserstoff. Beschrieben ist die 
Darstellung von Hydrocliiiiin, Dihydromorphin, Hytlrocinnamylneocain ^). 

Oj)tochin wirkt gegen Malaria wie Chinin, bietet also keine Vorteile. Es 
ist giftiger als Chinin, bei experimentellem Fieber der Kaninchen ist es als 
Antipyreticum weniger wirksam^). 

In der homologen Reihe der Alkyläther des Hydi'ocupreins nimmt Opto- 
chin (Äthoxygruppe) in bezug auf Desinfektionswirkung Pneumokokken 
gegenüber die erste Stellung ein, während die Einwirkung auf Streptokokken 
gering ist. Ebenso verhalten sich die Propyl- und Butyl Verbindungen. Die 
höheren CJlieder der homologen Reihe zeigen im Gegensatz zu dem Verhalten 
gegen Pneumokokken die Abhängigkeit des Verhaltens Streptokokken gegen- 
über von dem Anwachsen des Molekulargewichtes. Die Desinfektion swirkiuig 
steigt zunächst über das Optochin hinaus, gewinnt beim Isoamylhydi'ocuiirein 
eine beträehtbche Höhe, bei einem Alkyl mit acht Kohlenstoffen (Octylhydro- 
cuprein) ihr Maximum mid fällt dann wieder (C'k, bis C^^) ab. Ähnlich ist die 
Wirkung gegenüber Meningokokken und Staphylokokken. Dio absolute Des- 
infektionswirkung des Isoctylhydrocupreins ist eine sehr hohe. Staphylo- 
kokken werden noch von 1 : 80 000 getötet. 

Vuzin ist Isoet3'lhydrocuprein, welches als Wundantisepticum dienen soll. 

Vom Vuzin findet man in den ersten 48 Stunden nach der Eingabe 
liöcLstens 1.7% im Harne wieder, während bei anderen Chininderivaten 
20 — 25% gefimden werden*). 

Dagegen behaupten Ritz und Schlossberger^), daß es sich weder beim 
Vuzhi noch Optochin oder Eucuj)in um echte auf Gasbrandbacillen spezifisch 
wirkende Chemotherapeutica handelt. Sie haben nur eine sehr geringe wachs- 
tumhemmende Wirkung. 

Die DesinfektionsAvirkung der Chininderivate DiphtheriebaciUen gegenüber 
verhält sich folgendermaßen: Die Abkömmlinge des Hyclrocupreins, dadurch 

1) DRP. 306 939. -) Berliner klin. Wochenschr. 5?, 104 (1915). 

■') M. J. Smith und B. Fantus. Jovirn. Pharmac. Therap. 8, 57 

') Ed. Boecker, Deutsehe med. Wochenschr. 46, 1020 (1920). 

-) Arbeiten aus dem Inst. f. experim. Ther. und Georg-Speyer-Haus, Heft ?, 11 (l'.)19). 



240 Antipyretica. 

entstanden, daß Radikale verschiedener Alkohole der aliphatischen Reihe in 
das HydrocnpreLiimolekül eingeführt weiden, zeigen eine beachtenswerte wachs- 
tumhemmende nnd keimtötende Wirkimg gegenüber Diphtheriebacillen. Die 
antiseptische Wirkimg nimmt mit steigendem Kohlenstoffgehalt des eingeführten 
Alkoholradikals, vom Methylhydrocuprein (Hydrochinin) bis znm Octylhydro- 
cnprein zu, um dami "nieder abzunehmen. Die abtötende Wirkung der Hydro- 
cupreinderivate nimmt bis zum Heptylhydi'ocuprein zu. Octyl- und Decyl- 
hydrociiprein zeigen mindestens dieselbe Wirksamkeit ^sie die Heptyl- 
verbindung. Bei den weiteren Homologen sinkt die desinfektorische Fähig- 
keit wieder. Im allgemeinen geht die abtötende Wirkung der wachstum- 
hemmenden parallel. Eine Ausnahme bildet die Hexylverbindvmg, welche 
wachstumhemmend wirksamer ist als die Amylverbindung, aber keimtötend be- 
trächtlich schwächer wirkt. Die einfachsauren Salze der Hj'drocupreinderivate 
wrken bes.ser abtötend als die doppeltsauren Salze. Die wachstumhemmende 
Pähigkeit beider Salzgnippen ist aber die gleiche. 

Eucupin (Isoamylhydrocujjrein) hemmt nur in Verdümiungen von 1 : 50 000 
bis 1 : 100 000 das Wachstum von Diphtheriebacillen. 

Es soll bei Carcinom (nach Röntgenbestrahlung) sich l^ewährt haben^). 

Isopropyl- und Isoamylhydrocuprein wirken 20 — 25 mal so stark anästhe- 
sierend als Cocain. Isoamylhydrocuprein zeigt in seiner Wirlamg auf Protozoen 
Bakterien und als Anaestheticum eine 10 — 20 mal so starke W^irkung wie Chinin ^) 

Die Alkohole, welche zur Herstellung obiger Hydrocupreinderivate dienen, 
zeigen, daß mit steigendem Molekulargewicht die antiseptische und desin- 
fizierende Fähigkeit der Alkohole gegenüber Diphtheriebacillen in stetem 
Steigen begriffen ist. Auch solche Alkohole, die in Wasser wenig löslich sind 
imd mit diesem Emulsionen bilden, zeichnen sich duch gute Wirksamkeit aus. 
Zwischen Konstitution und der Desinfektionskraft der Hydrocupreinderivate 
besteht demnach ein gewisser Zusammenhang. Je wirksamer der Alkohol, 
ein desto stärkeres Dcsinficiens entsteht durch Eintreten des Alkylradikals 
in das Hydi'ocupreinmolekül. Die Ai't der Säure ist nicht von ausschlag- 
gebender Bedeutung für die Wirksamkeit des Präparates'). 

Chinin hemmt erst in Lösungen von 1 : 625 die Entwicklung der Milz- 
brandbacillen, Paratyphusbacillen wachsen noch in 1:19 000 Lösmig, Typhus- 
bacillen noch in 1 : 2500. Die entwicldungshemmende Wirkung der einfach- 
salzsauren Salze des Methyl-, Äthyl-, Isopropylhydrocupreins und des Cliinins 
ist gleich stark. Auch das doj^peltsalzsaiu'e Hj'-di'ocuprein hemmt das Wachs- 
tum der Diphtheriebacillen in der gleichen Konzentration wie die vorher an- 
geführten einfachsalzsauren Präparate. Cetylhydrocuprein bleibt Ln seiner 
Wirkung sogar lunter dem Chinin zurück. 

Die bactericide Wirkmig der einfachsalzsauren Salze steigt vom Chinin 
bis zum Isobutylhydrocuprein über Methyl-, Äthyl- und Isopropylhydrocuprein 
an. Die abtötende Wirkung der dofipeltsalzsauren Hydrocupreins reicht noch 
lange nicht an die des salzsauren C!hinins heran. Vom doppeltsalzsauren 
Isopropylhydrocuprein ist bis zum Heptylhydjocuprem eine Wirkungssteige- 
rung zu sehen, die nur von der Hexylverbindung unterbrochen wird. Die 
Bactericidie der Hexjdverbindung beträgt nur den zehnten Teil der Bacteri- 
cidie der Isoamylverbindung. Mit dem Heptyni3'-drocviprem erreicht die Ab- 
tötimgswirkimg ihr Optimum. Die Octyl- imd Decylverbindung haben die 

^) J. Morgenroth und J. Tueendreich, Berliner klin. Wochenschr. 53, 794 (1916) 

-) W. E. Dixon, Brit. med. Journ. 1930, 113. 

=) H. Braun und H. Sehaeffer, Berliner klin. Wochenschr 54, 88.^ (1917). 



Chinin. «ii 



gleiche Wirkung ^vie die Heptylverbindung. Dodeeylhydrocuprein wirkt wie 
die Isoamylverbindung. Die Wirksamkeit des Cetylhydrocupreins ist noch 
bedeutend gennger. Die Abtötungswerte und die Hemmungswerte der Chinin- 
denvate laufen paraUel Eine Ausnahme macht Hexylhydrocuprein dadurch, 
daß es trotzdem es stärkere Hemmungswirkung zeigt als sein niederes Homo- 
ogon, das Isoamylhydrocuprein, in seiner Desinfektionswirkung bedeutend 
unter diesem ziirückbleibt. Die Bactericidie des Isoctylhydrocupreins über- 
trifft die der Hcptylverbindung nicht wesentlich, während im Hemmung.- 
versiKh das Isoctylhydrocuprein sich der Hcptylverbindung überlegen zeigfi) 
Ls besteht ein ausgesprochener quantitativer Unterscliicd in der anästhe- 
sierenden Wirkung des Eucupins (Isoaniylhydrocupreins) und semes Stereoiso- 
meren des Isoamylapohydrochinidins. Beide erscheinen als sehr starke \n- 
aesthet.ca, deren Wirkmigsgrad aber verschieden ist und etwa im Verhältnis 
2:1 stehen düi-fte, Wobei dem Oiininderivat die Überlegenheit gegenüber dem 
Chmidinderivat zukommt. Eucupin und Eucupinotoxin haben beide ar ästhesie- 
rcndeWirkiuigEucupinotoxin ist weit wirksamer als Eucupin selbst und ^-irkt 
40— oOmal stärker als Cocain. Es macht Daueranästhesie wie Eucupin =) 

Der anaerobe Gasbrandl^acillus wird vom Eucupin imd in noch höherem 
Maße von dem Isoctylhydrocuprein (Vuzin) abgetötet. Xeben dem Gasbrand- 
und DiphtheriebaciUus ^.-ird auch der Milzbrand- und der TetanusbacUlus 
diu-ch sehr starke Verdünnungen der höheren Homologen der Hydrochininreihe 
abgetötet, aber das Maximum der Wirkung für die verschiedenen pathogenen 
Bacillen kommt nicht immer derselben Verbindung zu 

Die spezifische Wirkimg der Homologen leidet durch den Übergang in die 
„Joxm verbmdung teils überhaupt nicht, teils nur mäßig, wird aber niemals 
so wie etwa die Pneumokokkenwirkimg des Optochins durch diese chemische 
UmwancUmig vernichtet. Im Gegenteil kommt den „Toxinen" hier häufig eine 
viel raschere und promptere Wirkung als den zugehörigen Hydi-ocupreinen zu3) 

üptoclnn hat m vitro euie außerordentlich hohe Desinfektionswirkuncr 
gegenüber dem Pneumokokkus, ebenso im Blutserum*). Beim Diphtherie" 
baciUus wirken die Chinaalkaloide ebenfalls bactericid, Äthylhydrocuprein wird 

XuSm ^°" Tr.'T'' ^«'''" Homologen, dem Isoamylhydrocuprein 

(i-ucupin) ganz erheblich übertroffen. 

Bei Staphylokokken ist Optochin nicht wirksamer als Chinin, Hydro- 
Sr ''^^T^'' ^'^T'^ ^'' ?^^- I^opropylhydrocuprein wirkt etwa 2mal 
blwT f' ?T°,™^ Optochin, die Isobutylverbindung des Hydrocupreins 
tlTnl^^f f't'\.^/' '^"^ Isoamylverbindxmg wächst die Wirkung auf 
das l()-12fache, bleibt daim etwa die gleiche bei der Hexylverbindung um 
dami bei der Heptylverbindung ihr Maximum zu erreichen. Sie wirkt 40 mal 
starker als Optochin imd Chinin. 

Oetylhydrocuprein erweist sich als weniger wirksam, dann fmdet ein weiteres 
.nt'fr- 5 i- '^^^.tJbergang ziu^ Decylverbindmig. Die Dodecylverbindung 
ent.spr.cht dieser oder zeigt einen gemssen erneuten Anstieg der Wirkung M 
st;n.fr ?T'*^* "nd die Wirksamkeit des d-Glyko.sids des Dihydrocupreins 
stimmt mit der zugrunde liegenden Base amiähenid überein«). 

M H. Schaeffer, BZ. 83, 269 (1917). 

3» D ^«""pDroth, Ber. d. Deutsch. Pharm. Ges. 29, 233 (1919) 
p R. Bieinig, BZ. 85, 188 (1918). '' 

) A. E. Wright, Lancet 1912, 14, und 21. Dezember 
J. Morgenroth und J. Tugendreich, BZ. T9, 257 (19171 
«) P. Karrer, BB. 49, 1644 (1916). '*'";■ 

Frän k e 1, .\rzneiüiUtel-Synthe»a. 5. Auü. 

lö 



242 Antipyretioa. 

Die Aufspaltung des Chinuclidinrestes (Bildung von Chinotoxin) ändert 
die Giftwirkung Trj'panosomen gegenüber nicht. Gegen Chinin gefestigte Try- 
jjanosomen waren gegen Chinotoxin nicht giftfest. Gegen Chinotoxin gefestigte 
Trjrpanosomen waren gegen Chinin vollkommen giftfest. Im Gegensatze zur 
Trypanosomenwirkung ist die Unverselirtheit des Chinuclidinrestes für die Pneu- 
mokokkenwirkung die unbedingte Voraussetzung. 

Conchinin (Chinidin) i.st rechtsdrehendes Chinin, wirkt gegen Malaria wie 
Chinin^). Veley und Waller-) finden es nicht so giftig wie Chinin. Am Frosch- 
herz wirkt es wie Chinin, aber weitschwächer^). Julie Cohn^) fand in bezug 
auf trypanocide Wirkimg kerne wesentUchen Unterschiede gegenüber dem Chinin. 

Hydrochinidin wirkt so stark antimalarisch wie Chinin*). 

Chininon -(virkt*) auf Trj'panosomen ähnhch wie Chinin. Durch die Oxy- 
dation der sekundären Alkoholgrupj)e zu dem entsprechenden Ketou wird die 
Wirkung nicht erhöht, aber auch nicht aufgehoben. Cinchoninon wirict auf 
Trypanosomen etwa wie CSnchonin. Hydrocinchoninon entspricht in seinen 
trypanociden Eigenschaften dem Hydrocinchonin. Optochinoketon tötet 
Pneumoniebacillen in vitro in Verdümiungen 1: 1000 ab"). 

Hydrochinmchlorid, liei dem das Hydroxyl durch Chlor cr.setzt ist, ist 
in seiner Toxizität imd seiner Wirkung gegen Hydrochinin deutlich herabgesetzt ; 
wenn auch nicht völlig aufgehoben. Ebenso ist beim Äthylhydrocupreinchlorid 
die trypanocide Wirkung dem Äthylhj'drocuprein gegenüber erheblich ab- 
geschwächt. Cmchonin ist fast im wirksam bei Malaria^), was Giemsa und 
H. Werner -wieder bestätigen. Hydrocinchonin ist ebenfalls gegen Malaria fast 
unwirksam. Das ihm isomere Cinchonamin aus der Rinde von Kemigia Pur- 
dieana ist 4 bis 6 mal giftiger als Chinin^). Cuj)rein wirkt bei Malaria schwächer 
als Chinin ^'*). Hydrochinotoxin ist mit Nagana infizierten Mäusen gegenüber 
stärker wirksam als Hydrocliinin^^). 

Die dem Eucupin und dem Vuzin entsprechenden Chinatoxine, Eucupino- 
toxin und Vuzinotoxin besitzen eine nicht unerhebliche Überlegenheit gegen- 
über den genannten Stamrasiibstanzen . Sie wirken absolut stärker als diese 
und weisen eine weit schnellere Wirkung auf i^). 

Monobromchinin , in dem in der Vinylkette ein Wasserstoff gegen Brom um- 
getauscht ist und die Doppelbindung imverändert fortbesteht, und Chiiün- 
dibromid, wo die Vin.ylkette in die Gruppe — CHBr — CH,Br umgebildet ist, 
wirken fast doppelt so stark als Chinin gegen Infusorien und Plasmodien, Dehy- 
drochinin halb so stark als Chinin. In diesem ist die Vinylkette in die Gruppe 
— C=CH umgebildet. Das Alkaloid CigHjaClaNoOg, welches Christensen") 
durch Behandlung von Cluninchlorhydrat mit Chlorwasser erhalten hat und in 
welchem die Methylgrupi^e des Chinins abgesj)alten und unter Aufhebung der 
Dopjielbindung wenigstens die Hälfte der Chlormenge in die Vinylkette einge- 
gangen, ist fast unwirksam. Gegen Bakterien wirken diese Stoffe ähnlich, aber 



') Giemsa und Werner, Ai-ch. f. Schiffs- u. Tropenlivg. 18. 12 (1914). 

2) Joum. of physiol. 39, Proe. S. 19 (1909). ^) Santesson, AePP. 30, 412 (lS92). 

') Zeitschr. f Immunitätstorsch. 18. 570 (1913). 

'■) Giemsa imd Werner, Arcli. f. Schiffs- n. Tropcnhyg. 18, 570 (1913). 

«) Julie Cohn, Zeitschr. f. Imraunitätsforsch. 18, 570 (1913). 

') Morgenroth und Bumke, Deutsche med. Wochenschr. 19H, Nr. 11. 

*) Julie Cohn, 1. c. ») Areh. f. Schiffs- u. Tropenhyg. 18, 12 (1894). 

") See und Bochefontaine, Cr. 100, 366,664(1885). — Ellison, Journ. of physiol. 
43, 28 (1911). ") Giemsa und Werner, 1. c. 

*-) J. Morgenroth und E. Bu mke.fDeutsche med. WocViensohr. 44, 729 (1918). 
") Journ. f. prakt. Chemie N. F. 63, 313 (1901) und C9, 193 (1904). 



Chinin. 243 

weit schwächer. Auf Fro.scheier wirken die beiden Bromverbindungen weitaus 
stärker als Chinin. Die äquimolekidaren Mengen der Verbindungen einschließ- 
lich Chinin haben den gleichen antipjrretischen Effekt. Dehydrochinin ist 
halb so giftig wie Chinin. Die Emführung von einem oder melireren 
Halogenatomen in die Vinylgruppe steigert die Toxizität des Chinins gegen 
Infusorien und Bakterien beträchtlich, aber nicht gegen höhere Tiere i). 

Es ist klar, daß jeder Versuch, dem Clunin analog gebaute Köi-per s^^lthe- 
tisch darzustellen, sich auf unsere Erfahrungen und Kemitnisse über den 
Loiponanteil stützen muß. Dieser .stärker basische Anteil des Chinins muß als 
Träger der wirksamen Gruppe aufgefaßt werden, und es wird voraussichtlich 
gehngen, Körper mit Chininwirkung zu schaffen, wemi man auch zu Verbin- 
dungen gelangt, die kerne Chinolinreste enthalten. Eme Analogie dafür, daß 
ein natürliches Alkaloid einen wirksamen Anteil und einen an der Wirkung 
überhauf)t nicht beteiligten Anteil enthalten, .sehen wir beim Nicotin. Nicotin 
enthält einen PjTidinring und einen am Stickstoff methylierten P%Trolidinring. 

H„C — CH„ 

„. .. A-HC JCH, 
Nicotin \/ 

\/ N 

^ CH3 

Nun zeigt Nicotin eine eminent kontrahierende Wirkung auf die Blut- 
gefäße. Untersucht man P^Tidin für sieh, so sieht mau, daß demselben auch nicht 
tlie Spin- einer .solchen Wirkung zukommt. Der nichthydrierte Anteil des Nico- 
tinalkaloids also ist an der Wirkung des Nicotins gar nicht beteiligt. Aber sobald 
man Pwidui hydriert mid zum Piperidin gelangt, so zeigt Piperidin, wemi auch 
schwächere, so doch dem Nicotin analoge Wirkungen auf den Blutdruck. Ebertso 

wirkt das um einen Kohlenstoff ärmere Pyrrolidin ^^,-1 ^^~ , wenn auch 

HC2\/CHo 
N 

H 

etwas schwächer. Methyl-N-pyrrolidüi ^^Q CHo yri^l^x ebenso =), und zwar 

N 

CH3 
ganz nicotinähnlich. Wir können daher behaupten, daß nur der reduzierte An- 
teil des Nicotinmoleküls, nämhch der Pyrrolidinrest, die gefäßkontrahierende 
Wirkung des Nicotins bedingt. Dasselbe gilt auch fürChüiin. Nur der hydrierte 
Anteil, der Loiponanteil, ist an der Wirkung beteihgt. Vom Chinohnanteil 
bedarf es anscheinend nur der p-Methoxygruppe, welche aber nicht der wirksame 
Anteil des Chinins ist, sondern inu- diejenige Gruppe ist, wie vnr bereits aus- 
geführt haben, welche zum Zustandekommen der Wirkimg beiträgt, d. h. den 
wirksamen Körper mit demjenigen Gewebe in Kontakt bringt, in welchem dann 
der reduzierte Teil des Chinins zur Wirkung gelangt. 

Der Loiponanteil ist gleichsam der Sprengstoff, welcher schließlich die Wir- 
kung ausübt, aber zur Auslösung der Wirkrmg ist die Kapsel notwendig, als 
welche die Methoxylgruppe in der p-Stellung am Chinolinrest aufzufassen ist. 
Die Kapsel allem (p-Methoxychinohn) übt nur eme äußerst schwache Wükiuig 
aus, aber in Verbindmig mit dem Loiponanteil kommt es zur Auslösimg der 
vollen Wirkmig des letzteren. Cinchonin enthält die Kapsel noch nicht und erst 
durch Oxydation zu Cuprein wird jener Angriffspunkt für die Gewebe geschaffen. 

1) Knud Schroeder, AePP 72, 361 (1913). 

-) Tunnicliffe und Kosenheim, Zentralbl. f. Physiol. 16, 93 

16» 



244 Antipyretica. 

Die Giftigkeit von Chinin, Isochinin und Hydrochlorisoehinin ist nur wenig 
voneinander verschieden (für Säugetiere), für Paramäcien aber ist Hydrochlor- 
isoehinin und Isochinin giftiger als Chinin^). 

Chinin hat die Seitenkette = CH — CH = CHj, 
Isochinin =C = CH — CHg, 

Hydrochlorchinin = CH — CH, = CHaCl , 

Hydrochlorisoehinin = CH — CHCl — CH3. 

Die isomeren Cmchonine: Cinchonin, Cinchonibin, Cinchonicin, Cinchonidin, 
Cinchonifm, Cinchonigin, Ciuchonihn, außerdem fv-0x3fcinchonin und ß-Oxy- 
cinchonin, wirken in untereinander variierenden Dosen nach einer Erregung 
tonisch-klonisch und klonisch^). 

Der Hund scheidet einen Teil des Chmins xniverändert im Harne, einen 
kleinen, wahrscheinlich luiresorbierten Teil im Kote aus^). CMnin wird im 
Organismus bis auf etwa 40% zerstört, die letzteren werden in der Form aus- 
geschieden, daß das Chüiinmolekül wahrscheinhch vorerst eine Alkylierung 
und eme Oxydation ohne Sauerstoffeintritt durchmacht*). 

Nierenstein nimmt an, daß beim Schwarzwasserfieber Hämochininsäure 

auftritt, welcher die Formel qq , coOH 

I 

/\ 

, I 

zukommen soll"). 

Von Interesse ist noch, daß, wemi man den nichthydrierten Ring des Cliinins 
mit Natrium reduziert und so zvi einem Hydrochiiiin gelangt, man zu emem sehr 
giftigen Körper kommt, was ja insoweit voraiiszusehen war, als alle Basen durch 
Hydriermig giftiger werden. Hydrochinin von Lippmann und Fleischer*) 
macht Atemstillstand und Lähmung schon in kleinen Dosen. 0.1 g subcutan 
machen Krämpfe, Y2 g subcutan töten das Tier unter allgemeinen Krämpfen. 

Die h3^drierten Alkaloide sind meist wirksamer als die nichthydrierten, 
wenn die Hydrierung im Kern voi'genommen wird. 

Reduziert man Chininchlorid CH3O • CgHgN • CioHuNCl mit Eisenfeile 
und verdünnter Schwefelsäure, so erhält man Desoxychinin CH3O • C9H5N 
• CjßHjgN. Dieser Base fehlt das sekundär-alkoholische Hydroxj^l. Sie gibt alle 
Reaktionen des Chinins. In gleicher Weise kann man vom Cinchonin bzw. Cin- 
choninchlorid zur entsprechenden Desoxybase gelangen'). Die Desoxybasen 
wirken etwa 10 mal so stark giftig wie die zugehörigen Muttersubstanzen*). 

Homologe der Chinalkaloide erhält man, wenn man Cliinalkaloidketone mit Hilfe von 
organischen Magnesiumverbindungen in tertiäi'e Alkohole überführt. Beschrieben sind: 
C-Methylcinchonin, C-Methylchinin, C-Phenyldihydrochinin'). 

Die Verbindung entsteht durch Umformung der Carbinolgruppe des Hydrochinins, indem 
man sie zur Ketongruppe oxydiert (Dihydroohirunon) und dann mittels Phenylmagnesium- 

bromid in die Gruppe C<„ „ überführt. Zur ätherischen Lösung der metallorganischen 

Verbindimg (5 Mol.) tropft mar eine Lösung zu Dihydrochininon (1 Mol.) zu, darauf feuchten 
Äther und zuletzt Salmiaklösung Die ätherische Lösimg wird mit Wasser versetzt und dann 
mit Wasserdampf behandelt, um entstandenes Diphenyl überzutreiben. Das rückbleibende 
öl nimmt man mit Äther auf und bringt es durch Zusatz von etwas Alkohol zur Krystal- 
lisation. Die Verbindung sollte gegen Trypanosomenerkrankungen Verwendimg finden. 
Zimmer & Co., Fraiücfurt'), hydrieren Chinaalkaloide, indem sie mit Wasserstoff 

') Bachern, Tlierap. Monatsheft« 1910, Nr. 10. 2) La nglüis, Arch.de Physiol. 1893,377. 

3) J. Katz, BZ. 36, 144 (1911). *) Adolf Merkel, AePP. 4T, 105 (1902). 

S) Brit. med. Joiu-n. 1920, 120. «) M. f. Ch. 16, 630 (1895). 

') Königs und Höppner, BB. 17, 1988 (1884): 29, 372 (189fi). 

») Königs und Höppner, BB. 31, 2358 (1898). ") Zimmer, DRP. 279 012. 



Chinin. 245 

in Gegenwart von kolloidalen Lösungen der Metalle der Platingruppe behandeln. Chinin 
wird z. B. in Giegenwart von Palladiumchlorür und arabischem Gummi hydriert. 

Hydrochinin ^ ) erhält man durch Reduktion mittels Palladiummohr und Ameisensäure, 
ebenso mit fein vorteiltem Platin. Hydrochinin wnrdo von Morgenroth und Halber- 
städter als Heilmittel bei Trj"panosoraencrkrankungen empfohlen. Die Reduktion erfolgt 
in der Vinylseitenkette. 

Statt wie in DRP. 234 137 vorzugehen, kann man hydrierte Chinaalkaloide dadurch 
gewinnen, daß man sie mit Wasserstoff in Gegenwart von fein verteilten Metallen der 
Platingruppe behandelt'). 

Nitrile stelH man aus Chinatoxinen in der Weise her, daß man deren Isonitrosoacidyl- 
derivate in Gegenwart von Alkali mit acidylierenden Mitteln behandelt. 

Die Reaktion verläuft nach dem Schema: 

R • CpH^ • N • CO ■ C • CH„ • CH<^;^2j^ ^^^> N ■ Acyl 
NOH 

> R • C,,Hj . N • COOH + CN • CH^ • CH<:^^^^^^^, Ch'>^ ' ^"y^- 

(R = H oder OCH3) ; (Ri = CjH- oder CH3) . 

Aus Cinchotintoxin gewinnt man durch Einwirkvmg von Benzoylchlorid in Gegenwart 
von Natronlauge ein Benzoylderivat. Bei der Behandlung des Produktes mit Amylnitrit 
in Gegenwart von Natriumalkoholat entsteht das Isonitrosoderi%'at. Acetylchinotoxin aus 
Chinicin und Acetylchlorid gibt mit Amylnitrit imd Natriumalkoholat laonitrosoacetyl- 
chinotoxin. Beschrieben sind femer Benzoylcincholoiponnitril aus Isonitrosobenzoylcincho- 
tintoxin und Aoetylmerochinennitril^). 

Die Anlagerung von Wasserstoff an Alkaloide oder deren Salze bei Gegenwart kleiner 
Mengen von fein verteilten Suboxyden der Nickelgruppe und bei Temperaturen bis zu 60° 
erfolgt auch, wenn man die zu hydrierenden Körper statt in Wasser oder wässeriger Flüssig- 
keit in Alkohol löst oder suspendiert. Beschrieben ist die Darstellung von Dihydrochinin 
aus Chininmonochlorhydrat und die Hydrierung von Cinnamylcocain ^). 

Äthylhydrocuprein und die höheren Homologen des Hydrochinins erhält man aus 
Hydrocuprein mit alkylierenden Mitteln*). 

Oxyhydrocliinin, über dessen Wirkungen nichts bekannt ist, entsteht bei der Ein- 
wirkung von konz. Schwefelsäure auf Chinin') in der Kälte (Isoclüninsulfosäure) und nach- 
trägliches längeres Erhitzen mit verdünnter Schwefelsäure. 

Man erhält die Amine der Chinaalkaloide und ilirer Derivate durch Reduktion der 
entsprechenden Xitroprodukte. 

Aus Dinitrochinin erhält man mit Zinnchlorür und Salzsäure Aminochinin. Bei der 
Reduktion wii-d die im Chinolinkern enthaltene Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, 
der in der Seitenkette in Form des Salpetersäureesters vorhandene Stickstoff wird als Hydr- 
oxj'lamin abgespalten, wobei die ungesättigte Vinylgruppe in die Oxäthylgruppe übergeht. 
Ferner sind besclirieben Aminohydrochinin und Aminochinidin^). 

Climolyl-4-ketone, welche chemisch den Chinatoxinen ja sehr nahekommen , 
stimmen physiologisch mit ihnen nicht überein. 

Merochinenäthylester cH • CH, ■ COO • C,H, 

HaC^Y^ ■ CH : CH.. 

HjCLJcH, 
N 
H 

ist ein starkes Krampf gif t. Unter Reduktion geht er leicht in Cincholoipon- 
ester über ^^^ ^^^ ^qq ^^-^^ 

HjjC/NcH • CHj ■ CH3 

H„C>\/ICH, 
N 
H 

der geradezu strychninartig wirken soll. 

M DRP. 234 137. ') DRP. 267 306. ^) DRP. 252 136. *) Höchst DBP. 313 321. 

■') DRP. 307 894, Zusatz zu DRP. 306 939. «) DRP. 254 712. 

'•) Zimmer, Frankfurt, DRP. 151 174. *) Zimmer, DRP. 283 537. 



246 



Antipyretica. 



A. Kaufmann hält die Wirkung des Chinins bedingt durch die besondere 
Art eines 4-(a-Oxy-/)-dialkylamino-alkyl)-6-methoxyehinolin, das dem Adrenalin 
nahesteht. 

Chinin Adrenalin 



CH(OH) ■ CHR • n(^^ 

/\ 

\/ 

N 



CH(OH) CH, ■ NH • CH3 



OH 

OH 



Die Ursache der Vei-giftungserscheinuugen der isomeren Alkaloide sieht 
er in der Bildung des endständigen Piperidinrestes in der Seitenkette. 

Chinin Chinicin 

CH„:CHCH — CH — CH, CH„ : CH ■ CH — GH— CH2 



CHj 
CH2 



CH,— N- 



CH„0 



C 
I 
CH OH 

I 
/\ 

i 

\/ 

N 



CH 



CH2 
CH. 

NH CHj 
CO 
CHjO^/^ 

N 



Chinin hat ja gefäßkontrahierende Eigenschaften. 

/J-Auiino-Ä-oxy-(chinolyl-4)-äthan wirkt auf den Blutdruck wieHomorenon. 

/i-Amino-a-oxy-(cliinolyl-4)-äthan Homorenon 

CH(OH) CHjNHj CH(OH)CH2-NHCH3 

/\ 

I 
\/ 
N OH 

Durch den Eintritt der Ammogruppe m die /3-Stellung der Seitenkette 
ändern sich demnach die pharmakodj'namischen Eigenschaften vollständig. 
Die Körper steigern nunmehr- den Blutdruck durch Gefäßkontraktion. Die 
Giftigkeit wird nicht wesenthch vergrößert. 

Die Verbindung CHj 



CH»I^^2 



C.H3 . O. 



CO . H.C^ 

I 

N 
ist chemisch das Analogen des Chininons 

CH 



CH, 



N 



CH., 



CTT.O 



HoC/ 

CO ■ HCx 

I 
\/ 
N 



pxx^|CH ■ CH : CH2 



CH, 

vi/ 

N 



CHo 



Chinin. 247 

Es wirkt in geringen Dosen gefäßkoiitraliieiend und hervorragend anästhe- 
sierend. 

Durch Reduktion dieser Ketone zu Carbinoleii kommt man zu chiuinähu- 
lichen Basen mid diese Aminoalkohole sind ki'äftige Fiebermittel, wenig giftig 
für Menschen und Tiere, aber stark gegen Infusorien und Paramäcieu^). 

Während im Chinin das die sekundäre AJkoholgruppe tragende C-Atom 
auf beiden Seiten mit C-Atomen verknüpft ist, die Ringen angehören (Chinolin- 
und Piperidin- resp. Chinuclidin-Ring) trägt das gleiche C-Atom in den Chino- 
lylaminoäthauolen von Kaufmann und Rabe auf der einen Seite eine offene 
fette Kette imd keinen basischen Ring. 

P. Karr er gewinnt durch Einwirkung von Pvrrylmagnesiumhaloiden auf 
Chinolui-4-carbonsäurechlorid oder dessen Substitutionsprodukte 4-Chinoh'l- 
2-pyrrylketonc, die sich leicht zu den ents^prechenden Carbinoleu reduzieren 
lassen : CH— CH 

COCl CO ■ C CH 

CH— CH • N / 



, XAIg-C CH = I I 1 NH Reduktion 

V ■ \/ ^^^ 

N NH 

CH— CH 

CH(OH) ■ C CH 



NH 



N 



4-(p-Methoxyohinolyl)-2-pyiTyl-carbinol 

CH— CH 
CH(OH) — C CH ■ 

CH.O-QQ Y 

N 

wirkt auf Paramäcien vne Chinin. Die antipyretische Wirkung scheint nicht 
sehr groß zu sein-). 

2-Cyanchinolin und l-Cyanisochinolin erhält man, wenn man l-Benzoyl-2-cyan-1.2- 
diliydrochinolin bzw. 2-Benzoyl-l-cyan-1.2-dihydroisoeliinolin mit Phosphorpentaclüorid, 
Sulfm'ylchlorid oder Tlxionylchlorid in Gegenwart wasserfreier indifferenter Verdünnimgs- 
mittcl behandelt'). 

Wenn man Cyanchinoline mit Grignardscher Lösung behandelt, so erhält man 
4-Kotone des Chinolins, z. B. 4-Methylchinolylketon, 4-Pheny)clünolj'lketon \isw.^). 

Zwecks Darstellung von 2-Ketonen des Chinolins bzw. I-Ketonen des Isochinolins 
läßt man auf Chinolin-2-carbonsäurenitril bzw. auf Isocliinolin-l-carbonsäurenitril 
Magnesiumalkylhalogenide einwirken und zerlegt die entstandenen Additionsprodukte. 
Beschrieben sind 2 -Methylchinolylketon , 2 -Athylchinolylketon, 1 -Isochinolylmethyl- 
keton^). 

Chinolylketone erhält man, wenn man Chinolincarbonsäureester und Ester der all- 
gemeinen Formel Ri • CH2 • COO • Ru , wobei Ri Wasserstoff oder ein beliebiges Alkyl, 
Rn ein beliebiges Alkyl, mit alkoholischen Kondensationsmitteln, wie Natriumäthylat 
behandelt und die so gebildeten /)'-Ketonsäureester in Chinolylketone durch Ketonspaltung 
überführt. 

Aus Chinolin-i-carbonsäureäthylester, Essigsäiu'eäthylester , Natrimnäthylat und 
Benzol erhält man beim Erlützen auf dem Wasserbade eine Reaktionsmasse. 5Ian setzt 



1) BB. 46, 1823 (1913). -) P. Karrer, BB. 56. 1499 (1917). 

^) Givaudan und A. Kaufmann, DKP. 280 973. 

') A. Kaufmann, DRP. 276 656. ^) DRP. 282 457, Zusatz zu DRP. 276 656. 



248 Antipyretica. 

Lauge und Wasser und Äther unter Kühlung zu, trennt ab und säuert mit Schwefelsäure 
an und äthert aus. Im Ätherrückstand findet man 4-Chinolylessigsäureäthylester 



i 

N 

Erhitzt mun den Ester mit verdüimter Schwefelsäure, so orliält man 4-Clanolylmcthylketoii. 

CO CH3 

I 
/\ 

N 

Beschrieben sind ferner 6-Methoxychinolyl-4-äthylketon, 6-Methoxychinolyl-4-melhyl- 
keton'). 

Die höheren Alkylhomologen der Chinolylmethylketone und ihrer Kernsubstitutions- 
produkte kann man erhalten, wenn Chinoloylessigester oder deren Kernsubatitutions- 
produkte in der Seitenkette alkyliert und die so gebildeten homologen Ester der Keton- 
spaltung unterwirft. 

So erhält man 4-Chinolyläthylketon aus 4-Chinoloylessigsäureäthylester in Alkohol, 
Natriumäthylat und Jodäthyl und Spalten des entstandenen A-4-Chinoloylpropionsäure- 
äthylesters durch Kochen mit 25proz. Schwefelsäure. Ferner ist beschrieben 6-Methoxy- 
4-chinolyläthylketon - ) . 

A. Kaufmann besclireibt Aminoketone der Chinolinroihe der allgemeinen Formel: 
Chinolyl CO • CH(R) • NRjRu, wobei R und Ri Wasserstoff oder Alkyl, Rn Alkyl bedeutet, 
die man erhält, wenn man diejenigen Chinolin-4-ketone, welche der Carbonylgruppe benach- 
bart, eine Methyl- oder Methylengruppe enthalten, nacheinander mit Halogen oder halogen- 
entwickelnden Mitteln imd mit primären oder sekundären aliphatischen Aminen behandelt. 
Diese Aminoketone sollen neben hervorragenden antipyretischen Eigenschaften teilweise 
gefäßkontrahierende und blutdrucksteigemde und anästhesierende Wirkung zeigen. Bei 
der .Reduktion gehen sie in ebenfalls physiologisch wirksame Alkoholbasen über. Diese 
Verbindungen sollen nach den Angaben von A.Kaufmann den Chinaalkaloiden nahe- 
stehen. Besclirieben sind: 6-Athoxychinolyl-4-piperidylmethylketon, 6-Athoxychinolyl- 
4-diäthylaminomethylketon, 6- Äthoxychinolyl-4-monomethylaminomethylketon, 6-Äthoxy- 
chinolyl-4-piperidyläthylketon'). 

(o-Aminomethylchinolin erhält man durch Reduktion der Nitrile der Chinolinreihe 
nach den üblichen Methoden*). 

(ü-Aminoalkylchinoline erhält mau aus Dioximen von Cliinolylalkylketonen oder deren 
Kemsubstitutionsprodukten, wenn man diese nach den übliclien Methoden reduziert. 
Besclirieben ist die Darstellung des 4-a-Aminoäthyl-6-methoxychinolins luid des 2-<x-Amino- 
äthylclünolins^). 

Durch Umsetzung derjenigen Halog6nclunolyl-4-alkylketone, welche man beim Be- 
handeln von solchen Chinolyl-4-ketonen mit Halogen oder halogenentwickelnden Mitteln 
erhält, die der Carbonylgruppe benachbart eine Methyl- oder Methylengruppe enthalten, 
mit primären oder sekundären ahphatischen Aminen, entstehen nach DRP. 268 931 Amino- 
derivate von Chinolyl-4-alkylketonen. Durch Einwirkimg von Reduktionsmitteln auf diese 
Alkylaminoketone erhält man die entsprechenden Aminoalkohole, welche antipjTetisch 
und analgetisch, aber auch gegen Malaria spezifisch ( ?) wirken sollen. 

Beschrieben sind : Piperidin-methyl-6-äthoxychinolyl-4-carbinol, Diäthylamtno-methyl- 
6-äthyloxychinolyl-4-propanon, /J-Athylamino-6-äthoxychinolyl-4-propanol^). 

Cheirolin CgHjgNsOjS, hat ehininähnliche antipyretische Wirkungen 
(Schmiedeberg). Nach den Untersuchungen von Schneider ist es 
CgHjOoNS,'). Die Konstitution i.st wahi-scheinlich CH3 • SO2 • CH^ • CH^ 
. CH2 • N : C : S. 



1) Zimmer, DRP. 268 830. -) DRP. 280 970, Zusatz zti DRP. 268 830. 

3) DRP. 268 931. *) Zimmer, DRP. 279 193. 

'■) Zimmer, DRP. 28.5 637, Zusatz zu DRP. 279 193. 

") Kaufmann, DRP. 283 512. ') Liebiga Ann. 315, 207 (1910). 



Chinin und seine Derivate. 249 

Chinin und seine Derivate. 

Währeucl man sich miunterbrochen bemühte, immer neue Körper und 
Variationen darzustellen, welche Chinin in seineu Wirkungen ersetzen imd diesen 
Körper mit seinen oft unangenehmen Nebenwirkmigen verdrängen sollten, was 
aber bis nun nicht gelungen, war man nach der anderen Seite hin auch bemüht, 
die dem Chinin anhaftenden vmangenehmen Eigenschaften, wie insbesondere 
seinen bitteren Geschmack zu coupieren, anderseits Chininverbindimgen dar- 
zustellen, welche leicht löslich sind mid so es ermöghchen, Chinin zu Injek- 
tionen zu verwenden. Unter den in jeder Pharmakopoe aufgenommenen 
Salzen erfreut sich bekaimtlich in der Anwendung das schwefelsaure Chinin der 
größten Beliebtheit. An Stelle dieses wurde vorgeschlagen, Chin iuchlorhydro- 
sulfat zu verwenden, welches in Wasser sehr leicht löslich und daher zu Injek- 
tionen geeignet ist^). 

J. B. F. Rigaud verfährt folgendermaßen-), um dieses leicht lösliche Doppelsalz zu 
erhalten. Man mischt 30 kg basisch schwefelsaures Chinin mit 24.9 1 Salzsäure von 1.05 
spez. Gew., wobei sofort Lösung des basischen Salzes erfolgt. Diese Lösung wird nun im 
Vakuum eingeengt und das Salz krystallisiert hernach, oder man läßt einen Strom von Salz- 
säuregas über getrocknetes schwefelsaures Chinin streichen, wobei sich die Vereinigung 
unter Wärmeentwicklung vollzieht. 

In gleicher Absicht hat Kreide mann ein leicht lösliches Coffein-Chininpräparat^) 
dargestellt, indem er 2 Teile salzsaures Chinin und 1 Teil Coffein in AVasser löst und der 
Kjystallisation überläßt: nach mehrmaligem UmkrystaUisieren erhält man eine Verbin- 
dung, welche 30% Coffein, 56% Chinin und 6.59% Salzsäure enthält. Das Produkt löst 
sich in der Hälfte seines Gewichtes Wasser. Das Präparat ist als solches daher zu subcutanen 
Injektionen verwendbar und überdies als Vehikel für andere stark wirkende Alkaloide. 
Höhere Temperaturen sowie Säure- oder Alkalizusatz sind bei der Darstellung zu ver- 
meiden. 

Nach einer weiteren Mitteilung*) erhält man es ohne Lösungsmittel durch bloßes 
vorsichtiges Zusammenschmelzen von Coffem vmd Chininchlorhydrat. 

Andere Absichten verfolgte man mit der Darstellung des Ölsäuren Chinins. Dieses 
in Alkohol klar lösUche Salz soll sich besonders zu Einreibungen bei Hautleiden eignen, 
da es, wie alle Ölsäuren Salze, von der Haut leicht resorbierbar ist. 

Von praktisch viel größerer Wichtigkeit sind die Versuche, Chininpräparate 
darzustellen, denen der bittere Geschmack des Chinins fehlt. Versuche in dieser 
Richtung sind zuerst in der Weise gemacht worden, daß man Chinin durch 
das weniger bittere Cinchonin ersetzte. Doch da Cinchonin in seinen Wirkungen 
weniger zuverlässig ist, ist man, außer bei Verfälschungen, von dieser Art der 
Verwendung abgekommen. Hingegen wvu'de eme andere Art mehi' favorisiert, 
näiuHch Chinin in Form unlöslicher Verbmdungen zu verabreichen. Das be- 
liebteste Präparat in dieser Richtung ist das gerbsam-e Chinin der Pharmakopoe, 
insbesondere aber jenes gerbsaure Chinin, welches durch Fällung eines Chinin- 
salzes mit Gersbäm-e entsteht imd bei dessen DarsteUung der entstandene 
Niederschlag von gerbsaurem Chinin mit Wasser bis zum Schmelzen erhitzt 
wkd, wobei er zusammenbäckt und ein fast geschmackloses Pidver Uefert, das 
in Wasser vmlöshch ist (Pharmacop. Himgar.). Aber das gerbsaiu:e Chinin 
leidet wieder an dem Übelstande, daß es nur laugsam und erst im Darme in 
seine Komponenten gesj)alten wird, daher die nötige Promptheit und Sicher- 
heit bei semer Anwendung fehlt. 

Chiiiaphthol , welches Riegler in die Therapie eingeführt hat, ist 
p'-naphthol-/)'-monosultosaiu-es Chinin S). Es ist die Verbindung eines Anti- 
pyreticum, des Chinins, mit einem Antisepticum, der /?-Naphtholsulfosäure. 

1) Grimaux undLaborde, Sem. med. 1893, 71. -) DRP. 74821. 3) DRP. 106496. 
*) DRP. 120 925. Siehe Huch Deutsche med. Wouhenschr. «900. 12 und .\llg. med. 
Zeutralztg. 1900, Nr. 17. ^) Wiener med. Blätter I89.>, Nr. 47. 



250 Antipyretica. 

Dieser Körper schmeckt bitter, ist in kaltem Wasser xinlöslicli und wird im 
Magensaft nicht zerlegt, erst im Darm. Seine Wirkimgen sollen besonders bei 
septischen Darmprozessen ausgezeichnete sein und Riegler empfahl das 
Präparat gegen Tj-phus. 

August Röttinger, Wien^), stellt eine Doppelveibmdung aus Chinin her, indem 
er Chinin, Weinsäure und Hexymethylentetramin in äquimolekularen Mengen und aufein- 
ander in Lösvmg einwirken läßt. Die Doppelverbindung schmeckt säuerlich bitter. 

Pyrochinin ist ein Chinin-Pyramidon-Doppelsalz der Camphersäure. 

Andere Doppelsalze sind Chinin Harnstoff-Chlorhydrat und Chiniii-Harnstoff-Brom- 
liydrat sowie Chinin-Urethan^). 

Verbindungen aus Chinin und Dialkylbarbitursäuren erhält man, wenn man entweder 
äquimolekulare Mengen kurze Zeit zusammenschmilzt und dann das erhaltene Reaktions- 
produkt mit geeigneten Lösungsmitteln (Alkohol, Äther, Aceton) anreibt oder die Kom- 
ponenten als solche oder in Form ihrer Salze ebenfalls in molekularem Verhältnis bei Gegen- 
wart geeigneter Lösungsmittel längere Zeit in der Kälte oder bei erhöhter Temperatur 
avtfeinander einwirken läßt'*). 

Die sclilaf erzeugende Wirkung des Veronals erhält durch das Chinin eine erhebliche 
Verstärkung. Diese Chinin-Diäthylbarbitursäure wird Chinin- Veronal oder Chineonal ge- 
nannt. 

Analog wurde Chinin-Dipropylbarbitusäure (Chinin-Proponal) und nach DRP. 247 188 
(Bayer) Chinin-Phenyläthylbarbitiu'säiire dargestellt (Chinin-Luminal). 

Xach DRP. 247 188 (B a yer) erhält man die additive Verbindung Hydrochinin-Phenyl- 
äthylbarbitui'säure durch Einengen der alkoholischen Lösmigen beider Komponenten. 

Stellt man solche Verbindimgen aus Chininderivaten, wie Hydrochinin, Athylhydro- 
cuprein, Propylhydrocuprein imd Dialkylbarbitursäure her, so sieht man, daß die Toxizität 
etwas größer ist ; die Einführung des höheren Radikals Propyl an Stelle des Äthyls nur 
in einer der beiden Komponenten bewii-kt aber bereits eine bedeutende Verminderung 
der Toxizität, die der der Chinin-Dialkylbarbitursäuren fast gleich kommt, schon die 
Propylliydrocuprein-Dipropylbarbitursäure ist vollständig unschädlich. Die narkotische 
Kraft ist gegenüber den Chiuinverbindmigeu gleicher Art sehr erhöht. Man erhält sie 
durch Aufeinanderwirkung molekularer Mengen der Komponenten oder ihrer Salze*), 
zweckmäßig in Giegenwart geeigneter Lösungsmittel^). 

Andere Versuche, durch Verestermig der Hydroxylgruppe des Chinins zu 
geschmacklosen Körpern zu gelangen, haben Präparate gezeitigt, von denen 
nur wenige eme praktische Verwertiuig gefunden haben, wie z. B. Chiiünkohlen- 
säureäthylester (Euchinin) C2H5 • • CO • • C20H23N2O . 

Zuerst wurde durch Einwirkung von Phosgengas (COCU) auf Chinin') resp. Cincho- 
nidin') der Clilorkolilensäureäther der beiden Basen dargestellt. Jlan kann die Clüorkohlen- 
säureester des Chüiins und Cinchonidins leicht erhalten, wenn mau Phosgengas mit oder 
ohne Lösungsmittel auf die Salze dieser Cliinaalkaloide einwirken läßt'). Hierauf kam es, 
da diese Verbindungen nicht vöUig die gewünschten Eigenschaften zeigen, zur Synthese 
des Euchinin. Es wiu'de ferner Dichininkohlensävu-eester dargestellt, was leicht gelingt, 
wenn man statt in Benzol, in Pyridin oder Clüoroformlösung, Phosgengas auf Chininbase 
einwirken läßt^). 

Symmetrische Dichinaalkaloidkohlensäureester erhält man, wenn man auf 2 Mol. 
Alkaloid niu- 1 Mol. Phenolcarbonat einwirken läßt und auf 170 — 180° oder 120—130° 
erhitzt*"). Man erhält dann 

COCI2 -f 4C„„Hj,N20., = CO<J^2»^23N,0« ^ 2 (CsjoH^^NjO, • HCl) 

Aristochiiün ist der Dichininkohlensäureester C20H23N2O ■ O • CO • O 
•C20H23N2O, sehr- wenig lösUch und ziemlich geschmacklos, weniger bitter 
schmeckend als andere Präparate (Dreser). 



1) DRP. 325 156. 

-) G. Gaglio. Arch. di farraacol. sperim. 13, 273 (1912) und P. Marfori, ebenda 
13, 479 (1912). ■^) Morck, DRP. 249 908. ') DRP. 247 188. 

^) Merck, DRP. 291421. ") DRP. 911848. ■) DRP. 93 1)98. 

») DRP. 118 122. ») DRP. 105 666. W) DRP. 134 307, 134 308. 



Chinin und seine Derivate. 251 

Zimmer, Frankfurt'), wenden die Grignardsche Reaktion auf Chinin an und die 
Chininoxymagnesiumlialoide werden zum Aufbau von hydroxylsubstituierten Chininen 
verwendet. Man erhält so mit Acetylchlorid Acetylchinin, mit Chlorameisensäureester 
Chininäthylcarbonat, mit Benzoylchlorid Benzoylchinin, mit Essigsäureanhydrid Acetyl- 
chinin. 

Denselben Zweck, entbittertes Chinin zu erzeugen imd hierbei noch eine zweite wirk- 
same Komponente in die Verbindung einzuführen, verfolgt die Firma Zimmer & Co., 
indem sie Chinin auf substituierte Isocyanate oder auf substituierte Carbaminsäurechloride 

O ' C H. N" O 
einwirken läßt. Man kann auf diese Weise z. B. in Chinincarbonsäureanilid CO ^x-m ^r^ ^ ' 

JNM ■ LgH^ 

(Phenylcarbaminsäurechiiünäther) erhalten, wenn man Chinin mit Phenylisocyanat auf 

190° erwärmt und die Schmelze mit verdünnter Sämre extrahiert. Chininkohlensäure- 

phenetidid CO-j^t^j-jJ" n\i^ np w (P-Äthoxyphenylcarbaminsäurechininäther) wird dar- 
gestellt, indem man zuerst, um eine Benzollösimg des p-Athoxyphenylcarbaminsäure- 
chlorid zu erhalten, 2 Mol. Phenetidin in Benzol löst und 1 Mol. in Benzol gelöstes Phosgen 
xmter guter Kühlung damit reagieren läßt. Nach der Gleichmig 2 C6H4(OC»H5)NH, -f- COClj 
= CeH4(OC2H5)NH • COCl -|- C,H4(OC2H5)NH2 • HCl bildet sich das Chlorid und salz- 
saures Phenetidin scheidet sich ab. Dem FiUrate setzt man 2 Mol. Chinin zu, welches sich 
löst, und es entsteht^) 

CeHj(0C2Hj)NH • COCl + 2 CjoH^ÄO, = CO <nh° CjH '^OCH- + ^^aoHaiNaO^ • HCl 

Das unlösliche Präparat ist fa.st geschmacklos und soll den Wirkungen des 
Chinins die Phenetidin Wirkung beigesellen. Diese Art, zwei ähnlich wirksame 
Komponenten in eine chemische Verbindmig zu bringen,'' bietet therapeutisch 
keinen Vorteil vor einer Mischung der beiden Körper. 

Chininkohlensäuro-Phenoläthor resp. Cinchonidinkohlensäure-Phenoläther erhält man 
dm'ch Einwirkung von Phenolcarbonaten auf die Chinaalkaloide^). 
Die Reaktion verläuft nach dem Schema: 

C2„H,N20.2 + CO <0 • CeH3 _ CO<^J.f^^^ + C,JJ, OH 

So wurden Chininkolilensäurephenoläther, Cliininkolüensäure-p-nitropheuoläthor 

PQ^OCjH.NOo 

Chininkohlensäure-p-acetylaminophenoläther Chuiinkolüensäuretliymoläthor 

O • CeH, • NH ■ CO ■ CH, CO^^ ' ^^Ha ■ (CH^) C3H, 

^^<C2„H23N20, '^C„»H„3N„02 



OCeH.OH ro<'0'^Ä 



Chininkohlensäurebrenzcatochinäther Cinchonidinkohlensäurephenolätlier 

dargestellt. 

O ■ O H 

Euchinin hat die Formel C0<«,, tr \~ ^ und wird dargestellt durch Einwirkung 

VJC20XI23 2^ 
von chlorameisensaurem Äthyl Cl • COO ■ C2H5 auf Chinin^). Es wird Chinin in Weingeist 
gelöst und bei Gegenwart der berechneten Menge Ätznatron unter Kühlung und Schütteln 
Chlorameisenäthylester zugesetzt, die alkoholische Lösung wird mit Wasser gefällt. 

Ebenso kann man statt der freien Chininbase die wasserfreien Salze des Chinins ver- 
wenden, indem mau die Chlorkohlensäureester dii'ekt oder in einem passenden Lösungs- 
mittel gelöst auf die wasserfreien Salze einwirken läßt. So wurden Chininkohlensäureäthyl- 
ester, Chininkohlensäurebenzylester und Cinchonidinkolilensäureäthylest-er gewonnen''). 

Es ist auch möglich, die wasserhaltigen Chininsalze zu dieser Synthese zu verwenden, 
wenn man den Chlorameisensäureester in Gegenwart von Pyridin auf diese Salze einwirken 
läßt«). 



1) DRP. 178 172, 178 173. -) DRP. 101) 2r)!). 

•') DRP. 117 095. Siehe aucli DRP. 12Sllfi, 129 452, 1:51 7 2;{. 

*) DRP. 91370. ^) DRP. 118 352. «) DRP. 123 748. 



252 Antipyretica. 

Eucliiiiin(Äthylkohlensäurecliiiiiiiester) ist zunächst gänzlich geschmacklos. 
Bei längerem Verweilen auf der Zunge macht sich eine ganz leicht bittere Ge- 
schmacksempfindung geltend. Es erzeugt kein bitteres Aufstoßen oder bittere Gte- 
schmacksparästhesien wie das bittere Chinm'). Das salzsaure Salz des Euchmin 
hat im Gegensatz zu der Base selbst gegenüber dem Chinin in bezug auf den Ge- 
schmack keine Vorzüge. Das gerbsaxire Salz dagegen ist ganz geschmacklos. 
Dieses Präj)arat leistet also nicht mehr als Chmin, da man ja auch vom Chinin 
zu einem geschmacklosen, gerbsauren Präparat gelangen kann. Das Verdecken 
der Hydroxylgruppe bewirkt keineswegs ein Aufhören des bitteren Geschmackes, 
auch Acetylchinin ist ja bitter. 

Acetylchinin schmeckt nur bitter, weil es bei der Reinigung teilweise verseift wird. 
Reines Acetylchinin erhält man dmch Umkrystallisieren aus ganz wasserfreien Lösungs- 
mitteln. Die Substanz ist geschmacklos, erst nach einigen Minuten, infolge minimaler 
Spaltung, schwach bitter 2). 

Salochinin ist der geschmacklose Salicylsäureester des Chinins, welcher 

CgH^ • OH 
I 
COO • C20H23N2O 

die Wirkungen beider Komponenten vereinigen soll, jedoch muß die Tages- 
dosis doppelt hoch gegriffen werden. 

Man erhält die Salicylsäureester der Cliinarindenalkaloide^) durch Einwirkung der 
Alkaloide auf Salicylid oder die Polysalicylide resp. deren Chloroformadditionsprodukte 
oder auf Salicylsäureclilorid. Die Ester schmecken nicht bitter. 

Diese Verbindungen smd niu: geschmacklos, insofern sie unlöslich sind; 
ihre löslichen Salze smd auch alle bitter. 

Auf ähnlichen Ideen beruht die Darstellung des salicylsauren Isovaleryl- 
chinins. 

Zuerst wii'd dvircli Einwirkung von Isovalerylchlorid auf Chinin Isovalerylchinin 
gewonnen, welches in ätherischer Lösimg mit Salicylsäure ein , Additionsprodukt liefert, 
das in Wasser schwer löslich und gesclimacklos ist*). 

Dieser Körper wurde aber nicht in die Therapie eüigeführt. 

Zimmer - Frankfurt^) stellen Säureester der Halogenwasserstoffadditionsprodukte 
des Chinins her, indem sie Hydrochlor-, Hydrobrom- oder Hydroj od -Chinin in üblicher 
Weise in Säureester überfüliren oder indem sie an die Säureester des Chinins Halogen- 
wasserstoff anlagern. Diese Substanzen enthalten Halogenwasserstoff in intramoleku- 
larer Bindung und sind geschmackfrei. Dargestellt wurden Hydrochlorchininäthylcarbonat 
aus Hydroclilorchinin mid Athylameisensäureester, Hydrochlorisochininäthylcarbonat, 
Hydrobromchininäthylcarbonat, Hydrobromchininsalicylat und Hydrobromchininbenzoat 
sowie Hydrojodchininäthylcarbonat. 

a-Bromisovalerylchinin erhält man durch Einwirkung des Chlorids oder Bromids 
der Säure auf Chinin oder Chininsalze. Die Substanz soll als Keuchhustenmittel Verwen- 
dung finden*). 

Chininester aromatischer Aminosäiuren erhält man, wenn man Nitrobenzoylchloride 
auf Chinin einwirken läßt und dann die Nitrogruppe reduziert; besclirieben ist die Her- 
stellung von p-Aminobeuzoylchinin und o-Aniinobenzoylchinin. 

p-Aminobcnzoylchininester kommt miter der Bezeichnung Am-ochin in 
den Handel; er ist fast geschmacklos. Die o-Verbindimg ist fast geschmacklos 
mid wirkt anästhesierend'). 

Ebenso wurden auch Ester des Hydi'ochiiüns dargestellt, und zwar Äthylkohlensäure- 
hydrochininester, Benzoylliydrochinin, Salicylhydrochinin, Hydrochinincarbonat und 
p-Aminobenzoylhydrochinin, welche dem Hydrochinin gegenüber, das wie Chinin bitter 
schmeckt, den Vorzug der Geschmacklosigkeit haben*). 

1) v. Noorden, Zontralbl. f. inn. Med. 189«, Nr. 48. -) DRP. 134 370. 

3) Bayer, Elberteld. DRP. 137 207. ^) DRP. 83 530. '') DRP. 231 901. 

«) Knoll, Ludwigsliafon, DRP. 200 0Ü3. ') DRP. 244 741. «) DRP. 250 379. 



I 



Anilinderivate. 253 

Chininester kann man durch Hydrierung rait Wasserstoff bei Gegenwart von Platin 
oder Palladium zu den im DRP. 250 379 beschriebenen Verbindungen reduzieren'). In 
gleicher Weise kann man aus den Nebenalkaloiden der Chinarinde hydrierte Ester erzeugen, 
so z. B. Hydrocinchoninäthylcarbonat, Benzoylhydrocuprein, Dibenzoylhydrocuprein und 
Athylhydrocupreinäthylcarbonat^). 

Man kann aus Chinin eine geschwefelte Verbindung erhalten, wenn man die freie Baso 
bei Temperaturen imterhalb ihres Schmelzpunktes mit Schwefel zusammenschmilzt. Man 
erhält die Verbindung CjoHoiN^OS'). 

Dieselbe Absicht leitete die Darstellimg von Phosphorylchinin (tertiärer Cliinin- 
phosphorsäureester). Man erhält es durch Einwirkiuig von Phosphoroxychlorid auf Clünin*) : 

C C^oHjiN,02 + POCI3 = (CjoHjjNjO,)^ • PO + 3 C^oHjiN.O.^ • HCl 
Böhringer- Waldhof verestern Chinin mit DiglykoLsäure und erhalten einen völlig 
geschmacklosen Est^r^). ^^ ^ C,„H,3N,0 

"^CHj • CO O • CjoHoaN^O 

Insipin ist CliinindiglykolsäureestersuJfat CoHajOgN, • CO • CH, • • CHg 

• CO • C20H23ON2 • H2SO4 • 3 H2O . 

Fahlberg und List^) decken den Geschmack der Alkaloido mit Saccharin. Es 
werden die Saccharinsalze der Alkaloide dargestellt, indem man eine wässerige oder alko- 
holische Lösung von Saccharin mit dem betreffenden Alkaloid, z. B. Chinin, Cinchonin, 
Strychnin, Morphin usw. neutralisiert. Letztere bilden hierbei mit Saccharin neutrale 
Salze, welche aus der Lösung in amorpher oder krystallinischer Gestalt erhalten werden 
können und welche sich dadurch auszeichnen, daß sie den eigentümlichen Geschmack 
der Alkaloide bedeutend weniger hervortreten lassen als deren Sulfate und Chlorhydrate. 

Wird zur Lösung der wie oben gebildeten neutralen Salze noch Saccharin im Über- 
schuß gegeben, so bilden sich „saure" Salze, welche ebenfalls leicht krystallinisch zu er- 
halten sind und den Geschmack der Alkaloide in noch geringerem Maße aufweisen als die 
neutralen Salze. 

Mischt man eine lauwarme Lösimg von 2 Mol. Xatrimnsaccharinat in verd. Alkohol 
mit 1 Mol. bas. Chininsulfat in 95proz. Alkohol und verdimstet das Filtrat vom Glaubersalz 
und krystaUisiert den Rückstand aus Methylalkohol um, so erhält man basisches Chinin- 
saccharinat „« 

CeHi < so > ^'H ■ C„„H.y OoN, -h H.O 

welches anfangs süß, später bitter schmeckt'). 

Die Darstellung eines geschmacklosen, aber löslichen C'hininpräparates 
steht noch immer aus, wäre aber als großer Erfolg zu bezeichnen. Eines der ein- 
fachsten geschmacklosen Chininpräparate ist das Chininum albuminatum, eine 
Rlischung von Cliinin und Eiweiß, welches in Wasser unlöslich ist, weil das 
Eiweiß geronnen. Löslich ist es aber in salzsaurem Wasser. 

Anilinderivate. 

Während die bis nini betrachteten AntipjTetica auf der Grundidee basiert 
waren, daß man zu chininähnhchen Körpern auf Grund von Spekulationen 
über die Konstitution dieser Base auf synthetischem Wege gelangen könne, 
kommen wir nxui zu einer Gruppe von antipyretischen Mittehi, welche alle ihre 
Entstehung der fundamentalen Beobachtung von Josef Cahn imd Paul 
Hepp8) verdanken, daß Anilin CgHs • NH, bzw. Acetanihd (Antifebrin) C^Hg 

• XH • CO • CH3 ein starkes Entfieberungsmittel ist, welchem auch vorzüghche 
antineuralgische Effekte zukommen. Die imgemeine Billigkeit des Anilins als 
Ausgangsmaterial forderte geradezu heraus, Anihn, welchem so vorzügliche 
Wirkungen zukommen, ziu: Synthese neuer Arzneimittel zu verwenden, die 

') DRP. 251 933. ^) DRP. 253 357. 

3) Valentiner & Schwarz, Leipzig, DRP. 214 559. *) DRP. 115 920. 

^) DRP. 237 450. «) DRP. 3ö 933. ■) Bull, de la soc. chim. Paris [3] 35,' 60fi. 

") Zeitschr. f. klin. Med. 1886, Nr. 33. — Berliner klin. Wochenschr. 1887, Nr. l'u. 2. 



254 Antipyretica. 

dem teuren Chinin und dem damals ebenfalls noch teui'en Antipyrin Konkurrenz 
machen könnten. 

Anilin selbst mid seine Salze zeigen starke antipjTetische Eigenschaften, 
doch stößt die Verwendung dieser Base auf große Hindernisse, da sie ungemein 
leicht resorbiert wird, ebenso vde ihre Salze, und einen deletären Effekt auf die 
roten Blutkörperchen ausübt, indem diese zu Zerfall gehen. Alsbald stellt 
sich auch Cyanose ein. 

Schwefelsaures Anüin wirkt nachFay^) analgetisch imd desodorisierend, 
aber es ist große Vorsicht bei der Dosierung geboten, da nach zwei Stunden 
sich nach höheren Gaben Lippen und Nägel blau färben, Atemnot und Schwindel 
auftreten. 

Da nun Basen, wie wir im allgemeinen Teile ausgeführt haben, durch Ein- 
führung von sauren Resten an Stelle der Wasserstoffe im Ammorest partiell 
entgiftet werden, und zwar aus dem Grunde, weil hierdurch die Base 
dem Organismus gegenüber resistenter wird, so ist es klar, daß man 
durch Einführung einer Acetylgrui^pe m das Anilin zu einem weit weniger 
giftigen Körper gelangen muß, als es die freie Base oder ihr Salz ist. Wemi man 
Eisessig auf Anilin einwirken läßt, so gelangt man zum AcetanUid, welches sich 
tlurch seine intensiv antipyretischen Eigenschaften schon in kleinen Dosen aus- 
zeiclmet. Auch antineuralgische Effekte, wie sie insbesondere dem Antipyrin 
eigentümlich sind, kann man mit dem AcetanUid, welches ja auch als das 
billigste Antipyreticum angesehen werden muß, bewirken. AcetanUid wirkt im 
Organismus in der Weise, daß langsam durch die oxydativen Einflüsse der 
Gewebe Anilin regeneriert -wird. Man kann daher die Acetanilidwirkung 
als eine protrahierte Anilinwirkung ansehen. Und tatsächlich stimmen 
die Erscheinungen bei der Anihnvergiftung mit den Erscheinungen bei der 
AcetanUidvergiftung vollkommen überein. Nur ist der Effekt beim Acetanihd 
kein so prompter vne bei der Base selbst. Auch hier kommt es zu einem ZerfaU 
der roten Blutkörperchen. Im Organismus wird vorerst die Acetylgruppe oxy- 
diert oder abgespalten und hierauf der Benzolring in der p-Stellung zum Amino- 
rest oxydiert, so daß p-Aminophenol 

NH, 



OH 

entsteht-). Diese Oxydation ist als eine Entgiftung im Organismus anzusehen, 
welch letztere in der Folge noch weiter durchgeführt wird, da sich das gebUdete 
p-Amüiophenol mit Schwefelsäure bzw. Glykuronsäure paart, und so im Harn 
zur Ausscheidung gelangt. Antifebrm passiert den Körper überhaupt nicht 
unzersetzt. Der Harn gibt beim Destillieren mit Lauge kein Anilin ab, dagegen 
wird reichlich Phenol (etwa 5^l2^/o des eingeführten Antifebrhis) aus dem 
Harn erhalten. Antifebrin geht, namentlich beim Himde, zum TeU in 

o-Oxycarbanü QHj\q/C ■ OH über, welchem noch starke toxische Eigen- 

schaiten innewohnen*). o-OxycarbanU entsteht aus Phenolcarbaminsäure 

NTT OOOH -m- 

f6H4<oH durch Wasseraustritt. Es wirkt antipyretisch, wie Anti- 

febrin, jedoch erst in doppelt so großer Dose. Es tritt nicht miverändert im 
Harne auf*). AcetEiniUd erschemt im Harn als p-Aminophenol, p-Acetyl- 

1) Deutsche Med. Ztg. 1894, 744. ^] O. Schmiedeberg, AePP. 8, 1. 

') M. Jaff6 und, Hubert. HS. 12, 295 (1888). — K. A. H. Mörner, HS. 13, 12 
(1889). ^) Demmes klin. Jlitt. Bern 3T, 56. 



Anilinderivate. 255 

aminophenol und als o-Oxycarbanil. Nach Kleine verhält sich Formanilid 
im Organismus analog^). Die Beobachtung dieser entgiftenden Funktionen des 
Organismus bei Anilin hat zur Darstellung der wertvollsten Abkömmlinge 
des Anilins, der Phenetidinderivate (siehe diese) geführt. 

Im Blute mit Acetanilid vergifteter Tiere findet man Acetylphenylhydroxyl- 
amin, welches in kleinster Menge ein unmittelbarer Methämoglobinbildner ist-). 

Es war gewiß eine mißverständliche Auffassung der in vielen Fällen nach- 
teiligen Antifebrinwirkung, wenn man als Ersatzmittel des Anilins, Toluidin 
CHg • C5H5 • NH, bzw. dessen Derivate verwendete, denn die drei isomeren 
Toluidine zerstören die roten Blutkörperchen, bilden hierbei Methämoglobin, 
setzen hauptsächlich dadurch die respiratorische Kapazität herab und bewirken 
Ikterus und Hämoglobinurie. 

Von Interesse ist hier nur, daß Anilin luid m-Toluidin die respiratorische 
Kapazität stärker herabsetzen als o- iind p-Toluidin. Auch die Temperatur 
wird durch die beiden ersteren Körper herabgesetzt, während o- luid p-Toluidin 
nur wenig antipyretisch wirken. Antipjnetisch wirkt von den substituierten 
Toluidinen nur die m-Verbindung. Nach Bar):)arini ist sie weniger giftig, 
aber stärker antipyretisch als Antifebrin. 

Statt des Acetykestes, als entgiftende Gruppe, kann man selbstverständ- 
lich auch andere Säureradikale einführen. 

AcetessigsäureanUid wirkt beträchtlich weniger antipyretisch als Acet- 
anilid 3). 

Aber es besteht in bezug auf die Spaltbarkeit solcher Verbindinigen ein 
Unterscliied zwischen solchen, die mit fetten und mit aromatischen Radikalen 
verbunden sind. Beim Anilin hat man es mit aromatischen Resten versucht, 
und vor allem das Benzanilid dargestellt C^Hj • NH • CO • CgHj. Diese Verbin- 
dung ist im Organismus schon schwer spaltbar, und mau brauchte erheblich 
größere Dosen als vom Acetanilid, ohne besondere Vorteile zu erzielen*). Salicyl- 
anihd CgHs • NH • CO • C6H4 • OH und Anisanihd CgHs • NH • CO • CgH^ • OCH3 
spalten sich, wie überhaupt die Substitutionsprodukte der Antipyretica mit 
aromatischen Säureradikalen, so schwer im Organismus auf, daß sie aus dem 
Grunde nicht zur Wirkung gelangen können. Man sieht hier deutlich, daß eben 
nur die Abspaltung der Base aus ihrer durch Säureradikale entgifteten Verbin- 
dung für die antifebrile Wirkung notwendig ist. Kann die Base aus der Verbin- 
dung nicht herausgespalten werden, so kann auch die Substanz nicht zur Wirkung 
gelangen. 

Daß es nicht der basische Rest, die NHg-Gruppe ist, welchem Anilin seine 
intensive antipyretische Wirkung verdankt, beweisen melurere Umstände. Wenn 
man in den Benzolring statt der Aminogruppe ein Hydroxyl einführt, so gelangt 
man zum Phenol, welches ebenfalls entfiebernd wirkt, doch ist die Wirkung 
schwächer, die notwendige Dosis eine größere und die Entfiebermig rasch vor- 
übergehend; fülirt man zwei Hydroxyle ein, so gelangt man zu Verbindungen 
welche eme entschiedene Antipyrese machen, deren Wirkmig aber rauschartig 
verfliegt. Wird statt des zweiten Hydroxyls eme Carboxylgruppe in die o-Stel- 
lung eingeführt, so gelangt man zu einem weniger giftigen, aber entschieden stark 

antipyretisch wirkenden Körper, der Salicylsäure f J^_ . Auch die Einführung 

COOH 
anderer basischer Reste als der Aminogruppe in den Benzolring bewirkt, daß 

1) HS. 38, 325 (1896—1897). -) Ph. Ellinger, HS. III, 121 (1920). 

= ) Eckhardt, Inaug.-Diss. Halle (1903). «) Therap. Monatshefte 1893, 577. 



256 AntipjTetica. 

die gebildete Substanz ein Antipyreticum wird. Wenn man statt der Amino- 
grappe den Hydrazinrest in den Benzolring einführt, so kommt man zum 
Phenylhydrazin CgH, • NH • NH,, welchem noch weit intensivere antipyretische 
Fähigkeiten eigen sind als dem Anilin. Wir glauben daher behaupten zu können, 
daß es nicht der basische Rest ist, welchem das AniHn seine antipyretische 
Wirkung verdankt, sondern daß dies eine Eigenschaft des Benzolringes wie 
auch anderer cj'clischer Systeme, z. B. des Chinolins ist, welche aber durch 
Einführung von leicht reaktionsfähigen Seitengruppen zur stärkeren Geltung 
gebracht wird. Die aromatischen Semicarbazide R • NH • NH • CO • NH.2 be- 
sitzen ebenfalls antipyretische Eigenschaften. 

Die Hydroxyle lassen diese Wirkung schwächer, die basischen Reste stärker 
hervortreten, und zwar um so stärker, je reaktionsfähiger sie sind. Daher wirkt 
Anilin stärker als Phenol, aber schwächer als Phenylhydrazin. Die reagierende 
Gruppe bringt das Ringsystem nur zur Wirkung, ist aber nicht selbst (in bezug 
auf die Antipyrese) das Wirksame. 

Über die Wirkung des Eintrittes von zwei oder drei Aminogruppcn in 
den Benzolkern orientieren die folgenden Versuche. 

j)-Phenylendiamin macht bei Fröschen eine narkoseähnliche Lähmimg, 
darm fibrilläres Muskelzucken, wie bei Phenolvergiftung, schließlich Muskel- 
starre. Es scheint sich intermediär Chinondümin zu bilden. Beim Kaninchen 
wird der Blutdruck nicht beeinflußt, die Atmung beschleunigt und Ödem 
erzeugt^). 

m-Pheiiylendiamin ist nach Dubois und Vignon beim Hunde fast ebenso 
giftig wie p-Phcnylendiamin. Örtlich appliziert macht es starken Schnupfen, 
Niesen und Husten. Matsuraoto sah Dyspnoe, aber weder Lähmungen noch 
I^ämpfe. 

Boye empfahl es unter dem Namen Lentin gegen Durchfälle. 

o-PhenylendiamLn wirkt sehr schwach (Matsumoto), es macht Atem- 
beschleunigung. Die typischen- Kopf- und Halsödeme sieht man nur bei Katzen, 
aber nicht nach m-, sondern nur nach p- und o-Phenylendiamin. Bei m-Phenylen- 
diamin wird die Gewebsflüssigkeit in anderer Form, nämlich als Ascites ab- 
gesondert. 

Von Dimethyl-p-phenylendiamin und Tetramethyl-p-phenylendiamin töten 
schon sehr kleine Dosen unter cerebraler Erscheinung, und die Ödeme blei- 
ben aus. Diäthyl-p-phenylendiamin macht in doppelter Dose die gleichen Er- 
scheinungen wie reines p-Phenylendiamin. Ein ähnliches Resultat gibt Mo- 
nacetyl-p-phenylendiamin. Die Versuche mit dem unlöslichen Diacetyl-p- 
phenylendiamin und dem schwer löslichen Äthoxy- p - phenylendiamin ver- 
laufen negativ. 

4-Amino-2'-4'-diaminodiphenylenaminsiilfo.säure geht wirkungslos durch 
den Körper. 4-Amino-2'-4'-diaminodiphenylenamin ist ein Nieren- und Rrampf- 
gift. 

Triaminobenzol und Triaminotoluol machen bei Fröschen allgemeine 
Lähmungen, Verfärbung der Leber und Herzstillstand in der Systole. Nach 
Triaminophenol tritt Herzstillstand in der Diastole ein. Bei Kaninchen zeigten 
sich selbst nach größeren Dosen keine besonderen Erscheinungen. Bei der Katze 
wirkt Triaminobenzol unter Methämoglobinbildung tödlich, Triaminotoluol 
macht schwere Lähmimgserscheinungen und schwere Methämoglobinver- 
giftung^). 

1) Richard Meissner, AePP. 84, 181 (1018). 
') R. Meissner, BZ. 9S, 149 (1919). 



Anilinderivate. 



257 



Daß das Wesentliche der Benzulkeni uud iu(;lit die eintreteude basische 
Gnippe ist, zeigen auch interessante vergleichende Versuche mit verschiedenen 
aromatischen Aminen, welche Babel unternommen*). Die Amine wurden in 
wässeriger Lösung Meerschweinchen subcutan eingespritzt. Die Giftwirkung 



Angewendete Substanz 



Anilin 

Schwefelsaures .\nilin 
o-Toluidin | 
m-Toluidin [■ 
p-Toluidin J 
Methylanilin 

Benzvlamin 



o-Phenylendiamin j 
m-Phenylendiamin V 
p-Phenylendiamin | 
Phenylhydrazin 

Natriumsalz der Ben- 
zolsulf osäure 
Natriumsalz der ] 

o-Aminobenzoesäuro I 
m- Aminobenzoesäure [ 
p-Aminobenzoesäure J 
Natriumsalz der 
o-Aminobenzolsulfo- 

säiu-e 
m-Aminobenzolsulfo- 

säure 
p-Aminobenzolsulfo- 
säure 

Cosaprin 

o-Aminophenol | 
m-Aminophenol [■ 
p-Aminophenol J 
Phenylhj'droxylamin 

Diaminopheiiol 



Formel 



CjHs • NHa 
(CjHs • NHi,)2H2SO, 

„ ,NH. 



C,Hj • NH • NHj 



W«4<.cOONa 



^•"•<S0, • O • Na 



p„ .NH-C0-CH3(1)\ 
^eil4<so2 . O . Na (4)J 



Wirk- 
same 
Dosen 

I.O 
1.1 
1.8 
1.2 
1.1 
0.7 

0.5 



0.2 
0.9 
0.4 
0.1 

11 



C6H,<. 



OH 
NH, 



,NH,(1) 

C^aHa^NHa (2) 
OH (4) 



Physiologiäclie Wirkungen 



Erregimg, Zuckungen. 
Erregimg, Zuckungen. 
I Es tritt kein merklicher ünter- 
' schied zwischen dem Anilin 
j und den drei Isomeren hervor. 
Geringe Verzögerung des Ein- 
trittes der Zuckungen. 
Die charakteristische Giftwir- 
kung des Anilins tritt in den 
Hintergrund; es treten vor- 
wiegend Schwindelerscheinun- 
gen auf. 

Keine Zuckimgen. 

Die Zuckungen sind weniger her- 
vortretend. 

Erregung und geringe Zuckun- 
gen. 



12 }! K 
11 )i 



Keine Zuckungen. 



M 

12 I 

13 ji 



Weniger Erregung. 
Keine Zuckungen. 



14 



}l Weniger Erregung. 
! Keine Zuckungen. 

Keine Zuckungen. 

0.1 Keine Zuckungen. 

(1. 1 ' Keine Zuckungen. 



des Anilins äußert sich bei Tieren in einer lebhaften, aber vorübergehenden Er- 
regimg; an ihre Stelle tritt bald eine Art Schauer, der sich über den ganzen 
Körper verbreitet und bis zum Tode des Tieres andauert. Die Körpertemperatur 
erleidet eine Emiedrigimg um mehrere Grade. Es folgen dann heftige Zuckim- 
gen, welche mit einer Lähmung endigen, und die Tiere sterben schließlich in 
einem Zustand von Schlafsucht einige Stunden nach erfolgter Injektion. Die 
lebhafte Wirkung auf die Organe äußert sich in einem intensiven imd allgemeinen 
Blutandrang in den Geweben. Die Giftwirkung des Anilins ist ziemlich scharf 
hervortretend; es genügt im Durchschnitt 0.05 g für ein Gewicht von 100 g, 

') Rev. med. Suisse Romande 1890, 329, 389. 
F r ä n k c I . Arzneimittel-Synthese. 5. .\ull. 1 7 



258 



Antipyretica. 



um bei einejn Meeischweinchen den Tod herbeizuführen. Die energische Wir- 
kung der Aminogruppe erfährt dadurch eine Bestätigxing. Es gibt indessen 
keinen wesentlichen Unterschied zwischen der Giftwirkung des Benzols und 
der des AnilintJ. Durch Einführung der Aminogruppe in den BenzoLkern 
werden nur die dem Benzol eigentümlichen physiologischen Eigenschaften ver- 
stärkt. 8ie sind sozusagen in latentem Zustande vorhanden und verraten 
ihre Anwesenheit nur in viel gerüigerem Maße. Die Erscheinungen, welche 
bei der Anwendung von Anilin auftreten, wiederholen sich im allgemeinen 
bei der ganzen Reüie der imtersuchten Körper und sind nur )nehr oder 
weniger hervortretend durch jeweiligen Eintritt einer neuen Gruppe. Die 
folgende Übersicht gibt eine Zusammenstellung der hauptsächlichsten Eigen- 
schaften dieser Körper. Die inittlei-en kleinsten Dosen sind auf die des 
Anilins als Einheit bezogen. 





Phenolreih 


e 




Anilinreih 




Körper 


Mittlere 


Physiologische 


Körper 


Mittlere 


Physiologische 


Giltwirknng 


Wirkung 


Giftwirkung 


Wirkung 


Phenol 


0.045—0.055 


Erregung und 
Zuekimgen. 


Anilin 


0.051—0.0.52 


Erregung und 
Zueicungen. 


Kiesdl 


0.020—0.035 


Erregung und 


Toluidin 


0.052—0.098 


Erregung und 




p > o > m 


Zuckungen. 




p > m > 


Zuckungen. 


Anisol 


0.35—0.40 


Wenig Erregimg, 


Methyl- 


0.037—0.040 


Wenig Erregung, 






keine Zuckun- 


anilin 




keine Zuckun- 






gen. 






gen. 


Benzyl- 


0.17 


Keine Erregung, 


Benzyl- 


0.025—0,050 


Die Zuckungen 


alkohol 




Iceine Zuckmi- 
gen. 


amm 




treten in einer 
besonderen 
Form auf. 


Ox\7)henol 


0.20—0.05 


Erregung \ind 


Phenylen- 


0.015—0.050 


Keine Erregung, 




o > p > m 


Zuckungen. 


(lianiin 


o > p > m 


keine Zuckun- 
gen. 


Oxybenzop- 


0.09—0.10 


Erregiuig. 


Aminoben- 


0.20— O.fiO 


Keine Erregung. 


siuire 






zoesaure 


o > m > p 





Vergleicht man auf der einen Seite die o-, m- und p-Derivate und auf der 
anderen Seite die Isomeren, welche in der Seitenkette einfach substituiert sind, 
so kommt man zu dem Schlüsse, daß immer die letzteren cme giftige Wirkung 
ausüben. Es scheint, daß die Länge der Seitenkette durch ihr Gewicht einen 
gewissen Einfluß auf die Giftigkeit ausübt. Vergleicht man dagegen die Iso- 
meren in o-, ra- und p-Stellimg allein, so bemerkt man, daß es in der Tat nicht 
möglich scheint, sie nach dem Maße ihrer Giftigkeit systematisch zu ordnen. 
Anilin und Phenol äußern die gleiche Giftwirkung. Stellt mr, ; die in den beiden 
Reilien in der gleichen Art gewomienen Derivate emander gegenüber, so bemerkt 
man, daß in keinem der einzelnen Fälle eine vollständige Übereinstimmung zu 
erreichen ist. 

Die Abweichmigcn in den beiden Reihen scheijien hauptsächlich ihren 
Grimd in dem verschiedenen Verlauf der Vergiftung zu haben. Die Ver- 
schiedenheit wird bedingt: 1. durch die Tatsache, daß bei den Aminen im 
allgemeinen ein mehr oder weniger hervortretender basischer Charakter des 
Moleküls vorhanden ist, während die Phenole wie eine schwache Säure Avirken, 
und 2. durch den Unterschied der chemischen Funktionen, welche mehr oder 
weniger tätig sind: so iist z.B. die Funktion des Alkohols viel weniger giftig 
als die der primären Amine. 



Bedeutung des Ringsyatems für die Antipyretica. 259 

Eineu weiteren Beweis dafür, daß es der aromatische Kern ist, welcher 
die antipyretische Wirkung macht, hat Oddo') erbracht, als er Triazobenzol 

untersuchte. C^Hj ■ N\ ii . 

N 

Auf Säugetiere -svirkt es energisch antipyretisch imd antalgisch. Beide 
Wirkungen entwickebi sich erst nach längerer oder weniger langer Zeit nach 
der Eingabe in den Magen. Es hängt dies außer mit der Unlöslichkeit der Sub- 
stanz mit der Umwandlung zusammen, die sie wahrscheinlich in dem Ver- 
dauungskanal erfährt. Als Stütze der Annahme kann mau die Unterschiede 
in der wirksamen Dosis annehmen. Bei Himden bewirken Dosen von 0.17 bis 
0.33 g pro kg schon beträchtliche Temperaturemiedrigung, Erscheinungen all- 
gemeiner Lähmung und manchmal den Tocl. Bei Kaninchen dagegen, bei denen 
bekannthch die Menge der Salzsäure im Magensafte viel kleiner ist, bewirken 
Dosen von 0.5 g pro kg Tier keine wahrnehmbaren Erscheinimgen, und erst 
bei 1 g pro kg zeigen sich schwere Sj^mptome. Bei Fröschen beobachtet man 
nach Einführung von Triazobenzol konvulsivische Bewegungen, welche bei 
Säugetieren fehlen und außerdem Verminderung der Frequenz des Herz- 
schlages, die bei Säugetieren beträchtlich vermehrt ist. 

Benzamid CgHs • CO • NH2 verhält sich bei Säugetieren als schwaches An- 
tipyreticum, seine Wirkung zeigt sich schnell und verschwindet wieder schnell. 

Bedeutung des Ringsystems für die Antipyretica. 

Nicht allen ringförmig gebundenen Körpern kommen antipyretische 
Eigenschaften zu. So wirken NaphthaUnderivate gar nicht antipyretisch und 
sind auch sonst physiologisch gänzlich unwirksam. In dieser Richtung unter- 
suchte Oddo den Äthylester der a-Naphthylazoacetessigsäure 

Derselbe wurde bereitet durch Ein%Tirkuug von 1 ilo!. \-Diazonaphthalinehlorid auf 
1 Mol. der Kaliiunverbindung des Acetessigesters. 

Femer ist auch a-Acetonaphthalid (aus a-Xaphthj'lanün und Eisessig 
dargestellt) physiologisch ganz im wirksam. Da beide Verbindungen unwirk- 
sam sind, so muß die Inaktivität auf der Anwesenheit des Xaphthaünkemes 
beruhen. Auch Phenanthren 



CH CH 
Hc/^/NcH 


\yov\cH 
CH a f ^ 


HC\yCH 
CH 



ist ohne jede antipyretische Wirkung-). Bei Kaninchen ist es überhaupt ohne 
jede Wirkung. 

Während also die Benzolderivate, soweit untersucht, antipyretisch wirken, 
fehlt diese Wirkimg bei den Naphthalin- mid Phenauthrenderivaten vollständig. 
Diesen Unterschied erklärt Oddo durch die verschiedene Natur der Kerne, 
welche den Verbindungen zugrunde hegen, nach den Ideen von E. Bamberger 
und A. V. Baeyer. Obgleich die Naphthahnderivate im allgemeinen chemisch 
den Charakter der Benzolderivate besitzen, zeigen sie doch verschiedene Ab- 

') Gaz. Chim. Ital. 9, 129. -) HS. 38, 16 (1903). 

17* 



260 Antipyxetica. 

Weichlingen. Bamberger nimmt an, daß die BeuzolrLnge im Naphthalin 
anders konstituiert sind als im eigentlichen Benzol und stellt für dasselbe 
eine der zentrischen Benzolformel von Baeyer ähnliche Formel auf, mit 
potentiellen oder zentrischen Bindungen der vierten C-Valenzen. Nach dieser 
Formel sind im Naphthalin die beiden mittleren C-Atome nicht direkt mitein- 
ander verbunden, sondern äußern je zwei potentielle oder zentrische Valenzen. 
Da sich Phenanthren vom Naphthaün oder vom Diphenyl ableiten läßt, so gilt 
dieses auch für diese Substanz. Es ist tatsächlich von größtem Interesse, wie 
sich der chemische Unterschied in den Bindungen zwischen Benzol und Naph- 
thahn bzw. Phenanthren in der physiologischen Wirkung äußert; wir erinnern 
bei dieser Gelegenheit daran, daß Diphenyl CgHj • CeHj selbst vöUig wirkungslos 
ist, wohl aus denselben chemischen Gründen. Acet-p-aminodiphenyl CHj • CO 
• NH • C8H4 • Cg H5 ist ebenfalls unwirksam^). 

Die antipyretische Wirkmig der Benzolderivate ist also vom BenzoLkem 
abhängig, ihre blutzersetzende ist aber ganz unabhängig vom Benzolkem, sie 
ist ledighch die Funktion der basischen Gruppe; je stärkere basische Effekte 
eine solche Substanz auszulösen in der Lage ist, desto intensiver erfolgt die 
Zersetzung des Blutfarbstoffes. Daher wirkt Phenylhydrazin stärker blut- 
schädigend als Anihn. Diese blutzersetzende Wirkung ist schon eine Eigen- 
schaft der anorganischen Base (z. B. Ammoniak, Diamid, Hydroxylamin) ; sie 
wird durch den Eintritt eines aromatischen Restes iu die Base nicht tangiert, 
daher behält z. B. Anilin diese Grundwirkimg des Ammoniaks, Phenylhydrazin 
die des Diamids, Phenylhydroxylamin die des Hydroxylamins. Es besteht aber 
gar kein Zusammenhang zwischen der antipyretischen und der blutzersetzenden 
Eigenschaft der AnUinderivate ; Beweis hierfür ist, daß die ledighch hydroxyUer- 
ten Benzolderivate entfiebem, aber den Blutfarbstoff nicht zerstören. Es ist 
also die blutzersetzende Eigenschaft der AnUinantipyretica lediglich Funktion 
des basischen Restes. CH3 

o-o-Dimethylphenacetin CH3 • CO ■ HN<^^ • OC„H; bildet kein Met- 
hämoglobin. CH3 

Diejenigen mehrwertigen Phenole, die in Chinone übergehen können, er- 
zeugen Methämoglobin, die anderen nicht. Die mehrwertigen Phenole werden 
erst zu den Chinonen oxydiert und diese verwandeln das Hämoglobin in Met- 
hämoglobin. Bei den stickstoffhaltigen Benzolderivaten existieren zwei Möglich- 
keiten, wie sie methämoglobinbüdend werden können: erstens durch Oxyda- 
tion zum Chinon, zweitens durch Oxydation zum Hydroxylamin. 
Cl 



Tri chlor anilin f j macht Methämoglobinbildung, doch erholen sich die 

Tiere von der Vergiftung, während Dichloranilin [ J^ in geringerer Dosis 

schon nach kurzer Zeit letal wirkt. S 

CH3 ^^ 

m-XyUdinf J erzeugt in vitro Methämoglobin, aber im Hundeorganismus 

N 

nicht, und verhält sich nach dieser Richtung hin ganz anders als Dichloranilin 2). 

') H. Hildebrandt, Neuere Arzneimittel, S. 24. 

^) W. Heubner, Naturforscherversammlung 1910, II, 2. Hälfte, S. 466. 



Bedeutung des Ringsystems für die Antipyretica. 261 

Substituiert man die Aminogruppe statt mit Acylresten mit Alkyl- oder 
Arylresten, so erhält man einen ganz abweichenden Wirkungscharakter. 

Dimethylanilin wirkt curareartig, Monoäthylanüin wirkt etwas intensiver 
als Dimethylanilin. BenzylaniUn wirkt nicht entfiebemd, ebensowenig wie 
Diphenylamin, beide erzeugen keine Krämpfe*). 

Die Toluidine sind heftige Methämoglobinbildner, ebenso die durch Ein- 
führung von Methylradikalen in die Aminogruppe des Toluidins entstehenden 
Derivate, Dimethyl-o-toluidin führt zur Ausscheidung von Oxyhämoglobin 
neben Methämoglobinbildung. Diese Wirkimg ist durch die o-Stellung der 
Methyl- zur Aminogruppe bedingt. Weder Dimethyl-p-toluidin, noch Dimethyl- 
anilin zeigen diese Wirkung^). 

Acetyl-p-aminophenylpiperidin CH3 • CO • NH • C6H4 • NCglljo setzt die 
Temperatur nicht herab, eher macht es eine Steigerung. 0.3 g erzeugen starke 
klonische Krämpfe und letalen Ausgang beim Kaninchen. Die Substanz macht 
Lähmungserscheinungen am Herzen^). 

* * 

Es erübrigt noch die Besprechung einiger Derivate des Anilins, welchen 
ein mehr theoretisches Interesse zukommt, da sich an ihnen einige Regeln leicht 
demonstrieren lassen. FormanUid CgHj • NH • CHO, welches man beim raschen 
Destillieren des Anilins mit Oxalsäure erhält, oder beim Behandeln von Anilin 
mit Ameisensäureester, wirkt sehr kräftig antipyretisch, analgetisch und lokal- 
anästhesierend *), ist aber giftiger als Acetaniüd, weü es sich schon durch ver- 
dünnte Säuren in seine Komponenten zerlegen läßt. 

Ersetzt man im Anilin den einen Wasserstoff der Aminogruppe durch eine 
Acetylgruppe, den zweiten durch eine Methylgruppe, so erhält man nach 
A. W. Hoff mann Exalgin Cjj 

C5H5 N<pQ3p^^ 

eine Verbindung, welche vor dem Acetaniüd keine wesentlichen Vorzüge zeigt 
und sich auch in der Therapie nicht behaupten konnte, da sie äußerst giftige 
Nebenwirkungen verursacht^). Eine ähnliche Erfahnmg hat man ja auch beim 
Phenylhydrazin gemacht, wo der Ersatz der beiden reaktionsfähigen Wasser- 
stoffe des basischen Restes durch fette Reste die unangenehmen Nebenwirkungen 
der Grundsubstanz, insbesondere die zerstörende Wirkung aui den roten Blut- 
farbstoff aufzuheben keineswegs in der Lage war. 

Ganz anders hingegen ändert der Eintritt eines Alkarylradikals die Wirkung 
des Anilins. BenzylaniUn CgHg • NH • CHo • CgHg ist bei Säugetieren fast 
wirkungslos, wie alle anderen aromatischen Derivate des Anilin s und Amino- 
phenols, weil die wirksame Substanz, das Anilin, im Organismus nicht frei 
gemacht werden kann. 

Weim man aus dem Acetanilid und aus dem Formanilid dtirch Reaktion 
mit CJhloressigsäure die Acetamlidoessigsäure 

p „ Tvr/CH, ■ COOH 

und die Formanilidoessigsäure 

PH TVT^CH, ■ COOH 
^8^5 • ^ ^cHO 

M Vittinghuf, Diss. Marburg (1895). 

') H. Hildebrandt, Münchener med. Wochenschr. 1906, 1327. 

=) BB. 21, 2286 (1888). *) Therap. Monatshefte 1894, 284. 

^) Dujardin- Beaumetz und Bariet, C. r. 1889, 18, III. — BuU. gen. de ther. 
1889, 58, 346. — Schädliche Nebenwirkungen wurden von Hepp, Nouveaux remedes 1889, 
562 konstatiert. — Tierversuche: Einet, Plev. m6d. Suisse Bomande 1899, Nr. 4, 187. 



262 Antipyretica. 

erhält, so bekommt mau wegen der Gegenwart der Säure bzw. weil man die 
Base eigentlich nur in eine Säure vei-wandelt hat, tlierapeutisch unwirksame 
Verbindungen. Acetanilidoessigsäure venirsacht in Dosen von 4 g beim Men- 
schen keine Störungen. Ebenso unwii'ksam ist Acetanilidosalicylsäurei). Form- 
anUidoessigsäure bleibt aber wegen der leichten Abspaltbarkeit des Ameisen- 
säurerestes etwa so giftig wie Formanilid, ist aber therapeutisch in bezug auf 
Antipyrese unwirksam. Die Ursache der therapeutischen Unwirksamkeit der 
beiden substituierten Essigsäuren liegt in der großen Beständigkeit der beiden 
Substanzen, welche durch die Verwandlung in saure Körper bedingt ist. Im 
Harn kann man keine p-Aminophenolreaktion nach Darreichung der Acetani- 
lidoessigsäure beobachten, ein, wie ■wir später sehen werden, sicherer Beweis 
für den Umstand, daß diese Substanz im Oi'ganismus keine Veränderimgen er- 
leidet imd ihn daher auch, ohne gewirkt zu haben, passiert. 

Aus demselben Grunde muß die Sulf o verbind img des Acetauiüds lui- 
wirksam sein. 

Diese Verbindimg C5H.,<^„„ .vr ^lA Cosaprin-) genamit, wird dargestellt 

durch Erhitzen von p-sulfanilsaurem Natrium mit Eisessig. Zu dem gleichen Körper kann 
man gelangen, wemi man Kernhalogensubstitutionsprodukte des Acetanilids, seiner Homo- 
logen und Substitutionsprodukte m einem geeigneten Verdünnungsmittel im Autoklaven 
bei 1 50 — 200 " mit saurem oder neutralem schwef Ugsauren Natron behandelt. Die Reaktion 
verläuft nach der Gleichimg 

NH • CO . CH. 

BrNa-|-[' 
Br + NaSOsNa S OjNa 

Ebenso kann man die freie Acetanilidsulfosäme imd deren Homologen darstellen und 
abscheiden, wenn man Acetanüid, Acet-p-sylid mit rauchender Schwefelsäure behandelt, 
auf 30 — 40° erwäiTnt, bis eine Probe in Alkali klar löslich ist. Beim Eingießen in wenig 
Eiswasser fallen die Ki'ystalle des Sulfoproduktes aus, die man nun in wenig wajmem Weisser 
löst und durch Eintragen von raucliender Schwefelsäiu'e und Abkühlen zur Ivrystallisation 
Ijringt. Dieser Körper ist hygroskopisch imd in Wasser leicht löslich. 

Cosaprin ist vollkommen unschädlich, mid nach den vorliegenden Angaben 
ist höchstens die kurze Dauer der Wirkungen unvorteilhaft^). Aus den ange- 
führten Gründen halten wir diesen Körper sowie die entsprechende Phenacetin- 
verbindimg für ganz unwirksam; wenn man Wirkungen überhaupt erzielt, so 
kann es sich nur um Beimengmigen eines anderen, aber wirksamen Körpers 
handeln. Die Wirkung einer solchen A'erbindung stünde ohne jede Analogie 
da. Von einer Abspaltung des wirksamen Anilins aus dieser Substanz innerhalb 
des Organismus kann ja keine Rede sein. (Nach kurzer Zeit ist diese Substanz 
auch tatsächlich vom Ärzneimittehnarkte verschwimden.) 

Durch Einführung der SuLtogrui^pe in die co-Stelhuig des Acetanüids und 
dessen Substitutionsprodukte gelangt man zu leicht löshchen Derivaten, die 
gute antipyretische Wirkungen angeblich haben sollen, die aber nie verwendet 
wurden! 

Um diese Körper zu gewinnen, erhitzt man molekulare Mengen von M-CWoracet- 
iinilid mit Natrimnsulfit in wässeriger Lösung zum Kochen, aus dem Filtrat krystallisiert 
teim Erkalten das Natrimnsalz der co-Acetanilidsulfosäure CjHj • NH • CO • CHj • SOjNa. 
Das notwendige co-Halogenacetanilid erhält man durch Behandeln des monochloressig- 
sauren Anilins mit Phosphorsäureanliydrid*). 

') Deutsche med. Wochenschr. 1891, Nr. 47. — AePP. 2«, 310. 
-) Hoffraann-La Roche, Basel, DRP. 92 796. 
,1 Therap. Monatsheft« 1897. 428. ") Bayer, Elberfeld, DRP. 79 714, 84 654. 



Bedeutimg des Ringsystems für die Aiitipyi-etica. 263 

Wenn man auf Aminoerotonsäureanilid Essigsäureanliydrid einwirken läßt^), eihült 
man einen sehr beständigen, stark basischen Körper, welcher aber nicht das erwartete 
Aoetylaminocrotonsäureanilid ist. Der Körper wirkt antipyretisch. Nähere iVngaben liegen 
nicht voi'. 

Läßt man Chlorameisensäureester auf Aniliii einwirken, so erhält mau 
nach der Gleichung CeHs • NH. + CICO • O • CHs = C^Hs • NH • CO • O • C^Hs 
+ HCl Phenylurethan, welches den Phantasienameu Euphorin erliielt. 

In seiner antipyretischen Wirkung sehr schwankend, macht Euphorin keine 
Methämoglobinbildung, hat aber erhebliche antiseptische Wirkungen. Es hat 
einen angenehmen zarten aromatischen Geruch. Es besitzt keine Vorzüge vor 
den antipyretischen Standardjjräparaten luid konnte sich neben ihnen nicht 
behaupten. Während der Apyrexie soll, anscheinend durch den Äthylrest, 
Euphorie auftreten. 

Phenylurethan, 1874 von Weddige dargestellt, wurde von Giacosa-) aus 
dem Grunde ph.ysiologisch untersucht, weil er eine Beeinflussmig der Phenyl- 
gruppe durch die Äthylgruppe zu erzielen hoffte, ähnlich wie im Urethan 
der Einfluß der Äthylgruppe auf die NH^-Gruppc sich kundtut. Urethan 
(Carbaminsäureäthylester NH, • CO • C2H5) wurde von 0. Schmiedeberg 
als Schlafmittel empfohlen. Als Urethanabkömmling wirkt Euphorin (Phenyl- 
urethan) in großen Dosen lähmend auf das Nervensystem, in mittleren hemmt 
es die Stoffwechselvorgänge. Das Herz wird nicht in schädlicher Weise be- 
einflußt. Die Lähmungserscheiiiungen, welche sich bei Fröschen nach In- 
jektion kleiner Dosen zeigen, sind zentralen Ursprungs, analog denjenigen bei 
akutem Alkoholismus. Die antipyretische Wirkung beim Menschen hängt von 
der Erweiterung der peripheren Gefäße ab. 

Phenylurethan erhöht beim Gebrauch die gejiaarten Sulfate im Harn mid 
wird zum kleinen Teil als p-Oxyphenylurethan ausgeschieden, welch letzteres 
weniger giftig ist als die eingeführte Muttersubstanz. Es erfolgt hier also 
ein ganz analoger Entgiftungsprozeß, wie wir ihn beim Anilin kennengelernt 
haben, welches nach Schmiedeberg zit p-Aminophenol im Organismus oxy- 
diert wird und hierbei an Giftigkeit einbüßt. 

Während das Methylsubstitutionsprodukt des Acetanilids (Exalgin) ein 
heftiges Gift darstellt, das epileptische Konvulsionen, maniakalische Anfälle, 
Zittern der Glieder, Cyanose und Kollaps hervorruft, ist das Methylsubstitutions- 
produkt des Phenylurethaus , Methyleuphorin CgHs • NCH3 • CO • O • CoHj , ein 
fast indifferenter Körper. Nach Einnahme dieser Substanz gibt der Harn 
nach Kochen mit Schwefelsäure direkt die Indophenolreaktion. 

Durch Einführung der Carboxylgruppe wird die Anilinwirkung vernichtet : 

PO OTT 
lähmt bei Fröschen 

das Zeutrabiervensystem^). Bei Warmblütern ist sie unschädlich oder ohne 
sichtbare Wirkung, tritt im Harn unverändert auf, verursacht aber bei Men- 
schen und Hunden Glykosurie, nicht aber beim Kaninchen. Durch Einführung 
der Carboxylgruppe wird die AniUii Wirkung vernichtet. 

Acetylanthranilsäuremethylester '^6H(i<poo . CH ^ (2) wirkt wie Anthra- 
nilsäure und wird im Organismus in Anthranilsäuremethylester verwandelt. 

Methylanthranilsäuremethylester C,H,<^^q .^^«J^j ^^""kt ebenfalls so, 

wird aber im Organismus nicht zerlegt. 

1) DRP. 73 155. -) Ann. di chim. e farin. 1891, Febr. 74. 

') H. Kloist, Bericht von Schimmel & Co., Miltitz bei Leipzig, 1903. 



264 Antipyretica. 

Acet.ylmethylanthranilsäuremethylester 

„„/NCOCHj (1) 
^« ^^COO CHj (2) 

wirkt wie Methylauthranilsäuremethylester, aber rascher, verursacht bei 
Hunden keine Glykosurie imd ist wirkungslos, bei Kaninchen aber erzeugt tr 
Glykosurie, leichte Nekrose, Lähmung des Zentrahiervensystems bei größeren 
Dosen. Im Organismus wird die Acetylgruppe abgespalten. 

p-Aminopheuolderivate. 

Der nächste große Fortschritt auf dem Gebiete der synthetischen Anti- 
pyretica wurde dxu-ch das Studium der Stoffwechselprodukte des AcetanUids 
hervorgerufen (s. S. 254). Während die Entdeckung der antipyretischen und 
antineuralgischen Wirkung des AcetanUids eine mehr zufäUige war, war das 
Studium der verschiedenartigen Derivate des Acetanilids etwas Bewußtes und 
Beabsichtigtes. Die synthetische Chemie suchte nach anderwärts erprobten 
Analogien oder nach neuen Gesichtspxmkten, die sich aus physiologisch-che- 
mischen Kenntnissen ergaben, aus dem als Ausgangssubstanz so bUUgen Anilin 
neue Körper zu schaffen, denen wohl die antipyretischen und antineuralgischen 
Eigenschaften des Acetanilids eigen, die aber frei wären von jener verderblichen 
Wirkung des Acetanilids auf die roten Blutkörperchen. 

Nun war aus den Untersuchungen von 0. Schmiedeberg^) bekannt, 
daß der Organismus Anilin in der Weise verändert und entgiftet, daß er es in 
der p-Stellung oxydiert; aus dem Anilin entsteht 

Anilin p-Aminophenol 

OH 



p-Aminophenol. Auf dieser Gnmdbeobachtung beruht die Synthese verschie- 
denartiger p-Aminophenolderivate , in welcher Gruppe wohl Phenacetin^) 
die größte Bedeutung erlangt hat. p-Aminophenol erweist sich schon als weit 
ungiftiger als Anilin, aber auch dem p-Aminophenol kommt noch eine, wenn 
auch weit weniger intensive Einwirkung auf die roten Blutkörperchen zu ; auch 
die Verfütterung von p-Aminophenol führt zu Methämoglobinbildung. Die Ab- 
schwächung des p-Aminophenols durch Einführung einer Acetylgruppe in den 
basischen Rest nach Analogie des AcetanUids hatte noch immer nicht die ge- 
wünschte Wirkung ä). Das frei werdende p-Aminophenol war auch in der Lage, 
schädliche Wirkungen auszuüben. Man sah sich daher genötigt, auch das freie 
Hydroxyl des p-Aminophenols durch Acyl- oder Alkylreste zu schließen. So 
wiu'de Diacetyl-p-aminophenol CH3 • CO • NH • C6H4 • • CO • CH3 dargestellt, 
welches schon viel weniger unangenehme Nebenwirkungen zeigt als p-Amino- 
phenol. Aber einige seiner Nebenwirkungen lassen es in seinen therapeutischen 
Effekten hinter dem Phenacetin rangieren. Es ist nun, nach dem im aUgemeinen 
TeU Ausgeführten, von vornherein klar, tlaß die Variationsmöglichkeiten beim 
p-Aminophenol um so mehr anwachsen, als man einerseits die Aminowasser- 
stoffe durch verschiedene Acyl- imd Alkylreste, anderseits den Hydroxylwasser- 
stoff sowohl durch Acylreste als auch durch Alkj'lreste ersetzen kann. Es 

1) AePP. 8, 1. -) Hinsberg und Käst, Zentralbl. f. med. Wissensch. 1887, 145. 
") Therap. Monatshefte 1893, 577. 



p-Aininophenoldorivate. 265 

hat wahrlich an den verschiedensten Versuchen dieser Ai't nicht gefehlt. Da 
der Hauptsache nach nur das im Organismus sich abspaltende p-A nii no phe nol 
das Wirksame in allen diesen Präparaten ist, so haben, mutatis mutandis, alle 
sieh vom p-Aminophenol ableitenden Verbindungen, welche nach dem eben aus- 
geführten Schema aufgebaut sind, nach Maßgabe des sich abspaltenden p-Amino- 
phenols identische Wirkungen. Ersetzt man nun, wie es Mering getan, im 
p-Aminophenol oder im Acetylaminophenol die substituierbaren Wasserstoffe 
durch Propionyl- oder Butyrylreste, so erhält man gleichartig wirkende Sub- 
stanzen, welche jedoch wegen ihrer ungemein schweren Löslichkeit niu: sehr 
langsam zur Wirkung gelangen und daher vor dem Standardpräparat dieser 
Reihe, dem Phenacetin, keine Vorzüge besitzen. Wird im Acetyl-p-amino- 
phenol der Hydroxylwasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt, so gelangt 
man zum Methacetin^), wird der Hydroxylwasserstoff durch eine Äthylgruppe 
ersetzt, so erhält man Phenacetin. 

Pheneticün ist p-Aminoäthoxyphenol , es ist die Ausgangssubstanz für 
Synthesen einer Reihe von antipyretischen Mitteln, von denen sich einige das 
Bürgerrecht in der Pharmakotherapie erworben haben. 



Inisidin 


Phenetidin 


Metbacetin 


Phenacetin 


OCH3 

0- 


• C2H, 

• 


OCH3 




• CHs 




NH.. 


NH, 


NH CO CH, 


NH ■ CO CH. 



Für diese Phenetidinverbinduugen sowie für alle Derivate des Anilins 
stimmt die Harnacksche Theorie, daß, je stärker eine Verbindung dieser 
Reihe substituiert, d. h. mit je mehr oder mit je längeren Seitenketten, desto 
weniger giftig ist sie, während die einfacheren Verbindungen viel zu heftig 
und viel zu rapid wirken, um gefahrlos als Antipyretica dienen zu köimen. 
Aber die Seitenketten müssen gewisse Eigenschaften haben. Sie müssen im 
Körper angreifbar sein, damit die Verbindung keinen zu starren Charakter ge- 
winne und allmählich die einfachere aus der komplizierteren im Organismus her- 
vorgehe. Es wurde von einer Seite zwar behauptet, daß es nicht p-Amino- 
pheuol sei bzw. Anilin, welches die antipyretische Wirkimg des Antifebrin 
und Phenacetin bedinge, sondern daß es die Gruppe NH • CO • CH3 sei, auf 
welche es bei der Antipyrese ankomme. Aber 0. Liebreich zeigte schon 1888, 
daß diese Aimahme ganz unrichtig ist. So enthält /J-Acetylaminosalicylsäure 
OH • C6H3(NH • CO • CH3) • COOH diese Gruppe und außerdem noch Salicyl- 
säure, welche ja an und für sich schon antipyretisch wirkt. Trotzdem hat 
dieser Körper eine kaum merkliche Einwirkung auf die Temperaturerniedrigung. 

Freies Phenetidin ist naturgemäß viel giftiger als acetyHertes (Braatz 
und Henck). Es eignet sich auch weder frei noch als Salz in der Therapie und 
kann mit dem Phenacetin durchaus nicht konkurrieren. In kleinen Mengen 
erzeugt es Nephritis^). 

Phenacetin, der wichtigste Repräsentant dieser Gruppe und der erste 
Körper, der aus dieser Gruppe in die Therapie eingeführt wurde, wird nach 
folgenden Methoden dargestellt: 

Man Ring ursprünglich vom p-Nitrophenol aiis, welches man mittels Halogenäthyl 
in den p-Nitrophenoläthyläther verwandelte. Durch Reduktion dieses Äthers gel^ingt man 

^) Empfohlen von Mahnert, Wiener klin. Wochenschr. 1889, Nr. 13, und Wiener 
med. Blätter 188», Nr. 28 und 29. ^) Therap. Monatshefte 1888, 358; 1893, 580. 



266 Antipyretica. 

zum Phpnetidin, rl. i. p-Aminopheiiolnthyläther. Diircli Koc)ion mit Eisessig orliält man 
das Acetylderivat : Pheuacetiii. 

Technisch wurde vielfacli folgendes Verfaliren angewandt. p-Nitrophenol läßt sich 
nicht in guter Ausbeute erhalten und schwer rein darstellen. Man diazotiert p-Amino- 
phenetol OCH 



NH, 

behandelt das Diazoderivat mit Phenol und Soda, wobei sich Athyldioxyazobenzol 

O CsHj OH 



I 

N N 

quantitativ abscheidet. Dieses führt man nun durch Äthylieren in das symmetrische 
Diäthyldioxyazobenzol 



über. Wenn man nvm diesen Körper mit Zinn und Salzsäm'e reduziert, so erhält man 2 Mol- 
Phenetidin, von denen das eine acetyliert wird imd Phenacetin liefert, während das andere 
wieder zur Darstellung einer neuen Menge Phenetidin dient. 

Täuber empfahl eine Methode, bei welcher zuerst Acet-p-aminophenol dargestellt 
wird, welches dann mit äthylschwefelsaurem Kali erhitzt, direkt Phenacetin gibt ^). Selbst- 
redend kann man nach den gleichen Methoden zum Methacetin gelangen; es \viiA bei 
denselben Prozessen nur methoxyliert statt äthoxyliert. 

Acetaminophenolallyläther wurde von Fr. Uhlmann als Hypnoticum 
empfohlen. Es ist in bezug auf Antipyrese dem Phenacetin überlegen, doch 
wird nur ein Viertel der Phenacetindose toleriert. Im Harne wird p-Amino- 
phenol ausgeschieden. In \atro macht es Hämolyse und MethämoglobinbUdvmg. 
Mit Dial kombiniert, zeigt es eine Potenzierung der Wirkung. Ein Gemisch 
beider wird Dialacetin genannt 2). 

Acvlderivate des p-Aminophenylallyläthers erhält man durch Einwirkimg aliphatischer 
Säuren, von Säureanliydriden oder Säurehalogeniden gegebenenfalls in Gegenwart geeig- 
neter Verdünnungs- oder Kondensationsmitt«l auf p-Amiuophenylallyläther. 

Beschrieben sind: p-Acetaminophenolallyläther, Lactylaminophenolallyläther, Iso- 
valeryl-p-aminophenolallyläther, a-Bromisovaleryl-p-aminophenolallyläther. Die Verbin- 
dimgen sind angeblich kräftige Schlafmittel, die mit der schlafmachenden sedative und anti- 
neuralgische Eigenschaften vereinigen^). 

Es ist ein charakteristisches Zeichen für die ganze Gruppe der sich vom 
Anilin oder p-Aminophenol ableitenden Körper, daß, wenn sie in den Organis- 
mus gelangen und wirksam sind, der Harn die Indophenolreaktion gibt. Diese 
wird in der Weise ausgeführt, daß man zum Harn 2 Tropfen Salzsäure und 
2 Tropfen von einer Iproz. Natriuranitritlösung zusetzt, wodurch Phenetidin 
diazotiert wird. Setzt man nun eine alkalisclic a-Naphthollösung zu, so kuppelt 
sich die Diazoverbindimg mit a-Napthol und es entsteht eine Rotfärbmig, die 
beim Ansäuern mit Salzsäure einer Violcttfärbung Platz macht. Wenn Anilin- 
und Phenetidindcrivate im Tierversuch beim Verfüttern keine Antipyrese er- 
zeugen, so läßt sich auch immer zeigen; daß der Harn keine Indophenolreaktion 
gibt. Bei starker Antipyrese bekommt man starke Indophenolreaktion, bei 



1) DRP. 85 988. 2) Schweiz, med. Wochenschr. 50, 171 (1920). 

') Ciba, DBP. 310 967. 



p-Aminophenolderivate. 267 

schwacher AntipjTese eine geringe Indophenolreaktion. G. Treupel inid 
0. Hinsbergi) formulierten daraus das Gesetz: die antipyretische Wirkung der 
Anilin- luad p-Aininophenoldcrivate ist, soweit es sich übersehen läßt, innerhalb 
gewisser Grenzen, der Menge des im Organismus abgespaltenen p-Aminophenol 
oder p-Acetylaminophenol proportional oder annähernd proportional. K. A. H. 
Mörner^) hat gefunden, daß ein kleiner TeU des eingeführten Phenacetins als 
Acetyl-p-aminophenolätherschwefelsäure ausgeschieden wird, ein Teil wahr- 
scheinlich als Phenacetin und ein TeU in einer linksdrehenden Verbindung, 
wahrscheinlich als gepaarte Glykuronsäure. 

l Der Satz, daß bei den Verbindungen der Anüin- und p-AmiuoiihenoIgrujJpe 
(AnUinderivate imd p-Aminophenolderivate, die im Benzolkem nicht weiter 
substituiert sind), das Zustandekommen der antipyi-etischen Wirkung mit dem 
Auftreten von p-Aminophenol oder einem N-Acyl-p-aminophenol im Organismiis 
verknüpft ist, hat sich weiterhin bestätigt, als Treupel und Hinsberg ihre 
Untersuchungen auf andere Verbindungen derselben Gruppe ausdehnten. Alle 
echten Äntipyretica und Antalgica diese Reihe spalten im Organismus p-Amino- 
phenol oder Acylaminophenol ab. Dagegen zeigt der Harn nach Eingabe 
antipyretisch imwirksamer Präparate dieser Gruppe niemals eine Indophenol- 
reaktion. Die Wirkimgen eines Präparates variieren hinsichtlich der Intensität 
bei verschiedenen Individuen stark. Treupel und Hinsberg untersuchten 
folgende Verbindimgen : 

O . C* TT 

Dulcin C5H4<jj^ 2 5 ^_^^ jg^ 200 mal süßer als Rohrzucker, wirkt 

antipyretisch, ohne Nebenwirkimgeu. 

Lactylaminophenoläthylcarbonat wirkt antipyretisch und erzeugt die 

„ „ /^O ■ CO • O CjH; 
^«"'^NHCOCHCH. 

\ 
OH 

nämlichen toxischen Erscheinungen wie Phenacetin und Methacetin, in gleichen 
Dosen verabreicht. Die narkotischen Wirkungen aber sind geringer. Die Zer- 
legung im Organismus erfolgt langsamer. 

Acetaminophenolbenzoat wirkt schwächer als Phenacetin, die Zerlegung 

„ „ ^O CO CjHs 
, , ^ , ^«"«^OH ■ CO CH, 

erfolgt langsamer. 

Acetäthylaminophenolacetat erzeugt Rauschzustand mit Taumehi, ähnlich 

p „ ^O ■ CO CHs 
^«Ö4^N ■ CO CH3 

I 

C0H5 

wie Äthylphenacetin, nur verläuft der Rauschzustand viel rascher als bei jener 
Verbindung und die narkotische Wirkmig tritt mehr ziunick. Beim Menschen 
ist es nur schwach antipyretisch wirksam. Dagegen sind antineuralgische und 
wahrscheinlich auch narkotische Eigenschaften vorhanden. 
Oxyphenacetinsalicylat 

p „ ^O CM, O ■ CO CgH, OH 

^6^«^NH 'CO CH3 

wird im Organismus in Saücylsäure und wahrscheinlich Oxyphenacetin ge- 
spalten, welches dann ähnlich dem Phenacetin in Acetamüiophenol übergeht. 
Der Harn gibt Indophenol- und Saücylsäurereaktion. Mit den supponierten 

1) AePP. 33, 216. -) HS. 13, 12 (1889). 



268 Antip3Tetioa. 

Spaltungsprodukten stimmen auch die sonstigen physiologischen Eigenschaften, 
namentlich die schwach narkotische Wirkung, zusammen. Beim Menschen ist 
es nur unbedeutend antipyretisch wirksam, weil es relativ langsam zerlegt 
und die Anhäufung der Spaltungsprodukte verhindert wird. Dagegen besitzt 
es antineuralgische und antirheumatische Eigenschaften^). 

Es wird durch Erliitzen von Chlor- oder Bromphenacetin mit Natriumsalicylat 
gewonnen^). 

Eine Regelmäßigkeit ergibt sich bei den in der Hydroxylgruppe acylierten 
Aminophenolen : 

^NH • CO • CH ■ CH3 

Diese Verbmdungen scheinen sich im tierischen Organismus etwas lang- 
samer zu spalten als die Alkyläther der N-Acylaminophenole (Phenacetin, Lac- 
tophenin). Femer ist der physiologische Koeffizient der in die Hydroxylgruppe 
eintretenden Acylgruppen anscheinend weit kleiner als derjenige, der an gleicher 
Stelle eintretenden Alkylgruppen. 

Die chemisch recht weit auseinanderliegenden Verbindungen 

(^g^OCOOCÄ ^OCO-OC^Hj 

^e^^^NHCOCHj '^'^''"- « '^NH • CO • CH CH3 

A n xr ^O CO • CoHs OH 

und C6H4<NH.C0.CH3 

stehen einander physiologisch noch recht nahe, namentlich in bezug auf anti- 
pyretische und antineuralgische Eigenschaften, während die chemisch nur durch 
eine CHj-Gruppe unterschiedenen Verbindungen 

^6^4'^NH • CO ■ CH, """ ^«***^NHC0CH3 

schon^ beträchtliche physiologische Differenzen aufweisen. 

Die Wirkung der Substitution von Hydroxyl- und Amiuowasserstoff im 
p-Aminophenol ist die folgende : Acetammophenol hat kräftige antipyretische, 
antineinralgische und wahrscheinlich schwach narkotische Eigenschaften. Sub- 
stitution des Wasserstoffes der Hydroxylgruppe: 1. Durch Methyl-: Die anti- 
pyretische und antineuralgische Wirkung wird etwas verstärkt. Geringere 
Methämoglobinbildung im Blut. 2. Durch Äthyl-: Die antipyretische Wirkung 
bleibt erhalten. Die narkotische Wirkung wird verstärkt. Viel geringere 
Methämoglobinbildung im Blut. 3. Durch Propyl- : Die antipyretische Wirkung 
bleibt erhalten, eher etwas schwächer. Methämoglobinbildung im Blut ist ver- 
ringert, aber stärker als bei Methyl- und Äthyl-. 4. Durch Amyl-: Die anti- 
pyretische Wirkung wird verringert. 

Das Maximum der antipyretischen und antineuralgischen Wirksamkeit 
liegt bei der Methylgruppe, die geringste Giftigkeit bedingt die Äthylgruppe. 
Die antipyretischen Eigenschaften nehmen mit steigender Größe der substi- 
tuierten Alkylgruppen ab. 

Bei der Substitution des Wasserstoffs der Imidgruppe: 1. durch Äthyl-: 
sind die antipyretischen und narkotischen Eigenschaften nahezu gleich Null. 
MethämoglobinbUdung ist im Blut nicht nachweisbar. 

Bei der Substitution des Wasserstoffs der OH-Gruppe bei gleichzeitiger 
Besetzung des Wasserstoffs der OH-Gruppe (durch Äthyl): 

1) Zentralbl. f. inn. Med. 1897, Nr. U. '') DBF. 88 950. 



p-Aminophenolderivate. 269 

1. Durch CH3 . Beim Hunde: Die narkotische Wirkung wird sehr verstärkt, 
die Methämoglobinbildung im Bhit vermindert. 

Beim Mensehen: Die narkotische Wirkung wird verstärkt, die antineural- 
gische Wirkung ebenfalls verstärkt, die antipyretische Wirkung bleibt erhalten. 
Es tritt Eeizwirkung auf Magen und Nieren ein. 

2. Durch C2H5 . Beim Hunde : Die narkotische Wirkung wird sehr verstärkt, 
die Methämoglobinbildimg im Blut vermindert. 

Beim Menschen: Antipyretische und antineuralgische Wirkungen bleiben 
erhalten. 

3. Durch C3H- . Beim Hunde : Die narkotische Wirkimg ist im ganzen 
geringer als bei Äthyl und Methyl, dabei ist der Ablauf rascher, beim Menschen 
im ganzen geringer. 

4. Durch C5H11 . Die narkotische Wirkmig ist sehr gering. 

Das Maximum der narkotischen umd antineuralgischen Wirkung liegt bei 
Methyl- (beim Hunde ist die Äthylgruppe ebenso wirksam). Das Maximum 
der antipyretischen Wirkung liegt bei Methyl- imd Äthyl-. Die geringste Giftig- 
keit besitzt Äthyl. 

Die narkotischen und wahrscheinlich auch die antineuralgischen Eigen- 
schaften nehmen vom Äthyl- an mit steigender Größe der Alkylgruppe an 
Stärke ab^). 

Der Komplex der physiologischen Wirkung selbst besteht aus der Wirkung 
der eingegebenen Substanz selbst, plus der Wirkung ihrer Zersetzungsprodukte 
im Organismus. Phenacetin ist wenig giftig, weil es sich langsam in Acetamino- 
pheuol und Äthylalkohol spaltet. 

Acetyl-o-phenetidid q . q-q 

/N>fH • CO CH3 

wirkt in mittleren Dosen antipyretisch, wie die entsprechende p-Vertindung ; 
es ist aber bedeutend giftiger als Phenacetin. 

Die vom Anilin abstammenden Antipyretica gehen denmach im Organismus 
in solche Derivate des p-Aminophenols über, welche beim Kochen mit Säuren 
leicht freies Aminophenol abspalten. Exalgin und Pyrodin tun es auch. — Das 
Zustandekommen der antipyretischen Wirkimg bei diesen Körpern ist mit der 
Büdimg von p- Aminophenol oder Acetaminophenol im Organismus verknüpft^). 
Es wurde festgestellt, daß p-Aminophenol (in Form eines organischen Salzes 
versucht) und Acetaminophenol beträchtliche antipyretische und auch antal- 
gische Wirkungen besitzen. Wurden die beiden Wasserstoffatome der Gruppen 
NH imd OH im Acetaminophenol teilweise oder ganz durch Alkylgruppen er- 
setzt, so sah man, daß alle diejenigen Alkylderivate, die antipyretisch, antal- 
gisch, narkotisch wirken, im Organismus p-Aminophenol bzw. leicht spaltbare 
Derivate desselben liefern. (Nachweis durch die Indophenolreaktion.) Ein 
Alkylderivat hingegen, das im tierischen Organismus kein p-Aminophenol ab- 
spaltet, zeigt auch keine ausgesprochenen antipyretischen und antalgischen 
Wirkungen. Es wurden untersucht: 



Methacetin CeH,<^C^äQ ^^^ 

Phenacetin C,^,<^^.'^i, . cn, 

o • n TT 
Aeetaminophenolpropyläther CgH4<|j-iT ^pA 



liefern p-Aminophenol 

■ leicht abspaltbar; wirken 

antipyretisch, antalgisch. 



1) AePP. 33, 216. -) Zentralbl. f. inn. Med. 1897, Nr. 11. 



270 Antipyretica. 

Ebenso liefern im Organismus p-Aminophenol luid wirken: 

Methvlphenacetin Propylphenacetin 

'O ■ C2H5 O ■ CjHs 

C»H,/ .CH3 CeH4< /C3H, 

Äthylphenacetiil Jsupropylphenacetiu 



,0 ■ C2H5 /O ■ C2H5 

^ CO • CH3 \CO ■ CH3 



/OH 
Hingegen liefert Athylacetaniinophenol CsHj/ /CH^ keüi Amino- 

^^\cb • CH3 

phenol, wirkt nicht antipyretisch und läuft unzersetzt durch den Organismus^). 

Diese letztere Angabe Treupels ist nicht erklärlich. 

Die Homologen des Phenetidins mit verscliiedenen Alkylradikalen erwiesen 
sich sämtlich als stark giftig mid die Hamstoffderivate zeigten durchgehend 
nicht den süßen Geschmack, der p-Phenetol- und der p-Anisol-Hamstoff aus- 
zeichnet. L. Spiegel und S. Sabbath'-) untersuchten Derivate mit gesättigten 
primären, sekundären und tertiären aliphatischen, sowie gemischten Radikalen. 

Die vorzügliche Wirkung des Phenacetins, welches billig, dabei sicher und 
prompt entfiebernd wirkt und äußerst geringe giftige Nebenwirkungen zeigt, 
dabei sich als ein mit dem Antifebriu gut konkurrierendes Antineuralgicum 
erweist, hat dem Phenacetiu zu einer überraschend großen Verbreitung ver- 
helfen. 

Phenacetin bewirkt, wie Acetanilid, eine Verminderung der Kohlensäure- 
ausscheidung, desgleichen sinkt die Harnmenge bis 600 ccm, während die Harn- 
stoffausscheidung nicht gleich beeinflußt wird. Es ist vielleicht das unschätl- 
lichste aller Fiebermittel. Man war um so mehr bedacht, analog gebaute und 
daher analog wirkeiule Körper darzustellen, da der p-Aminophenolkern, welcher 
das eigentlich Wirksame darstellt, nach mehreren Richtungen hin zahlreiche 
Variationen zuließ. Die Variationen waren vorzüglich nach drei Seiten hin mög- 
lich. 1. Es komite statt des Amiuophenols, statt des Kernes, ein homologer 
Körper eingeführt werden; 2. koimte das saure Radikal in der Aminogruppe; 
3. das Alkyl, welches den Hydroxylwasserstoff ersetzt, variiert werden. Für 
solche Verbindungen bestand nur nach einer Richtmig hin ein Bedürfnis. Phen- 
acetiu ist nämlich im Wasser sehr schwer löslich rmd wird daher langsam resor- 
biert. Es konnte also nur ein solcher Körper dem Phenacetin gegenüber auf- 
kommen, welcher in Wasser leichter löslich und rascher zur Resorption und Wir- 
kung gelangt. Bei diesen DarstcUmigen muß man vor allem in Betracht ziehen, 
daß der saure Rest, welcher Aminowasserstoff ersetzt, keineswegs so labil be- 
schaffen sein darf, daß er schon von der Magensalzsäure abgespalten wird. In 
diesem Falle würde man nämlich salzsaures Phenetidiu erhalten, welches wie 
alle Phenetidinsalze weit giftiger wirkt als das acetylierte Derivat. Die acy- 
lierten Phenetidine (diese Fordenuig muß man an alle eingeführten stellen), 
dürfen von 2proz. Salzsäure bei Körpertemperatur nicht zerlegt werden. 

Von den Variationen des Acetylrestes sind noch einige erwähnenswert. 

Wenn man p-Aminophenoläther mit ameisensaurem Natron und etwas 
freier Ameisensäure erhitzt, so erhält man die Formylverbindung dieses Äthers 
HCO • NH • CoH^ • OCaHgä), welche sich merkwürdigerweise wesentlich vom 

1) Treupel, Devitsehe med. Wochenschi-. 1895, 224. — DRP. 79 09«. 
■-) BB. 34, 1936 (1901). ») DRP. 49 07.5. 



p-Aminophenolderivate. 27 1 

Phenacetin unterscheidet, dadurch, daß ihi- antipyretische Eigenschaften so 
<;ut vfie gar nicht zukommen; dagegen zeigt sie eine außerordentlich große Ein- 
wirkung auf das Rückenmark, hebt die Wirkung des Strychnins auf und ist 
somit ein vorzügliches Gegengift gegen dasselbe. Die lu sprüngliche Vermutung, 
daß dieser Körper bei krampfhaften Zuständen von Wichtigkeit sein werde, 
hat sich anscheinend nicht bestätigt. Die depressive Wirkung auf das Rücken- 
mark dürfte aber die Anwendung dieses Derivates für jeden anderen Zweck 
völlig ausschließen. 

Ersetzt man den Acetylrest im Phenacetin durch den Propionylrest, so 
gelangt man zu einem Antipyreticum inid Antinenralgicum, welches Mering 

Triphenin p w /O " ^A 

<-«ii4<>jH . CO ■ CHj ■ CHj 

genannt hat. Es zeigt eine geringe Löslichkeit imd langsame Resorption "^j 
und darum eine milde Wirkung. Durch Substitution eines Wasserstoffes im 
basischen Rest des Phenetidins durch Valeriansäure erhielt mau Valerydni 
C6H4(üC2H5)XH • CO • CjHc, . Wird statt der Propionsäure Milcli&äure einge- 
führt, so wirkt das enstehende Lactophenin weniger energisch eutfiebenid. 
wird statt der Oxypropiousäure Dioxj'propionsäure (Glyceriusäure) eingeführt, 
so entsteht eine ganz unwirksame Substanz-), so daß die Anreicherung des Fett- 
säureradikals an OH-Gr\ippen dieses unangreifbar macht und die Wirkung 
des p-Aminophenois nicht ausgelöst werden kann. 

Ersetzt man den Acetylrest diurch eme Lactylgruppe, so gelangt mau zum 
Lactophenin^) OCH 

^6^«<NH -^CO • CH(OH) • CHj 

Die Lactylderivate des p-Phenetidins^), wie des p-Anisidins, des Methylanilins und 
.\thyl»nilins werden gewonnen durch Erhitzen der milchsauren Salze dieser Basen auf 
130^180° oder durcli Erhitzen der Basen mit Jlüclisäureanhydrid oder ililehsäureesterii 
auf die gleiche Temperatur. Ebenso kann man sie erhalten durch Erhitzen der Basen mit 
Laetamid^). Eine einfache Modifikation scheint folgendes Verfahren zn bieten. Die Basen 
werden mit dem Clilorid oder Bromid einer ^-K-Halogenpropionsäure hehandelt mid die 
gebildeten ^-Halogenpropionylbasen in alkoholischer Lösung mit Natriumacetat gekoclit, 
wobei unter Austritt von Halogen sich das Lactylderivat bildet, welches nach .\bdeätil- 
lieren des .-Ukohols mit Wasser gefällt wird*). 

Die Realrtion gescliieht nach folgender Gleichung: 

O • C H 
C6H4<;jjjj .-Q(5 . pjjßj. . (.jj^ _|_ c„H30,Na + H,0 

-CH<r°'^Ä 

— ^6^4'^XH ■ CO ■ CH ■ (OH) • CHj + XaBr -f C.H^O, 

Lactophenin ist leichter löslich als Phenacetin. Die Lactylgruppe bewirkt, 
daß es stärker benihigend und nach einigen Beobachtern deutUch hypnoti.sch 
wirkt. Lactophenin hat eine, wenn auch nicht so große Verbreitung wie das 
Phenacetin, so doch eine sehr beträchtliche erlangt, wohl hauptsächlich infolge 
seiner vorzüglichen antineiu-algischen Eigenschaften. Doch muß bemerkt 
werden, daß der LactyLrest im Lactophenm nicht so fest sitzt wie der Acetyl- 
rest im Phenacetin und durch Salzsäure leichter abgespalten werden kann. 
Lactophenin wurde besonders von Jaksch") bei Typhus empfohlen. 

Dipropylacet-p-phenetidid«) ^äS:'>CH • CO • NH • CjHi • OCjHä erhält man durch 
Erhitzen von Dipropylessigsäure mit p-Phenetidin. Das Produkt soll bei akutem und chro- 

') G. Gaude, Diss. Halle (1898). -) Deutsch, Diss. HaUe (1898). 

^) O. Schmiedeberg, Therap. Monatshefte. 1894, 442. *) DRP. 70 250, 90 595. 

°) DRP. 81 539. ') DRP. 85 212. ") Prager med. Wochenschr. ISM. 

8) Akt.-Ge?. f. Anilinfabr., Berlin, DRP. 163 034. 



272 Antipyretioa. 

nisohem Rheumatismus verweadet werden, da es hypnotische imd schmerzlindernde Wir- 
kung besitzt. 

Durch Einwirkung von Dialkylmalonylehlorid auf Phenetidin erhält man dialkylierte 
Malonylphenetidide, welche auch eine sclilafmachonde Wirkung haben. Dargestellt wurden 
Diäthyhnalonylphenetidid und Dipropylmalonyl-p-phenetidid'). 

Glykolyl-p-aminophenoläther erhält man durch Erhitzen der p-Aminophenoläther 
mit den Anhydriden der Glykolsäiu-e (Glykolid oder Polyglykolid). Beschrieben sind 
Glykolyl-p-phenetidid und Glykolyl-p-anisidid-). 

Der Ersatz eines Aminowasserstoffes durch Methylglykolsäure CH3 • O 
• CH, • COOH im Phenetidin bietet gar keine Vorteile. Der Körper ist an- 
geblich geruch- und geschmacldos. Die Lösungen schmecken bitter und beißen 
im Munde. Aber es ist durchaus nicht einzusehen, welcher theoretische Grund 
vorhanden sein könnte, statt der Acetylgruppe einen Methylglykolsäurerest 
einzuführen. Der einzige Gnmd mag auch hier gewesen sein, daß man ein 
neues patentrechtlich geschütztes Phenetidinderivat mit gleicher Wirkung er- 
halten wollte. Dieses Präparat hat auch kerne praktische Bedeutung erlangt. 
Es wurde Kryofin genannt. 

*-Bromisovaleryl-p-phenetidid ist Phenoval. 

Eine Variation des Acetylrestes, welche sich aber in der Praxis nicht zu 
halten vermochte, stellt Amygdophenin dar^). 

O CH 

Amygdophenin CeH,<j^ ^^^ CB(OU) ■ C,U, 

Dier Körper wird dargestellt durch Erhitzen von Maiidelsöiu'e mit p-Phenetidin 
auf 130— 170° C. 

Im Phenetidni wh'd ein Wasserstoff der Aminogruppe durch den Mandel- 
säurerest ersetzt. Die Mandelsäure soll hier wohl eine ähnliche Funktion aus- 
üben wie etwa im Tussol (mandelsaures Antipyrin) (s. S. 225), zugleich aber 
entgiftend wirken. Es wirkt schwächer antipyretisch als Phenacetin, hat aber 
stärkere antiseptische Eigenschaften, auf die es wohl nicht ankommt * ) . Die Verbin- 
dung ist es ein schwer lösliches, voluminöses Pulver. Es läßt sich experimentell 
nachweisen, daß die mangelhafte Wirkung dieses Phenetidinderivates mit aroma- 
tischem Säureradikal darauf zurückzuführen ist, daß es wegen seiner schweren 
Löslichkeit vom Mageudarmkanal schlecht resorbiert wird und überdies noch 
wegen der schweren Abspaltbarkeit des entgiftenden Säureradikales nur wenig 
p-Aminophenol m physiologische Reaktion treten kann, ein Verhalten, dem wir 
bei allen Substitutionsprodukten des Phenetidins mit aromatischen Radikalen 
begegnen werden^). Auch die Hydroxylgruppe im aromatischen Säurerest trägt 
zur Schwächung der Gesamtwirkung bei. 

In dieselbe Gruppe gehört auch Pyrantin [Piutti^)]. Die einzige Begrün- 
dung für die Darstellung dieses Körpers mag wohl die sein, daß hier beide 
Wasserstoffe der Aminogruppe im Phenetidin durch Säureradikale ersetzt sind. 

Man läßt Berusteinsäureanliydrid auf Phenetidin einwirken und gelangt so zum 
p- .Athoxyphenylsuccinimid '), 

O C^H, 
p-Äthoxyphenylsuccinimid C8H4<( „„ p„ 

^N< ■ I = 
CO • CH, 

Das Natronsalz ist wasserlöslich. Es ist ein Antipyreticum von nicht 
sicherer Wirkung. Dieser Körper hat gar keine schädlichen Nebenwirkimgen 

») DRP. 165 311. 2) Höchst, DRP. 306 938. 

3) Versagte DRP.-Anm. v. 19. XI. 1894, Nr. 9138. 

*) Zentralbl. f. inn. Med. 189.5, Nr. 46. ^) Treupel und Hinsberg, AePP. 33, 2I(i. 

') Chem. Ztg. 1896, Nr. Ü4. ') DRP. 73 804, siehe auch DRP. 88 919. 



p-Aminophenolderivat«. 273 

auf den Blutfarbstoff^). Aber schon Phenacetin zeichnet sich durch den Mangel 
dieser schädUchen Nebenwirkungen aus, obgleich ein ersetzbarer Wasserstoff 
in der Aioinogruppe vorhanden ist, und aus dem früher Erwähnten wissen 
wir, daß auch das Ersetzen des zweiten Wasserstoffes in der Aminogruppe des 
Phenacetins durch eine Acetylgruppe dem so gebildeten Körper keine Vorzüge 
vor dem einfach acetylierten verleiht. 
Übrigens ist Diacet-p-phenetidid 

O • CH. 



V,/CO CH3 
"^\C0 CH3 

in welchem beide Wasserstoffatome durch Acetylradikale ersetzt sind, ein recht 
unbeständiger Körper. Eine Acetylgruppe wird schon durch Luftfeuchtigkeit 
allmählich abgespalten. A. Bistrzycki luid F. Ulf fers-) behaupteten, daß 
Diacet-p-phenetidid gegenüber dem Phenacetin eine wesentliche Steigerung der 
antipyretischen Wirkung aufweist ; es genügen zur Hervorbringung der gleichen 
Wirkimg um ein Viertel geringere Dosen als von Monoacet-p-phenetidid (Phen- 
acetin). Dieses ist aus theoretischen Gründen, insbesondere wenn man die Re- 
sultate der Untersuchungen von Treupel und Hinsberg berücksichtigt, 
einfach unmöglich. 

Diacet-p-phenetidid wird durch Erhitzen von Phenacetin mit 4 Mol. Essigsäure- 
.anhydrid durch 8 — 10 Stunden in geschlossenem Gefäß auf 200° erhalten'). 

Man hat versucht auch, Citronensämrederlvate des Phenetidins als Ersatz- 
mittel des Phenacetins zu konstruieren und auf den Markt zu bringen. 
31. T. Xencki hat gezeigt, daß die toxischen Eigenschaften einer aromatischen 
Verbindmig durch Einführung einer Carboxylgruppe schwächer werden oder 
sogar gänzlich schwinden können; wenn man nun in der Citronensäure, welche 
ja dreibasisch ist, in einem Carbosyl ein Phenetidin substituiert, so erhält man 
einen Körper, welcher noch zwei freie Carboxylgruppen enthält. 

CH, ■ COOH 

1 
C(OH) • COOH 

1 
CH., ■ CO • XH • C,.H^ ■ O ■ C2H5 

Dieser Körper wird dargestellt ebenso wie die Diphenetidincitronensänre 

CHj • CO • XH • C5H1 • O • C JI5 
I 
C(OH) • COOH 

CHa • CO • NH • C^H^ • O • CM- 

durch Erhitzen von Phenetidin mit Citronensäure bzw. Citronensäurechlorid oder -ester, 
evtl, unter Zusatz wasserentziehender Mittel auf 100 — 200°*). 

Nach dem gleichen Verfahren kann man auch vom p-Anisidin statt Phenetidin aus- 
gehend zur p-Anisidincitronensävu'e gelangen. 

Diese Monophenetidincitrbnensäure wurde Apolysin genannt. Anfangs 
von M. V. Ne uc ki und Jawors ki*) als Phenacetinersatzmittel warm empfohlen, 
welches selbst in großen Dosen gegeben werden konnte, erwies es sich aber dem 
Phenacetin gegenüber als durchaus nicht überlegen. So zeigten die Unter- 
suchungen von Jez^), daß es durchaus unschädlich, da selbst 8 g täglich keine 



1) Deutsches f. Arch. kUn. Med, 64, 559. -) BB. 31, 2788 (1899). 

^) DRP. 75 611. *) DRP. 87 428, 88 548. 

') Deutsche med. Wochenschr. 1895, 523. — Allg. med. Zentralztg. 1895, Nr. 60 
und 62. — ZentralbL f. klin. Med. 1895, Nr. 45. ") Wiener klin. Wochensclir. 1896, Nr. 2. 

Fräakel, ArzQtüiuiltel-Syuiuet^. ö. Auil. lg 



274 Antipyretica. 

unangenehmen Nebenwirkungen machten. Es wirkt auf Fieber nur wenig und 
entbehrt völlig die schmerzstillenden Eigenschaften des Phenacetins. Man sieht 
diu'chaus klar, wie die Anwesenheit der beiden freien Carboxylgruppen im 
Citronensäui-erest des Apolysius das Eintreten der eigentümlichen Phenetidin- 
wirkung zu verhindern vermögen. 

Das primäre C'itrat des p-Phenetidin-s und des p-Anisidins wird dargestellt durch 
einfaches Zusammenbringen von je 1 Mol. Citronensäure luid p-Plienetidin in alkoholischer 
Lösung. Die Lösung wird der Krystallisation überlassen'). 

Gleichzeitig mit dem Apolysin kam ein anderes Citronensäurederivat des 
Phenetidins auf den Markt. Die Citronensäurederivate sollen nach der Anschau- 
ung der Darsteller nicht nur die Phenetidinwirkung, sondern auch die Citronen- 
säurewirkimg hervorbringen. Citronensäure hat eine ..belebende und an- 
regende" Wirkung auf das Herz, und da nun Phenetidin in größeren Dosen 
herzschwächende Wirkungen hat, so wirkt hier die Citroneusäiu'e angeblich 
antagonistisch. Benario, welcher dieses von J. Roos dargestellte Derivat 
einführen wollte, behauptete, daß es das Triphenetidid der Citronensäure sei, 
d. h., daß in der Citronensäure jede Carboxylgruppe mit einem Phenetidin 
reagiert habe. Als Formel win-dc angegeben: 



OH ■ C • CO ^(NH ■ fjHi O CHjj 

CH, CO-^ 

Die Untersuchungen von H. Hildebrandt-) zeigten aber, daß dieses an- 
gebliche Citronensäurepheuetidid nichts anderes sei als das citronensäure Salz 
des Phenetidins. 

Citrophen gibt nämlich mit Eisenchlorid direkt Rotfärbimg, d. h. die Phene- 
tidinreaktion, Apolysin, welches unter Wasseraustritt gebildet wurde, gibt diese 
Eisenreaktion direkt nicht, sondern erst nach Kochen mit Säure. Die physio- 
logische Wirkung des Citrof)hens kann sich daher von der eines anderen Pheneti- 
dinsalzes nicht unterscheiden. Es ist ja hier im Phenetidin nicht etwa ein Wasser- 
stoff durch ein Säureradikal ersetzt, sondern es ist einfach ein Salz des Phene- 
tidins vorhanden. Nun sind aber die Salze des Phenetidins als Blutgifte bekannt, 
wie wir früher ausgeführt haben. Dem Citrophen muß daher die giftige Wirkung 
des durch Säureradikale nicht entgifteten Phenetidins zukommen. In der Praxis 
hat sich weder Apolysin noch Citrophen bewährt. Apolysin zeigte vorerst die 
Eigentümlichkeit, daß es sich durch Säure im Magen leicht in Citronensäm-e mad 
Phenetidin zerlegt, eine imangenehme Nebenwirkung, wie sie auch manchmal 
schon bei Lactophenin bemerkt wird. Man beobachtet dann die Wirkung de.s 
salzsauren Phenetidins, welche sich zum Teil auch schon im Magen durch im- 
angenehme Neben\virkimg äußert, zum Teil innerhalb des Kreislaufes die 
giftigen Erscheinungen des Phenetidins bewirkt. Aber innerhalb des Kreislaufes 
ist Apolysin nur äußerst schwer spaltbar imd daher die negativen Resultate 
von Jez. Wenn man einem Tiere subcutan Apolysin injiziert, so kami man im 
Harn weder Phenetidin, noch Aminophenol nachweisen. Es gelingt dies erst 
nach anhaltendem Kochen mit Säuren, was darauf hindeutet, daß Apolysin 
unverändert in den Harn übergeht, weil der Säurecharakter dieser Substanz 
sie vor der Wechselwirkimg mit dem Organismus bewahrt. 

Äthylsulfon-p-phenetidid, dargestellt durch Einwiikung von Äthylsulfo- 

1) CRP. 101 Üöl. -) Zentralbl. t. inn. Med. 16, 108». 



p-Aminophenolderivate. 275 

Chlorid auf p-Phenetidin, wirkt schwach antipyretisch und schwächer an- 
ästhesierend als Phenacetin. Es wirkt nach E. Roos hypnotisch^). 

Das Salicylderivat des Phenetidins, welches sowohl schwer resorbierbar 
als auch im Organismus schwer spaltbar ist, verhält sich nach dieser Richtung 
hin ähnlich, wie wir es bei den SaUcylderivaten der anderen antipyretisch wir- 
kenden Basen zu bemerken Gelegenheit hatten. Salicylphenetidid OH • C4H4 
• CO • NH • C6H4 • • C2Hg wirkt nicht oder nur sehr wenig. 

Schubenko-), der diesen Körper zuerst untersuchte, glaubte erwarten 
zu können, daß infolge Verkettung des Phenetidins und der SaHcylsäure eine 
weit größere antifebrile und antirheumatische Wirkung entfaltet werden würde, 
als wie sie die SaHcylsäure allein auszuüben vermag. Die weiteren Untersuchuji- 
gen zeigten aber, daß der Körper gar nicht im Organismus zerlegt wird. Das 
Verhältnis zwischen präformierter vmd gepaarter Schwefelsäure im Harn änderte 
sich nach Einnahme dieser Substanz nicht, anderseits kann man im Menschen- 
ham die Substanz als solche unzerlegt nachweisen. Salicylphenetidid ist also 
ein indifferenter, weil im Organismus nicht angreifbarer Körper. Dasselbe kami 
man auch bei Verwendung des Benzoylphenetidids mid AnisylpheneticUds beob- 
achten, die aus gleichem Grimde wenig oder gar nicht wirksam sind. Ins- 
besondere die Hydroxylgruppen im Säurerest schwächen augenscheinlich die 
Wirkungen der Gesamtsubstanz. So liefert die hydroxylreiche Chinasäure ein 
ganz unwirksames Phenetidinderivat*). Auch Amygdophenin ist wenig wirksam 
(s. S. 272). 

Zu den Kombinationen von zwei wirksamen Körpern, bei welchen auch die 
entgiftexide Säuregruppe nach der Abspaltung im Organismus für sich thera- 
peutische Wirkmigen ausübt, gehören die Phenoxacet-p-aminophenolderivate. 

Phenoxaeetsäure wird diu'ch Einwirken von Chloressigsänre auf Phenol erhalten^), 
diese Säure wird in molekularen Mengen mit p-Phenetidiii resp anderen Basen auf 120 
bis 140° erhitzt, bis keine Wasserabspaltung mehr stattfindet. 

Nach diesem Verfahren lassen sich darstellen: Phenoxacet-p-aminophenol, Phenoxacet- 
p-anisidid, Pheuoxacet-p-phenetidid, o-Kresooxacet-p-phenetidid sowie die entsprechende 
m- und p- Verbindung und Guajacosacet-p-phenetidid^). 

Phenoxyessigsäure komite für sich trotz üirer antiseptischen Eigenschaften 
keine Verwendung finden, da sie bitter und zugleich sauer schmeckt und einen 
eigentümlichen Geruch besitzt. Hüigegen ist Phenoxyessigsäureanhydrid 
CgHs • • CH. ■ CO • • CO • CH, ■ O ■ C^ü- ungiftig, geschmack- und ge- 
ruchlos. 

Das Anhydrid entsteht bei Behandlung der phenoxyessigsavu?en Salze mit Phosphor- 
oxychlorid in Toluol*). 

Wenn man Salicylessigsäure mit Phenetidin auf 120° crliitzt, so entsteht Snlicyl- 
essigsäurephenetidid 

P „ .COOH 
6 J^ O ■ CH, ■ CO ■ XH ■ C5H4 • O • C.H;; 

so daß nur die Essigsäuregruppe reagiert, bei stärkerem Erhitzen reagieren beide Carboxyl- 
gruppen, und man erhält Salicylessigsäurediphenetidid'). 

Der erstgenannte Körper soll bei Ischias gute Wirkungen haben. Er 
wird Phenosal genannt. Diese beiden Körper haben sich als sehr wenig wirk- 
sam gezeigt, was aus den angeführten theoretischen Gründen ja leicht er- 
klärlich ist. 



') W. AuthenriethundR. Bernheim, Arch. d. Pharm, ä«, 579 (1904). — A. Jodl- 
bauer, Arch. intemat. de pharmacydan. et de th^rapie 83, 3 (1913). 

-) Diss. St. Petersburg (1892). ') Therap. Monatshefte 1893, 5S2. 

') DRP. 108 241. ■■) DRP. 82 103, 83 538. «) DRP. 120 722. •) DRP. 98 707. 

18* 



276 Antipyretic». 

Um die schweißtreibende Wirkung den Phenetidinderivaten zu verleihen, 
wurde Phenetidin mit Camphersäure kombiniert, indem Camphersäure mit 
Phenetidin bei 230° erhitzt wurde. 

C8Hu<co>N-C'Ä oaH, 

Camphersäurephenetidid soll zugleich antipyretisch und antihydrotisch wirken '). 

Koehler-) hat auf Veranlassung von MeringPhosphorsäuretriphenetidid, 
Acetylaminophenolbenzyläther und p-Tohiolsulfonsäure-p-phenetidid auf ihre 
antithermische und antalgische Wirkung mit negativem Erfolg untersucht. 
Sie sind alle unschädlich und wirkungslos, weU der Organismus aus ümen kein 
p-Aminophenol abspalten kann. Es verhalten sich also anorganische Säure- 
radikale und Sulfosäuren wie aromatische Acyle, also gegenüber der Abspal- 
tung im Organismus resistent, ebenso Aryle bei der Einführung in das Phenol- 
hydroxyl. 

Agaricinsäure-di-p-phenetidid C32H4JN2O5 soll die schweißtreibende Wir- 
kung der Agaricinsäure mit der antipyretischen des Phenetidins verbinden. 

Es entsteht beim Erhitzen von 2 — 2^/^ Mol.-Gew.-Teilen p-Phenetidin mit 1 Mol. 
Agaricinsäure offen oder unter Druck bei 140—160°^). Agaricinsäure-mono-p-phenetidid 
CjjHggNOj entsteht bei der Reaktion zwischen je 1 Mol. der beiden Komponenten oder 
nls Nebenprodukt bei dem Verfahren nach DRP. 130 073*). 

Weitere Derivate des p-Aminophenols hat noch Mering beschrieben^). 
Wenn man Chlorameisenäthylester auf p-Aminophenol einwirken läßt, so ge- 
langt man zum p-Oxyphenylurethan. 

PH ^^^ 

'-6^4<-NH CO O CjHs 

Der Körper hat starke Wirkung mit Frosterscheinimgen, ist aber dabei 
ungiftig. 

p-Oxyphenylbenzylurethan wirkt erheblich schwächer als p-Oxyphenyl- 
urethan. 

Das in kaltem Wasser sehr schwer lösliche Acetyl-p-oxyphenylurethan 
wird Neurodin genannt. Es ist ein Antineuralgicum, dem nebenbei prompte 
zuweilen aber etwas schroffe antipyretische Wirkungen zukommen. 

Ersetzt man im p-Oxyphenylurethan einen Hydroxylwasserstoff durch 
Äthyl, so bekommt man p-Äthoxyphenylurethan von sicherer temperatur- 
emiedrigender Wirkung, aber nicht frei von Nebenwirkungen. Das Acetyl- 
produkt dieser Substanz ist Thermodin ^) 

/O ■ CoHj 
CeH,/ /CÖO . C3H, 
\COCH3 

ein gutes Antithermicum, äußerst schwer löslich in Wasser, nach Mering das 
beste Antithermicum der Aminophenoheihe, auch antineuralgisch wirkend. 

p-Aminophenol ist eine leicht veränderliche, stark reduzierend wirkende 
Substanz, welche das Blut durch Auflösen der Körperchen und Bildung von 
Methämoglobin zersetzt. p-Aminophenol wirkt jedoch weniger toxisch als 
Anilin und ist ein energisches, aber nicht ungiftiges Antipyreticum. 

Durch Eintritt eines Säureradikales (Acetyl-, Propionyl- oder höherer 
Homologen) in die Aminogruppe, mehr noch durch gleichzeitigen Eintritt eines 

') C. Goldschmidt, Öiem.-Ztg. 1901, 445. *) Dias. Halle (1899). 

=>) DRP. 130 073. *) DRP. 134 981. 

^) Tlierap. Monatshefte 189.1, 584. — DRP. 69 328, 73 285. 

") Therap. Monateheft« 1893, 582. 



p-Aniiiiophenolderivate. 277 

Säureradikales in die Amino- oder Hydroxylgruppe wird die Giftigkeit des 
p-Aminophenols verringert. — Durch Eintritt eines Alkyls, z. B. Äthj'l-, in die 
Hydroxylgruppe und eines Säureradikals, z. B. Acetyl-, in die Aminogruppe 
(= Phenacetüi) wird die toxische Wirkung des p-Aminophenols mehr herab- 
gesetzt als durch gleichzeitige Einführung eines Säurerestes in die Hydroxyl- 
imd Aminogruppe. 

Phenylurethan, ein Anilinderivat, ist giftiger als p-Oxyphenylxu-ethan, 
welches das entsprechende Derivat des p-Aminophenols darstellt. Die an sich 
schon geringe Giftigkeit des p-Oxyphenylurethans wird durch Eintritt eines 
Säureradikales, wie dies die Versuche mit Neurodin gezeigt haben, weiter abge- 
schwächt. Am imschädlichsten von den Körpern der Oxyphenylurethanreihe 
wirkt Thermodin. 

Die durch Eintritt von Säureradikalen in Aminophenol erhaltenen Ver- 
bindungen wirken energischer als die alkylierten Aminophenolderivate, weU 
die Säuregruppe, z. B. Acetyl-, im Organismus analogerweise wie durch Kochen 
mit Alkalien oder Säuren leichter als die Alkylgruppen, z. B. Äthyl-, abge- 
spalten wird. 

Je weniger veränderlich die Derivate des an und für sich höchst unbestän- 
digen p-Aminophenols sind, um so weniger toxisch wirken sie. p-Oxyphenyl- 
urethan ist im Vergleich zu Phenetidin oder Acetylaminophenol ungiftig, weU 
die letzteren Substanzen weniger beständig und leichter zersetzHch sind. 

Die intensive Wirkung des p-Aminophenols erklärt sich durch die gleich- 
zeitige Anwesenheit der Hydrosyl- und Aminogruppe. Durch Einführung von 
Säureresten, mehr aber noch durch Eintritt von Alkyl- oder Kohlensäureester 
(Urethan), wird die Reaktionsfähigkeit des p-Aminophenols gemindert und seine 
Wirkimg gemildert (Mering), 

Körper der Oxyphenylurethanreihe werden nach einem von E Merck - Darmstadt 
geschützten Verfahren') zur Darstellung von Kohlensäure- und Alkylkohlensäureäthem 
von p-Osyphenylurethanen bzw. von aeylierten p-Aminophenolen gewonnen'). Läßt man 
auf die Lösung eines p-Oxyphenylurethans oder eines p-Aeylaminophenols bei Gegenwart 
von Alkali Phosgeneas einwirken, so scheidet sich der Kohlensäureäther der angewendeten 
Verbindung ab, z. B. Carbonat des p-Oxyphenyläthylurethans. 

^„ ,0 • CjH, • NH • CO • O • C3H, 
"^■^O • CjHj • XH • CO • O • CjH, 

Verwendet man statt Wasser Alkohol und statt Alkali Alkoholat, so erhält man 
gemischte Kohlensäureäther, z. B. 

rtn^^ ' C2H5 
^^O • CbH^ • NH • CO • O • C^H;, 



Man kann auf diese Weise darstellen 
p-Acetanilidcarbonat 

"^<0-CeH, 
p-Propionanilidoarbonat 

"^<0-CeH, 
p-Benzoylanilidcarbonat 

"^<0-C,H, 
p-Phenylurethancarbonat 

OP^O ■ C6H4 

p-Phenylpropylurethancarbonat 



NH • CO • CH^ 
NH • CO • CH., 



NH • CO • C„H. 

NH • CO • CjH^ 
NH • CO • CgH^ 

NH • CO • O • CjHs 



NH • CO • O ■ C3H, 
NH • CO • O ■ C3H, 



') DRP. 69 328. ^) DRP. 85 803. 



278 Antipyretica. 

p-Kolilensaiireacetanilidäthylester 

^" ^O • CjHj • NH • CO • CHg 

p-Kohlensäureacetanilidpropylester 

„„^O • C,H- 

^O ■ C5H4 • NH • CO • CH3 

p-Kohlensäi\reacetanilidbutyle8ter 

QQ^O • C4H9 

"^ -O • CjH« • NH • CO • CH3 

p-Kohlensäurepropionanilidäthylester 

/->/-. ^O • CjHj 

*-""^0 • CjH4 • NH • CO • CHj CH3 

p-Kohlensäurebenzanilidäthylester 

„„ .0 ■ C2H5 

"^^O • CeH^ • NH • CO • C^Hj 

p-Koliloiisiiurophenyläthylui'ethanäthylester 

^^^O • CjH^ • NH • 
p-Kohleiisäarephenylpropylurethanäthylester 



"^^O • CeH, ■ NH • COO • C3H, 
p-Kolilensäiiiephinyläthylurethaiipropylester 

"^^O • CßH, • NH • COO • C„Hi 

Alle diese Verbindungen sind Antipyretica und ausgesprochene Anti- 
ueuralgica. 

Die Farbwerke Höchst stellten p-Acetyläthylaminophenyliithylcarbonat') dar, ein 
Amiiiophenol, welches in der Aininogruppe acetyliert und alkyliert, iin Hydroxyl durch einen 
Kohlensäureäther ersetzt ist. Hierbei wird p-Aminophenol mit Alkylbromid in alkyliertes 
Aminophenol übergeführt und mit Essigsäureanhydrid das letzte Ammoniakwasserstoff- 
atom durch die Acetylgruppe ersetzt, während die Hydroxylgruppe offen bleibt. Durch 
Einwirkung von Chlorkohlensäureäther auf die Salzo dieses substituierten p-Aminophenols 
werden Kohlensäureäther von der allgemeinen Konstitution 

u ^6'*4 ^^<Acyl 
gebildet^). 

Es wiu-den auch Versuche gemacht, die Aminogruppe des Pheuetidins mit 
aromatischen Aldehyderr oder Ketouen reagieren zu lassen. Von diesen Ver- 
suchen sind, da sie ja nach demselben Schema gehen, nur wenige erwähnenswert. 

Wenn man Salicylaldehyd auf Phenetidin einwirken läßt, so gelangt man ohne äußere 
Wärmezufuhr direkt oder in alkoholischer Lösung unter stärkerer Wärmeentwicklung und 
Abspaltung von 1 Mol. Wasser zum Malakin^) 

Malakin ^\^,<^:^'^. c.ü,. OH 

ist unlöslich in Wasser, imd man konnte schon voraussetzen, daß es, wie die 
übrigen Salicylderivate, sichden .spaltenden Eingriffen des Organismusgegenüber 
äußerst resistent verhalten werde. 

Im Magen wird wohl durch die Salzsäure etwas Phenetidin abgespalten. 
Der Organismus selbst spaltet nur schwierig aus dieser Verbindung p-Amino- 



1) DBF. 79 0118. -) DRP, 89 595. =>) DRP. 79 8U, 79 857. 



p-Aminophenolderivate. 279 

pheuol ab, daher sind sehr große Dosen notwendig. Man erzielt eine sehr lang- 
same Wirkung und nur ein allmähliches Absinken der Temperatur. Da dieses 
Präparat teuer, die Dosen 8 mal so hoch genommen werden müssen, da nur 
ein Teil der Substanz überhaupt zur Wirkung gelangt, so konnte es sich in der 
Praxis nicht halten, um so mehr, als es ja gar keine Vorzüge vor dem billigen 
Acetylderivat des Phenetidins aufweisen konnte. 

Wenn man Phenetidin mit Acetuphonon allein odor mit wa.sserentziehenden Mitt<"lii 
erhitzt ■), so erhält man den Körper 



CeH^ _I /CH3 



Die Darstellung des Acetophenonphenetidids-) geschieht am besten durch Zusammen- 
liringen von Acetophenon und Phenetidin in einem evakuierten Kolben und Erliitzen bis 
7.U starker Wasserausscheidung; hierauf wird der ganze Kolbeninhalt fraktioniert destilliert. 
Das citronensaure Salz des Acetophenonphenetidids kommt als Malarin in den Handel. 

Malarin ist ein starkes Antipyreticum und Antineuralgicum. Hingegen 
ist die hypnotische und sedative Wirkung dieses Mittels wenig ausgeprägt^). 
Vor der Anwendung wird wegen seiner sehroffen Wirkung und giftigen Neben- 
wixkimgen gewarnt*). 

p-Acetylaminooxyäthoxybenzol mit dem Phantasienamen Pertonal Lst so- 
wohl in seiner Giftigkeit als in seiner antipyretischen Wirksamkeit nui- halb so 
stark, wie Phenacetin in bezug auf Narkose ist es nur ^/jj so stark als Phenacetin, 
auf das Herz wirkt es anregend, im Harn erscheint p-Aminophenol und Phene- 
tidin^). dabei scheint Pertonal mehr Phenetidin und entsprechend weniger 
Aminophenol zu liefern als Phenacetin. Es ist ein co-Oxy -phenacetin. 



Pertonal 

NH • CO ■ CH, 

Wenn man Zimtaldehyd auf Phenetidin einwirken läßt, so gelangt man zum Cin- 
nam ylphenetidid 



N 



, /'CgH4 ■ O • C2H5 



^CH CH = CH • c^n. 



Dieses ist nicht indifferent, .sondern es spaltet sich im Organismus in Zimt- 
aldehyd bzw. Zimtsäure und p-Aminophenol. Über den therapeutischen Wert 
dieser von Schubenko dargestellten Substanz gilt das über die Aldehyd- 
derivate des Phenetidins Gesagte. 

Es wurden nach dem analogen phannakologisehen und chemischen Prinzip 
eine Reihe von Substanzen dargestellt, aber praktisch nie verwendet, da diese 
Verbindungen keine neuen Eigenschaften bieten konnten : 

Von Karl Goldseh niidt') eine Base aus p-Phenetidin mid Formaklehyd, indem in 
stark saurer Lösung Phenetidin mit überschüssigem Foi-maldehyd bei Zimmertemperatur 
reagierte. Aus dem Reaktionsprodukt wurde die neue Base mit Natronlauge ausgefällt. 

Von der Chininfabrik Zimmer & Co. in Frankfvirt') Vanillin-p-penetidid durch 
Erllitzen von Vanillin mit Phenetidin. 

Dieser Körper soll außer seiner antipyretischen auch desinfizierende und 
styptische Wirkung haben. Schon wegen des teuren Ausgaugsmateriales 
(Vanillin) ist die neue Verbindung als Phenacetinersatzmittel durchaus ungeeignet. 

») DRP. 98 840. •-) DRP. 87 897. 

'■'■) Münchener med. A' ^jheuschi-. 1898, 1174. *) Pharmaz. Ztg. 1898, 115, 228. 

•') Douglas Cow, Journ. Pharm, and Exp. T -.rapeutics IS, 343 (1Q18). 

'■) DRP.-Anm. 10 P32. ') DRP. 96 342. 



280 Antip3Tetic8. 

Vanillin-p-aminophenolderivate kann mau ferner erhalten '), wenn man statt des 
Vanillins Vanillinäthylcarbonat verwendet. Letzteres stellt man dar durch Einwirkung 
von Chlorameisensäureäther auf eine alkoholische Vanillinlösimg bei Gegenwart von Atz- 
kalj. Vanillinäthylcarbonat ist 

^CHO 

^O • COO CoHs 

Ferner kann man Vanillin durch Phenacylvanillin 

.CHO 
OeHj^OCH, 

^O CH, ■ CO CgHs 

und Phenetidin durch Acetophenon-p-aminopheuoläther ersetzen. 
Auf diese Weise werden dargestellt: 
Vanillinäthylcarbonat-p-phenetidid 

CH : X • CeHj ■ O • C.Hj 
CsHsxOCHj 

O ■ COO ■ CjHj 

Phenacylvauillin-p-phenetidid 

^CH : N ■ CjH, ■ O • CiH, 

^O • CH. ■ 

Vanillin-phenacyl-p-aminophenol 

CH : N • C^Hi • O • CHj • CO • CsH,, 
CoHj^OCHj 
^OH 

Vanillinäthylcarbonat-phenacyl-p-aminophenol 

CH : N • CjHj • O • CHj • CO ■ C^H 
CjHj^OCH, 

^O • COO • C2H5 

PhenacylvaniUiu-phenacyl-p-aminophenol 

CH : N • CeH^ • O • CK, • CO • CjH- 



O ■ CH, • CO • C„H, 



Vanillinäthylcarbonat-p-phenetidid, Eupyrin genannt, ist in Dosen von 
15 g bei Hunden noch nicht toxisch^). Es wirkt sehr sanft, wie nach dem Vor- 
liergesagten zn erwarten war. 

Anscheinend einen von dem Zim morschen Vanillin-p-phenetidid differenten Körper 
erhielt Karl Goldschmidt^) früher durch Erhitzen von Vanillin und Phenetidin aiif 
140° und Eingießen des Reaktionsproduktes in verdünnte Salzsäure. 

Dieser Körper ist, im Gegensatz zum Zimmerschen, in Wasser leicht lös- 
lich und in Äther unlöslich. Er soll wenig giftig, stark antineuralgisch sowie 
schlafmachend wirken. Ähnlich läßt sich Protocatechualdehyd mit Phenetidin 
kondensieren und liefert ein therapeutisch gleichwertiges Produkt*). Noch 
intensivere hypnotische Eigenschaften zeigen angeblich die folgenden Konden- 
sationsprodukte : 

Protocatechualdehyddimethyläther-p-phenetidid und Opiansäurephen- 
etidid«) OCjj 



CeHjC^OCH« C,H,<<(pC^" 



CH : N . CeH, O C,H, X^OO^ ^^^^ ^ ^^^^ 



1) DBP. 101 684. =) Overlach. Zentralbl. f. iuu. Med. 1900, Nr. 4.5. 

=•) DRP. Sil 171. *) DRP. 92 756. ^) DRP. 92 757. 



p-Aminophenolderivafce. 281 

Dieselbe Reaktion einer Aldehydgruppe mit der p-Phenetidinbase liegt der Darstellung 
eines Kondensationsproduktes von p-Phenetidin mit Furfurol zugrunde^). Beim Erhitzen 
molekularer Mengen der beiden Substanzen bis 110° entsteht diese Verbindung. 

Nach Angabe der Erfinder wird durch die Säurewirkung im Magen langsam 
p-Furfurolphenetidid in das Chlorhydrat desp-Phenetidins und Furfurol gespalten. 
Dieses muß aber als nach zwei Richtungen hin schädlich erscheinen, weil inner- 
halb des Organismus eben nicht entgiftetes Phenetidinsalz zur Wirkung gelangt, 
anderseits die Abspaltung von Furfurol auf einer Schleimhaut zu heftigen Ent- 
zündimgen der letzteren führen kann. (Siehe Allgemeiner Teil.) 

Analog ist auch der Gedanke, Glucose und Galaktose mit p-Phenetidin zu konden- 
sieren, was leicht gelingt, wenn man beide Teile in alkoholischer Lösung aufeinander wirken 
läßt^). 

Glucosephenetidid ist vollkommen ungiftig, wird unverändert im Harn 
ausgeschieden und kaum gespalten. Tetraacetylglucosephenetidid wird zu 
^/j nicht resorbiert. Der Rest wird aber im Darm gespalten, keine der beiden 
Verbindungen geht in eine gepaarte Glyku ronsäure über. 

Zwecklos muß es erscheinen, den zweiten Wasserstoff der Aminogruppe 
des Phenacetins durch Acetophenon zu ersetzen, indem man Bromacetophenon 
mit Phenacetin reagieren läßt. 

C6H4<g:^|^' + C.H,, CO CH,Bv = BrNa + C,H,<^ ; ^gs ^^ ^^^^ 

1 I 

CH3 CO CHj ■ CO 

Stadel erhielt aus Bromacetophenon und Phenetidin 

PhenacyUdin CeH^ <^^ "^Jj^ ^q p^jj_ 

Dieses erzeugt fast gar keine Temperaturabnahme, dagegen starke Diarrhöen 
imd Blasenkatarrh. 

Da das Acetylderivat des Phenetidins, die klassische Substanz dieser Gruppe, 
das wir unter dem Namen Phenacetin kennen, nur den einen Übelstand aufweist, 
daß es schwer löslich ist, hat man sich immer bemüht, durch Einführung von 
Gruppen diesen Körper in einen leicht löslichen zu verwandeln. Die gewöhn- 
lichste Methode, solche leicht löslichen Derivate darzustellen, ist, wie wir im 
vorhergehenden schon ausgeführt, die, daß man sie in Sulfosäviren oder durch 
Einführung von Carboxylgruppen in Säuren verwandelt. Aber die Ein- 
führung dieser sauren Gruppen hebt, \vie im allgemeinen Teile auseinander- 
gesetzt wurde, die Wirkimg des Grundkörpers ganz oder größtenteils auf. Die 
Antipyretica verdanken ja zum großen Teil ihre fieberherabsetzeude Wirkimg 
einer Beeinflussung der nervösen Zentren, und Paul Ehrlich hat in schöner 
Weise gezeigt, wie die Verwandtschaft gewisser Stoffe zum Zentralnervensystem 
verschwindet, sobald die Verbindung m eine Sulfosäure übergeht. Daher sind 
die von der Scheringschen Fabrik eüigeführten Präparate: Phenacetinsulfo- 
säure und Phenacetincarbonsäure, welche beide leicht löslich sind, unwirksam. 

Phenacetinsulfosäure Phenacetincarbonsäure 

SO3H COOH 

^NH CO CH, ^NH CO ■ CH3 



1) DRP. 96 658. -) DBP. 97 73H. 



282 Antipyretica. 

Schmidt 1) versuchte durch Einschieben einer Säuregruppe in den Acetyl- 
rest die Löslichkeit zu bewirken. Er machte 

Äthoxysuccinanilsäure C,H4<j^g -^^ ^^^ ^^^ ^qq^ 

O • P TT 
Äthoxytartranilsäm-e C5H,<j^jj '-^^ CH(OH) CH(OH) • COOH 

Diesen Substanzen kommen aber infolge Einführimg der Säuregruppen anti- 
febrile Eigenschaften nicht zu. 

Das Natriumsalz der p-Äthoxytartranilsäure, welche durch Einwirkung 
von Weinsäure auf x^-Phenetidin entsteht, zeigte sich bei den Versuchen von 
Hans Aronsohu bei Mäusen weniger giftig als Phenacetin. Es konnte sogar 
durch lang andauernde Verfütterung eine Art Immunität gegen die Verbindung 
erzielt werden. Phthisiker, welche ein Gramm erhielten, zeigten keine Tempera- 
turherabsetzung. Dieselben negativen Resultate zeigte die Succinanilsäurc 
CßHj • NH • CO • C2H4 • COOH. Daraus geht hervor, daß, wo und auf welche 
Weise man auch immer die saure Gruppe in das Molekül des Antifebrins und 
Phenacetins einführen mag, die Wirkung des Fiebermittels aufhört. 

Auch die Verbindung o • O H 

Äthüxypheuylglycin, aus p-Phenetidin und Chloressigsäure dargestellt, erwies 
sich aus gleichen Ursachen als unwirksam. 

Der Eintritt anderer sauerstoffhaltiger Gruppen, wenn sie auch keine sauren 
Eigenschaften haben, kann die antithermische Aktivität aufheben, z. B. wirkt 
Acetyl-p-aminoacetophenon . qq . ch. 



NH • CO CH, 
d.h. Antifebrin, in welches in p-Stellung die Giuppe CO • CHj eingetreten, nicht 
mehr fieberwidrig, obwohl seine tödliche Dosis derjenigen des Phenacetins 
gleichkommt, denn es kann sich aus dem Acetyl-p-aminoacetophenon kein 
p-Aminophenol im Organismus bilden. 

Eine ganze Reihe ähnlich in bezug auf Antipyi'ese wirkungsloser Körper %vuide dar- 
gestellt durch Einwirkmig von Chloressigsäui'e auf Breuzcatechin oder Pyrogallol bei 
Gegenwart von Phosphoroxychlorid. Die gebildeten Chloracetophenone läßt man mit den 
entsprechenden Basen reagieren [Nencki^)]. 

Nach diesen Mißerfolgen versuchte W. Majert') die Löslichkeit des Phen- 
acetins durch Einführung einer salzbildenden Aminogruppe in den Acetylrest 
zu bewirken und erhielt Phenokoll (Aminophenacetin), d. i. GlykokoU-p- 
phenetidid r. n tt 

^6"i<xH CO ■ CH, NH, 

Dieses erhält man, wie alle GlykokoUderivate der acetylierten, antipyretisch wirkenden 
Basen, wenn man auf die Monobromderivate (in diesem Falle auf Bromacet-p-phenetidid) 
alkoholisches Ammoniak 12 — 24 Stunden bei 50 — 60° einwirken läßt, oder man läßt salz- 
sauren GlykokoUmethyl- oder -äthylester oder Glykokollamid auf p-Phenetidin 5 — 6 Stun- 
den lang bei 130 — 150° einwirken. 

Phenokoll besitzt noch antipyretische und antineuralgische Eigenschaften. 
Die Wirksamkeit des Phenacetins geht somit durch Einführung basischer 
Gruppen nicht verloren. 



1) Siehe auch Bunzel, Fiebermittel, Stuttgart 1898. 

') Journ. f. prakt. Chemie «J, 147, 538. — DRP. 71 312. •') DBP. 59 121. 59 874. 



p-Aininophenolderivate. 283 

NachUgolino Mosso^) ist PhenokoU nur bei solchen Fiebern antipyretisch 
wirksam, welche durch septische Infektionen bedingt sind. Es setzt die Tempera- 
tiu" nur vorübergehend herunter, da es sehr schnell durch die Nieren ausge- 
schieden \vird, und hat eine antiseptische und antifermentative Wirkimg, wemi 
auch keine so bedeutende wie Chinin. Auf niedere Organismen, insbesondere auf 
Plasmodien, wirkt es nicht wie Chinin. 

Salicylsaiu-es PhenokoU (SalokoU genannt) ist in Wasser schwer löslich, 
während die anderen Phenokolisalze leicht löslich sind. Es wirkt wie PhenokoU. 

Aspirophen ist acetylsalicylsaures Aminophenaeetin (PhenokoU). 

i.uun 1^6^14 <NH CO CHa NH., 

CitrokoU ist neutrales citronensaures Aminophenaeetin. 

Dr. Heinrich Byk^) erzeugt BromfettsäureverbiBdungen des Aminoacet-p-phene- 
tidids, welche sedative und hypnotische Eigenschaften haben, durch Acylieruug mit Brom- 
(ettsäureu, z. B. i-\-Bromisovalerylamiiioacet-p-phenetidid (CH3)„ ■ CH • CHBr • CO • NH 
. CHj ■ CO • NH • CgH^ ■ OC2H5 (siehe Bromverbindungen). 

Die Möglichkeit, zu leicht löslichen Derivaten des Pheiiacetins zu gelangen, 
indem man eine zweite Aminogruppe in den Kern einfuhrt, muß von vornherein 
von der Hand gewiesen werden, da durch den Eintritt einer zweiten Amino- 
gruppe die Giftigkeit erheblich gesteigert wird. 

Trotz aller Erfahrungen und Erwägungen über die Umwandlung von wirk- 
samen Körpern in Substanzen mit Säurecharakter wurde Phesin, ein Sulfoderivat 
des Phenacetins, empfohlen. Nach den vorliegenden Angaben ist Phesin kein 
Blutgift^) (auch Phenacetin ist ja keines). Die toxische Natur ist durch die 
Sulfurierung sehr geschwächt. Bei einem Kaninchenversuch wnrde mittels 
Phenacetin ein Tier in Y4 Stunden durch ein Gramm getötet, während die dop- 
pelte Dosis Phesin ein gleiches Kaninchen ohne jedwede Symptome beließ. 
Nach einer Dosis von 4 g konnte man geringe, der PhenacetLnvergiftung ähnliche 
Erscheinungen bemerken, nach welchen jedoch Heilung auftrat. Nach subcu- 
taner und intravenöser Verabreichiuig von 2—3 g Phesin komite keine Ver- 
änderung der Atemkiirve wahrgenommen werden. Der Blutdruck versuch fiel 
negativ aus. Bei täglicher Dosis von 2 — 3 g Phesin, die freUich für Kaninchen 
enorme Dosen sind, werden die Tiere chronisch vergiftet, sie sind appetitlos, 
sterben am Erstickungstod infolge Lähmung der Atemmuskulatiu". Die Lähmung 
ist curareartig, der Tod erfolgt in 5 — 6 Tagen. Phesin soll eine antipjTetische 
Wirkung haben, welche ihr Maximum viel rascher als bei Phenacetin erreicht, aber 
die Wirkung soll von viel kürzerer Dauer sein*). Da aus dem Phesin im Orga- 
nismus sich kein p-Aminophenol zu bUden vermag, muß auch nach der Regel 
von Treupel und Hinsberg diese Substanz als unwirksam angesehen werden. 

Die praktisch wertlosen Metlioden der Sulfurierung des Phenacetins, welche ja analog 
sind denen des Acetanilids, sind oben schon angeführt. Man kann analog vorgehen, indem 
man Phenetidin mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt imd dann die gebildete Sulfo- 
säure acetyliert^), oder, wie Georg Cohn vorgesclüagen, indem mau Phenacetin mit der 
dreifachen Menge konzentrierter Schwefelsäure so lange auf dem Wasserbade erhitzt, bis sich 
eine Probe im Wasser klar löst. Die Sulfosäure wird dann auf dem üblichen Wege isoliert'). 

Neuraltein ist p-äthoxyphenylaminomethansulfosaures Natrium, es steigert 
beim Menschen den Blutdruck vind wirkt als Antipyreticum'). 



1) AePP. 38, 402. =) DRP. 228 835. 

'■''> Z. Vamossy und B. Fenwessy, Therap. Monatshefte I89T, 428. 
/ Ebenda. «) DRP. 98 839. «) Liebigs Ann. 309, 233. 

•) Joseph Astolfoni, Wiener klin. Wochenschr. 'X%, WS. 



284 Antipyretica. 

Die von Lepetit^) aiis Neuraltein gewonnene Verbindung, das Chlor- 
hydrat der Base CigHjoOjNg und dasjenige ihres Methylderivats, denen wahr- 
scheinlich die Formeln I und 11 zuzuschreiben sind: 

I. II. 

O ■ CYl^^ Q ■ °^»^»+ 2 HCl CA • O . Q jCH»^ Q ■ OCA.^Hci 

N N 



H 



CH, 



teilen die örtlichen und AUgemeinwirkungen der gebräuchlichen Lokalanaesthe- 
tica, sind auch bei subcutaner Anwendung sehr wenig giftig und haben wenig 
Reizwirkung, sind steriüsierbar^). 

p-Äthoxyphenylaminomethylschwefligsaure Salze erhält man, wenn man p-Phene- 
tidin, Formaldehyd und Alkali- oder Ammoniimibisulfite unter Verwendung von möglichst 
wenig Wasser in Gegenwart von Alkohol erhitzt. Diese Sub-stanzen sind wenig giftig und 
therapeutisch wirksam'). 

Anders scheinen sich nach den Angaben von G. Fuchs Ester eines solchen 
Säurederivates zu verhalten. p-Acetaminophenoxylessigsäureester soU stark 
antipyretische Eigenschaften haben, aber in der Medizin nicht anwendbar sein, 
weil die gewöhnlichen Gaben Übelkeit und Erbrechen bewirken. Dabei führte 
der Erfinder den Ester in das Amid über, welches prompt antipyretisch wirken 
soll. Das Präparat wurde nicht eingeführt, was wohl ebenfalls an den mangel- 
haften Wirkungen liegen wird, so daß auch in diesem Falle die Theorie recht 
behält. 

Zur Darstellung des Amids ging man entweder von p-Nitrophenoxylessigsäui'e aus, 
veresterte vind reduzierte dann den Ester, acetylierte das entstandene Aininoprodukt und 
führte durch konzentriertes Ammoniak den Ester in das Amid über*). 

p-Acetaminophenoxylacetamid 



Einfacher ist es, Acet-p-aminophenol mit Monochloracetamid ClCHj • CO • NHj bei 
Gegenwart der berechneten Älenge alkoholischen Kalis bei Siedehitze reagieren zu lassen, 
um zu diesem Körper zu gelangen^). Das identische Lactylderivat erhält man, wenn man 
vom Lactyl-p-aminophenol ausgeht'). 

Schon früher haben wir jene Variationen des Phenacetins kurz gestreift, bei 
welcher der Imid Wasserstoff durch Alkybradikale (Methyl-, Äthyl-) ersetzt wird'). 
Diese Körper, Methylphenacetin und Äthylphenacetin sind ungiftig, haben 
eine vom PhenacetLn differierende Wirkung, da sie nicht oder niir sehr wenig 
antipyretisch wirken, hingegen aber schwach hypnotische Eigenschaften zeigen. 

Man stellt sie dar^) durch Behandlung von Phenacetinnatrium mit Alkyl- 
jodiden oder dm-ch Behandeln von p-AIkylphenetidin mit Essigsäureanhydrid 
oder schließlich, indem man zuerst p-Acetylaminophenol in seine Dinatrium- 
verbindung verwandelt und mit Alkylhaloiden in Umsetzung bringt. 

Es ist bemerkenswert, daß die narkotische Wirkung des Phenacetins durch 
den Eintritt des Methyls oder Äthyls in den Ammoniakrest bedeutend erhöht 

1) Atti della R. Accad. dei Lincei Roma [5] 26, I, 172 (1917). 

^) Adriauo Valenti, Arch. di Farmacologia sperim. 26, 3 (1918). 

=>) Roberto Lepetit. DRP. 209 695. *) DRP. 96 492. 

') DRP. 102 315. — Münohener med. Wochenschr. 1898, 1173. «) DBF. 102892. 

') DRP. 57 337, 57 338. ») DRP. 53 753, 54 990. 



p-Arainophenoldorivate. 285 

■wird. 0.45 g pro Tier erzeugen eine viele Stunden andauernde tiefe Narkose 
ohne Nebenerscheinungen. Beim Menschen wirken 1—2 g noch nicht nachteilig. 

.O • CoHs 

N-Isopropylphenacetin C,H4/ ^CH, hat erheblich schwächere nar- 

■■N< ^CH, 
^CO • CHj 
kotische Eigenschaften als die beiden niedrigener Homologen. Auch N-Pro- 
pylpheuacetin, N-Butylphenacetin und N-Amylphenacetin zeigen gegenüber 
den beiden ersten GÜedem der Reihe eine bedeutend abgeschwächte nar- 
kotische Wirkmig. Das Maximum derselben wird demnach für die homologen 
N-Alkylphenacetine bei der durch Äthyl- substituierten Verbindung erreicht, 
hingegen liegt das Maximum der Antipyrese bei den im Hydroxyl substituierten 
Acetaminopheuolen beim Methyl-, und wird bei den homologen immer schwächer. 
Die Äthyl Verbindung (Phenacetin) wirkt nur am stärksten narkotisch. 

Ebenfalls ein Derivat, bei welchem ein Alkylrest in die basische Gruppe ein- 
geführt wurde, ist Benzylphenetidid 

^6Ji4<NH • CHj • C5H5 

Dieses entsteht durch Einwirkung von Beuzylchlorid auf p-Phenetidin*). 

Es soll ungiftig, antipyretisch usw. wirken, wurde aber praktisch nicht 
verwendet. 

Durch Reduktion von p-Nitrothiophenolmethyläther erhält man p-Aminothiophenol- 
methyläther und aus diesem durch Aeetylierung Acet-p-aminothiophenoUnethyläther, 
welcher eine ähnliche Wirkung haben soll wie Phenacetin, bei gleicher Ungiftigkeit-). 

Im Gegensatz zu den physiologisch meistens unwirksamen Sidfoverbin- 
dungen behalten die co-Sulfosäiuren des p-Aminosalols imd ihre Derivate die 
dem Gesamtmblekül zukommenden pharmakologischen Eigenschaften^). 

Durch Einführung von einer oder mehreren Oxygruppen in das O-Alkylradikal der 

p-Acylaminophenole der Formel: ■^''^>^r • CjH, • ORj (R = H, Alkj^l, Acyl, Aryl und 

Aralkyl; Rj = Oxalkyl) entstehen Körper mit vollständig anderer Wirkung. Die anti- 
pyretische Wirkung tritt gegenüber der analgetischen zurück; außerdem wirken die neuen 
Derivate des p-Aminophenols weniger hämoglobinbildend als Phenacetin. Sie werden 
gewonnen durch Verätherimg der p-Acylaminophenole mit mehrwertigen Alkoholen oder 
deren Anhydriden oder diu-ch Umsetzung der p-Acylaminophenole mit den entsprechenden 
halogensubstituierten Alkoholen, wie Glykolchlorhydrin, Monochlorhydrin usw. oder durch 
Acylierung von den entsprechenden Oxyderivaten der O-alkylierten p-Aminophenole in 
der Aminogruppe. Dargestellt wurden : Aeetyl-p-aminophenolglycerinäther, Acetyl-p-amino- 
phenolglykoläther, 2.4-Dinitrophenyl-p-aminophenolglykoläther*). 

Man erhält antipyretisch und narkotisch wirkende Verbindungen, wenn man auf 
p-Alkyloxyaminobenzol Acetaldehyd oder dessen höhere Homologen und Alkali- oder Am- 
moniumbisulfit in konzentrierter wässeriger Lösvmg, bei oder ohne Gegenwart von Alkohol 
einwirken läßt. Diese Verbindungen sind p-alkyloxyphenylaminoalkylschwefelsaure Salze, 
z. B. p-äthoxyphenylaminomethylschwefligsaiu'es Natrium^). 

Abelin, Buergi und Perelstein in Bern stellen schwefelhaltige Derivate des 
p-Aminophenylesters der Salicylsäure her, indem sie Salicylsäure-p-aminophenylester mit 
Salzen der co Methylsulfosäure zur Umsetzung bringen'). 

Auf den p-Aminophenylester der Salicylsäure läßt man die Alkali- oder Ammonium- 
salze der co-Methyl- bzw. der Äthyl- oder Propylsulfosäure bei Gegenwart von Methyl- 
oder Äthylalkohol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels wie Natrium- 
acetat, einwirken. Beschrieben sind das Natriumsalz der o)-Methylsulfosäure des Salicyl- 
säure-p-aminophenylesters, der cu-Äthylsulfosäure xmd der w-Piopylsulfosäure'). 



1) DRP. 81 743. 2) J5RP 239 310. 

') J. Abelin und M. Perelstein, Liebigs Ann. 411, 21C (1916). 

*) Bayer, DRP. 280 255. ^) Höchst, DRP. 255 305. «) DRP. 268 174. 

') DRP. 273 221, Zusatz zu DRP. 268 174. 



286 Antipyretica. 

Von größerem Interesse wären Köi-per gewesen, bei welchen eine zweite 
durch Alkyl gedeckte Hydroxylgruppe vorhanden wäre, sie wären ohne Zweifel 
in der antalgischen usw. Wirkung dem Phenacetin überlegen, wenn auch in der 
Darstellung teurer. 

Es Hegt nur ein solcher Versuch vor. 

Brenzcatechindiätliyläther wurde nitriert, reduziert und du3 entstandene Monamino- 
derivat aeetyliert. Man erhält nmi Acetylaminodiätlivlbreiizcaleehin, wobei die beiden 
Athoxygrupi)en in der o-Stellung zueinander stehen'). 

O CjHs 



NH CO CH, 

Tlierapeutische oder physiologische Versuche mit dieser Substanz liegen 
nicht vor. 

3.5-Dimethoxyacetophenetidid wirkt ausgesprochen antipjTetisch-). 

Versuche, andere Aminoderivate als die der p-Stellung in die Therapie ein- 
zuführen, scheitern an der höheren Giftigkeit des o- und m-Aminophenols gegen- 
über dem p-Amiuophenol, während die antipjTetische Wirkung nicht erhöht ist. 

Ganz verunglückt erscheinen aber die Versuche, durch Einführung eines 
zweiten basischen Restes, einen dem Phenacetin überlegenen Körper aufzubauen, 
sind aber von hohem theoretischem Interesse, da ein zweiter basischer Angritfs- 
pimkt für den Benzolring dadurch gegeben ist, und tatsächlich zeichnet sich der 
Körper durch stärkere antipyretische Eigenschaften vor dem Phenacetin aus, 
welche aber in der Praxis gar nicht erwünscht erscheinen, dabei nimmt die 
Giftigkeit des Körpers entschieden gegenüber dem Phenacetin zu. 

Zur Darstelliuig des Diacetylderivates des o-p-Diaminophenetols wird a-Dinitro- 
phenetol reduziert und hierauf nach den üblichen Methoden aeetyliert^). 

Bayer, Leverkusen, geben an, daß solche Dianiinophenole und deren Derivat«, deren 
Aminogruppen diu'ch luigleiche Acylreste besetzt sind, fieberwidrige Eigenschaften besitzen, 
während die Cyanose, die bei der Darreichung von Monoaminophenolderivaten, z. B. von 
Phenacetin, als eine sehr unangenehme Nebenwirkung auftritt, hier nicht zu beobachten 
ist. Man stellt sie dar, indem man in N monoacylierte Diaminophenole oder deren 
Derivate, in die zweite Aminogruppe einen vom ersten verschiedenen Acylrest einführt. 

Beschrieben sind 3-Acetylaniino-4-carboxyäthylaminophenol, 4-Acetylamino-3-carV)- 
oxyäthylaminophenetol, 3-Acetylamino-4-lactylaminophenetol, 3-Carboxyäthylamino-4- 
lactylaminophenetol, 3-Acetylamino-4-carboxyäthylamuiophenetol*). 

Eine weitere Variation war, daß man pAminophenol in der Aminogruppe 
monalkylierte und hierauf in beiden Seitenketten acetjdierte. Diese Körper 
sollen hervorragend antalgisch imd namentlich narkotisch wirken und darin 
dem Phenacetin überlegen sein, wurden aber in die Praxis nicht eingeführt. 
Sie unterscheiden sich von den oben besprochenen Methyl- oder Athylphen- 
acentin dadurch, daß die Hydroxylgruppe, statt diurch einen alkoholischen, 
durch einen sauren Rest gedeckt ist. 

Ein äußerst merkwürdiges Verhalten zeigen die Carbamide des p-Pheneti- 
dins und des p-Anisidins. Diese Körper wirken antipyretisch, schmecken dabei 
aber auffällig süß, letzterer schwächer als er.sterer. 

Man stellt p-Phenetolcarbamid*) 

•"\C0 ■ NH, 



') DRP.-Anm. 13 209. 

2) M. T. Bogert und J. Ehrlich, Journ. Americ. Chem. Soc. 41, 798 (1919). 

•') nur. 77 272. ') Dl>A\ 286 460. ^) DRP. 63 485. 



p-Aniinophenolderivate. 287 

dar durch Einleiten von Phosgengas in die Benzollösung des Phenetidins, es fällt ilie 
Hälfte als salzsaures Phenetidin heraus, während die andere Hälft« sich in 

/O ■ C2H5 






CO Cl 

umwandelt, diuch Einleiten von Ainmoniakgas erhält man Phenetolcarbaniid. 

Denselben Körper kann man einfacher erhalten'), wenn man äquimolekulare Mengen 
von symmetrischem Di-p-phenetolharnstoff und gewöhnlichem Harnstoff oder carbamin- 
sam-em Ammonium oder käuflichem Ammoniumcarbonat im Autoklaven auf 150 — 160" 
erhitzt. 

p-Phenetolcarbamid, Dulcin genamit, vnid gegenwärtig weder als Süßstoff 
noch ak Antipyreticum benützt, es ist 250 mal süßer als Zucker^). 

Versetzt man wässerige Lösungen von Alkalicyaniden nach Zusatz von alkalischen 
Oxydationsmitteln nut salzsaurem Phenetidin, so scheidet sich augenblicklich p-Phenetol- 
carbamid aus. Als Oxydationsmittel sind Natriumhypochlorit und Natriiuusuperoxyd ') 
angegeben. 

Erwähnen wollen wir noch das Derivat, welches man bei der Kondensation 
der Oxalsäure mit Phenetiditi PTithält, das Di-p-phenetidyloxamid 



CO • XH • CgH^ • O • CjHj 

Es sollte zur Darstellung anderer Phenetidinderivate dienen, das Patent^) 
wurde aber alsbald fallen gelassen. 

Aber die Variationen des p-Aminopheuols gingen noch weiter, es wurde 
noch eine neue Seitenkette eingeführt. Dieser Körper war das Thymacetiii 
CsH2-CH3(l)-0-C2H5{3)-C3H, (4) -NH-CO-CHaCß) und erwies sich als 
ein gutes Antineuralgicum"); es geriet wohl infolge seines wegen der teuren 
Ausgangssubstanz hohen Preises bald in Vergessenheit. 

Man kann Thymaoetin darstellen aus den Salzen des p-Mononitrothymols mit Hilfe 
der Halogenverbindmigen des Äthyls oder mit äthylschwefelsaurem Kalk oder durch Ni- 
trieren des Thymäthyläthers. Hierauf wird die Nitroverbindimg reduziert imd acetyliert^). 

Zu diesem Körper wurde von anderer Seite noch das entsprechende Gly- 
kollderivat dargestellt, um zu leicht löslichen Derivaten dieser Substanz zu 
gelangen. 

Man verfährt wie bei der Darstellimg des Thymacetins, aber statt zu acetylieren, 
behandelt man die Aminobase mit Chloracetylchlorid und führt die Aminogruppe für das 
Halogen ein und erhält ÄthoxyaminoacetylthjTnidin resp. dessen leicht lösliche Salze") 

.CH, • 1 



( G^/wCjH, • 4 

\NH ■ CO ■ CH„ NM., e 



Die Variationen des Acetyl-p-aminophenols, bei welchen das Hj^di-oxyl 
durch verschiedene Alkylgruppeu ersetzt ist, sind eigentlich an Zahl bescheiden. 
Wir erwähnten Methacetin (Acetylaminophenolmethyläther), Phenacetin, die 
Äthoxy verbind mig . 

Bei Einwirkung von Glycerin-a-monochlorhydrin auf Acetyl-p-aminophenol in 
alkoholischem Kali bei 110° erhält man den Glycerinäther, welcher wohl nur Nachteile, 
aber keine Vorteile vor dein Phenacetin haben kami. 

') DRP. 73 083. -) Ber. d. Deutsch. Pharm. Ges. 15, Heft 2 (1905). 

3) J. D. Riedel, DEP. 313 96,5. *) DRP. 79 099. 

=) Therap. Monatshefte 1898. 138. «) DRP. 67 568. ') DRP. 71 1Ö9. 



288 AntipjTetica. 

Aminoalkohole, wie Diphenoxypropauolamin (CaHg • • CHg ■ CHOH 
•CH2)2NH, Phenoxydimethylaminopropanol CgHs • • CH2 • CHOH • CH2N 
(CHgJa usw. haben stark ausgeprägte antipyretische und analgetische Eigen- 
schaften, aber sie wirken auf das Herz ungünstig i). 

Allgemeine Betrachtangen über die Antipyretica. 

Wir haben gesehen, wie eine Reihe von Bestrebungen zur Darstellung 
synthetischer Antipyretica davon ausging, einen dem Chinin, dem souveränen 
und gegen Malaria spezifischen Antipyreticum, analogen Körper aufzubauen, 
eine Absicht, welche bis nun als mißlungen zu betrachten ist. Eine andere Reihe 
von Körpern mit antipyretischen Wirkungen beriiht auf der Grundbeobachtung, 
daß die Einführung eines basischen Restes in den BenzolrLng dem letzteren anti- 
Iiyretische Wirkungen verleiht (Anilin, Phenylhydrazin). Die Pyrazolonreihe 
verdankt ihre Entstehung einer mißverständlichen Auffassung der zugnmde 
liegenden Reaktion, welche eigentlich zur Darstellung eines chininähnlichen 
Körpers führen sollte. 

Die Wirkung der Fiebermittel, welche durchweg schwache Narkotica sind, 
beruht entweder auf Narkose des Wärmezentrums und dadurch vom Gehirn 
aus veranlaßter Vermehrmig der Wärmeabgabe ohne entsprechende Ver- 
raehrmig der WärmebUdung, wie Antipyrin, Antifebrin, Salicylsäureverbin- 
dungen oder auf Hemmung der Wärmebildung, z. B. Chinin. Wahrscheinlich 
gibt es noch eine dritte Art der Entfieberung diurch anfängliche Erregung des 
Kühlzentrums, so wirken Veratrin u. a.^). 

Wir haben auseinandergesetzt, wie zahlreich die möghchen Variationen 
der wenigen Ideen in allen Fällen sind und wie nicht etwa der wirksame Anteil, 
sondern meist eine der entgiftenden Gruppen varüert wird. Da die Variations- 
möglichkeit, insbesondere beim p-Aminophenol, eine sehr große ist, darf es nicht 
•\vundern, wenn so viele Körper dieser Reihe dargestellt wurden. Da aber keiner 
einfacher imd billiger als das Standardpräparat dieser Gruppe ist, so konnte 
auch keiner bei sonst gleichen Eigenschaften diesen Körper verdrängen. Doch 
waren viele Derivate dieser Reihe in ihren Eigenschaften hinter dem Phenacetin 
zurückgeblieben. Man muß sagen, daß die Darstellung von Derivaten der Anti- 
pyrin-, Phenylhydrazin- und Phenacetingruppe gegenwärtig wohl aussichtslos ist, 
wenn man hofft, auf diese Weise zu einer Verbindung mit neuen Wirkungen zu 
gelangen. Gerade diese lumützen Variationen, welche sich in den Wirkungen 
höchstens darin vom Phenacetin oder Antipyrin bzw. Pyramidon unterscheiden, 
daß man schlechter wirkende oder giftigere Köi-per erhielt, unter Umständen 
auch wirkungslose, haben das Vertrauen vieler Ärzte zu den neuen synthe- 
tischen Mitteln bedenklich erschüttert. Der praktische Arzt sieht sich schließ- 
lich betrogen, wenn man ihm unter den verschiedensten Namen pharma- 
kologisch und chemisch wenig differierende Körper anbietet, denen auf dem 
Wege der Reklame neue Eigenschaften angedichtet werden. Daher auch der 
völlige Mißerfolg der später kommenden Varianten gegenüber dem meist großen 
Erfolg des erst eingeführten Präparates. 

Von einem Antipyreticum, welches überhaupt des Versuches wert ist, kann 
man fordern, daß die Entfieberung nicht zu rasch eintrete, lange andauere, 
und daß beim Aussetzen des Mittels der Fieberanstieg ein nur langsam einsetzen- 
der sei. 



') Em. Fourneau, Billon und Launoy, Journ. Pharm, et Chim. [7] I, 5;">. 
*) H. H. Meyer, ^Naturwissenschaften 8, 751 (1920). 



Allgemeine Betrachtungen über die Antipyretica. 289 

Das Mittel darf keine Kollapserscheinungen, keine profuse Schweißsekre- 
tion hervorrufen. Der Magen darf nicht belästigt werden und es darf auch keine 
zerstörende Wirkung auf die Gewebe und die roten Blutkörperchen ausüben. 
Im allgemeinen also keine schädlichen Nebenwirkungen, hingegen eine schmerz- 
stillende Nebenwirkung auf das Nervensystem, denn der Haupt verbrauch der 
Antipyretica ist der als Antinervina. Mittel, welche diesen Anforderungen nicht 
entsprechen, sind von vornherein zu ausgedehnteren Versuchen ungeeignet und 
haben auch gar keine Aussicht auf Erfolg, da die gebräuchUchen Antipyretica 
Chinin, Antipyrin, Pyramiden, Phenacetin diesen Anforderungen entsprechen. 
Ein Bedürfnis besteht sicherlich nach einem AntipjTeticum, welches spezifische 
Wirkung beim Sumpffieber hat und so mit dem Chinin konkmrieren könnte. 
Wenn man bedenkt, wie groß der Chininkonsum ist, so erscheint die Darstellung 
einer rivalisierenden Verbindung, welcher einige unangenehme Eigenschaften 
des Chinins, der bittere Geschmack, die Geschmacksparästhesien fehlen und 
welche im Preise biUiger ist, als ein höchst wünschenswertes Ziel der Bestre- 
bungen der Synthetiker. Bis nun steht Chinin noch immer ohne Analogie da. 

Die Erreichung dieses Zieles wäre auch viel ehrenvoller als die nutzlose 
ewige Variation von zwei Grundideen, die nun zum Tode abgehetzt sind. 

Es ist noch zu bemerken, daß es wünschenswert wäre, ein geschmackloses 
lösliches Derivat des Chinins zu haben, da die bisherigen Bestrebmigen in dieser 
Richtung keineswegs als endgültiger Abschluß dieses Problems zu betrachten 
sind. Wir verfügen wohl über geschmacklose Derivate, aber die Ausbeuten bei 
den Verfahren sind viel zu gering, so daß diese Substanzen noch luiverhältnis- 
mäßig hohe Preise haben. 

Die Zwecklosigkeit der Bestrebungen, in der AnilinreUie zu leicht wasserlös- 
lichen Derivaten zu gelangen, wobei aber der Grundkörper ganz oder teilweise 
.seine therapeutische Wirkung verUert, haben wir oben ausgeführt. Die schwere 
Löslichkeit des Phenacetins beemträchtigt dessen Wirkung durchaus nicht. 

Es fällt bei allen natürlichen und künstlichen antipyretisch wirkenden 
Mitteln auf, daß sie auf ringförmig geschlossene Körper basiert sind, imd zwar 
ohne Ausnahme. Die sicher wirkenden Antipyretica der besprochenen Reihen 
enthalten überdies alle Stickstoff, entweder in der Form, daß der Stickstoff 
an der Ringbildung beteUigt, oder daß er in einer basischen Seitenkette enthalten 
ist. Daß es nicht die N-haltige Seitenkette ist, welcher die betreffenden Körper 
ihre entfiebemde Wirkung verdanken, sondern es sich vielmehr um eine Eigen- 
schaft des ringförmigen Kernes handelt, beweist insbesondere der Umstand, 
daß nicht nur der basische Rest, sondern auch Hydroxyle (Phenol, Brenzcate- 
chin) beziehmigsweise eine hydroxylierte Carbonsäure (Sahcylsäure) dieselbe 
entfiebemde Wirkung, wenn auch nicht in der gleichen Intensität und Dauer, 
zu entwickeln in der Lage sind. Es ist aber auch gleichgültig, was für basischer 
Rest eintritt; sowohl die Aminogruppe als auch der Hydrazüirest lösen diese 
Wirkung des Kernes aus, die chemisch leichter reagierende Hydrazingruppe 
intensiver als die Aminogruppe. Anderseits kann durch Ersatz von Wasserstoff 
im basischen Rest, indem der Körper durch Einführung von Acyl- oder Alkyl- 
gruppen für Wasserstoff den Eingriffen des Organismus gegenüber resistenter 
gemacht wird, eine Entgiftung bewirkt werden. Die antineuralgische und leicht 
hypnotische Wirkung des Acetanilids, Phenacetins und analog gebauter Körper 
läßt sich vieUeicht zum Teil auf folgende Weise erklären. Die Säureamide haben, 
wie im allgemeinen Teile ausgeführt wurde, leicht hypnotische Eigenschaften, 
anscheinend wegen ihres Carbonylcharakters. Die Carbonylgruppe hat in den 
meisten Substanzen ja solche mehr oder minder stark ausgeprägte hypno- 

Fränkel, Arzneimittel-Synthese. 5. Aufl. 19 



290 Antipyretica. 

tische Eigenschaften. Daher wird man die antineuralgische Wirkung des Acet- 
anilids wohl zum Teil auf die Gruppierung CHg • CO • NH • R beziehen. Jeden- 
falls ist diese Erklärung auf aUe Derivate des Anilins ausdehnbar, während eine 
zweite Erklärung, die sich beim Phenacetin geradezu aufdrängt, daß die Äthoxy- 
gruppe den hypnotischen und antineuralgischen Effekt bedüigt, nur für einen 
Teil der p-Aminophenolderivate Geltmig hätte, aber man muß wohl annehmen, 
daß es sich beim Phenacetin, Lactophenm und ähnhch gebauten Körpern im 
Gegensatz zu den Aniünderivaten im engeren Sinne um eine Konkurrenz zweier 
Faktoren, welche in ähnlicher Richtimg wirken, handelt: der Äthoxygnippe 
und der Acylaminogruppe. 

Beim Chinin steht die antineuralgische Wirkung im Zusammenhange mit 
den narkotischen Effekten dieser Base. Gerade diese Nebenwirkung auf das 
Nervensystem ist es ja, welche den modernen Antipyreticis ermöglicht, sich 
neben Chinin einen hervorragenden Platz in der Therapie zu verschaffen und 
ihn zu behaupten, obgleich dem Chinin exquisit narkotische Wirkungen zu- 
kommen. Wir gehen wohl auch nicht fehl, wenn wir als Erklärung für die 
antineuralgische Wirkung des Antipyrins die CO-Gruppe im Pyrazolonring heran- 
ziehen. Dieser Sauerstoff der CO-Gruppe hat vielleicht die gleichen chemischen 
Eigenschaften wie der Brückensauerstoff im Morphin, und es ergäbe sich da viel- 
leicht eine chemische Analogie zwischen beiden Substanzen. Für die antineiu-al- 
gischen Effekte des Chinnis eine chemische Erklärung abzugeben, ist noch nicht 
möglich. Doch wollen wir auf das Vorhandensein eines freien Hydroxyls an dem 
den Chinohnring mit dem Loiponteil verbindenden Kohlenstoff hinweisen, wel- 
ches, wie auch bei allen anderen narkotisch wirkenden Alkaloiden, Bezie- 
hungen zwischen dem Gehirn und dem Chininmolekül herstellen kann. 

Im allgemeinen und in erster Linie scheinen die antineuralgischen Wirkun- 
gen der Antipyretica mit ihrem stark basischen Charakter in Zusammenhang 
zu stehen. Werden die Basen kondensiert, so erhält man sogar lokalanästhe- 
sierend wirkende Mittel. 

Wenn wir die zahlreichen Körper überbUcken, welche in der Absicht, neue 
Antipyretica zu schaffen, dargestellt wurden, so müssen wir doch zugestehen, 
daß deren Darstellung für den Pharmakologen und für den Syiithetiker durchaus 
nicht zwecklos war, ja daß das negative Ergebnis in mancher Richtung sehr 
belehrend ist. 

Das Scheitern aller Chinolinderivate in der Therapie zeigt uns, wie wenig 
Erfolg ein weiterer Versuch mit hydrierten Derivaten dieser Reihe haben dürfte, 
wenn wir nicht neue Methoden zur Entgiftung ersimien, wie auch solche Körper 
insolange überflüssig sind, als wir nicht durch Studium des Chmins den wahren 
Grund für seine spezifische Wirkung erkannt und dann vielleicht wieder auf 
Chinolinderivate zurückkommen. Vorläufig kann kein Derivat mit den üblichen 
antipyretischen Mitteln in bezug auf Wirkung, Ungiftigkeit und Preis konkur- 
rieren. Die nicht hydrierten Derivate des Chinolins sind entweder zu schwach 
in der Wirkung oder, wie die Aminoderivate, ohne jedweden Vorteil vor den 
Aminophenolderivaten . 

Bei der Antipyringruppe ist es von Interesse, daß Antipyrin erst durch 
Einführung der Methylgruppe stark wirksam wird. Es ist weiter interessant, 
daß die Derivate des Isopyrazolons im Gegensatze zu denen des Pyrazolons 
keine antipyretische, hingegen aber eine giftige Wirkung zeigen. Die Derivate 
des Pyrazols wirken ebenfalls nicht antipyretisch^). Die Einführung eines 



1) AePP. 88, 294. 



Allgemeine Betrachtungen über die Antipyretica. 291 

basischen (entgifteten) Restes (NHj-Gruppe) in das Antipyrin, und zwar in den 
Pyrazolonring, erhöht die Wirkung des letzteren bedeutend. 

Die einfachen Derivate des Phenylhydrazins, sie mögen wie immer entgiftet 
sein, eignen sich zur Anwendung in der praktischen Medizin nicht, da sie durch- 
wegs Blutgifte sind. 

Ebenso sollten die einfachen Anilinderivate aus dem gleichen Grunde ver- 
lassen werden. Nur der äußerst billige Preis des Acetanilids verlockt noch Ärzte, 
sich dieses jVIittels zu bedienen. Der Hauptkonsum scheint aber darin seine 
Ursache zu haben, daß man andere teurere Antipyretica, insbesondere Phen- 
acetin, damit verfälscht. 

Die Derivate des p-Aminophenols mit den zahlreichen möglichen und auch 
zum Teil ausgeführten Variationen sind jedenfalls sehr lehrreich. 

Schon der Eintritt eines Hydroxyls in das Anilin macht letzteres weniger 
giftig. Man kann nun entweder diesen labilen Körper, das p-Aminophenol, 
durch Säureradikale oder durch Alkylradikale oder durch Reaktion mit Alde- 
hyden stabiler machen. Im vornherein ist zu bemerken, daß man aus dem 
Grunde immer bei diesen Synthesen von einem Aminophenol der p-Stellimg 
ausgeht, weil die o- und m-Derivate weit giftiger sind, ohne sonst irgend- 
einen Vorteil zu bieten. Wenn man das Hydroxyl alkyliert, so kommt man 
zu Körpern, von denen sich insbesondere die Athylverbindung, das Phene- 
tidin, als therapeutisch sehr vorteilhaft erwies. Phenetidin als solches ist 
aber noch giftig. Daher sind alle Derivate desselben für die Praxis zu ver- 
werfen, welche entweder bloße Salze des Phenetidins sind oder die durch 
Einwirkung der Salzsäure im Magensafte in die Komponenten zerfallen und 
so zur Bildung von Phenetidinsalzen im Magen führen. Sie sind natürlich 
alle als Antipyretica wirksam und nur aus dem Grunde zu verwerfen, weil 
sie schon im Magen das noch giftige Phenetidin abspalten. Dahin gehören 
alle Salze, wie Citrophen usw., alle Produkte der Reaktion eines Aldehyds 
oder Ketons mit der Aminogruppe. Hierbei ist zu bemerken, daß einzelne, 
z. B. das Reaktionsprodukt des Salicylaldehyds mit Phenetidin, insbesondere 
die mit aromatischen Radikalen entgifteten, den Eingriffen des Organismus 
gegenüber zu resistent sind, um überhaupt zur Wirkung zu gelangen, und 
die geringe Wirkung, welche diese Körper zeigen, auf den angeführten Um- 
stand zurückzuführen ist, daß die Salzsäure des Magensaftes aus ihnen Phene- 
tidin abspaltet. 

Überhaupt erscheint die Einführung aromatischer Radikale zur Entgiftung 
des basischen Restes als durchaus imgeeignet, da dermaßen stabile Derivate 
entstehen, daß der Organismus dieselben nicht aufspalten, d. h. das wirkende 
p-Aminophenol daraus nicht entwickeln kann. Es ist dies geradezu ein Beweis 
für den Zusammenhang zwischen chemischer Veränderung und physiologischer 
Wirkung. Körper, welche im Organismus nicht verändert werden, gelangen 
auch nicht zur Wirkung. Daher ist der positive Ausfall der Indopheninreaktion 
im Harne bei Verfüttenmg von Derivaten der Anilingruppe ein sicherer Beweis, 
daß sie wirksam waren, weil sie abgebaut wurden. Ein negativer Ausfall zeigt 
auch, daß der verfütterte Körper unwirksam war. 

Zur Entgiftung des basischen Restes eignen sich vorzüglich die Radikale 
der Fettsäm-en, insbesondere der Essigsäure; kein anderes Radikal zeichnet 
sich vor der Essigsäure aus, es ist auch keines bei der technischen Herstellung 
billiger. Anders verhält es sich bei der Deckung des Hydroxyls durch Fettsäure- 
radikale, z. B. der Essigsäure. Die Verseifung dieses Esters geht so glatt vor 
sich und weitaus rascher als der Abbau einer Alkylgruppe, so daß sehr rasch 

19* 



292 Anfcipyretica. 

sich das giftige p-Aminoplienol bildet. Deshalb sind solche Derivate, in welchen 
der Phenolhydroxylwasserstoff durch Säiireradikale ersetzt ist, immer giftiger 
als die alkylsubstituierten und stehen üinen daher an Güte bei weitem nach. 
Der Säurerest an der basischen Gruppe verhält sich chemisch und physiologisch 
viel resistenter. 

Das Ersetzen des zweiten Wasserstoffes in der basischen Gruppe durch 
ein Säureradikal bietet schon aus dem Grunde keinen Vorteil, weil die zweite 
Säuregruppe schon durch bloßes Wasser leicht abgespalten wird. 

Der Ersatz des zweiten Wasserstoffes durch eine Alkylgruppe bewirkt eine 
rauschartige Narkose. Die Körper dieser Reihe haben keine praktische Ver- 
wendung gefunden. 

Auch die Entgiftung durch Überführung des Phenetidins in ein Urethan 
zeigt gar keine der einfachen Acetylierung überlegene Wirkung. 

Hingegen müssen alle Versuche der Entgiftung durch Uberführmig der 
basischen Verbindung in eine Säure, also die Darstellung von Carbonsäuren, 
Sulfosäuren usw. des Phenetidins als gänzlich gegen die pharmakologischen 
Grundgesetze verstoßend angesehen werden. Die entsprechenden Körper haben 
sich auch ohne Ausnahme als wirkungslos erwiesen, um so mehr, als der Organis- 
mus aus ihnen kein p-Aminophenol regenerieren kami. 

Die Einfülirung einer zweiten Aminogrujjpe hat naturgemäß die Giftigkeit 
des Phenacetüis erhöht. Der Versuch, ein zweites gedecktes Hydroxyl^) ein- 
zuführen, ist nicht weiter verfolgt worden. 

Wir haben ferner gesehen, daß sich nur vom Benzol oder ChinoUn Anti- 
P3rretica ableiten lassen. Vom Pyridin kann man zu keinem gelangen, ebenso- 
wenig kaiui man von anderen Rüigsystemen : Diphenyl, Naphthalin und 
Phenanthren, zu antipyretischen Körpern gelangen. Die Funktion des Benzol- 
kems und des Benzols in der ChinolLnbüidung hängt von ganz bestimmten 
chemischen Bindungen ab, welche PyricUn, Naphthalin und Phenanthren ent- 
behren. 

So sehen wir, daß der praktische Erfolg der so zahlreichen Versuche, die 
erst dargestellten Körper, Antipyrin (PjTamidon) und Phenacetin, zu verbessern, 
nur sehr spärlich ist, schon aus dem Grunde, weil man nicht zu billigeren Kör- 
pern gelangen konnte, diese beiden Standardpräparate selbst sehr rigorosen 
Anforderungen an ein Antipyreticum entsprechen und nach keiner Richtung 
von den zahlreichen Varianten irgendwie erheblich übertroffen wurden. 

Das Ideal, ein spezifisches Fiebermittel mit starken antineuralgischen Effek- 
ten, Wirkung auf Sumpffieber und ohne schädigende Nebenwirkung, ist noch 
zu erreichen, aber um diesen Erfolg zu erringen, müssen neue Ideen und neue 
Studien über Chinin kommen oder der Zufall, welcher ja eine so große RoUe 
bei den Entdeckungen und Erfindungen spielt, helfend eingreifen. Die bis nun 
vorgebrachten Ideen erscheinen in allen Variationen erschöpft und müssen neuen 
Platz machen. 



') DRP.-Anin. 13 209. Darstellung von Acetylaminodiäthylbrenzcatechin. 



Drittes Kapitel. 

Alkaloide. 

Zum Schönsten und Interessantesten in der Pharmakologie gehört wohl das 
planmäßige Studium der natürlichen Alkaloide, ihrer Synthesen, die Kenntnis 
der wirksamen Gruppen und der künstliche Ersatz der Alkaloide. Gerade die 
kleinen Mengen, in denen ein Alkaloid seine Wirksamkeit schon zeigt, sowie die 
Raschheit der Wirkung der Alkaloide haben von jeher diese Verbindungen 
zu den LiebUngsmitteln derjenigen Ärzte erhoben, welche sie zu benützen ver- 
stehen. Hierbei gestatten die maimigfaltigen Wirkungen, welche die Alkaloide 
haben, eine ungemein ausgebreitete Anwendung auf allen Gebieten der prak- 
tischen Medizin. Ja, in der Hand des Geübten und des Kundigen können 
die versclüedensten Effekte und oft entgegengesetzte Erscheinungen durch 
eine verschiedene Dosierung desselben Mittels erzielt werden. 

Die Chemie hat mehrere Ziele beim Studium der Alkaloide imd ilires Auf- 
baues von jeher verfolgt. Das erste Bestreben, die ReindarsteUung der wirk- 
samen Substanzen, war stets von einem anderen begleitet, nämlich eine Ver- 
biUigung des betreffenden Alkaloids dadurch zu erzielen, daß man möghchst 
die konstitutionell verwandten Nebenalkaloide in das wertvolle Hauptalkaloid 
verwandle oder daß man die Nebenalkaloide der verschiedenen Drogen ebenfalls 
in der Medizin zur Verwertung bringe, anderseits war es ein so beachtenswertes 
Ziel, die Alkaloide entweder sjiithetisch darzustellen, oder, wenn dieses nicht 
gelang, durch das Studium der wirksamen Gruppen dahin zu kommen, den 
Alkaloiden an Wirkungen analoge Körper aufzubauen. Neben diesen Bestre- 
bungen machten sich insbesondere in der letzten Zeit zwei Richtungen bemerkbar, 
welche mit mehr oder minder großem Erfolg folgendes anstrebten. Die eine 
Richtung suchte bestimmte schädliche oder unangenehme Eigenschaften ge- 
wisser Alkaloide, wie etwa den bitteren Geschmack des Chinins, die leichte Zer- 
setzüchkeit des Cocains, durch verschiedene Veränderungen zu coupieren, ohne 
daß die Grund Wirkung des Körpers in irgendeiner Weise verändert würde. Eine 
andere Richtimg, und diese ist die weit erfolgreichere, strebte an, an dem Mole- 
kül der bekaimten Alkaloide durch Sperren oder Öffnen bestimmter Seitenketten, 
sowie durch bestimmte Veränderungen an den Seitenketten solche Veränderungen 
in der physiologischen Wirkung hervorzurufen, daß gleichsam eine im Alkaloid 
schlummernde Eigenschaft zum Leben erweckt werde, während die typischen 
Eigenschaften des Alkaloids gleichsam in einen Schlummerzustand versinken. 
Als Beispiel wollen wir nur anführen das Versperren des einen oder beider 
Morphinhydroxyle durch Acyl- oder Alkylgruppen, wobei die schlafmachende 
Eigenschaft fast ganz verschwindet, während eine eigentümliche Wirkung auf 
die Respiration, w^elche wohl schon dem Morphin, wenn auch nicht in dem Grade 
zukommt, als charakteristisches Zeichen der neuen Körper bei der therapeu- 
tischen Anwendung auftritt. 

Es wurden auch Versuche gemacht, eine sogenannte Veredelung der 
Alkaloide in der Weise durchzuführen, daß man durch chemische Änderung 



294 Alkaloide. 

am Moleküle der natürlich vorkommenden Alkaloide eine Verbesserung oder 
Verstärkung der Wirkung erzielen wollte. In den meisten Fällen hat es sich 
herausgestellt, daß die natürlich vorkommenden Verbindungen (AdrenaUn, 
Chinin, Morphin) die besten Vertreter dieser Reihen sind. 

* 
Die große Reihe der natürhch vorkommenden Alkaloide lä.ßt sich bekannt- 
lich nach Königs auf das Pyridin 

H 

C 

^\ 

HC CH 

I II 

HC CH 

\/ 

N 

zurückführen. Diese Base ist für sich fast ungittig zu nemien. Pyridininhala- 
tionen bewirken zunächst respiratorische Dyspnoe durch Reizung des Trige- 
minus, dann Verlangsamung und Verflachung der Atmung, welche periodischen 
Wechsel zeigt und schließhch Schlaf. Interne Verabreichung des Pyridins macht 
keine Erscheinungen toxischer Natur. Die Hauptwirkung besteht nach L. B r u n- 
ton und Tunnicliffe^) in Lähmung der sensorischen Apparate, totaler An- 
ästhesie und Aufhebung der Reflexe, ferner hemmen relativ geringe Dosen die 
Atmung; zentrale Vagusreizung bei mit Pyridin vergifteten Kaninchen ergab 
besonders häufig exspiratorischen Stillstand. Die Herzaktion wird durch kleine 
Dosen verlangsamt und verstärkt, durch größere zum Stillstand gebracht. 
Pyridin ist im Vergleich zu seinen Derivaten kein aktives Glied. Es macht Blut- 
drucksenkung durch Paralyse des Herzmsukels. 

E. Harnack und H. H. Meyer, W. His, R. Cohn konnten bei Dosen 
von ca. 1 g pro die keinerlei toxische Wirkung sehen^). 

Die Pyridinderivate wirken ähnlich Avie Pyridin, sie sind um so giftiger, je 
höher der Siedepunkt'). 

[Tlüotetrapyridüi und Isopyridin wirken auf Hmide und Katzen nicht 
giftig; ersteres verursacht bei Fröschen als Hydrochlorat zu 13 mg erst in 
IV2 Stunden eine geringe Paralyse, ohne die Respiration aufzuheben und Nico- 
tinlcrämpfe zu bewirken*)]. 

Auf Bohnenpflanzen wirkt Methylamin giftig, seine Giftigkeit steigt mit 
der Anzahl der Älethylgruppen. Methylamin ist nach dieser Richtung hin weniger 
giftig als Äthylamin, während die Giftigkeit der höheren Amine mit zunehmender 
Länge der Kohlenstoffkette abnimmt, nur Isoamylamin ist wesentlich giftiger 
als n-Amylamin. Auch das Kaliumsalz der Isobuttersäure zeigt giftige Eigen- 
schaften, während die Salze der normalen Buttersäure ziemlich ungiftig sind. 
Formamid ist giftig, Acetamid ungiftig. Oxalsäure ist giftiger als Bernstein- 
säure. Methyl- und Äthylester der Weinsäure sind giftiger als Aveinsaiu'e Salze. 
Pyridin ist ungiftig, Methj'lpyridin schwach giftig, Piperidin wenig giftig, 
n-Methj'lpiperidin, Coniin, ChinoUn und Isochinolin sind viel giftiger, am gif- 
tigsten Methylchinolin. Cocain ist sehr giftig, Norekgoninmethyläther viel 
weniger giftig, Norekgonin ganz ungiftig ^). Betain ist weniger giftig als 
Tetramethylammoniumhydroxyd. 

') Journ. of phvsiol. IT, 292. Siehe auch Heinz, Virchows Arch. 182, IIG. 
-) AePP. 13, 394; 33, 254. — HS. 18, 116 (1894). 

=) Kendrick und Dewar, BB. T, 1458 (1874). *) Vulpian, Cr. 93, 165. 

') G. Ciamician und C. Ravonna, Atti della R. Accad. dei Lincei Roma 39, H. 5, 
Nr. 1, S. 7 (1920). 



Einfluß der Hydrierung der Basen. 295 

Einlluß der Hydrierung der Basen. 

Aber die Wirkung ändert sich und wird verstärkt, wenn diese Base, das 
Pyridin, hydriert wird, d. h. wenn durch den Eintritt von Wasserstoffatomen 
in das Pyridinmolekül die doppelten Bindiuigen gelöst luid die Stickstoff- 
bindung in eine Imidgruppe übergeht. Dann wirkt die neue Base und sie 
wirkt in dem Sinne, daß sie den Blutdruck steigert, daß sie die Gefäße stark 
kontrahiert imd bestimmte Ähnlichkeiten in ihrer physiologischen Wirkung mit 
dem Nicotin unverkennbar süid. Das durch Hydrierung des Pyridins ent- 
stehende Piperidin wirkt zentral und auch peripher lähmend i). Wenn man 
die Erfahrung vom Verhältnis zwischen Pyridin und Piperidin, der einfachen 
imd der hydrierten Base weiter verfolgt und eine Reihe anderer Basen auf 
dieses Verhalten hin untersucht, so kami man zu einer Regel gelangen, die 
zuerst von Kendrick imd De war, später in Deutschland von Königs in 
Worte gekleidet wurde : Hydrierte Basen wirken physiologisch immer 
stärker als die ihnen entsprechenden nicht hydrierten Basen. 
Kendrick imd Dewar-) wiesen zuerst darauf hin, daß bei Vergleich der 
Wirkungen 

von Chinolin C^HjN mit Parvolin C^HjsN 

von CoUidin CgHjjN mit Coiiiin CgHjjN 

von Dipyridin CijHiqNo mit Nicotin CjoHi^Xj 

zu beobachten ist, daß die physiologische Wirksamkeit dieser Substanzen, ab- 
gesehen von der chemischen Struktur, in denjenigen Substanzen am größten ist, 
welche die größte Menge Wasserstoff enthalten. 

Die Hydrierimg einer Base kann nicht nur eine erhöhte Giftigkeit imd Wirk- 
samkeit verursachen, sondern es kommt dabei in vielen Fällen zu einer völligen 
Umkehruug der physiologischen Wirkimg der Grundsubstanz. So wirkt 

Pyridin blutdruckerniedrigend, Piperidin blutdrucksteigernd. 

Berberin blutdruckerniedrigend, Tetrahydroberberin blutdrueksteigemd, 

(V -Naphthylamüi wirkt giftig durch zentrale /J-Tetrahydronaphthylamin pupillenerwei- 

Lähmung^), ternd. 

^-Naphthylamin pupillenverengernd. 

Eine Reihe von Beispielen bestätigt die Richtigkeit dieser Regel. Es wäre 
aber falsch, anzunehmen, daß man jede Base durch Hydrierung in eine stärker 
wirksame verwandeln kann. Es kann nämlich beim Prozeß der Hydrierung auch 
eine Sprengung des Kernes vor sich gehen, und dann bekommt man keinen 
wirksamen, vielmehr oft einen wenig oder ganz unwirksamen Körper. Ander- 
seits kann durch die Hydrierung auch eine Sprengung zwischen der Verbindung 
zweier Kerne emtreten: 

Hierfür dienen folgende Beispiele: 

Pyridin ist von äußerst germger Wirkung''), das hydrierte Pyridin (Piperidin) 



Pyridin 

wirkt aber kräftig blutdrueksteigemd. 

') Siehe auch Thiele mann, Diss. Marburg (1896). 

-) BB. T, 1458 (1874); 16, 739 (1883). 

^) Pitini und Blanda, Arch. di farmacol. 1898, 431. 

*) Siehe dagegen Lublinski, Deutsche med. Wochenschr. 1885, 985. 



H 


H, 


h()^ 


Piperidin H^Q^, 


N 


N 




H 



296 Alkaloide. 

Die Giftigkeit des Chinolins steigt bedeutend, wenn man es in Tetrahydro- 
chinolin verwandelt. 

P3Tidin und Chinolin sind die einfachsten Vertreter der Alkaloidgruppe. 
Ihre vollständigen Hydride sind Piperidin und Dekahydrochinoliu. Alle vier 
lähmen die Zentren imd setzen die Leistungsfähigkeit der motorischen Nerven 
erheblich herab, lassen aber die sensiblen Nervenendigungen ganz, die Muskel- 
substanz fast mtakt. Außerdem bringen sie Veränderungen der roten Blut- 
körperchen, wie Ammoniak, hervor. Die hydrierten Verbindungen wirken 
hierbei kräftiger und stärker^). 

/)'-Naphthylamin zeigt in Dosen v^on 1 g schwache Wirkimgen, während 
/S-Tetrahydronaphthylamin in Dosen von 1 g bei Kaninchen letal wirkt*). 
CH, 

/)-Collidin /\ . f.„H, '®* relativ wenig giftig, während Hexahydro-p- 



N 
colhdin oder Isocicutin eine zentrale und periphere Giftigkeit entfaltet. Es ist 
weit giftiger als CiU'are und wirkt wie Conim (Ä-Propylpiperidin). 

Die Ursache, weshalb die hydrierten Basen an Stärke der Wirkung die 
entsprechenden nicht hydrierten übertreffen und in vielen Fällen sogar gerade 
entgegengesetzte Wirkungen haben (z. B. Pyridin und Piperidin) ist wohl die, 
daß die Basen einerseits durch Hydrierung einen fetten Charakter erhalten, 
öidem die doppelten Bindmagen der Ringe verlorengehen, anderseits geht 
häufig eine tertiäre Base in eine sekinidäre über, welche letztere infolge Vor- 
handenseins einer Imidgruppe physiologisch luigemein reaktionsfähig ist, 
während tertiär gebundener Stickstoff im Organismus sowie außerhalb sehr 
träge reagiert. Die Zunahme der Verbindimg an Wasserstoffatomen erleichtert 
den oxydativen Eingriff des Organismus, sowie auch der fette Charakter em 
Einreißen des Ringes erleichtert. 

Hydriert man jedoch Papaverin zum Tetrahydropapaverin, so erhält man 
eine Abschwächung der Giftigkeit. 

Ricinin tötet in Dosen von 1.5 mg subcutan eme 15 g schwere Maus in 
15 Minuten. Tetrahydroricinin ist weniger giftig als Ricinin. Ricinin ist der 
Methylester der Ricininsäure'). 

Durch Hydriermig von Strychnin und Thebain gehen die krampferregenden 
Eigenschaften dieser Alkaloide seilest bei Verwendung der 3 — Stach größeren 
Dose verloren (0. Loeb und L. Oldenberg). 

Physiologische Bedeutung der Umwandlung der ternären Alkaloide in 
quaternäre Ammoniumbasen. 

Zu dieser allgemeinen Regel über die Wirkung der Basen im Zusammen- 
hang mit ihrem chemischen Aufbau tritt eine zweite hinzu, die wir Cr um 
Brown und Fräser^) verdanken; diese beiden schottischen Forscher unter- 
suchten, um die Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und physiolo- 
gischer Wirkung zu finden, die physiologische Wirkung der Substanzen, nämlich 
der Alkaloide, nach einer ganz bestimmten chemischen Operation, welche 
gleichmäßig an allen Alkaloiden vorgenommen wurde. Wenn die chemische 
Konstitution C ist, die physiologische Wirkung P, so ist die unbekannte Funktion 

1) Heinz.VirchowsArch. 123, 116. =) BB. 33, 777 (1889). — Virchows Arch. 115,117. 
^) E. Winterstein, J. Keller und A. B. Weinhagen, Arch. d. Pharmaz. 355, 
513 (1918). 

*) Transact. Roy. Soc. Edinburgh 35, 707 (1868) undProc. Boy . Soc. Edinburgh 1869, 560. 



Physiologische Bedeutung der Umwandlung der temären Alkaloide. 297 

von C fC . Um nun f zu finden, verändert man C so, daß es C + JC ■wird, und 
untersucht die korrespondierende Verändenmg der physiologischen Wirkung 
von fC zu fC + MC . Wir kennen zJC, fC und JfC und wenn wir deren Ver- 
hältnisse für eine große Anzahl von C-Werten keimen und indem man zJC 
variiert, so kann man die Funktion f bestimmen. Die Veränderung der Kon- 
stitution, die von JC repräsentiert wird, muß eine einfache vmd klare sein. 
Es sind zwei Arten, zwischen denen man wählen kann: Replacement und 
Addition. 

Das Replacement macht keine so große Änderung der physiologischen 
Wirkmig wie die Addition ; wemi man die Wirkimg von Kohlenoxyd und Kohlen- 
säure, Blausävu-e mid Methylamin, arsenige Säure und Kakodylsäure, Strychnin 
und BnicLn und die Salze der Ammoniumbasen, die von ihnen abstammen, ver- 
gleicht, so kann man sehen, daß die Addition wenigstens in den meisten Fällen 
die physiologische Aktivität verringert oder vernichtet. Dieser Vergleich führt 
zu dem Verdachte, daß die physiologische Aktivität mit der chemischen Kon- 
densation zusammenhängt, mit welchem Ausdrucke Brown und Fräser die 
Fähigkeit, Additionen einzugehen, bezeichnen, wobei die Addition nun durch 
Anwachsen der Wertigkeit eines Atoms oder einer Gruppe von Atomen Platz 
greift. Dieser Verdacht erhält eine gewisse Bestätigung durch die Tatsache, daß 
stabile Verbindungen des fünfwertigen Arsens und Antimons bei der physio- 
logischen Prüfimg in bezug auf spezifische Arsen- und Antimonwirkung unwirk- 
sam waren, während alle löslichen Verbindungen des dreiwertigen Arsens und 
Antimons sich wirksam erwiesen. Ähnlich sind die aromatischen Körper in der 
Regel aktiver als die korrespondierenden fetten Körper; das Vorkommen von 
solchen Giften, wie Alkohol, Oxalsäure mid Subhmat, unter den gesättigten 
Substanzen und von verhältnismäßig unwirksamen imgesättigten Verbindungen, 
wie Benzoesäiure und SaUcin, zeigt, daß die Kondensation nicht der einzige 
Zustand der phj'siologischen Aktivität ist. Es -niirden nun die Methylderivate 
des Strychnin, Brucin, Thebain, Kodein, Morphin und Nicotin untersucht. Das 
Jodid und Sulfat des Methylstrjxhnin ist weit weniger giftig als Strychnin selbst, 
es erzeugt keine Krämpfe, sondern Paralyse und hat Curare Wirkung. Äthjd- 
strychnin wirkt ebenso i). 

J. Tillie-) behauptet, daß die Addition von Methyl zu Strychnin nicht, 
wie bisher angenommen wurde, eine völlige Umwandlung des Wirkungs- 
charakters, sondern lediglich eine Modifikation der Aufeinanderfolge imd der 
Intensität der Grundwirkimgen des Stryclmins bedingt. 

Brucin und Thebain wirken wie Strj^chnin, und ebenso verhalten sich 
ihre Methylderivate zum Methylstrychnin ; beim Kodein haben die Salze der 
Methylverbindimg nicht die krampferregende Wirkimg des Kodeins. Da 
dieses Alkaloid nur eine schwache Schlaf Wirkung hat, so war es schwer zu 
erkennen, wie weit diese Wirkung in der Methylverbindimg verändert war. 
Die letztere lähmt die motorischen Xervenendorgane, was Kodein nicht vermag. 
Morphinmethyljodid, welches fast unlöslich ist, hat gar keine schlafmachende 
Wirkung. Hingegen wirkt Morphinmethylsulfat narkotisch, macht aber keine 
Krämpfe, sondern Paralyse. Methylnicotin^) ist wenig giftig, macht keine 



1) Schroff, Wochenbl. d. Zeits. d. Ges. d. Ärzte, Wien 6, 157 (1866). — Buch- 
heim imd Loos, Eckhards Beiträge 5, 205. -) AePP. 27, 1. 

') Xach Crum Brown und Fräser ist Methylnicotin für Kaninchen nicht giftig. 
Es bedingt zu 0.6 und 1.0 g schwache Beeinträchtigungen der Motilität, ohne Kon vulsionen 
und ohne Lähmung der peripheren Nervenendigungen zu bewirken und tötet als Jodid, 
sowie auch als Sulfat Kaninchen zu 1.2 g. 



298 Alkaloide. 

Krämpfe, aber auch keine lähmende Wirkung auf die motorischen Nervenend- 
organe. Crum Brown und Fräser untersuchten auch die Wirkung des Jod- 
methyls selbst, welches aber keine solchen Wirkungen zeigte. 

Atropin hat eine etwas komplizierte physiologische Wirkung, da es Funk- 
tionen des Zentral- und sympathischen (autonomen) Nervensystems beeinflußt. 
Die Wirkungen der Methyl- und Äthylderivate differieren in bezug auf das 
Zentrahiervensystem vom Atropin, während die Wirkung auf das sympathische 
Nervensystem wesentlich dieselbe ist. Die das Rückenmark reizende Wirkung 
des Strychnin, Brucin, Thebain, Codein und Morphin kommt den Salzen der 
Ammoiiiumbasen, welche von diesen Alkaloiden abstammen, nicht zu, aber 
diese Derivate besitzen dafür eine paralysierende Wirkung auf die motorischen 
Nervenendigungen. Eine ähnliche Veränderung ist bei den Alkylderivaten des 
Atropins zu sehen. Diese Derivate sind kräftiger lähmende Körper als Atropin 
selbst. Die Salze der Atropinmethylhydroxyds und Atropinäthylhydroxyds 
sind für niedere Tiere in viel kleinerer Dosis letal wirkend als die Salze des 
Atropins selbst. Paralyse des Vagus und Pupillen erweiterung werden auch von 
den Derivaten des Atropins verursacht. 

Conüu^) ist eine Imidbase, Methylconün eine Nitrilbase. Die Salze von 
Conün und Methylconün sind emander in Wirkung und Giftigkeit sehr ähnlich. 
Sie verursachen fortschreitende Lähmung und Tod durch Asphyxie. Conün- 
äthylhydroxyd macht ebenfalls periphere Lähmung der Nervenendapparate^). 
Dimethylconün ist viel weniger giftig und erzeugt vor der Lähmung keine 
Heizung. 

Die Überführung des N-Äthylconiins in die quatemäre Ammoniumbase 
steigert die Giftigkeit um das 7- bzw. 12 fache. 

In homologen Reihen von Coniniumbasen geht mit steigendem Atomgewicht 
eine Veränderung der Giftwirkung einher. Die Intensität der Wirkung hängt 
von dem Bau und der räumlichen Gruppierung der an den tertiären Stickstoff 
angelagerten Radikale ab. Sie ist nicht nur von der Konstitution des zugrunde 
liegenden AJkaloids, sondern auch von der Konstitution der an den tertiären 
Stickstoff herantretenden Atomkomplexe abhängig^). 

N-Äthylpiperidin zeigt dem Coniin ähnliche Wirkimgen. 

Nach den Untersuchungen von Ihmsen übt die vom Methyläthylconiin 
derivierende Ammoniumhydroxydbase CgHj8(C2H5)(CH3)N • OH selbst zu 30 g 
keine Wirkung aus, die Jodverbindung blieb zu 2 — 6 g wirkungslos, tötete aber 
zu 10 g ein Kaninchen in vier Minuten. Es hat also als Ammoniumhydroxyd - 
base erheblich an Giftigkeit eingebüßt. 

Cocain verliert durch Methj'lierimg vöUig seine exzitierende, sowie seine 
anästhesierende physiologische Wirkung. Die Ammoniumbase hat nur die 
physiologischen Eigenschaften des Curare, also Lähmung der motorischen 
Nervenendplatten (Paul Ehrlich). 

Im Pfeilgitt Curare fand R. Böhm zwei Basen, eine tertiäre Base Curin 
und eine Ammoniumbase Ciwarin. Curin läßt sich durch Methyherung in 
Curarin verwandeln, welches 226 mal so giftig ist als die Muttersubstanz*). 

Auch Pyridin selbst schließt sich von dieser allgemeinen Regel nicht aus, 
mid die entsprechende Ammoniumbase hat die physiologische Funktion der 
quaternären Basen überhaupt, nämlich Lähmimg der motorischen Nervenend- 

^) Crum Brown und Fräser, Transact. Roy. Soc. Edinburgh 35, 719. 

-) Tirvakian, Thöse Paris, 1878. 

3) H. Hildebrandt, AePP. 63, 76 (1910). 

*j Arch. d. Pharmazie 235, 660. — Beitr. z. Physiol., Leipzig 1886, 173; 35, 20. 



Physiologische Bedeutung der Umwandlung der temären Alkaloide. 299 

platten. Es ist aber sehr wenig giftig, ähnlich wirkt die Methylverbindung des 
Chinolins und des Isochinolins. Wenig giftig ist Dimethylthallinchlorid'). 

Methj'lpyridylammoniumhydroxyd tötet Katzen und Kaninchen in Dosen 
von 1 — 1.5 g durch Atemlähmung. Nach Dosen von 0.5 g erscheint es unver- 
ändert im Harn'). Methylpyi'idiniumchlorid wirkt curareartig lähmend. In Er- 
müdungsversuchen am Froschgastrocnen ius hat es Santesson-) mit den 
entsprechenden Methylderivaten des Chüiolins, Isochinolins und Thallins 

verglichen. 

MethylpjTidinchlorid Intensitätswert : 1 
Methylchinolinchlorid .. 2.5 

Methylisochinolinchlorid ,, 3.75 

Dimethylthallinchlorid „ 25. 

Nicht alle quaternären Basen wirken curareartig. Die quaternären Papa- 
verinderivate und ebenso das Nicotinmethylat wirken nicht auf die motorischen 
Nervenendplatten. Die Papaverinderivate verlieren durch Umwandlung in 
quatemäre Basen ihre allgemeine zentrale Nervenwirkmig, aber sie erhalten 
eine Nierenwirkung, welche durch Hydriermig des Moleküls geschwächt wird, 
während sonst die Hydrierung giftigkeitsteigemd ist (Papaverin: Tetrahj'dro- 
papaveriu). Viele quatemäre Basen sind zentralangreifende Respirations- 
gifte^). 

Es besteht also eme erhebliche Differenz zwischen der Wirkung von Basen, 
die dreiwertigen Stickstoff, und solchen, die fünf wertigen Stickstoff ent- 
halten. Die Salze des Ammoniaks, Trimethylamins imd Tetramethylammo- 
niums wurden von Rabuteau untersucht, um auch die Verhältnisse bei ein- 
fachen Basen zu studieren. Trimethylaniin steht in derselben Beziehmig zum 
Tetramethylammonium, wie Strychnin zu Methylstrychnin. Alle diese Sub- 
stanzen machen Paralyse und leichte Muskelkrämpfe durch eine direkte Wir- 
kung auf das Zentralnervensj'stem und auf die quergestreifte Muskulatur. Die 
physiologischen Wirkungen des Chlorammons und salzsauren Trimethylamins 
sind sehr ähnlich, differieren aber vom Jodid des Tetramethjdammoniums'*). 
Die beiden ersteren sind schwach in ihrer Wirkimg, während das letztere ein 
verhältnismäßig kräftiges Gift ist und sehr rasch lähmend wirkt. Die Paralyse 
der peripheren Nervenendigungen der motorischen Nerven ist die 
charakteristische Wirkung der Salze der Ammoniumbasen. 

Rosenstein^) warf die Frage auf: Bewirkt allein die Bindung einer oder 
mehrerer Alkylgruppen an den Kernstickstoffatomen der Alkaloide der Pyridin- 
gruppe, daß das Alkaloid lähmende Eigenschaften erhält, oder muß hierzu das 
Alkaloid in eine quatemäre Base übergehen ? Es ergab sich, daß Cinchonin 
weder durch Einführung einer noch von zwei Methylgruppen zu dem N des 
zweiten Kernes seine physiologische Wirkung verändert, während es durch 
Überführung in eine quatemäre Base lähmende Eigenschaften erhält. Ebenso 
verhält sich Chinin. Die Alkaloide erhalten also nicht durch Bmdimg von einer 
oder mehreren Alkylgruppen an den Kernstickstoff lähmende Wirkungen, 
sondern nur durch die Überführimg in quatemäre Basen diu-ch AlkyUerung. 

Die ursprüngliche Absicht von Crum Brown und Fräser, die Wirkung 
der Alkaloide nach der Addition von Jodmethyl zu studieren, hat also ein ganz 
anderes Resultat gezeitigt, als beabsichtigt war. Nicht die Addition von Jod- 



>) C. G. Santesson, AePP. 35, 23 (1895). 

-) Amt Kohlrausch, Zentralbl. f. Physiol. 23, 143. 

^) Julius Pohl, Arch. Internat, de Pharmacodynamie 13, 479 (1904). 

*) C. r. T6, 887. ^) C. r. 130. 



300 Alkaloide. 

methj'l und deren Wirkung wurde hier studiert, sondern der Übergang in quater- 
näre Basen durch die Einwirkung von Jodmethyl. Wo Jodmethyl diesen Über- 
gang nicht zu bewerkstelligen vermag, kommt es auch nicht zur Bildung von 
curareartig wirkenden Körpern. 

Bei folgenden Substanzen wurde gefunden, daß sie die motorischen Nerven- 
endplatten lähmen: 

Anorganische : Jodammonium, 
Aliphatische : Cyanammonium, Äthylammoniumchlorid,