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Full text of "Trait© de l'immunit© dans les maladies infectieuses"

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TRAITE 



DE 



L'IMMUNITÉ 



DAISS LES 



MALADIES INFECTIEUS'ES 



TRAITE 

I)K 

L'I M MUNITE 

======= DANS LES 

MALADIES INFECTIEUSES 

P A H 

le D JULES BORDET 

DIRECTEIR IJE LINSTITUT PASTEUR DE BRUXELLKS 
ET PROFESSEUR A l/UNIVERSITÉ 



MASSOiN ET eie, ÉDITEURS 

MB RAI RE S DE l'aCADÉMIE DE M É D E C I >' E 

120. hOULEVAKI) SAINT - (iEKMAIX, PARIS 

— I 2 O — 



ì<<l 



Tous droits de traduciion, 
de reproduciion et d'adapia- 
fion réservés pour tous pays. 



\m 3 1 1963 
843642- 



Copyright by Masson et C® 
== 1920==z 



PRÉFACE 



L'étude dcs phénomènes en rapport avec l'immunité attire 
une fonie de chercheurs; elle a réuni d'innombrables matériaux; 
on peiit dire qu'elle s'est élcvée au rang d'une science distincte 
i^t autonome. Ses front ières assurément sont assez indécises; 
il n'est pas aisé de la délimiter nettement des sciences connexes 
auxquelles elle fait appel ou dont elle amalgame les données. 
Elle observe un cas particulier de ce phénomène general, la 
lutte pour l'existence, elle suit attentivement les péripéties 
d'un conflit, la maladie infectieuse, dans lequel on voit se mani- 
fester de multiples qualités tant de l'organisme que de l'agent 
pathogène. Elle est donc tributaire de la bactériologie, de la 
physiologie, de la biochimie, qui considèrent dans l'ensemble 
de leurs propriétés chacun des adversaires. Mais les aptitudes 
duparasite et de son hóte se correspondent et s'ajustent si étroi- 
tement que leur étude forme un tout homogène, et c'est ainsi 
que s'est développée avec sa physionomie particulière cetto 
science de l'immunité qui domine véritablement toute la patho- 
logie des états infectieux, puisque, soumettant à une penetrante 
analyse les ressources de l'ofTensive et de la résistance, elle 
permet de comprendre revolution morbide, rend compte des 
symptómes, explique la guérison et la mort. 

C'est avec cettc ampleur que l'immunité apparaissait à 
l'illustre biologiste MetchnikofY lorsqu'en 1901 il lui consacra 
un ouvrage dont la publication fut un événement et qui resta 
longtemps classique. Depuis cette epoque, nos connaissances 
mt notablement progresso, surtout dans le domaine de la 



VI UIMMUNITÉ DANS LES MALADIES INFECTIEUSES 

serologie ; plusieurs livres sur le méme su jet ont paru, en Amé- 
rique notamment. Je ne puis donc prétendre au ménte de com- 
bler une lacune. Mais tous les esprits ne voient pas les mémes 
questions exactement sous le méme angle ; sans doute n'est-il 
pas inutile que divers spécialistes développent chacun leurs 
points de vue et traitent les problèmes de l'immunité chacun 
à sa fagon. A vrai dire, ce sont aussi les circonstances qui m'ont 
poussé à écrire ce traité. C'était la guerre, on pouvait presumer 
que les efforts s'orienteraient dans le sens des application» 
utiles, vers la prophylaxie et la thérapeutique, et qu'il y aurait 
une pause dans le développement de la science pure. En Bel- 
gique, on était isole du monde civilisé ; pour nous, la science 
s'était brusquement arrétée ; n'était-ce pas le moment de 
récapituler les données acquises et d'essayer, puisque le sujet 
nous apparaissait immobile, d'en tracer un portrait ressemblant? 
Je sais bien que le progrès reprendra vite sa marche rapide ; 
un livre qui dépeint l'état actuel d'une science encore pleine 
de promesses est condamné à vieillir promptement; ce sera, je 
l'espère, le sort du mien. Je m'estimerai très heureux si cet 
ouvrage répond pour quelque temps aux légitimes exigences 
du lecteur, lequel veut non seulement qu'on énumère les faits, 
mais aussi qu'on exprime les réflexions que les constatations 
suggèrent. Je me suis efforcé de trier, parmi la multitude des 
résultats expérimentaux annoncés, les données incontestables, 
sans pouvoir toutefois m'abstenir complètement de citer les 
notions qui semblent encore un peu douteuses et demandent 
confìrmation. Malgré le soin que j'ai apporté à ne rien oublier 
d'essentiel, il est probable qu'on me reprochera certaines 
omissions. A vrai dire, ma préoccupation n'a pas été de réunir 
tous les faits en rapport avec l'immunité ; je devais m'appliquer 
plutòt à mettre en relief les idées, à rechercher comment les 
problèmes encore à résoudre se posent, à signaler dans quelle 
mesure les interprétations proposées s'harmonisent avec les 
documents expérimentaux. 

Ma prédilection pour les réalités ne pouvait me détourner de 
considérer brièvement les hypothèses, méme téméraires ; elles 
ont laissé dans de nombreux travaux une empreinte trop pro- 
fonde pour qu'on puisse les passer sous silence. On sait avec 



P RÉ FACE VII 

quello luxuriance elles se sont développées sur cettc terre fertile 
de l'immimité, où taiit d'inconnu sollicitc encore l'imagination 
et (il faut bicn l'ajouter) invite aux conceptions audacieuse- 
ment synthétiques Ics écoles désireuses d'af flrmer leur supériorité 
par de géniales anticipations. Ainsi surgissent les hypothè&es 
générales aux prétentions dominatrices et conquérantes qui, 
d'une seule étreinto, veulent embrasser tout un territoire scien- 
tifique, désormais annexé ; ainsi s'échafaudent les systèmes 
tyranniques qui s'irritent de la résistance des faits difflcilement 
réductibles et qu'on défend avec tout le parti-pris qu'un amour- 
propre mele de chauvinisme inspire si facilement. On se rappelle 
par exemple la célèbre théorie dite des chaìnes latérales, dont 
plusieurs livres assez récents sont encore imprégnés ; elle devait 
tout prévoir,et tout expliquer : « Quand la pensée est saisie de 
l'esprit de parti, dit M»»e de Stael,ce n'est pas des objets à soi, 
mais de soi vers les objets que partent les impressions ; on ne les 
attend pas, on les devance, et l'oeil donne la forme au lieu de 
recevoir l'image. » 

Un mot concernant le pian adopté dans cet ouvrage. Je me 
suis propose surtout de contribuer à la vulgarisation des notions 
fondamentales d'immunité, mais j'ai tenu aussi à ce que mon 
livre ne fùt pas tout à fait inutile au lecteur déjà bien averti ; 
il devait donc étre ciair sans étre trop incomplet, Les grandes 
lignes ne devaient pas disparaìtre sous l'abondance des détails ; 
il m'a paru que le meilleur moyen de les faire ressortir était de 
commencer par un sommaire apergu general, sorte de tableau 
synoptique résumant le sujet entier et permettant au lecteur 
peu familiarisé avec l'immunité de se retrouver plus aisément 
ensuite dans la complexité des problèmes particuliers. J'ai 
introduit dans cette première partie diverses notions sur les- 
quelles ri était inutile de revenir d'une fagon plus circonstanciée ; 
le terrain étant ainsi déblayé, on pouvait réserver les chapitres 
suivants uniquement aux questions qui méritent vraiment une 
étude approfondie. L'apergu general contient aussi diverses 
notions qui rentrent plutót dans le cadre de la bactério logie, 
mais dont l'intérét au point de vue de l'immunité est évident ; 
par exemple, il convenait de rappeler très succinctement les 
faits relatifs aux modes de pénétration des virus dans l'organisme, 



vili L'IMMUNI TE DANS LES M AL ADI E S INFECTIEUSES 

aux toxines, à la variabilité microbienne, etc. Quant à la répar- 
tition des matières, j'ai observé l'ordre habituellement suivi, 
en considérant successivement, parmi les facteurs de la défense, 
l'activité cellulaire actuelle et les influences purement humorales, 
puis en recherchant comment; dans quelques exemples spécia- 
lement démonstratifs, les diverses propriétés se combinent pour 
assurer la protection. 

Je ne me suis pas astreint à fournir la bibliographie détaillée 
des travaux auxquels il est fait allusion ; la tàche eùt été trop 
considérable. J'ai cru pouvoir me borner à citer les auteurs 
auxquels on doit les constatations signalées, en mentionnant, 
autant que possible, l'année où celles-ci ont été faites. Ces ren- 
seignements suffiront pour que, dans la plupart des cas,le lecteur 
puisse, en s'aidant des tables des publications qui, tei le 
Bulleìin de Vlnslilul Pasteur^ passent en revue la production 
scientifique, retrouver sans diffìculté les mémoires particuliè- 
rement susceptibles de l'intéresser. 



Bruxelles, juin 1919. 



L'IMMUNITÉ 

DANS LES MALADIES INFECTIEUSES 



INTRODUCTION 



La vie est le niaintien d'un équilibre incessamment menacé. G'est 
une corrélation de fonctions dans un milieu qui, n'étant pasimmuable, 
est rarement parfait, mais aux défoctuosités duquel parent des phéno- 
mènes correcteurs et des réactions salutaires d'adaptation. G'est par 
l'habile combinaison et l'enchevétrement de processus très multiples 
que l'organisme réussit à sauvegarder l'intégrité de sa composition et la 
constance de son fonctionnement. Pour assurer l'harmonie, il assigne à 
chacun de ses éléments constitutifs un róle déterminé, il associo et 
coordonne, discipline, déclanche ou arréte à l'instant opportun tei 
rouage ; il tire parti de l'antagonisme aussi bien que de la synergie ; 
il excite, modère ou inhibe. Les heurts ou les discordances que le jeu 
niéme d'organes différents tend à produire, les désaccords et les per- 
turbations que l'activité individuelle des tissus et des cellules et leur 
compétition semblent devoir entraìner, il les prévient par un système 
de régulation comportant la dépendance mutuelle et les répercussions 
incessantes. Il fait face aux changements extérieurs par la souplesse 
et l'élasticité de son mécanismc. Les influences nocives qui viennent du 
dehors, il leur répond par d'effìcaces procédés d'accommodation et de 
défense, il les déjoue en combinant selon les besoins les ressources 
variées de ses propriétcs et de ses dispositifs. Il leur oppose ainsi une 
force de résistance, d'immunitó, qui parfois réalise l'appropriation et 
garantit l'intégritr, mais qui parfois, si l'etì'ort requis est trop grand, 
flpchit. 

Los varialion.^ de la temperature ambiante déterminent des réactions 

vaso-motrices, le sang se porte à la périphérie ou l'abandonne, l'activité 

de l'évaporation cutanee s'en ressent, le froid avive les combustions, 

exrite l'appétit, stimule correlai ivcniont los fonctinus ditrcvl ivr^. I ■)•', 

L'immundé. ' 



2 INTRODUCTION 

production augmentée, résultant d'un elTort, d'acide carbonique ou de 
déchets du tra vai! mus€ulaire, amplifie promptement la fonction respi- 
ratoire, la circulation s'opérant aussi avee plus d'energie. Selon les 
besoins éminemment variables des organes au repos ou en activité, 
les phénomènes vaso-moteurs règlent le débit du sang dans les divers 
territoires. La réaction du plasma s^anguin se maintient très approxi- 
mativement constante, quels que soient les changements apportés à 
l'alimentation. Les substances dissoutes provenant des organes digestifs 
ou des divers tissus ne sont pas admises sans autre formalité dans le 
sang : rien n'y pénètre sans un contròie sevère. Gette tendance à l'équi- 
iibre se constate pour tous les matériaux sanguins. Chez un animai que 
l'on saigne, les organes hématopoiétiques manifestent bientòt une 
activité inusitée. Quand on dilue le sang par une injection aqueuse, 
son poids spécifique, un moment abaissé, remonte promptement au 
niveau primitif, l'excès d'eau passant de la circulation dans les organes 
abdominaux et notamment dans l'intestin, soit directement, soit par 
l'intermédiaire de la bile (Sherrington et Copeman). Présidant aux 
^changes entre le sang et les tissus, la paroi vasculaire parvient à main- 
tenir invariable la tension osmotiqne du plasma. Cette fonction, qui 
s'exerce dans la formation de la lymphe et les phénomènes de résorption, 
rétablit, après des injections intraveineuses hyper- ou hypotoniques, 
la valeur normale de cette tension (Hamburger). D'ailleurs, toutes les 
cellules de Forganisme partieipent de ces aptitudes, et eommandent 
Fosmose avee la méme précision (Demoor) ; au surplus, parmi les 
matériaux sì divers que la circulation leur apporte, elles opèrent une 
sélection rigoureuse. Un ergane est-ilendommagé, deséléments capables 
de remplir une fonction similaire assument un róle de suppléance, 
ou bien des processsus compensateurs s'établissent. Quand une lésion 
valvulaire créée par une endocardite vient compromettre la circulation, 
riiypertrophie cardiaque apparaìt. Le traumatisme déchalne un travail 
de réparation admirable. L'activité des glandes digesti-ves, la teneur 
en ferments de leurs sécrétions, peuvent varier selon la nature de 
Falimentation, en s'y adaptant. Dans divers cas d'intoxi^ation, les 
glandes à sécrétion interne, par leurs principes actifs, excitent 
des fonctions correctrices capables de contre-balancer les proce&sus 
fàcbeux que le poison a engendrés. Les continuels rétablissements 
d'équilibre, l'incessante régulation, les stimulations ou les avertisse- 
ments lancés sous forme d'influx nerveux ou d'hormones, les 
réflexes approprrés toujours préts à répondre à l'appel, n'est-ce pas 
toute la physiologie? 

L'immunité comprise dans le sens le plus large, réaction vis-à-vis 
de causes perturbatrices de toute espèce, résistance aux influences 
délétères ou qui le seraient si l'organisme ne se défendait pas, nous n'en 
considérerons, cela va sans dire, qu'un aspect très restreint. En lan- 
gage medicai, quand on parie d'immunité, c'est de l'obstacle oppose à 



tNTRODUCTION 3 

rinfection qu'il s'agit : les bactériologistes ont confìsqué le terme. 
Plus exactement, c'était seulement de la résistance aux microbes au à 
leurs produits qu'il s'agissait, lorsquc la science de l'immunité prit &on 
essor, mais cette limitation stride, naturelle au début, est devenue 
aujourd'hui trop étroite, D'inévitables extensions se sont produites : 
l'organisme, qui réagit d'une certaine fagon vis-à-vis des germes 
laorbides, se comporte semblablement, on le vit bientòt, à l'égard 
d'éléments qui ne sont pas infectieux. Ce ne sont più» seulement 
les microbes ou leurs produits que les spécialistes de l'immunité 
administrent à leurs animaux d'expériencc. A l'injection des microbes 
succèda celle des cellules animales qui, introduites dans l'economie, 
déterminent des phénomènes d'immunité analogues. Gomparant avec 
soin les effets engendrés, on substitua à l'inoculation des produits 
bactériens, celle de poisons animaux ou végétaux, d'enzymes, celle de 
matières albuminoides qui ne sont pas vénéneuses, qui appartiennent 
à la catégorie méme des substances dont l'organisme est forme et dont 
l'étude, au point de vue des réactions provoquées, présentait de ce chef 
un intérét considérable. On constata d'ailleurs que l'organisme, 
lorsqu'il cherche à se protéger, n'invente rien. Il est trap l'esclave de 
ses tendances héréditaires pour étre capable d'improviser des 
moyens de défense véritablement neufs. Ce sont des aptitudes pré- 
'xistantes qu'il met à contribution et qu'il applique. En les utilisant, 
-ouvent il les exalte ou les perfectionne et les affine, mais elles 
n'en existaient pas moins, ne fùt-ce qu'en germe, avant de se déployer 
~i visiblement, et il y a lieu, en conséquence, de scruter leur róle ori- 
-:inel et de definir leur signifiration première dans les conditions de vie 
normale. 

D'ailleurs, les méthodes expérimentales et les techniques congues en 

vue des recherclies d'immunité proprement dite se sont trouvées parfois 

très heureusement appropriées à l'étude de certains problèmes de 

ithysiologie pure, qui se présentaient en cours de route, et l'investigation 

insi armée s'est, naturellement, engagée dans ces voies latérales 

uvertes inopinément. L'un des grands services que chaque science 

peut rendre à nos recherches, c'est de nous inviter, en nous servant 

<l'introductrice, à la quitter pour sa voisine. On peut étre amene, en 

partant d'anticorps, à s'occuper des rapports entre le sang et les 

tissus. On peut étre conduit, étant bactériologiste, à envisager le pro- 

blème de la coagulation du sang. L'étude de la phagocytose, inaugurée 

Il zoologie, mais capitale en Iraraunité,et dont celle-ci s'est emparée, 

-iarde tout son intérét pour la physiologie proprement dite, où elle 

vient enrichir les chapitres des ferments, de l'irritabilité protoplasmique 

t de la résorption des éléments condaranés à disparaìtre. Nous ne 

-avons pas grand'chose de la fièvre, mais l'étude de ce phénomène 

morbide comporte indissolublement celle de la régulation thermique 

normale. Oue nou& réservent l'anaphylaxie, les principes enzymatiques 



4 INTRODUCTION 

du sérum ou des cellules, d'autres questions encorc, celle de la parente 
chimique entre les espèces animales par exemple, qui semblent étrc 
étrangères à l'immunité méme, mais qu'elle rencontrc et ne saurait 
se dispenser d'envisager? Que de transitions insensibles vers de nou- 
veaux territoires ! A vrai dire, le chemin qu'une science parcourt en 
progressant est trace non seulement par la liaison naturelle des faits, 
mais aussi par les compétences, l'éducation, les habitudes techniques 
de ceux qui la font avancer. Les médecins ont fait et font encore 
beaucoup; le ròle des chimistes, comme Duclaux l'a prophétisé il 
y a longtemps, grandit. Les phénomènes dépendant de ferments, 
la nature des antigènes et anticorps, les problèmes relatifs aux 
qualités physicochimiques des cellules et des humeurs et aux 
réactions colloidales attirent plus vivement l'attention. Ainsi la 
science de l'immunité évolue, elle rencontre en s'étcndant le domaine 
plus vaste de la physiologie generale. Le champ qu'elle explore 
en tous sens, la défense de l'organismo contre les microbes, est 
aussi, pour elle, un point de départ. Peut-étre, un jour, semblera-t-il 
lointain. 

Sa tàche principale, assurément, c'est l'étude de la pathogénie 
et de la guérison des maladies infectieuses. Elle considero lo 
plus grand nombre possible d'exemples d'infection, analysant les 
réactions, dressant l'inventaire des propriétés physiologiques qui y 
participent, précisant dans quelle mesure chacune d'elles intervicnt 
dans les différents cas et comment elles se combinent. Elle nous 
explique pourquoi l'organismo peut échapper à l'invasion micix)- 
bienne ou vaincre fmalement le parasite lorsque celui-ci est parvenu 
à s'installer. 

Mais, en réalité, l'immunité, c'est l'histoire d'un conflit, de ses péri- 
péties successives, quelle qu'en soit d'ailleurs l'issue. La valeur des 
moyens de défense, qui apparaìt clairement quand l'organismo rem- 
porte la victoire, peut se mesurer aussi, par comparaison, et par un 
cfYet de contraste, dans les cas où la réaction, ne s'oxorgant pas avec la 
vigueur ou l'appropriation voulue, ne surmonte pas l'agression. La 
science do l'immunité est donc aussi, et nécessairement, celle de la 
Réceptivité. Elle est également celle de la Virulence, bien qu'elle con- 
sidero avec prédilection l'organismo. Étudiant un conflit, elle ne peut 
s'attacher à l'un des antagonistes en se désintéressant de l'autre. 
Son procède d'étude habituel, c'est la confrontation de Tètro réceptif 
à rétro réfractaire, du microbo inolTensif au microbo dangereux. Cola 
va do soi, un germe n'est jugé inoffensif que si, chez les animaux divors 
qu'il rencontre, il se heurte régulièrement à une défense appropriée 
aux moyens d'attaque dont il dispose ; lorsqu'on le considero comme 
palhogèno, c'est qu'on connaìt des organismos qui cèdent à ses assauts, 
d'autres pouvant d'ailleurs lui étre inaccessibles : la virulence n'est 
pas un attribut inséparable du microbo, elle est uno notion relative. 



INTRODUCTION 

La possibilité de rcnvahissement, expression de la virulence et indice 
(le la réceptivité, l'allure de la maladie, sa durée, son issue, sont les 
lésultantcsdes qiialitésagressivcs du parasite et des capacitós défensivcs 
de l'hòte. Virulence et Immunité sont choses corrélatives et róci- 
proqucs, liramunité de l'organisme étant sa virulence à l'égard du 
microbc, la virulence du microbo étant son immunité vis-à-vis de 
l'organisme. S'expliquer le triomphe de l'un des adversaires, c'est aussi 
comprendre sa défaite. 

En résumé, sans empiéter trop largement sur le domaine propre de 
la bactériologie, l' Immunité considère spécialement, dans le parasite, 
les fonctions et les caractères chimiques qui lui permettent d'entrer en 
conflit avec les facteurs de la défense et d'éveiller la réaction. Elle 
étend cette investiga tion à de nombreux éléments, figurés ou amorphes, 
qui, quoique non microbiens, sont capables de déchaìner dans l'orga- 
nisme quelque processus analogue. Semblablement, sans vouloir 
embrasser tonte la pathologie des états infectieux ou d'intoxication,elle 
envisage, en les étudiant dans leur allure et leurs eltets comme dans 
leur déterminisme physique ou chimique, parmi les phénomènes que 
suscite la pénétration de microbes ou autres éléments aptes à agir de 
fagon comparable, ceux qui tendent au rétablissement des conditions 
normales, soit qu'ils accordent une protection sùre, soit que simplement 
ils puissent étre interprétés comme visant à la préservation. Elle cherche 
à dégager, de ses constatations, des moyens fidèles et pratiques de 
conférer l'état réfractaire aux animaux primitivement sensibles, ou de 
guérir les infections déclarées. Elle s'efforce de procurer, au diagnostic, 
des ressources nouvelles. Par les services qu'elle rend dans cet ordre 
d'idées, elle consacre l'alliance de la clinique et du laboratoire. Enfm, 
par la fécondité de ses méthodes qu'éventuellement elle prete à d'autres 
sciences, par les clartés que, tout en poursuivant son but propre, 
elle projette parfois le long de son chemin sur les domaines avoisi- 
nants, par l'enchaìnement souvent imprévu des faits et la filiation 
des découvertes, elle contribue efficacement aux progrès généraux 
de la biologie. 

L'étude intime de l'immunité, l'analyse physiologique de son méca- 
nisme, est une science tonte jeune, née il y a quarante ans à peine, 
mais Ics questions fondamentales auxquelles elle doit répondre ont, 
de tout temps peut-on dire, préoccupé l'esprit humain. De nombreux 
exemples d'immunité, décisifs et faciles à observer, étaient connus 
des ancicns. On savait que diverses maladies, très contagieuses pour 
l'homme, ne menacent aucunement les animaux domestiques, et que, 
en revanche, ceux-ci peuvent payer tribut à des épizooties n'offratìt 
aucun danger pour notre espèce. C'est l'immunité naturelle. On savait 
aussi que les maladies contagieuses n'entraìnent pas fatalement la 
mort, et que certaines d'entre elles confèrent, aux individus qui 
rccouvrent la sante, une résistance plus ou moins solide et durable à de 



6 INTRODUCTIQN 

nouvelles atteintes du méme mal, les rendant ainsi insensibles aux 
contagions ultérieures. C'est le fait de la guérison et de l'immunité 
aequise, celle-ci étant en somme le prolongement de celle-là dans le 
temps. Le bénéfice qu'une première atteinte procure ainsi fut en cer- 
taines contrées exploité pendant des siècles par les adeptes de la 
variolisation, qui, délibérément, inocuiaient le contage variolique pro- 
venant de préférence de cas bénins ; seukment la guérison escomptée 
ne se produisait pas toujours et la méthode propageait le fléau en 
créant des foyers. Il est certain que l'immunisation contre le venin des 
serpents était pratiquée, par mainte tribù sauvage, il y a fort long- 
temps. Sans accorder trop de créance aux étonnantes histoires de 
Mithridate (100 ans avant J.-C), on peut admettre que les anciens 
ont constate divers exemples d'accouturaance aux poisons. Vers la fm 
du xviii^ siècle, Jenner, que des observations fortuites des paysans 
du Gloucestershire avaient mis sur la voie, reconnut la vertu prò- 
tectrice, à l'égard de la variole, du contenu des pustules que l'on voit 
se former chez les bétes atteintes de cow-pox, et rendit à l'humanité 
un inestimable service. Vers 1880, Pasteur fit entrer le problème de 
l'immunisation dans le cadre des sciences exactes en réalisant son admi- 
rable découvertc de l'atténuation des virus. 

Immunité naturelle, prerogative de l'espèce ou de la race, et que 
l'organisme possedè par droit de naissanc€, immunité aequise due à une 
atteinte spontanee qui guérit ou à une intervention réalisée à titfe 
préventif, ce sont deux aspects différents de l'état réfractaire. Il y a 
encore l'immunité dite héréditaire, laquelle ne se confond pas avec 
l'immunité naturelle, car elle est léguée à la progéniture par des mères 
nées réceptives, mais en puissance d'immunité aequise : c'ost dono 
celle-ci qui se transmet. D'autre part, fì'il existe un état réfractaire^ 
inné ou acquis, à l'égard des microbes, il faut considércr aussi la 
résistance naturelle ou aequise vis-à-vis de leurs poisons, ces deux 
immunités, antimicrobienne et antitoxique, étant distinctes et ne 
coexistant pas nécessairement : par exemple, de l'homme et du cobaye 
atteints par la tuberculose, c'est l'homme qui resiste le mieux au 
bacille, mais il est plus sensible à la tuberculine. On peut se piacer 
encore à un autre point de vue, et envisager, dans l'immunité, sa force,^ 
sa solidité. L'immunité peut étre très prononcée, quasi absolue ; elle 
peut étre mediocre ou tout à fait partielle. Une immunité toute rela- 
tive, impuissante à supprimer l'infection, peut suffire à en modifier 
le cours et à en changer les symptómes. 

La mémorable découverte de Jenner a été faite à une epoque où, 
cela va sans dire, rien de scientifique ne permettait de l'expliquer. 
Elle fut, comme le dit E. Burnet, une magnifique anticipation de la 
pratique sur la théorie. Pasteur lui-méme, qui avait exploré le monde 
nouveau dee étres microscopiques, révélé leur ròle primordial dans 
les phénomènes de fermentation et de putréfaction, renversé le dogme 



JNTRODUCTION 7 

de la generation spontanee et définitiveraent éclairci le mystère do 
l'étiologie des maladies transmissibles, Pasteur qui, sans que la gioire 
de Jenner en soit aucuncment ébranlé*?, doit étre considerò comme le 
vrai eréateur scientifique de l'iminunisation, Pasteur lui-mémo eùtété, 
à l'epoque où il publiait ses recherches fondamentales sur les virus 
atténués, dans l'impossibilité de préciser le mécanisme physiologique 
assurant l'état réfractaire que ses méthodes conféraient. Il risqua 
pourtant une hypothèse ; elle devangait l'analyse méthodique et pene- 
trante, elle n'était pas fondée, il ne s'y obstina pas. Il supposa (théorie 
de l'épuisement) que l'immunité consecutive à une maladie guéric 
ou à la vaccination était due à ce que les microbes, au moment où ils 
se sont développés dans l'organisme, y ont épuisé certains matériaux 
nutritifs dont ils ne peuvent se passer. Désormais, en conséquence, 
le terrain est sterile, il ne permet plus la culture. Chauveau formula 
une autre hypothèse (théorie de la rétention). D'après lui, lorsque le 
microbe envahisseur se multiplie dans l'organisme, il y déverse des 
produits d'excrétion qui, s'y trouvant retenus et s'y accumulant, 
génent tout développement ultérieur. Si ces théories étaient vraies, 
le microbe devrait toujours refuser de pousser dans un tissu extrait 
d'un organisme immunisé ; il n'en est rien. En réalité, chez un tei orga- 
nisme, ce n'est pas l'aliment qui manque, ce ne sont pas des produits 
microbiens qui créent l'obstacle. Au surplus, ni l'une ni l'autre des 
théories ne rendait compte de l'immunité naturelle, pour laquelle il 
n'est pas question de pullulation microbienne antérieure. 

Le mécanisme protecteur se dévoila lorsque, en 1883, IMetchnikoff 
surprit l'intervention, dans la lutte contre les microbes, d'une fonction 
physiologique normale, la phagocytose, ouvrant ainsi le chapitre de 
l'immunité cellulaire. En 1888, Richet et Héricourt imaginèrent 
d'injecter à des animaux neufs, dans un but préventif ou curatif, 
le sérum d'animaux immunisés, et cette idée feconde, appliquée par 
Behring et Kitasato aux cas spécialement favorables du tétanos et de la 
diphtérie, conduisit ces savants (1890) à la découverte fondamentale 
des antitoxines dont Roux devait bientòt, à propos de la diphtérie,. 
montrer toute l'importance en médecine ; l'intérét des données séro- 
logiques apparaissait. Confinée jusqu'alors à l'étude des réactions 
provoquées par les microbes, toxines ou venins, l'immunité vit son 
horizon s'elargir considérablement lors de la découverte (Bordet, 1898) 
des sérums hémolytiques et, en general, des sérums actifs sur les albu- 
minoides de provenance animale, qui, touten lui fournissant des tech- 
niques applicables aussi à la pathologie, la fit pénétrer plus profon- 
dément dans le domaine de la chimie physiologique et contribuer, gràce 
notamment au fait si remarquable de la spécifìcité des anticorps, à 
l'étude des rapports entre les espèces. Le phénomène si énigmatique 
encore de l'anaphylaxie, impose à l'attention par les expériences de 
Richet (1902) et d'Arthus (1903) et qui suscite d'innombrables 



8 INTRODUCTION 

recherches, conduira, sclon toute vraisemblance, à une connaissance 
plus intime des principes actifs sanguins et de leur équilibre. Pour ce 
qui concerne les applications utiles, chacun sait ce que l'Immunité 
a donne déjà et ce qu'on en peut légitimement espérer, les services 
rendus par la vaccination, la sérothérapie et le sérodiagnostic, et 
qu'elle est aux prises avec les plus redoutables problèmes, celui des 
affections cancéreuses par exemple. 



PREMIÈRE PARTIE 

APERgU GENERAL 



e H API TRE PREMIER 

L'INFECTION 

VARIÉTÉ DES MICROBES PATHOGÈNES 

Il y a soixante ans, on admettait encore que les virus étaient des 
principes chimiques extrémement subtils, si subtils qu'ils en étaient 
indéfinissables, les miasmes et les contages, ceux-ci se transmettant 
directement d'une personne à une autre, ceux-là pouvant s'exhaler 
du sol qui les recélait, et se propager dans l'air comme des vapeurs 
vénéneuses ; il y avait aussi, comme type intermédiaire, les miasm^s- 
contages. On sait bien aujourd'hui que les contages correspondent aux 
microbes qui, ne résistant guère dans les milieux extérieurs, ne peuvent 
se transmettre qu'en passant assez directement du malade à l'individu 
sain ; on le sait aussi, le terme miasme recouvre généralement, dans le 
cas de la malaria par exemple, non pas des vapeurs, mais des parasites 
animaux dont la piqùre inocule le virus, 

Pourtant, dès 1850, Rayer et Davaine avaient observé, dans le sang 
des animaux morts de charbon, des bàtonnets particuliers, qui y 
apparaissaient quelques heures avant la mort, et qu'on ne trouvait 
jamais dans le sang des animaux normaux ; peu après, Brault montra 
que l'inoculation du sang contenant ces fìlaments communiquait la 
maladie. Delafond prouva qu'il s'agissait d'un vegetai microscopique : 
on le voyait, dans le sang extrait, grandir et se multiplier, Davaine 
était convaincu du róìe de cet étre minuscule dans l'éclosion du mal ; 
pour étr« virulent, le sang doit renfermer les bàtonnets ; il est inoflensif 
si on l'extrait de l'animai malade au moment où il n'en contient pas 
encore. Mais Davaine ne disposait pas de la technique perfectionnée 
qu'eussent exigée des expériences irréfutables, C'est en réalité gràce 
aux travaux de Pasteur et de son collaborateur Gernez sur la maladie 
des vers à soie (1867) que le principe de l'origine parasitaire des affec- 
tions contagieuses fut acquis. Ces savants démontrèrent que lewcor- 
puscule » trouvé chez les animaux atteints (lequel d'ailleurs n'est |)as 
une bactcrie, mais fut rangé plus tard dans le groupe des sporozoaires) 
représente la cause animée du mal. Ils découvrirent les deux modes 



12 VINFECTION 

possibles de propagation : la contamination par contact ou apport de 
nourriture souillée, la transmission héréditaire par infection de l'oeuf 
lui-méme. Et de ces notions capitales, Pasteur déduisait les méthodes 
cardinales de la prophylaxie. En vue d'obtenir des élevages indemnes, 
il fallait réserver pour ceux-ci les oeufs pondus par des papillons que 
le microscope garantissait exempts de corpuscules, et protéger 
ensuite de toute contamination, gràce à des précautions d'isolement, 
les vers issus de tels ceufs. 

Pourtant, et bien que, en 1868, Obermaier eùt fait cette constatation 
si suggestive de la présence,dans le sang des individus atteints de llèvre 
récurrente, d'un spirille particulier très mobile, bien que les travaux 
de Pasteur sur le ròle des étres microscopiques eussent amene Lister à 
fonder l'antisepsie, bien que Rindfleisch, Recklinghausen, Waldeyer, 
Klebs, d'autres encore, eussent trouvé des microbes dans les plaies 
et le pus et que, en 1872, Coze et Feltz eussent publié leur étude sur 
la septicémie, la doctrine nouvelle rencontrait des détracteurs pas- 
sionnés. Pour les suppurations, par exemple, on alléguait que les 
microbes signalés n'étaient que des germes banaux, surajoutés aux 
phénomènes morbides, mais ne les produisant pas. Le débat sur le 
charbon notammcnt n'était pas clos. En 1876, Koch, ensemencant le 
sang charbonneux dans une goutte de sérum ou d'humeur aqueuse 
de boeuf, suivit, pendant un nombre suffisant de générations, la multi- 
plication du parasite ; il vit apparaìtre les spores, formes de résistance 
analogues à celles que Pasteur avait trouvées antérieurement chez des 
microbes non pathogènes, et dont l'existence expliquait la perpétuation 
si remarq ble du germe dans les prés infectés. L'année suivante, le 
dernier pas, décisif cette fois, fut franchi. Reprenant cette étude du 
charbon, Pasteur et Joubert obtinrent la première culture pure d'un 
germe pathogène. Observant les précautions voulues pour éviter toute 
introduction fortuite d'impuretés, ils ensemencèrent le sang char- 
bonneux venant du coeur dans un liquide nutritif stèrile, obtinrent par 
repiquages successifs une sèrie indèfmie de cultures, dont chacune, 
inoculée à l'animai, provoquait la maladie. 

Onsaitcombien, vers cette epoque, les conquétes se multiplièrent : 
découverte, par Pasteur et ses collaborateurs, des principaux microbes 
de la suppura tion (notamment staphylocoque, 1880), de ceux de la 
fièvre puerpérale (streptocoque, 1880), du cholèra des poules, du rouget 
du porc, de l'un des agents de l'infection septique ; découverte du 
bacille de la lèpre (Hansen, 1877), du gonocoque (Neisser, 1879), 
du pneumocoque (Pasteur, Chamberland et Roux, 1881 ; Talamon, 
Fraenkel) ; des bacilles typhique (Eberth, 1880 ; GafYky), de la morve 
(Bouchard, Capitan et Charrin, 1882; Loeffler et Schiitz), tétanique 
(Nicolaìer, 1883; Kitasato) ; découverte par Koch du bacille de la 
tuberculose (1882) ; introduction par ce savant de la précieuse mèthode 
de séparation des microbes par les milieux solides ; découverte par 



VARIE! É DES MICfìOBES PATHOGÈNES \?, 

Laverai! en 1880 du premier protozoaire parasite de l'hommc (malaria): 
lei fut en quelqiies années le butin d'une exploration dont nous n'avons 
pas à faire ici le récit détaillé. Ce fut le tour ensuite du bacille di{)ht('-- 
rique (Loeffler, 1884), du vibrion cholérique (Koch, 1885), du méniii- 
gocoque (Weichselbaum, 1886), du microcoque de la fièvre de Malte 
(Bruce, 1887), du bacille du chancre mou (Ducrey, 1889), du bacillo 
de la peste (Yersin, 1894), des bacilles paratyphiques (Achard et 
Bensaude, 1896), botulinique (van Ermengem, 1896), dysentérique 
(Shiga, 1898, signalé déjà par Chantemesse et Widal, 1888), du trypa- 
nosome de la maladie du sommeil (Dutton, 1901; Castellani), du spiro- 
chéte de la syphilis (Schaudinn et HofTmann, 1905), du bacillo de la 
coqueluche (Bordet et Gengou, 1906), pour ne citcr quo les espèces les 
plus iniportantes en pathologie huniaine; mentionnons toutefois encoro 
Ics champignons inférieurs qui causent certaines alTcctions de la peau 
ou du cuir chevelu (étudiées surtoutpar Sabouraud), Ics parasites de 
lactinornvcose (Bollinger, 1877), de la sporotrichose (De Beurmann), 
divers protozoaires pathogènes tels que l'amibe dysentérique, les 
leishmania (Leishman, Donovan, Cathoire, etc), le spirochéte, récem- 
ment découvert (Inada et Ido, 1914), de la fiévre ictéro-hémorragique, 
et les divers microbes, notamment le bacille perfringens (Welch et 
Nuttall, 1892) qui président aux complications graves des plaies do 
guerre. 

Décisif pour la médecine, cet essor des recherches éliologiques enrichit 
la biologie. Le principe de la spéciflcité d'action des germes, démontré 
antérieurement par Pasteur pourles fermentations,- — desfermentations 
dill'órentes étant causées pardesétresdifférents, — s'af firma aussinettc- 
ment pour les maladies contagieuses. L'existence d'espéces dilTércntes, 
conservant leurs caractéres distinctifs fondamentaux à travers les 
gónérations successives,apparut aussi indiscutable pour les étres rudi- 
mentaires quo pour les organismes les plus élevés ; les problémes do 
physiologie microbienne purent étre étudiés dans des conditions nou- 
velles de précision et de certitude. D'autre part, les recherches bactério- 
logiques élargirent, au delà de toute prévision, dans le sens de l'infi- 
niment petit, le cadre de la nature vivante. Le microbo du charbon, 
qui peut atteindre 10 tx, est, dans le monde des étres microscopiques, 
proportionnellement presque un colosso. Les bacilles cholérique, 
tuberculeux, typhique, etc, sont déjà notablement plus menus. Le 
bacille coquelucheux est ancore plus petit, il peut n'attcindrc qu'une 
fraction de a. Le microbo de la diphtérie aviairo n'est, aux plus forts 
grossissemcnts, qu'un point. Le microbe de la péripneumonie des 
bovidés est tellement ténu qu'il a été cultivé pendant des années 
(Roux, Nocard, Borrel et Salimlteni, 1898) sans qu'on connùt sa forme : 
celle-ci n'a été défìnio qu'en 1909 (Bordet). Et l'on sait aujourd'hui 
c[u'il existe des virus tellement infimes, qu'ils passent à travers dos 
filtros très serrés (bougies de porcelaine) et se dérobent obstinémont 



14 UINFECTION 

aux plus forts grossissements. Ce sont les microbes dits invisibles ou 
filtrants. Diverses raaladies fort importantes, la variole, la roiigeole, 
la scarlatine, la fièvre jaune, la poliomy élite, le typhus exanthéma- 
tique, probablement aussi la rage, et plusieurs infections des animaux 
{fièvre aphteuse, peste bovine, clavelée, horse-sickiaess, peste aviaire, 
hog-cholera, etc.) sont causées par des virus de ce genre. N'est-il pas 
surprenant que des étres puissent, sous un volume aussi faible, réunir 
toutes les fonctions, nutrition, réaction vis-à-vis des agents extérieurs, 
virulence, reproduction, nécessaires à la vie ? 

Si, n'ayant pas à traiter ici de bactériologie proprement dite, nous 
insistons quelque peu sur cette diversité des agents pathogènes, c'est 
qu'une question préalable, relative à la virulence, nous y invite. Ges 
étres si difTérents, parmi lesquels on trouve des bactéries, des cham- 
pignons, des protozoaires, et aussi des éléments inconnus, un trait 
commun les réunit, la virulence. De quoi celle-ci dépend-elle, de quel 
caractère physiologique chez le microbe est-elle l'expression? Ne peut- 
on déceler régulièrement, ehez tous ces parasites, une propriété tou- 
jotìrs la méme, substrat en quelque sorte de la qualité pathogène, et 
qui nous donnerait la clé de leurs redoutables aptitudes? 



PROPRIETES MICROBIENNES EN JEU DANS L'INFECTION 

En réalité, ce qui est responsable de la virulence et en rend eompte, 
ce n'est pas un caractère unique et iinmuable, commun à tous les 
germes, Les propriétés agressives sont variées, elles sont d'ailleurs 
inégalement distribuées chez les divers microbes. Elles peuvent se 
combiner, mais le faisceau qu'elles forment en s'associant n'est pas, 
chez les différents parasites, compose exactement de méme. C'est 
pourquoi l'infection est susceptible de revétir, selon l'agent en jeu, 
des aspects multiples. 

L'aptitude à se développer à La temperature de l'hòte et à se nourrir 
aux dépens de ses matériaux est naturellement pour le microbe un 
facteur de virulence indispensable, mais il est clair que cette condition 
n'est pas suffisante : si elle l'était, de nombreux germes de putré- 
f action, inofìfensifs et banaux, prospéreraient dans l'organisme vivant 
aussi bien que chez le cadavre ; ils seraient des parasites terribles. 
Il faut donc autre chose. Les bactéries de la putréfaction représentent, 
dans l'harmonie du monde anime, un rouage nécessaire, puisqu'elles 
assurent l'incessante circulation des matériaux nutritifs azotés. Si 
l'immunité, à laquelle elles se heurtent, venait à céder, elles anéanti- 
raient les étres vivants et tariraient ainsi la source méme où elles 
puisent l'existence. 

Tout se tient dans le fonctionnement vital, il n'est pas de propriété 
physiologique qui ne puisse éventuellement venir à point aux microbes 



PfìOPRIÉTÉS MICROBIENNES EN JEU 15 

lorscju'ils attaquent l'organi&me. Par exemplo, l'aptitude à prodaire 
des spores ne siiffìt pas à conférer à un microbe le pouvoir pathogène ; 
néanmoins c'est gràce à ses spores que le bacille létanique peut, mème 
chez un animai qui s'est bien défendu, persister parfoià longtemps 
à l'état de vie latente. Nous considérerons seulement les qualités les 
plus étroitement en rapport avec le pouvoir agressif. 

Les toxines et leur mode d'action. — De nombreuses baetéries 
fabriquent des substances vénéneuses, parfois très redoutables. Panum, 
le premier, en 1856, montra que les albuminoides putréfiés contenaienl 
souvent un toxique, qu'il appela le poison putride. En 1876, Nencki 
trouva dans l'albumine pourrie un alcaloide, la collidine. Selmi appela 
ptomaines des produits analogues extraits des cadavre* ; gràce surtout 
aux travaux de Gautier et de Brieger, ce groupe s'enrichit bientót de 
nouveaux représentants, la saprine, la putrescine, la cadaverine, la 
choline ; citons encore la sepsine étudiée par Bergraann et Schmiedeberg, 
Faust, etc. 

Mais ce n'est pas à des produits de ce genre, de constitution rela- 
tivement simple et qu'on a pu definir, que les virus toxiques doivent 
leurs redoutables aptitudes. Ges substances ne sont pas les toxines 
vraies. Gelles-ci sont beaucoup plus complexes, leur structure chimique 
est mystérieuse, elles sont,selon toutevraisemblance, de nature albuiai- 
noide, elles se comportent comme des colloides. Tandis qu'une raéme 
ptomaine peut étre fabriquée par des microbes différents, elles ont ceci 
detrèsremarquable qu'elles caractérisent les microbes qui les élaborent, 
et par conséquent les accidents cfue ces microbes déterminent : ce sont 
des produits spécifiques ; les bacilles diphtérique, tétanique, etc, ont 
chacun leur poison particulier. C'est le travail fondamental de Roux 
et Yersin, pani en 1887, qui fit connaìtre le premier exemple typique 
et precisa les caractères essentiels des véritables toxines. Le bouillon (1) 
où le bacille diphtérique s'est développé quelques jours à l'étuve se 
montre, après élimination des microbes par filtration (2), extrèmement 
toxique, mais on ne parvient pas à en extraire une substance chimique 
de constitution définie. Le poison se precipite par addition d'alcool 
ou de sulfate ammonique, il est fragile, la conservation prolongée 



(1) Pour obtenirunetoxine bien active, il importe que le bacille diphté- 
rique se développé en voile, c'cst-à-dire dans des conditions de parfaite 
aérobiose, sur un bouillon porte àuu degré convenable d'alcalinité. On 
cmploie avec avantage le bouillon peiitonisé à 2 p. 100, que l'on neutra- 
lise tout d'abord exactement au tournesol par addition de carbonate 
sodique à 5 p. 100, et auquel on ajoute ensuite7centimòtrescubes par 
litre de solution de sonde caustique à 4 p. 100 (Park et Williams). Le 
bouillon préparé selon le procède -Martin est également très boa. 

(2) On peut aussi tuer les microbes par addition de toluol, et filtr.er le 
liquide sur papier après un certain temps. 



16 L'INFECTION 

l'atténut', le chauffage vers 70°, le contact avec certaines substances 
telles que l'iode, le rendent inactif. Il manifeste une tendance remar- 
quable, que sa nature colloidale explique, à se coller sur les précipités 
qu'on fait naìtre dans le liquide (phosphate tricalcique par exemple) 
ou sur d'autres adsorbants encore. 

La toxine tétanique, obtenue par Knud Faber (1890), possedè des 
propriétés analogues ; elle est plus delicate encore ; il vaut mieux la 
conserver à sec (1). Elle est, comme la toxine diphtérique, très sensible 
à l'action des acides et des alcalis. Les rayons ultra-violets, que déve- 
loppe le passage du courant dans la lampe de c^uartz à vapeur de 
mercure, la détruisent. A l'étude de l'influencc alterante de la lumière 
se rattachent de curieuses constatations relatives aux effets des 
substances fluorescentes. Tappeiner et lodlbauer (1900-04) ont observé 
que les toxines délicates, diphtérique et tétanique notamment, de 
méme que divers enzymes et certains principes actifs dusérum, 
s'altèrent lorsqu'on les expose à la lumière après les avoir additionnées 
d'une petite quantité d'éosine ou de fluorescéine, tandis qu'elles ne se 
modifient guère si la lumière intervient seule ou lorsque les mélanges 
contenant ces substances sont maintenus à l'obscurité. Les rayons 
actifs en présence d'éosine ou de fluorescéine sont ceux que ces matières 
sont capables d'absorber. Ces recherches se rattachent à celles de 
Raab (1900), d'après lesquelles des infusoires, tels le Paramecium 
caudaium, qui supportent bien les rayons lumineux, tolèrent dans 
l'obscurité la présence de matières fluorescentes, éosine, quinine, 
méthylphosphine, acridine, etc, mais périssent lorsqu'on les expose, 
mélanges à ces substances, à la lumière du jour. D'après Ledoux- 
Lebard, l'oxygène intervient dans ces phénomènes. Des animaux 
(souris, grenouilles) injectés de substances fluorescentes peuvent, sous 
l'influence de. la lumière, manifester des signes d'intoxication, et pré- 
senter notamment de l'irritation cutanee. 

Von Ermengem, qui a découvert le bacille du botulismo (1896), 
agent important d'intoxication par les viandes avariées, a trouvé que 
ce microbo sécrète un poison extrémement dangereux, délicat comme 
les précédents. Le bacille du botulismo n'est pas infectieux ; incapable 
de parasiter l'organisme, il n'est dangereux que par la toxine qu'il 
elaboro dans les viandes où il a pu s'introduire et que l'on conservo. 

Lo bacille tuberculeux produit uno substanco bien curieuse, de 
nature inconnue, précipitable par l'alcool, résistant remarquablomont 
au chauffage (olle roste intacte à 120°), et qui possedè le surprenant 
caractère d'otre inoffensivo pour les animaux normaux, tandis qu'ellc 
provoquo des troublos manifestes et memo, à doso sufTisantc, la mort, 



(1) A cet état, elle est aussi beaucoup plus résistante au cliauffage 
(Morax et Marie). 



PROPRIÉTÉS MICROBIENNES EN JEU 17 

chcz Ics organismes tuberculeux ; c'est la tubcrculine (1). De inème, la 
malléine, produit du badile de la morve, et fort analogue à la tubcr- 
culine, ne produit de réaction nette que chez les animaux niorveux. 
Aussi ces produits s'emploient-ils, à dose convenable, pour le diagnoslic 
respectif de ces deux maladies. 

Le bacille de la dysenterie, conime l'ont montré Rosenthal, Gabri- 
tchewski, etc, le vibrion cholérique (Ransom, Roux, MetchnikoIY et 
Salimbeni, 1899), d'autres vibrions analogues (Kraus), le bacille 
pyocyanique, le bacille du charbon (Marmier), fabriquent également 
des toxines plus ou moins actives. La résistance de ces poisons au 
chaufTage est inégale ; par exeniple, la toxine cholérique supporte 100^, 
la toxine dysentérique se détruit vers 80^. 

L'étude bactériologique des plaies de guerre a révélé l'iuLervention 
de microbes très toxigènes; le Bacillus cedemaliens, par exemple, a été 
étudié à ce point de vue par Weinberg et Séguin (1917). 

La fonction toxigène est-elle répanduc chez tous Ics microbes? 
II en est que l'on ne cite guère lorsqu'on parie des toxines. Chez Ics 
protozoaires parasites, la production do poisons vraiment actifs est 
particulièrement difficile à mettre en évidence. Mais si de nomljreux 
microbes n'ont pas acquis, comme agents toxigènes, la célébrité des 
bacilles tétanique ou diphtérique, il ne faut pas en conclure qu'ils 
émettent exclusivement des produits inoffensifs. L'expérimentation sur 
les animaux ne décèle nettement que les troubles très manifestes, et 
beaucoup de produits sont nuisiblcs sans étre mortcls à dose modérée. 
L'activité toxique est d'intensité très variable suivant les germes, elio 
n'est jamais absente. Très généralement l'injection de produits micro- 
biens provoque la fièvre, par un mécanisme d'ailleurs mal précise (2). 
Les liquides de culture où le pneumocoque a vécu tuent dilTicilement, 
mais l'action prolongée dans l'organismo des sécrétions de co microbo 
cngendre de graves lésions du coeur (Kiralyfi). Divers microbes de 



(1) Pour l'oblenir, on ensemence dans du bouillon glycériné à 4 p. 100 
le bacille tuberculeux qui y pousse en formant un voile. Après un mois 
environ de séjour à l'étuve, on stérilise par la chaleur, on evaporo a a 
dixième vers 90°, et on Altre sur papier. Le liquide sirupeux (très richo ou 
glycérinc) ainsi obtenu est la tuberculine brute. La tubcrculine est 
détruite par le sue gastrique (Kohler, Danielopol), par la tryitsiue, par 
ies ferments microbiens protéolytiques (Vaudremcr). La malléine se pre- 
paro comme la tuberculine. 

(2) La fiòvre s'obscrve aussi, comme on sail, dans Ics maladies prò- 
duites par les protozoaires. Dans la malaria, l'accès so déclare au 
moment où les rosaces, se désagrégrani, niottontles mérozoìtos en liberté. 
Il semble bien qu'une substanco capablo de provoqucr la fièvre soit 
libérée à ce moment; d'après Brown (1912), il so pourrail ({ut' collo 
subsLance fùt l'hématino. Il y a lieu di; rcinarquor quo co no soni pas 
nécessairemcul h-, Idxim^ Ics jdus danuiiiu^cs ([ni prosoquoiit la lìè\ro 
la plus intenso. 

L' Immunité. ^ 



18 UINFECTION 

l'intestin empoisoniw3nt ìentement l'organisme ; l'indol notamment 
peut détermincr de la sclerose artérielle (Metchnikoff, 1910). Meme 
des moisissures, telles que VAspergillus fumigaius, peuvent produire 
des substances toxiques (Bodin et Gautier, 1906). 

Il convieni d'ajouter que chez certaines bactéries la production de- 
toxine s'opère plus activement dans l'organisme que dans les cultures ; 
ce fait, à vrai dire, n'est pas general. 

Diverses toxin^s, et le poison tétanique en est l'exenipìe le plus 
décisif, sont teliement actives que leur production dans l'organisme 
suffit à expliquer tous les symptomes observés : le microbe n'agit 
alors que parie poison qu'il engendre (1). 

Les désordres provoqués par les toxines varient avec la nature de 
celles-ci ; ils les caractérisent. Ces poisons atteignent de préférence 
certaines cellules et certains tissus (2). Ainsi la toxine tétanique est 
un poison nerveux, elle manifeste une affmité remarquable pour k 
tissu nerveux. Quand on l'injecte sous la peau, elle se propage le long 
des nerfs poiar atteindre fìnalement la moelle épinière (Morax et 
Marie, 1902 ;Meyer et Ransom, 1903) ; elle se concentre dans le cordon 
nerveux et chemine dans la direction centripete. Il en résulte que 
l'inoculation à la patte d'une dose modéróe est moins dangereuse si 
le nerf sciatique est sectionné ou degènere, la conduction vers le centre 
étant interrompue. Quand la dose est trop forte, la résorption peut 
naturellement se faire par les lymphatiques et la toxine se répandre 
dans le sang (Nissen, Kitasato). Le sang des chevaux en puissance de 
tétanos peut, méme avant l'apparition des symptomes, renfermer 
des quantités très appréciables de poison. 

Les symptomes tétaniques, toujours d'ordre nerveux, peuvent 
changer d'aspect suivant la région où Fon introduit la toxine, c'est- 
à-dire selon les centres qui sont touchés en premier lieu. Ainsi, par 
inoculation intracranienne, on provoque un tétanos cérébral très 
curieux, à caractère convulsif (Roux et Dorrei, Binot). 

La toxine du botulismo est également un poison de la cellule ner- 



(1) Un millionième de centimètre cube de toxine tétanique peut tuer 
une souris ; un millième de centimètre cube, un cobaye ; un dixième 
de centimètre cube, un cheval. On a obtenu des bouillons diphtériques 
mtrés qui tuent le cobaye de 250 grammes à dose de 0,001 cenUmètre 
cube ; on dispose couramment de toxine tuant cet animai à dose de 
0,005 centimètre cube. Pour apprécier comme il convieni l'activité de 
ces poisons, il faul lenir compie de ce que, à pari les sels, le bouillon 
ne fournit qu'un faible poids de résidu sec contenant d'ailieurs une grande 
proportion de substances inoffensives, En concentrant les toxines par 
précipitation, on oblienl un produil agissant à dose extraordinairement 
faible. 

(2) Signalons à ce propos qu'ils n'agissenl pas sur les infusoires, tels que 
les paramécies (Gengou), ni sur les bactéries et levures (O. Metchni- 



PROPRIÉTÉS MICROBJET^NES EN JEU 19 

veuse, qu'elle peut altérer profondéraent ; elle détermine des parébies, 
des paralysies, des troubles sécrétoires (s-uppressioa de la sécrétion 
ealivaire), de la dilatation pupillaire, du ptosis, de la diplopie, etc; 
la niort survient <iu milieu de symptómes de paralysie bulbaire. 

Les troubles provoqués par la toxine diplitéri({iie ont été soumis par 
Roux et Yersin à une analyse approfondie. Suivant la dose, la raort 
survient après un ou plusieurs jours.On observe,au point d'inoculation, 
un fort cederne qui peut aboutir à la morti fica tion et à l'escarre. Des 
pétéchies disséminées, des épanchements de la plèvre et du péritoine, 
se produisent ; l'intestin gréle est fortement eongestionné ; on remarque 
surtout, à l'autopsie, un état hémorragique très particulier et caracté- 
ristique descapsules surrénales. La baisse de pression sanguine observóe 
au cours de la diphtérie (Arloing, Enriquez et Hallion) est vraiserabla- 
blement dans une certaine mesure en relation avec cette lésion et la 
baisse correlative de la production d'adrenaline (1). Mais il faut 
signaler, à ce propos, que k toxine agit directement sur le coeur dont 
elle aflaiblit beaucoup l'energie (Roux et Yersin) ; elle y produit du 
gonflement des faisceaux, des vacuolisations de la fibre musculaire, 
des modifìcations de la striation (Mollard et Regaux). Elle impressionne 
beaucoup aussi les éléments nerveux, ainsi qu'en témoignent notam- 
ment les paralysies post-diphtériques, que Roux et Yersin ont pu 
reproduire par des injections de toxine. Chez les enfants diphtériques^ 
le liquide sanguin renferme parfois la toxine en quantité très notaMe : 
injecté au cobaye, il peut développer de l'oedèrae (Uffenheimer). Roux 
et Yersin ont retrouvé le poison dans l'urine. 

Un caractère remarquable des toxines dipàió-ique et tétanique, 
c'est de ne jamais produire, quelle que soit la dose injectée, d'accidents 
immédiats. C'est toujours une question d'heures. Il s'agit donc d'une 
espèce d'incubation. Celle-ci, dans le tétanos, peut aller ju&que quatre 
jours ; elle est, à vrai dire, considérablement abrégée, mais non sup- 
primée, lorsque le poison est introduit directement dans les centres 
nerveux ; les symptómes peuvent alors apparaltre au bout de trois à 
cinq heures. D'autres toxines, la toxine cholérique parcxemple, agissent 
très vite. 

La toxine cholérique agit sur l'intestin gréle, dont elle détermine la 
congestion extréme ; la toxine dysentérique ne semble pas inoffensive 
pour le système nerveux, car elle détermine souvent chez le lapin la 
paralysie du train postérieur, mais elle frappe tout spécialement le 
gros intestin. Chose remarquable et qui rappelle la sympathie du poison 
tétanique pour le tissu nerveux, une affluite élective intervieni ; 
les effets du poison dysentérique sur l'intestin s'observent méme quand 



(1) Cependant rinjeclion d'adrenaline au cours de la diphtérie n'amé- 
liore pas netteraent la situation (Ritchie et Bruce, Abramow). 



20 UINFECriON 

il est introduit sous la peau du lapin ; on constate, à l'autopsie, de 
l'oedème et des hémorragies multiples du cacum, 

D'autres produits microbiens impressionnent d'une manière frap- 
pante les cellules sanguines ; ce sont les bactérioleucocidines et les 
bactériohémolysines. Metchnikoff avait déjà constate une influence 
toxique du champignon parasite des Daphnies sur les globules blancs 
de cet animai. Mais la première leucocidine typique, et l'une des plus 
importantes, a été découverte par van de Velde en 1894, étudiée ensuite 
par Neisser et Wechsberg (1901) et d'autres observateurs ; dans les 
exsudats où il pullule, le staphylocoque produit une substance assez 
delicate (destructible vers 58o), qui empoisonne et tue les leucocytes 
en leur imprimant des modifications visibles : le protoplasma semble 
se vider, le noyau devient plus apparent. On conQoit désormais l'apti- 
tude si prononcée de ce microbe à produire des suppurations, les 
leucocytes étant détruits à mesure qu'ils affluent, Eisenberg a étudié 
de méme l'action leucocidique des sécrétions du vibrion septique 
et du microbe du charbon symptomatique (1908). Il est certain que 
les bacilles tuberculeux et morveux engendrent des principes capables 
de nécroser les globules blancs ; par exemple, le bacille tuberculeux, 
comme l'a vu Dorrei, tue le leucocyte qui l'a englobé. 

Pasteur avait note déjà que les globules rouges des animaux morts 
du charbon sont dans un état special de viscosité et de fragmentation, 
Bordet constata (1897) que les lapins infectés de streptocoque très 
virulent meurent en présentant une hémolyse totale du sang, lequel 
ressemble alors à du sirop de groseille. Gette hémolysine strepto- 
coccique a été obtenue ensuite dans les cultures en bouillon-sérum 
(Besredka, 1901). Le pouvoir hémolytique est fort prononcé aussi dans 
les cultures de tétanos (Ehrlich, 1898; Madsen, 1899), dans celles de 
certains vibrions paracholériques (Kraus et Clairmont, 1900), etc. 
Le staphylocoque produit une hémolysine active (Neisser et Weichs- 
berg, 1901) qui semble bien identique (Gengou) à la leucocidine (1). 
Bulloch et Hunter (1900) ont pu obtenir une pyocyanolysine ; Casa- 
grandi, Heyrovski et Landsteiner (1907) ont étudié l'hémolysine du 
charbon. 

La tétanolysine est differente du poison tétanique |)roprement dit ; 
elle est plus sensible au chauffage (elle se détruit à 50°) ; les globules 
rouges absorbent la tétanolysine, mais non la toxine vraie. 

G'est à coté de ces lysines qu'il convient de ranger les sécrétions dites 
agressiques, sur lesquelles Bail notamment a beaucoup insistè, et 
dont l'eiTet principal est de paralyser la phagocytose en favorisant 
ainsi l'infection ; Wassermann et Gitron (1905) ont vu que ces sub- 
stances peuvent aussi se former dans les milieux artificiels. Bouchard, 

(1) Les émulsions de staphylocoques développés sur gelose addilion- 
née de sang chauffé vers 80° contiennent cette matière en abondance. 



PliOPRIÉTÉS MJCROBIENNES EN JEU 21 

Roger, en 1889, avaient déjà constate que les produits sécrétés par les 
hacilles pyocyanique et du charbon symptomatique favorisent nette- 
ment l'infcction. 

Les poisons que nous venons de considérer méritent le nom de 
toxines diffusibles, car les microbes dont ils proviennent les libèrent 
aisóment dans le liquide ambiant. Mais d'autres principes nocifs 
restent plus obstinément confìnés dans la trame méine du microbe 
producteur. Ce sont les endotoxines,sur lesquelles Pfeiffer a particu- 
lièrcment attiré l'attention. Chose remarquable, les protéines micro- 
biennes, méme lorsqu'il s'agit de germes non pathogènes, sont très 
généralement toxiques, provoquent une fìèvre intense et, selon Schit- 
tenhelm et Weichardt (1911), augmentent notablement l'élimination 
azotée (1). Divers virus fournissent, lorsqu'on traite les corps micro- 
biens par des procédés appropriés, des extraits très vénéneux. A vrai 
dire, la démarcation entre les toxines diffusibles et les endotoxines 
n'est pas très stricte, la facilité avec laquelle les principes nuisibles 
se dégagent présente tous les degrés ; les corps des bacilles tuberculeux 
sont très riches en tuberculine, laquelle diffuse partiellement dans le 
liquide ambiant ; le bacille typhique libere assez aisément son poison 
(Ciiantemesse). Dans les cultures jeunes de bacille dysentérique, le 
poison est concentré dans les corps microbiens ; la diffusion enrichit 
peu à peu le liquide en toxine. Les vibrions cholériques retiennent 
dans leur trame une proportion très notable du poison. On peut retirer 
une certaine quantité d'endotoxine par simple macération prolongée 
dans de l'eau (autolyse), mais on obtient des résultats meilleurs en 
désagrégcant Ics microbes pour libérer leur contenu. Hahn les soumet 
après broyage à une pression considérable (2). Mac Fadyen et Rowland 
(1902) les triturent après congélation dans l'air liquide. Besredka (1906) 
dessèche les microbes, y ajoute du sei, broie le tout en poudre fine, 
additionne d'eau distillée jusqu'à teneur saline de 0,9 p. 100. Il obtient 
par ce moyen, qui fait intervenir, outre la trituration, des influences 
osmotiques, des endotoxines fort actives, aux dépens notamment des 
bacilles typhique, dysentérique et pesteux. Rowland broie les corps 
microbiens avec du sulfate de sonde fraìchement calcine et ajoute à la 
poudre sèdie ainsi obtenue 20 parties d'eau distillée, NicoUe, Debains 
et Loiseau (1916), qui ont adopté ce procède pour le poison dysen- 



(1) Vaughan et ses collabora teurs ont beaucoup étudié les protéines 
microbiennes, aux dépens desquelles ils ont obtenu, par digestion avec 
des acides étendus cu des alcalis (solution de NaOH à 2 p. 100 dans 
ralcool) des produits toxiques. A vrai dire, ceux-ci apparaissent égUo- 
mcnt lors'^u'on traite de la méme fagon des albuminoides animaux ou vé- 
gétaux. 

(2) On le sait, c'est par ce procède que Buchner a retiré de la levure de 
bière la zymase qui transforme directement le sucre en alcool et acide 
carbonique. 



22 UINFECTIQN 

térique, fìltrent après un jour sur papier tapissé die terre d'infusoires, 
Slalineano a extrait rendotaxine du coecobacilie de l'inflaenza, 
Noèl Bernard celle du microcoque de la fièvre de Malte, Roger celle 
(fu champignon du muguet, Ouveilhier celle du bacille diphtérique. 
Bordel et Gengoa (1909) extraient du bacille coqueluchcuac un principe 
très actìf , doué de propriétés irritantes et nécrotisantes fort intenses ; 
on doit admettre que, chez l'enfant atteint, le rakrobe libere des quan- 
tités appréciables de ce poison qui détemiine une vraie corrosìon de la 
surface des bronches et tes quintes caractéristiques. 

Gomme celie des toxines plus diffusibles, la résistance des endo- 
to^nes aux agents physiques ou chimiques est très variable. L'endo- 
toxine pesteuse s'altère vers 70«, Fendotoxine typhiquie seulement 
vers 130<^ (Besredka). Le poison co^juelucheux est très fragile ; le 
chaufTage a 55®, le chloroforme, le toluol, etc, le rendent inaetif 
(Bordet et Gengou) ; il convient de le conserver à l'état sec. 

L'injection d'émulsions microbiennes méme tuées provoque fré- 
quemment la suppuration. Oue sont ces principes pyogènes? Si l'on 
centrifuge de telles émulsions et injecte seulement le liquide surnageant 
lìmpide, on n'observe d'ordinaire pas de suppuration. Buchner en 
concluait que les matières pyogènes sont liées aux corps microbiens. 
Il faut en réalité tenir compte de ce que la suppuration, c'est-à-dire 
l'afflux abondant et prolongé des leucocytes, n'est possible que si les 
matières actives restent assez longtemps sur place ; il faut donc que 
celles-ci soient présentées de fagon à n'ètre point promptement 
résorbées ; on congoit ainsi qu'elles puissent.sans provoquer d'abcès, 
exister dans les liquides limpides, aisément résorbables, qu'on séparé 
des microbes. On démontre au surplus, nous le verrons plus loin, que 
ces liquides attirent les leucocytes. On est mal renseigné quant aux 
rapports éventuels entre ce pouvoir attractif et la toxicité proprement 
dite. 

Les poisons microbiens si actifs, si complexes, de nature mal eonnue, 
mais très vraisemblablement albuminoi'de, que nous avons considérés, 
trouvent leurs pareils dans le monde des animaux et des plantes. Les 
premiers renseignements précis concernant les toxines végétales sont 
dus à Bruylants et Venneman (1884). On savait que la macération de 
graines d'Abnis precalorius ou jéquirity est douée d'un pouvoir 
phlogogène très intense, que l'on attribuait à des microbes. Bruylants 
et Venneman montrèrent qu'on peut extraire du macere une substance 
albuminoide très irritante à laquelle celui-ci doit ses propriétés et dont 
l'injection au lapin est dangereuse : c'est l'abrine. De méme, les 
graines de Ricinus c&mmunis (euphorbiacée) donnent par macération 
la ricine. La robrne, qui provient de Técorce de Robinia pseudoacacia, 
la crotme, qui provient du Crolon iiylium, sont analogues. Ce sont d^s 
substances extrémement toxiques, delicate», sensibles à la chaleur, 
n empoisonnant en general qu'après une période d'incubation plus 



PROPRIÉTÉS MICROBFENNES EN JEU 23 

ou moins longue. EHes sonttrè& irritantes : rabrinemstillée dans I'cbìI 
provoque une inflaramation violente de la conjonctive ; la ricine déter- 
mine de l'enterite hèraorragique, de la néphrite, de la dégénérescence 
des parenchymes. Une propriété curieuse, très prononcée surtout chez; 
la ricine, est d'agglutiner violemment les globules (Kobert et Still- 
marck) et de précipiter Ics alburainoides du sérom et du lait (1). 
On. a retiré des champignons vénéneux divers poisons : l'extrait 
<l'.4ffiani7a phallotdes notamment contieni une toxine^ et une hémolysine 
(Kobert, 1901; Abel et Ford, Ford et Rockwood); la saponine, qui est 
hémolytique,détruit les protozoaires, trypanosomes parexemple, mais 
non ks bactéries (Landsteiner, Russ, Neufeld et Prowazek). 

Les poisons animaux, comme ceux des plantes, ont joué un role 
important dans l'étude de l'immunité. Les venins des serpents, à 
l'étude desquels de nombreux savants, et notamment Calmette, ont 
consacré beaucoup d'elTorts, déterminent des effets toxìques nombreux 
ai variés, qui diffèrent d'ailleurs suivant l'animai producteur. Celui des 
vipéridés tue plutót par altération du sang, celui des colubridés, 
plutòt par intoxication nerveuse aflectant les fonctions circulatoire 
et respiratoire. On trouve dans ces venins des neurotoxines (2), des 
héraolysines (Stephens et Myers, 1898), des substances coagulanl le 
sang (vipéridés) ou anticoagulantes (colubridés),des enzymes protéoly- 
tiques (Flexner et Nogucbi, Delezenne, 1902; Launoy, 1903 ; Noe, 1904), 
<3apables de digérer par exemple la gelatine et la fibrine. Les venins 
tuent les protozoaires (Noe, Goebel). Une propriété d'ordre diastasique 
«t très intéressante, notée par Ludecke (1905), Manwaring, et étudiée 
surtout par Delezenne et W^^ Ledebt, est de décomposer la lécithine 
en éliminant les acides gras non saturés (acide oléique) et de la trans- 
former ainsi en une substance très hémolytique (3). Cette désinté- 



(1) Diverses albumines végétales extraites notamment des graines de 
certaines papillonacèes {Phas^olus, Pisjm, Vida, etc.), manifestent 
aussi, sans posseder de toxicité appréciable, ces propriétés aggluti- 
nante et precipitante (Landsteiner et Raubitschek). 

(2) Les lésions des cellules nerveuses chez les animaux morts d'enve- 
nimalion ont élé éludiées notamment parEwinget Bailey (1900), par 
L^mb (1904), etc. D'autres organesd'ailleurssouffrent encore; le foie est 
Irès atleint, les cellules hépaliques subissent la né>crose, les altérations 
rénales sont manifesles, les poumons présentent des infarctus. L'analyse 
physiologique des troubles engendrés par les divers venins a été faite 
notamment par Arthus ; nous y reviendrons brièvement à propos des 
anticorps. La dose minima mortelle des venins est tròs réduite : il sufTìt 
par exemple de 0,0002 grammo de venin sec de Naja tripudìans pour tuer 
un cobaye de 600 à 700 grammes, de 0,025 grarome de venin sec de cobra 
pour tuer un cheval (Calmetle). 

(3) C'est ainsi que s'explique le pouvoir hémolytique puissant, signalé 
par Kyes et Sachs, des mélanges venin-lécilhino ; nous y reviendrons. 
L'action toxique sur les protozoaires s'explique de mème (Lovaditi et 
Rosenbaum, 1908). On peut citer, à ce propos, comme analogue à la dias- 



24 VINFECTION 

gration Ubère en outre, dans les mélanges de venin et de jaune d'oeuf , 
des substances très toxiques (Delezenne et Ledebt). 

Tandis que les diastases des venins sont sensibles à la chaleur, la 
neurotoxine, très abondante dans le venin de cobra, resiste à 85°. 

Le venin d'araignée est très hémolytique ; Robert (1901), Sachs 
(1902) ont étudié cette arachnolysine {Epeira diadema), ainsi que ses 
effets physiologiques. 

Le venin des scorpions,introduit dans la plaie, provoquedes douleurs 
vives, une excitation violente, des contractions, puis de la paralysie 
respiratoire comme le venin de cobra (Valentin, 1876;Bert, 1885). Il est 
hémolytique ; son étude a été poursuivie notamment par Calmette, 
Kyes, etc. 

Le venin des scolopendres, introduit dans les veines du lapin, donne 
de la paralysie immediate et coagule le sang (Briot, 1904). 

Phisalix (1890), Langer, d'autres encore, ont observé les efTets du 
venin des abeilles ; ce poison est hémolytique (Morgenroth et Carpi, 
1905). 

Phisalix et Bertrand ont étudié le venin des crapauds ; en extrayant 
par la solution physiologique de sei marin la peau de crapauds tels que 
Bombinaior igneiis, on obtient par filtration un liquide hémolytique 
très actif sur les globules rouges de mouton, peu actif sur ceux des 
oiseaux, inactif sur ceux de la grenouille etdu crapaud (Pugliese, 1898; 
Proscher, 1902) et dont les propriétés disparaissent par chauflage 
à 560. 

Divers poissons possèdent également un appareil venimeux ; celui 
de la vive notamment a été beaucoup étudié (Gressin, 1884; Phisalix, 
1899; Robert, 1902; Briot, 1904). Les glandes,placées à la base d'épines 
piquantes, fournissent un venin dont la pénétration dans la plaie est 
très douloureuse, et qui est hémolytique. 

On a constate la présence de substances nuisibles dans le corps do 
certains vers parasites ; ainsi le liquide périentérique de VAscaris 
contiendrait un produit irritant. L'extrait de sclérostome, parasite du 
cheval et qui se nourrit de sang, est hémolytique ; il renferme, comme 
l'extrait de sangsue, un principe qui empéche la coagulation. 

La sarcocystine, extraite des grosses sarcosporidies de l'oesophage 
du mouton, produit chez le lapin des troubles nerveux. 

Comme nous le verrons plus loin, c'est une règie generale que les 
sérums manifestent une toxicité plus ou moins accusée vis-à-vis des 
espèces animales différentes. Le sérum de certains animaux, tels qué 
l'anguille, est extrémement vénéneux pour les mammifères (Mosso, 
1888) ; il agit sur le système nerveux et, d'autre part, il est très hémo- 



tase du venin, la lipase pancréatique ; celle-ci, ajouté^ à diversesgraisses, 
fait apparaìtre des acides gras et des savons doués de propriétés hémo- 
lyliqucs (Noguchj, 1907). 



PROPRIÉTÉS MICRODJENNES ElSi JEU 25 

lyLiquc (1). Les infusoires (paramécies) résistent (0. Metchnikofl'j. 
Le sérum de nombreux serpents, venimeux ou non, est toxique éga- 
leniont, de méine que celui de nombreux poissons (lamproie, raie, 
torpillc, etc.) étudiés à ce point de vue notamment par Gley, Camus 
et Gley, Briot. 

Commcnt agissent les toxines? Nous l'avons vu, certaines d'entre 
elles déterminent, dans les cellules qu'elles atteignent, des lésions 
parfois très évidentes. Mais une propriété très répandue parmi ces 
substances, et qui est essentielle en ce qu'elle explique comment elles 
pcuvent entrcr en réaction avec les éléments cellulaires, c'est l'aptitude 
à la fixation. Nous l'avons rappelé plus haut, les toxines, comme 
d'ailleurs les colloides en general, ont une tendance très manifeste à 
s'accoler, à se souder à des substrats divers qui, gràce à de tels phéno- 
mènes d'adsorption, peuvent les happer au passage. L'alcool, le sulfate 
ammonique précipitent aisément les toxines, mais il n'est pas certain 
que celles-ci soient, par elles-mémes et directement, bien sensibles à 
cette influence ; peut-étre sont-elles simplement adsorbées par d'autres 
matériaux albuminoides que les réactifs employés condensent en 
flocons ; l'adhérence aux précipités minéraux (phosphate calciquc,,noir 
animai, etc), signalée par Roux et Yersin, Zunz et Jacqué, plaide en 
faveur de cette manière de voir. Sans doute la chaleur agit-elle parfois 
en agrégeant les molécules de matiòres inofTensives, lesquelles, en se 
réunissant, entraìnent avec elles les molécules toxiques. Ainsi, la 
staphylolysine est, par clle-méme, beaucoup plus résistante au chauf- 
fage qu'on ne le croyait au début ; la lysine du Bjcillus megaih'rium 
a donne lieu à la méme remarque (Atkin). Certaines toxines sont 
adsorbées par la lécithine, la cholestérine (Landsteiner), par des 
graisses ou des cires (Walbum), par le karragen (Lingelsheim), le carmin 
(Stoudensky) ; les toxines tétanique et diphtérique, l'abrine, la ricine, 
s'accolent aisément à l'adrenaline, qui les rend inoffensives (2) (Marie) ; 
la fibrine absorbe la ricine. 

On peut considérer comme un fait general que les toxines se fixent 
sur les cellules qu'elles empoisonnent. Les leucocidines et hémolysines 
microbiennes se fixent sur les globules blancs ou rouges (3). Rehns 

(1) Selon les cspècesanimales, les globules rouges ou les éléments ner- 
veux sont spécialement vulnérablcs. Chezla marmotte, les globules rouges 
sont relativement résistants, mais les centrcs nerveux sont très sensibles 
(Camus et Gley, 1905). 

(2) Ce phénomcne ne se produit pas dans l'organismo, ni mème au 
contact de capsule surrenale broyéc (Marie); il est probableque l'adsor )- 
tion est empéchée, dans ces conditions, par des matières colloidales. 
L'union du poison et de l'adrenaline ne s'opère pasen proportions fìxes ; 
elle est sans doute de nature colloidale (Abramow et Mischenikow) ; on 
congoit ainsi qu'elle n'enlève pas au poison sa qualité antigénique 
(Marie, 1918). 

(3) La fixation de poison est la condilion première de l'hémolyse, mais 



26 VINFECTJON 

a vu (1902) que le contact des globules rouges enlève à la ricine sa 
toxicité et son pouvoir aggltttinant ; les globules aiasi traités, séparés 
par centrifugation, se montrent toxiques. L'arachnolysine se fixe sur 
les globules rouges qu'elle est capable d'hémolyser, mais non sur les 
hématies résistantes d'autres espèces animales (Sachs). La cretine se 
comporte semblablement (Jacoby). Les trypanosomes, qui sant détruits 
par le venin de cobra, l'absorbent. La saponine, qui est hémolytique, 
entre en réaction avec les globules en s'unissant à leur lécithine ; elle 
peut agir sur d'autres substances encore, telles que la eholestérine. 
Chez les tuberculeux,. qui, on le sait, sont sensibles à la tuberculine, 
celle-ci semblebien se flxer surlestissus dont eileprovoquelacongestion. 

On eomprend dès lors pourquoi les toxines, poison dipbtérique ou 
tétanique par exemple, injectées dans les veines, disparaissent d'ordi- 
naire très vite de la circulation, ainsi que Heyraans et Deeroly, Decroly 
et Ronse, Donitz, Knorr, etc.,l'ont observé, sans qu'on les retrouve 
dans les émonetoires ; elles se fìxent sur les tissus. Parfois, on peut 
constater leur présenee dans les organes interaes, qui se montrent 
toxiques. A vrai dire, la promptitude avec laquelle le sang se débarrasse 
des toxines injectées est inégale selon la nature de celles-ci et l'espèce 
animale. Si, ayant broyé du cerveau, on ajoute à cette pàté de la 
toxine tétanique, le mélange n'est pas vénéneux (Wassermann et 
Takaki) ; la toxine est adsorbée. La substance qui opere cette fìxation 
est, selon toute vraisemblance, de nature albuminoide (Marie et 
Tiffeneau) ; seulement, on ne peut affirmer avec une entière cértitude 
que ce principe, pour la plus grande part responsable de l'absorption 
in vitro, soit précisément eelui qui, in vivo, arrète la toxine et lui 
permet ainsi, en Femmagasinant dans l'élément cellulaire, d'exercer 
sa funeste influence. 

Yu l'impossibilité de caractériser ehimiquement les toxines, et la 
petitesse des doses auxquelles elles sont encore actives, il est parti- 
culièrement diffìcile d'élucider le mécanisme de leur fìxation et la 
raison de leur affluite élective pour certainséléments. Rien ne démontre, 
certes, que les interprétations proposées concernant la fìxation d'autres 
substances que l'on retrouve plus aisément et que l'on a étudiées à ce 
point de vue s'appliquent à l'absorption des toxines, mais les rappro- 
chements ont leur intérét. Les recherches d'Ehrlich sur les colorations 
vitales ont montré que de nombreuses eouleurs d'aniline, injectées 
dans la circulation, manifestent une affluite remarquable pour le 
système nerveux, sont en d'autres termes neurotropes (1) ; en règie 



celle-ci n'apparai t (Madsen, 1899) qu'après une perioda latente dont la 
durée dépend de la dose mise en oeuvre et de la temperature ; le froid 
la contrarie. 

(1) Ehrlich a émis l'opinion que la propriété des eouleurs de teindre tei 
ou tei constituant cellulaiye dépendrait de l'existence, dans la molécule 



PROPHIÉTÉS MICBOBIENNES EN JEU 27 

très generale, ces couleurs ont le caractère bafsique ; telles sont la 
vésnvine, la chrysoidine, l'auramine, le rouge neutre, le bleu de méthy- 
lène, la pbosphine ; on congoit d'ailieurs que Ics couleurs acides soient 
retenues plus énergiquement par le sang^dont la réaction est alcaline. 
On s^est fréquemment inspiré, pour expliquer les phénomènes de 
fixation, de la notion des co^f ficients de partage. Lorsque deux liquideg 
peu solubles Fun dans l'autre, tels l'eau et l'éther, se trouventen pré- 
>pnee, et qu'on ajoute une substance inégalement soluble dana ces 
liquides, cetle matière se partage entra les deux solvants suivant un 
coeffìcient suscoptible d'ailieurs de varier soua certaines influences, 
celle de la temperature notamment ; on la retrouve en plus grande 
abondance, corame on peut le prévoir, dans le liquide qui la dissout 
le niieux. Overton attaché grande importance à ce fait que la couche 
périphérique du protoplasme des cellules, et notamment des cellules 
nerveuses, est imprégnée de matières grasses ou lipoi'diques, lesquelles 
manifestent un pouvoir dissolvant prononcé vis-à-vis de diverses 
substances qui, par suite, tendent à s'accumuler à ce niveau ; ainsi 
s'expliqucrait l'action des anesthésiqties et narcotiques sur les éléments 
nerveux. Traube insiste en outre sur la notion qu'en règie generale les 
matières de ce genre abaissent la tension superfìcielle de l'eau et 
tendent corrélativement, corame Gibbs l'a montré, à se porter à la 
périphérie du liquide et mème à le quitter si elles rencontrent une 
-ubstance, telle un lipolde, capable de les dissoudre ; l'abaissement de 
la tension contribue donc à assurer leur absorption par les membranes 
cellulaires. On ne saurait méconnaìtre l'importance primordiale, dans 
les processos de fìxation en general, et notamment dansl'absorption des 
toxines, de ce faeteur physique, l'adhésion moléculaire, quelle que soit 
d'ailieurs la cause première qui commande ce genre d'affinité, l'affmité 
(lite de contact, dont dépendent par exemple les phénomènes de 
leinture. Le ròle prépondérant joué par les facteurs physiques leur est 
reconnu par la plupart des interprétations proposées. 

La fìxation de la toxine étant le premier acte, comment se déroule la 

faconde phase, celle de l'intoxication proprement dite? La réponse 

-t moins aisce encore. La sensibilité de nombreuses toxines au chauf- 

fage, leur tendance à l'adsorption, leur surprenante activité, ont porte 

certains auteurs à les rapprocTier des diastases. On a émis l'opinion 



de ces couleurs, de certains groupements atomiques spéciaux, qui pré- 
sideraient à la fìxation en se combinant au substrat. Gomme nous le 
verrons plus loin, il a étendu aux toxines cotte conceptioii relative à la 
colora tion. D'après lui, les toxines s'uniraient à la cellule gràce à un 
groupement atomiquc combinable (haptophore) et l'iritoxiqueraient 
ensuite gràce à un autre groupement (toxophore). Mais les recherches 
d'Evans et Schuiemann (1914) concemant les couleurs ne sont pas favo- 
rablcs à l'idée que le pouvoir colorant serali lié à l'existence de tei ou tei 
groupement atomique definì. 



28 VINFECTION 

qu'elles ne seraient pas toxiques par elles-mémes et primitivement, 
mais qu'elles développeraient dans l'organisme des processus fermen- 
tatifs aboutissant à la production de substances directement véné- 
neuses ; on s'expliquerait ainsi plus facilement qua plusieurs toxines 
n'empoisonnent qu'après une période latente assez longue. Si, comme 
Delezenne le fait remarquer, cette hypothèse puise une vraisemblance 
nouvelle dans les observations récentes relatives aux poisons résultant 
de l'action enzymatique du venin sur la lécithine, il n'est pas démontré 
néanmoins qu'elle corresponde à la généralité des faits (1). 

Le peu que nous avons rappelé des toxines suffit à faire apprécier 
toute la valeur de l'arme ofTensive qu'elles représentent pour les 
microbes. Mais le pouvoir, dont le bacille tétanique par exemple est 
éminemment doué, d'intoxiquer des éléments nobles tels que les 
cellules nerveuses, n'autorise pas à lui seul, cela va sans dire, le germe 
à s'implanter chez son hòte. Le bacille du botulisme scerete uh des 
poisons les plus terribles que nous connaissions ; il n'est cepcndant 
pas virulent, car il ne peut s'installer dans les tissus. Virulence et 
toxicité, celle-ci si puissant auxiliaire de celle-là, ne sont pas stricte- 
ment parallèles. Si toxigènes qu'ils soient, les bacilles diphtérique et 
tétanique manquent de certaines aptitudes nécessaires à l'envahisse- 
ment total de l'organisme ; ils restent, le second surtout, étroitement 
confmés au point de pénétration, d'où leurs poisons malheureusement 
diffusent au loin. Quand on compare divers échantillons d'une méme 
espèce, il est logique de presumer (et la prévision se vérifie souvent) 
que le plus toxigène est aussi le plus redoutable ; c'est bien ainsi que 
se comportent par exemple les bacilles diphtériques. La concordance 
pourtant ne s'observe pas toujours : ainsi, chez le microbe du charbon 
symptomatique, le pouvoir toxigène et l'infectiosité ne marchent pas 
de pair (Grassberger et Schattenfroh) : les germes très virulents qu'on 
retire de l'exsudat ne fabriquent pas beaucoup de poison ; l'aptitude 
à le produire se développe nettement dans la suite par cultures suc- 
cessives en bouillon. 

Capacitò d'adaptation, variabilité. — S'implanter dans l'orga- 
nisme, s'y maintenir ou méme s'y généraliser en déjouant la défense, 
c'est dans cette aptitude à s'établir en dépit des obstacles qu'intervient 
avec évidence cette propriété fondamentale si répandue et si souvent 
en jeu chez les étres vivants, le pouvoir de s'adapter. Cette qualité, 



(1) La lécithine, ou certains produits analogues, favorise remarqua- 
blement l'action de certains poisons. Un exemple frappant esl celui de 
la toxine tétanique (Marie, 1914). Des traces de toxine considérablement 
inférieures aux doses capables par elles-mémes de développer la maladie 
déterminent un tétanos locai lorsqu'on les a additionnées de jaune 
d'ceuf. 



PROPRIÉTÉS MICROBIENNES EN JEU 29 

précieuse expression de la plasticité physiologique^ est d'une impor' 
lance extréme pour l'étu<5e^de l'infcction. 

Que, gràce à l'accoutumance, les étres microscopiques paiviennent 
souvent à s'accommoder de conditions de vie inusitces ou rnéme très 
défectueuses, c'est ce que prouvent de multiples exemples, Parmi ceux 
que l'on cite souvent, beaucoup se rapportent à des germes non patho- 
gèncs ; peut-étre estimcra-t-on qu'en les considérant nous sortirions 
de notre cadre. 

Mais puisqu'il s'agit d'une propriété très generale, et qu'on retrouve 
dans les diverses manifestations de la vie, un exemple en vaut un 
autre. Rappelons tout d'abord quelques faits relatifs aux phénc- 
mènes de nutrition. 

La levure de bière, qui s'accommode fort bien de l'anaérobiose, se 
trouve parfaitement à l'aise dans les milieux largement aérés ; la diffé- 
rence c'est que, dans le premier cas, l'impossibilité d'oxyder l'oblige 
à s'arréter, dans la désassimilation de son sucre, au terme alcool, 
tandis que, dans le second,elle combure activement raliment,en retire 
beaucoup d'energie, et se multiplie corrélativement avec une luxuriance 
extréme (Pasteur). Mais la levure s'est habituée depuis longtemps à 
joucr l'un ou l'autre de ces roles, et nous trouvons sa plasticité très 
naturelle. Les mucors, végétaux normalement aérobies, se mettent, 
lorsqu'on les immerge dans une solution de sucre, à faire fermenter 
celui-ci ; dans ces conditions, ils rappellent, dans une certaine mesure, 
la forme des levures dont ils imitent les fonctions ; ils se cloisonnent en 
segments trapus, souvent méme ovoides. La levure, quand on lui offre 
du glucose ou du saccharose, ne produit pas de diastase dédoublant 
le maltese, elle en fabrique en préscnce de ce sucre (Bourquelot). 
Dienert a habitué la levure à faire fermenter le galactose, ce qu'elle 
ne fait pas sans une cducation préalable. L'Aspergilliis glauciis, nourri 
de lactate calcique, y pousse fort bien, mais n'y engendre ni sucrase, 
ni presure, ni caséase ; la première apparaìt dans les solutions de sucre, 
les deux autres, seulement dans le lait (Duclaux). L'Aspergillus niger 
ne produit de tannase qu'en prcsence de tannin (Pottevin). Souvent 
donc, les diastases se montrent seulement quand leur présence est 
utile. Aux dépens du bacille pyocyaniquc, qui normalement fait deux 
pigments, un vert et un bleu, Gessard a obtenu, par des changements 
dans l'alimentation, une race de couleur bleue, une autre de teinte 
verte, une troisicme qui reste incolore. Neisser et Massini ont étudié 
attentivcment, au point de vue de la variabilité, un microbe coliforme, 
le Coli mulabìle. On sait que le coli typique, ensemencé sur milieu solide 
contenant du lactose et du tournesol bleu, attaque ce sucre en produi- 
sant des acides et forme par conséquent des colonies teintes en rouge. 
Ouant au Coli mulabile, ses colonies sont, au début, «ntièrement 
bleues, mais donnent souvent naissance ensuite, sur leur bord, à des 
colonies filles qui rougissent et qui, repiquées, engendrent des colonies 



30 L'INFECTION 

nouvelles se comportant de mérae (1). Donc, chez certains individias 
microbiens de la colonie primitive, le pouvoir de trans former le lactose 
en acide se manifeste pour se transmettre ensuite. 

S'ils s'adaptent à la nature de l' alimenta tion, Jes étres vivants 
peuvent aussi s'accoutumer à t)rav«r des influences nuisibles, Colin 
(1854) a habitué les euplotes d'eau douce à vivre dans de l'eau de mer 
artificielle renfermant 4 p. 100 de NaCl. Certains infusoires ont pu 
progressi vement s'habituer, soit à de hautes températures (D-allinger), 
soit à des Solutions coocentrées (Massart) ; chose digne de remarque, 
les races ainsi modifiées se raontrent corrélativement trés sensibles, 
soit au froid, soit à l'abaissement de la tension osmotique. Davenport 
et Neal (1896) ont amene des infusoires à tolérer un€ concentration 
de sublime quadruple de celle qui d'habitude est mortelle. Daniel 
(1908) a accGutumé des paramécies et des stentors à l'eau distillée ou 
à des doses assez fortes d'alcool. Kossiakoff est parvenu à faire tolérer 
par diverses bactéries des doses de sublime ou d'acide borique doubles 
de celles que primitivem^nt elles supportaient. Les levures s'accou- 
tument remarquablement aux fluorures (Effront) (2) ; chose curieuse, 
elles produisent alors plus d'akool. Ouignard et Charrin ont habitué 
le bacille pyocyanique à divers antiseptiques (naphtol, acide sali- 
cylique, etc), Danysz, Marks, les bacilles charbonneux ou para- 
typhique (3) à l'arsenic, Haendel et Ba«rthlein le bacille paratyphique 
à la quinine Kòhne (1914) ceux du rouget et du charbon au salvarsan^ 
Shiga, diverses bactéries à des couleurs, bleu de méthylène, violet 
d'éthyle, etc, ì'accoutumance à l'une de ces couleurs n'entralnant 
pas nécessairement celle à d'autres. A l'occasion de tentatives de 
chimiothérapie de l'infection due au pneumocoque, Morgenroth et 
Kaufmann, Rosenthal et Stein (1914) ont constate que ce microbe 



(1) On pourraìt croire qu'en de tels cas on assiste à l'apparition d'une 
propriété nouvelle, à la création d'une fonction. C'est peu probable. II 
s'agitvraisemblablementd'aptitudes qui restent latentes aussi longtempa 
qu'il n'y a point de raisonjpour elles de se manifesterà mais qui s'éveillent 
au moment opportun. Parfois, à vrai dire, l'habitude deproduire une dias- 
tase donnée s'est tellcment incrustée dans Tètre vivant, qu'on voit ce 
principe actif apparaìtre encore en l'absence de l'aliment correspondant. 
Ainsi, V Aspergillus glaucus produit toujours,méme en l'absence d'amidon, 
de l'amylase (Duclaux). D'après Grezes, V Aspergillus niger fabrique de 
la sucrase quand on lui offre, au lieu de sucre, de l'acide suscinique. 

(2) D'après Euler et Gramer (1914), cela tient à ce que la levure par- 
vient à fabriquer des produits qui la protègent contre ces poisons. Les 
extraits aqueux de levures accoutumées, ajoutés au liquide fluoré où l'on 
ensemence une levure ordinaire, permettent à celle-ci de s'y développer. 

(3) Dans les expériences de Marks (1910), le paratyphique a fini par 
tolérer huit fois la dose d'acide arsénieux qu'il supportali au début. Mais 
le bacille accoutumé perd sa mobilile ; il la reprend lorsqu'on le reporte 
sur milieu exempt d'arsenic. Fati assez curieux, le microbe adapté à 
l'arsenic l'est aussi à l'antimoine. 



PliOPRIÉTÉS MICEOBIENNES EN JEU 31 

peut devenir résistanl à l'éthylhydrocupréine ou au camphre. Richet 
(1917) a aecoulumé le ferment lactique à de nombreuscs substances : 
bromuro, arséniate et séléniate de potassium, siilfate de euivre, nitrate 
de thallium, etc. Chez les malades traités par l'atoxyl, les trypa- 
nosomes peuvent se modifier au point de ne plus ressentirl'influence, 
pemicieuse pour eux tout d'abord, de ce médicament ; leurs descen- 
dants héritent de cette immunité et dév^loppent en conséquence une 
maladie que l'atoxyl n'amende pas. Ehrlich, qui observa ce fait, obtint 
des races respectivement et spécifiquement résistantes vis-à-vis soit de 
l'arsenic, soit des couleurs de benzidine, soit des couleurs de tri- 
phénylmétàane. 

On pourrait multiplier ces exemples. Pour l'étude de l'immunité, 
ils sont très suggestifs, car, dans l'organismi où iis végètent, les microbcs 
se trouvent dans la nécessité non seulement de s'adapter aussi parfai- 
tement que possible aux conditions alimentaires oflertes, mais aussi, 
bien souvent, de se dérober aux armes qui leur sont opposées : pour y 
réussir, ils ont recours parfois à des procédés bien curieux que nous 
rencontrerons et qui leur servent, par exemple, à échapper aux cellules 
chargées de la défense de l'organisme, à resister à l'influence anta- 
goniste des principes dissous dans le sérum, etc. Mais nous pouvons 
dès à présent comprendre, en principe, le phénomène si important 
du renforcement de la virulence par la méthode des passages, que 
Pasteur découvrit. Inoculons par exemple au lapin un streptocoque 
provenant de l'homme. En general, il faut employer au début, pour 
tuer l'animai, une dose assez forte. Ayant retiré le microbe du cadavre, 
injectons-le à un second lapin, puis, de la méme fa^on, à un troisième, 
et ainsi de suite. La dose minimale nécessaire s'abaisse progregsi- 
vement jusqu'à une quantité limite qui peut étre très faible (1). Ce 
phénomène de l'appropriation à l'hóte peut méme, dans certains cas 
(pas très fréquents en vérité), se réaliser in vilro. Dans la nature, le 
virus péripneumonique parasite la bète bovine, et non la chèvre ; 
or, on peut, en le cultivant dans du sérum de chèvre, le rendre patho- 
gène pour celle-ci (Dujardin-Beaumetz). In vivo, à vrai dire,leméca- 
nisme est plus complexe, la raison de l'exaltation de la virulence par 
passages à travers l'organisme est doublé : à coté d'une adaptation 
plus étroite du microbe à la constitution chimique du milieu, intervieni 
(Bordet) une véritable sélection réalisée par l'hòte lui-méme, les armes 
dont celui-ci dispose éliminant de préférence les individus microbiens 
les plus vulnérables et respectant ìes autres. 

Mais l'accoutumance à un genre de vie différent comporte et entraìne 



(1) Marmorek est arrivé à obtenir un streptocoque tuant le lapin à 
dose de 0,000 001 centimètre cube de culture. 

L'accroissement de virulence qu'on peut obtenir gràce à la mélhode des 
passages est plus ou moins prononcé selon les espèces microbiemies. Eii 



32 UINFECTION 

parfois, on le congoit sans peine, l'oubli des conditions primitives. 
Rencontrant des influences nouvelles, auxquelles il fait face, l'otre se 
déshabituc de cclles qu'il subissait autrefois. Ainsi, le microbe du 
rouget, dont le poro est l'habitat naturel, et qui, gràce à des passages 
répétés chez le lapin, est devenu virulent pour celui-ci, se mentre 
désormais moins dangereux pour son hóte primitif (Pasteur). Le virus 
rabique que l'on fait passer sur le singe devient moins actif pour le 
chien (Pasteur). Le virus péripneumonique cultivé dans le sérum 
do cheval s'atténue pour le boeuf (Dujardin-Beaumetz) ; il reprend 
d'ailleurs sa virulence pour celui-ci lorsqu'on le reporte ensuite sur le 
sérum de boeuf. Le séjour prolongé sur les milieux de culture artificiels 
entralne souvent l'affaiblissement ou la perte du pouvoir pathogòne ; 
le souvenir de la vie parasitaire s'eflace ; le premier exemple signalc 
à ce propos est celui du choléra des poules (Pasteur) (1). Pour tuer 
une souris bianche, il faut beaucoup moins de microbes du charbon 
si le virus provieni directement du sang d'un animai miort que s'il est 
fourni par une culture sur gelose. Parfois aussi, dans les cultures arti- 
ficielles, d'autres propriétés tombent en désuctude : entretenu cons- 
tamment sur gelose, le vibrion cholérique perd le pouvoir de liquéfier 
la gelatine. Naturellement la facilité avec laquelle certaines fonctions 
s'affaiblissent ou disparaissent varie beaucoup selon les microbes. 
La baisse de virulence dans les cultures peut s'observer aussi, à la« 
longue, chez les trypanosomes (Novy et Me Neal, Behrens). 

Tonte élasticité a ses limites, la faculté d'adaptation a les siennes. 
Quand l'effort à produire n'est pas exagéré, l'étre le réalise sans trop 
s'en ressentir ; quand le milieu où il doit vivre est trop défavorable, 
il ne peut sans soufTrir surmonter les influences nocives ; l'accommo- 
dation, si elle est tentce, est chèrement payée ; certaines fonctions 
peuvent étre endommagées, la morphologie elle-méme peut s'altérer. 

Dans les cultures en bouillon antiseptisé préparées par Guignard 



faisant passer ìe méningocoque ou le gonocoque à Iravers l'organismo du 
lapin, on ne parvient pas à ob lenir un virus tuani cet animai à dose très 
faible. Des microbes présentant entre eux des analogies manifestes 
peuvent, à cet égard, se comporter très différemment. Par exemple, le 
coccobacille de Pfeifler (influenza) et le microbe de la meningite septi- 
cémique (Cohen) se ressemblent beaucoup ; il est presque impossible de 
rendre le premier virulent pour le lapin ; après quelques passages, le 
second tue cet animai à dose trJs minime. Bien que fort semblable au 
bacine tuberculeux, le bacillo léproux ne s'acclimate pas chez Ics animaux 
de laboratoire. 

On peut faciliter les premiers passages en faisant intervenir un aulre 
virus. Ainsi, contrairement au chien normal, le chien enragé est réceptif 
au charbon. Or, le microbe charbonneux qui a passe par le chien enrrgé 
est pathogène pour le chien normal (Martel). 

(1) Dans l'atténuation de ce microbe sur les milieux artificiels, l'in- 
fluence de l'oxygène de l'air intervieni. 



PR0PRIÉTÉ6 MlClUJblEiSiMlS EÌS JEU 33 

et Cliarrin, le bacille pyocyanique affecte en se développant des formes 
anormales (1). Le Bacillus prodigiosus prcfère une temperature peu 
élevée ; cultivé à 37°, il perd son pouvoir chromogène (Schottelius); 
l'exposition ò la lumière produit sur le Itacille de Kiel le méme effet 
(Laurent). Mais l'exemple le plus mcmorable et le premier en date 
est cehii du charbon, quo Pasteur, Roux et Chamberland apportèrent 
en 188L Pour ce microbe, la temperature optimale de culture est 
vrrs 37° : il pousse encore à 43°, mais ne forme plus, dans ces conditions, 
de sporos. Chose plus importante, si l'exposition à cette temperature 
trop haute dure le temps voulu, la virulence s'afTaiblit graduellement, 
et fìnit par disparaìtre. Reporté ensuite à 37°, le bacille se remet à fairo 
des spores, mais il reste attenuò. Quelques jours de séjour à 43^ suf- 
fìsent à rcndre le microbe inoffensif pour le lapin, animai assez résistant 
d'ailleurs à l'infection charbonneuse ; après une semaine, le bacille 
ne tue plus le cobaye, animai beaucoup plus sensible ; au delà de ce 
terme, il finit par ne plus nuire méme à la souris, dont la réceptivité 
pourtant est extréme, et qui par conséquent ne teière que des germes 
dont la virulence a presque totalement disparu. 

Pour atténuer ainsi le bacille charborineux,il importe d'ensemencer 
le bouillon, qui doit étre porte à 43°, au moyen de sang provenant d'un 
animai mort de la maladic. Le sang virulent fratchement extrait ne 
contient pas de spores ; il faut éviter d'introduire ces graines, car 
elles ne céderaient pas à l'influence atténuatrice, etsemaintiendraient, 
à 43°, dans leur état primitif. La spore, cette forme si bien faite pour la 
résistance et la durèe, qui, sous son enveloppe rigide, sorte de cuirasse 
difficilement pénctrable, perpétue et protège contre les dangers du 
dehors la vie latente dont elle a la garde, est un écrin qui préserve, 
comme en une minuscule forteresse, les caractères de l'espèce. Mais si 
la spore se constitue aux dépens de bacilles qui ont déjà subi des modi- 
fications, elle recueille avec fidélité la variation survenue, l'abrite 
et la met sous scellés pour la léguer ensuite à la descendance, aux 
nouveaux éléments bacillaires qu'elle engendre en germant. Ainsi, dans 
l'exemple du charbon, le bacille attenne sert de point de départ à une 
race nouvelle, l'affaiblissement étant héréditaire. 

L'atténuation s'obtient égalcment lorsqu'on additionne le bouillon 
nutritif de certains antiseptiques ; on ajoute par exemple (Roux et 
Chamberland), 1/1 200 de bichromate de potasse. On peut aussi enlever 
au microbe sa propriété sporogene ; l'addition au bouillon d'une dose 
convenable d'acide phénique produit ce résultat (2). Il est possible d'ob- 
tenir des races qui ne font plus de spores, mais ont gardé la virulence; 



(1) On sait que dans les cultures en milieux favorables, mais àgées, les 
microbes prennent égaJement, sous l'influence des produils nocifs d'ex- 
crétion qui s'accumulent, des formes régressives (involution). 

(2) Lt culture prolongée à une temperature un peu élevée (de pré- 

L' Immuniti. 3 



34 L'JNFECTION 

d'autre pari, en combinant les influences aitérantes, on en créc qui 
sont, à la fois, atténuées et asporogènes. 

Des modifications de ce genre, due& à des influences bien per- 

ceptibles, changement des conditions d'alimentation, action d'anti- 

septiques ou de températures trop hautes, nous nous les expliquons 

aisément. Mais il en est qui surviennent sans qu'on. puisse en déméler 

la cause. Parfois, sur des milieux nutritifs favorables qui permettent 

un développement abondant, des formes anormales apparaissent. 

L'aspect des colonies se modifie parfois aussi, sans qu'on en comprenne 

la raison. Les échantillons de colibacille, ensemencés sur milieu solide, 

donnent de temps à autre, au milieu d'une majorité de colonies nor- 

males, d'aspect bleuté et un peu transparentes, quelques colonies plus 

blanches, opaques, constituées uniquement de microbes plus courts 

et plus trapus (Baerthlein). Rappelons à ce propos une constata tion 

déjà ancienne de Wasserzug : si l'on ensemenee sur nfiilieu solide un 

microbe chromogène, le Bacillus prodigiosns, de manière à obtenir 

un nombre considérable de colonies isolées, on trouve que celles-ci 

ne se teignent pas toutes avec la méme intensité, quelques-unes memo 

restent tout à fait incolores ; en les sélectionnant, on obtient une race 

qui ne fait plus de pigment rouge. Ces variations, qui se montrent 

brusquement, sans déterminisme appréciable, rappellent celles que le 

botaniste Hugo de Vries a soigneusement observées chez les plantes : 

parmi les nombreux descendants d'une piante normale, entièrement 

conforme au type habituel, quelques individus, très rares en general, 

se trouvent investis de caractères nouveaux qui, se transmettant héré- 

ditairement, font d'enx le point de dépari d'une race nouvelle. On le 

sait, de Vries attribue à ces phénomènes de mutation brusque une 

importance capitale dans revolution des espèces. D'après Gh. Richet 

(1917), c'est brusquement que s'établit l'accoutumance du ferment 

lactique à des sels toxiques, tels le nitrate de thallium. 

Quelle que soit l'origine, connue ou non, des raodifications sur- 
venues, leur sort varie beaueoup suivant les cas. Souvent le vieil adage: 
« le temps ne respecte pas ce qu'on a fait sans lui » se vérifle. Si, sur le 
microbe du charbon, l'influence atténuatrice ne s'est pas exercée assez 
longtemps, la descendance peut récupérer la virulence première ; 
si l'impression a été prolongée, le retour à la virulence ne s'obtient, et 
encore bien difficilement, que par des procédés mettant en jeu des 
influences contraires flì. 



férence sur gelose glycérinée) supprime souvent le pouvoir sporogene 
(Eisenberg). 

Enlretenu pendant des années au laboratoire, sur gelose ordinaire, le 
microbe charbonneux perd parfois la qualité sporogene et la virulence. 
On a obtenu ainsi des races qui, inoculées méme à forte dose, ne tuent 
l)lus lo cobaye. 

(1) M"e Tsiklinski (1891) a réussi à remonter la virulence duvaccin 



PfìOPBIÉTÉS MICtìOBlENNES EN JEU 35 

Si le séjour dans la solution de galactose a éLé href, la levure perd 
hioiitCt le pouvoir, qu'elle avait acquis, de faire fermenter ce sucre. 
Souvent, l'accoutumance des bactéries aux antiseptiques se perd au 
bout d'un temps plus ou moins long, lorsqu'on reporte le germe sur 
un milieu nutril.if normal (Masson, 1910). D'autre part, chez les trypa- 
nosomes, l'accoutumance aux sérums qui, nous le verrons plus loin, 
se réalise rapidement, se maintient avec une persistance remarquable au 
coursdcs générationsultérieures. Rappelons encore que ccrtaines adap- 
tations nouvelles peuvent se substituer à d'autres, devenues sans objet, 
«t qui, sans doute imparfaitement ancrées, peu à peu se dissipent. 

Ainsi l'otre évolue en se pliant aux nécessités de l'ambiance; il obéit 
à des sollicitations multiples, qui souvent se font sentir à notre insù. 
Les changements subis peuvent étre éphémères, ou se graver profon- 
dément en ailectant la descendance. Ges changements, il arrive que 
nous puissions les imprimer dans nos laboratoires. Mais ce que nous 
réalisons quelquefois, la Nature le fait incessamment ; au sein d'une 
méme espèce, des variétés apparaisscnt. L'alluri d'une fermentation 
peut varier suivant la semence. Certaines épidémies sont d'une béni- 
gnité inusitée; d'autres, dues à un virus de mème nom, sontmeurtrières. 
Tel pneumocoque est extrémeraent virulent, tei autre est presque 
inofì'ensif. On trouve des bacilles diphtériques qui sont d'excellents 
toxigènes (1), d'autres ne fournissent qu'un produit mediocre. La 
manière dont les microbes se comportent sous nos yeux dépend non 
seulement des influences actuelles que nous pouvons apprécier, mais 
aussi des conditions d'existence antérieures,qui nous échappent. Tel 
caractère que nous croyons tout nouveau est peut-étre une propriété 
ancienne, qui, s'étant assoupie, se réveille ; tei autre, que nous croyons 
faire défaut, est peut-étre latent, et n'attend pour se dévoiler que 
l'occasion propice ; des vicissitudes traversées et que nous ne soup- 
connons pas ont des elTets qui se prolongent ; chez les microbes comme 
chez les étrcs plus élcvcs, les ancètres vivent dans leurs descendants. 

Origine de la vìrulence. — La faculté d'adaptation doit ètre bien 
souvent invoquée. Pouvons-nous, gràce aux notions que nous venons 
de récapituler, nous représenter, sans crainte d'erreur, comment la 
virulence a apparu? Quelle est son origine? Poserlaquestion, c'est étre 
presque sur de ne pas la résoudre, au moins avec la précision désirable. 
D'où vient la première diastase? D'où vient la chlorophylle qui permei 



charbonneux en l'inoculant d'abord à des animaux cxtrèmement récep- 
lifs (jeune souris), puis le faisant passer à travers des animaux graduelle- 
iiieat plus résislanLs (jeune cobaye, cobaye adulte, lapin). 

(1) Park et Williams ont isole un badile qui fuuniit uno loxino excep- 
lionnellemcnt active. Connu sous le nom de «badile américuin », ce 
inicrobe est ulilisé duns presque tous les InsUtuls producteur:? »1.' sérum 
;.iitidiphtérique. 



36 UINFECTION 

aux végétaux d'utiliser, à l'aide de la lumière, l'acide carbonique de 
l'air? Gertes, pour la virulence, une interprétation facile se présente 
immédiatement. D'un germe virulent, on réussit à faire, l'exemple du 
charbon est péremptoire, sans trop de peine, un germe inofTensif ; 
si, sans ótre prévenu, on se trouvait en présence du second, on ne 
pourrait pas deviner qu'il derive du premier. Pourquoi la nature ne 
pourrait-elle, gràce à l'adaptation, réaliser l'inverse? Un germe inof- 
fensif se trouve par hasard introduit, à la suite par exemple d'un trau- 
matisme grave, et en quantité assez forte, dans un organisme donne ; 
la détérioration des tissus aidant, d'autres influences favorisantes 
intervenant peut-étre aussi, il réussit à s'implanter. Il s'adapte à son 
nouveau milieu, au point d'étre capable, ultérieurement, d'envahir 
méme un organisme bien portant : une maladie contagieuse est née. 
Remarquons tout d'abord que les bacilles tétanique ou de la gangrène 
gazeuse ont eu maintes fois, et ont encore, l'occasion de s'installer 
dans l'organisme à la faveur du traumatisme, et qu'ils restent néan- 
moins des parasites accidentels, incapables de se propager épidémi- 
quement. Quoi qu'il en soit, prenons, à l'exemple de Vincent, des 
microbes non pathogènes,tels que Bacillus meseniericus, Bacilliis mega- 
ìherium. Enfermons-les dans des sacs de collodion, à paroi suffi- 
samment perméable non aux microbes ou à des cellules, mais aux 
matériaux nutritifs ; plagons les sacs dans le péritoine d'animaux, 
où nous les laissons quelque temps ; du contenu d'un premier sac 
ensemencons un second, que nous traitons de méme, et ainsi de suite 
un certain nombre de fois ; nous constatons que les microbes sont 
devenus plus dangereux ; le problème n'est-il pas résolu? 

D'abord, la technique employée est bien savante, peu naturelle. 
Mais a-t-elle, d'autre part, créé un germe pathogène véritable, fon- 
cièrement virulent? Il n'existe pour ainsi dire pas de microbe qui soit 
incapable de tuer les animaux, quand l'expérimentateur s'en mèle : 
c'est surtout une question de dose. Or, pour les microbes considérés, 
la dose mortelle minima, qui était considérable, s'est notablement 
abaissée ; les germes sont devenus un peu moins inolTensifs qu'ils ne 
l'étaient au début. Mais ils restent incapables de se propager, par leurs 
propres moyens, à de nouveaux organismes ; ils ne sont pas contagieux, 
ils ne créent pas d'épidémies ; reportés sur milieux ordinaires, ils 
perdent très rapidement le peu qu'ils avaient gagné et retombent au 
niveau primitif . En réalité, on n'est jamais parvenu à créer de véritables 
virus, pas plus qu'on n'a transformé une espèce donnée en une espèce 
difTérente. Les microbes charbonneux atténués ne représentent pas une 
espèce nouvelle. Ils sont les rejetons chétifs, tarés, dégénérés (1),. 



(1) C'est une race delicate; il faut, pour la conserver, la repiquer assez. 
souvent ; elle est aussi plus sensible à divers antiseptiques que ne l'est le 
charbon normal ; sa vitalité est déprimée (Smirnow). 



PROPRIÉTÉS MICROBIENNES / V .//r 37 

d'ancétres qui étaient robustes, mais qui, ayant éié fort maltraités, 
ont soulTert. Il est moins àisé d'édifier que de détruire ; l'alcool ne 
(TÓo pas une race humaine nouvelle parce qu'il vicie la descendance et 
atropiiie en elle de précieuses facultés. 

Gomme il a été rappelé plus haut, le bacille du botulisme produit un 
terrible poison. Pourquoi cette propriété ? La toxicité de cettc sub- 
stance, il n'cn tire aucun parti, puisqu'il n'est pas parasite. Le fait 
que parmi les diverses matières sécrétées il en est une très dangercuso 
pour les animaux, est, semble-t-il, tout à fait fortuit. Certes, ce pouvoir 
toxigène pourrait se montrer très utile au microbe en question, si 
celui-ci possédait en outre quelquc autre caractère, n'ayant d'ailleurs, 
pas plus que le premier, comme raison d'étre initiale ou comme finalité 
dernière d'assurer la vie parasitaire, mais qui nóanmoins, et tout aussi 
fortuitement, serait de nature à permettre l'implantation chez un hòte. 
Alors la fonction pathogène serait possible, sans résulter cependant 
d'un phcnomène d'adaptation. Celle-ci, à vrai dire, interviendrait 
ensuite, pour rendre plus sure et plus étroite l'appropriation du germe 
à son nouveau milieu : elle exalterait la virulence sans avoir prèside 
à son apparition. De semblables caractères, tels que la toxicité du 
bacille botulinique, qui se prétent au parasitisme sans qu'il en soit 
l'objet, et qui, bien que de nature à le permettre ou à le faciliter, ne se 
sont pas dèveloppés gràce à l'adaptation, ne doivent-ils pas étre 
expliqués par l'intervention de l'un de ces phénomènes de mutation 
dont le ròle dans la difTérenciation dcs espèces semble décisif? Les 
facteurs primordiaux de la virulence n'apparaissent-ils pas brusque- 
ment, et n'est-ce pas seulement plus tard que l'adaptation entre en 
scène, pour les rendre plus efficients encore et les ajuster en quelque 
sorte à l'espèce animale envahie? 

Certes, par la méthode des sacs, Nocard a tenté avec un succès très 
réel, sinon complet, d'habituer à l'organisme de la poule le bacille 
tuberculeux de l'homme (1) ; mais dans ces expériences la virulence 
a étè dévièe, adaptée et non créée ; elle existait. 

Sans doute, les pénétrations imprévues dans les tissus d'un animai 
déterminé, les contacts accidentels et répétés avec une espèce plutot 
qu'avec une autre, ont perfectionné, parachevé et surtout spécialisé 
la virulence; il serait téméraire de penser qu'ils l'ont créée de toutes 
pièces. Selon tonte vraisemblance, les microbes que nous appelons 
aujourd'hui des virus ont pu, à un moment donne, adopter d'emblée 
la vie parasitaire parce qu'elle était compatible avec dos aptitudes 

(1) Dans ces condilions, le bacille humain acquicrt certaines particu- 
larités du bacille aviaire : notammcnt, il devient plus virulent pour la 
poule et moins pathogène pour le cobaye. Rapprochons de ce fait la cons- 
tatation d'Eber (1910), d'après laquelle le passage du bacille humain par 
l'organisme des bovidés le rend plus virulent pour le boeuf et aussi pour 
le lapin. 



38 UINFECTION 

acquises à la fave^r de variations subitcs. Ultérieurement, l'adaptation 
de plus en plus exclusive lie de plus en plus solidement, de plus en plus 
irrévocablement, le parasite à son hóte, au point que, dans certains cas, 
comme dans celui de nombreux vers intestinaux, l'existence indépen- 
dante lui devient impossible, les qualités qu'exigerait la vie à l'état 
libre ayant fini par s'émousser en lui et disparattre. L'organisme, 
désormais son unique habitat, est aussi son seul refuge. Que feraient 
le spirochéte de la syphiiis, le gonocoque, le bacille coquelucheux 
par exempie, si l'homme venait à leur manquer? 

Circonstances favori sant l'infection. — Pouvoir toxique, 
pouvoir de s'implanter et de se maintenir que l'adaptation perfectionne, 
telles sont les grandes ressources des microbes pathogènes. Ils peuvent 
aussi, éventuellement, se servir d'armes qui n€ leur appartiennent pas 
en propre, mais qu'ils tirent des circonstances, et notamment de la 
collaboration de leurs congénères. En effet, un facteur très favoral^le 
à l'infection, c'est l'associatìon microbienne. Certes, pour de nombreux 
virus, cet adjuvant n'est pas indispensable, mais il en est qui no 
s'installent aisément dans l'organisme que si d'autres microbes viennent 
à la rescousse, ces espèces microbiennes surajoutées au germe principal 
pouvant par elles-mémes étre virulentes, oune posseder, à l'état isolé^ 
qu'un pouvoir nocif négligeable. Le bacille tétanique, très étudié à cet 
égard notamment par Vaillard et Vincent, tire un parti considérable 
du concours d'autres espèces ; inoculé à l'état pur, dans un tissu normal,, 
il ne s'implante que diffìcilement. Le vibrion septique se comporte 
de méme (Besson). Le microbe du charbon symptomatique, introduit 
seul, n'est pas pathogène pour le lapin ; mais il l'infecte lorsqu'il est 
associé au prodigiosus, qui par lui-méme est presque inoffensif (Roger). 
La scarlatine, dont nous ne connaissons pas l'agent, favorise d'une 
manière frappante l'infection stréptococcique, qui participe ainsi à la 
genèse des symptómes morbides et surtout de certaines complications. 
L'exemple du bacille diphtérique et du streptocoque est également 
classique. Celui de la grippe est peut-étre le plus remarquable. Le virus 
encore inconnu de cette maladie, et qui sans doute est extrémement 
petit, ouvre la porte aux redoutables infections secondaires dues au 
bacille de Pfeiffer, au pneumocoque, au streptocoque, au staphylo- 
coque. La lésion due à une infection déterminée permet l'ingérence 
de germes variés qui, livrés à leurs propres moyens, n'eussent pu 
intervenir ; rappelons la fréquence des infections secondaires dans 
la tuberculose pulmonaire. L'infection typhique, chez les animaux 
d'expérience, favorise la penetra tion dans la circulation du bacille 
coli (Sanarelli). Le virus filtrant du hog cholera favorise la pullu- 
lation d'un paratyphique, lequel a été longtemps considerò 
d'ailleurs comme représentant la cause méme de la maladie. 
Metchnikof! a constate que certaines bactéries, ingérées avec le 



PROPRIÉTÉS MICIiOBJENNES L.\ JLL J'J 

vibrion cholérique, facilitelamultiplication de celui-ci dans l'intestin. 

Parfois, comme dans ce dernier exemple, le développement de l'un 
(los j^rmes rend plus -ajséo, par une sorte de symbiose, la culture do 
i'autre (1). Mais, dans la plupart dcs cas, Ics associés agissent en 
détournant une partie des forces défensives de l'organisme ; gràoe h la 
diversion, le germe principal rencontre moins d'obstacles. Des corps 
étrangers inertes, qui génent la défen&c, peuvent, comme l'étude du 
létanos l'a révélé depuis longtemps, se comporter comme facteurs 
adjuvants ; des fragments de tissus nécrosés, des caillots sanguins, 
pouvent jouer le mème ròle ; ainsi s'exerce l'influence des débris pla- 
centaires dans la genèse des iniections consécutives à l'accouchement. 
On sait conilii<'n la chirurgie s'est inspirée de ces notions pour prevenir 
la gangi'ène gazeuse chez les blessés de guerre ; on procède à l'enlc- 
vement minutieux non seuleraent des corps étrangers, mais des tissus 
meurtris, notamment du tissu musculaire. 

Lorsque nous considérerons les fonctions défensives, nous reviendrons 
sur les facilités que procure à l'infection l'état de moindre résistance, 
soit de la région où le germe a pénétré, soit de l'organisme dans son 
ensemble. 

Quel est, pour cliacun des germes pathogènes considéré en particulier,. 
le facteur de virulence essentiel et le plus décisif, c'est ce que l'étude 
approfondie de chacune des infections tente de préciser. Au surplus, 
olle doit rechercher non seulement à quelle qualité tei virus doit surtout 
son pouvoir pathogène, mais déméler aussi pourquoi ce virus est 
capable d'envahir, de préférence à une autre, telle espèce animale. 
jMais,en raison du fait que des moyens d'attaque multiples se com- 
binent, il n'est pas facile de discerner toujours exactement quelle 
est, parmi les ressources dont l'agression dispose, la plus précieuse. 
Par exemple, l'existence chez le bacille tuberculeux d'une enveloppe 
circuse, cuirasse peu perméable qui protège le microbe contre des 
substances nuisibles, contribue sans doute à le rendre virulent. Mais les 
diverses races de ce bacille, qui pourtant possèdent toutes ce revé- 
tement, se distinguent par la nature des espèces animales qu'elles 
peuvent envahir ; d'autres facteurs interviennent donc ; à vrai dire ^ 
l'appropriation de chaque race à des espèces déterminées n'a pu 
jusqu'ici étre clairement expliquée. 



(1) Il va sans dire que très souvent, a u contraire, des microbes diffé- 
renlsintroduilsdans un mème milieu uulrilif sefontuneconcurrence très 
apre, Ainsi la présence du bacille coli gène considérableraentle dévelop- 
pement du bacille typhique dans les milieux arlificiels.. L'antagonismo 
est parfois très prononcé : par exemple, les sécrélions du bacille pyxì 
cyanique sont très nuisibles au microbe du charbon. 



40 VINFECTJON 



PÉNÉTRATION DES MICROBES; EXTENSION DE L'INFECTION 

La phase préliminaire à l'infcction, l'apport des germes pathogènes 
à l'hóte où ils doivent s'installer, estdu ressort de l'épidémiologie ; 
cette science nous apprend par exemple que la fièvre typhoide, le 
choléra, etc, nous sont convoyés par l'eau ou les aliments consommés 
crus, que la chèvre joue un ròle important dans la propagation de la 
fièvre de Malte, que les piqùres de certains insectes peuvent nous 
transmettre la malaria, la maladie du sommeil, la fièvre jaune, etc. 
Nous n'avons pas à considérer ici ce sujet, et nous nous bornerons 
à consta ter que, dans le mode de transmission, interviennent à titre 
prépondérant les propriétés biologiques des divers parasites, leur 
manière de se comporter dans les milieux naturels, leur résistance aux 
agents chimiques ou physiques, les particularités de leur reproduction, 
laquelle exige parfois le séjour dans un hòte intermédiaire, etc. Ainsi 
les bacilles tuberculeux ou diphtériquc résistent à la dessiccation 
beaucoup mieux que le vibrion cholérique, le protozoaire de la malaria 
accomplit son cycle sexué dans le corps du moustique anopheles, la 
propagation des maladies vénériennes exige un contact intime parce 
que les virus qui les produisent ne résistent pas longtemps en dehors 
de l'organisme. 

Portes d'entrée des germes, — Parvenus à l'organisme, les 
microbes s'introduisent en lui par des voies qui ne sont pas les mèmes 
selon les circonstances et surtout la nature du germe considéré. Certains 
microbes, tei le bacille tuberculeux, pénètrent assez indifféremment 
par des voies très différentes, d'autres ont besoin d'étre présentés à 
. un point déterminé de l'organisme. 

La respiration amène dans les voies aériennes, incessamment, des 
microbes nombreux, généralement banaux, parfois nocifs. Les sécré- 
tions muqueuèes en éliminent beaucoup ; certains germes parviennent 
à s'implanter, à une proiondeur plus ou moins grande, dans l'arbre 
respiratoire ; d'ailleurs, méme des particules inertes peuvent aller avec 
l'air inspirò jusqu'aux alvéoles, ainsi qu'en témoigne la présence, à ce 
niveau, de granulations de suie dans des leucocytes mononucléaires. 
Le pneumocoque, hóte fréquent des fosses nasales et de la gorge, peut 
s'installer dans les poumons; les streptocoques ou autres cocci patho- 
gènes, tels que le Micrococcus catarrhalis, les bacilles de l'influenza, 
de la coqueluche, peuvent déterminer des trachéites, bronchites et 
bronchopneumonies. Flugge a re3onnu que les cobayes prennent la 
tuberculose lorsqu'on leur fait respirer des poussières recélant des 
bacilles. Les recherches de Ghaussé notamment ontmontré que, chez 
l'homme, la contamination par les voies respiratoii-es joue sùrement 



PÉNÉTIÌATION DES MICROBES 41 

Ir lòl»; piN'dominant dans l'étiologie de la tuberculose pulmonaire. Lcs 
parlicuk's contenant dcs germes sont spécialement dangereuses 
lorsqu'elles sont très petites et peuvent ainsi étre entraìnées,sans se 
dóposer en route, jusqu'à l'épithélium non cilié des alvéolcs pulmo- 
naires. D'après Flexner, le virus de la poliomyélite pénètre généralement 
par les fosses nasales ; il en va de mcme pour le méningocoque. 

Étant données les Communications, dans leurs parties supérieures, 
entre les appareils respiratoire et digesti!, il est souvent difficile de 
préciser dans quelle mesure chacun d'eux sert de porte d'entrée. 
Ainsi le pneumocoque qui peut s'installer directement dans les voies 
respiratoires peut aussi, d'après Galmette, étre résorbé au niveau de 
l'intestin gréle. Il est bicn vraisemblable quo les microbes inconnus de 
la rougeole, de la scarlatine, des oreillons, de la variole, de la varicelle, 
pénètrent par le nez ou la bouche, mais on ne sait au juste quel chemin 
ils suivent ensuite. Les amygdales sont très souvent en conflit avec les 
microbes et de nombreuses pénétrations doivent s'opérer à ce niveau. 

Ouoique divers microbes soient tués dans l'estomac sous l'influence 
de la sécrétion acide, et que la bile possedè certaines propriétés anti- 
septiques, d'ailleurs peu prononcées (1), le tube digestif sert de porte 
d'entrée à de nombreux virus; il y a lieu de noter que les microbes 
résistent en general fort bien à la trypsine. Le choléra, la fièvre typboide, 
la dysenterie amibienne ou bactérienne, les fièvres paratyphiques, 
la fièvre de Malte, etc, se contractent par cette voie ; l'ingestion de 
spores charbonneuses est dangereuse. Bien que Chauveau eùt mentre, 
vers 1870, quo les animaux prennent la tuberculose lorsqu'ils avalent 
des produits tuberculeux, et que la généralisation du virus peut 
s'opérer sans que des lésions spéci fìques se constituent au voisinage 
de la porte d'entrée, l'importance de l'ingestion pour la pénétration du 
bacille de Koch fut longtemps méconnue ; elle a été bien mise en évi- 
dence par Behring, par Vallèe, et surtout par Ics nombreux travaux de 
Calmette et de ses collaborateurs. Les bacilles s'insinuent entre les cellules 
épithéliales de la paroi de l'intestin gréle, parviennent dans la circu- 
lation lymphatique, les vaisseaux chylifères, les ganglions mésen- 

(1) On sait que la bile est un bon milieu de culture pour le bacille 
typhique notammcnt (Konradi) ; elle est sans action sur de nombreuses 
bactéries, tclles quo le coli, le charbon,lc pyocyanique, le bacille de Fried- 
làndcr, le streptocoque, le staphylocoquc (NicoUe et Adil-Bey, 1907). 
Par contre, elle tue, d'après Vallèe, le virus rabique. Elle exercc une 
influencc dissolvanle remarquable sur le pneumocoque (Neufeld), que 
l'on n'observe pas si le microbe a èté coagulò par la chalcur. Ce pouvoir 
dostruclif de la bile sur le pneumocoque resiste au chauff )<?e; il est dù au 
laurocholate et au glycocholate de soude (Nicolle et Adil-Bey). D'après 
Violle (1914) la toxine cholérique aurait la proprièté de contrarier beau- 
coup la sécrétion biliaire, et l'on constate prècisément que le vibrion se 
cultive beaucoup plus aisémcnt dans l'intestin lorsque la bile n'y par- 
vient plus : la résorplion de la toxine favoris.^rait donc la puUulation. 



42 UINFECTION 

tériqucs où ils peuvent s'arréter ou bien qu'ils franchissent pour gagner 
finalement la grande circulation et se déposer dans un organe quel- 
conque, dans les poumons par exemple. Très habituelle chez les 
bovidés, l'origine digestive de la tuberculose est certes assez frequente 
chez l'homme. Nocard avait vu qu'il est impossible de communiquer la 
morve au cheval par introduction des bacilles dans la trachèe, tandis 
qu'on la provoque à coup siir en faisant ingérer le matèrici virulent. 
La morve pulmonaire est donc d'origine digestive. Les bacilles morveux 
tués se rèsorbent par le méme chemin ; Cantacuzène et Riegler, après 
les avoir introduits dans l'estomac, les ont suivis et retrouvés jusque 
dans la rate. 

D'autre part, certains virus, très dangereux quand ils pénètrent 
par la peau, peuvent étre ingérés sans danger ; c'est le cas du bacille 
tétanique. Nocard a fait ingérer à un renard du virus rabique sans 
déterminer d'accidents. Ghez les animaux, le charbon, gràce aux spores,^ 
se prend généralement par l'ihtestin ; chez l'homme, l'origine digestive 
est très rare; le virus s'introduit par une égratigriure. Le vibrion cholé- 
rique, introduit sous la peau de l'homme, ne détermine pas le choléra ; 
cette maladie résulte de l'ingestion du microbe. 

Les vers parasites qui lèsent la muqueuse digestive jouent un ròle 
dans la production de l'appendicite, de certains cancers, etc. 

Bien que de nombreuses maladies infectieuses se contractent par 
ingestion, il est certain que la barrière intestinale représente, pour une 
fonie d'espèces microbiennes, un obstacle infranchissable. 

La peau est un rempart très exposé à l'attaque des microbes, mais 
qui, gràce au revétement corné impermèable de l'épiderme, lequel 
en se renouvelant rejette au dehors bon nombre de souillures, est d'une 
grande efficacité aussi longtemps qu'aucune solution de continuité 
n'apparaìt ; les muqueuses sont naturellement plus délicates. Il suffit 
d'ailleurs de fissures impereeptibles pour permettre, on le sait, l'inocu- 
lation de la syphilis, de la vaccine, de la rage, du charbon, de microbes 
pyogènes divers, etc. Le bacille tuberculeux pénètre parfois aussi à la 
faveur d'une piqùre. Les canaux excrèteurs des glandes cutanées ser- 
vent aussi de porte d'entrée, notamment au staphyìocoque (furoncle) ( 1 ). 
On connaìt l'aptitude du gonocoque, du bacille diphtérique, etc, 
à attaquer certaines muqueuses (2). [Les champignons inférieurs 
qui'déterminent des maladies de la peau et des poils peuvent s'établir 



(1) On sait que Garré a pu faire apparaitre des furoncles en friction- 
nant la peau avec une suspension de staphylocoques. En frottant la peau 
d'un cobaye avec descrachals tuberculeux ou des cultures, Courmont et 
Lesieur ont provoque la tuberculose généralisée. Chez le singe, d'après 
Kraus et Kren, l'inoculation de bacilles tuberculeux à la peau donne régu- 
lièrement lieu à une lésion très semblable au lupus de l'homme. 

(2) Chez l'animai, le bacille diphtérique ne s' impianto sur les muqueuses 
et ne produit de fausses membranes qu''à la faveur d'une excoriation. 



I'lL\ÉTliAriON DES MICIÌOBES 43 

sur un léguiiiciit intact. Il faiit tenirconipfc de co quo corlains parasites 
soni capablos d'oxécuter d«^s mouvements de pcnétration très acttfs. 
Le trj'panosome de la dourine du chcval, après le contact infectant, 
pénètre à travers la muqueusc ; d 'après Nattan-Larrier, le spirochéte 
de la fìèvre réourrente peut également la francliir. Chez le cobaye, 
le trypanosomc réussit h traverser, sinon la peau intacte, au moins la 
peau rasce (Martin et Ringenbach). Il semble bien acquis que le spiro- 
ch«Me ictéro-hémorragiqne peut franchir la peau, rnéme intacte, du 
cobaye (Inada et Ido, Courmont et Durand). Il est superflu de rappeler 
que de nombreuses maladies se transmettent par la piqùre d'insectes 
ou d'arachnides, la malaria par VAnopheles, la fièvre jaune par le 
Slegomija, la plupart des trypanosomiases par des glossines ou autres 
insectes, la peste bubonique par la puce du rat (Simond), le typhus 
exanthématique, suivant Nicolle, par le pou du vétement, les leishma- 
nioses, suivant Sergent, par la puce du chien, la fièvre récurrente 
africaine par VOrnUhodorus moiibala, la fièvre de l'Adriatique par le 
Phleboiomus, etc. ; on sait aussi que les larves ou cmbr^^ons de plusieurs 
vers pénètrent activement par la peau (larve d'ankylostome, mira- 
cidium de Schìsfosomum haemalobium, parasite de l'hématurie 
d'Égypte, etc). 

Un fait remarquable relatif au bacille tuberculeux a été signalé 
par Calmette, Guérin et Grysez : il suffit de laisser tomber sur l'oeil 
du cobaye un peu d'expectoration tuberculeuse ou de culture pour 
provoquer, sans aucune lésion de l'oeil ou du voisinage, une tuberculose 
d'abord ganglionnaire (ganglions rétro-mastoidiens, rétro-pharyngiens, 
trachéaux, bronchiques, etc), puis généralisée. Les bacilles pesteux 
et morveux pénètrent aussi fort aisément par cette voie ; on a signalé 
quo la rage peut également se communiquer par instillation du virus 
sur la conjonctive. 

Los reins et les voies urinaires subissent souvcnt des infections 
d'origine sanguine. Divers microbes, le bacille tuberculeux notamment , 
peuvent s'installer dans le rein ; dans la fièvre ictéro-hémorragique le 
rein est gravement atteint, le spirochéte passe dans l'urine. La péné- 
iration par i'urètre des microbes extérieurs dans la vessie est malaisée 
on raison de l'èntraìnement mécanique par l'urine. La réaction un peu 
acide de celle-ci constitue aussi un obstacle ; cependant divers microbes 
pathogènes poussent bien dans ce liquide ; la vessie est souvent envahie 
par le bacille typhique ; il existe un bacille paracoli qu'on rencontre 
fréquemment dans les cystites et dont le mode de pénétration n'est pas 
('lucidò. On sait que le gonocoque pénètre parfois très loin dans l'apparoil 
génito-urinaire. 

Au début de l'étude de l'infection, on s'est demandé si le rein ne peut 
débarrasser le sang des bactéries qui y ont pénétré et servir ainsi 
d'émonctoire. En réalité, la fonction éiiniinatrice du rein ne s'appliquc 
ni aux niiorobos ni aux particuh's inortes introduites dans la circulation 



44 VINFECTION 

(Wyssokovitch, 1886). Le sang se purgo promptement, il est vrai, dcs 
particules inertes et des microbes peu virulents ou inoffensifs qu'on y 
injecte, mais il s'agit, comme nous le verrons, d'un proccssus phago- 
cytaire gràce auquel ces éléments sont amenés dans les organes internes, 
et non d'une élimination renale. Ceci ne signifie point que le rein, bien 
que se comportant comme un Altre, soit totalement imperméable 
aux microbes : certains d'entre eux (les bacilles coli et typhique, le 
staphylocoque par exemple) le traversent, au moins en petit nombre, 
méme lorsqu'il est intact. Mais l'organa reste passif, il ne s'agit donc 
pas d'une véritable excrétion. Le róle éliminateur du tube digesti! 
est également très limite. 

Le placenta constitue pour beaucoup de microbes une barrière 
assez solide. Le bacille tuberculeux ne parvient que bien rarement à la 
franchir, le microbe du charbon ne la traverse que très difficilement 
(Davaine), à moins que l'ergane ne soit lése (Malvoz). D'après Zambaco 
pacha, Sugai, la contamination du fcetus par l'intermédiaire du 
placenta, qui d'ailleurs est souvent infecté, serait assez frequente. Mais 
il est une catégorie de virus qui manifestent une aptitude remarquablc 
à traversar le placenta, déterminant ainsi l'infection héréditaire, ce 
sont les spirochètes. On sait combien la syphilis du foetus est frequente: 
on retrouve alors chez celui-ci le virus dans les organes les plus divers, 
foie, rate, capsules surrénales, rein, tuniques de l'aorte, paroi de la 
vessie, OS, utérus, ovaire, amygdales, parois du tube digestif, 
thymus, etc, dans le sang et parfois méme dans le cerveau. Les spiro- 
chètes de la fièvre récurrente peuvent également envahir le foetus ; 
le passage à travers le placenta, constate chez la rate par Novy et 
Knapp (1906), a été attentivement suivi par Nattan-Larrier et Salmon 
(1911). Konradi (1916) a montré que le virus rabique peut, en fran- 
chissant le placenta, contaminer le foetus. 

La transmission de maladies par le liquide seminai est bien rare, 
si les organes 'génitaux ne sont pas le foyer méme de l'infection. 
Le virus rabique, par exemple, qui peut traversar le Altre placentaire, 
ne se retrouve jamais dans le sperma das cobayas morts de rage (Rem- 
linger, 1918). Bien qu'on ait constate la présence du spirochéta syphi- 
litique dans le sperme (Finger et Landsteiner), c'est toujours par 
l'intermédiaire de la mère que le fcetus est atteint. Il n'y a pas davan- 
tage lieu d'admettre que le bacille tuberculeux puisse ètra transmis 
à la progéniture par le sperme. D'après Bemelmans, l'étalon guéri 
méme depuis longtemps de la fièvre typhoide (l'agent du typhus du 
cheval est inconnu) peut encore contagionner la jument. 

Le premier exemple de pénétration d'un virus dans l'oeuf est dù à 
Pasteur, c'est celui du parasite de la maladie des vers à soie(pébrine). 
L'infection de l'ceuf est frequente chez les invertébrés; elle présente 
souvent un très grand intérét pour l'étude de la transmission des virus 
à l'homme et aux animaux domastiques. Le Piroplasma bigeminurrif 



PÉNÉTHATION DES MICROBES 45 

agont de l'hémoglobinurie dcs bovidés, se transmet par une tiquo 
{Rhipìcephalus) chez laquelle le parasite pénètre dans l'oeuf, y évoluc 
pour se miiltiplier ensuite dans la larve (Koch), Les conditions soni 
analogucs pour le piroplasme du chien (Christophers). Le spirochéte 
de la fièvre récurrente africaine (tick fever), inoculé à l'homme par 
Ornilhodonis moiibala, se retroiive dans l'ovaire des tiques qui ont 
sucé le sang infecté, et dans Icurs oeufs (Koch). Ce phénomène de 
transmission héréditaire pouvant affecter plusieurs générations (trois 
ou quatre, d'après MòUers), on congoit qu'une seule tique infectéc 
puisse, par l'intermédiaire de sa progéniture, propager le mal à de 
très nombreux individus. Marchoux et Gouvy (1913) ont étudié avec 
-oin le niécanisme de la pénétration, dans l'oeuf de VArgas, des spiro- 
hètes que cette tique inoculo aux oiseaux. Il est acquis que chez les 
tmimaux supérieurs les spirochètes sont capables d'envahir l'ovulo 
lui-méme ; c'cst ce que Levaditi et JManouélian ont constate pour ce 
qui concerne le spirochéte de la septicémie des poulcs. Chez les oiseaux, 
il n'est pas très rare que le bacillo tuberculeux infecto l'ovaire et se 
retrouve memo dans l'oeuf (Koch et Rabinovitch, 1907). 

Pouvant utiliser des portes d'entrée interdites aux contaminations 
naturelles, pouvant aussi introduire des quantités de germes infmiment 
supérieures à celles que les contagions ordinaires mettent en oeuvre, 
l'expérimentation creo de nombreuses maladies purement artifìcielles, 
dont l'étudo offre souvent un intérét considérable. 

Les contagions livrées à ellos-mémcs sont sujettes, on le congoit, à 
de nombreux hasards, rencontrent des obstacles fortuits, se font 
parfois trés irrégulièrement. Des animaux pourtant sensibles pcuvent 
ne se contagionner que difficilement. Chez le cobaye, animai fort 
réceptif j\ la tuberculose, cette maladie ne se transmet que très rare- 
ment sans le secours de l'expérimentateur. On pratique souvent les 
inoculations sous-cutanée, intrapéritonéale, intrapleurale, intra- 
veineuse, intracranienne (trépanation) (1), intra-oculaire (dans la 
chambre antérioure) ; on insèrc parfois les virus dans l'épaisseur de la 
cornee, comme chez lo lapin pour la variolc ou la vaccine (Guarnieri), 
pourlasyphilis(Bertarelli,1906), pour le chancre mou (Fontana, 1911), 
chez le chien pour la Icishmaniose (Volpino, 1911), etc, ou bien encore 
dans le testicule, comme Parodi (1907) le réalisa pour la syphilis (2). 
Comme on peut le prévoir, les contaminations sont, suivant la porto 
d'entrée choisie, plus ou moins dangereuses ; très souvent (strepto- 

(1) On sait rimportance de la trépanation dans la préparation du 
vaccin antirabique. En injectant le méningocoquo dans Ja cavile rachi- 
diennc, chez des singes, Flexncr, v. Lingolsheim et Leuchs ont déterminé 
une meningite idontiquc à celle de l'homme. 

(2) L'inoculalion Lcsiiculaire chez le lapin réussit aussi (Nichols) pour 
1«^ pian, infcction de l'homme due à un spirochéte très analogue à colui 
de la syphilis 



46 UINFECTION 

coque, pneumocoque, vibrion cholérique, bacille typhique, etc), 
l'injection intrapéritonéale détermine l'infection plus siirement que 
rinjection sous-cutanée ; rinoculation intraveineuse est naturellement 
très efficace dans la plupart des cas ; toutefois, cliose remarquable, 
le charbon symptomatique,dangereux par inoculation dans les tissus, 
ne produit pas d'accidents quand on l'introduit dans les veines (Arloing, 
Cornevin et Thomas). L'injection intraveineuse du virus rabique, 
très dangereuse chez le lapin, est inoffensive chez les ruminants, fort 
sensibles pourtant à l'inoculation à la peau (Nocard) ; le vaccin, 
introduit dans la circulation, ne détermine aucune lésion. L'incubation 
de la rage est notablement abrégée lorsque le virus est introduit sous la 
dure-mère ; ce mode d'inoculation, pour la plupart des virus, est 
d'ailleurs très sevère ; l'injection dans la chambre antérieure de l'oeil 
l'est également. Il est souvent intéressant d'étudier l'allure que 
l'infection revét selon la voie de pénétration utilisée. 

Toxines et mode de pénétration. — La notion de la porte d'entrée 
présente aussi beaucoup d.'importance pour ce qui concerne les toxines ; 
certaines d'entre elles, l'abrine notamment, provoquent une irritation 
violente par simple application sur les muqueuses. Coppez, Roger et 
Bayeux, Morax et Elmassian ont produit sans traumatisme préalable 
des fausses membranes typiques en portant la toxine diphtérique au 
contact de la conjonctive. Fait assez curieux, Bang et Overton ont 
constate que les tétards peuvent absorber le venin de cobra par la 
peau et l'épithélium branchial. La plupart des toxines ne manifestent 
leurs effets qu'après introduction directe dans les tissus. Ingérées, les 
toxines tétanique et diphtérique sont inoflensives ; au contraire, 
l'ingestion de la toxine botulinique, de l'abrine, de la ricine, est très 
dangereuse. Il faut naturellement tenir compte, pour s'expliquer ces 
difìérences, de la sensibilité des toxines aux sécrétions digestives ; 
la toxine tétanique notamment est aisément détruite par le sue gas- 
trique, la trypsine, et méme la bile (Vincent). En general, on peut 
ingérer sans souffrir le venin des colubridés. L'ingestion du venin des 
vipéridés, Lachesis par exemple, détermine une gastro-enterite qui peut 
étre mortelle (Galmette), D'après Vincent, la bile détruit divers poisons 
provenant des fermentations intestinales. Besredka (1918) a montré 
que l'ingestion par le lapin de bacilles dysentériques tués suffìt à faire 
apparaìtre les lésions typiques. Dans le choléra, les lesiona de la 
muqueuse intestinale, dues au vibrion, favorisent la résorption du 
poison.. 

La plupart des toxines tuent à dose beaucoup plus faible lorsqu'on les 
introduit par trépanation dans le cerveau. Méme des animaux insen- 
sibles à l'inoculation sous-cutanée peuvent succomber dans ces con- 
ditions. C'est le cas, pour la poule, de la toxine tétanique (Vaillard) ; 
pour le rat, de la toxine diphtérique (Roux et Borrel). 



l'JXTEySlON DE UINFECTIOS 17 

Infections localisées, organotropie. — Parvenu daiis l'orga- 
iiisiiie, lo virus cnvahit un lerritoire dout l'étendue varie avec Ics 
propriétés du germe et l'energie de la défense. La pullulation parfois 
ne s'opère qu'au point ds pénétration et dans le voisinag.,' immédiat ; 
'est le cas du tétanos. Le bacille diphtériqiie reste d'habitude cantonné 
lux surf aces muqueuses sur lesquelles il a pu se gre Iter ; toutefois, 
<iuelques bacilles peuvent ótre entraincs dans la circulation «t passer 
inème dans l'urine (Conradi et Bierast). 

Le bacille coquelucheux, qui vègete à la surface de l'arbre respira- 

loire, ne passe pas dans le sang. D'autres microbes, sans se localiser 

■■'roitement en une région bien cireonscrite, envahissent certains 

tissus, à l'exclusion des autres. Souvent alm-.-, la [ii.'ililfction du germe 

pour un organo cu un système déterminé se manitV'ste régulièrement 

quelle que soit la voie d'introduction. Oue le virus rabique soit injecté 

ous la peau, ou dans le péritoine, ou dans !<'- vt'iiii's, c'est toujours Ics 

f-entres nerveux qu'il gagne,etc'est là qu'il puliule. Chez l'animai mort 

de rage, le cerveau, le bulbe, la moelle épinière contiennent le virus en 

abondance ; on le trouve aussi dans les glandes salivaires, peut-ètre 

dans le pancreas, mais le sang, les rauscles, les viscòres n'en renferraent 

pas cu seulement en très faible quantité. Le germe de la poliomyélite 

se comporte semblablement ; de méme encore, avec une préférence 

toutefois moins systématique pour le tissu nerveux, lo virus de la peste 

des poules. Le virus myxomateux du lapin téraoigno pour le tissu 

conjonctif d'une sympathie singulière. Injectons, à l'exemple de 

Galmette et Guérin, le virus vaccinai dans la veine do ror''i!le d'un 

lapin, puis rasons la peau du ventre sur une petib' l'fcnuiic ; l. - ^^rims 

vont se localiser et produire des pustules à la surface cutanee cpK' le 

feu du rasoir, traumatismo pourtant léger, a rendue plus réceptivo (1). 

Des faits analogues ont été signalés par Burnet et Lipschiitz à propos 

de l'épithélioma contagieux des oiseaux. La clavelée pout se contracter 

par inhalation de virus (Nocard) ; celui-ci peut aller du poumon à la 

peau ; comme le virus vaccinai, ou colui do l'épithélioma des pigeons, 

il choisit pour s'y développer le revétement épithélial. Lòffler et 

Frosch ont montré qu'injecté dans la veine, le virus aphteux disparait 

promptement de la circulation pour se localiser aux muqueuses et à la 

peau. Une prédilection evidente est trahie pour le foie par le microbo 

do la fièvre jaune de l'homme, pour lo tissu conjonctif pulmonairo par 

colui de la péripneumonie des bovidés, pour le liquide encéphalo-rachi- 

dien par le méningocoque, pour la muqueuse du gros intostin par le 



(1) Le traumatismo n'est cependant pas, d'après Camus (1917\ indis- 
pcnsable à l'apparition de pustules après injcction intraveineuso de 
vaccin : on peut, dans ces conditions, observer une éruption nolamnieut 
sur les muqueuses buccale et nasale. On sait que, chez l'homme, l'inser- 
tion à la peau est parfois suivie d'une généralisation des pustules. 



48 VINFECTION 

bacillc dyscntérique, poiir Ics articulations et l'endocardc par le 
microbe (inconnu) du rhumatismc. Cette préférence pour un ergane 
déterminé, cette affinitc élective, c'est l'organotropie. Gomme les 
toxines d'ailleurs, la plupart des virus la manifestent, mais à des degrés 
très dill'érents. Certains d'cntre eux ont des prédilections très accusées 
et méme cxclusives. D'autres sont plus indiffcrents ; la tendance 
élective étant alors peu prononcée, le type morbide peut dépendre 
beaucoup de la porte d'entrée (peste bubonique cu pneumonique, 
infections par microbes pyogènes, etc), ou des prédispositions indi- 
viduelles (tuberculose). 

Si les tumeurs malignes sont dues à des parasites, ce qui est vraisem- 
blablc et non démontré, elles fournissent un exemple de cytrotropie 
decisi! ; elles présentent en outre ceci de remarquable que la cytotropie 
aboutit à une véritable symbiose, la pénctration du germe déchaìnant 
une prolifération cellulaire exccssivc. 

Lorsqu'elles se multiplient dans un tissu, beaucoup de bactéries 
se bornent à s'insinuer entre les cellulcs sans étre capables d'y pénétrer 
activement. Par contre, l'aptitude à la pénétration intracellulaire 
est très prononcée chez de nombrcux protozoaires et chez Ics spiro- 
chètes, qui, scmblables àdes vrilles, peuvent s'enfoncer dans les cellules 
conjonctives, hépatiques, musculaircs, ovulaires, etc. Les protozoaires 
de la malaria, des piroplasmoses, du kala-azar s'introduisent dans les 
globules rougos ou blancs, les coccidies habitent Ics cellules épithéliales 
de l'intestin, des canaux biliaires, etc. Ouant à la présence des gono- 
coques dans les leucocytes, où ils se multiplient, elio s'explique par la 
phagocytose et l'exceptionnelle résistance de ces microbes. 

Ce qui fait le danger des maladies localisées dont les germes, comme 
ceux du tétanos et de la diphtcrie, ne choisissent pas pour y pulluler 
des organes essentiels à la vie, c'est, nous le savons, la production de 
toxines capables de parvenir à ceux-ci et de les altérer gravement. 
Le choléra humain est à peine une infection ; le microbe pullule dans 
le contenu intestinal, envahit bien les couches superficielles de la paroi, 
mais ne va pas plus loin ; seulement, le poison sécrété est résorbé. 

Généralisation . ■ — Après un stade plus ou moins prolongé de 
pullulation localisée, parfois méme presque d'emblée, de nombreuses 
infections se généralisent. 

En se propageant de proche en proche, une infection localisée peut, 
par simple contiguité, s'étendre à une certaine distance. Certains 
parasites peuvent par leurs propres moyens se transporter assez loin. 
Ainsi les amibes de la dysenterie peuvent s'insinuer à travers la paroi 
intestinale et la traverser (Ruge et Esaù, 1908). Mais très généralement, 
c'est le courant des humeurs qui dissémine le virus. Injectés dans la 
cavité peritoneale, par exemple, les microbes, s'ils échappent à la 
réaction défensive, passent par les lymphatiques du diaphragme 



EXTENSION DE VINFECTION 49 

(Buxton), on les retrouve dans le canal thoracique (Wells et Johnstone), 
qui les conduit au sang. 

Le charbon des animaux domestiques, des petits animaux de labo- 
ratoire, offre un exemple d'infection généralisée se terminant par la 
septicémie. 

Ghez l'homnie, le streptocoque peut se comporter comme un agont 
septicémique très redoutable (fièvre puerpérale, etc). On cito souvent 
aussi, comme exemple d'infection généralisée, la maladie mortelle 
créée chez le lapin par l'injection intraveineusc d'Aspergillus fumi- 
galus ; à l'autopsie, les organes se montrent complètcment envahis par 
un feutrage de filaments mycéliens. Au cours de nombreuses maladies 
à protozoaires, telles que les trypanosomiases, les parasites pullulent 
dans le sang, bien que montrant souvent une préférence plus accusée 
encore pour les organes lymphoìdes (maladie du sommeil). Le parasite 
malarique présente une localisation qui le généralise, puisqu'il se con- 
fine au globule rouge. Pareille cytotropie, à l'égard cette fois des 
globules Ijlancs, des mononucléaires de la rate, etc, caractérise le 
Leishmania donovani. 

La distinction entro infections localisées et infcctions généralisées 
n'est naturellement pas absolue. Tout d'abord, il importe de ne pas 
confondre les septicémies vraies, qui se caractérisent en ce que le 
virus se multiplie dans le sang, avec les infections où, bien que se géné- 
ralisant à de nombreux organes, le virus est simplement véhiculé par 
le sang. Par exemple, le bacille tuberculeux peut étre charrié par la 
circulation, mais ne s'y cultive point. Ghez l'homme, la pneumonic 
s'accompagne rarement de septicémie véritable, le pneumocoquc 
peut passer dans le sang, mais d'habitude ne s'y multiplie pas (Cotoni). 

On doit tenir grand compte de la réceptivité individuelle ; le mode 
de pénétration du virus est aussi un facteur essentiel. Introduction du 
spirochéta par la circulation, réceptivité extréme, tels sont les éléments 
qui font de la syphilis foetale une infection si généralisée et si redou- 
table. Certains virus, tout en ayant tendance à se généraliser, mani- 
festent néanmoin.s une prédilection pour certaines régions;par exemple, 
inoculé dans le péritoine du cobaye male, le bacille de la morve pro- 
voque régulièrement l'orchite ou plus exactement une vaginalito. 

D'autre part, la dissémination du virus peut ne. pas étre la méme 
aux divers stades d'une infection. Certaines maladies, localisées au 
début pendant une période assez prolongée, peuvent se généraliser 
ensuite ; d'autres,après un stade de généralisation, se circonscrivent. 
Dans l'infection pneumococcique de l'homme, outre la localisation 
pulmonaire, le microbe peut ultérieurement coloniser en divers points 
de l'organisme, soit à proximité du poumon (pleurésie purulente), soit 
que la circulation l'ait entraìné très loin (meningite pneumococcique). 
Le bacille tuberculeux, parvenu dans le sang à la faveur de la résorption 
par les lymphatiques ou d'une lésion vasculaire, peut étre transporté 
L' Immtinilé. 4 



50 UINFECTION 

k distance et s'ensemencer, soit largement en de multiples régions^ 
déterminant une maladie aiguè rapidement mortelle, soit plus discrè- 
tement, en certains points (tuberculose des méninges, des os, du 
rein, etc). Une septicémie staphylococcique mortelle p«ut succèder 
à un anthrax, ou méme (rarement) à un simple furoncle. Le charbon 
chez l'homme, qui peut n'étre qu'une lésion locale (pustule maligne), 
peut se terminer par une septicémie. La gonococcie, maladie généra- 
lement très localisée, se propage parfois à des points distants du foyer 
primitif (rhumatisme gonococcique). La syphilis présente des alterna- 
tives ; localisée d'abord à la porte d'entrée et aux ganglions annexes, 
elle se généralise pendant un certain temps (syphilis floride), puis 
peut frapper des régions délimitées, les os, la peau, les viscères, le 
système nerveux centrai, etc. 

Dans la fièvre typhoìde, c'est au début qu'on trouve surtout le 
bacille dans le sang ; plus tard, il s'y raréfìe, tout en se maintenant 
longtemps encore en abondance dans les plaques de Peyer, la rate, etc. 
Dans la fièvre récurrente, le sang est envahi au moment des accès 
fébriles, au nombre de deux ou de trois ; durant les périodes inter- 
calaires d'apyrexie, les microbes se retrouvent seulement dans les 
organes internes, et particulièrement dans la rate. Il est superflu de 
faire remarquer que les phénomènes de dissémination d'un virus sont 
commandés, non seulement par les propriétés du parasite, mais aussi 
par celles de l'organisme. 

Microbìsme latent. — L'évolution des maladies infectieuses est 
souvent bien irrégulière : parfois, des récidives se déclarent après de 
longues périodes latentes ; on sait par exemple ce que le pronostic de 
la syphilis comporte d'incertain, et que, dans cette maladie, l'inattendu 
est toujours attendu. Des organismes, qu'on croirait défmitivement 
purgés de germes, les conservent parfois très longtemps, cachés dans 
d'obscurs refuges, sans que rien les décèle, mais il peut arriver ensuite 
qu'un foyer nouveau s'allume. Chez les singes inoculés de syphilis, 
des spirochètes persistent longtemps dans la moelle des os, méme 
lorsque la guérison semble complète. On connalt la ténacité du gono- 
coque dans les voies urinaires. Des abcès profonds, des ostéomyélites, 
des pleurésies purulentes, à bacilles typhiques, s'observent parfois 
de nombreux mois après le décours d'une fièvre typhoìde. C'est le 
microbisme latent. Le staphylocoque, le streptocoque (érysipèle à 
répétition) se maintiennent quelquefois obstinément dans l'organisme ; 
des spores tétaniques peuvent y rester longtemps en vie. Parfois, des 
influences favorisantes agissant localement, telles qu'un traumatisme, 
dirigent au point lése les germes qui restaient inactifs,etdes symptomes 
locaux se déclarent. Parfois méme le virus parvient à se maintenir, 
au moins en petite quantité, dans le sang des animaux guéris (piro- 
plasraNDses). 



CAUSES DE MORT 51 

Lorsqu'un virus se conserve, sans trahir sa prcsence, dans des rógions 
en communication avec l'extérieur (fosses nasales, bouche, vessie, 
intestili, voies biliaires),les personnes qui sans s'en douter les hébergent 
jouent un rolc important dans la propagation de l'infection considérée. 
La part de ecs porteurs de germes dans la dissémination de la fièvre 
typhoìde (1), du choléra, de la dysenterie, de la meningite cerebro- 
spinale, etc, est aujourd'hui bien établie. Farmi les porteurs, on 
distingue ceux qui abritent le virus sans avoir jamais été malades, et 
ceux qui le conservent après avoir surmonté l'infection. 



CAUSES DE MORT 

Lorsque l'organisme succombe, la cause immediate de la mort varie 
naturellement avec la nature du germe et son siège. Dans le cas de 
ccrtains germes très vénéneux, mais peu aptes à la dissémination, le 
tétanos par exemple, l'intoxication seule est responsable. Dans cer- 
taines septicémies, la pullulation peut étre exubérante au point 
d'entraver le jeu des organes et d'épuiser des matériaux nutritifs 
nécessaires. Dans les trypanosomiases, peut-etre méme dans la malaria 
maligne, il peut y avoir obstruction, par les parasites, des vaisseaux 
des centres nerveux. Mais, très généralement, revolution ne se poursuit 
pas aussi loin, la mort survient plus vite, soit par embolie, soit par 
intoxication du système nerveux, du sang, du coeur, déterminant 
l'arrét de fonctions essentielles. La mort par empoisonnement peut 
survenir méme après que l'infection est enrayée (diphtérie, spirillose 
des oies, etc). Dans les infections aigués du système nerveux centrai, 
la mort résulte, en general, de lésions du bulbe. La fièvre jaune déter- 
mine la dégénércscence graisseuse aiguè des viscères, notamment du 
foie et du rein. Dans les maladies chroniques, desaccidents brusques, 
tels que des hémorragies, peuvent survenir, mais souvent le marasme 
apparalt, consécutif à des suppurations prolongées, à des intoxications 
lentes, à des déchéances" et altérations organiques profondes telles 
que les destructions viscérales ou des cellules nerveuses dans la syphilis, 
la lèpre, la rage, les lésions si étendues du poumon chezles phtisiques, 
du foie chez les cobayes tuberculeux, etc. Parfois, des infections 
susceptibles de guérir commettent néanmoins d'irréparables dégàts, 
dont la mort est la conséquence éloignée ; les cardiopathies d'origine 
rhumatismale nou3 en offrent un exemple. 



(1) Chez le lapin également, les bacilles typhiques introduits dans lea 
veines se retrouvent dans la vésicule biliaire et parfois s'y mainticnnent 
longtemps (Blachstein, Welch). I!= passent quelquefois aussi dans 
l'urine. 



52 VINFECTION 



SPECIFICHE MORBIDE 

Dans le monde des microbes pathogènes, quelle inépuisable diversité ! 
Que d'inégalités dans le pouvoir toxique, dans la souplesse et l'étendue 
des phénomènes d'adaptation, dans la sensibilité aux influences 
altérantes, dans la ténacité, dans les exigences alimentaires ; que de 
variété dans cette sèrie de propriétés qui dictent le mode d'apport du 
virus à son hote, qui font d'une porte d'entrée déterrainée la voie d'intro- 
duction la plus propice, qui dirigent le germe vers le tissu le plus 
approprié, le parquent dans d'étroites limites ou l'autorisent à se 
disséminer dans de nombreux organes. Une fonie de caractères s'allient 
et se synthétisent pour constituer au virus son individuante et imprimer 
du méme coup, à la maladie qu'il engendre, un cachet de spécificité. 
Aussi est-il bien concevable que,parmila multitude de ses congénères^ 
un seni microbe soit capable de développer une maladie donnée, pos- 
sedè, en d'autres termes, précisément et exclusivement l'ensemble des 
aptitudes qui, assurant l'infection, lui confèrent en méme temps 
l'allure, les symptomes, la gravite, la marche que nous lui connaissons, 
bref lui composent une physionomie clinique propre qui, nous devenant 
familière, nous permet de la distinguer et de l'identifìer. Gertes, des 
rencontres peuvent se produire, des coincidences sont inévitables ; 
un méme organe est susceptible d'abriter des germes différents ; des 
phénomènes communs, la fièvre, la suppuration, etc, s'observent. 
Mais la spécificité morbide ne s'en trouve pas obscurcie. La fièvre 
accompagne communément les infections, mais celles-ci n'ont pas 
toutes le méme trace thermique ; les accidents dus aux microbes 
pyogènes divers n'ont pas la méme acuite, ni ne comportent, toutes 
choses égales d^'ailleurs, le méme pronostic ; les méningites se recon- 
naissent, suivant qu'elles sont dues au bacille tuberculeux, au ménin- 
gocoque, etc. ; les gastro-entérites paratyphiques et le choléra 
s'attaquent aux voies digestives, on ne saurait les confondre. Entre les 
bacilles tuberculeux etlépreux, que de similitudes, et pourtant, si les 
maladies qu'ils provoquent ont des analogies, que de différences d'autre 
part. On doit remarquer encore que si, pour caractériser la maladie, 
la nature de l'espèce microbienne en jeu est decisive, les qualités parti- 
culières propres aux races ne sont pas dénuées d'influence, puisque, 
au sein d'une méme espèce, se rencontrent parfois des variétés inéga- 
lement virulentes. L'agression n'a pas toujours la méme vivacité, mais 
l'autre élément du type morbide, l'autre composante, la défense de 
l'hóte, contribue de son coté à diversifier le tableau, car elle ne s'exerce 
pas, d'un organismo à l'autre, avec la méme energie. Il n'existe pas 
deux personnes qui fassent exactement la méme syphilis ou la méme 
tuberculose, souffrant d'accidents identiques au bout des mémes inter- 



SPECIFICHE MORBIDE 53 

vallee, soiimis aux mémes alternatives de recrudescence des symptòmes 
et d'apparente guérison. Presque toujours, les pustules dues à l'insertion 
vaccinale chez l'homme apparaissent uniquement à l'endroit inoculé ; 
chcz de très rares sujets, la vaccine se généralise. Faut-il dès lors 
souscrire à l'adage : « lin'y a pas de maladies,iln'y aque des malades »? 
Les différences individuelles changent incontestablement quelque 
chose à la physionomie morbide, mais ne parviennent pas à la déna- 
turer ; elles ne déforment pas les caractères essentiels que l'étiologie 
imprime, et qui sont le reflet des propriétés microbiennes. L'aphorisme 
est donc force sans étre faux, il est l'expression outrée de la réalité. 
Ceci nous amène à consMérer, après l'infection, l'autre face de la 
médaille, l'immunité. 



CH API TEE li 

LIMMUNITÉ NATURELLE 



Il y a lieu de distinguer l'immunité vis-à-vis des microbes et l'immu- 
nité à l'égard des toxines. 

On trouve des exemples de réceptivité dans toute la sèrie animale ; 
on sait d'ailleurs quelesplantes également sont fréquemment parasitées. 
De nombreux protistes, amibes, flagellés ou infusoires (euglènes, 
vorticelles, etc), peuvent étre envahis par des champignons inférieurs 
{ChylridÌLim) ; les paramécies péuvent étre envahies par des bactéries. 
Ghez des animaux plus élevés, les daphnies, petits crustacés d'eau 
douce, Metchnikoff a étudié une maladie contagieuse due à un cham- 
pignon. Giard a constate que divers crustacés deviennent vivants 
la proie de bactéries lumineuses, D'Herelle (1910) a trouvé chez les 
sauterelles un coccobacille qui se multiplie dans l'intestin, et déve- 
loppe une maladie mortelle. Certains insectes succombent' à l'infection 
provoquée par un champignon, Isaria desirudor ; c'est encore un 
champignon [Empiisa miiscse) qui chaque année extermine un grand 
nombre de mouches. Les vers à soie peuvent étre attaqués par un 
sporozoaire, le corpuscule de la pébrine étudié par Pasteur; ils sont 
également sujets à une infection intestinale, la flacherie, d'origine 
bactérienne. Le parasite malarique infecte VAnopheles, le trypa- 
nosome de la maladie du sommeil se développe dans l'intestin et les 
glandes salivaires de la glossine ; le spirochéte de la tick-fever pénètre, 
chez VOrniihodorus, dans les tubes de Malpighi, les glandes salivaires, 
i'cBuf ; ces faits sont d'un haut intérét pour la pathologie humaine. 
Sans parler des bactéries, qui comptent tant d'espèces, certains 
protozoaires, tels que les coccidies, ou les trypanosomes aux variétés 
innombrables, fournissent une légion de parasites s'attaquant aux 
hòtes les plus divers. Les vertébrés et l'homme sont la proie de nom- 
breuses affections virulentes qui représentent pour eux une cause de 
souffrances et de mortalité d'une enorme importance. On est autorisé 
à croire que l'infection est intervenne dans l'extinction de certaines 
espèces animales. 



lìÉSISTANCE AATUUELLL A L INFECTION 



RESISTANCE NATURELLE A L'INFECTION 

Chaque espèce animale a ses réceptivités ; elle a, d'autre pari, ses 
immunités. Le fait dominant dans l'histoire des maladies contagieuses, 
c'i'st l'inégalc sensibilité des espèces vis-à-vis d'un méme germe. 

Gertes, il est de nombreux microbes qui peuvent s'attaquer à des 
aiiimaux difTérents. La peste se propage aussi bien chez le rat que chez 
riiomme. Le charbon, qu'on trouve assez rarement chez le cheval, 
infecte communément le mouton et le boeuf ; au laboratoire, on l'ino- 
cule avec succès à la souris, au cobaye, au lapin. Toutefois, le lapin 
^st moins réceptif que le cobaye, qui l'est moins que la souris. Sans 
mentionner les pctits animaux, la morve peut atteindre le cheval, 
l'àne, rhomme,mais, généralement chronique chez le cheval et l'homme, 
«Ile est toujours aigué chez l'àne ; l'espèce bovine est résistante: 
Le chien, le mouton ne prennent que diffìcilement la tuberculose. 
De nombreuses espèces peuvent contracter la rage, mais Icur sensibilité 
varie ; le pigeon est réfractaire méme à l'inoculation intracranienne 
(Marie). La fìèvre récurrente de l'homme peut étre transmise au singe, 
mais elle y est plus benigne, le singe ne présentant qu'un accès, tandis 
qu'il en survient deux, et parfois trois, chez Fhomme (1). L'homme et la 
souris sont sensibles au pneumocoque ; seulement, chez l'homme, le 
microbe se localise souvent au poumon sans amener la mort, tandis 
que chez la souris la septicémie mortelle est la règie. 

La variole existe non seulement chez l'homme, mais chez le cheval 
et la bete bovine ; seulement, chez ces animaux, le virus modifìé est 
d'une virulencetrès affaiblie (vaccine) (2). Le bacille tuberculeuxs'attaque 
à des animaux très divers ; à vrai dire il existe plusieurs races bacillaires 
qui ne sont pas absolument identiques. D'autre part, on peut citer de 
nombreux virus qui se développent exclusivement chez une espèce 
animale. Farmi les maladies humaines, la rougeole, la gonococcie, 
l'influenza, la fìèvre jaune, la lèpre, le chancre mou, etc, n'ont pu ètre 
transmis aux animaux. Il n'est pas d'espèce qui n'ait ses maladies 
propres. 

L'observation dément l'idée (laquelle pourrait se présenter à l'esprit) 
que l'espèce animale la plus réceptive à l'égard d'un virus donne doit 
se montrer aussi la plus sensible à un microbe différent. En réalité, 
il n'ya pas d'espèces sensibles aux infections en general; tout dépend 
du microbe considéré. La poule et le lapin sont bien plus sensibles au 



(1) Le spirochéte de la fìèvre africaine (tick-fever) est plus pathogène 
pour les animaux que celui de la fìèvre récurrente d'Europe. 

(2) Le virus variolique peut produire chez les singes une éruption 
généralisée, mais la maladie néanmOins est benigne. 



5(3 VIMMUNITÉ NATURELLE 

microbe du choléra des poules que ne l'est le cobaye ; mais ils sont 
(surtout la poulc) plus résistants que lui au charbon et au bacille tuber- 
culeux de l'homme. Le chien, qui prend larage si facilement, estréfrac- 
taire au charbon ; le rat resiste également à ce dernier microbe, il est 
étonnamment "sensible au bacille pesteux. Les exemples analogues 
abondent. Seule, l'expérience nous renseigne sur la réceptivité des 
espèces à l'égard des différents virus; on ne peut rien prévoir théori- 
quement, on ne peut méme se fìer d'une manière absolue aux vraisem- 
blances déduites de l'affìnité zoologique, Certes, celle-ci fait sentir ses 
effets, la consanguinité se trahit souvent par la communauté des 
réceptivités. L'étude des maladies humaines notamment a beaucoup 
bénéficié de l'expérimentation, à laquelle les célèbres recherches de 
MetchnikofT et de Roux relatives à la syphilis imprimèrent en 1901 
une vive impulsion, sur nos parents les singes supérieurs. Ceux-ci (chim- 
panzé) sont lesseulsanimauxsusceptibles'decontracter,parsimpleinges- 
tion de bacilles typhiques, une fièvre typhoide évoluant comme la nòtre 
(Griinbaum, 1904; MetchnikofY et Besredka). Toujours gràce aux 
singes, on a pu reproduire expérimentalement la poliomyélite (Land- 
steiner et Popper, 1909 ; Flexner, Levaditi, etc), la scarlatine (1) 
(Cantacuzène, 1911; Landsteiner et Levaditi), le typhus exanthéma- 
tique (Nicolle, Conseil et Conor, 1911), le trachome (V. Prowazek et 
Halberstadter, 1907). Mais, d'autre part, les constatations sont parfois 
inattendues, sinon déconcertantes. Rappelons l'exemple classique des 
moutons frangais et algériens, les premiers sensibles au charbon, les 
autres réfractaires (2), Les -nègres sont beaucoup moins sensibles quo 
les blancs à la fièvre jaune ; la malaria est moins sevère chez eux. 
La syphilis, inoculable à l'homme et au chimpanzé, aux singes infé- 
rieurs (3), l'est aussi au lapin (Bertarelli), qui peut méme, à la suite 
de l'introduction du virus dans le testicule (Parodi, Uhlenhuth et 
Mulzer, etc), présenter le tableau de l'infection généralisée, et con- 
tracter, outre l'orchite, de l'iritis, de là conjonctivite, de la kératite, des 
accidents cutanés papulo-ulcéreux, des syphilomes du nez, etc. (4) ; 



(1) Los expériences de Cantacuzène ont étè faites sur des macaquos 
et des cercopilhèques. Chez ces animaux inoculés de sang scarlatjneux, 
on constate, après une incubation de cinq à douze jours, une fièvre qui 
dure environ trois jours, et de l'adénopathie. Survient ensuite une crup- 
tion pourprée, uniforme, sur la face et les bras, suivie d'une desquama- 
tion typique. Les animaux guérisscnt. 

(2) Cependant l'inoculation d'une forte dose peut vaincre la résistance 
des moutons algériens. D'autre part, d'après Lhéritier, Fleury et Tribout 
(1912) on trouve en Algerie un bacille charbouneux adapté à l'organisme 
des moutons algériens et qui est beaucoup plus dangereux pour ceux-ci 
que ne l'est le microbe frangais. 

(3) Ceux-ci sont toutefois moins réceptifs que les singes supérieurs ; 
l'inoculation n'est pas aussi régulièrement positive. 

(4) La généralisation du virus se produit plus sùrement lorsqu'on 



RÉSISTANCE NATUHELLE A L'INFECTION 57 

à vrai dire, chez le lapin, l'insertion du virus ne détermine pas la 
maladic aussi sùrement que chez le chimpanzé, et il scmble que le 
microbo doit réaliser un effort d'adaptation assez sérieux pour s'établir 
sur ce terrain nouveau. Nicolle et Blaizot ont pu cultiver le virus 
exanthématique chez le cobaye ; on le retrouve notamment dans la 
rate et les capsules surrénales. Des organismes de méme espèce, mais 
d'àge différent, se comportent parfois diversement à l'égard d'un 
méme germe. Chez l'homme, la puberté fait disparaìtre la réceptivité 
du cuir chevelu à la teigne. La conjonctive est sans nul doute plus 
réceptive au gonocoque chez le nouveau-né que chez l'adulte. La fièvre 
typhoide de l'enfant est généralement benigne. Seuls, les tout jeunes 
lapins, se nourrissant encore exclusivement de lait, prennent le choléra 
intestinal (Metchnikoff). Les jeunes cobayes ou lapins sont aussi plus 
sensibles au charbon, au pneumocoque, etc. Ne sait-on pas aussi 
qu'au sein d'une méme espèce, les races se distinguent parfois par leur 
réceptivité (la scarlatine est spécialement grave en Angleterre) et que, 
parmi des individus de méme race et de méme àge, il existe à l'égard 
des virus des difTérences de sensihilité qui peuvent étre considé- 
rables (1)? Inversement, au sein d'une méme espèce de parasites, 
ou d'espèces extrémement voisines, ne distingue-t-on pas des variétés 
que leurs caractères de virulencc difTérencient nettement? L'homme, 
si scnsible au Trypanosoma gambiense (maladie du sommeil), resiste 
au trypanosome, si semblable au précédent, du nagana. Le vibrion 
cholérique et le Vibrio Melchnikovi, microbes très voisins, ont des 
aptitudes virulentes tout à fait distinctes. Un exemple démonstratif 
est celui du bacille tuberculeux, dont les races humaine, bovine, aviaire 
et pisciaire se caractérisent nettement par la nature desespècesanimales 
qu'cllcs sont capables de parasiter ; cependant ces variétés sont très 
semblables à beaucoup d'égards et, notamment, les tuberculines 
qu'elles fabriquent son? identiques. Déjà, enl868, Villemin, lors de scs 
mémorables recherches sur l'inoculabilité de la tuberculose, avait 
remarqué que le lapin se tuberculise plus aisément si le produit morbide 
injecté provient du boeuf que s'il a été recueilli chez l'homme. Koch 
et Schutz, en 1901, ont vivement insistè sur la résistance de la bète 
bovine au bacille d'origine humaine, celui-ci ne déterminant, en règie 
generale, qu'une maladie localisée. La réciproque est-elle vraie? Il eùt 
été imprudent de la juger telle sans une enquéte approfondie, à laquelle, 



inocule dans les veines un virus qui a fait plusieurs passages chez le lapin. 
La syphilis du lapin a pu étre transmise au cobaye (Bertarelli, Hoffmann), 
lequel cependant est moins réceptif. 

(1) Elles s'observent aussi chez les invertébrés. Fait important pour 
l'homme, toutcs les glossines infectées de trypanosomes ne sont pas aptes 
à inoculer le mal, carces mouchesne représentent pas toutes un terrain 
propice à revolution du parasite. 



58 VIMMUNITÉ NATU BELLE 

d'ailleurs,plusieurs savants sesont livrés. Le lapin, étant très nettement 
plus sensible au bacille bovin qu'au bacille humain, peut distinguer 
les deux races. Gràce à ce réactif, divers auteurs, et notamment la 
Commission anglaise de la tuberculose, ont montré que la conta- 
mination d'origine bovine ne joue qu'un róle secondaire dans la morbi- 
dité tuberculeuse au sein de notre espèce. Bien que, surtout chez 
l'enfant nourri au lait de vache, l'ingestion de bacille bovin ne soit pas 
un événement exceptionnel, c'est très généralement, chez l'homme, le 
bacille humain qui se propage (1). Vis-à-vis des oiseaux, les -bacilles 
humain et bovin sont moins virulents que le bacille aviaire. Celui-ci, 
d'autre part, est moins dangereux que ceux-là pour les mammifères, 
et notamment pour le cobaye, chez lequel les troubles qu'il determino 
sont d'habitude curables (2). Quant au bacille pisciaire, que l'on trouve 
également chez les batraciens et les reptiles, c'est une race très parti- 
culière, se distinguant par exemple en ce qu'elle se cultive aisément 
à basse temperature. 

En réalité, les divers types de bacille tuberculeux ont une origine 
commune ; aux dépens d'une méme espèce primitive, des races ont 
apparu par ajustement progressi! à des organismes différents, et le 
temps a stabilisé les différenciations dues à l'adaptation. Rien n'interdit 
pourtant de presumer que le chemin poursuivi dans un sens ne puisse, 
si les circonstances s'y prétent, étre parcouru en sens inverse. Notam- 
ment, on peut penser que le bacille bovin constitue, pour l'espèce 
humaine, une menace permanente. Certes, on le décèle assez rarement 
chez l'homme, mais il faut bien tenir compte de ce que les individus 
réceptifs à la tuberculose, étant incessamment exposés à la contami- 
nation par le bacille humain, ont de grandes chances de contracter 
ce germe et dès lors de n'étre plus disponibles pour le bacille bovin, 
lequel, s'il vient à se présenter, trouve que la place est occupée déjà. 
Mais qu'arriverait-il si le bacille humain disparaissait soudain? Le 
bacille bovin n'apparaìtrait-il pas alors plus dangereux, et ne verrait-on 



(1) Ainsi, parmi 108 cas de tuberculose humaine étudiés (forme pulmo- 
naire, ganglionnaire ou abdominale), la Commission anglaise a trouve 
84 fois le bacille humain, 19 fois le bacille bovin, 5 fois un bacille d'origine 
douteuse. C'est dans la tuberculose abdominale que le bacille bovin se 
rencontre de beaucoup le plus fréquemment. Il existe parfois dans les 
ganglions du cou. D'après Mitchell (1914) l'adéniteest souvent d'origine 
bovine dans les localités (environs d'Edimbourg) où l'on donne aux 
enfants du lait cru. L'enfant est plus souvent atteint que l'adulte par le 
bacille bovin. Diverses statistiques, réuniesjpar Moellers (1916), portcnt 
sur2048 cas; 1 848 sont dus aubacille humain, 14 sontd'origine douteuse, 
186 sont dus au type bovin. Farmi ceux-ci, 148 se rapportent à des 
enfants au-dcssous de seize ans. 

(2) Il faut faire exception pour le bacille du perroquet, lequel, chose 
singulière, se comporte comme celui de l'homme ; il est très virulent pour 
le cobaye. 



UÉ:SI6TA.\CE NATURELLE A L'INFECTION b'J 

point se constituer, aux dépens de ce type, à la faveur d'une adaptation 
iiouvelle, un nouveau bacille humain? C'est bien probabic. On a isole 
parfois, chez l'homme, des échantillons que l'on n'a pu classer sùrement, 
<ar ils participaient des caractères des deux races : c'étaient, selon 
loute vraisemblance, des termes de transition. Nous avons fait allusion 
plus haut aux oxpériences de Nocard visant à adapter, par le procède 
des sacs, le bacille humain à l'organismc delapoule. Eber, par passages 
<hez le boeuf, a rendu plus virulentes pour cet animai des cultures pro- 
M'uant de l'homme. 

Cela va sans dire, en l'absence méme d'une documentation scien- 
ti fique plus précise, le simple fait qu'une espèce donnée resiste à cer- 
iains germes, pathogènes pour des animaux difTérents, prouverait déjà 
(|iie l'organisme se défend parfois efficacement, et qu'un conflit, d'issue 
variable, s'engage entre le germe et son hòte. 

Diversité chimique des espèces. — Ce fait de l'inégale réceptivité 
des espèces vis-à-vis d'un germe déterminé nous autorise à presumer, 
en outre, que l'appareil défensif ne doit pas étre, chez toutes, constitué 
exactement de méme, ne se présente pas partout avec des caractères 
immuables ; sans doute existe-t-il, d'une espèce à une autre, dans la 
structure et la composition des cellules ou des principes chargés 
d'assurer la défense, ceitaines différences peut-étre très subtiles, 
< irtaines particularités distinctives peut-étre délicates, légères et 
«lifficiles à saisir, mais dont le retentissement sur les péripéties de la 
latte et son issue doit étre néanmoins décisif. En réalité, chez les 
'tiimaux divers, les mémes fonctions protectrices se retrouvent, leurs 
f raits essentiels sont communs, et cependant le cachet spéciflque les 
marque ineffagablement de son empreinte. Cette notion prit corps 
lorsque Bordet découvrit la possibilité d'immunlser les animaux contro 
d<^s éléments cellulaires provenant d'espèces différentes (pouvant 
ilailleurs étre assez voisines) et constata que cette immunisation revét 
le caractère de la spécificité. Ainsi, un lapin injecté de sang d'homme 
rèagit en produisant, dans son sérum, des substances capables d'impres- 
-ionner (nous verrons plus loin de quelle manière) le sang d'homme, 
mais non celui d'autres espèces, chien, cheval, cobaye, par exemple ; 
en conséquence, le sang de ces derniers animaux n'est pas entièrement 
identique au sang d''homme. Cette conclusion, valable pour les globules 
rouges, se vérifia aussi pour les leucocytes qui participent si activement 
à la lutte contro les microbes ; elle est applicable encore à de nombreux 
principes chimiques intervenant dans des phénomènes d'immunité 
tels que la bactèriolyse, la ncutralisation des poisons, etc. En thèse 
\2:énérale, on doit admettre que les espèces vivantes, méme relativement 
\oisines, se distinguent non seulement par les caractères si apparents 
d'aspect, de conformation, etc, mais aussi par des particularités 
mieux cachées, par des détails très délicats et très intimes de leur 



60 UIMMUNITÉ NATURELLE 

constitution physico-chimique. Ces différences subtiles, les sérums 
d'animaux vaccinés contre les microbes les décèlent entre les espèces 
bactériennes ; doués d'une spécifìcité comparable, les sérums d'orga- 
nismes immunisés contre des éléments de provenance animale les 
dénotent, dans le règne zoologique, avec la méme sùreté. On comprend 
désormais plus aisément pourquoi il est si diffìcile de croiser des 
espèces quelque peu éloignées, et l'on conQoit encore que celles-ci 
ne se montrent pas également propices au développement d'un virus 
déterminé : elles ne représentent pas pour sa culture un tcrrain iden- 
tique, les armes opposées au parasite ne sortent pas de' la méme forge 
et portent l'estampille d'origine. Par exemple, on s'explique que les 
phagocytes de l'homme et ceux du lapin puissent se comporter diffé- 
remment vis-à-vis du gonocoque, que le sérum du cheval et celui 
de la poule ne soient pas également aptes à agglutiner tei microbe ; 
nous verrons cette notion generale se préciser quand nous examinerons 
de près les principes intervenant dans la défense. 

Le fait que pour chaque virus il existe une ou plusieurs espèces 
animales spécialement réceptives (lesquelles d'ailleurs peuvent étre 
réfractairés à des virus différents) nous indique qu'une corrélation 
très étroite existe indiscutablement entre les particularités qui dis- 
tinguent l'armature protectrice chez l'espèce considérée, d'une part, 
et les caractères agressifs propres au microbe en jeu, de l'autre. La viru- 
lence du microbe se fagonne et se modèle en quelque sorte d'après la 
résistance de l'organisme, l'ofTensive est le décalque de la défensive et 
lui correspond fidèlement, l'une et l'autre s'entre-pénètrent, s'épousent 
et s'engrènent comme deux roues dentées qu'on accouple. C'est le 
phénomène si general et signalé plus haut de l'appropriation du parasite 
à son hóte, c'est la raison de l'exaltation de la yirulence par le procède 
des passages, c'est ainsi qu'ont apparu les difTérentes races de bacilles 
tuberculeux et de streptocoques par exemple, et c'est aussi pourquoi, 
en s'adaptant trop étroitement à un nouveau porteur, le parasite se 
déshabitue parfois de son hóte primitif, la virulence s'exacerbant pour 
l'un, s'affaiblissant pour l'autre. Nous l'avons fait remarquer, l'étude 
de l'infection tente de préciser en vertu de quelles propriétés spéciales 
tei virus prospère mieux chez certains organismes, et c'est aussi, 
symétriquement, un des problèmes essentiels de l'immunité de discerner 
les particularités distinctives qui, chez les organismes divers, font les 
réceptivités inégales. 

Mécanisme de la résistance naturelle aux microbes ; causes 
d'affaiblissement de rimmunité. — Les défenses de l'organisme 
sont multiples. L'acte préalable à l'infection, la pénétration du microbe 
dans les tissus, se heurte à de nombreux obstacles. L'imperméabilité 
des téguments qui se renouvellent et se nettoient en s'exfoliant, le jeu 
des épithéliums vibratiles de revétement qui fait rebrousser chemin 



nESlSTA.\CE SATUnELLE A L'IM ECTION 61 

aux particules étrangères, les sécrétions niuqueuses qui les enrobent 
et les éliminent, l'acidite gastrique, le péristaltisme intestinal qui 
expulse des bactéries ingérées et celles qui se sont multipliées dans le 
tube digestif, tout cela, évidcmment, concourt à la protection. Mais les 
lacteurs qui nous intéressent surtout sont ceux qui interviennent 
lorsque le danger est vraiment menagant, lorsque l'introduction du 
virus dans les tissus est un fait accompli ; c'est alors que le combat 
s'engage. 

L('S syniptCnies d'une maladie infectieuse sont les reflets mulLiples 
et confondus, d'une part, des dommages que le virus inflige à l'orga- 
nisme, de l'autre, de la résistance qUe celui-ci oppose à l'invasion. 
Il faut donc déméler tout d'abord ce qui, dans l'ensemble toufTu des 
phénomènes observés, est l'expression d'une soufTrance de ce qui est 
l'indice d'un efTort protecteur ; il faut tàcher de discerner ce qui est 
lésion de ce qui est réaction, Souvent, le doute n'est pas possible. 
Il apparalt, dans chacune des infections, une sèrie de troubles qui lui 

nt particuliers et la caractérisent (contractures du tétanos, diarrhée 
uiL-oercible et aqueuse du choléra, selles sanguinolentes de la dysen- 
terie, fausses membranes de la diphtérie, etc), qui sont donc en relation 
frappante avec la nature speciale du parasite en jeu et trahissent sa 
nocivitó de la fagon la plus claire. D'autres symptómes, par contre, 
se retrouvent fréquemment au cours des infections les plus diverses 
ri méme, fait significatif, se montrent parfois plus accentués dans les 
cas où revolution est favorable que dans ceux où le pronostic est 
Mimbre ; on peut donc supposer que leur déterminisme réside, non pas 
immédiatement dans le virus lui-méme, mais plutòt dans l'organisme 
qui lutte ; sans doute trahissent-ils le travail réactionnel que celui-ci 
s'impose. La flèvre apparalt communément ; elle est probablement 
l'expression d'un efTort salutaire, mais c'est un sujet bien obscur. 
Nous sommes, gràce à MetchnikofT, mieux renseignés concernant 
l'inflammation. L'inflammation, phénomène locai, est nécessaire à la 
localisation de l'infection. Sans y réussir toujours, elle parvient souvent 
à enrayer la propagation du virus. Si le mal se circonscrit, c'est gràce 
■ i elle (1). Quand on injecte le microbe du choléra des poules ou un 
streptocoque très virulent sous la peau d'un animai fort réceptif, le 
lapin, on constate bien, à l'endroit de l'inoculation, de l'oedème parfois 
liémorragique, mais on n'observe aucune tendance à la suppuration, 



(1) La signification favorable de la réaction locale est bien mise en 
lumière par d'intéressantes cxpériences que Levaditi a récemment réali- 
^óes. Insérés à la peau d'individus sains, les slreptocoques tués pro- 
\ oquent une réaction locale bien visible. Mais cotte réaction fait défaut 
>i l'iusertion est pratiquée chez des individus porteurs de plaies infectées 
vie slreptocoque. Déjà appelée, si l'on peut s'exprlmer ainsi, vers le 
foyer, la réaction ne peut se porter à la peau; il se fait en quelque sorte 
une diversion. 



62 UIMMUNITE NATURELLE 

et rapidement le virus se généralise et tue sans que le point de péné- 
tration soit fortement afTecté. Injectons, d'autre part, ces microbes 
sous la peau d'animaux résistants (cobayes) ; ceux-ci guérissent, mais 
on observe à la région inoculée une forte réaction locale ; il se fait une 
induration suivie d'un abcès, c'est-à-dire qu'il se forme une collection de 
leucocytes innombrables. Que cet afflux leucocytaire soit de nature à 
préserver l'organisme en localisant l'infection, il est logique de le 
croire, et cette interprétation se voit ratiflée par l'observation micro- 
scopique. Si, à divers intervalles, on retire un peu de l'exsudat qui se 
forme au point inoculé, on constate que, quelques heures après 
l'injection, les leucocytes arrivent de plus en plus abondants. Ges 
éléments poussent autour des microbes des prolongements de leur 
protoplasme, visqueux et mobile à la fagon de celui des amibes, puis 
rétractent ces pseudopodes, lesquels ramènent les germes dans le corps 
de la cellule, réalisant ainsi l'englobement. Aussi longtemps qu'ils 
restent libres dans l'exsudat, les microbes gardent, en règie generale, 
leur vitalité et leur aspect normal ; dans le protoplasme du leucocyte, 
au contraire, ils sont d'habitude gravement atteints bientòt et fìnissent 
par perir. Malheureusement, la phagocytose ne s'accomplit pas, au 
cours de toutes les infections, avec une energie ni une efflcacité tou- 
jours identiques ; certains virus ne se laissent pas englober, d'autres, 
étant englobés, ne se laissent pas détruire, la maladie alors ne peut 
étre enrayée. 

A vrai dire, la partie liquide du sang, de la lymphe, des exsudats, 
contient, à l'état de dissolution, certaines substances actives, capables 
d'impressionner les germes plus ou moins vivement, d'exercer parfois 
méme sur eux une influence nettement délétère, ou d'agir sur leurs 
poisons. Un effet particulièrement utile de ces principes actifs consiste 
en ce qu'ils peuvent impressionner les microbes de manière à les rendre 
plus aisément phagocytables. Mais c'est dans l'immunité acquise que 
ces « facteurs humoraux » (suivant l'expression consacrée) prennent à 
la défense une part très sérieuse, qui sollicitera tonte notre attention. 
Dans l'immunité naturelle, le role de ces principes est, en general, 
beaucoup plus effacé (1), l'activité phagocytaire occupe incontesta- 
blement le devant de la scène. L'ensemble des constatations recueillies 
prouve que le savant auquel nous devons la découverte de la phago- 
cytose et la démonstration de son importance, Metchnikoff, avait raison 
en affirmant qu'elle représente le facteur essentiel de la défense de 
l'organisme. Quant à la dilatation des vaisseaux de la région atteinte, 
premier signe de l'inflammation, et dont dépendent ces phénomènes 



(1) G'est d'ailleurs pour cette raison qu'on ne saurait utiliser pour la 
sérothérapie ies sérums des animaux normaux. On ne connait guère 
qu'un cas où le sérum normal soit doué d'un certa in pouvoir curatif, c'est 
celui du sérum hum^^n vis-à-vis du nagana (Laveran). 



RÉSISTANCE NATURELLE A L'INFECTION 63 

de rougeur, de chaleur,de tension, si caractéristiques de l'inflammation 
• 'He doit cortes étre considérée cornine une perturbation, puisqu'elle 
résulte de l'action irritante des produits microbiens, mais c'est une 
perturbation bien souvent salutaire, puisqu'elle permet, gràce à 
l'afflux exagéré de sang et au ralentissement de la circulation, l'émi- 
-;ration plus abondante des leucocytes sanguins, lésquels, s'accolant 
d'abord à la paroi interne du vaisseau, s'insinuent entre ses interstices 
la pénètrent, et finalement la franchissent pour rencontrer les gormes, 
les maltriser et juguler l'infection. Meme à l'état normal, divers tissus^ 
aux abords de la cavitò digestive notamment [gencives, amygdales, 
parois buccale (1), intestinale (2), etc], ou bien encore à la surface de 
l'arbre respira toire, contiennent toujours une proportion assez élevée 
de leucocytes, qui, toujours à l'affùt des germes, veillent incessam- 
inent, sentinelles attentives, à l'intégrité du territoire. 

Dans ccs conditions, l'on congoit que l'immunité puisse présenter 
lous les degrés et qu'il y ait aussi, entre la sante et la maladie, tous les 
iutermédiaires. Ordinairement, les contaminations naturelles ne 
mettent en jeu que des quantités limitées de microbes. Si la phagocy- 
lose est suffisamment precoce, intense et efficace, les germes sont 
«apturés et condamnés à perir avant d'avoir pu se reproduire sensible- 
mcnt. Aucun symptome ne trahit alors ce conflit sitòt termine qu'en- 
gagé, aucun retentissement de l'infection mort-née n'est pergu : l'im- 
munité est absolue. G'est ce travail silencieux qui constamment nous 
preservo, et, s'opérant en nous sourdement, nous sauve journellement 
des agressions toujours renouvelées de l'ambiance microbienne. Que 
la défense tarde, que le virus plus re belle ne cède qu'à des efforts un 
peu plus prolongés, des troubles encore circonscrits se manifestent, 
c'est l'accident localisé, c'est l'immunité partielle ou relative. Que les 
microbes parviennent à déjouer longtemps les fonctions protectrices , 
s'implantent, sécrètent des poisons ou se propagent à distance, c'est 
la maladie bien caractérisée pouvant se terminer par la mort, ou 
bien retrocèder devant les réactions laborieuses qui développent des 
qualités de résistance nouvelles, conférant ainsi à l'organisme l'immu- 
nité acquise. Mais, au regard des contagions répétées qui passent 
inapergues, des cas si fréquents où l'infection aurait pu s'installer si 
elle n'avait été maltrisée sans délai, la maladie déclarée estchose excep- 
tionnclle. A vrai dire, pour que nous nous doutions de notre immunité, 



(1) C'est gràce à la vigilance des leucocytes que les petites blessures, 
si fréquentes dans la bouche, sont rarement suivies d'infection et peuvent 
se cicatriser proinptement (Hugenschinidt). 

(2) Le rempart leucocytaire contribue beaucoup à préserver le sang de 
la pénétration des microbes intestinaux. Pourtant, chez le cheval notam- 
ment, quelques-uns parviennent, après les repas, à s'y glisser, mais sont 
bientòt détruits. 



64 riMMUNITÉ NATURELLE 

il faut qu'elle fléchisse un instant ; si nous la sentons s'exercer, c'est 
qu'elle est compromise; nous ne pensons à la défense de l'organisme 
quo lorsqu'elle laisse la maladie se démasquer, de méme que, comme 
le dit E. Picard (1), on ne voit guère le Droit que là où surgit un procès. 
On congoit que le róle des circonstances susceptibles de favoriser 
l'infection prenne une ampleur particulière dans ces cas d'immunité 
douteuse et incomplète où la balance hésite ; des facteurs parfois 
minimes en soi suffisent à la faire pencher. Nous avons signalé déjà 
la part des microbes associés, des corps étrangers séjournànt dans 
les plaies et qui compliquent la teche des phagocytes (Vaillard et Vin- 
cent). La poule normale est réfractaire au charbon ; mais il suffit, 
pour qu'elle puisse prendre le charbon, de lui plonger quelque temps 
les pattes et le ventre dans de l'eau froide (Pasteur) : la réfrigération 
afiaiblit la défense ; on arrive au méme résultat en administrant à 
la poule des doses suffisantes de divers antipyrétiques (Wagner). 
Nul doute que pour la pneumonie le froid ne soit une cause prédispo- 
sante à l'invasion du poumon. Le froid peut, au contraire, étre utile 
ìorsqu'il gène revolution du parasite', ainsi que Brumpt, Blanchard 
et Blatin l'ont constate. Les grenouilles infectées de Trypanosoma 
inopinalum, maintenues à zèro degré, résistent, tandis qu'à 20° elles 
meurent en quelques semaines. La marmotte, le lérot, en état de 
sommeil hibernal determinò par le séjour à basse temperature, sont 
plus résistants aux trypanosomes, mais l'infection progresse lorsque, 
réchauffés, ils se réveillent. On a reconnu que, chez les soldats soumis 
à des fatigues, les fortes chaleurs concourent à l'éclosion du tétanos. 
Des cobayes inoculés de spores tétaniques débarrassées de toxine, 
et placés pendant deux ou trois jours à l'étuve, contractent le tétanos, 
la multiplication microbienne s'effectue (Vincent) ; Tarozzi a montré 
que, chez le cobaye, les spores peuvent resister longtemps dans les 
organes internes. Divers poisons, notamment l'alcool (Déléarde, Laiti- 
nen), diminuent la résistance ; chez les alcooliques, la' pneumonie, le 
choléra,^ la tuberculose, etc, entraìnent une mortalité considérable, 
la vaccination antirabique produit plus irrégulièrement ses effets. 

(1) «...Et pourtant le domaine où le Droit exerce son influence d'une 
manière sourde, sans éclat et sans tapage, est incomparablement plus 
étendu que celui où il apparali à l'occasion d'un conflit ou d'un litige, 
avec l'appareil judiciaire. Un procès n'est que l'explosion isolée d'une 
violation des règles juridiques, une crise passagère et rare, une fausse 
note dans le concert de la vie legale, un manquement fortuit à la disci- 
pline generale, attirant momentanément l'attention, et, par la rumeur 
qu'il provoque, donnant l'illusion qu'il csl la scule occasion pour le Droit 
de montrer sa pulssance et ses bienfaits. La vérité est que, par une action 
latente, mais constante, il régit et maintient, sans aucuneinterruption, 
l'organisme des sociétés. Que l'homme s'agite ou se repose, qu'il boive 
mange, dorme ou travaille, qu'il peine, qu'il souffre, le Droit est là, le 
protégeant sans cesse... » {Mon Onde le jurisconsulle.) 



RÉSISTANCE NATU BELLE A VINFECTION 65 

D'après Friedberger, l'administration assez prolongóc d'alcool aux 
animaux d'expérience nuit à l'élaboration des anticorps. 

La rcsistance aux infections est cn corrélation avec le hon état 
gént'ral de l'organismc ; ce fait est particulièrement manifeste pour 
certaines maladies telles que la tuberculose, dont l'éclosion est si net- 
tement favorisce par le manque d'air, l'insuffisance de l'alimentation, 
les maladies débilitantes. Le diabète predispose remarquablement à 
l'infection staphylococcique. La saignée (Serafini), le jeùnc (Canalis et 
Morpurgo), la fatigue (Charrin et Roger), facilitent diverses infec- 
tions. Lorsqu'un microbe, gonocoque, par exemple, parvient à s'ins- 
taller en plusifuirs points, l'un des foyers d'infection favorise la puUu- 
lation des germes dans les autres. Un état de moindre résistance, créé 
cn un point determinò de l'organismc, rend la région atteinte plus 
accessible à l'invasion. Les traumatismes articulaires ou osseux 
peuvent favoriser l'implantation du bacillo tuberculeux (tumeur 
bianche du genou), du staphylocoque (ostéomyélite), etc. Si l'on con- 
tusionne la cuisse d'un cobaye, et si dans la masse musculaire meurtrie 
on injecte le microbe attenuò du charbon symptomatique, l'animai 
meurt, tandis que l'injection pratiquée dans un tissu intact est sans con- 
séquences graves (Nocard et Roux). Les lésions des gencives créées par 
l'intoxication mercurielle favorisent l'invasion du tissu par les microbes 
de la bouche. Les frictions au xylol congestionnent l'oreille du lapin : 
gi on injecte du streptocoque dans la circulation, on peut voir un éiysi- 
pèle se développcr à l'endroit impressionné (Abrami et Richet). Sans 
doute la fréquencc plus grande de l'ostéomyélite dans le jeune àge 
tient-elle à ce que l'irrigation sanguine au voisinage de l'épiphyse, 
étant plus active pendant la période de croissance de l'os, assure mieux 
l'apport des microbes. Une légère irritation peut étre utile, cn 
facilitant l'afTlux leucocytaire, mais le tissu endommagé par le trau- 
matisme, et dans lequel la circulation est compromise, n'est plus acces- 
sible aux agents de la défense et constitue un bon milieu de culture. 
Nous avons parie déjà,à ce propos, des plaies de guerre. Les altérations 
des organes respiratoires, consécutives à la broncho-pneumonie, à 
la coqueluche, prédisposent à la tuberculose. De méme les lésions de 
l'appareil circulatoire (rétrécissement de l'artère pulmonaire notam- 
mcnt), d'où resulto une diminution de l'irrigation pulmonaire, Les 
porturbations de l'appareil digestif, dues à l'alimentation défectueuse, 
à l'emploi inopportun de purgatifs, etc, peuvent permettre la pullu- 
lation des germes de maladies intestinales. Mendoza, Pottevin et 
Viol]e,donnantun purgatif à des singes et leur faisant ingérer le vibrion 
cholérique lorsque la diarrhée est établie, provoquent un choléra 
lypique. Cantacuzène et Marie (1914) obtiennent le méme résultat 
chez des cobayes traités par le bicarbonato sodique et la podophylline 
à dose purgative, mais non toxique ; les cobayes à jeun sont plus récep- 
tifs. Fait intéressant, car il denoto que les vibrions s'accoutument à 

V Iminunitc. «> 



66 VIMMUNITE NATVRELLE 

lear nouvel hOte, des cobayes prennent, sans podophylline ni bicar- 
bonate, le choléra intestinal lorsqu'on leur fait avaler le liquida intes- 
tinal, fourmillant de vibrions, provcnant d'un cobaye mort de la 
mala die. 

Bien souvent, l'immunité naturelle peut «tre vainone sans trop de 
difficulté par rexpérimentateur, soit qu'il force la dose des microbes 
injectés et applique la méthode des passages, soit qu'il ait recours 
aux influences favori&antes cu introduise les germes dans des régions 
spécialement propices à l'infection. Le pigeon, réfra^itaire au charbon, 
contraete cette maladie quand l'inoculation est pratiquée dans la 
chambre antérieure de l'ceil (MetchnikofT). Roger a constate le méme 
fait pour le lapin et le charbon symptomatique. Herman a montré 
combien l'inoculation dans cette région est favorable à l'infection 
staphylococcique. Pour l'infection rabique, elle est presque aussi 
propice que l'injection sous-méningée. Gràce à celle-ci, on peut donner 
la rage à des animaux (poule)^qui ne la contractent jamais par morsur'\ 
Nous avons d'ailleurs considerò plus haut l'influence que la nature de 
la porte d'entrée peut avoir. 

On peut dire qu'il n'y a pas d'état réfractaire absolu, de méme 
qu'il n'existe pour ainsi dire aucun microbe totalement dépourvu 
d^aptitudes pathogènes. 



RESISTANCE NATURELLE AUX POISONS 

Si les exemples d'immunité naturelle vis-à-vis des microbes sont 
nombreux, on constate d'autre part que les espèces se distinguent 
grandement aussi par leur sensibilité aux poisons. Signalons en passant 
qu'une susceptibilité très vive à une toxine donnée n'implique pas 
nécessairement une réceptivité extréme au microbe qui la produit, 

Réservant pour les pages suivantes l'immunité jantitoxique acquise, 
nous n'avons à considérer à présent que les qualités innées de résis- 
tance aux poisons, L'étude déjà ancienne des toxiques à structure 
chimique défmie (poisons minéraux, alcaloi'des, etc.) avait mis en 
relief l'indifférence parfois surprenante dont certains animaux té- 
moignent à leur égard ; celle des poisons complexes ]de constitution 
inconnue (toxines, venins, etc.) apporta de nombreux exemples 
analogues. 

L'homme, le cheval, le cobaye, la souris sont^ extrémement seSsIbles 
au poison tétanique ; la poule peut recevoir dans les veines cu sous la 
peau , sans soufTrir, de très f ortes doses de cette toxine. Le rat ( 1 ) , la souris 



(1) Unratpesant 100 grammes peut recevoir sans mourir dix fois la 
dose mortelle pour un lapin, et plus de 100 fois la dose qui sufHt à tuer uà 
cobaye. 



nÉSISTANCE NATLHELLE AU X POISONS 67 

ot surlout le orapaud et la grenouille tolèrent des (juantités ólevées de 
poison diphtérique, qui h dose très minime tue le cobayt!, le lapin, le 
pigcon, etc. L'ichneumon et le hérisson manifestent, à l'égard des 
venins de serpents, une immunité très marquée (étudiée notamment 
par Galmette, IMiisalix et Bertrand, Lewin), mais qui néanmoins cède 
à des doses élevées. Le canard, la chouette et le chat sont peu sensibles 
au venin de vipere (Billard et Maublant). Le hérisson est un animai 
remarquable : il supporte des quantités surprcnantes de venin et 
d'autres poisons encore, la cantharidine, l'acide cyanhydrique, la mor- 
phine, la toxine diphtérique ; il tolère des doses énormes de toxine 
tétanique ; ses glohules rouges résistent au sérum d'anguille (Camus 
et Gley). 

Nous avons lappelé déjà que les paramécies (infusoires) sont insen- 
sibles aux toxines tétanique et diphtérique (Gengou) ; on sait aussi 
que ces poisons n'atteignent pas indistinctemont toutes les cellules 
de l'organisme ; la toxine diphtérique, par exemple, ne tue pas les 
leucocytes (BorJet). Au seìn d'une méme espèce, l'àge intervient 
parfois comme facteur de sensibilité : les chiens ou cobayes nouveau- 
nés résistent mieux à l'acide cyanhydrique que les animaux adultes ; 
tandis que les globules de poule sont très sensibles, ceux du poussin 
qui vient de sortir de l'oeuf résistent à i'arachnolysine ; de méme, les 
globules de lapin tout jeune se distinguent par leur insensibilité au 
sérum d'anguille (Camus et Gley). On rencontre aussi, dans certains 
cas, des influonces favorisantes ; maintenue à basse temperature, 
la grenouille injectée de toxine tétanique resiste ; placée à l'étuve, 
elle contraete le tétanos (Courmont et Doyon, 1893). D'après Haus- 
mann (1906), les chauves-souris en sommeil hibernal tolèrent la col- 
chicine, mais meurent d'intoxication lorsqu'on les réchaulTe ; elles se 
comportent alors comme si on venait de leur injecter le poison. 

Mécanisme de la résistance naturelle aux poisons. — De 

méme que l'étude de l'immunité antimicrobienne ne peut se dispenser 
de rechercher le sort dans l'organisme de germes non pathogènes, celle 
de !a résistance aux poisons doit definir ce qu'y deviennent non seule- 
meni les toxiques, mais aussi diverses matières inoffensives. En eflet, 
le fait qu'une substance est bien tolérée résulte souvent, non pas de 
ce qu'elle n'est douée par elle-méme d'aucune tendance délétère, mais 
de ce que l'organisme se défend avec succès contre elle. La physiologie 
normale fournit de multiples exemples de processus de désintoxication 
fortefiicaces, tei celui de la formation de l'uree aux dépens de l'ammo- 
niaque. 

Quand il s'agit de poisons à structure chimique bien définie, toxiques 
minéraux, alcools, alcaloides, etc, il est souvent possible, en les pour- 
suivant dans l'organisme, de saisir les modifications qu'ils y subissent. 
Parfois une fraction tout au moins de la substance introduite est èli- 



68 UIMMUNITÉ NATURELLE 

minée en nature (1), parfois le poison est attaqué. L'oxydation inter- 
vient fréquemment dans ces transformations, lesquelles conduisent 
souvent (2), mais pas toujours (3), à la production de composés moins 
toxiques ; toutefois il peut y avoir aussi dédoublement avec hydrata- 
tion (glycosides, atropine, cocaine), ou combinaison à certaines matières 
appartenant à l'organisme ; ainsi l'ammoniaque s'unit à l'acide car- 
bamique, le phénol se transforme en acides sulfoconjugués peu toxi- 
ques, etc. Beaucoup de poisons, injectés dans le sang, en disparais- 
sent rapidement ; nous avons signalé ce fait à propos des toxines, des 
venins; il se vérifìe encore pour l'arsenic, l'émétique, les nitrites, etc. 
Certains organes prennent à la lutte contre les poisons une part pré- 
pondérante, tei est le foie. Dès 1873, Hegcr a mqntré que le foie sert 
de filtreet arréte,par exemple, la nicotine (4) ; il se comporte de méme 
à l'égard de la morphine (Verhoogen, 1893). Il agit rapidement sur 
l'atropine (5) (Gloetta, Clark) ; broyé, il peut in vitro agir sur la mor- 
phine, l'hyoscyamine, l'indol, le scatol, le phénol ; d'autres organes 
encore possèdent ce pouvoir. 

La nature chimique des toxines microbiennes et poisons analogues 
restant mystérieuse, il faut se résigner jusqu'à nouvel ordre à ignorer 
les désintégrations que certains organismes sont peut-étre capables 
de leur faire subir. Lorsque, songeant à la résistance exceptionnelle de 
certaines espèces à l'égard d'une toxine donnée, on tente de s'en ima- 
giner les causes, deux possibilités bien distinctes se présentent à l'es- 
prit. Puisque, chez les animaux sensibles, il existe des éléments cellu- 
laires particulièrement vulnérables, il y a lieu de croire que, chez les 
animaux réfractaires, les éléments correspondants, ou bien ne pré- 
sentent pas la susceptibilité coutumière, jouissant ainsi d'une immunité 
vraie, qui leur est inhérente, ou bien sont préservés, gràce à des dispo- 
sitions anatomiques spéciales ou à d'autres interventions, du contact 
immédiat de la substance vénéneuse. En réalité, ces explications 
peuvent toutes deux, et selon les cas, se vérifier, 

Nous avons, avec insistancc, signalé l'aptitude des toxines à se fixer 
sur l'élément sensible. Or, dans les cas où l'expérimentation in vitro est 
réalisable, on constate souvent que les cellules venant d'organismes 
rjfractaires ne manifestent pas la propriété fixatrice. Sachs a vu que 
le poison hémolytique des araignées (arachnolysinc) détrviit les globules 



(1) Divers poisons introduils dans le sang s'éliminent soit parl'intes- 
tin et notamment gràce à i'intermédiaire de la bile (poisons minéraux, 
alcools, etc.) ou méme de la salive, soit par les reins, la sueur. 

(2) Ainsi l'indol, en s'oxydant, fournit l'indoxyle, moins toxique, qui, en 
prf'sence de sulfate potassique, forme l'indican. 

(3) L'alcool méthylique, en s'oxydant dans l'organisme, donne de l'acide 
formique, très toxique. 

(4) Sans doute l'alcaloide s'élimine-t-il ensuite par la bile. 

(5) Une partie cependant du poison s'élimine en nature. 



RÉSISTANCE NATUHELLE AUX POISONS 69 

rougcs du lapin, mais non ccux du cobayc; or, Ics globules du cobaye 
n'al)sorbent pas le poison, tandis que ceux du lapin s'en emparent. 
Mélange aux globules de batraciens, qu'il respecte, le sérum d'anguille 
gardc intact son pouvoir hémolytique à l'égard dcs globules sensibles 
d'autrescspèccs (Camus elGlcy, 1899). De méme,pour lacrotinc,les glo- 
bules sensibles sontaussi ccux qui absorbent(Jacoby,1903).Les globules 
très résistants du poussin ne s'emparent pas de l'arachnolysine, tandis 
que ceux de l'animai adulte, très réceptifs, l'extraient du liquide. Chez 
divers animaux inscnsil)les au poison tétanique, tels que les larves 
d'oryctes, celui-ci n'est pas absorbé par les tissus et on le retrouvc 
à l'état libre après un temps très prolongé (plusieurs mois) ; de méme, 
le sang des lézards, des tortues, reste toxique fort longtemps après 
i'injection. Chez le scorpion, on retrouve le poison inaltéré dans le foie 
(MetchnikofT). Lorsque nous étudierons les réactions des globules 
rougcs d'espèces différcntes avcc des sérums étrangcrs, la notion que 
la diversità de sensibilità de ces éléments est cn rapport avec l'inéga- 
lité de leur affinité pour les matières actives acqucrra à nos yeux la 
valeur d'une loi très generale. Remarquons-le, la fagon variable dont 
se comportent, en présence d'un méme rcactif vénéneux, des cellules 
de méme nom, mais provenant d'animaux differents, vient confirmer 
encore cette notion déjà développée plus haut et très digne d'attirer 
l'attention, à savoir qu'il existe, entre les espèces vivantes, et parfois 
méme, à un degré moindre, entre les individus d'espèce identique, des 
diversités de constitution physico-chimique aussi importantes dans 
leurs conséquences que délicates dans leur nature intime. 

Pettit (1914) a constate que la toxine diphtérique passe, au moins 
en bonne partie, à travers l'organisme très résistant du rat sans étre 
absorbée en cours de route ; on peut retrouver la toxine dans l'urine, 
celle-ci tue le cobaye par intoxication diphtérique. 

Toutefois, il y a licu d'admettre que dans d'autres ca.s la fixation 
s'opère, mais quo, au lieu d'affecter de précieuses cellules nobles dont 
la moindre atteinte retentit gravement sur le fonctionnement orgc- 
nique et compromet l'existence, elle s'efYectue sur des éléments ou d(S 
principes chimiqucs moins essentiels, ou qui, en raison de leur naturo, 
ne sont pas exposés à subir, sous l'influence du poison, de modification 
profonde. Certains constituants de l'organisme peuvent ainsi, en acca- 
parant la toxine, servir en quelquc sorte de bouclier à d'autres élé- 
ments. C'est probablement ce qui se passe chez le caiman, animai 
insensible au poison tétanique, et chez lequel la toxine injectée dispa- 
raìt très promptemcnt du sang (Mctchnikoff). Dònitz insiste sur cette 
notion et l'invoque pour expliqucr, au moins en partie, l'inégale récep- 
tivité des espèces. Dans cet ordrc d'idées, il est certain que si l'on 
compare divers animaux qu'on empoisonne par une méme toxine, Ics 
lésions observées ne sont pas absolument identiques ; ellcs n'affectent 
pas les mémes organes avec la méme intensité. Chez le lapin qui a regu 



70 UIMMUNITE NATURELLE 

de la toxine diphtérique, les altera tions dominantes sont celles du foie^ 
qui subit la dégénérescence granulo-graisseuse ; celles du rein, où l'on 
trouve une desquamation épith oliale prononcée, sont aussi très mani- 
festes ; chose curieuse, le foie est beaucoup moins atteint chez le 
cobaye (Pcttit), qui par contre a de la pleurésie (1). 

Il a été démontré que, vis-à-vis de diverses substances en solution^ 
les leucocytes manifestent un intense pouvoir absorbant. Dans d'autres 
cas, gràce à un phénomène d'adsorption, des matériaux du plasma 
ou du sérum dérivent parfois fort efìlcacement le poison» Dans ces 
conditions, puisqu'il l'accapare et l'immobilise, le sérum se comporte 
comme s'il était antitoxique ; il serait toutefois téméraire d'affirmer 
qu'il recèle une vcritable antitoxine, c'est-à-dire une matière méritant, 
de par ses caractères et sa nature, d'étre assimilée aux anticorps que 
nous considérerons à propos de l'immunité acquise. La saponine, par 
exemple, est douée d'un pouvoir hémolytique que le contact avec le 
sérum lui enlève ; Ransom a démontré que l'agent désintoxiquant du 
sérum est la cholestérine, laquelle s'unit à la saponine, et n'appartient 
sùrement pas à la catégorie des antitoxines vraies. Il n'est guère à 
presumer non plus qu'on doive attribuer à une antitoxine vraie l'in- 
fluence neutralisante que le sérum de lapin (Fleischmann, Metzner,. 
Danielopolu), animai peu sensiblc à l'atropine, exerce sur ce poison (2)^ 
Nous rencontrerons, à propos notamment des coUoides, des exemples 
tangibles d'influence protectrice exercée par les albuminoides du 
sérum. Les ferments adhèrent volontiers aux protéines (Hedin, Zunz), 
ce qui explique le pouvoir anti-enzymatique du' sérum. Vraisembla- 
blement, des phénomènes d'enrobement analogues, incorporant les 
toxines en des complexes moins nocifs, peuvent intervenir pour pro- 
téger indirectement les cellules éminemment sensibles et spécialement 
les éléments nerveux. Il est difficile de préciser la nature des substances 
en cause, mais il est certain pourtant que, dans des cas d'ailleurs assez 
rares (3), le sérum d'espèces réfractaires exerce sur des toxines ou venins 
un pouvoir neutralisant appréciable. C'est le cas, d'après Metchnikoff,. 
Calmette, Phisalix et Bertrand, du venin de serpents et du sérum de 
divers animaux résistants, le scorpion, l'ichneumon, le hérisson, et les 
serpents eux-mémes. 



(1) Chez le rat, les éléments anatomiqucs reslent remarquablement 
indemnes, à moins qu'on n'ait recours à des doses considérables. 

(2) Le sérum d'homme, de mouton, de cobaye, n'agii pas sur l'atro- 
pine. 

(3) Les larves d'oryctes, le scorpion, la mygale, la grenouille (Metchni- 
koff), la poulc (Vaillard) insensibles au poison tétanique, ne possèdent pas 
le pouvoir antitoxique des humeurs. Le sérum de rat, animai réfractaire 
au poison diphtérique, ne le neutralise pas (Kouprianow). Los globules^ 
des batraciens résistent au sérum de l'anguille, mais leur sérum est inac- 
lif (Camus et Gley). 



lìÉSISTANCE NATU BELLE AUX POISONS 71 

Si l'absorplion próalablc de la toxinc par rélément sensible apparali 
commc la condition nécessaire de l'empoisonnoment et des lésions 
corrélatives, celles-ci n'en sont cependant pas toujours la conséqilence 
obligée, car les conditions, de temperature notamment,compatibles 
avec le phénomène de fixation, peuvent n'étre pas propices à l'appa- 
rition des troubles. Madsen a montré, par excmple, que la tétanolysine 
se fìxe mèmc h zèro degré sur les globules, mais que l'hémolyse n'est 
déchaìnée qu'à une temperature plus haute. Au-dessous de 20'^, la 
grenouille est réfractaire au tétaaios^ mais les recherches de Mor- 
genroth (1900) semblent bien démontrer que néanmoins l'absorption 
de la toxine se réalisc à froid. Ce que la chaleur développe, ce serait 
dono la sensibilità des cellules au poison. 

Enfìn, dans certains cas, c'est vraisemblablement à des particularités 
dans la structure ou les fonctions de certains des éléments anatomiques 
qu'il faut attribuer la résistance au poison. La poule est tellement 
réfractaire à la toxine tétanique, qu'^elle supporte sans troubles des 
doses capables de rendre son sang toxique pour d'autres animaux. 
Gomme le sang de poule ne possedè aucune vertu neutralisante^ 
on croyait tout d'abord que les centres nerveux toléraient parfaite- 
ment le contact du poison tétanique. Or, quand eelui-ci est introduit 
non sous la peau ou dans la circulation, mais sous les méninges, le 
tétanos se déclare, le système nerveux est donc sensible. Il faut donc 
bien conclure qu'il existe chez la poule, au niveau probablement des 
parois vasculaires, une conformation ou une propriété capable d'oppo- 
ser une barrière efficace à la difTusion,jusqu'aux cellules nerveuses,du 
poison circulant dans le sang. Les expériences réalisées sur le rat et 
la toxine diphtérique donnent un résultat analogue (Roux et Borrel). 

Ajoutons encore que les effets fàcheux des intoxications sont souvent 
atténués gràce au travail antagoniste de divers organes, des glandes à 
sécrétion interne notamment, dont les fonctions correctrices s'efforcent 
de rétablir l'équilibre physiologique. Par exemple, les animaux aux- 
quels on a enlevé les capsules surrénales sont plus sensibles au curare ^ 
à la strychnine. Or, il ne s'agit pas d'une influence neutralisante 
directe, l'extrait de surrenale mélange au poison n'agit point sur 
lui (Camus et Porak, 1913). 



e H API TRE III 

L'IMMUNITÉ ACQUISE 



L'immunité acquise peut résulter de la guérison d'une maladie 
spontanee, ou étre artifìciellement conférée. Elle se transmet parfois 
à la progéniture (immunité héréditaire). L'immunisation est active, 
passive ou mixte. 



IMMUNISATION ACTIVE (VACCINATION) 

Les organismes qui se laissent envahir parviennent souvent, au 
prix d'une épreuve plus ou moins pénible et prolongée, à surmontcr 
l'infection et à recouvrer la sante. Le fait que le virus, après uncj^ériode 
de succès, connaìt les revers et est fmalement vaincu, montre que la 
défense est susccptible, au cours de la maladie, de se fortifier soit par 
acquisition d'armcs nouvellcs, soit par perfectionnement de celles qu'il 
pcssédait déjà. De plus, pour de nombreuscs maladies microbiennes — 
non pour toutes, malheureusement — on constate qu'après guérison 
l'organisme, en souvenir de la crise traversée, se montre doué d'une 
résistance souvent très prononcée et persistente à l'égard de la méme 
infection, et il est naturel de penser que la cause de cette immunité 
acquise consiste en ce que le renforcement défensif, gràcc auquel 
l'organisme a pu se rétablir, se maintient. 

Le caractère le plus frappant de l'immunité acquise, c'est la spéci- 
ficité. J^a guérison de la fièvre typhoide, de la rougeole, de la coque- 
luche, etc, met l'organisme à l'abri de la méme maladie, sans protéger 
aucunement contre des infections difTérentes. En d'autres termos, la 
réaction défensive vise, avec une précision surprenante, la cause 
méme qui l'a suscitée. 

Méthodes de vaccìnation preventive. — Puisqu'une première 
attcinte, qui arme l'organisme, offre souvent pour l'a venir des garanties 
précieuses, on doit la considérer comme souhaitable, à condition, bien 
entendu, qu'elle ne crée pas de dommagcs trop sérieux. Mettre artifi- 



IMMUNISATION ACTIVE [VACCINATION) 73 

ciellement l'organisme dans un état comparable à celui où il serait s'il 
s'était guéri d'une atteinte spontanee de la maladie considéréé, tei est 
l'objet de l'immunisation active ou vaccination. C'est le but quo 
Jenner put atteindre, grace aux propriétés remarquables du cow-pox. 
C'est celui d'ailleurs que scs précurseurs se proposaient, lorsqu'ils 
inoculaient le germe varioliquc provenant de préférence de cas bénins. 
C'est encore celui que Pasteur poursuivait, lorsque, cherchant à 
mettre l'homme ou les animaux à l'abri de diverses infections, il modi- 
fiait au préalablc Ics microbes afm de provoquer, en les inoculant, non 
plus une maladie virulente avec ses risques et ses dangers, mais une 
atteinte benigne, aisément curable, susceptible pourtant encore de 
détermincr dans l'organisme la réaction salutaire qui engendre l'im- 
munité persistante. 

Il s'agit donc d'inoculer le parasite ou certains de ses produits dans 
dcs conditions telles que l'organisme développe l'effort utile sans étre 
trop gravement éprouvé. Pour répondre à ce desideratum, on dispose 
de diverses méthodes que nous allons énumérer. 

La meilleure théoriquement est évidemment celle qui consiste à 
injecter le microbe vivant, mais affaibli. Découverte la première, elle 
ne se prète malheureusement pas à tous les cas. C'est elle qui entre 
en jeu dans la vaccination jennérienne ; il est démontré aujourd'hui 
que le virus vaccinai est bien de mème espèce que le virus varioliquc (1). 



(1) Le virus vaccinai auqucl Jenner recourutfutle cow-pox. Mais bicntòt 
onutilisafréquemmentlcconlenudespusiulesdéveloppécschez les enfants 
vaccinés ; on Iransmettail ce virus « humanisé » à de nouveaux sujets. Or, 
il fuL reconnu que celle praliquc pouvail avoir pour effet de propager la 
syphilis. Aussi. à rinstigaUoadeWarlomonl,n-l-on exclusivement rccours 
aujourd'hui, pour la vacciualion de l'homme, au virus enlretenu chez 
l'animai. On emploic souvenl la génisse ; loulefois, élant donne que les 
animaux adultcs soni égalemcnt Irès récopUfs, denombreux InsliluLs pré- 
fèrent ulilisor des vaches, lesquolles fournisscnl nalurellcment des quan- 
lilésde vaccin plus considérabks et soni moins sujetles aux maladies 
inlcrcurrenles. 

Il arrive, rartment d'ailleurs, quo le cow-pox degènere au cours des 
passsges par la bète bovine, sans doute en raison du fait que cerlains 
animaux ne soni pas assez réceptifs ; il est partois utile de remonter sa , 
virulence en l'inoculani de ttmps en Umps à un autre animil, nolam- 
ment à l'àne; on oblicnt ^gahmcnt de bonsrésultatsen reporìanl sur la 
bète bovine le vaccin récollé chez l'enfant (rèlro-vaccin). Cerlains Insti- 
luls ulilisent le virus provenanl de cas de vuriole hum line, el qui, gràcc 
à quelques passnges chez Tane ou la vrche, s'esl adaplé à ces espèces 
(vnriolo-vaccin). 

L'inserlion vaccinale chez la bète bovine se fail par étalement do la 
pulpe virulente sur des scarifìcations ou des piqùres pratiquées au niveau 
des règions mammaire et perineale el d'une parile des régions inférieure 
el laterale de l'abdomen el de la poilrine, les surfaces cutanées ayanl élé 
soìgaeusement lavèes au préalable. 

L-^s puslules bica développées au qualrième ou ciìquième jour soni 



74 riMMUNITÉ ACQUISE 

On dit habituellement que le premier représonte la forme atténuée 
du second, l'afTaiblissement di' la virulence résultant de ce que le germe 
s'est acclimaté chez la bète bovine ou le cheval. Cela est vrai par rap- 
port à l'homme, mais il est bon de faire remarquer que ce n'est pas 
exact par rapport à l'animai. En réalité, la vaccine est une race appar- 
tenant à la méme espèce que le virus variolique, mais qui est adaptée 
à la bete bovine ou au cheval, et qui, très peu pathogène pour l'homme ^ 
est pour ces animaux plus virulente que le virus variolique, tout en 
étant cepcndant moins dangereuse pour eux que le virus variolique 
ne l'est pour l'homme. 

La nature nous fournit le virus accoutumé à l'animai (vaccine),, 
mais l'expérimentateur peut réaliser la méme adaptation en partant 
du virus variolique humain, Celui-ci, inséré à la peau du singe ou de la 
génisse, développe des pustules vaccinales devenant bien typiques 
après quelques passages. Le contenu de ces pustules, reporté sur 
l'homme, détermine, non la variole, mais la vaccine. Chez la bete 
bovine, le virus variolique humain s'implante plus péniblement que 
chez le singe, mais le développement s'améliore au cours des passages 
et l'on obtient bientòt des pustules identiques à celles du cow-pox 
naturel. Ce résultat a été confirmé par Granducheau, opérant sur le 
bufile au Tonkin. D'autre part, l'inoculation à la vache du virus équin 
(horsc-pox) fait apparaìtre le cow-pox. L'insertion sur la cornee du 
lapin, par scarification, soit du virus vaccinai, soit du virus variolique^ 
provoque la méme lésion, la pustule cornéenne, avcc production des 
mcmes inclusions cellulaires (corps de Guarnieri). Le virus de la clavelée 



à ce moment, soumises au raclage ; l'opération est parfois renouvelée 
deux jours plus tard (Degive). La pulpe recueillie est broyée, mélangée à 
poids égal de glycérine et conservée quelques semaines à très basse tem- 
perature. On ajoute alors une nouvelle quantilé, égale à la première, de 
giycérine et procède à un broyage plus minulieux. La pulpc, tamisée 
ensuite, est prète à étre employée ; on la distribue en plaques ou tubes 
stériles. La glycérine délruit beaucoup de microbes associés, sans porter 
sensiblement atteinte à Factivité du vaccin, laquelle se maintient très 
longtemps à froid, mais se deprime assez promptement à la tempera- 
ture ordinaire. On peut aussi, notarament si le vaccin doit étre expédié 
dans les pays tropicaux,dessécher à temperature assezbasse, sous l'action 
d'un violent courant d'air, la pulpe virulente, aussitòt après l'avoir récol- 
tée. On pulvérise ensuite et conserve à temperature basse, dans des 
flacons exsiccateurs. 

Le vaccin doit étre soumis à un contróle bactériologique attestant que 
l'influence epura trice de la glycérine s'est suflìsamment exercée. Le con- 
tróle clinique est également indispensable ; le vaccin doit manifester pour 
l'enfant la virulence requise, donner régulièrement lieu à des pustules 
typiques. Les animaux vaccinifères doivent avoir été soumis à l'épreuve 
luberculinique; il convient de les autop^ier peu après la récolte du 
vaccin et de rejeler celui-ci lorsquel'extmen posi morlem démontre que la 
bète était malade. 



IMMUi\ISAT10i\ ACTJVE {VACCJi\ATION) 75 

du mouton parali très voisin du virus variolo-vaccinal ; son inoculalion 
à rhomme provoque des pustules fori semblables ù celles de la vaccine^ 
et qu'on peut transmettre aussi à de nouveaux sujets (Chaumier). 

La méthode jennérienne, purement cmpirique el limitée au cas de la 
variole, ne devint réellement scienti fìque et ne révéla toutes ses res- 
sources que le jour où Pasteur, ayant découvcrt la nature animée des 
virus, put, avec ses collaborateurs, Ics cultiver à l'état pur et les sou- 
mettre à des influences capables d'abaisser leur virulence, ouvrant 
ainsi l'ère de la prévention et de la thérapeutique spécifiques. Il décou- 
vrit Ics divcrs moyens actuellement connus d'atténuer les microbes, 
et qui sont : la culture dans des conditions défavorables (à une tempe- 
rature trop haute, par exemple, ou en présence d'antiseptiques), les 
germes étant alors modifiés au fur et à mesure qu'ils se multiplient ; 
l'action, sur des germes développés dans des conditions normales, 
d'influences déprimant leur vitalité, tellcs que la dessiccation ; le pas- 
sage du virus à travers des organismes appropriés. Ges divers facteurs 
peuvent du reste, dans certains cas, étre concurremment mis en 
oeuvre. 

Pasteur avait constate tout d'abord (1878-1880) que la culture du 
microbe du choléra des poules perd beaucoup de sa nocivité lorsqu'on 
la conserve quelques mois à l'obscurité, de préférence sans la sceller (1). 
En l'éprouvant à divers intervalles, on trouve qu'au bout d'un certain 
temps, injectée à la poule, elle ne tue plus, mais provoque une maladie 
benigne qui confère l'immunité, Les cultures trop longtemps conser- 
vées deviennent presquc totalement inofTensives, mais ne vaccinent 
plus bien. 

Pour affaiblir le microbe du charbon, la simple conservation au 
contact de l'air ne sufTit pas (2), il faut une impression plus profonde. 
Nous avons vu plus haut comment Pasteur, Roux et Chamberland 
parvinrent à transformer ce virus mórtel en un germe aisément toléré : 
or, le microbe attenne se comporte comme un vaccin très efficace. 
On injecte d'abord aux animaux qu'on veut immuniser un microbe 
(premier vaccin) dont la virulence a baissé au point qu'il ne tue plus 
le cobaye (3); douze à quinze jours plus tard, on administre le second 
•accin, moins afYaibli, qui tue le cobaye, mais respecte le lapin. L'his- 
toire de la science garde le souvenir de la célèbre expérience de Pouilly- 
te-Fort (1881), réalisée devant un concours nombreux de vétérinaires, 
de médecins, d'agriculteurs, de représentants des pouvoirs publics ; 

(1) Les cultures scellées gardent mieux leur virulence; l'oxygène inter- 
vieni dans ratténualion. 

(2) Rappelons cependant que parfois, mais au bout d'un temps très 
long, Ics cultures entretenues au laboratoire sur Ics milieux habituels 
perdenl leur virulence. 

(3) On inoculo, de ce premier vaccin, 0cc,25 à la vache, et la raoitié de 
cette dose au mouton. 



76 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

25 moutons traités au préalable furent inoculés, en méme temps quc 
25 moutons normaux, de culture virulente ; tous les vaccinés résis- 
tèrent, les moutons non vaccinés succombèrent au charbon. 

Nous avons vu aussi que les passages répétés à travers le lapin atté- 
nuent le microbe du rouget pour le porc (1). A l'égard de celui-ci, le 
virus ainsi modifié se comporte comme un vaccin (Pasteur et Thuil- 
lier, 1883). Le virus rabique s'afTaiblit par passage chez le singe. Pas- 
teur songea à tirer parti de ce fait pour la prévention de la rage. Mais 
une autre méthode plus pratique et plus fidèle fut bientòt à sa dispo- 
sition. 

On sait que le virus rabique est reste invisible et incultivable sur les 
milieux artifìciels (2)^ mais on peut considérer comme de véritablcs 
cultures, tant il y est abondant, les centres nerveux d'animaux morts 
de la maladie. Pour communiqucr la rage au lapin avcc régularité et 
certitude absolues, Pasteur, Roux, Chamberland et Thuillier eurent 
recours à la trépanation permettant l'inoculation sous-méningée. Le 
premier lapin qui regut de la sorte le virus provenant du chien contracta 
les symptomes typiques après une incubation d'une quinzaine de jours. 
Le bulbe retiré du cadavre servit à inoculer, par le méme procède, un 
second lapin, lequel fournit le matèrici virulent pour un troisièmo 
animai, et ainsi de suite. Au cours de ces passages, l'incubation se 
raccourcit progressivement, et sa durée fìnit par n'étre plus quc de 
six jours ; l'adaptation du virus aux centres nerveux du lapin est alors 
aussi complète que possible ; on dispose ainsi d'un « virus fixe ». 

Or, si, ayant extrait la moelle épinière d'un lapin qui vient de mou- 
rir, on la dessèche à l'air libre (3), à une temperature voisine de 20", 
on constate que la virulence s'abaisse progressivement et fmit, au 
bout d'une quinzaine de jours, par disparaltre. Des fragments de 
moelle séchèe, broyès et èmulsionnés dans un pcu d'eau, peuvent étre 
injectés sans danger. L'injection sous la dure-mère du lapin dèmontre 
d'ailleurs que la dessiccation attenne réellement les moelles : ainsi le 
virus fixe, dessèche cinq jours, et introduit par trépanation, ne donne 
la rage (Marie) qu'au bout d'une incubation prolongéc (seize jours). 
Ghose remarquable, les animaux qui regoivent une sèrie d'injections. 



(1) Il va sansdireque tous Ics virus ne s'alténuent pas pour une espèco 
donnée quand on les fait passer à travers une espèce dilTèrente ; hi 
mèihodc n'a donc pas de valeur generale. Par exemple, le virus syphili- 
tiquo, entrctcnu vingt-deux mois sur le lapin (16 passages), peut encore 
infecier l'homme, ainsi qu'une contamina tion fortuite, survenue chez un 
garQon de laboratoire, l'a révélé à Danila et Stroe (1914). 

(2) Los données de Noguchi (1913) concernant la morphologie et la 
culture de ce virus dcmandent confnmation. 

(3) On suspend à l'aide d'un fil le trongon de moelle dans un flacon à 
deux tubulures au fond duquel on a mis quclques frcgments de potasse 
causlique qui absorbe l'humidité. 



IMMUNISATION ACTIVE {V ACCI NAT JO^) 77 

d'abord de moclles longucmcnt dcssóchécs, puis de moelles douL le 
séjour dans le flacon exsiccatcur a óté de plus en plus href, supportent 
finalement sans aucun accident l'inoculation de moolle rabique 
frak'he : ils sont iinmunisés. L( s cliiens ainsi traités pcuvent impuné- 
ment étrc exposés aux morsurcs rabiqucs (1) ; ils pcuvent aussi tolérer 
l'injcction du virus dans la chambre antéricure de l'olii etparfois méme 
l'inoculation intracranienne. 

Gràce à la longueur de la période d'incubation, au cours de laqucllc 
le virus se maintient à l'état latent sans causer d'accidents, le traite- 
ment est applicable à l'homme ; l'organisme met ce répit à profìt pour 
développer, sous l'influencc de la vaccination, la réaction protectrice. 
Le traitement fut pour la première fois, et avec un succès complet, 
applique, on juillct 1885, à un enfant gravement mordu, et l'on sait 
combicn il a, dans la suite, préservé d'existcnces. 

En réalité, dans la méthode pastorienne, l'atténuation du virus 
rabique ne résulte pas seulement de la dessiccation au contact de 
l'air (2) ; une autre influence intervient, celle des passages répétés 
dans le système nerveux centrai du lapin. Il est acquis aujourd'hui 
que le « virus fìxe » possedè des propriétés particulières. Si redoutable 
lorsqu'on l'introduit directement dans le cerveau, il est, méme pour le 
lapin, moins dangereux que le virus primitif du chien lorsqu'il est 
injecté sous la pcau. Ghose plus importante, le virus rabique, devenu 
virus fìxe, ne présente plus pour l'homme qu'une nocivité très affaiblie : 
méme s'il n'a subi aucune dessiccation, il ne provoque, dans la grande 
majorité des cas tout au nioins, aucun accident (3). Toutefois, l'in- 
iluence adjuvantc de la dessiccation apporte, au traitement anti- 
rabique, une garantie absoluc d'innocuité. Aussi emploie-t-on presque 
partout les moelles desséchées (4) ; dans de rares Instituts, le traitement 



(1) Dans une expéricnce, par oxemple, Pasteur et ses collaborateurs 
iinmunisèrent 23 chiens, qui résistòrent parfaitement à la morsure, tandis 
que, chez les animaux non traités, celle-ci provoque la raaladie dans 
66 p. 100 des cas. 

(2) 11 faul signalcr à ce propos que le séjour des moelles dans les flacons 
les soumet, non seulement à l'influence de la dessiccation, mais encore à 
celle de l'oxygène, qui intervient à titre prépondérant : Van Steenberghe 
a montré que les moelles rabiques, dessichées à l'abri de l'air, gardent 
longlemps leur virulence. 

(3) 11 scmble bien établi toutefois que, très exceptionnellement, le 
virus flxe frais peut communiquer à l'homme une rage paralytique affec- 
tant de préférence le type de la paralysie ascendante. On a retrouvé 
en pareli cas, dans le système nerveux des personnes morles, un virus 
donuaut par trépanation la roge au lapin après une incubation de six à 
sept jours seulement. Les fails de ce genre, signalés par quelques Instituts, 
ont été collationnés avec soin par Kozewalow (1914). 

(4) Autrefois, on croyait devoir injecter, au début du traitement, des 
moelles ayant subi une dessiccation tre s prolorgée (quatorze jours); il a été 
reconnu cìepuis que mieux vaut ne fa ire intervenir que des moelles mode- 



78 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

consiste dans l'injection,à doses très faibles,de virus fixe frais (Hògyes). 
Pour immuniser les bovidés contre le charbon symptomatique, 
Arloing, Cornevin et Thomas eurent recours à l'action de la chaleur 
sur l'exsudat pathologique ; les tumeurs charbonneuses sont triturées, 
desséchées et pulvérisées, la poudre obtenue est chaufTée pendant 
quelques heures soit vers 100° (premier vaccin), soit vers 90° (second 
vaccin). Leclainche et Vallèe ont utilisé des cultures chauffées à 70°; ces 
auteurs ont constate d'autre part qu'on peut atténuer le microbo en le 
cultivant pendant quinze jours dans du bouillon, à une temperature 
de 430-440. A rinstitut sérothérapique de Rotterdam, on vaccine 
contre le charbon symptomatique en insérant sous la peau des animaux, 

rément desséchées. Dansdenombreux Instituts, on adniinistre successive- 
ment des moelles doni la durée de séjour dans le flacon exsiccatei r, à 20", 
est compriseentreneufetdeux jours. En general, on pratique 18 injeetions, 
une par jour. Cependant, s'il s'agit de morsures particulièrement graves 
{siégeant à la face), le traitement peut durer vingt et un ou méme vingt- 
cinq jours. It y a lieu de penser que la solidité de l'immunité conférée 
(iaquelle apparaìt assez lentement et ne se prononce que vers la fìn du 
traitement) est en rapport avec la quantitéde moelle résorbée. Ilconvient, 
•surtout pour ce qui concerne les moelles dont la dessìccalion a été assez 
prolongée (c'est-à-dire a dure de cinq à neuf jours, par exemple), d'ino- 
culer des doses assez fortes. A Bruxelles, on administre quotidiennement 
à chaque personne une longueur de moelle égale, selon le degré de dessic- 
cation, soit à un centimetro et demi, soit à trois quarts de centimetro, Io 
total s'élevant ainsi, pour vin traitement de dix-huit jours, à une longueur 
•d'environvingtcontimètres, dontlesdeuxcmquièmesàpeuprès consistent 
en moelles peu desséchées (entre deux et cinq jours). 

Il est commode de pouvoir conserver pendant un certain temps les 
moelles à l'état d'attenua tion où elles se trouvent au sortir du flacon exsic- 
cateur. G'est ce que Galmette a réalisé en mettant à profit cette consta- 
ta tion due à Roux (1887) que la glycérine n'altera le virus quo lentement. 
Les moelles étant suspendues dans le flacon à potasse causlique, on en 
coupé quotidienncmcnt, à partir du second jour jusqu'au neuviime inclu- 
sivement, des trongons quo l'on transporto immédiatement en potits 
flacors contenant un peu de glycérine stérilisée dans iaquelle on les 
immerge ; on constitue ainsi une collection (utilisabie durant trois 
semaines au maximum) de moelles desséchées pendant des temps 
variables. Au moment de l'emploi, on coupé la longueur voulue de moelle, 
que l'on exprime entre feuilles de papier- Altre stèrile pour enlever la 
glycérine. On triture en verro à pied au moyon d'un agitatour stérilisé ; la 
pàté obtenue est additionnée peu à peu de la quantité nécessaire de solu- 
tion physiologique, c'est-à-dire de 5 centimètres cubes par personne 
à traiter. On injecte l'émulsion aprèsl'avoir tamisée sur toile métallique 
flambée, 

Gràco à l'emploi de la glycérine, on dispose constamment de moelles 
aux divers degrés de dessiccation tout en ne pratiquant l'inoculation 
sous-méningée de virus fixe au lapin qu'à intervalles de neuf à onze jours : 
on injecte une sèrie de lapins en utilisant le bulbo d'un des lapins, qui 
viennent de mourir, de la sèrie précédente. L'economie de travail et 
d'animaux ainsi réaliséo est importante surtout pour les Instituts qui 
n'ont à soigner qu'un nombro de personnes relativement restreint. 



IMMUNISAflON ACTI\ E {V ACCI NATI ON) 79 

vers l'cxtrémité de la qucue, dcs fragments d'ouate imprégnéc de; 
spores et desséchée ensuite à 4S^. 

Nous avons déjà signalé le fait qu'à la faveur d'innoml)rables pas- 
-ages, la Nature a réalisé l'adaptation du badile tuberculeux à d(!s 
espèces dilTérentes et fait apparaltre ainsi des races microbiennes dis- 
tinctes ; il ctait rationnel de recherchcr, comme Grancher et Ledoux- 
Lebard, Grancher et Martin, Courmont et Dor le firent dès 1890, si 
une variété virulente pour une espèce donnée ne pouvait servir de 
vaccin pour une espèce digerente. Les tenta tives de ces auteurs, et 
les essais répétés d'autres observateurs (notamment Héricourt et 
Richet, 1892 ;Babès, 1893 ;Friedemann, 1903),quiutilisaient des bacilles 
venant du cheval, des oiseaux, des animaux à sang froid, ne condui- 
sirent qu'à de médiocres résultats. En vue de préserver le bétail, 
Bchring reprit l'idée en 1902 et préconisa son « bovovaccin », lequel 
consiste en bacilles de provcnance humainc, assez peu virulents et 
desséchés au préalable (1). On a tenté aussi d'atténuer le bacille 
tuberculeux en le plagant dans des conditions d'existence spéciales, 
en le cultivant,par exemple, sur des milieux contenant de la bile de 
boeuf (Calmette et Guérin), sous l'influence de laquelle la virulence 
pour le cobaye notamment se deprime très notablemont. Mais on doit 
reconnaìtre que, pour la tuberculose, les procédés de vaccination les 
raieux congus n'accordent à l'organismo qu'un léger accroissement 
<ie résistance ; ils sont impuissants à créer uri état d'immunité solide. 

Nous l'avons déjà signalé, la culture du microbe de la péripneumonic 
des bovidés dans le sérum de chèvre réalise une sorte de « passage in 
f;/7ro))adaptant le virus à l'organismo de la chèvre. Mais si l'on cultivc 
le germe dans un mélange de bouillon et de sérum de cheval, on le 
dépouille de sa virulence pour le boeuf (2). De telles cultures sont 
«mployées avec succès pour immuniser la bète bovine. 

On a tenté d'innombrables essais pour atténuer les microbes patho- 
gènes les plus divers et les transformer ainsi en vaccins inofTensifs et 
fidèles. Mais il a fallu reconnaìtre que de nombreuses espèces ne se 
préient pas aisément à une parcille métamorphose. Farmi les microbes 
que l'on parvient à atténuer d'une fagon durable, il convient de citer 
encore le bacille de la peste, quo Kolle et Strong ont transformé en 
vaccin sous l'influence prolongée d'une temperature assez élevée 
(41o à 43°), et par addition d'alcool au milieu de culture. 



(1) On emploie des bacilles humains développés sur bouillon glycériné. 
Le truiiement préventif consiste endeux injections intraveineuses, l'une 
<ltì 4 milligrammes, l'autre de 2 centigrammes de bacilles secs, prali- 
quées à trois mois environ d'intervalle. On vaccine de pvéférence les ani- 
maux à l'àge de trois semaines à qua tre mois. 

La virulence du bovovaccin de Behring pour le cobaye est variable. 

(2) Réensemeucé ultérieurement sur sérum de boeuf, le microbe atte- 
nuò redevient virulent pour cet animai. 



80 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

Mais on dispose parfois d'autres ressources. II est des cas où l'atté- 
nuation préalable n'est pas indispensable, et où ì'on peut employer, 
à titre de vaccin, le virus lui-méme, vivant et normal. On peut, en cffet, 
mettre à profit ce fait que certains microbes, habituellement dange- 
reux, sont moins redoutables et parfois méme inoffensifs lorsqu'on les 
fait pénétrer dans certaines régions de l'organisme. Il est probable 
que la muqueuse des voies respiratoires est la porte d'entrée naturelle 
pour le virus variolique ; celui-ci paraìt moins nocif lorsqu'il est inséré 
artificiellement à la peau ; ainsi s'expliquerait le succès au moins rela- 
tif de la variolisation que pratiquaient nos ancétres. Nocard et Roux 
ont montré que, chez la chèvre et le mouton, le virus rabique inoculé 
dans les veines ne determino pas la maladie, mais immunise. Chez le 
boeuf, le microbo du charbon symptomatique, inoculé dans la circula- 
tion, se comporte de méme (Arloing, Cornevin et Thomas). Dangereux 
lorsqu'il penetro dans le tube digestif, le vibrion cholérique n'est pas 
un parasite des tissus ; on peut, chez l'homme, l'inoculer sous la peau^ 
cn guise do vaccin; c'est ce qui fut réalisé par Ferran (1885) et HafT- 
kine (1). 

Il y a lieu de signaler cncore une ancienne constatation due à Chau- 
veau : l'injection intraveineuse du virus vaccinai ou du virus vario- 
lique immunise le choval ou la génisse contro la vaccine, sans provo- 
quor d'érùption cutaneo. 

Il est des maladies qui ne sont vraiment très redoutables que si le 
virus siège en un organo essentiel à la vie ; leur localisation en d'autres 
régions no monaco pas l'cxistonce. C'est le cas de la péripneumonie 
des bovidés, et c'est la notion mise à profit par Willems, médecin belge, 
bien avant l'avènemont do la bactériologie (1852). Inoculé à l'extré- 
mité do la queue d'animaux normaux, lo liquide virulcnt retiré du 
poumon des animaux atteints de la maladie naturelle determino au 
point de pénétration un oedème qui envahit parfois l'arrière-train, 
mais qui, en general, ne s'accompagno pas do symptomes alarmants ; 
dans la grande majorité des cas, la guérison s'opero et l'immunité 
s'établit. Néanmoins, co procède est aujourd'hui avantageusement 
remplacé par l'injection des cultures atténuées (Roux, Nocard et 
Dujardin-Beaumetz). 

Dans certains cas, où pourtant co factour, la nature de la porto 
d'entrée, n'a pas la memo importane©, on peut immuniser en inoculant 



(1) Ferran employait des cultures en bouillon àgées de deux jours ; il 
inoculait, sous la peau de chaque bras, d'abord un centimetro cube, puis^ 
cinq à six jours plus tard, lcc,5. Haffkine utilise, pour la première injec- 
lion, un vibrion atténué, et pour la seconde, pratiquée huit jours après, 
un microbo dont la virulence a èie renforcée par de nombreux passages 
chez le cobaye injecté intrapéritonéalement. Les quantités employées 
lorsdc chaque injection à l'homme sont de 1/20 à 1/10 de culture sur 
gé.'ose. 



IMMUNISATION ACTIVE [VACCINATION) 81 

lo <i:erino virulent, à condition d'cn mettre en oeuvre une quantité très 
niininic. Bien entondu, pour de nombreuses maladics qui se propagent 
aisément et se déclarent méme à la suite d'une contamination très 
légère, charbon par exemple, il ne saurait étre question de ce procède 
simple. Toutefois, Roux et Vallee, Galmette et Guérin, ont vu que 
l'ingestion, par la bète bovine, d'une très petite quantité de bacilles 
tuberculeux vivants peut, sans occasionner d'accidents, procurer 
sinon l'immunité solide et durable (c'est la réserve qui s'impose tou- 
jours lorsqu'il s'agit de ce redoutable problème de la prévcntion de la 
tuberculoso), au moins une résistance très réelle d'environ une année, 
à la contamination par contact avec des animaux malades. Il est pro- 
bable quo chez l'homme la nature réalisc souvent une immunisation 
au moins relative cn soumettant Torganisme à de faibles contamina- 
tions. Les bovidés supportant mieux le Piroplasma bigeminum lors- 
qu'ils sont jeuncs, il peut y avoir avantage à les infecter à ce moment. 

Mais l'injection des microbes vivants et normaux est d'usage cou- 
rant pour immuniser les animaux contre ces infections artificielles, 
septicémie typhique des cobayes ou des lapins (Beumer et Peiper), 
peritonite cholérique des cobayes (Pfeiffer et Issaeff), etc, etc, qui 
sont la spécialité des laboratoires et exigent pour apparaitre l'admi- 
nistration de grandes quantités de culture. Les animaux tolèrent 
aisément l'injection d'une quantité minime, et résistent désormais à 
des doses qui se montrent mortelles pour les animaux non préparés. 

En 1887, Salmon et Smith, Chamberland et Roux, réalisèrent, quasi 
simultanément, un grand progrès en montrant que, pour certaines 
infections tout au moins, il est possible d'immuniser en injectant, non 
les microbes vivants normaux ou atténués, mais simplement des bac- 
téries tuées, ou, plus simplement encore, des produits microbiens. 
Roux et Chamberland vaccinèrent les animaux contre la gangrène 
gazeuse, et aussi contre le charbon symptomatique, en leur injectant 
l'exsudat, filtrò au préalable, provenant d'animaux malades ; des 
cultures stérilisées peuvent servir également. Salmon et Smith immu- 
nisèrent, au moyen de cultures tuées, contre le microbo considerò alors 
comme l'agent du hog-choléra. Depuis lors, le procède fut applique 
à de nombreuses infections ; citons, parmi les premiers résultats obtenus, 
ceux auxquels parvinrent : Gamaléia à propos du vibrion avicide (1) 
(1889) ; Beumer et Peiper, Chantemesso et Widal pour ce qui concerne 
l'infection typhique des animaux de laboratoire (1888) ; Charrin, 
Roger, Fraenkel relativement au bacillo pyocyanique, au streptocoque 
ai au pneumocoquo. Il faut signaler particulièrement les recherches 
fondamentales sur l'immunisation contre les poisons diphtérique et 



(1) Ce vibrion {Vibrio Melchnikovi) s'attaque au pigeon, mais est aussi 
.très pathogène pour le cobayo, qu'il tuo par septicémie. 

L'Immunilé. 6 



82 riMMUNITE ACQUI SE 

tétanique, lesquelles conduisirent Behring et Kitasato à la découverte 
des antitoxines. 

La méthode de vaccination par microbes tués devint très importante 
lorsqu'on réussit à l'appliquer à la prévention de certaines maladies 
humaines redoutables telles que le choléra , la peste et surtout la fìèvre 
typhoide. Les bacilles pesteux (HafTkme) ou typhiques (Wright,. 
PfeifYer et Kolle, Chantemesse) tués par la chaleur, les bacilles ty- 
phiques tués par l'éther (Vincent), furent employés, avec des résultats 
remarquables, à la vaccination de milliers de personnes (1). 



(1) Au lieu des microbes vivants utilisés par HafYkine, Kollcemploie, 
pour la vaccination de l'homme contre le choléra, des vibrions tués. On 
délaie une culture sur gelose àgée de vingt-quatre heures (une telle^ 
culture produit environ 20 milligrammes de microbes) dans 10 centi- 
mètres cubes de solution physiologique ; on chauffe l'émulsion une heure 
à 58° et l'additionne ensuite de 0,5 p. 100 d'acide phénique. On injecte, 
à quelques jours d'intervalle, d'abord 1, puis 2 centimètres cubes, Les 
résultats sont analogues à ceux de l'injection de microbes vivants. 

Yersin, Galmette et Borrel ont les premiers immunisé les animaux 
contre la peste au moyen de cultures tuées. Haffkine a applique la mé- 
thode à l'homme ; il cmploie des cultures en bouillon, àgées de deux mois, 
tuées par chauffage à 65°, puis phéniquées à 0,5 p. 100. On se sert actuel- 
lement aussi d'émulsions tuées de cultures sur gelose qui se sont dévelop- 
pées vers 30° pendant deux jours. On cultive en boìtes de Roux, délaie 
dans environ 200 centimètres cubes de solution physiologique, stérilise 
par chauffage à 65°; on injecte 1 centimètre cube. 

Wright a fait entrer dans la pratique la vaccination antityphique par 
injection de culture tuée et démontré qu'elle représente un élément de 
prophylaxie très important. Il emploie des cultures en bouillon qu'il 
stérilise par chauffage vers 56°. On peut aussi chauffer à 60° (Pfeiffer et 
Kolle) ou à 56° (Chantemesse) des émulsions de cultures sur gelose. 

Un vaccin antityphique qui a donne d'excellents résultats en Franco 
et en Belgique est celui qu'on preparo en slérilisant par l'éther (Vincent) 
des émulsions de cultures sur gelose. On a beaucoup préconisé le vaccin 
polyvalent contenant à la fois le bacillo typhique et les bacilles paraty- 
phiques A et B (vaccin triple TBA). On cultive en boìtes de Roux 
(offrant, comme on sait, une surface nutritive d'environ 200 centimètres 
carrés) contenant chacune 100 centimètres cubes de bouillon peptonisé 
à 1 p. 100 et solidifié par addition de 2«'',5 de gelose. On ensemence en 
faisant ruisseler sur la surface une culture jeune en bouillon, dont on 
enlève ensuite l'excès. Après séjour d'environ vingt heures à l'étuve, 
on introduit dans chaque boìte 50 centimètres cubes de solution phy- 
siologique. On se-trouve bien, à l'Institut de Bruxelles, d'y taire pénétrer 
aussi des perles de verre, non trouées et assez grosses, et qui ont été stéri- 
lisées dans un tube. On imprime à la boìte, horizontalement tenue, des 
mouvements d'oscilla tion qui font rouler les billes sur le gazon microbien, 
lequel est ainsi détaché entièrement et très promptement. Les émulsions 
épaisses sont décantées et réunies dans un flacon à deux tubulures. On 
ajoute autant de fois 20 centimètres cubes d'éther qu'on a utilisé de 
boìtes ; on mouille aussi d'éther le tampon d'ouate des tubulures et l'on 
bouche après avoir agite. Le lendemain, on prelevo un peu de liquide et 
ensemence sur gelose pour démontrerque la stérilisation est complète; il 



IMMUNISATION ACTIVE {VACCINATION , 83 

Un procède de vaccination assez curieux, special à la pe^e bovine 
a été prcconisé par Koch (1897). La bile provenant d'animaux morls 
de cettc maladie, injectée aux animaux neufs à dose de 10 centimètres 
cubesenviron, développe chez ceux-ci, au bout de quelques jours, une 
résistance manifeste, mal expliquée d'ailleurs. D'après Kolle, cette 
hile conliondrait le virus actif, mais renfermerait aussi des principes 
protecteurs : elle vaccinerait encore lorsqu'on l'additionne de sang 
virulent. 

Signalons encore que, dans certains cas, on a jugé utile d'employer 
ies vaccins dits « polyvalents », c'est-à-dire constitués de microbes 
appartenant à des races distinctes ou méme à des espèces difTércntes 
(bacilles typhique et paratyphiques, par exemple), afm que l'immuni- 
?ation obtenue ne fùt pas trop étroitement spócifique. 

On a dépensé beaucoup d'efforts en vue de perfectionner la méthode 
de vaccination par injection de microbes tués ou de produdts micro- 
biens. Il est clair qu'au point de vue chimique une culture représente 
un ensemble extrémement complexe, et qu'elle doit renfermer, à coté 
des substances dont l'introduction dans l'organisme est susceptible d'y 
provoquer la réaction d'immunité, diverses matières inutiles ou 
nuisibles. Tout un travail d'analyse s'est effectué sous l'influence de 
cette idée directrice qu'il fallait extraire les produits ayant une valeur 
vaccinante et rejeter les autres. Faut-il s'attacher de préférence aux 
toxines aisément diflusibles, ou plutót aux constituants insolubles 
de la ti'ame micro bienne, ou encore aux endotoxines et substances 
extractives diverses qu'on peut retirer des bactéries? Quand il s'agit 
de microbes qui, comme les bacilles tétanique et diphtérique, fabriquent 
des toxines très actives capables de développer à elles seules les sym- 



esL ben de répéter ce contròie le jour suivant. Le cinquième jour, l'émul- 
sion, que l'on a eu soia d'agitcr de temps à autre, est transvasée en tota- 
lilé dansunflaconà deux tubulures (dans l'une d'elles plonge un tube par 
lequel on peut ultérieurement soutirer le liquide en adaptant stérilement 
un siphon) contenant as-^ez de solution physiologique pour qu'on obtienne 
fmalement 400 centimètres cubes d'émulsion par botte. On disLribue alors 
le liquide dans des tubes slériles étranglés à une cerLaine distance de 
l'oriflce et bouchés à la ouate. Après avoirélé maintenusàl'èLuve pendant 
un jour, au bout duquel l'èlher s'est en majeure partie év'aporé, les tubes 
sont scellés. On pratique, à une semaine d'intervalle, quatre injections 
(0cc,5, 1 e. e, 2 ce, 2<=c,o) sous la peau, d'habitude au niveau de la 
région rétro-deltoldienne gauche. 

Plus récemment (1916), Le Moignic et Pinoy, au lieu dedélayerles 
microbes dans la solution physiologique, les ont incorporés dans un corps 
gras (lanoline, vaseline), obtenant ainsi le t lipovaccin ». L'excipient 
huileux a pour cffet de ralentir la rèsorplion, ce qui diminue beaucoup 
l'action toxique et permet d'injecter une grande quantité de microbes; 
on peut de la sorte ne faire qu'une seule inoculation vaccinante. Ce pro- 
cede a été égaleraent applique au gonocoque (Le Moignic, Sezary et 
Demouchin, 1918). 



84 UIMMUNITÉ ACQUI SE 

ptòmes cardinaux de la maladie, c'est évidemment l'immunisatiòn 
contre ces poisons qui apparali la plus nécessaire, l'intervention des 
corps microbiens ne s'imposant pas aussi impérieusement ; encore 
a-t-on émis l'idée que, méme dans de tels cas, l'injection de quelques 
cadavres microbiens se recommande, car elle détermine la production 
d'anticorps favorisant la phagocytose. A vrai dire, les maladies de ce 
genre sont plutòt justiciables de la sérothérapie que de la vaccina- 
tion (1), et lorsqu'on immunise des animaux contre elles, c'est en vue 
d'obtenir du sérum. Si l'on considère des microbes moins toxiques, 
mais doués d'une tendance plus marquée à la généralisation, il convieni 
de solliciter principalement les réactions qui onl pour efTet de rendre 
la phagocytose plus intense : en pareli cas (fièvre typhoide, peste, par 
exemple), la vaccination au moyen des corps microbiens est particu- 
lièremenl indiquée. Dans le choléra humain, où les accidents soni dus 
à la résorption d'une toxine forméedans l'inlestin, sans que lemicrobe 
se généralise, c'est la résistance au poison qu'il importe surtould'oblenir ; 
dans l'infection cholérique provoquée chez le cobaye par inocula- 
tion peritoneale, et qui se termine par la septicémie mortelle, c'est 
au microbe lui-méme que l'organisme doit pouvoir resister. Lorsque 
les microbes émettent des principes contrariant la phagocytose (leu- 
cocidines,aggressines), il y a lieu d'armer l'organisme contre ces redou- 
tables facteurs de virulence et d'injecter un vaccin renfermant ces 
poisons en quanlité suffisante. Pour certains virus particulièrement 
indigesles, on a cherché à rendre les corps microbiens plus aisémenl 
résorbables. Cesi ainsi, par exemple, qu'esl apparue une aulre 
tuberculine de Koch, dite T. R., oblenue par broyage très minulieux 
(dans un mortier d'agate) des bacilles desséchés, suivi de macéralion 
dans l'eau distillée pendant quelques jours, et de cenlrifugation : le 
sédiment microbien est séparé et délayé. Il convieni de signaler encore 
la « nouvelle tuberculine » consistant en microbes très finement pul- 
vérisés, émulsionnés ensuite dans de la glycérine à 50 p. 100, en quan- 
lité voulue pour que chaque centimètre cube conlienne 2 milligrammes 
de poudre bacillaire ; ces produits s'emploient à vrai dire plutót pour 
le Iraitement de la tuberculose qu'àlitrepréventif. Mentionnons aussi, 
dans le méme ordre d'idées, les bacilles tuberculeux dégraissés, préco- 
nisés par Vallèe (2). 



(1) Signalons toutefois que Dzierzgowski (1902) a préconisé l'immu- 
nisalion de l'homme contre la toxine diphtérique. 11 s'est vaccine lui- 
méme et s'est fmalement injecté, sans éprouver d'accidents, une quanti té 
considérable de ce poison (1 700 fois la dose mortelle pour le cobaye). Ivo 
Bandi et Gagnoni (1906) ont propose la vaccination par bacilles diphté- 
riques. 

(2) On sait que Fon peut extraire par Téther, l'essence de pétrole, eie., 
la malière cireuse dont l'enveloppe du bacille tuberculeux est impré- 
gnée. 



IMMUNISATION ACTIVE {V ACCI NAT lON) 85 

Au surplus, le principe microbien qu'il importe spécialement de 
mettre en oeuvre et d'injccter cn guise de vaccin ne se découvre pas 
toujours aisément (1). En dernière analyse, c'est l'expérience seule 
qui résout le problème et indique, pour chaque microbe étudié, la 
préparation vaccinante la plus efiicace. Parfois l'on emploie, apn's 
1 avoir sterilisce, la culture telle qu'elle s'est développée dans un milieu 
liquide ; parfois Fon utilise la conche microbienne qui s'est formio 
sur milieu solide (gelose) et que l'on émulsionne dans la solution phy- 
siologique de sei marin ; parfois l'on a recours à de simples extraits 
nqueux obtenus par macóration prolongée des germes que l'on élimine 
cnsuite ; parfois l'on soumet la culture à certaines manipulations visant 
à isoler divers principes, endotoxines par exemple (2). Mais il faut 
re garder, au cours de semblables tentatives d'épuration, de dcnaturer 
Ics substances actives, souvent délicates. Fréquemment, de simples 
émulsions microbiennes, stérilisées par des procédés qui respectent 
autant que possible l'intégrité de la composition chimique (3), 
donnent des résultats égaux ou méme supérieurs à ceux que fourni- 
raient des méthodcs plus compliquées et plus savantes. 

Il est acquis que, dans quelques cas tout au moins, la valeur de la 
préparation vaccinante dépend de la nature du milieu nutritif sur 
lequel les microbes se sont développés, certains substrats étant plus 
favorables que d'autres à l'élaboration en quantité sufìfìsante des 
sécrétions microbiennes contre lesquelles il importe d'immuniser. 
C'est le cas pour les microbes toxigènes tels que le bacille diphtérique ; 
on n'obtient de bonne toxine que si le bouillon nutritif est soigneuse- 
ment préparé, alcalinisé au degré voulu, etc. C'est le cas aussi pour 
Ics microbes qui fabriquent ces matières nuisibles à la défense phagc- 
cytaire, leucocidines de Denys et Van de Velde, aggressines de Bail 
et Weil, etc. Il est bien certain que les exsudats inflammatoires fìltr^s 
que Roux et Chamberland injectaient pour immuniser les animaux, 
( t qui provcnaient d'organismes infectés par le microbe du charbon 
symptomatique ou le vibrion septique, contenaient en abondance des 
matières de ce genre. Bail, Weil et d'autres savants ont repris cette 
technique et injecté des exsudats (péritonéaux, par exemple) recueillis 



(1) Par exemple, le microbe du charbon symptomatique produit une 
loxine puissante. Or, Grassberger et Schattenfroh ont vu (1905) que les 
animaux immunisés contre ce poison peuvent n'ètre pas protégés contre 
rinfecUon. 

(2) Rappelons la technique de Besrcdka (broyage des microbes séchés et 
mélangés à du sei, puis addition d'eau dislillée), celle de Mac Fadyean et 
Rowland (tritura tion des microbes congelés par l'air liquide), etc. 

(3) Ainsi les bacilles typhiques tués par un chauffage ménage (56°) ou 
par l'éther se comportent vis-à-vis des matières actives des sérums, telles 
quo les agglutinines, comme les microbes vivants. L'exposition à une 
temperature trop élevée dénature le microbe. 



86 UIMMUNITÉ ACQUI SE 

chez des animaux venant de succomber à l'inoculation du badile dysen- 
térique, du microbe du choléra des poules, etc. A vrai dire, les aggres- 
sines, leucocidines, etc, peuvent apparaìtre sur des milieux de culture 
appropriés ; nous avons signalé ce fait antérieurement. D'après Row- 
land (1914), les bacilles pesteux tués immunisent mieux lorsque la 
culture s'est faite en présence de sérum de cheval que lorsqu'elle s'est 
développée dans le bouillon. 

L'importance du milieu nutritif est evidente encore lorsqu'il s'agit 
de microbes susceptibles de se modifier profondément sous l'influence 
des conditions alimentaires. Nous verrons plus loin que certaines bac- 
téries peuvent, lorsque l'aliment diffère, provoquer dans l'organisme 
des réactions qui ne sont pas identiqucs,. en ce sens que les animaux 
immunisés respectivement contre des microbes de méme espèce, mais 
qui se sont multipliés sur des milieux diiYérents, fournissent des sérums 
entre lesquels il est possible de déceler des difTérences très nettes. Des 
faits de ce genre ont été signalés par Grassberger et Schattenfroh à 
propos du charbon syraptomatique (1905), et cette question a été 
étudiée par Bordet et Sleeswyk (1910), pour ce qui concerne le microbe 
de la coqueluche, avec l'attention qu'elle mérite. L'influence du milieu 
de culture sur les qualités du vaccin devrait, semble-t-il, faire l'objet, 
pour de nombreux microbes, de recherches complémentaires appro- 
londies. 

Pour divers virus, il a été reconnu que la propriété vaccinante des 
microbes tués est nettement inférieure à celle des microbes vivants, 
et cette inégalité résulte sans doute, au moins en partie, de ce que le 
chimisme microbien varie suivant que les germes végètent dans les 
humeurs de l'organisme ou se multiplient sur un substrat nutritif 
£irtificiel dont la composition ne rappelle en general que de fort loin 
celle du milieu naturel. Jamais on n'a réussi à rendre totalement réfrac- 
taires à la tuberculose les animaux que la nature a faits réceptifs, 
mais on obtient pourtant une résistance relative, et cet état d'immunité 
partielle exige, pour s'établir,la présence dans l'organisme de bacilles 
tuberculeux vivants ; c'est un point sur lequel Calraette et Guérin 
notamment ont beaucoup insistè. Les bacilles tués, comme la tuber- 
ouline d'ailleurs, ne procurent qu'une immunité à peine perceptible, 
pour ne pas dire nulle (1). Ce qui est vrai de la tuberculose l'est aussi 



(1) On pourrait croire que le chauffage auquel on a recours pour tuer 
les microbes dètrult en eux les principes vaccinants. Cependant la stéri- 
lisation par l'acetone (Lumière et Chevrotier) ou par conservation très 
prolongée (Calmette et Guèrin) ne fournitpas davantage de vaccin efiìcace. 
La tuberculine obtenue non par chauffage, mais par filtra tion simple de 
la culture en bouillon, ne vaccine pas. On ne protège aueunement les 
cobaye&eontrela tuberculose en les soumettant à de nombreuses injections 
du liquide obtenu par filtra tion d'une culture du baciUe sur sérum frais 
de cobaye (Bordet). 



IMMUNISATION ACTIVE {VACCINATION) 87 

dt'^la morve ; notons cependant que NicoUc a réussi, au moins chez le 
cubaye, à conférer une résistance notable en injectant des bacilles 
niorveux tués par l'alcool-éther ; de nombreuses inoculations sont 
nócessaires. Les culturcs tuées de charbon ou do rouget n'ont qu'une 
valeur immunisante négligeable en comparaison de celle des vaccins 
pastoriens constitués de microbes atténués, mais vivants. Tou- 
tofois, — et ceci se condoli en raLson des considérations qui précè- 
dent, — le sang virulent venant d'animaux morts du charbon, chauiTé 
à 58°, possedè un pouvoir vaccinant constatable (Roux et Cham- 
berland). 

Telles sont les remarques principales que les méthodes de vaccina- 
tion comportent. Il faudrait, pour plus de précision, mentionner quelle 
dose des vaccins divers il importe de mettre en oeuvre pour assurer 
l'immunité. Mais il n'y a rien de general à dire à ce propos. Certaines 
immunités s'acquièrent aisément, à la faveur d'une réaction courte 
et légère; d'autres exigent un efTort intense et soutenu,et Fon conQoit 
dès lors combien les quantités nécessaires de matière vaccinante varient 
suivant les cas. L'immunisation contre la rage est plus laborieuse que 
la vaccination antivariolique. Pour le charbon, on a recours succes- 
sivement à deux vaccins, le second plus actif. Une très petite dose de 
vibrions cholériques tués suffit à conférer au cobaye une résistance 
remarquable à l'injection intrapéritonéale du germe vivant. La vacci- 
nation de l'homme contre la fièvre typhoide necessito, pour étre vrai- 
ment efficace, trois ou quatre injections d'émulsion bacillaire à doses 
qui suffisent à éveiller quelques symptòmes d'ailleurs fugaces et méme 
un léger mouvement fébrile. Tout dépend de la réceptivité initiale, 
de la facilitò avec laquelle le microbo cède à la réaction défensive. 
En principe, on doit admettre qu'une épreuve vaccinante un peu 
sevère, déterminant uno réaction assez vive, conferò une immunité 
plus solide et plus durable. 

Il a été sous-entendu jusqu'ici quo les vaccins sont introduits direc- 
tement dans les tissus; on les injecte très souvent sous la peau, parfojs 
dans le péritoine ou memo dans la circulation. Ce n'est pas qu'il soit 
impossiblo do conférer l'immunité on recourant à l'ingestion. Mais il 
faut naturellement quo les principes vaccinants résistent à l'action 
des sucs digestifs et soient fournis en quantité suffisante pour ótre 
résorbés au moins partiellement. Certaines toxines supportent bien 
l'influence des sécrétions digostives et on peut immuniser contre elles 
en les faisant ingérer; c'est lo cas de la ricine et de l'abrine (Ehrlich), 
du poison du botulismo (Tchitchkine). LcefTler a immunisé des souris 
contre le bacillo paratyphique qui produit chez elles l'affection dite 
typhus, en introduisant dans leurs voies digestives de fortes quantités 
de cultures tuées. Shiga, Dopter, Courmont et Rochaix ont obtonn , 
choz divers animaux, des résultats analogues en opérant sur les bacilles 
•dysentérique, pyocyanique et typhique, tués. En general, le lavement 



88 VIMMUNITÉ ACQUISE 

convieni mieux que l'ingestion (1) (Courmont et Rochaix). Nous avons- 
signalé plus haut les tentatives concernant l'immunisation, paringcs- 
tion, contre la tuberculose. 

Vaccinothérapie. — La vaccination agii essentiellement à titre 
préventif ; on a cherché néanmoins à en tirer des efTets curatifs. Il 
semble évident, a priori, qu'elle ne peut se montrer utile dans les afTec- 
tions à évolution très rapide, puisqu'elle reclame un tcmps assez long 
pour conférer l'immunité. Elle paraìt meme nettement contre-indiquée 
dans les infections aigués dont le germe est très enclin à se généraliser^ 
On doit craindre, en effet, que celui-ci ne profite de la diversion créée 
par le vaccin, lequel, dérivant momentanément une partie de l'energie 
défensive et compliquant la tàche de l'organisme, pourrait dès lor:. 
étre plus préjudiciable qu'utile et favoriser l'infection. En réalité. 
Leclainche et Vallèe ont montré que la vaccination contre le charbon 
peut prèsenter des dangers dans les contrées où cette maladie est 
rèpandue, les animaux manifestant, dans les premiers jours qui suivent 
le traitement, une aptitude singulière à contracter l'afTection virulente. 
Constant et Mesnard ont signalè des faits analogues à propos de la 
vaccination contre la péripneumonie bovine. On dèsigne souvent sous 
le nom de phase negative cette période de réceptivitè accrue ; on l'a 
beaucoup apprèhendée à propos de la vaccination antityphique et 
estimè sa durèe à une ou deux semaines ; il semble bien toutefois qu'en 
ce cas la phase negative n'a pas d'existence réelle si les doses de vaccin 
qu'on injecte sont assez modèrées pour ne pas dèchainer par elles- 
mémes de perturbation importante. Il est acquis que l'immunisation 
antituberculeuse du bétail par le bovovaccin comporte une phase 
d'hypersensibilité manifeste et prolongée (2). Il est heureux que des 
phènomènes de ce genre n'interviennent pas au cours du traitement 
antirabique; celui-ci, à vrai dire, bien qu'appliquè après morsure, est 
plutòt, en raison de la longueur extréme de la période d'incubation, 
préventif que curatif. 

L'emploi de la vaccination à titre curatif (vaccinothérapie) se 
recommande donc plutòt lorsqu'il s'agit de maladies d'allure chronique, 
à caractère torpide, et qui n'ont point de propension marquèe à la 
généralisation. Les germes qui végètent en des points circonscrits de 
l'organisme et s'y maintiennentavec ténacitè mais en nombre restreint, 
n'entrentpas en contact assez étenduavec les facteurs de la défense. La 
phagocytose notamment ne s'exergant pas avec l'ampleur voulue, les 



(1) D'après Breton et Masso], le venin de cobra, administré cn lavc- 
ment, est partiellement absorbé ; introduite par voie rectalc, une faible 
dose (5 milligrammes) peut ètre mortelle pour le lapin. 

(2) Bchring recommande de préscrver soigncuscment de lacontagion, 
pendant trois m.ois, les animaux inoculés. 



IMMUNISATION AGTIVE [VACCINATION) 89 

réactions consécutives à la résorption no sont pas suffisamment solli- 
citées (1). Par contre, les microbes tués de meme espcce qui servent de 
vaccin sont mieux assimilés et déclanchent plus sùremcnt le méca- 
nisme protccteur. Dans ces conditions, les régions saines du corps sont 
appelées, comme Wright l'a justement énoncé, à travailler au profit 
des parties atteintes. La vaccinothérapie se recommande particuliè- 
rement lorsque l'organisme ne semble pas réaliser un efTortassez vigou- 
reux de défense et a besoin d'étre artificicllement stimulé pour reagir 
avec l'intensité voulue ; encorc faut-il qu'il soit reste assez robuste 
pour répondre, sans défaillance, à l'excitation que le traitement lui 
communique ; il importe aussi que le vaccin soit prudemment dose et 
ne provoque aucun trouble sérieux. Lorsqu'on a commencé à l'em- 
ployer, la tuberculine était tròs dargereusc parce qu'on l'administrait 
à doscs trop fortes. Divers mcdecins cclimcnt que, convenablcment 
maniée, injectée en quantité assez faible pour ne point provoquer de 
réaction fébrile, elle rend parfois des scrvices très appréciablcs (2) ; 
les opinions sont d'ailleurs peu concordantes. 

C'est particulièrement Wright qui a préconisé la vaccinothérapie 
par injection de microbes tués et a donne à cette méthode à peu près 
toute l'extension dont elle est susceptible (3). Lui-méme et ses conti- 
nuateurs , d'autres auteurs encore , ont enregistré d'incontestables succès, 
notamment dans le traitement des infections staphylococciques (4) 
localisées et des formes chroniques de gonococcie (5). Pour la prépc- 



(1) L'élaboralion des anlicorps est un acte conséculif à la résorption. 

(2) Nous avons fait allusion plus haut auxdiversestuberculincs. Signa- 
lons encore que Bruschettini (1913) préconisé pour le traitement de la 
luberculose humainc l'injection de bacillos qui ont subì l'action d'un 
exsudat leucocytaire. Un lapin est inoculò dans la piòvre, d'abord d'aleu- 
ronate, puisde bacilles. L'exsudat, ultérieuremcnt ponctionné, et au sein 
duquel la phagocytose s'est effectuée, est additionné de chloroforme. 

(3) Cela va sans dire, il a fallu détermincr avec une approximation 
suflìsante les doses de microbes tués qui, sans provoquer de désordres 
sérieux, sufTisent à dévclopper d'utiles effets. En vue d'assurer la cons- 
tance de la teneur en germes des émulsions vaccinantes, Wright a recom- 
mande un procède ingénieux de numération. A un volume determinò 
d'cmulsion on ajoute une quantité donneo de sang défibriné dont on a 
préalablement évalué, à l'hématimètre, la richessc en globulos. On étale 
le mélange sur lame, dessèche la préparation, colore, et compie, dans 
quelques champs du microscope, les microbes et les hématies. On peut 
calculer ainsi le nombre de germes par millimètre cube. 

(4) On emploio des émulsions, tuées par chauffage à 60°, de cultures 
sur gelose. 

(5) Bruck emploio une émulsion de gonocoques tués contenant 20 mil- 
lions do microbes par centimèlre cube. Si la première injection n'a pas 
provoque do réaction notable, on peut en pratiquer une secondo le len- 
demain. S'il y a ou réaction assoz forte, les injections sont espacées àt 
trois à qualro jours. On donne d'habitude quatre injections (0<'c,5, 
1 centimetro cube, 1"=<=,5, 2 cenlimètres cubes). 



90 L'IMMUNITÉ ACQUI SE 

ration des vaccins, Wright recommande d'employer de préférence les 
cultures issues des germes récoltés chez le malade lui-méme (auto- 
vaccins) : la réaction développée est alors aussi étroitement appropriée 
que possible au virus qu'elle doit combattre. Cette précaution est 
«ntièrement justifìée lorsqu'il s'agit de microbes, tels que les staphy- 
locoques, dont il existe plusieurs variétés. Pour ceux qui, comme le 
gonocoque, possèdent des caractères plus constants, elle ne paraìt 
pas indispensable. Divers auteurs, notamment Josué et Belloir, ont 
tenté d'appliquer la vaccinothérapie à la fìèvre typhoide, ils ont eu 
l'impression que, gràce à ce traitement, revolution morbide prend un 
caractère plus bénin (1). Comme nous le dirons plus loin, cette opinion 
s'est confirmée ultérieurement. 

Immunisatìon contre les poisons. — Les morphinomanes arrivent 
à tolérer des doses surprenantes deleur drogue favorite, et l'on connalt, 
nous l'avons rappelé plus haut, plusieurs exemples d'accoutumance 
à ces poisons de constitution défìnie et relativcment assez simple, 
matières minérales, alcools, alcaloides, etc, que la chimie nous fournit. 
Nous n'avons pas à considérer ici le mécanisme de la « mithridatisa- 
tion » vis-à-vis de semblables matières, lequel d'ailleurs n'est élucidé, 
€t encore assez incomplètement, que pour un nombre restreins 
d'exemples. Probablement s'agit-il d'une exagération de processus 
cellulaires normaux. Ainsi, l'on sait que divers organes sont capables 
de transformer une certaine quantité de morphine; le foie, notamment, 
€st doué de ce pouvoir. Or, d'après Albanese, Faust, le foie de chiens 
accoutumés au préalable à l'intoxication morphinique le possedè à un 
plus haut degré. La faculté d'altérer l'héroine, l'atropine, est également 
susceptible d'accroissement (Langer, Cloetta). Le genre des réactions 
varie suivant les toxiques ; on observe souvent des décompositions 
parfois des synthèscs (2), les procédés mis en oeuvre restent souvent 
obscurs. A coté d'un processus plus actif de modification de la sub- 
stance vénéneuse, il peut y avoir tolérance véritable, en ce sens que 
l'organisme resiste mieux au poison intact, et cela en exagérant des 
fonctions normales susceptibles d'atténuer les troubles engendrés. 

On doit remarquer que, méme dans les cas les plus saisissants, la 
tolérance acquise vis-à-vis des poisons auxquels nous venons de faire 
allusion apparaìt comme bien limitée lorsqu'on la compare à celle des 
animaux solidement immunisés contre certaines toxines microbiennes, 
telles que les poisons diphtérique et tétanique, contre les venins et 

(1) Ces auteurs injectent trois ou quatre fois, à douze heures d'inter- 
valle, la dose de 200 millions de bacilles tués par chauffage à 58°. 

(2) Pour le camphre, diverses cellules exagèrent notablement, gràce 
à l'accoutumance, le pouvoir qu'elles possèdent de combiner cette 
substance à l'acide glycuronique, donnant ainsi par synthèse de l'acide 
camphoglycuronique inofTensif, 



IMMUNISATION ACTIVE {VACCINATION) 91 

iìutres principes de ce genre : les quantités de ces substances que les 
animaux arrivont progressivement à supportcr représentent, eneffet, 
des multiples formidables de celles qui tu«raient un organisme neuf. 
Mais il est juste d'ajouter que ce qui est vrai des poisons cités ci-d<>ssus 
ne l'est pas indistinctement de toutes les toxines microbiennes : il en 
«st vis-à-vis dcsqucUes l'organisme s'immunise difTicilement et dont il 
ne parvient fìnalement à tolérer que des doses relativement peu con- 
rfidérables (toxine cholérique, endotoxines typhique, pesteuse, etc); 
parfois mém« l'accoutumance reste négligeable [toxine coquelu- 
cheuse] (1). D'antro part, les diverses espèces animalesne s'immunisent 
pas toutes, contre un poison donne, avec la méme facilitò. L'accou- 
tumance à la toxine diphtérìque, par exemple, très aisément réalisable 
€hez le cheval, ne s'obtient que fort péniblement chez les petits 
animaux de laboratoire, particulièrement chez le cobaye (2). 

Mécanisme de l'im munite acquise. Antìcorps. — Ce qui, dans 
les phénomènes d'immunisation contre les poisons microbiens, ve- 
nins, etc, constitue le fait nouveau, ce n'est point tant que la tolérance 
observée atteint parfois une incroyable amplitude, c'est qu'elle s'ex- 
plique par les propriétés de la partie liquide du sang, et que celle-ci, 
méme soigneusement débarrassée de tout élément cellulaire, neutralise 
in vitro le toxique au point de le rendre inoflensif pour les animaux 
Ics plus sensibles : le sérumcoRti<int une antitoxinc. Rien de pareil ne 
s'observe pour les poisons de l'ancienne toxicologie. Le sérum d'un 
buveur endurci n'altère pas l'akool, celui du morphinomane le plus 
invétéré laisse la morphine intacte, celui des arsenicophages ne modifle 
point l'arsenic. L'aptitude à provoquer la sécrétion d'antitoxines et 
à reagir avec elles est l'apanage exclusif de ces poisons si complexes 
et de nature encore si mystérieuse dont les toxines microbiennes et 
«ertains principes analogucs venant des animaux ou des plantes sont 
les exemples classiques. C'est précisément à leur grosseur moléculaire, 
et notamment à leur nature colloidale, que les substances vénéneuses 
<le cette catégorie doivent ce remarquable caractère. 

Un très robuste cheval peut fournir, lorsqu'on le saigne à blanc, une 
vingtaine de litres de sérum. S'il a été solidement immunisé contre le 
poison diphtérique, c'est-à-dire s'il a regu tonte une sèrie d'injections 
d'abord de doses très faibles (0^0,01 par exemple), puis de quantités 
progtessivcmentcFoissantes (jusque 500 centimètres cubesenviron), et 



(1) L'org.inismo luberculcux pcuL s'accoutumer dans une certaine 
mesure auxinjeclions de tuberculine, mais il ne senible pas qu'il puisse 
produire de véritable anliLoxine aclive contro ce principe. 

("2) Aussi col animai ne pourrail-il servir à la produclion d'un sérum 
antidiphlérique actif. La chèvrc, le mouLon, ole, peuvent fournir une 
aniitoxino aclive, mais donila puiss.ince est toulefois, en règie generale, 
fori iuférieure à celle du sérum antidiphlérique de cheval. 



92 VIMMUNITÉ ACQUISE 

s'il a puissamment réagi, le volume total de sérum recueillipeut abolir 
l'activité mortelle d'une quantitc de poison diphtérique (à laquelle 
on mélange le sérum) qui, non additionnée de l'antidote, eùt sufi! à 
tuer approximativement un milliard de cobayes pesant chacun 
250 grammes. De méme, lo pouvoir neutralisant du sérum antitéta- 
nique est de nature à confondre l'imagination. 

FaitessentieljUne toxine qui réagit avec le sérum antitoxique corres- 
pondant ne s'en trouve pas, à proprement parler, détruite ; sa molécule 
n'est pas désintégrée ; elle est simplement incorporee dans un complexe ; 
si elle devient inoffensive, c'est qu'elle est en quelque sorte enrobée 
dans une gangue isolante que lui constituent des matériaux propres 
au sérum, auxquels on donne le nom d'antitoxine. 

A coté de ces antitoxines qui agissent sur les produits microbiens 
vénéneux, l'organismo qu'on immunise pout engendror d'autres prin- 
cipos analogues, mais attoignant los microbos eux-mémos. Toutos ces 
matières actives, on les réunit sous la désignation generale d'anti- 
corps. La production d'anticorps est le trait essentiel de l'immunité 
acquise. L'organismo qui devient réfractaire se distingue de l'animai 
nouf non seulement en ce que ces substances actives apparaissent 
dans son sang, mais en ce que l'aptitude à en élaborer aisément et 
promptement do nouvelles quantités dès quo le besoin s'en fait sentir 
se maintient en lui, comme l'immunité acquise elle-méme, pendant 
un tomps prolongé. Les anticorps sont spécifiques. Par exemplo, le 
sérum antidiphtérique ne modifìe pas le poison tétanique, celui-ci n'est 
sensiblo qu'au sérum antitétaniquo ; le sérum d'un animai vaccine 
contro le bacillo typhique agit sur ce microbo, et non sur des virus 
difTéronts. La spécificité des anticorps correspond fidèlement à la 
spécificité do l'immunité acquise, dont elle est le substrat matériel et 
qu'elle explique. Elle on est la causo et le reflet. 

Selon los manifestations auxquelles ils donnent lieu, on classe los 
anticorps en plusieurs catégories. Nousnous bornerons pour lo moment 
à une brève énumération. 

Nous avons mentionné déjà les antitoxines. Lo sérum pout contenir 
aussi des agglutinines. Si l'on ajouto à uno suspension de microbos 
(vibrions cholériques ou bacilles typhiques, par exemple) uno dose 
memo très faiblo de sérum d'animai solidement vaccine contro' ce 
germe, un remarquablo phénomène apparaìt promptement (Bordet, 
1895 ; Grubor et Durham,' 1896). S'il s'agit do microbes mofeiles 
(comme coux quo nous venons do citer), les germos semblent frappés 
de paralysie presque subito. Les mouvomonts s'arrétont et bientót 
los microbes, au lieu do rostcr disséminés dans le liquido et de lui 
communiquer ainsi un troublo homogène, s'agglomèrent on paquots ; 
ces flocons, sous l'influencede la gravite, gagnent peu à pou le fond du 
vaso, la partio supérieure du liquido devenant claire. On constato que 
l'agglutination ne compromet pas la vitalité des microbes. 



IMMUNISAFION ACTIVE {VACCINATION) 93 

D'aulres anticorps sont les scnsibilisatrices. On Irouvt' communé- 
ment dans le sérum d'animaux très divers (au moins parmi les verté- 
brés), qu'ils soiont vaccincs contre ccrtains microbes ou qu'ils soient 
neufs, une substance particulière, facilement altérable, que l'ori nomme 
alexine, et qui est douée, envers les bactéries, de tendances nocives. 
Mais, par elle-méme, et sans le secours de matièrcs adjuvantes appro- 
priées, elle n'est pas susceptible d'entrer en réaction avec les germes ; 
par suite, sa propension à Icur nuire, dans de tclles conditions, ne peut 
se satisfaire et ne se trahit point. Cela tient à ce que, en soi, elle ne 
possedè pas pour les microbes l'affinité nécessaire. En d'autres termes, 
et cette fagon d'exprimer les choses est en réalité plus cxacte, Ics 
microbes, par Icurs propres moyens, et si aucune autre substance n'in- 
tervient, ne manifestent point pour l'alexine d'avidité suffisante et 
restent, à son égard, indifTérents. Mais, chez les animaux qu'on vaccine 
contre un germe déterminé, un anticorps, spécifìquement appropriò 
au microbe en question, apparaìt dans le sérum. Désigné par Bordet 
sous le nom de sensibilisatrice, il mérite cette appellation parce que, 
comme cet auteur l'a montré (1895-1900), il tcnd à rendre le microbe 
plus sensible à l'alexine, et cela en augmentant considérablement son 
alTmité pour cette matière, laquellc dès lors peut étre absorbée et 
exercer corrélativement son influence nuisible. 

Cette influence, tous les microbes, avrai dire, n'y sont pas également 
sensibles ; ccrtains d'entre cux, le vibrion cholérique notamment, sont 
particulièrement vulnérables. G'est gràce au mécanisme ainsi elucidò, 
à cette coUaboration de la sensibilisatrice spécifìque et de l'alexine 
délétère, que certaines bactéries subissent une altération très visiblc 
pouvant déterminer leur mort, altération que l'on appello bactériolyse 
rt dont le premier exemple, relatif au vibrion cholérique, avait été 
observé par PfeifTer, en 1894, dans l'organisme des animaux vaccinés. 

Il y a encore les précipitines. Le sérum d'un animai fortement 
vaccine contre un microbe donne, ajouté au bouillon de culture de ce 
méme germe, peut déterminer dans ce liquide, qu'on a cu soin pourtant 
de clarifier en le fìltrant au préalable, un precipite bien visiblc 
(Kraus, 1897) ; en conséquence, certains principes microbiens en état 
de solution sinon parfaite, au moins apparente, sont susceptibles de se 
condenser en flocons sous l'influence d'un anticorps appropriò. Comme 
les antitoxines, les agglutinines et les scnsibilisatrices, ces anticorps 
(précipitines) sont spéciflques. 

Une autre propriété, souvent très manifeste sussi, du sérum d'ani- 
mal vaccine, c'est le pouvoir que Wright a appelé « opsonique » (1), 
iequel consiste en ce qu'un tei sérum rend le microbe qu'il impressionne 
plus aisément phagocytable (Denys et Leclef, 1895). Selon toute vrai- 



(1) Étymologiquement, opsonique signifie : qui prépare à l'alimenla- 
lion. 



94 VIMMUNITÉ ACQUISE 

semblance, la fonction opsonique doit «tre attribuée, non point à des 
anticorps spéciaux, mais à la coopéra tion d'une sensibilisatrice appro- 
priée et de l'alexine. 

A coté de ces anticorps, actifs vis-à-vis des microorganismes eux- 
mémes ou bien de leurs produits, et qui sont spécifìques, on peut 
obtenir ancore, toujours gràce à la méme technique de la vaccination, 
des anticorps également énergiques, également spécifìques, et qui, par 
leurs propriétés et leur mode d'action, correspondent absolument à 
ceux que nous venons de citer, sauf qu'ils impressionnent,non plus des 
microbes ou des principes microbiens, mais des cellules de l'organisme 
animai ou des produits organiques. 

Bordet montra, en 1898, que si l'on soumet un animai tei qu'un 
cobaye à quelques injections de sang défìbriné d'espèce differente,, 
de lapin par exemple, le cobaye ainsi traité produit bientót dans son 
sérum un anticorps impressionnant spécifiquement les globules rouges 
identiques à ceux qui ont été administrés (lapin) et que cet anticorps 
est une sensibilisatrice entièrement comparable aux sensibilisairices 
antimicrobiennes, car elle communique à ces globules l'aptitude à 
ressentir l'influence del etère de l'alexine. Dans ces conditions, les 
cellules sanguines se détruisent, elles subissent l'hémolyse, laquelle 
est aux globules ce que la bactériolyse est aux microbes. La sensibili- 
satrice appropriée aux globules confère à ceux-ci le pouvoir d'absorber 
énergiquement l'alexine (Bordet, 1900); elle se comporte donc à leur 
égard exactement comme les sensibilisatrices antimicrobiennes le font 
envers les bactéries. 

D'autre part, ce sérum d'animai d'espèce A vaccine contre les glo- 
bules de provenance B (sérum hémolytique) manifeste (Bordet, 1898) 
un fort pouvoir agglutinant spécifique vis-à-vis des globules B (agglu- 
tinines antiglobulaires). 

Similairement encore, les animaux pcuvent fournir des anticorps 
précipitants actifs sur des matériaux albuminoìdes provenant d'espèces 
différentes. Par exemple, le sérum d'un ^lapin auquel on a injecté 
un sérum étranger, tei que du sérum d'anguille, ou de cheval, ou 
d'homme, ètc, fait spécifiquement apparaìtre un trouble intense, de 
nature albuminoide, dans le sérum identique à celui contre lequel la 
vaccinationa été pratiquée (TcMstovitch, Bordet, 1899), Ainsi le sérum 
d'un animai traité parie sérum d'homme trouble le sérum d'homme, mais 
non celui de cheval, ou inversement. Injectons à un lapin du lait de 
vache, et qu^lque temps après saignons-le: le sérum obtenu se montre 
capable de condenser en flocons la caseine du lait de vache auquei on le 
mélange (Bordet, 1899). 

Signalons, à ce propos, qu'étant plus altérables par les ferments 
digestifs que ne le =ont les microbes, les matériaux tels que globules 
rouges ou sérums étrangers, lait, etc, sont moins susceptibles encore 
de donner lieu, lorsqu'on les ingère, à la production d'anticorps. 



IMMUNISATION ACTIVE {V ACCINATION) 95 

La tendance de l'organisme à opposer, aux éléments étrangcrs 
qu'on lui administre, des substances antagonistes, est ,si l'on peut 
s'oxprimer ainsi, tellemont systématiquo, qu'elle peut se manifestcr 
méme à l'égard de principcs appartenant à la catégorie des substances 
défensives, pourvu qu'ils proviennent d'une espèce animale differente. 
Nous venons de voir notamment que déjà à l'état normal le sérum 
contient une substance importante à connaitre pour la compréhension 
de la bactériolyse et de l'hémolyse, et qui est l'alexine. Or, le sérum 
d'un cobaye, par exemple, injecté au préalable d'un sérum différent 
tei que celui du lapin, neu tralise spécifìquement l'alexine propre à 
ce dernier sérum. Soit dit en passant, ce fait démontre que les alexines 
appartenant à des espèces diiTérentes ne sont pas, bien que douées de 
propriétés très analogues, absolument identiques. Bordet, qui a obtenu 
ces anti-alexines (1899), a pu produire par les mémcs procédés des anti- 
sensibilisatrices, des anti-agglutinincs, bref des anti-anticorps (1900). 

Ces diverses propriétés du sérum des animaux immunisés (disons 
dorénavant, pour abréger, des immunsérums) sont le résultat de la 
réaction dirigée contre l'élément ctranger, microbien ou animai (1),^ 
cellulaire ou amorphe, appartenant ou non au groupe des matières 
en relation avec l'immunité, que l'on introduit dans les tissus, L'acti- 
vité intense et spécifìque du sérum est le fruit de la vaccination, et 
pourtant, chose remarquable, le sérum des animaux normaux, nuUe- 
ment immunisés, n'cst pas exempt d'anticorps. Très souvent, on peut 
y déceler l'existence d'agglutinines, de sensibilisatrices, etc, lesquelles,. 
à vrai dire, sont considérablement moins puissantes, en general, que 
ne le sont les anticorps de mème nom développés parla vaccination. 
Celle-ci n'engendre pas des fonctions absolument nouvelles,les pro- 
priétés qu'elle rend frappantes et mieux appropri ées existaient avant 
elle à l'état rudimentaire, et l'immunité devient de la Physiologie 
proprement dite lorsqu'elle recherche à quoi, dans l'organisme neuf 
les anticorps normaux peuvent servir. 

Quant à l'alexine, elle se rencontre en abondance très approxima- 
tivement égale dans le sérum des organismes neufs et dans celui des 
vaccinés (Bordet, 1895). En conséquence, elle n'est pas un anticorps,, 
puisque l'introduction d'un « antigène » n'a pas d'influencc l>i<'ii sen- 
sible sur sa production. 

Séro-diagnostic. — Nous avons, en parlant des immunsérums, 
beaucoup insistè sur leur spécificité. Sans étre absoluc, cellc-ci est 
cependant assez stricte et delicate pour permettre une utilisation pré- 
cieuse. C'est le séro-diagnostic, dont nous rencontrerons trop d'appli- 



(1) On peut du reste obtenir aussi des anticorps actifs contre des sub- 
stances végétales. Nous avons fait allusion déjà aux antiloxinos (jui 
i.( utraliscnt l'abrine, la riciuc, de. 



96 VIMMUNITÉ ACQUISE 

cations pour qu'il y ait lieu d'insister en ce moment. Bornons-nous à 
illustrer le principe par quelques exemples : 

Si le sérum d'un lapin immunisé contre le bacillo typhique impres- 
sionne puissammcnt (notamment agglutine) la culture d'un microbe 
que Fon suspecte etra de nature typhique, mais sur l'authenticité 
duquel on cprouve quelque doute, c'est que le soupgon est fonde et 
que l'hésitation n'est plus permise. Si une culture authentique de 
bacille typhique est puissamment agglutinée par le sérum d'un lapin 
immuniié, ou par celui d'un individu malade, cela prouve que le 
microbe dont on s'est servi pour vacciner le lapin, ou contre lequel le 
malade lutte (Widal et Sicard), est bien le bacille typhique. Lorsqu'on 
se trouve en présence de matériaux albuminoides (sérum, par exemple) 
d'origine inconnue, on peut, selon le memo principe, et gràce aux anti- 
corps précipitants, par exemple, déterminerl'espèce animale dont les 
substances considérées proviennent. 

Une méthode diagnostique très utile également, c'est celle de la 
fixation de l'alexine. Bordet a montré (1900) que lorsqu'un sérum S 
contient une sensibilisatrice active vis-à-vis d'un microbe donne, il 
conferò à ce germe le pouvoir d'absorber l'alexine, qui disparaìt ainsi 
du liquide ambiant ; on conséquence, celui-ci est désormais incapable 
de détruire des éléments sensibilisés à l'alexine (globules rouges) que 
l'on peut y introduire ultérieuremont. Le fait que dans ces conditions 
ceux-ci restent intacts démontro dono que le sérum S est réellement 
sensibilisateur, c'ost-à-dire proviont d'un organismo qui a lutté contro 
le microbe en jeu. Utilisée ensuite par Bordet et Gengou (1901) comme 
méthode generale applicable à do nombreusos infections (fièvre ty- 
phoido, charbon, pesto, etc), cette expérience, qui décèlo la présence 
d'une sensibilisatrice dans un sérum, pormet corrélativemont d'établir 
si l'organismo qui a fourni ce sérum est ou a été atteint d'uno infection 
déterminée. Divers auteurs la miront ultérieuremont à profit pour le 
diagnostic d'autros maladios oncore, meningite cerebro-spinale (Cohen, 
1906), syphilis (1) (Wassermann, Noissor et Bruck, 1906), morve 
(Schutz et Schubert, 1909), etc. 

Antigènes. — La serologie qui so proposo l'étude des anticorps et 
en general des matièros participant à la défense, et qui les considero 
dans leur constitution, leur origine et leur r61e, envisago aussi, par 
une inévitable extension> les principos vaccinants qui, introduits dans 
l'organismo, font apparaìtre les anticorps. Ces principos, quelle que soit 
d'ailleurs leur nature, microbes, toxines, collules, etc, du moment 
qu'ils sont «àpablos de déterminer la production d'un anticorps spéci- 
fique, on les réunit, à l'instigation de Detre-Deutsch, pour la facilité 



(1) Nous verrons quo, dans le cas de la syphilis, le mé^anismo de 
la réaction de fixation de l'alexine est différent. 



IMMUNISATION ACTIVH (VACCINATION) 97 

dii langagc, sous la désignation commode — sinon très correcte éty- 
mologiquement — d'antigènes. Remarquons immédiatement quo lo 
concrpt d'antigene est, cn rcalité, douMe, puisqu'il implique non seu- 
lement que l'élément introduit est apte à impressionner l'organisme et 
à déchainer ainsi la réaction d'où résulte l'anticorps, mais encore que 
cet organisnie est susceptible de resscntir l'excitation et d'y répondrc. 
Bien que subordonné ineontestablement à la nature ehimique et très 
vraisemblablement aussi aux propriétés physiques de l'élément vac- 
cinant, le caractère antigénique n'est pas indissolublemcnt lié à celui-ci, 
il n'en est pas inséparable, car ildépend, d'autre part, de l'organisme 
traité, il n'est pas absolu, il est relatif aux conditions de l'expérience : 
les globules rouges de lapin sont antigènes lorsqu'on les injecte à un 
animai dilTérent tei que le cobaye, ils ne le sont point lorsqu'on les 
inocule à un lapin; celui-ci, en elTet, ne produit pas d'anticorps actif à 
l'égard de corpuscules sanguins provenant de sa propre espèce (Bor- 
det, 1898), c'est-à-dire ne fabrique pas, suivant l'expression consacrée, 
d' « iso-anticorps » ni d' « auto-anticorps » hémolytiques (1). Beaucoup de 
substances qui fonctionnent comme antigènes lorsqu'on les injecte 
sous la peau, dans le péritoine, dans la circulation, etc, ne provoquent 
pas l'apparition d'anticorps lorsqu'elles sont ingérées, ce qui ticnt à ce 
que, modifiées par les sécrétions digestives, elles ne sont pas résorbées 
telles quelles, et ne pénètrent pas en nature dans l'intimité de l'orga- 
nisme. 

Toutes les méthodes de vaccination que nous avons énumérées sont 
susceptibles de développer des anticorps, les matériaux qu'elles 
tMuploient peuvent donc étre antigènes. G'est le cas, par exemple, des 
microbes tués. Mais la serologie, qui considero aussi l'antigene, doit 
rechercher ce que devient ce pouvoir de faire produire des anticorps 
par l'organisme, lorsque les matières vaccinantes sont soumises à des 
influences modificatrices, action de la chaleur, de réactifs divers, etc. 
Nous aurons l'occasion de constater qu'une investigation approfondie 
a été dirigée dans ce sens. 

Ferments. — Les anticorps spécifiques que nous venons d'énumérer 
sont-ils les seuls principes issus de la réaction contre l'élément injecte? 
Dans les derniers temps, l'attention s'est portée avec insistance sur 
rette constatation, que l'introduction dans les tissus ou, mieux, dans la 
circulation, de substances dédoublables par les enzymes fait apparaltre 
dans le sang certains ferments qu'elle mobilise en quelque sorte en les 
dégageant de divers organes où normalement ils restent cantonnés. 



(1) Un iso-auticorps agii sur des élémenls provenant d'inaividus dif- 
léreuts mais d'espèce identiquo à celie de ranimal qui fournit l'anticorps. 
Un aulo-anticorps agit sur des élémenls appartenant en propre à l'animai 
producteur du sérum en quesLion, 

L'immunilé. ' 



98 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

Déjà en 1900, Delezenne avait vu que l'injection de gelatine commu- 
nique au sang un certain pouvoir protcolytique vis-à-vis de cette 
substance, qui perd ainsi l'aptitude à se solidifier par refroidissement. 
A la suite d'une injection de sucre de canne, le sang acquiert la pio- 
priété de dédoubler cet hydrate de carbone (Weinland). Abderhalden 
«t ses collabofateurs se sont attachés avec persévérance à cette étude ; 
nous nous préoccuperons plus loin de leurs données et des applications 
dont elles ont paru susceptibles. Pour l'instant, nous envisagerons de 
préférence les anticorps proprement dits. 



IMMUNISATION PASSIVE 

Obtention et injection des immunsérums. — La présence de ces 
matières actives dans le sérum des animaux vaccinés fait entrevoir 
immédiatement une perspective pleine de promesses. Puisque le sérum 
d'un animai vaccine contre la toxine diphtérique,par cxemple, neutra- 
lise celle-ci, il est à presumer que l'injection de ce sérum à un orga- 
nisme neuf lui permettra (pouvoir préventif)' de [supporter sans trouble 
l'inoculation ultérieure de ce poison, ou méme (pouvoir curatif) pro- 
tégera un enfant chez lequel le bacille diphtérique s'est implanté et 
élabore sa redoutable sécrétion. Cet espoir légitime s'est heureusement 
con firme. On connaìt aujourd'hui un grand nombre de cas où l'admi- 
nistration du sérum approprié protège soit contre les toxines, soit 
contre les microbes eux-mémes. 

L'immunité conférée par l'injection de sérum s'appelle immunité 
passive ; ce terme signifie que l'organisme traité regoit des anticorps 
protecteurs dans l'élaboration desquels il n'est intervenu en rien et 
dont il est simplement le dépositaire (1). Par opposition, l'immunité 
consecutive à la guérison d'une maladie spontanee ou au traitement 
par les méthodes de vaccination est qualifiée d'active ; elle l'est véri- 
tablement, puisqu'en ces cas l'organisme a fabriqué lui-méme Ics anti- 
corps utiles à sa défense. 

Nous l'avons vu, parfois le sérum d'un animai vaccine ne renferme 
qu'un anticorps vraiment important, telqu'une antitoxine; souvent il 
en renferme plusieurs, antitoxine, agglutinine, sensibilisatrice ; il est 



(1) En s'adressant à une propriété aisément mesurable d'un immun- 
sérum, on peut démontrer qu'à la suite de l'injection de celui-ci, le sang 
de l'organisme traité se comporte comme une simple dilution des prin- 
cipes actifs. G'est ce que Bordet (1896) a réalisé pour ce qui concerne 
le pouvoir agglutinant : uncobaye, dont la masse totale du sang peut éLre 
évaluée à environ 40 centimètres cubes, est injecté de 1 centimètre cube 
d'un immunsérum agglutinant puissamment le vibrion cholérique ; I& 
lendemain, l'animai est saigné et fournit un sérum dont le pouvoir agglu- 
tinant est environ 40 fois moindre que celui de l'immunsérum. 



IMMUNISATION PASSIVE 99 

évident qu'alors la proprìétc preventive est une resultante; en pareli 
cas, chacun dcs anticorps peut avoir sa part d'intervention, et c'est 
un problème important d'immunité de préciscr, pour les divers 
pxcmples étudiés, dans quelle mcsure l'un ou l'autre de ces principes 
coopero à la protection accordée. 

Nous le savons aussi, l'immunité artificiellement conférée par la 
vaccination est tout à fait pareille à l'état réfractaire consécutif à la 
guérison d'une maladie spontanee. Que l'expérimentateur soit inter- 
vonu ou non, lo sórum de l'organismo considerò peut recéler des anti- 
corps et manifester en conséquence le pouvoir préventif ou curatif. 
Le sérum d'un animai vaccine contre le pneumocoque protège les ani- 
maux neufs contre l'infection par co germe ; celui d'un convalescent 
de fièvre typhoide preservo les animaux de laboratoire des fàeheux 
effets d'une inoculation de bacilles typhiques. Mais l'immunisation 
artificielle, mieux calculée, presente cotte ressource qu'on peut la 
pousser aussi loin qu'il est utile, et répéter les injections vaccinantes 
jusqu'au moment où le sérum acquiert le maximum d'activité dont il 
est suscoptible. On peut « hyperimmuniser » l'animai, sollicitor en lui 
des réactions réitérées et très vives, accumuler ainsi les anticorps et 
obtenir un sérum bien supérieur à celui quo fourniraiont des sujets 
guéris simplemcnt do la maladie spontaneo. D'autro part, on choisit, 
parmi los ospòcos animales, cellos qui somblent le plus aptes à produire 
en abondance l'anticorps désiré. Lo che vai est précioux à cet égard 
(Roux) et fournit plusieurs sérums doués d'uno energie très remar- 
quablo (1). 



(1) En raison de leur grand ini érèt théorique, nous considérerons 
plus loin, avec les délails voulus, les principaux sérums antitoxiques. 
Nohs menlionucrons brièvemeut ici quelques sérums susceptibles d'in- 
tervenir dans la thérapeuLique. 

Pour l'obtention du sérum antidysentérique, le procède le plus rccom- 
mandable est colui de rinjection inlraveineuso, aux chovaux, de toxine 
et de microbes vivanls. On emploie à Paris (Vaiilard et Dopter) un 
microbo du type Shiga très virulent pour le lapin et qui produil une forte 
toxine : la culture en bouillon, maintenue vingt jours à 37°, puis filtrée 
sur bougie, lue par injection intraveineuse le lapin d'un kilogramme 
à la dose de O"',!. Les chovaux regoivont alternativcmentde la toxine et 
de la culture vivante ; on leur injecto pour commencer 0^0^25 et on élève 
graduellemcnt les doses jusqu'à 50 centimètres cubes; cette progression 
doit ètre lente, Ics troubles provoqués par chaque injection étant sérieux 
(flèvre élevée, abattement, amaigrissement). Ou saigne deux ou trois 
semaines après ladernière inoculation. Vaiilard et Dopter estiment qu'un 
sérum monovalent influonce favorablcmont tous les cas de dysonlerie 
bacillaire. Ruffer et Wilmore préfèrent injecter aux chovaux un mélange 
de plusieurs races, Flexner et Amoss ont recours égalomcnt nux injec- 
tions intraveineuses de cultures d'abord tuées, puis vivantos; ils ob- 
tiennent promptement un sérum actif. Un bou sérum doit nt-ulraliser 
(le lapin servant do réactif) plusieurs doses mortelles de toxiìie. Nicolle, 



100 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

Mais la vaccination intensive exige des cultures, ou des quantités 
suffisantes de produits virulents très riches en germes. Ouand le virus 
est incultivable ou qu'on ne dispose pas d'un vaccin sur, il faut bien se 
contenter du sérum que fournissent les animaux guéris de la maladie 
spontanee. A vrai dire, on fortifie souvent l'immunité de semblaljles 
animaux en leur injectant des produits virulents provenant d'animaux 
morts ou sur le point de succomber à l'infection considérée. 

Nous avons signalé plus haut que, toutes choses égales d'ailleurs, 
l'immunité artificiellement conférée est plus solide et plus persistante 
lorsque le vaccin employé est assez fort, c'est-à-dire secoue quelque 
peu l'organisme et sollicite la réaction assez impérieusement. Il ne 
faudrait pas inférer, de cette notion exacte, que si l'on compare plu- 
sieurs sujets guéris d'une méme maladie spontanément contractée, 
c'est chez celui dont les s.ympt6mes auront été les plus prononcés qu'on 
trouvera, lors de la convalescence, le sérum le plus actif. A priori, 
il faudrait plutòt s'attendre à constater le contraire. Il est des orga- 
nismes qui réagissent plus aisément que d'autres, et qui élaborent, 
au prix d'un effort moindre et sans avoir soufTert autant, des anticorps 
plus abondants. Or, ce sont ceux-là précisément qui ont le plus de 



Debains et Loiseau (1916) recommandent d'injecter Ics mélanges toxine- 
antitoxine dans la veine de l'oreillc du lapin. 

Flexner prépare le sérum antiméningococcique par injection sous- 
cutanée auxchevaux, d'abord de cultures tuées, puisdemicrobes vivants. 
Kolle et Wassermann inoculent, d'abord sous la peau, puis dans les 
veines, diverses races de méningocoque et des extraits microbiens. 
Dopter utilise uniquement des cultures vivantes qu'il introduit sous la 
peau au début de l'immunisation ; plus tard, il a recours à rinjeclion 
intraveineuse. 

Marmorek (1895) a obtenu chez le cheval un sérum antistreptococ- 
cique par injection d'une culture de provenance humaine rendue extra- 
ordinairement virulente pour le lapin gràce à des passages répétés chez 
cet animai. Denys et Van de Velde ont beaucoup préconisé le sérum poly- 
valent. Besredka, à Paris, injecte intraveineusement au cheval plusieurs 
échantillons de streptocoques ayant déterminé des accidents chez 
l'homme ; Fune des souches a été rendue, par passages réitérés, très 
virulente pour la souris ; elle peut, en conséquence, étre utilisée pour le 
titragc de l'activité preventive ou curative du sérum ; les autre souches 
n'ont pas fait de passages. Chaque injection au cheval provoque une 
fièvre intense (40° au moins), mais de durée assez courle. Le sérum 
obtenu est capable, lorsqu'on l'injecte, à dose de Occ^oOl, à une souris 
qui, dix-huit à vingt-quatre heures auparavant, a été inoculée de dix 
doses mortelles de culture, de siuver l'animai. 

Le sérum antipesteux se prépare, à Paris (Dujardin-Beaumetz), par 
injection intraveineuse au cheval, d'abord de cultures tuées. Ense- 
mencés en boìtes de Roux, les microbes sont, après trois jours d'étuve, 
délayés et stérilisés par chauffage à 65°. On donne pour commencer 
1/20 de boìte, et l'on injecte chaque semaine en augmentant les doses 
jusqu'à atteindre le contenu d'une boìte. A ce moment, le sérum se 
montre déjà manifestement préventif ; on inocule alors des microbes 



IMMUNISATION PASSIVE 101 

oliances de ne présenter que des symptòmes bénins et de guérir promp- 
tement. On s'explique ainsi que la puissance du sérum soit inégale 
rhez les divers sujets, et ne soit point exactement proportionnelle à 
la gravite des symptòmes observés. L'expérience des Instituts pro- 
(hicteurs de sérums thérapeutiques enseigne que les chevaux soumis 
exactement au mème traitement vaccinant fournissent néanmoins 
des sérums de valeur très dilTérente. 

Un Seul et méme organisme peut avoir acquis l'immunité active vis- 
a-vis de plusieurs germes, et coUectionner ainsi les anticorps spécifiques. 
On a préconisé l'emploi de sérums dits polyvalents, c'est-à-'dire capables 
d'impressionner à la fois plusieurs races distinctes d'une espèce micro- 
bienne, ou méme des espèces différentes. Convaincu de l'unicité du 
str(»}>tocoque pathogène pour l'homme, Marmorek préparait (1895) 
un sérum antistreptococcique monovalent ; d'autre part, Denys et 
Van de Velde, Aronson, Besredka, immunisent les chevaux contre plu- 
sieurs échantillons de streptocoques provenant de cas pathologiques 
différents. Sóuvent, on fait intervenir aussi diverses races de bacilles 
dysentériques ; on sait que cette espèce se subdivise en plusieurs varié- 



vivants. L'immunisation est difTicile et longue (six à huit mois) ; on 
observe parfois des accidents graves. On saigne dix à quatorzo jours 
après la dernièrc injcction. 

Dès 1895, Sciavo et Marchoux ont réussi, à peu près simultanément, 
en immunisant longuement des animaux (lapin, mouton), d'abord par 
l'inoculation des vaccins pastoriens, puis par celle de cultures virulentcs 
en quantités croissantes, à obtenir un sérum anticharbonneux capablc, 
à la dose de 1 à 2 centimètres cubes,d'cmpéchcr une infection mortelle 
pour le lémoin en quarante-huit heures environ. Sobernheim injecte 
d'abord une culture atlénuée (second vaccin) additionnée de sérum 
préventif, et inocule,dix à qua terze jours plus tard, une trace de culture 
virulente. Celle-ci est injectée ensuite, tous les quinze jours environ, en 
doses croissantes ; les animaux regoivent fmalement le contenu de plu- 
sieurs cultures sur gelose ; on saigne quatorze à seize jours après la der- 
nière injcction. On traile de la sorte des chevaux, des boeufs et des mou- 
lons, de fagon à pouvoir administrer aux animaux divers qu'on désire 
protéger, du sérum de méme espèce. Le sérum de Sobernheim paraìt 
donner,notammentchez l'hommeatteintde pustulc maligne, des résultats 
favorables à titre curatif, mais il est surtout cmployé, à titre préventif, 
pour l'immunisation mixte des animaux domestiques. 

Le sérum anticholérique,telqu'il a été décrit par Metchnikoff, Roux et 
Salimbeni,et qui possedè des qualités antitoxiques,se prépare par injcc- 
tion inlraveineuse au cheval, de vibrions développés pendant sept jours 
dans une solution, étalée en conche mince, de peplone et de gelatine, 
additionnée d'un quart de sérum de cheval. Au bout de six mois environ, 
l'animai teière 50 à 60 centimètres cubes de ce liquide, dose qu'il con- 
vieni de ne pas dépasser. Brau et Denier utilisent des cultures, àgées de 
sept jours, dans un mélange de sérum et de sang défìbriné de cheval. 

Chantemesse emploie pour le traitement de la fièvre typholde un 
.sérum obtenu par injcction au cheval de bacilles typhiques cultivés sur 
un milieu special contenant du sang humain. 



102 VIMMUNITÉ ACQUI SE 

tés. Il importe, pour la mème ràison, que le sérum antiméningococcique 
soit polyvalent. Gertains Instituts préparent un sérum actif à la fois 
vis-à-vis du streptocoque et du staphylocoque, ces deux microbes se 
trouvant fréquemment associés. 

Les moyens de conférer l'immunité passive ne présentent naturel- 
lement pas la variété des procédés de vaccination, puisqu'ils se ré- 
sument dans l'injection de sérum. Toutefois, l'intervention peut diffé- 
rer non seulement par les qualités du sérum — antitoxique, anti- 
mìcrobien,monovalent, polyvalent — et par la nature de l'espèce ani- 
male qui l'a fourni, mais par le siège de l'inoculation ; celui-ci n'est 
pas indifTérent. Morgenroth a mentre que le sérum se résorbe plus 
promptement lorsqu'il est introduit dans les muscles que lorsqu'on 
l'injecte sous la peau. L'injection directe dans la circulation, qui fait 
immédiatement pénétrer les anticorps dans l'intimité de l'organisme, 
est parfois avantageuse, bien qu'elle puisse exposer aux accidents dits 
« anaphylactiques » que nous considérerons, Dans la meningite cerebro- 
spinale, il iraporte de réaliser le contact immédiat du sérum et du 
germe, lequel pullule dans le liquide encéphalo-rachidien : on extrait 
tout d'abord une bonne partie de celui-ci par ponction lombaire, on 
le remplace ensuite par le sérum actif (Flexner). Gette procedure est 
d'autant plus indiquée que les méninges sont fort peu perméables aux 
anticorps contenus dans le sang (Meyer et Ransom) ; nous reviendrons 
sur ce point. 

Réserve faite de certaines constatations relatives aux nouveau-nés, 
et que nous allons signaler, les matériaux sériques sont trop profondé- 
raent attaqués par les sucs digestifs pour que l'ingestion d'immun- 
sérums puisse conférer l'immunité passive. La voie rectale semble con- 
venir davantage : Vallèe et Pinzi (1911) ont observé par exemple 
que la precipitine d'un imraunsérum actif sur le bacille tuberculeox, 
«t administré en lavement, peut pénétrer dans la circulation. 

Les anticorps s'éliminentlentement etau moins partiellement par les 
émonctoires. Dans la fièvre typhoìde, par exemple, un peu d'aggluti^ 
nine passe dans l'urine (Van Oordt, Widal et Sicard, 1897). 

Immunité hérédltaire. — G'est à propos de l'immunité passive 
qu'il convient de se préoccuper de l'immunité héréditaire, car, nous 
allons nous en convaincre, celle-ci reconnaìt pour cause une simple 
dillusion d'anticorps. 

Des enfants nés de mères guéries de variole peu avant la grossesse, 
ou immunisées pendant le couxs de celle-ci gràce au vaccin jennérien, 
peuvent ne pas développer de pustules lorsque,peu après la naissance, 
on pratique sur eux l'insertion vaccinale : ils se montrent réfractaires 
(Lereboullet, Buchner, Burckhardt). L'immunité de la brebis vaccinée 
cantre le charbo^n se transmet à la progéniture (Ghauveau, 1888; Ros- 
signol et Gienkowski). Des observationa analogues ont été faites con- 



IMMUN16ATIU.\ PASSIVE lOa 

,, ru.uiL la clavelée, le charbon symptomatique , la rage (Arloiiig, 
Cornovin et Thomas, Kitasato, Konradi . En 1892^ les recherches 
d'Elirlich élucidèrent cette question. Elles monLrèront que les anti- 
corps peuvent passcr de la mère au foetus par l'iniermédiaire du pla- 
centa. L'iramunité héréditaire est dono entièrement eomparable à 
celle que procure une injection de sérura prévenlif. Ces expériences 
étaient instituées sur des femelles immunisées contre les poisons végé- 
taux, abrine,.ricme, rbbine. Des reelierches ultérieures réalisées sur des 
animaux vaccinés contre la toxine tétanique (Ehrlich et Hiibener, 
1894) conduisirent aux mèmes resultata, lesquels furent confirmés 
d'aiUeurs par plusieurs savartts (Wernicke, 1895; Vaillard, 1896; 
Rt^mlinger, 1899). Chez la femme récemment guérie de diphtérie, 
l'antitoxine produite peut franchir le placenta et se retrouver dans le 
sang du nouveau-né (Abel, 1894; Fischi et Wunschheim, 1896). 

Ouant au pére, son róle est nul : méme solidement vaccine, il ne 
lègue à la progéniture aucune immunité. 

La mère dispose d'un, autre moyen encore de transmettre ses anti- 
corps : ceux-ci sont susceptibles de passer dans le lait. Ehrlich constata 
ce fait à propos des antitoxines (1892) ; Widal et Sicard, Kraus, Bul- 
loch, etc, le démontrèrent ensuite pour ce qui concerne les aggluti- 
nines ou les sensibilisatrices. Or, chez certains animaux, notamment 
la souris, l'activité des sucs digestifs est très faible dans les premiers 
jours de l'existence ; il en résulte que le lait ingéré peut ètre résorbé 
directement par la paroi intestinale, sans que les matériaux qu'il con- 
tient, et notamment les anticorps, subissent d'altération profonde. 
Ehrlich montra que les souris immunisées c&ntre les poisons peuvent 
transmettre leur état réfractaire à des petits nés de femelles differente» 
et non vaccinées, mais qu'on leur confìe dès la naissance et qu'elles 
allaitent. D'après Dzierzgowski (1903),^ la jument transmet au poulain, 
par le lait, l'antitoxine diphtériquc. Par contre,. le sang de souris 
adultes ne a'enrichit pas en anticorps lorsque ces animaux ingèrent 
du lait antitoxique : leurs ferments digestifs interviennent puissam- 
ment et dénaturent les principes actifs. Pour une raison identique, 
méme lorsqu'il s'agii d'animaux nouveau-nés, l'expérience ne réus- 
sit pas indistinctement chez toutes les espèces : les petits lapins ou 
cobayes, nourri? de lait antitoxique ou agglutinant de mères iramu-» 
nisées, n'en réaorbent pas l'anticorps et leur sang demeure inaetif 
(Vaillard, 1896; Widal et Sicard, 1897). Pour ce qui concerne l'espèce 
humaiaae, il est certain que les anticorps peuvent apparaìtre dans le 
lait (l), miis il résulte des recherches d'Achard et Bensaude (1896) et 
de Schuiuacher (1901), que leur passage, de cet aliment au sang des 



(1) Achard et Bensaude, Thiercelin et Lenobl« ont observé un pouvoir 
agglutinant très prononcé dans le lait de nourricea atteinies de flèvre 
typholde. 



104 VIMMUNITÉ ACQUISE 

nouveau-nés, ne s'efTectue pas mieux que chez le lapin ou le cobaye. 
A propos de la difYusion des anticorps (agglutinines) à travers le pla- 
centa ou dans le lait, mentionnons encore les nombreuses recherches, 
dont les résultats furent souvent positifs, auxquelles la fièvre typhoi'de 
des femmes enceintes donna lieu, et que Fon doit notamment à Scholtz 
(1898), à Gastaigne (1897), à Courmont et Cade (1899), et à d'autres 
observateurs. Chez les animaux, le passage dans le lait d'anticorps 
actifs vis-à-vis de ferments fut également constate (Morgenroth, 1899). 

Famulener (1911) montra que les chèvres irtimunisées contre un 
sang étranger sécrètent un colostrum contenant en abondance l'anti- 
corps hémolytique, lequel se retrouve dans le sang des petits qu'elles 
allaitent. Chez cette espèce, le colostrum joue, pour la transmission de 
l'immunité à la progéniture, un role plus important que celui du pla- 
centa lui-méme. Plus tard, à vrai dire, la sécrétion lactée s'appauvrit 
progressivement en anticorps. 

On le volt, l'importance de l'allaitement dans la transmission de 
l'immunité (1) varie beaucoup suivant les espèces, et ces difTérences 
sont en rapport avec l'energie, également variable, du travail des 
glandes digestives au début de l'existence, 

Qu'elle soit due à l'intervention du placenta ou bien à celle de la 
sécrétion lactée, l'immunité héréditaire n'est pas de longue durée ; 
elle disparaìt peu à peu au bout de trois mois en moyenne ; nous ver- 
rons bientót d'ailleurs qu'un caractère essentiel de l'immunité passive 
est précisément d'étre brève. 

Chez les oiseaux, les principes protecteurs peuvent passer dans les 
matériaux nutritifs de l'cBuf. Klemperer (1893) montra que le jaune 
d'ceuf depoule immunisée contre le poisontétanique contient de l'anti- 
toxine. Dzierzgowski (1901) fit la méme constatation à propos de 
l'antitoxine diphtérique. Quand on injecte des spirochètes dans des 
oeufs fécondés, l'embryon meurt. Mais si l'expérience est réalisée sur 
des oeufs pondus par des poules qui ont eu la maladie quinze à vingt 
jours auparavant, et ont guéri, l'embryon resiste (Levaditi et 
Manouélian). 

On a longtemps considéré comme vraie une notion assez paradoxale, 
ayant trait à la syphilis,et dont les recherches ultérieures ont prouvé 
l'inexactitude. On pensait qu'un pére syphilitique peut parfois, san» 
contaminer la mère, émettre un sperme contenant le virus et procréer 
ainsi un enfant infecté. Bien plus, on admettait qu'en pareli cas le 
foetus atteint immunise la mère, en lui fournissant, par la voie placen- 



(1) Il convient de mentionner ce fait assez curieux, signalé par divers 
auteurs (Ròmer, Salge, Bertarelli), que le passage dans le sang des nou- 
veau-nés, d'anticorps présents dans le lait paraìt s'opérer plus aisément 
que celui d'anticorps existant dans un sérum ingéré. Les anticorps 
contractent sans doute avec les matériaux albuminoìdes ccrtaines liai- 
sons (adsorption) intervenant dans la résorption. 



IMMUNJSATION MIXTE inr, 

taire, (Ics i)iiiui[)OS qui la rendent réfractairc. En réalité, la mère duii 
nouvcau-né syphilitique est toujours syphilitique elle-méme ; scule- 
menl, il peut arriver, chez elle comme chez tout autre sujet hébergcant 
ce virus, que la raaladie traverse des périodes latentes où nul symptòme 
extérieur ne trahit l'infection. Ce sont de pareils cas qui, mal inter- 
prétés, ont cté le point de départ d'une théorie erronee. 



IMMUNISATION MIXTE 

Les deux méthodes dont on dispose pour constituer l'état réfractaire, 
la vaccination qui procure l'immunité active, l'injection de sérum 
spécifìque qui confère l'immunité passive, peuvent étre heureusement 
combinées : l'immunisation dite « mixte » comporte à la fois l'emploi 
des microbes ou des produits microbiens et l'intervention du sérum. 
Celui-ci permet à l'organisme de mieux tolérer et d'assimiler plus aisé- 
ment l'élément microbien. Celui-ci assure à l'immunité obtenue une 
qualité très désirable, que le sérum à lui seul ne saurait octroyer, et 
qui est la durée. Babès,dès 1895, avait trouvé qu'on peut immuniser 
les animaux contre la toxine diphtérique en injectant ce poison mélange 
au sérum antitoxiquc; bien que rendu inoffensif , le produit microbien 
détermine encore l'immunité active. Semmer et Nencki avaient montré 
(jue le sérum d'animaux guéris de peste bovine accorde aux animaux 
neufs, contre cette infection, une immunité qui, étant passive, est 
malheureusement fugace. Mais si, comme Danysz et Bordet le consta- 
tèrent (1897), un contact permanent avec quelques bétes infectées 
expose à des contaminations répétées les animaux ainsi traités par le 
sérum, ceux-ci finissent par contracter la maladie ; seulement, gràce 
aux effets protecteurs du sérum injecté, ils ne manifestent, en general, 
que des symptómes bénins et se rétablissent pour la plupart, tandis 
que, chez les animaux non préparés, la guérison de la peste bovine est 
l'exception. L'emploi de cette méthode, qui substitue à une immunité 
passive éphémère une immunité active persistante, se montra suscep- 
tible d'enrayer l'épizootie. Peu «près, Kolle et Turner recoururent, 
avec de bons résultats, à des mélanges de sérum préventif et de sang 
virulent; toutefois, pour étre inoffensives tout en étant efficaceSjCes 
mixtures doivent renfermer les deux éléments en proportion soigneu- 
sement déterminée ; trop de sérum préserve l'animai au point que le 
virus ne peut agir et que, aucun symptòme ne survenant, l'immunité 
active ne s'installe pas ; trop de virus dépasse le pouvoir préventif du 
sérum et provoque des troubles alarmants et méme la maladie mortelle. 
Les mélanges sérum-virus ont été appliqués aussi (Loefller et Frosch) 
à l'immunisation contre la fièvre aphteuse. La résistance des animaux 
spontanément atteints et guéris est fortifìée par des inoculations de 
lymphe virulente, le sérum qu'ils fournissent est associé, en proportions 



106 UIMMUNITÉ ACQUISE 

convenables, au produit infectieux. La fìèvre catarrhale du mouton 
(Spreull), la peste du cheval (Theiler) ont donne lieu à l'emploi du 
méme procède. Borrel (1902) a démontré que la clavelée (variole du 
mouton) est due à un virus fìltrant, et que les animaux guéris dont on 
a fortifié l'immunité en leur injectant le virus à plusieurs reprises 
fournissent un sérum préventif et curatif. En additionnant ce sérum 
de pulpe de pustule claveleuse, et injectant le mélange sous la peau 
de moutons neufs, on peut (Bridré et Broquet), sans provoquer de 
troubles sérieux, conférer à ces animaux une itnmunité solide et assez 
durable. Pour préserver les animaux contre la peste porcine (dont le 
virus, comme celui des maladies précédentes, est reste jusqu'ici invi- 
sible et appartient,. comme Dorset l'a démontré, à la catégorie des 
microbes filtrants), Dorset inocule d'une part le sérum des animaux 
guéris, de l'autre le virus ; Uhlenhuth et Hubener injectent ces deux 
«l'éments en mélange. La vaccination par les bacilles tués du rouget 
ne donne que des effets très médiocres, mais on peut obtenir (Emme- 
rich et Mastbaum, 1891 ; Lorenz, 1892; Leclainche, 1897) un sérum pré- 
ventif,. le^juel, injecté en méme temps que le virus, soit en des points 
séparés de Torganisme (Lorenz), soit en mélange avec ce germe (Le- 
clainche), permct la constitution d'une immunité solide, que l'on peut 
fortifìer encore en inoculant ensuite le microbe sans sérum. L'injection 
successive de sérum et de virus modérément atténué a été recommandée 
par Leclainche et Vallèe pour immuniser contre le charbon symptoma- 
tique. Pour mettre les animaux à l'abri du charbon bactéridien, Sobern- 
heim injecte simultanément d'une part le second vaccin de Pasteur, 
de l'autre le sérum anticharbonneux (5 centimètres cubes). La décou- 
verte du sérum antirabique (Babès et Lepp, Marie, Schniirer, etc.) a 
permis à Marie et à Remlinger notamment d'appliquer au traitement 
de la rage le principe de l'immunisation mixte : on injecte des mélanges 
de ce sérum et de virus fixe non desséché (1). Récemment, Behring 
& conseillé l'emploi de mélanges de toxine et d'antitoxine pour 
immuniser les enfants contre la diphtéri«. Antérieurement, d'ailleurs, 

• 
(1) Le mélange sérum-virus confère rapidement l'immunité. Le sérum 
joue un róle adjuvant en déprimant l'activité du virus et favorisant sans 
doute sa résorption par les phagocytes. Mario a,dès 1904, introduit ce 
procède dans la pratique courantc. A trois reprises^ et à une semaine 
d'intervalle, ce savant injecte le virus flxe dans les veines d'un mouton 
(on sait que cet animai resiste à l'inocula tion intraveineuse de la rage); 
ultérieurement, le virus flxe est injecté sous la peau, en doses croissantes ; 
on obtient ainsi un sérum qui, mélange au virus, le rend inactif. Pour le 
traitement, on broie flnement 1 grarame de virus fixe (bulbe de lapin), 
aj;oute 10 centimètres cubes de solution physiologique, et mélange, à 
■2 centimètres cubes de l'émulsion obtenue, 4 centimètres cubes de sérum 
antirabique. On injecte le taut à la personne mordue, répète la mème 
injection les trois jours suivants; après quoi, l'on applique le traitement 
pastorìen en recourant à des moelles desséchées enlredeux e^t six joars» 



IMMUiMóATJoy MIXTL 107 

Ih. SiiiiLli (1909) avait préconisé cette méthode, car il avait constate 
(UIC l'on confère au cobaye une résistancc très durable lorsqu'on lui 
injecte dcs mcMangcs toxine-antitoxine. L'immunitc est plus pcrsistanb^ 
lorsquc l'inoculation donne lieu à des lésions locales, elle est plus 
fugace lorsquc le mélange est trop riche en sérum. 

Bien que comportant encore l'emploi simultané dcs microbes et d'un 

^ii-um appropriò, le procède « des microbes scnsibilisés » imaginé par 

Hesredka présente une originalité réelle et mérite de retenirl'attention, 

ir il s'inspire de cette donnée compréhensiblc et fréquemment vérifiée 

[ii'un excès de sérum préventif, accordant à l'organismo une protec- 
lion trop complète, le dispense d'un effort réactionnel suffisammcnt 

• Micrgique et nuitparfois de la sorte à l'acquisition de l'immunité active. 
le savant traite les microbes par l'immunsérum correspondant, Ics 

■ntrifuge ensuite, Ics débarrasse de l'excès de liquide et les lave, 
linpressionnés par les principes antimicrobiens, les germes ainsi traités 
sont fort bien tolérés,se résorbent aisément et confèrent promptement 
une résistancc solide et prolongée. Mieux que ne le ferait un virus 
identique mais non influencé par le sérum, les germes « sensibilisés » 
déterminent l'apparition precoce d'anticorps abondants : ayant absorbé 
des opsonines, ils deviennent d'ailleurs plus vite la proie des phago- 
rytes qui les assimilent.Les cssais pratiqués notamment sur les bacilles 
|H'steux (préalablement stérilisé par chaufTage à 60o), dysentérique, 
typhique, ont donne des résultats remarquables. En particulier, la 
vaccination contre la Piòvre typhoide par des microbes vivants, mais 
sensibilisés, se poursuit actuellement sur de nombreuses personnes. 
n'autres auteurs ont mis la méthode à profit pour ce qui concerne 
le streptocoque, le pneumocoque.etc. (Levy et Aoki, Marxer, Netter, 
Dopter et Pauron). Meyer, Galmette et Guérin ont constate que le 
liacille tuberculeux sensibilisé se résorbe avec une facilité inusitée ; 
l'application de cette donnée à la thérapeutique humaine a été tentée» 

D'ailleurs, divers auteurs ont tenté d'appliquer les virus sensibilisés 
au traitement des infections déclarées ; ils ont obtenu des résultats 
oncourageants, notamment pour ce qui concerne les formes chroniquea 
ile gonococcie (surtout dans l'épididymite, l'arthrite, la salpingite) 

• ruveilhier, Ide, Broughton-Alcoek, 1913), la furonculose, les sinu- 
sites et otites staphylococciques (Gohendy et Bertrand, 1912), et méme 
la fièvre typhoide (Boinet, 1914), pour laquelle le succès est plus net 
lorsque l'intervention est très precoce. Gay et ses collaborateurs Glay- 
pole et Ghickering ont applique au traitement de cette maladie les 
injections intraveineuses de bacilles tués et sensibilisés ; les résultats 
obten.us sont très encourageants. 



CH API TRE IV 

CARACTÈRES COMPARÉS 
DES DIVERSES IMMUNITÉS 

IMMUNITÉS ACTIVE ET PASSIVE 

Temps d'établissement, durée. — DifYérentes par les conditions 
de leur apparition et l'origine autochtone ou étrangère des principes 
humoraux, les deux espèces d'immunité acquise, l'active et la passive, 
présentent entre elles des dissemblances d'évolution importantes et 
que leur nature fait prévoir. La première exige quelque temps pour se 
constituer, mais elle est persistante ; la seconde est très rapidement 
conférée, elle est très passagère, 

Née du conflit entre les fonctions défensives et l'élément microbien, 
sollicitant pour s'établir, de la part des cellules, un travail réactionnel 
soutenu, l'immunité active ne saurait s'obtenir immédiatement, et le 
nombre de jours qu'elle requiert pour s'élever à son point culminant 
varie selon le microbe en jeu et le degré de réceptivité initiale de l'orga- 
nisme : l'efTort à déployer doit étre, suivant les cas, plus ou moins 
énergique. 

Lorsqu'on suit attentivement le cours d'une infection susceptible 
de guérir, il est naturellement possible de saisir le moment où l'immu- 
nité s'installe, les symptòmes morbides rétrocédant alors, soit petit 
à petit comme dans la fièvre typhoide, soit plus brusquement comme 
dans la pneumonie, mais on ne saurait repérer avec exactitude l'instant 
précis où la réaction s'établit ; il s'agit en effet, non d'une poussée 
subite, mais d'un travail graduel, longuement continue, compose 
d'efTorts successifs et ininterrompus, qui met dès l'origine en oeuvre 
les moyens d'abord restreints dont l'organisme dispose et commence 
insensiblement dès le début de l'agression microbienne pour s'accen- 
tuer progressivement ; qui bientot fait intervenir des facteurs plus 
efficaces et notamment Ics anticorps dont la concentration s'élève 
peu à peu ; qui, multipliant les obstacles et construisant une barrière 
chaque jour plus solide, détermine fmalement le recul de l'infection. 



IMMUNITÉS ACTIVE ET PASSIVE 109 

(.(•Ut: óclicaiicr, l'opiniàtreté des germes peut la retarder encore ; 
une défaite sensible du virus ne l'empéche pas toujours de se ressaisir ; 
quolquefois il s'ada{)Le et rcprend l'oiTensive, l'organisme déploie alors 
une energie nouvelle jusqu'au triomphc définitif. Et très généralement, 
la réaction protectrice, emportée par l'élan qu'elle a pris, ne s'apaise 
pas soudain à ce moment décisif où le but est atteint ; le processus 
qu'une impulsion violente a mis en branle ne s'arréte pas brusquement ; 
d'habitude, les phénomènes se poursuivent encore après que le danger 
a été sùrcment conjuré, et quelques jours plus tard seulement l'immu- 
nité atteint son apogée ; c'est ainsi notamment quc,gràceà la prolife- 
ra lion cellulaire très activc, le nombre des phagocytes parvient alors 
au niveau le plus haut et que la teneur du sang en anticorps s'élève 
aulant qu'il est possible. 

Lorsqu'on soumet des animaux à un traitement vaccinant, on deter- 
mino le laps de temps qu'exige l'établissement de l'état réfractaire en 
leur inoculant, au bout de temps variables, le virus actif. Si, comme 
c'est le cas pour les vaccinations dont l'espèce humaine est l'objet, on 
doit épargner à l'organisme une épreuve aussi scabreuse, on tire des 
(lonnóes statistiques, à condition, bien entendu, de les passerau crible 
d'une discussion qui n'est jamais trop serrée, dans les régions ou parmi 
les collcctivités où les chances de contamination sont élevées, des 
indications très utiles. Ainsi, dans les armées, par exemple, où l'immu- 
nisation est largement appliquée, on a reconnu que les typhisants se 
recrutent en nombre bien plus grand parmi les non vaccinés que parmi 
ceux qui ont bénéficié du traitement préventif (Wright, Vincent, etc). 
La recherche des propriétés que le sérum acquiert apporte également 
des renseignements instructifs ; il est superflu de dire que l'étude 
-cientifìque d'une méthode de vaccination comporte, au méme titre 
«jue celle du mécanisme gràce auquel des maladies spontanées peuvent 
guérir, des examens de ce genre. Par exemple, dans la fièvre typhoidc, 
le pouvoir agglutinant commence à se manifester une semaine environ 
après le dél)ut de la maladie, le pouvoir sensibilisateur se montre vers 
le méme moment ; c'est aussi, en règie generale, cinq à sept jours après 
une injection vaccinante que ces anticorps se produisent ; remarquons- 
le à ce propos, certa ins d'entre eux se formcnt peut-étre un peu plus 
promptement que d'autres, mais il faut tenir compte, lorsqu'on com- 
pare les délais au bout desquels ils apparaissent, de la sensibilité 
des réactions qui nous décèlent la présence de ces principes actifs (1). 
Avrai dire, l'existence d'anticorps dans le sérum est un indice de résis- 
tance utile à recueillir, mais dont la valour n'est pas absolue, et qui 



(1) Par exemple, ragglulination étant un phénomène très aisément 
perceptible, méme lorsqu'il s'efTectue avee une intensité modérée, on 
peut décelcr des quantités relalivement Irès faibles de la subslance 
active. 



110 CARACTÈRES COMPARÉS DES DIVERSES IMMUNITÉS 

fournit une présomption plutot qu'une certitude ; sùrement, il est de& 
propriétés sériques vraiment signi ficatives (1) ; d'autres n'autorisent 
pas à conclure d'emblée à l'existence d'une immunité effective ; 
notamment, il ne suffit pas de constater qu'un sérum agglutine pour 
admettre que l'organisme étudié est désormais à l'abri ; l'immunité 
acquisc résulte du concours de fonctions multiples, les unes essentielles, 
les autres plutot accessoires, et de ce que l'une se manifeste on ne doit 
pas inférer que toutes ont atteint le degré requis de dévcloppement ; 
il est méme des cas, celui de la tuberculose par exemple, où le sérum 
peut posseder toute une sèrie de qualités bien prononcées sans que 
l'animai soit à méme de resister à l'infection ; nous reviendrons sur ces 
divers points lorsque nous envisagerons la part qui revient à chacun 
des facteurs dans l'oeuvre totale de la défense de l'organisme. 

Le délai que reclame la constitution de l'état réfractaire est parfois 
relativement bref. Si l'on pratique, à la peau d'une génisse, des inocu- 
lations quotidiennes de vaccin jennérien, on constate que les insertions 
' efTectuées les quatre ou cinq premiers jours deviennent le siège de pus- 
tules ; celles qui sont postérieures au cinquième jour restent stériles 
(Layet). 

Eu égard à la durée de la période d'incubation de la petite véroic 
(une dizaine de jours), on admet que la vaccination protège encore 
l'homme lorsqu'elle est réalisée sinon en méme temps, au moins peu de 
jours avant la contamination variolique. L'immunité antirabique 
s'établit plus lentement ; il est vrai que le traitement comporte toute 
une sèrie (15 à 20) d'injections quotidiennes. La vaccination anti- 
typhique se fait aussi en plusieurs fois. Le temps qu'exige l'acquisition 
de l'immunité dépend, cela va sans dire, surtout dans les cas où le trai- 
tement èst fractionné, de la puissance du vaccin et de la dose employée» 
Quant à la durée de l'immunité active, elle varie considérablement 
selon les infections (2) , et nous avons plus haut cité quelques exemples ; 
qu'elle puisse étre très prolongée, on le congoit aisément, puisque la 
rèsistance est due à un travail d'appropriation accompli par Ics cel« 
lules, conduisant notamment à l'apparition d'anticorps spécifiques» 



(1) Par exemple, le sérum de sujets qui, un certain temps auparavant_. 
ont été soumis à la vaccination jennérienne, ajouté en propòrtion con- 
venable au virus vaccinai, le paralyse, en ce sens qu'il l'empéche de 
provoquer des pustules chez les sujets normaux. Le sérum d'individus 
récemment guéris de variole agit semblablement (Béclère, Chambon et 
Ménard). Le pouvoir de neutraliser le virus rabique apparali, au bout 
de quelque temps, dans le sang des personnes soumises au traitement 
antirabique. Des propriétés aussi frappantes sont en rapport évident 
avec l'immunité acquise. 

(2) Elle ne paraìt pas très longue dans la fièvre récurrente. Elle est 
brève dans la pneumonie, bien que cette maladie soit susceptible de 
guérir avec rapidité. 



IMMUNITÉS A€T1VE ET PASSIVE HI 

L'élémont ccllulaiie énergiqucment sollicité garde longtemps le sou- 
venir de sa réaction à l'impression éprouvée, et peut ainsi, plus aisé- 
mcnt, répondre de méme fagon dans la suite si l'occasion s'en présente. 
La crisc passéc, la tcncur du sérum en anticorps s'abaisse lentement 
et peut fmalement étre très faiblc ; l'appauvrissement est d'ailleurs 
plus precoce et plus prononcé chez ccrtains sujets que chez d'autres. 
Mais ce qui persiste bien davantage, et ce qui intervient grandement 
pour coramuniquer à l'immunité active son caractère de permanence^ 
c'est l'aptitude à reproduire promptement, sans qu'une éducation 
laborieuse et nouvelle soit encore nécessaire, le travail sécrétoire autrc- 
fois accompli. Un fait qui le démontre, c'est que des animaux vaccinés 
à une date sufTisamment reculée pour que le sérum ne manifeste plus 
l'activité spécifique, et qui à un moment donne regoivent une nouvelle 
injection vaccinante, fabriquent Ics anticorps beaucoup plus rapide- 
ment que ne le feraient des organismes neufs (Wassermann et Cole, 
von Dungern, etc). En general, méme lorsque l'immunité active trop 
ancienne s'ailaiblit et tend à disparaltre, l'organisme ne se comporte 
point, vis-à-vis du germe dont il a jadis éprouvé les effets, comme s'il 
n'en avait jamais ressenti le contact, et nous reviendrons sur ce 
l)OÌnt à propos de l'immunité relative. 

Dans l'immunité passive, l'organisme, qui n'est point entré en conflit 
uvee le germe, TCQoit des anticorps tout préparés par^un animai vaccine, 
li en tire parti sans autre formalité et sans autre délai que n'en com- 
})Orte la résorption du sérum injecté sous la peau ; naturellement, ce 
temps perdu est réduit à zèro lorsque le sérum est introduit directe- 
ment dans la circulation. Dans ces conditions la concentration maxi- 
male des anticorps dans le liquide sanguin dépasse toujours quelque 
peu celle qu'ils atteignent après une injection sous-cutanée (Hender- 
son-Smith) ; en effet, dans ce dernier cas, tandis que la résorption enri- 
chit progressivement le sang en anticorps, la tendance à l'élimination 
se fait sentir d'autre part ; après introduction du sérum sous la peau,^ 
c'est au bout de vingt-quatre à trente heures que la teneur du sang 
en anticorps atteint son apogée. Elle ne s'y maintient d'ailleui'fe pas 
longtemps. La concentration baisse, assez lentement pendant la pre- 
mière semaine, puis plus rapidement ; les anticorps qui se pcrdent ne 
sont pas remplacés, et corrélativement s'évanouit entièrement la pro- 
lection qu'ils étaient capables d'assurer. On estime que l'immunité 
jtassive disparaìt au bout de trois semaines environ ; cette durée varie, 
(M'ia va sans dire, suivant la dose du sérum injecté, selon sa puissance, 
<t dépend également, comme nous le verrons bientot, du degré de 
parente unissant l'animai qui fournit le sérum à celui qui le regoit. 



112 CARACTÈRES COMPARES DES DIVERSES IMMUNITÉS 



IMMUNITES NATURELLE ET ACQUISE 

Mécanisme. — S'il importe de confronter les deux genres d'immu- 
nité acquise, l'active et la passive, il n'est pas moins nécessaire, pour 
la compréhension claire des phénomènes, de comparer l'animai en 
puissance d'immunité acquise (que celle-ci résulte de la vaccination 
ou de l'administration d'un sérum spéciflque) à l'organisme neuf. 
On dit souvent, à juste titre d'ailleurs, que l'immunité acquise est 
essentiellement Immorale, en ce sens que le caractère le plus saillant 
qui distingue l'animai désormais immunisé de ce qu'il était antérieu- 
rement consiste dans l'activité remarquable de ses humeurs. Cela 
veut dire que les nouveaux moyens de défense, ceux que l'immunisa- 
tion a procurés, sont essentiellement de nature humorale, cela ne 
signifie nullement que dorénavant l'organisme utilise, pour se proté- 
ger, exclusivement des principes en solution et se trouve dispense de 
recourir à l'intervention phagocy taire. Loin de negliger cette ressource 
si précieuse, dont il ne saurait d'ailleurs se passer, il en tire plus de 
proflt que jamais. 

En réalité, l'immunité acquise n'est, si l'on peut dire, jamais pure, 
cn ce sens qu'elle représente nécessairement un complexe, forme par 
la superposition, aux capacités défensives plus ou moins étendues qui 
existaient avant le traitement, des qualités nouvelles que celui-ci a 
octroyées. Si l'organisme neuf contraete l'infection, cela prouve que 
les moyens dont il dispose ne suffisent pas, mais non qu'ils sont absents; 
nous savons d'ailleurs que la réceptivité offre tous les degrés. Or, ces 
facteurs susceptibles à l'état normal d'ébaucher la défense sans pou- 
voir l'assurer, interviennent, chez l'animai devenu réfractaire, beau- 
coup plus puissamment. L'immunité acquise comporte l'association 
intime de ce qui est nouveau et de ce qui est ancien, elle implique 
notamment la coopération étroite des anticorps et des cellules capables 
d'englober les microbes. Gràce aux propriétés des humeurs qui neutra- 
lisent les matières nocives ou impressionnent le virus, gràce au pouvoir 
opsonique, les phagocytes peuvent accomplir leur tàche beaucoup plus 
facilement ; ils s'en acquittent alors si bien, que l'importance de leur 
concours mérite, tant chez l'organisme immunisé que dans l'immunité 
naturelle, d'étre jugée prédominante. Il faut considérer encore qu'en 
raison de l'hyperleucocytose, l'appareil phagocytaire se fortifie à la 
suite de la vaccination, sinon après l'injection de sérum préventif. 
Au surplus, il va sans dire que l'apparition d'anticorps étant l'expres- 
sion d'une adaptation cellulaire, l'immunité active, en dernière ana- 
lyse, est tout entière, au moins indirectement, sinon toujours immédia- 
tement, le résultat de l'activité d'éléments fìgurés. Si, dans l'immunité 
passive, il n'est pas question de sécrétion, par l'animai traité, des anti- 



JMMUNITÉS NATURELLE ET ACQUI SE 113 

coips protecteurs, la suractivité phagocytaire, quc ces principes 
assurent, s'y constate aussi régulièrement que dans l'immunité conse- 
cutive à la vaccination. 

Nous venons de comparer, à ce qu'il était antérieurement, un orga- 
nisme désormais en état d'immunité acquise. Rapprochons mainte- 
nant, de cette forte résistance que l'immunisation a conférée à un 
animai primitivement assez réceptif, la résistance forte aussi quc mani- 
feste, à l'égard du méme germe, une espèce digerente douée d'une 
immunité naturelle bien prononcée. Le lapin neuf est extrémement 
sensible au streptocoque que dcs passages réitérés ont accoutumé à 
cette espèce. Mais on peut l'immuniser. Le cobaye neuf, d'autre part, 
est beaucoup moins réceptif. Ces animaux, nettement réfractaircs 
tous deux, le cobaye normal et le lapin immunisé, se défendront-ils 
par Ics mèmes procédés? Les deux immunités, la naturelle et l'acquise, 
relèvent-elles d'un mécanisme identique, sont-elles une copie l'une de 
l'autre? Sans trop anticiper sur les chapitres qui suivent, nous pouvons 
déjà, gràce aux données recueillies jusqu'ici, donner à cette question 
la réponse negative qu'elle comporte. L'immunité naturelle, nous le 
savons, s'explique essentiellement par l'energie de la phagocytose, 
tandis que les propriétés humorales, chez les animaux neufs, sont en 
general pcu manifestes. Il faut admettre, en conséquence, que, vis-à- 
vis tout au moins du microbe que nous considérons (1), les phagocytes 
du cobaye neuf interviennent plus efficacement que ne le font ceux du 
lapin normal. Néanmoins, chez le lapin immunisé, l'englobemcnt 
s'opère énergiquement, gràce à l'influence adjuvante des anticorps. 
Comparant deux immunités fortes, l'une naturelle, l'autre acquise, 
nous trouvons donc, d'une part, des phagocytes excellents, mais des 
humeurs peu actives; de l'autre, des phagocytes médiocres en soi (2), 
mais quipourtant, gràce au concoursdes principes dissous, s'acquittent 
avec succès de leur mission. Les conditions^ ne sont donc pas tout à fait 
les mémes, la résistance acquise ne s'identifìe pas exactement, dans 
l'intimité du mécanisme, à celle qui, chez d'autres espèces dotées de 
l'état réfractaire inné, fait partie de l'héritage spécifique et est liée à 
la constitution méme de l'organisme. Et cette notion s'applique éga- 
lement à la résistance aux toxines. Nous avons signalé le fait que, chez 
la poule, le sang peut, sans qu'elle en soutTre, à la suite d'une injection 
copieuse de poison tétanique, intoxiquer des animaux sensibles. Or, 
aucun moyen actuellement connu ne permet de communiquer à ceux- 
ci des caractères tels qu'ils puissent se comporter à l'égard du poison 

(1) Nous avons insistè sur ce point qu'une espèce réceptive vis-à-vis 
d'un microbe donne peut èlre réfractaire à l'égard d'un virus diflerent. 
Corrélativement, les phagocytes de cette espèce pourront, tout en so 
montrant inférieurs à k'ur tàchc quand il s'agit du premier, mnìlriscr 
aisément le second. 

(2) Au moins, bion entendu, par rapport aux germes dont il s'agit. 

L'Immunilé. 8 



114 CARACTÈRES COMPARÉS DES DIVERSES IMMUNITÉS 

comme le fait la poule normale. Ce qu'on réussit à leur conférer, c'est 
l'aptitude à neutraliser la toxine, mais non à la tolérer dans la circula- 
tion sans qu'elle soit modifiée. Quel que soit le traitement applique à 
un animai, le cachet de l'espèce persiste ; l'empreinte dont il marque 
aussi bien les cellules cu principes coopérant à la défense, que la 
plupart des matériaux complexes de l'organisme, est indelebile. 

Par conséquent, le fait que certaines espèces résistent parfaitement 
à des germes très redoutables pour d'autres animaux, ne constitue 
nuUement une garantie, ni méme une présomption, de ce que ceux-ci 
pourront un jour, gràce à des procédés artificiels, étre sauvegardés. Il 
<3st possible de survivre à l'inoculation de bacilles de la tuberculose 
humaine ; divers animaux, tels que la poule, sont là pour l'attester : 
mais rien n'autorise à penser qu'on puisse octroyer au cobaye des 
moyens de défense identiques à ceux dont la poule est redevable à la 
nature. Et ceci nous amène à nous préoccuper des limites que la réalité 
des choses assigne à l'efficacité de nos méthodes. 



CHAPITRE V 

■ OBSTACLES A L'IMMUNISATION 

DEGRÉS DE L'IMMUNITE 

RÉACTIONS MODIFIÉES 

INFLUENCES PROTECTRICES SECONDAIRES 

ET INTERVENTIONS NON SPÉCIFIQUES 

CAUSES D'INSUCCÈS DE L'IMMUNISATION 

Vaccination. — • La vaccination, qui développe les qualités défen- 
sives de Tètre considéré sans pouvoir leur imprimer le sceau qu'elles 
porteraient si elles étaient l'apanage d'un animai appartenant à une 
espèce differente, se borne, nous l'avons vu, à mettre l'organisme dans 
l'état où il se trouverait si, ayant contraete une atteinte spontanee, il 
s'était rétabli. Pour étre efficace, elle doit donc s'adresser à des mala- 
<lies dont la guérison soit susceptible de conférer une résistance pro- 
noncée aux contaminations ultérieures. La tuberculose, par exemplt*, 
«ntre-t-elle dans cette catégorie? C'est une question à laquelle il con- 
vient de répondre avec prudence. Selon une opinion assez répandue, 
partagée notamment par Marfan, les individus qui dans l'enfance ont 
présente l'infection sous sa forme benigne, ont souffert d'adénite, de 
lupus, ont des chances d'échapper dans la suite aux redoutables loca- 
lisations pulmonaires, mais on ne pourrait dire qu'une telle immunité 
soit de règie. Meme lorsqu'elle guérit complètement, la tuberculose 
•osseuse ne prévient pas sùrement la phtisie. Et pourtant le nombre 
des personnes qui s'immunisent activement contre la tuberculose est 
sans nul doute très élevé. La cuti-réaction, cette épreuve révélatrice 
si delicate qui répond positivement aussi bien dans les cas où l'infec- 
tion est susceptible d'étre promptement enrayée que dans ceux où, 
s'étant étendue, elle donne lieu à des léeions manifestes et s'accompagne 
de symptòmes cliniquement perceptibles, montre, lorsqu'on l'applique 
systématiquement à de norabreux adolescents, que la grande majorité 
<J'entre eux, bien portants cependant à ce moment, ont eu maillc à 



116 OBSTACLES A U IMMUNISATION 

partir avec le badile de la tuberculose. Les médecins qui pratiquent 
l'autopsie d'individus décédés accidentellement et dont la sante ctait 
parfaite, constatent très fréquemment d'anciennes lésions tubercu- 
leuses cicatrisées dont rien n'avait pcrmis de soupgonner l'existence. 
Nul doute qu'à un moment donne la plupart d'entre nous n'aient été 
infectés ; considérant l'extréme ubiquité du germe, il ne saurait en 
étre autrement. Mais très généralement les quantités de microbes qui, 
dans les conditions habituelles de l'existence, pénètrent en nous, sont 
plutót restreintes. Or, chez la grande majorité des hommes, l'orga- 
nisme est capable de réaction efficace vis-à-vis de contaminations 
légères (1) ; celles-ci réalisent une vaccination qui, s'accomplissant 
sans bruit et demeurant ignorée, accordo néanmoins pour l'avenir de 
très sérieuses garanties. Si la plus grande partie de la population 
échappe à la tuberculose, c'est gràce, on peut l'admettre, aux bons 
efiets de ces inoculations minimes qui, stimulant la défense, la for- 
tifient. 

Cette occasion qui s'offre à tous de se constituer l'immunité acquise, 
certains individus n'en profitent pas. Une disposition, souvent héré- 
ditaire, dont la nature intime à vrai dire et les éléments nous échappent, 
les désigne aux formes graves : elle fait d'eux les victimes prédestinées 
de la tuberculose (2). Chez cette minorité, l'organismo, pour des raisons 
qui restent obscures, et méme quand des conditions propices lui sont 
ofTertes, est inapte à tirer, du conflit avec le germe, un surcroìt sufTisant 
de résistance. Il est anormalement réceptif, il ne s'immunise pas. 
A cet égard, il se comporte dans une certaine mesure comme le font les 
espèces éminemment sensibles lorsqu'on chcrche à les vacciner (3). 
Injectons à des cobayes le bacille, peu pathogène pour eux, de la tuber- 
culose aviaire ; après guérison, on constate que les animaux ont reagì 
en produisant dans leur sérum des anticorps qui impressionnent, non 



(1) Elles sont cependant redoutables dans la toute première enfance ; 
à cette periodo de la vie la réccptivité est extréme ; le virus tend à se 
généraliser, la tuberculose est souvent aiguè ; chez les enfants au-dcssous 
d'un an, l'infection tuberculeuse est mortelle dans 80 p. 100 dos cas. 
Mais au fur et à mesure que l'enfant grandit, la tuberculose tend à 
affccter une allure beaucoup plus benigne, se cantonne de préférence 
dans les ganglions et est fréquemment curable. La tuberculose pulmo- 
naire est rare chez les enfants en àge d'école. 

(2) Lesprédisposés à la tuberculose sont, comme on sait, souvent chlo- 
rotiques ; les poumons, la musculature, le système vasculaire, sont peu 
dévcloppés. I.eui" thorax est étroit, leur.slernum bombe. Ils ont souvent 
la peau bianche, les cheveux fìns et soyeux, les ongles bombés. Mais ces 
indices de prédisposition à la tuberculose n'ont pas une valeur absolue. 

(3) Toutefois, mème chez les animaux les plus réceptifs, tels le cobaye, 
l'inoculation de quantités extrémement petites de bacilles tuberculeux 
produirait parfois, d'aprcs Webb et Williams, une immunité au moisu 
relative. 



CAUSES D'INSUCCÈS DE LA VACCINATION 117 

seulemcnt le badile aviaire, mais àussi, en raison de la parente si 
4'troite unissant ces deux gcrmcs, le microbe de provenance humaine 
(Bordet et Gengou, 1903). Inoculons alors celui-ci. Bien que le procède 
de vaccination cmployé soit théoriquemcnt fort bien appropriò et que 
des méthodes analogues donnent pour d'autres maladies les meilleurs 
résultats, la protection accordée se montre insuffisante, l'infection, 
qvK'biue pcu ralcntic dans son évolution, se géncralisc néanmoins et 
l'animai succombe. Pourtant, le processus tcndant à l'immunisation 
s'est déroulé, la sécrétion d'anticorps en témoigne, mais le but viso 
n'est cependant pas atteint, l'espèce ne disposant point de certains 
facteurs indispensables à l'établissemcnt d'un état réfractaire solide. 
Certes, il n'est personne qui puisse, en toute sécurité, se croire inac- 
cessible à la tuberculose et se considérer comme défìnitivement à l'abri. 
Lorsqu'elles sont massives et répétées, les contaminations peuvcnt 
venir à boat des organismes les plus rebelles, les mieux trempés, et 
qu'on jugerait devoir rester toujours indemnes : on sait combien est 
dangereuse la cohabitation prolongée avec un tuberculeux qui ne prend 
pas les précautions voulues. Mais un apport aussi abondant de germes 
n'est pas toujours réalisé. Farmi les milliers de personnes que la tubercu- 
lose emporte annuellcmcnt, il en est beaucoup qui deviennent la prole 
<lu fléau non point parce qu'elles ont été exposées a de très fortes con- 
tagions, mais en raison d'une infériorité foncière de l'organisme. Chez 
de tels sujets, de légères contaminations développent une infection 
progressive ; chez d'autres, elles eussent confirmé la résistance et joué 
un ròle immunisant. Meme si les circonstances sont favorables, certains 
individus ne possèdent pas les qualités requises pour pouvoir déve- 
lopper une réaction efficace d'immunisation. Gomme les cobayes dont 
il vient d'étre question, ils ne sont pas vaccinables. Qu'attendre, en de 
telles conditions, de nos interventions préventives ou curatives? Nos 
procédés de vaccination sont combinés de facon à permettre à l'orga- 
nisme de tirer le meilleur parti possible de ses ressources, ils ne peuvcnt 
les improviser là où elles font défaut. Dans les maladies aigués, l'orga- 
nisme est pris h l'improviste ; bien souvent, il viendrait sans peinc à 
bout de l'infection, s'il pouvait disposer de ce facteur essentiel à la 
constitution de l'immunité acquise, le temps. Or, c'est précisément 
sur ce facteur que les vaccinations préventives spéculent : elles le 
mettent à profit, elles précèdent de loin la contamination. Dans les 
affections chroniques, ce n'est pas le répit qui manque : l'organismi 
livré à lui-méme dispose déjà de cet élément de succès, si essentiel, 
■de la vaccination. Théoriquemcnt donc, dans les infections de longue 
durée, la différence d'évolution morbide entra les animaux non traités 
•et ceux que l'on soumet à des injections vaccinothérapiques doit ótre 
beaucoup moins tranchéeque celle qui séparé, dans le cas d'une maladio 
aigué, l'organisme neuf de l'organisme préaiablement vaccine contre le 
microbe causai. Nous savons cependant que dans certains états morbido» 



118 OBSTACLES A U IMMUN ISATION 

à marche lente, la vaccinothérapie, en incitant davantage le sujet à 
développer une réaction qu'à vrai dire la maladie elle-mème sollicite, 
peut contribuer à la guérison, mais il s'agit simplement, en pareil cas,„ 
d'un renforcement de processus salutaires qui déjà s'efTectuaient d'une 
manière bien appréciable. Quand il s'agit de maladies chroniques, le 
succès de la vaccinothérapie implique donc que, méme s'il n'était pas 
traité, l'organisme opposerait à l'infection une résistance, moindre 
assurément, mais cependant notable (1). Lorsque celle-ci ne se constate 
pas, lorsque le pronostic de la maladie chronique livree à elle-méme 
€st fatai, on ne saurait, semble-t-il, se bercer d'illusions quant aux 
effets d'une intervention vaccinante, laquelle se bornerait, en somme,. 
à réclamer un effort que, par hypothèse, le patient ne saurait efficace- 
ment réaliser. C'est pourquoi d'ailleurs le traitement tuberculinique 
est souvent infructueux. 

L'inégalité des ressources défensives chez les individus divers, l'irré- 
médiable inaptitude à devenir réfractaire qui se révèle si tristement 
chez certains organismes, apparaissent peut-étre mieux encore lors- 
qu'il s'agit de syphilis qu'à propos de la tuberculose. S'il convient,. 
lorsqu'on volt celle-ci frapper cruellement certains sujets alors qu'elle 
en ménage d'autres, d'invoquer comme nous venons de le taire, pour 
expliquer ses caprices, l'inégalité des aptitudes réactionnelles, on peut 
quelquefois presumer, d'autre part,que les premiers ont été soumis à des 
contagions réitérées, les autres n'ayant été exposés que rarement à la 
contamination. Mais pour la syphilis, les conditions de l'infection sont 
presque toujours identiques ;* l'inoculation dans la plupart des cas 
est unique et affecte le plus souvent la méme région de l'organisme. 
Gombien cependant revolution difTèrelN'étaientl'anxiété qu'elle inspire 
et l'angoissante incertitude dont l'avenir est désormais enveloppé, la 
syphilis serait, chez de nombreux individus, une maladie presque 
benigne, égratignant à peine l'organisme; d'autres fois, au contraire,. 
la résistance étant trop faible, le virus s'acharne sur ses victimes et 
les voue aux irréparables déchéances. 

L'inégalité de réceptivité chez les représentants d'une méme espèce 
ne masque cependant pas cette donnée primordiale, que, vis-à-vis de 
certains virus, l'immunité, toutes choses égales d'ailleurs, s'obtient 
diffìcilement, tandis que contre d'autres germes l'état réfractaire est 
aisément conféré. Quel que soit le microbe, l'organisme qu'on immu- 
nise répond toujours à peu près de la méme fagon, et notamment par 
la production d'anticorps. La solidité de l'immunité acquise est, cela 
va sans dire, en rapport avec la vulnérabilité du germe pathogène. 
Les maladies qui s'éternisent et pour lesquelles les méthodes de 



(1) Par exemple, dans la furonculose chronique, méme non traitée, 
l'organisme se défend sufflsamment pour que l'infection ne déterminc 
pas d'accidents très graves. 



CAUSES D'JNSUCCÈS DE LA SÉEOTHÉRAPIE 119 

vaccination échouent sont dues à des microbes qui tolèrerit remar- 
quablement les influcuccs bactéricidcs dont l'organisme dispose. 
Le gonocoque se laisse englobcr par les Icucocytes de l'homme, mais 
garde toute sa vitalité au sein du protoplasmc ; le bacille tuberculeux 
tt'moigne d'une extraordinaire endurance ; la ténacitc avcc laquelle 
il conserve sa virulcnce dans les ti&sus explique l'insuccès du bovo- 
vaccin de Behring ; des veaux immunisés par ce procède et qu'on avait, 
a fin de les éprouver, inoculés ensuite de bacille tuberculeux d'origine 
bovine, ont conserve pendant des mois, dans Icurs ganglions, ces 
bacilles virulents : ils restaient donc sous la menace constante d'une 
réinfection (Vallèe). On sait que le spirochéte de la syphilis, qui se 
mentre fragile dès qu'on l'extrait de l'organisme, fait preuve in vivo 
d'une rcsislance exccptionnelle. Faut-il, dans de telles conditions, 
s'étonner si les espérances que la découverte du principe de la vaccina- 
tion avait fait concevoir ne se sont pas règulièrement confirmées lors- 
qu'on a tenté d'appliquer la méthode aux maladies les plus diverses? 
De méme, la sérothérapie, qui compte quelques succès éclatants, ne 
réussit pas toujours. Comment expliquer les échecs? Ils résultent de 
plusieurs causes. 

Sérothérapie. — On congoit tout d'abord que, pour étre vraiment 
actif, le sérum doit provenir d'animaux solidement immunisés. L'im- 
raunité passive ne paraìt guère possible quand il s'agit de maladies ne 
comportant pas d'immunité active : comment les anticorps protége- 
raient-ils un sujet neuf s'ils ne préservent pas celui-là méme qui les a 
engendrés, — à moins bien entendu que l'organisme traité par le 
sérum, disposant d'autre part de moyens qui lui sont propres et doué 
d'aptitudes naturelles de défense relativement efTicaces, ne puisse 
tirer, de la présence d'anticorps, plus d'avantages que n'en retire le 
producteur lui-méme. Mais cette réserve est purement théorique ; 
pratiquement, en elTet, le traitement par le sérum s'adresse évidem- 
ment aux organismes les moins favorisés au point de vue de la défense 
contre le germe envisagé ; dans de semblablee cas, dans celui de la 
tuberculose par cxemple, l'impuissance de la sérothérapie est natu- 
rellement due aux raisons qui motivent l'inefficacité de la vaccination. 

Méme dans les cas a priori plus favorables, méme lorsqu'il s'agit de 
maladies qui ne sont pas toujours mortelles, et dont une atteinte 
guérie conferò l'immunité, la vertu preventive, et a foriiori la valeur 
curative de la sérothérapie ne sont pas constamment souveraines. Un 
facteur aussi fàcheux qu'inévitable, c'est la baisse de concentration 
que subissent, en se répandant dans les humours de l'organismo, k^ 
matières actives injectées, dont la dilution affaiblit l'influcnce au point 
de la rendre parfois inoperante. Par exemple, le fait que des rechutes 
peuvent se produire chez des convalescents de fièvre typhoide qui ont 
élaboré déjà les anticorps en quantité notable, sinon suffisante, n'est 



120 OBSTACLES A V IMMUNISATION 

guère encourageant pour la sérothérapie antityphique, laquelle ne 
saurait fournir les principes actifs qu'en dose limitée. En efTet, le 
volume de sérum que Fon peut sans inconvénient mettre en oeuvre 
est forcément restreint. Aussi, en règie generale, les sérums sont-ils 
bien plus énergiquement préventifs lorsqu'on les injecte après les 
avoir préalablement mélangés à la toxine ou aux microbes, que si l'on 
introduit séparément les doses correspondantes, de sérum d'une part, 
de poison ou de virus de l'autre, en des points distincts du corps. 
Gomme on doit s'y attendre, ce fait se vérifie surtout lorsqu'on emploie 
les sérums puissants à dose modérée, ou bien lorsqu'il s'agit de sérums 
dont l'energie n'est pas considérable ; ainsi, en injections séparées, les 
sérums antirabique, antivaccinal, antiaphteux, etc, ne préservent 
qu'à doses très élevées. 

Galmette et Guérin ont trouvé que pour protéger une souris ou un 
cobaye contre dix doses mortelles de venin, il faut deux ou trois fois 
plus de sérum lorsque celui-ci est injecté séparément que lorsqu'il 
est mélange au poison. L'antitoxine se diluant davantage chez Ics gros 
animaux, il existe, en cas d'injection séparée, un rapport entre le poids 
de l'animai et la quantité de sérum nécessaire à la préservation (Gal- 
mette). Ungermann (1912) a étudié à ce point de vue les sérums anti- 
streptococcique et antipneumococcique. Injecté quelque temps avant 
le virus, c'est-à-dire à titre préventif, le sérum n'agit plus en dessous 
d'une certaine dose, méme si la quantité de virus ultérieurement admi- 
nistrée est extrémement faible. Étant donne, par exemple, que Occ^Ol 
permet à la souris de resister à l'inoculation de 10 000 doses mortelles 
de streptocoque, on trouve qu'une quantité cinq fois moindre de 
sérum, qui, semble-t-il, devrait protéger contre 2 000 doses mortelles , 
ne protège pas contre dix : on ne peut donc descendre au-dessous d'une 
certaine concentra tion. Le ròle de la concentration se révèle nettement 
en ce que, si l'on compare deux animaux très sensibles au streptocoque 
(lapin et souris), on constate que les quantités de sérum nécessaires 
à la préservationsont dans le rapport des poids des animaux. Dans ces 
conditions l'influence de ce rapport s'affirme avec plus d'évidence que 
celle de la proportion relative (entre certaines limites, bien entendu) 
de sérum et de virus. D'autre part, le rapport entre la dose de virus 
et la quantité de sérum nécessaire à la protection apparaìt beaucoup 
plus Constant, comme il est naturel, lorsqu'on injecte virus et sérum 
après les avoir mélangés, surtout si l'on fait intervenir le virus en dose 
nettement supérieure à celle qui sufTirait à tuer l'animai en l'absence 
de sérum : quand la quantité de microbes décroìt, il faut proportion- 
nellement moins de sérum, et c'est bien compréhensible, puisqu'on 
approche de la dose non mortelle, c'est-à-dirc de la dose vis-à-vis de 
laquelle les ressources de l'immunité naturelle suffisent, sans que le 
concours du sérum soit nécessaire, à mettre l'animai à l'abri. 

Inutile d'ajouter qu'en cas d'injection séparée le lieu d'application 



CAUSES D'INSUCCÈS DE LA SÉROTHÉRAPIE 121 

flu sérum intervient ; l'injection intravoinouse est plus eflìcaco, les 
anlicorps arrivant à 'destination plus promptement. Un facteur évi- 
demment essentiel est le temps qui s'écoule avant que l'anticorps ne 
rcncontre l'élément qu'il doit imprcssionner, et ce facteur apparaìt 
d'autant plus important qu'il s'agit de microbes à multiplication plus 
active ou de toxines capables de se fìxer plus rapidement sur la cellule 
sensible. Roux et Vaillard (1893) ont montré que si l'on inocule en 
des régions dilTérentes de l'organismo l'antitoxine et le poison téta- 
nique, il se produit, du coté où celui-ci a étéintroduit, un tétanos locai. 
Ce résultat se comprend : le pouvoir que le tissu nerveux possedè d'ab- 
sorber rapidement la toxine entre en scène, l'ólément sensible est gra- 
vement touché si le produit microbien n'a point été neutralisc avant 
d'arrivor jusqu'à lui. Aussi le tétanos déclaré n'est-il que mcdiocre- 
ment amendc par le traitement sérothérapiquc. Lorsqu'à un animai 
on injecte intraveineusement tout d'abord le poison tétanique, puis, 
au bout de temps variables, l'antitoxine, la quantité de celle-ci qu'il 
est nécessaire de mettre en oeuvre pour prevenir l'éclosion des sym- 
ptòmes ou lesatténuer s'élèveconsidérablement aufur età mesure que 
grandit l'intervalle entro les deux injections (Dònitz) ; bientòt d'ail- 
leur; lo sérum ne prévient plus la maladie (1). Les déterminations très 
précises de Park et Biggs montrent aussi qu'il faut élever énormément 
la dose de sérum antidiphtérique lorsque celui-ci est administré après 
le poison. Pour d'autrcs poisons,à vrai diro, il a été reconnu, et nous 
reviendrons sur ce point, que l'antidoto peut se montror utile encore 
lorsque les cellules ont fixé la substance vénéneuse; une désintoxica 
tion s'opère dans une certaine mesure. Néanmoins l'on observe tou- 
jours que la sérothérapie est d'autant moins efficace qu'elle est plus 
tardivement appliquée. 

Un fait dont l'importance ne saurait étre méconnue, c'est l'inégale 
répartition des substances actives dans los divers liquidos de l'orga 
nisme. Roux et Vaillard pour les antitoxines (1893), Bordet pour le 
principes antimicrobiens (1895), ont montré que si les anticorps 
pénòtrent aisément dans la lympho imbibant les tissus, dans les trans- 
sudats péritonéal et péricardiquc, ou bien encore dans l'oedème pro- 
voqué par la compression des veines, ils ne passent que très difficile- 
ment et en doscs presquo inappréciablos dans d'autros liquides tels 
quo l'humour aqueuse, au moins lorsque la composition de coux-ci est 
normale. Meme chez les animaux solidement immunisés, le liquide 



(l) Galmette et Guérin ontobservé que, poursauver l'animai, il faut 
dix fois plus de sérum antivenimeux lorsque celui-ci est administré 
trcnte minutes après le venin que si le poison et l'antidote sont injectés 
en mélange. Plus on attend, plus la dose de sérum nécessaire s'élève. 
Trois heurcs après l'introduclion du venin, le sérum, quelle qu'en soit 
la dose, reste sans efTet, les centrcs bulbaircs étant déjà atteints. 



122 OBSTACLES A riMMUNISATION 

encéphalo-rachidien est très pauvrc en anticorps (1) (Meyer, Ransom), 
et cette circonstance explique les résultats fort intéressants obtenus 
par Roux et Dorrei à propos du tétanos (1699). Des animaux fortement 
vaccinés contre le tétanos et dont le sérum est puissamment anti- 
toxique contractent la maladie si, par trépanation, on leur indcule^ 
directement sous les mcninges, une dose de toxine méme très faible ; 
dans CCS conditions le poison ne rcncontre pas l'antidote et l'élément 
nerveux sans défense est atteint (2). Mais il suffit, pour rendre inoffen- 
sive cette injection intracranienne, d'ajouter préalablement au poison 
un peu du sérum fourni par l'animai lui-méme que l'on soumct à 
l'expérience. En présence de ce fait, Roux et Borrel ont eu recours^ 
pour le traitement du tétanos déclaré, et avec des résultats appré- 
ciables, à l'injection intracérébrale d'antitoxine. Nous avons rappelé 
déjà que le sérum antiméningococcique s'administre par injection 
intrarachidienne . 

La durée de l'immunité passive est en règie generale plus longue 
lorsque les deux animaux, ceJui qui regoit le sérumi et celui qui le pro- 
cure, sont d'espèce identique, que dans le cas contraire. Ce fait, sur 
lequel Behring et [Ransom notamment ont beaucoup insistè, et qui 
naturellement présente, pour la sérothérapie appliquée à l'espèce 
humaine, un intérét particulier, n'est pas fait pour surprendre ; on 
congoit que des principes actifs portant un cachet étranger soient 
sujets'à s'éliminer, par les émonctoires, avec une promptitude speciale. 
Mais, à coté de l'élimination pure et simpie,un autrcphénomène inter- 
vient. D'après le principe établi par Bordct, les animaux s'immunisent 
contre les matériaux complexes, cellulaires ou amorphes, marqués du 
sceau d'une espèce differente, et les substances mèmes qui commu- 
niquent aux sérums leur valeur protectrice peuvent étre touohées par 
de semblablesréactions. Acotédes anti-alexines,anti-agglutinines,anti- 
sensibilisatrices, que cet auteur fit connaìtre, on peut déceler parfois 
l'apparition d'une fonctionanti-antitoxique (Dehne et Hamburger, Gay,. 
Kraus et Pribram). Par exemple,si l'on compare deux lapins, l'un qui a 
regu antérieurementquelquesinjections de sérum de cheval, l'autrequi 
est reste neuf, ontrouveque le premier n'est pas aussi sùrementprotégé,. 
contre le poison diphtérique,parlesérumantidiphtériquede cheval, que 
ne l'est le second ;celui-ci, n'ayant jamaiseul'occasiond'entrer en conflit 



(!) Dans la flèvre typhoìde, par exemple, l'agglutinine ne passe pas 
dans le liquide encéphalo-rachidien (Widal et Sicard, 1897). 

(2) Des expériences analogues donnent les mémes résultats lorsqu'on 
opere sur le sérum d'anguille et les animaux immunisés contre ce poison 
(Gley, 1909). 

Le système nerveux centrai est également peu accessible aux 
médicaments virulicides tels que le salvarfan, ce qui contribue à exfii- 
quer l'inefficacité de ce lemède dans le tcbes ou la pars lysie generale. 



CAUSES D'INSUCCÈS DE LA SÉROTHÉRAPIE 123 

avec des matériaux de provenancc equine, Ics tolère plus complaisam- 
incnl, ce dont il n'a d'ailleurs, dans le cas envisagé, qu'à se féliciter. 
Dans la th èra peni ique humaihe, mieux vaut donc, à moins de raison& 
péremptoircs, s'ahstenir de ces injections de sérum équin parfois 
recommandces pour le traitement de certains états morbides peu mena- 
gants, afìn que l'organismc, le jour où il sera atteint d'une grave alTec- 
lion, Ielle que la diphtérie, justiciable de la sérothérapie, ne se trouve 
pas tout preparò à combattre les précieux anticorps élaborés par les 
cbevaux. Qw'W y ait avantage à préserver aussi longtemps que possible, 
si l'on peut ainsi dire, la « virginité » de l'organisme par rapport au 
sérum de cbeval, cela résulte également d'aulres raisons, relativcs à 
l'anapbylaxic. 

La possibilité de l'apparition d'anli-anticorps limite nettement le 
róle de la sérothérapie dans le traitement des maladies chroniques, 
pour lequel on devrait recourir à des injections successives ; les matières 
antagonistes produites sous l'influcnce des premières diminueraient 
les efTcts des suivantes. Il convient cependant de dire que la tolérance 
d'une espècc donnée pour les anticorps provenant d'une espèce diffe- 
rente varie beaucoup suivant les cas. Il serait trop absolu d'affirmer 
que les principes introduits disparaissent d'autant plus promptement 
que l'animai procurant le sérum est zoologiquement plus distant de 
l'organisme qui regoit ce liquide ; les constatations révèlent plus d'irré- 
gularité et plus d'inattendu ; chaque cas doit étre étudié spécialement 
(Madsen et Jorgensen). Les antitoxincs diphtérique et tétanique per- 
sistent trois semaines environ dans l'organisme de l'homme, dispa- 
raissent à vrai dire plus vite, nous venons de le voir, s'il s'agit d'un 
sujet antérieurement traité par du sérum équin. D'après Ròmer, elles 
peuvent se maintenir jusque six mois dans l'organisme du mouton. 
Ouand les deux animaux, producteur et récepteur, sont d'espèce 
identique, les anticorps se retrouvent, selon Behring, aussi longtemps 
dans l'immunité passive que dans l'immunité active : l'élimination est 
fort lente. Il n'est pas question dans ce cas, cela va sans dire, de la pro- 
duction de principes antagonistes. 

Surtout lorsqu'elles sont répétées, les injections de sérum d'espèce 
étrangère peuvent exposer l'organisme à certains troubles sur lesquels 
nous reviendrons ; on les appello les accidents sériques et ils sont du 
domaine de l'anapbylaxic. 

On a tenté d'appliquer la sérothérapie à diverses maladies propres à 
notre espèce, et les résultats obtenus ont été fort inégaux. On s'étonne 
parfois, au cours de semblables essais, de l'inefTicacité de certains 
sérums qui pourtant se montrent nettement préventifs, ou méme 
visiblement curatifs, lorsqu'on les administre aux animaux chez les- 
quels on provoque, par l'inoculation du germe considéré, une de ces 
maladies artificielles, une de ces infections de laboratoire tellcs que la 
^epticémie typhique. Le sérum antitypbique, qui n'a point donne chez 



124 DE GRÈS DE UIMMUNITÉ 

l'homme de résultats l)ien encourageants, protège manifestement les 
petits animaux auxquels on injecte le bacille.'Il importe de remarquer, 
pour s'expliquer cette différence d'action, que le microbe en jeu n'est 
pas foncièrement virulent pour les animaux de laboratoire, et tenir 
compte précisément de ce fait que chez ceux-ci l'injection virulente 
doit étre très copieuse pour parvenir en quelque sorte à saturer les 
capacités défensives et lever ainsi les obstacles opposés à l'infection. 
Gela étant donne, l'on congoit qu'une influence protectrice msme 
légère en soi suffise à faire pencher la balance, lorsqu'on opere sur des 
organismes mieux partagés par la nature, concernant la résistance au 
bacille typhique, que ne l'est celui de l'homme. Quand il s'agit de 
maladies où le danger résulte de l'action d'un poison neutralisable par 
une antitoxine, l'animai peut, sans concourir activement à son 
propre salut, étre complètement preservò gràce à l'anticorps admi- 
nistré en temps utile. Mais quand il s'agit de microbes tendant à se 
géiiéraliser, dont la défaite exige une intervention cellulaire énergique, 
c'est-à-dire une phagocytose intense, recevoir des anticorps ne suffit 
plus : il faut y mettre du sien ; l'organisme ne peut se borner à étre 
l'objet passif du traitement sérothérapique ; pour tirer parti des 
ressources que celui-ci lui offre, il doit les combiner à ses propres 
moyens. D'une manière generale, un animai témoignant d'une récep- 
tivité extréme ne profitera pas, c'est fort compréhensible, de Faide 
prétée par le sérum, autant que le ferait une espèce differente, dispo- 
sant à l'égard du mème germe d'éléments de résistance mieux appro- 
priés. Par exemple, une méme quantité de sérum anticharbonneux, 
appliquée à un lapin et à un cobaye qu'on inocule tous deux d'une 
méme dose de microbes, protège le premier de ces animaux, mais non 
le second (Sobernheim, 1899). 

1^^ Il faut tenir compte enfm de ce que, dans certaines maladies, l'infec- 
tion se dérobe à l'examen pendant un temps relativement prolongé. 
En general, les lésions de la diphtérie sont d'emblée très apparentes 
et éveillent très vite l'attention du médecin. La culture du bacille 
tétanique se fait d'une manière occulte dans les plaies profondes, la 
présence du redoutable microbe ne se dénote qu'au moment où des 
éléments cellulaires essentiels sont déjà touchés irréparablement. Les 
conditions de l'intervention sérothérapique sont donc, dans le cas du 
tétanos, beaucoup moins favorables que dans celui de la diphtérie. 



IMMUNITE PARTIELLE 

Nous avons note antérieurement que l'immunité naturelle peut 
n'étre que relative, qu'il existe tous les intermédiaires entre la résis- 
tance et la réceptivité. Cette notion s'applique évidemment aussi à 
l'immunité acquise. Il est par exemple des guérisons qui, ne compor- 



IMMUNI TÉ PARTI ELLE 125 

tauL pas la dcstruction complète du virus, ne soni pas radicales. La 
l)lennorragie peut s'amendcr au point d'étre bien tolérée, sans que le 
i^'unocoque disparaisse ; quelques piroplasmcs (fièvre du Texas) 
peuvent se maintenir dans le sang d'animaux qui semblent entièrement 
rétablis, etc. Mais l'état réfractaire acquis est parfois si incomplet que 
maigré lui la maladie parvient à progresser cncore, tout en subissant 
«Ics entraves. Dans ccs conditions, elle peut évoluer avec une lenteur 
• xtréme et manifeste souvent une tendance frappante à la localìsation. 
De tels cas d'ininiunité relative offrent un intérét particulier. 

Vis-à-vis du bacille tuberculeux d'origine humainc ou bovine, le 
( obaye témoigne d'une réceptivité extréme. Toujours mortelle, l'ino- 
culation sous-cutanée du virus ne tue cependant l'animai qu'au bout 
d'un mois ou deux, parfois méme davantage. Ce microbe, à vrai dire, 
se multiplie plus lentement que la plupart des germes pathcgènes, 
mais il est certain que cette circonstance à elle seule ne suffit pas à 
rendre compte d'un délai aussi prolongó. Si sensible qu'il soit, le cobaye 
oppose dono, aux progrès de l'infection, une résistance certes très 
insuflisante, cependant appréciable. Une constatation suggestive fut, 
dans cet ordre d'idées, recueillie par Koch en 1891. Chcz le cobaye 
neuf , l'inoculation du virus sous la peau fait apparaltre en ce point une 
lésion ulcéreuse permanente, dans laquelle Ics bacillcs végètent, tandis 
(jue Ics ganglions voisins s'hypertrophicnt et dcviennent bientót 
caséeux. Mais si l'injection sous-cutanée est pratiquée sur un cobaye 
déjà tuberculeux, cette nouvelle insertion du virus provoque rapide- 
ment une réaction locale aboutissant à la production d'un abcès qui 
s'ouvre au dehors ; les bacilles sont ainsi éliminés, il ne se forme pas 
d'ulcere persistant et les ganglions voisins restent indemnes. Bien que 
(ondamné à mourir, le cobaye n'est donc pas totalement dépourvu 
(le résistance acquise, puisqu'il réalise ce dont un cobaye neuf est inca- 
pable, c'est-à-dire parvient à faire évoluer dans un sens favorable la 
lésion qu'une contamination nouvelle a créée. Il est légitime de penser 
([uc l'immunité relative apparue chez cet organismo retarde la géné- 
ralisation du mal, et, sans réussir à sauver l'existence, la prolonge 
u.otablement. Une intéressante observation de Calmette et Guérin 
sharmonise entièrement avec le « phcnomène de Koch » dont il vient 
d'étre question. Chez la bète bovine comme chez l'homme, la tuber- 
(ulose, on le sait, alTecte en general une allure chronique ; mais si l'on 
introduit les bacilles dans la circulation de fagon à les disséminer 
partout et à créer ainsi une multitude de foyers, la maladie aigue 
('date avant que l'organisme, pris au dépourvu, ait eu le temps d'ac- 
croìtre sa résistance. Or, Calmette et Guérin inoculent intraveineusc- 
inent deux animaux, l'un normal, l'autre attcint de tuberculose ordi- 
naire ; ils constatent que le tableau de l'infection aigué se déroule 
Itien plus typiquement et que la mort survient plus vite chez le premier 
(jue chez le second animai. En conséquence, c'est gràce aux lesiona 



126 DE GRÈS DE UIMMUNITE 

tuberculeuses préexistantes (1) que l'organisme a acquis le pouvoir 
de transformer, en un état chronique, une infection qui aurait dù, en 
raison du mode de contamination, revétir le caractère aigu. C'est pour 
des raisons analogues que les individus atteints de lésions pulmonaires 
sont souvent, sauf pendant la période terminale, préservés des autres 
manifestations bacillaires, l'enterite ou laryngite tuberculeuse, le- 
lupus, etG.,et ne succombent que rarement à la tuberculose gène- 
ralisée. 

Nous retrouvons ainsi cette notion, relative à la tuberculose humaine, 
d'une immunisation au moins partielle qui, chez les moins favorisés 
d'entre nous, ralentit dans une certaine mesure la progression du mal 
sans parvenir à le déraciner, mais qui, chez le plus grand nombre, 
l'oblige à demeurer latent ou mème fait retrocèder des lésions à peine 
constituées, l'organisme se fortifiant de la sorte contre les contamina- 
tions ultérieures. La résistance à la tuberculose semble n'étre jamais 
absolue, mais bien que pouvant céder à des inoculations fréquentes 
ou massives, ou n'aboutir qu'à prolonger le mal, l'immunité partielle est 
d'un précieux secours, et l'aptitude à la produire est pour la race une 
grande sécurité. Les peuples tenus trop longtemps à l'écart des foyers 
de propagation et qui, préservés de la civilisation, le sont au«si du perii 
tuberculeux, sont par le fait mème désarmés et pris à l'impreviste 
lorsque le virus jusqu'alors inconnu leur est apportè. La tuberculose 
importée dans les pays vierges y exerce d'effrayants ravagcs ; elle y 
affecte très souvent la forme aiguè. Les statistiques militaires de cer- 
taines nations témoignent de ce que les recrues venant de districts 
où la tuberculose est rare rèsistent moins que les autres aux contagions 
désormais inévitables. L'enquète à laquelle Metchnikoff, Burnet et 
Tarassewitch ont procède en Russie montre que les paysans élevés 
dans des régions indemnes (steppes des Kalmouks), et qu'on transporte 
dans les grandes agglomérations, sont particulièrement menacés. Des 
faits analogues ont èté constatès par Deycke en Turquie, par Romer 
en Argentine, par Much en Palestine. En somme, on peut dire que, 
relativement à la morbidité, la mortalité est élevèe parmi les popula- 
tions où l'infection est rare, elle est faible si le fléau est très disseminò. 
Il convient, à vrai dire, lorsqu'on interprete ces données, de ne pas 
méconnaìtre le ròle de la sélection naturelle ; dans les contrèes où le 
germe est fort disséminé, la prèdisposition familiale à la tuberculose 
ne peut se perpétuer comme dans celles où les chances de contamina- 
tion sont réduites : l'extinction des lignées les plus réceptives est assurée 
par le virus lui-méme. Celles-là rèsistent qui se montrent le plus aptes 
à la constitution d'une immunité au moins partielle, gràce à laquelle 



(1) Nous l'avons fait remarquer plus haut, ni les microbes tués, ni la 
tuberculine ne procurent cet état d'immunité relative ; les microbes 
vivants sont nécessaires. 



IMMUNITÉ PARTIELLE 127 

l'infection est, sinon prévenue, au moins plus étroitement localisée et 
ralentie dans son évolution. Le renforcement de la race sous l^influence 
<le cette epura tion se réalise vraisemblablement aussi dans le cas de 
la syphilis, dont les manifestations semblent actuellcment moins 
l)ruyantes et plus localisées qu'elles ne l'étaient autrefois. On le sait 
l'infection syphilitique revét dans les premières périodcs l'allure d'une 
infection gónéralisée, pour se limiter plus tard à des foyers circonscrits. 
Cette tendance à la localisation est l'indice d'un travail d'immunisa- 
1 ion partielle, modifiant la physionomie morbide, et qui notamment 
«xelut la possibilité du retour, ù l'occasion d'une contamination nou- 
velle, de l'accident chancreux primitif. L'analogie avec le « phénomène 
de Koch », relatif à la tuberculose, est evidente (Detre). Les syphili- 
liques anciens doivent-ils en déduire qu'ils peuvent impunément bra- 
ver la contagion? IIs feraient preuve de légèreté s'ils acceptaient cette 
conclusion et d'imprudence s'ils y conformaicnt leur conduite. Certes 
ils ne prendraient pas l'infection à la manière d'un organisme vierge ; 
ans doute se comporteraient-ils à l'égard de nouveaux spirochètes 
comme envers ceux que de longue date ils hébergent ; les sujets méme 
qui ont réussi à se débarrasser complètement des germes ne sauraient 
r-ans appréhension recommencer une lutte dont l'issue, dépendant 
dans une réelle mesure de facteurs variables, notamment de l'àge et de 
l'état general, est toujours incertaine. 

Certaines immunités partielles dérivent d'immunités qui ont été 
très fortes, mais qui, ayant vieilli, ne persistent plus qu'à l'état de 
vestiges. La résistance conférée par une atteinte de fìèvre récurrente 
ne dure pas très longtemps, mais les individus touchés autrefois et qui 
contractent à nouveau l'infection, au lieu de présenter comme de 
règie deux accès au moins, n'en ont généralement qu'un seul. Les per- 
sonnes jadis soumises à la vaccination jennérienne, et dont la résis- 
tance a fléchi sans avoir disparu, ne se comportent pas vis à-vis d'une 
nouvelle insertion comme le font les organismes neufs. Chez ceux-ei, 
«:'est vers le troisième jour que le point inoculé rougit, une élevure 
apparait, qui les jours suivants évolue en pustule montrant une dépres- 
sion ombiliquée centrale, et gonflée de liquide qui louchit peu à peu ; 
la lésion est à son acme le sixième jour environ ; vers le dixième jour 
l'inflammation commence à s'apaiser, une croùte se forme, et la gué- 
rison s'eiTectue, laissant une cicatrice indelèbile. Chez les sujets dont 
la vaccination précédente remonte à une date assez reculée pour que 
l'immunité ait baissé, assez recente pour que celle-ci ne se soit pas éva- 
nouie, revolution est differente. La réaction est à la fois plus precoce et 
plus benigne. Le trait inoculé rougit beaucoup plus promptement, au 
bout d'un jour ou méme moins, mais les phénomènes rétrocèdent avant 
qu'une pustule véritable aitpu se former ; la lésion rudimentaire qu'on 
observe avorte prématurément, elle n'est qu'une papule un peu suré- 
levée qui se résorbe après un jour ou deux. Cette fa^on speciale de 



128 RÉACTIONS MODIFIÉES 

reagir, propre aux individus en état d'immunité partielle, a été étudiée 
attentivement par Pirquet, qui l'a désignée sous le nom d'allergie, ce 
qui vQut dire « réaction modifiée ». 



ALLERGIE 

Ce mot élégant et grec mérite de nous arréter un instant. Pourquoi 
cette expression nouvelle? Que la lésion développée chez un sujet rela- 
tivement immun soit benigne, n'est-ce pas tout à fait naturel, les lois 
fondamentales de l'immunité ne permettent-elles pas de le prévoir? 
Il n'y a là, semble-t-il, rien d'inattendu. Par rapport à celle d'un orga- 
nisme neuf, la réaction d'un vaccine est forcément et par définition 
modifiée ; est-il bien nécessaire, pour énoncer l'idée très simple qu'un 
sujet immunisé se défend mieux, de dire qu'il réagit allergiquement? 

Gependant, la lésion dont il s'agit n'est pas seulement minime, elle 
présente cet autre caractère d'apparaìtre très vite, l'incubation est 
abrégée. Faut-il s'en étonner? On congoit en principe qu'une défense 
mieux aguerrie soit aussi plus attentive, plus prompte à la riposte ; 
pouvant mettre en jeu des anticorps et faire appel à une intervention 
phagocytaire active, elle precipite l'attaque sans tolérer longtemps 
la présence de l'ennemi, qu'elle pergoit avec plus d'acuite ; elle se 
montre, sinon plus sensible (ce mot ne serait guère de circonstance, 
puisqu'il évoque l'idée de réceptivité, tandis que dans le cas envisagé 
l'immunité n'est pas douteuse), au moins plus susceptible, à l'influence 
des produits microbiens. Jusqu'à plus ampie informe, nous ne voyons 
donc pas, dans ces données relatives à la vaccination jennérienne, de 
fait nouveau justifiant l'emploi d'un mot nouveau. 

Considérons cette fois un individu atteint, ne fùt-ce qu'à un faible 
degré, de tuberculose. Scarifions l'épiderme et déposons sur l'égrati- 
gnure une goutte de tuberculine. Au bout de quelques heures, le trait 
imprégné du principe actif rougit, se gonfie un peu, une petite papule 
se constitue. Or, cette cutiréaction, réalisée chez un organisme sain, 
qui n'est jamais entré en conflit avec le bacille tuberculeux, donne un 
résultat négatif. L'interprétation qui se présente immédiatement, c'est 
que la réaction positive (allergique), observée chez le malade, est 
l'indice d'une immunité relative qui s'est imprimée sur de nombreux 
tissus, sur le revétement cutané par exemple ; c'est que les éléments 
cellulaires habitués aux sécrétions microbiennes en pergoivent plus 
subtilement la présence, répondent avec vivacité à l'excitation ressen- 
tie, l'inflammation, témoignage visible du processus réactionnel, 
apparaissant alors avec sa signification protectrice habituelle. Mais 
dans le cas présent, est-il vrai que l'inflammation soit salutaire? Si la 
tuberculine, au lieu d'étre simplement déposée sur une scarifìcation 
et de ne pénétrer ainsi qu'en dose très minime, est injectée en quantité 



ALLERGIE Iv?!» 



-iillisante, Ics accidenls l»'s plus graves s'ohscrvcnt, la moiL jx-ul sur- 
MMiir, tandis quo Ics organisincs normaux, Lraités de mcnic, ne mani- 
iVstent aucun symptòme alarmant (1). Nous avions, à propos de la 



(1) En raison du caractère très nettcmcnt, spcciflque do la sonsibili- 
satioii à la tuberculine, cettesubstance remi, comme on sait, de précioux 
-iTvices pour le diagnoslic de la tubcrculose. On constate ccpendant 
lue les lépreux réagissent assez souvcnt ì\ l'injection de tuberculine, co 
qu'ou pourrait éxpliquer cn alléguant le fait quo les bacilles tuborculcux 
et lépreux appartiennent à des espèces voisines ; mais il se peut, à vrai 
dire, que les lépreux qui réagissent soient atteints en méme temps de 
iésions tuberculeuses. 

Chez l'homme, la dose de tuberculine qu'il convient d'injecter pour 
róvélor la tuberculose varie selon les sujets ; elle est parfois très faible, 
;;otablement inférieure à 1 milligramnie. Il est bon de tàter la suscepti- 
l)ilité du sujet en injectant d'abord O*"^"",! à O^sr^a ; s'il n'y a pas 
(io réaclion, on peut ndminislrer trois ou quatre jours plus tard O'^Kt^s 
à 1 milligrammo. Li vivacité de la réaclion n'est pas en rapport avec 
l'étenduo des Iésions; on constate memo, on general, que les tuberculeux 
avancés sont moins sensibles que les sujets atteints de Iésions minimes. 
<"e fait se vérifio également chez les animaux, notamment los bovidés. 

On injcctcauxbovidésadultes, suivantla tallio, de 2cc,5 à 5 cenlimètres 
rubes do tuberculine diluée au dixième, et aux veaux, de 1 à 2 centimètres 
cubes ; on a soin de noter la temperature, à plusieurs reprises, avant 
l'injection. On la prend, après celle-ci, à quatre reprises (après douzc, 
«juinze, dix-huit, vingt et une heures). Une flèvre de 1",5 ou davantago 
denoto la tuberculose ; une eleva tion thermique voisine de 1 degré per- 
met de considérer l'animai comme suspect. 

Pour ofToctuer chez l'homme la cutiréaction, on depose une goutli^ 
de tuberculine brute (de préférence diluée au quart) sur une scarifìca- 
tion super ficielle pratiquée, par exemple, à la région deltoidionno. Il est 
bon, à titre de contròie, d'imprégner de glycérine un pou diluée uno 
soconde scariflcation faite à quelquo distance de la première. En cas do 
résultat positi!, on constate, au bout de quclques heures, l'apparition, 
-ous l'influence de la tuberculine, d'une papule entourée d'une zone do 
•ongestion et qui disparait au bout d'un ou doux jours. Les bovidés 
luborculeux sont susceptiblos aussi de reagir à la cutiréaction. 

Mantoux (1908) a préconisé l'intradormoréaction, consistant à injoc- 
tor dans l'épaisseur méme du dorme une goutte de tuberculine diluée 
au degré voulu pour que la dose de principe actif introduite soit cnviron 
<le 0'^s''jOL II se produit chez le tuberculeux un nodulo centrai ontouré 
<rune zone papuleuso. Chez los bovidés ou chez le poro tuberculeux, 
*on constate aussi de l'induralion entourée d'cedèmo. 

Chez les organismos tuberculeux, de simplos frictions fi la tuberculine 
peuvent développor do la rougeur do la peau, de petites papulos et des 
démangeaisons (Moro, 1908) ; on observe parfois memo de la fiòvre. 

Calmette et Wolff-Eisncr ont introduit dans la pratiquc l'ophlalmo- 
réaction. Chez le tuberculeux, la conjonctive inslillée do tuberculine 
l'ougit fortoment ali bout de quelqucs heures, tandis que du larmoiement 
<'L un peu d'exsudation muco-purulente apparaissont. Los troubles sont 
parfois sérieux lorsqu'on omploie de la tu'^erculino trop concentrée ; 
• iussi faut-il, pour éviter les accidents, utilisor une dilution assez étenduo, 
Los bovidés tuberculeux sont aptes aussi à róngir à l'ophtalmoréaction ; 

L'Immunilé. 



130 RÉACTIOM& MODIFIÉES 

vacciiM', accepté volomtiors l*' terme (c suscepiiibl<.' » ('t rej^'t»'' le qualifi- 
cati! « sensibk ». lei, la distiiietioiL est impoesiible , il s'agit d'un état 
d'hypersensibilité vérifeabte-, de réceptivité coiìsidéì'able'ment accru à 
l'égard dea sécrétions microbiennes. Certes, les résultats po&itit;>, 
observables chez le tuberculeux, de la cutiréaction ou de rinjectioii 
tubeixulinique, résultent, il faut bien Fadmettre, de ce que les produits 
baciUlaires formés au niveau, dcs foyers ont imprégné l'organisme ;. 
cependant, cojamicat ex^pliquer alor^ qu'uji organis.m-e non tubcrcu- 
leux, mais qui- psécédemment a rc^gu, qujelques i-jajcctitìWiS- de tulH'rcidiiic. 
reste indi-ffé??ent à Finocula-tion' de^ e© prodwit? En réalité, et c'cst hìvu 
surprenant, l'aptitude à répondre par la réaction caractérislique n< 
se révèle que chez les. animauxporteurs d.e lésions tuberculeuses (celks- 
ci pouvant, il est vrai, otre peu. étendues), ot qAiì pan con,scquent 
abiùtent des bacillcs vivants (l). 

On voit que le problème se complique. iDans l'allergie vaccinali . 
qui a tellemcnt l'allure d'un phénomènc d'immunité que nous ìi'y 
soup§OBaj:ÌQiiis rien d'autre, ne se glisse-t-il pas-, néanmoins, un élrni''!il, 
d'hypersensibililé? ("ctt«' rougeur au. trait d'inoculation, qui clic/, le 
revacciné se- mon-Ue si precoce, n'est-eile pas, cn somme, une cuti- 
réaction comparai )le à celle de la tuberculose? Et le processus total 
n'est-iL pas- en, vérité un mélange assez; inattendu d'eflets venant de 
causes- qui sembk'nt opposées, une injmufljté manifeste, puisque h\ 
lésioH retrocède bien plus vite que cliez un organisme neuf, une liy}Mr- 
sensibilité au moins probablé, puisqu'une analogie se dessine ave( !r-s 
faits relatifs à la tuberculine? 



mais, etani donnei; icur sciisibiliié moindrc à lu tuberculine, niii ux 
vaut, chez ces unimaux, recourir à l'injectiion. Tel ce^l Fa vis notammeut 
de Mac Fadyien eL S-hcather (lOLt). 

Il est intéressimt de signaler que rapULude, coiiférée à rhonaaasL'e pati'- 
le viL!us. tuberculeux, à reagirà la cuiiréacliou tutu-rculinique, dispai^aìt 
momentanémenl au cours de la rougeolie (Pirquct). Get ótal d' t anergie >; 
s'obser.ve égalenicut, dans Ih niéme maJadie, vis-a-vis de la vaccini' : 
si frequente chez Ics individus qui. ont été vaccinés assez longtemps 
auparavant, la réaclion allcrgique au vaccin ne se manifeste pas chez 
les rubéoliques \cli,L'r). Des constatalions analogues onL élé faiùes 
ensuifce, po.ui! ce qui coucerìie lant la vaccine que la tuberculine, chez 
Ics malades atteinls de grippe (Debré et Lereboullel, 19 8). Peni -è ire 
y a-t-il litìu de rapprocher ces faits de celuj (signalé par.- Levaditi) que 
les individus inlectés de- streptocoque ne réagissent pas Ipcalcnicnt à; 
l'insertion à la, peau de streptocoq^ues tués. 

On. s'expliquc encore, dansLtì-méme ordre d"idées, le l'ait connu depui> 
longieraps que les individus porteurs- de lé&ions très étendues peuivent 
ne pas.réagir à la tuberculine ; l'imprégnation de l'organisme par» le prò. 
d,]it microbien est déjà si prononcéc que l'iujection d'une quantité 
additionnelle de ce produit reste sans effei. 

(!) En moyenne, les coi>ayes réagissenl à la tuberculine vers le quin- 
ziònic jour apKÒs t'inocula.tion de b;tcilles vivanls. 



ALLERGIE IH 

Les donnét'S de ce genre seraifnl moiias ialétcssantes si elles étaienfc 
cxceptionncHes^ HiaLs on les reBconfere souvciit. 0« le sait ,. lai sensibiiité 
aux produils sccrctéà par le virtis en jen se retrouvì?, chez l'animai 
morveux, comrae chez l'organieme atteint de tul>erculose. Cbez. le 
cheval atteint de morve, ne fùt-ee que légèrenient, rinjcclion soujj- 
cutanée die malléine allume une fièvre intense ; en o«tjre, ane ttìméfae- 
tion douloureuse assez diirable app)arait au poinl inocidé (L). A haute 
dose, l'injection de malléine tue le cheval morveux. In&lilLées sur l'oeiU 
la tuberculine et la malléine ne piroduisenl aucua eflÈet ehez les aaiimaux 
bien portante, provoquent d'autre part, chez les sujets iiafectés par le 
viiua correspondant, une conjoQctivite pas^^agère qu'une lougeur 
manifeste et du larmoierment dénotent ; c'est l'ophtalmoréaction pré- 
conisée pour k- diagiio^^tic de la tuberculose par Calmette et Wolfi- 
Eisner, pour celui de la morv^e par Choromansky, Wladirairoff, Vallèe 
et Martel,Miessner. L'injection de gonocoques t«és,à laquelle on a parfoitv 
recours dans un but de vaccinothérapie, détermine, comme pl'llsieur^- 
auteurs, notamment Irons (1908), l'ont observé, des troubles de l'état 
general (couibature, frissons, fièvre), plus accusés ehez les malados 
atteints de gonococcie que chez les inidividws normaux (2). Chez les typhi • 
bants,l'instillationde toxine typhiquesur la conjonctive provoque de la 
rottgeur et de l'exsudation sérofibrineuse (Qjantemess*,. 1907). Gay 
et Force (1913) ont constate que les personnes ayant eu la fìèvre 
typhoide réagissent presque toujours par de la rougeur et de l'indu- 



(l) C^est Nocard qui a démontrc la grande ulilité de la inalféine pour 
le diagnoS'ic de la morve. La m^lféine provoqueassez fréquemment, chex 
I ri nimal norma 1, une fièvre très èphémère. Chez le cheraP morveux, 1> 
fièvre appar.iìi; huH à dix beures- après Finje^.tian' et duire cnvir^n 
ti'cnte-sLx hcures. Cesi li rcaction locjle qui imparte Le plus pour le 
diagnostic : chez le morveux, ra3dème au poinl d'inoculation est consi- 
dérable et s'accompagne d'un engorgemont lymphatique et ganglion- 
iiaire de la région. On injecte, sous la peau de l'encoMre, 2*'',5 de malléine 
diluée au dixième. 

Lanfranchi a récomment propose d'iniecfecr aux chevaux suspccls- 
•^^cc^5 de malléine dans l'épaiaseur de la paupière inférieure. En mèrae 
temps qu'un gonflement considérable, apparaìt une conjonctivite puru- 
lente à polynucléaires ; il se produit aussi une réaclion fél)rile. C'est la 
[ìalpébrorèaction. D'autre part, Drouin et Naudinat préfèrent (intra-- 
palpébroréaclion), inoculer Q^^l d'une dilution au quart de maUéiae- 
l»rute dans l'épuisseur du derme de la paupière. Ce procède a été promp 
lement adopté dans les acmées. 

Faver© a eu recours aussi à rinjcction palpebrale pour le diagnostic 
de la tuberculose des bovidès par la tuberculine; quand la réaction est 
positive, la paupière s'cedématie fortement. On peut aussi, pour la tuber- 
culine, pratiquer l'intrapalpébroréaction (Moussu). 

(:) D'après Zieraann (1912), les sujets atteints de gonococcie chroniquo 
seraiient Iréquemment aptes à présente!? une ophtahnoréaction assez 
nette lorsqu'on iusLille sur la conjonctive une éniulsion de gonocoquea- 
lués. 



132 RÉACTIONS MODIFIÉES 

ration lorsqu'on leur frictionne la peau avec des émulsions épaisses de 
bacilles typhiques tués ; ce symptome se développe en quelques heures ; 
l'épreuve est très généralement negative chez les sujets qui n'ont 
jamais été atteints. Chez l'homme, la réinoculation syphilitique donne 
lieu à des manifestations allergiques ; nous reviendrons sur ce point. 
Au fur et à mesure qu'ils s'immunisent, les chevaux qu'on injecte de 
bacilles pesteux en vue de l'obtention du sérum spécifique présentent 
des accidents locaux de plus en plus manifestes, cedèmes plus intenses, 
tendance plus marquée à la suppuration. On constate des faits ana- 
logues chez les animaux traités par le bacillo coquelucheux, par les 
bacilles tuberculeux tués (1), etc. S'agit-il ici d'une simple exagération 
de la défense, laquelle, devenant trop irritable et dépassant le but, 
expose l'organisme à des désagréments sérieux, ou bien un élément 
special d'hypersensibilitéjSemblable à celui qui se trahit dans la tuber- 
culose ou la morve, intervient-il en méme temps? 

Des faits assez paradoxaux d'hypersensibilité ont été signalés il y a 
longtcmps déjà (1893-1895) par Roux et Vaillard, Behring et ses colla- 
borateurs, Brieger, et d'autres savants. Parfois, les chevaux qu'on 
immunise contre les toxines microbiennes (diphtérique ou tétaniquc), 
et dont le sang est devenu assez antitoxique pour étre capable de pro- 
téger les animaux neufs contre des doses considérables du poison, 
manifestent néanmoins, à l'égard de celui-ci, et malgré l'abondance de 
l'anticorps, une sensibilité inattendue. Mais,à vrai dire, ce phénomène 
d'hyperesthésie, qui d'ailleurs s'observe seulement chez un nombre 
restreint d'animaux, s'cxplique d'une fagon plausible par le dommage 
que les injections réitérées ont lentement infligé aux éléments cellu- 
laires, Nous nous en rendrons compte plus loin, il est éminemment 
probable que l'antitoxine n'annihile pas radicalement l'activité du 
poison, mais se borne à l'atténuer de manière à le rendrc aisément 
tolérable par des organismes normaux. Mais un tissu qui au début du 
traitement, avant l'apparition de l'anticorps, a été touché par la toxine 
inaltérée, et qui a souffert de ce contact, peut, on le congoit, par suite 
de la détérioration subie, étre devenu tellement vulnérable que, vis-à- 
vis de lui, le poison méme alTaibli par l'antidote se montre encore délé- 
tère. Dans le méme ordre d'idées, Kretz a constate que des mélanges 
de tojÀne et d'antitoxine, préparés suivant des proportions telles qu'ils 
sont inoflensifs pour des animaux neufs, font parfois reagir violemment 
des animaux traités antérieurement par le poison. Somme tonte, ces 
cas de sensibilité accrue vis-à-vis de toxines dangereuses pour les ani- 
maux neufs semblent beaucoup moins énigmatiques que ceux où il 



(1) Si on pratiquc chez le lapin, à quinze jours d'intervalle, des injec- 
tions successives de bacilles tuberculeux tués (1 milligramme), la pre- 
mière inocula Uon de termine une lésion de la grosseur d'une lentille, la 
cinqujème produit un abcès du volume d'un oeuf de poule (Borrcl). 



ANAPH VLAX lE 1 33 

s'agii de malizine ou de lubcrculine ; ici, c'osi préeisémcnl dans le 
contraste si Iranché cntre les organismes normaux indifférents à ccs 
substances et les animaux infectés dcvenus très susceptibles, que le 
mystère résidc ; à cet égard, les conditions sont analogues à celles qui 
caractérisent les phénomèncs dits anaphylactiques, lesquels ont piqué 
au vif la curiosile des chercheurs et suscité, dans ces dcrnières annécs, 
un nombrc incalculable de Iravaux. 



ANAPHYLAXIE 

L'injection, méme en dose très faible, de matériaux albuminoides 
provenant d'une espèce difTérenlc, et qui bien souvent sont quasi inof- 
fensifs pour les animaux'neufs, détermine un état parliculier d'hyper- 
sensibilité, sur lequel Richet et Arthus ont tout d'abord attirò l'atten- 
tion, et que le premier de ces auteurs appelle l'anaphylaxie. Par 
exemple, un cobaye inoculé quelque temps auparavant d'une trace 
d'un sérum étranger, tei que celui de cheval, meurt cn quclques ins- 
tants si on lui injecte, de préférence dans la circulation, une quantité 
de ce méme sérum assez modérée pour étre parfaitement tolérée par 
un coltaye non préparé. Au lieu de fortifier la résistance conformément 
au principe de la vaccination, la première injection a donc produit 
l'inverse. 

Ces faits que nous venons d'énumérer, allergie vaccinale, sensibilité 
cxcessive et spéci fique vis-à-vis de la tuberculine, de la malléine ou 
autres produits microbiens, anaphylaxie, un lien solide Ics unit-il les 
uns aux autres? Devons-nous considérer ces phénomèncs comme les 
efTets divers d'une cause unique? Il faut avouer que la question n'est 
pas justiciable encore d'une réponse catégorique ; il s'agit d'un des 
problèmes que l'investigation actuelle discute avec le plus de véhc- 
mence sans apporter la solution definitive. Le mécanisme de ces phé- 
nomèncs n'est pas clairement élucidé : par exemple, pour divers 
savants, Ics troubles anaphylactiques seraient dus à l'influence nocive 
de certains produits issus de la désintégration de l'antigene que l'or- 
ganisme préparé par une première injection cherche à faire disparaìtre 
et réussit à digérer ; ils apparaìtraient dès lors comme la conséquence 
inéluctable et dircele de la réaction défensive elle-méme. Ils ne seraient, 
suivant d'autres auteurs, qu'une complication accessoire, se produisar.t 
au cours des phénomèncs d'immunité sans en étre aussi nécessairement 
ni aussi immédiatement l'expression ; notamment, ils ne reconnaì- 
traient pas pour cause la décomposition de l'antigene. Mais l'examen 
de ces conceptions diverses, l'étude des relations entre l'anaphylaxie 
proprement dite et les autres manifestations de l'hypersensibilité, la 
discussion du role joué par ccs pl\énomènes dans la symptomatologie 
des infections, tout cela néressite un atlentif exposé des priiì<ip;il<'s 



134 INFLUENCES PROTECTRICES SECONDAIRES 

•doniaées exp<?riineiitales, le q uel (lé:pa ssera it les limifces d-e ce sominaire 
aperigia et troìivera plaoe plus loin. 



FACTEURS ADJUYANTS DE RESISTANCE 

Nous bornant dans cette première partie à jeter un coup d'ceM d'en- 
semble sur le sujet que nous devons ensuite explorer plus en détaii, 
nous n'avons, parmi les moyens de défense de l'organisme, cité que 
l'essentiel, inflammation et phagocytose, influence des principes humo- 
raux. Mais d'autres phénomènes encore peuvent, cela va sans dire, 
interveimir utilemenL Est-ce le cas par exemple de ia fièvre? 

Bien qu* des perturbatioTis thermiques puissent s'observer dans des 
maladies non parasitaires, la fièvre est =uii spnptóme si prononcé «et 
si iiabituel dans l'iniectioa qu'elie en est pratiquement aaaaindice très 
important. 

Les poisons rainéraux ne ihcuiKul pas ia fiè\rc. (ùcrtains poisons 
végétatuix provoqueat des variations de la temperatura dues plutót, cti 
general, à <les modifications imprimées à i'appareil oirculatoire qu'à 
une inflsaence diTecte sur ia thermog-etièse (1). Les siabstances pyréto- 
^nes proprement dites appartiennent à la catégorie des sui^stanc-es 
très complex'CS et de constitution mal dé€iii«. Les injections de sang 
ou de sérum, pratiquées dans la circulation, dans les séreuses (Dele- 
zenne et de Rouvilk), ou uaéme sous la peau, peuvent élev-er la tempe- 
rature pendant quelques heures. Les produits de l'hémolyse, leseictraits 
d'or^anes (Roux et Ghamberland), le blanc d'<D&uf (Vaughan), agissent 
semblablemcnt. Aussi des traumatisnaes détermiTiant l'écras^meiit d-es 
tissus ou des hémorragjes internes provoquent-ils parfois de la fièvre, 
nièn>e en l'absence d'infection. L'injection d'urine produit uà eff-et 
hypothiermisant, lequel est passager et est suivi (Roger) d'ane édéva- 
tion th«rmique persistant quekjues ;heures, Les accidents :a^naphylac- 
tiques agissent sur la temperature, l'élèvent lorsqu'ils sont iégers, 
l'aibaissent lorsqulls sont graves. Le fait qu'un aìbuTni'noJde étranger 
pToduit ui>e perturljatioìi thermique à dose bearacoup plus faible chez 
les aaiimaux sensibilisés (par une injection antérieure de la inéme 
subsfcance) qufi chez ies aniraauxneufs, seTnbk indiquer que la matière 
inocuiée modifìe ia temperature non pas en agissaiat 4ip©ctement sut 
les «entres thermiquess., mais par d'inteTmèdiake de principes apparte- 
nant à l'organisme et dont l'interventi»!! est Itóe a la réactioa anaphy- 
lactiqu'e. Getta notion «est en harw»onie a-vec 06 qu'on ©^bsearve dans la 

(1) Par exemple, la digitale, la cocaine, d'après Ackerman^ Richet, 
élèvent la temperature périphérique, mais diminuent la temperature 
cent;ra?«. A vrai dire, 4« ©ur»Te, ch-ez {"hornvie, ■pipodiri't une vérilablne 
iièvi* .(fkaTnaHi). 



FA€TEUR^ AMUVANTS BE fHtS>ISTANCE ì3o 

^1 r.'^aladic da S'ci'wm i), fjes enfatìts iinj«(^cli<^s pmjr l>a pffomit^fe fois de 
sfi'uwi de chcvfìl Y>Tcsenl«jftt 'parfois dcT^ tt-oublr^ ii'a^>iparai!58*ttt qtì'au 
boat d'tiiK* d-c^afeai'ri'c àe jotìré, et ttotamrtw^nt «de la ftè'W*;, ^i patfois 
(loro pÌusio\ìfs joar<;, soùVf'Wt aveò 'dcs l*«^niis<ik)ns matiniales. <*i'«fet 
drmc 1« réaclion ^do l'organisTri*?, a-ss<*z l'oYìl'n à so iprodawf , i^m ivpré- 
-s-Mile la caiffse imtn odiate -ée la fièviv- . 

ì>cs fa'ct^ufs par cKoelìi?Y»ce d« la frèvrc sotìl Ics produits Tnicruhrcns, 
crtmmc ("hai-rtn vi Rwiffer (1889) l'ont pour la \^fem*òi'c fois -démoiiitré. 
•L<^s milÌMa:<c de cullata non ensetìrenc^B (boitìillHìn, pn^ptone) ^uvent 
par eux-mémos d(^tJcrTnm"et «ne asocnsion thotimiqiii'c d'aiUeurs faiWe 
(1 ép-hómèrc ; ils pfox-HXjnent une fièvrc intense «t^t souvent ia?;sc-z di^fable 
lo^^u'ils mit «wvi à iJa cultWTe des microbcs, mòme si vilt'étrcHirenient 
(»i Ics fiUre. Si la dose des produits microbie^s injr'ct'»^ est teÙ'e <^'ae des 
sympt<^m*^s graves a]>)parai^sent, on constate, après nn stade pas^ger 
ùfnipertbcrmie, de l'hypcthermie. Gelle-ci «pparatt d'tiabitude dans 
Ics dernières péltodes des infcctions mortelies. Chez ies tubercnleux, 
U tubetviilin^ en petite qn«ntìté élève fortement la t^mpéfatiire, à 
(Jose "mortelle elle ì'abaisse. Certiains poisons microbiens, èelui du 
vibrion cbolériqtìe par cxemple, possèdent 'd'cs qnalit<és hy^othermi- 
^^ant-es ivmarq«ables> Le wiéc^nisme ftàce auqael les produits micro- 
biens agissent sur la t»cnìpératurc reste tré* mystèrienx. 

On le i^ait, la conrbe de la temperature varie avec la nature de ì'in- 
feKjtion et «st p^arfois ussèfe caraetéristique poat étfe utiiisable co!m*ne 
élétnent du dìagnosti-c. Elle est donc en rapport ^vec les quaìités spé- 
eiales du gv»rme, parfois rnémc avec Ics particularit<és de &on évolu- 
tioii (1), Miai* elle t^t «assi, ceia va sans dire^ en oorrélation étroite 
ax-Cft la diéfense de l'org'tìnisme ; la temperature ten<d à tedevenir nor- 
male lorsque l'infòclion est maìtrisée ou va Tètre ; c'est ce qù'on cons- 
tate très nettement par exemple ti«ns la fièvre rccuri*ént«, la pneu- 
monie, etc. L'effet cwratif dia sérum thérapeiitiquc s'annonòe fréquem- 
n>c«t "par la déferveseence. 

.'Vcceptée pendant dea si'ècles, l'idiée que la rtèvre fe^^^ésente \ine 
iv*action salutaire a *été- contestée nolamment ^ar Lk^bei^mèistcf, (Jui 
a beau^up insistè sur les effets pernicieux des teftìpéfatures tfop 
haut^. n est probable que la fièvre est utile, mais t^ndi^it reconnaltte 
qae son ròlc favt^rable n'est p«s d'émontré irriéfutablement et què le 
nnk-afìisnie «uqucl elle doit s»n apparitioh oeete trèa obseuf. Il n'y a 
p»s grand^chose à retenir des très nombreuscs expéHences t^alisées 
en vno de féehereher 8i la flèvre exerce vraimenl uWc influente bienfai- 
sanbe mt revolution des inffcction». On sait bien qu'une forte féfrigé- 
raticMi, produite pai* k contact asserÉ ppokvn^é de TeefU froMe, par 



(1) On saìt que, danà le paludismo, la nèvtc s'allumo aU moment où les 
41émen{^ (mèrozoitcs) issus dt la mulUplicatton nseitnée du pafasUc 
sout mis on libertè dans le 9Mng. 



136 INFLUENCES PROTECTRICES SECONDAIRES 

l'immobilisation, par Ics antipyrétiques à haute dose, peut augmenter 
la réceptivité.mais les effets de tcls agents sont évidemment complexes. 
Il n'est pas nécessaire que la temperature s'élève au-dessus de la nor- 
male pour que l'élaboration des anticorps soit possible (Lemaire). 
Pouf ce qui concerne la grande majorité des infections, il n'y a guère 
lieu d'admettre que les températures observées au cours des états 
fébriles méme les plus prononcés soient susceptibles de géner sérieu- 
sement la multiplication des parasites ou de deprimer leur vitalité. 
L'opinion la plus vraisemblable est que l'ascension thermique, sans 
ótre par elle-méme directement utile, est intimement liée à une sèrie 
de processus, inflammation, suractivité des organes lymphoides, libé- 
ration de produits cellulaires, etc, qui dans leur ensemble ont la signi- 
fication d'une réaction salutaire. 

La formation d'un abcès est due à l'abondant afflux des leucocytes, 
phénomène précurseur de cet acte capital pour la défense, la phago- 
cytose. Mais lorsque fmalement l'abcès en s'ouvrant vide au dehors 
son contenu,y compris les germes pathogènes, le déblayage mécanique 
opere de la sorte est salutaire ; le processus de nécrose qui permet la 
perforation des téguments et auquel contribuent sans doute dans une 
certaine mesure les ferments digestifs leucocytaires, participe donc à 
la défense ; ensuite, les phénomènes de bourgeonnement et de cicatri- 
sation s'efTectuent pour combler la cavité et réparer les dommages. 
La peau se cicatrise facilement : aussi la tuberculosc cutanee s'étend- 
elle moins aisément que la tuberculose pulmonaire. La formation, 
autour des foyers profonds d'infection, d'enveloppes fìbreuses qui les 
délimitent nettementetlesisolent en quelque sorte du reste de l'orga- 
nisme, est également un factcur important ; un phénomène de ce genre 
s'effectue, dans le péritoine, au cours de l'appendicite ; on connaìt le 
role préservateur joué par de semblables cloisonnements qui par- 
vienncnt parfois à circonscrire les points touchés par la tuberculose. 
Chez la poule injectée de bacilles d'origine humaine, on peut au bout 
d'un an retrouver les germes encore vivants emprisonnés dans une 
coque résistante : cette incarcèration 4es a réduits à l'impuissance, 
bien qu'ils aient gardè leur virulence (Dorrei). Les voies digestives éli- 
minent journellement une foule de microbes doués ou non d'aptitudes 
pathogènes, et la participation des voies biliaires dans l'expulsion des 
germes mérite une attention particulière depuis que Calmette et Gué- 
rin (1911) ont montré, à propos du bacille tuberculeux, qu'elle s'effec- 
tue plus activement chez Ics animaux doués d'une immunité au moins 
relative que chez les organismes neufs. Tous les actes physiologiqucs 
qui contribuent à restaurer l'état general compromis coopèrent évi- 
demment à la protection. Dans les maladies consomptives où l'orga- 
nisme est exposé à des pertes importantes et parfois continues de 
matériaux précieux, dans la tuberculose pulmonaire par exemple, où 
quotidienncment de nombrcux leucQcyteg sont rejetés par les voies 



l'ACTLLliS ADJL\'A\TS DE I{ÉSISrA.\(Jj: l.JT 

airicnncs, il est superflu de remarquer combien rintégrilé des func- 
tions digest ives est essentiellc. La suractivité des organes hémato- 
poirtiques, souvent suivic de leur hypertrophie, et qui rcmédie à 
l'appauvrissement du sang, conséquence de nombreux états morbides, 
entre également en ligne de compte ; de méme encorc les fonctions 
de suppléance dont certains organes s'acquittent afin de compenser 
l'état d'infériorité auqucl d'autres parties du corps, touchées par la 
maladie, ont pu étre réduites. Meme l'intervention des facultés de 
sensibilitc et de conscience a son utilité; c'est gràce à elle que l'orga- 
nisme averti évitc les causes capal)les d'accroltre les doulcurs, cherche 
un repos réparateuf, manifeste parfois méme certaines tcndances qui 
le préservcnt de l'infection (1). 

Et pour dresser sans omission, dans un inventaire systématiquo, 
la liste des capacités physiologiques susceptibles de concourir à la pro- 
tection de l'individu ou de l'espèce, ne faudrait-il pas citer encore les 
manifestations de l'intelligence ou du sentiment, auxquelles sont dues 
ces méthodes ingénieuses de la médecine preventive et de la thérapeu- 
tique, ou, dans le domaine de l'hygiène sociale, ces bienfaisantes ini- 
tiativcs, commandées par la solidarité, et qui répondent autant aux 
aspiralions de l'idéal altruiste qu'aux sollicitations d'un égoìsme 
averti? Vis-à-vis notamment de ces maladies si répandues, telles que 
la tuberculose, dont les fonctions obscures de l'étre ne peuvent venir 
à bout et que seule pourrait faire disparaltre une action collective 
énergique guidée par l'investigation et renseignée par elle sur les res- 
sources dont le virus dispose et les moyens de les tarir, de quel secours 
inestimable n'eùt pas été la généralisation systématique des mesures 
de prophylaxie et d'assistance, si notre civilisation s'y était prétée 
avec la volonté, l'esprit de suite et la munificence indispensables ! 

Il est d'incontestables principes qui ne se sont point encore imposés 
partout. Depuis longtemps, on ne conteste plus la notion que si, dans 
son intérét propre et pour sauvegarder sa famille, le citoyen doit se 
premunir contre ces redoutables éventualités, la maladie et les infir- 
mités, rÉtat, d'autre part, a le devoir d'aider le citoyen à étre pré- 
voyant. Mais c'est surtout pour ce qui concerne les maladies transmis- 
sibles, et notamment la tuberculose, que l'intervention des pouvoirs 
publics est légitime et nécessaire. Cela va sans dire, les personnes qui 
paient tribut à la tuberculose étant frappées sans avoir commis d'im- 
prudencc, la société ne peut leur adresser aucun reproche ; au con- 



(1) Salomonsen (1900) dit avoir observé que les infusoires ciliós 
s'éloigiient rapidement des cadavres de leurs congénòpcs. Les chevaux 
refusent de s'approcher des cadavres en putréfaction. Los chiens enragòs 
inspirent la terreur aux chiens normaux. La répugnance que nous éprou- 
vons pour les matières organiques décomposées est un phénomène utile 
à la preserva tion. 



M38 INJP'LUENCES PIMTECTm<CES SECONl}.AIfiES 

•traire, elle lenT doit ées excwses. IPait'Cssentiel.,tee me sani pas soti}eHi<e3it 
■les mddvidus déjà atteints tqifld ©ut wn intèrèt majeur à ce quc touties tes 
aiiesoiTes •oppartuncs 'caa 'cas de maladie transwiiissible sodeait applica óes, 
ce soni légalement ceux ^que .^a 'oantemiaaation m'a pas boacfe-és ^e-noore , -et 
v^ai foiénéficient de towite dnterveoatioofi susoeptdfcltc d'ontravcr ia dissé- 
■miaaation dia raal. LoTsqu'à l'ocoa&icKiti de la tette Amiitu bercili eoase, on 
vieaat en iaìde -aux classes pauvres, c'est égaleme^nt poooT ìtes gens for- 
tianés qia'on travaille-, piflis;qia'eici écartaint -des loyiers d'tttmJeeticna, on 
dinainue les xisques coarus par chacoaii de Tcmiccmbrer le rcidooutaiMe 
germe. Il 'cn réswlte q^c iles f'Ooads affectéi? « ia dófeusK; cositre ;le fléati 
me ssmrment «tre Jouriais par certains élèmeiits détennainés de lìa poput- 
lation ; ils doivent Tètre par tout le monde. Pnisque la vde -sociPaJe qiai 
fait jaotTe.séciirité«t mxms periaaet d'existier oomporte aiassi dcs daagers 
>et emtretient ia conlbagion, puisqa>e «oeux qiae les aiTcctàcnas traaismis- 
«ibles atteignent soaat (d'irrespoinsaMes victimes Byamt commis rinuiqiiie 
fante d'appartcnir à la coikctivité, comnBiCMt ne pas se r-allier d^e bornie 
gràce et unaninaeTtte'ittt à ce principe td'élénaentaipe éqaité qtte les sacri- 
•fices impoffés par les maladies contagieuses., et spéciaJement par la 
tubercnlose, an lien de peser sur nne minorité cniellement frappée qui 
acàète de ses sonffrances oii expie par le deuil les profits que tous 
3X!tirent de d'assocaation, devradent., avec l'acquiesoement de eeti^ -que 
le hasard préserve et en dépit d<es lobjectioMs qne soiilèvcrait pesut-étro 
nn esprit d'mddvidMaldaine endoarci, étre dmparti«lement «répartis sur 
l'ensemble de da commwnanté? Mais c'est là de rdoirtiMiiibé sociale, et 
c'est ia résdsbance de l'organisme isole que laous devxs-ns surtout envi- 



IMMU>NOTHERAP^E NON SPEaFJQUE 

Ce qui confèpe le earaetère s<pécifìiq'i*e aux efYets de la v-aecination 
ou de la vaccinothérapie, e'est l'antiioarps dont on provoque l'élabo- 
ration et qui varie selon le germe que l'on vise, c'est-à-dire selon la 
nature dn matériel inununisant. Mais il est d'aiitre part eertaiiis pro- 
«cessus qui appai^aissent les mémes et se déi>3u!ent à pe^ près semblabJe- 
ment quel que soit le vaccin-, ou, d'une fa^n generale, •quel que soit 
l'albuminoide ctranger auquel -on a reoours. La fièvrc par exemple 
est commun'èmient engendrée. Nous verroas à pmpos de la phagocy- 
tose que des virus ou vaccins très divers non seulement peuvent pro- 
duire rìnflarnmation et modifìer la répartilion des leucocytes, mais 
encore exaitent fréqueaaanaent la proliférati«n de ces cellules. Les mani- 
festalions anaphyiactiques avec les perturbatioas vaso-«aotTÌee^ dont 
elìes s'accompagnent soni sonvent !a consèquenee de rìnjectTOìi de 
piTotéines étraagères quelconques. Jl exlste une sèrie de réaclions orga- 
niques qui prennent cours dans les différentes infecti<^^'<as et qui, sans 



IMMU.\ULHEHAPIE i\U.\' Sl'liClF lijUI-: i;]'.» 

p<Hivoir ètro considéróes comme dos réponscs spócifiqucs cxclusivoment 
iippropriées au virus contre loquol la luti e est engagée, sont néanmoins 
susceptibles de contribuer plus ou moins cfficacement à la défense et 
ont cotte signification quel que soit le microbe, A priori^ on congoit 
dans ces conditions quo les offots utilos d'une intorvcntion vaccino- 
thérapique puissont ne pas présenter forcément toujours, d'une manière 
absoluo, la qualité spécifique ; on devine au surplus combien doit ètro 
delicate l'analyso des multiples phénomèncs réactionnels capables do 
coopérer à la protection, et qu'il est diffìcile de supputer exactement 
la part revenant à chacun d'cux dans les améliorations obtenues. Les 
l'onslatatiOTis danscet«rdre d^tdées sont assex dairseméfs, ■eHes se 
rapportent s'i la patlioliog'ie hanaaine et notaTO-ment à des états infec- 
tieuxcbroniques, qu'à vrai dire des influcnces assez minimes en soi sont 
parfois susceptibles de modifier d'une manière appréciable. L'exemple 
<ij'ui réoiommont a le fvlus attirò r-attention est colui de la gonoooccie 
rhronique, laqu-eile,oji le .sait,e&t nfitteiaent amendéCipar les iiijections 
<le goncicoqfues tués. Or, -divers a«beurs estiinent qii'cwi oMioat -d^s 
resulta ts très compiiralìles en injootant non pas le (gern*e spécifìqMe, 
mais d'auLres raicrobes tu-és, ou mieux encore des matériaux protéiques 
lek <^'Ue -dai sérirm ou d^ p-référeaioe <iu lait. L'itìj-ection de lait d-éter- 
niine une élévation de la temperature. Est-ce la fìèvre >qui intervient 
utileinent?.&o«,t-ce d«s modiJioations d'ardr^ vasculaire au niveau <les 
temtoires iiiiootés, «n rapport sans -daube avec des phé»omènes d'ana- 
phylaxie? s'a;git-il plutót d'une atimulataon s'exergant sur l'^appareil 
phagocytair«? l\ serait io ut à fait pix''»tìiatu-ré d^; se prcmonccr -actuel- 
lenaeat. Ouoiqa'il-en soit, il soKible lM<en que les problèmes soulevés 
par oes o liso r vati oixs rentr-ent daais \c c-adre de l'immunité et que, 
Kjuoiqoie non spócifìqwe, la iméthode de traitement eo question puisse 
ètre quAlifi^óe d'« imnaianoth-érapique ». En effet, les substances aiix- 
queJIes on a .rcoours dans oes essais de traitement, qui ne cojnportent 
point l'intervention des gerroes responsablcs, apparticrmerit couumc 
oeiux-ci à la catégorie des .aat^ènés, le&quels pejavent, i»éme lor^qu'ils 
.sont très ddfféfeats, développer -certains effets communs, Au surplas, 
la valeurdc oe prooédé non spéci fique par rappartà celle de la vaccino- 
thérapde pjpopremejit dite n'e&t pa.s encore déterininée^vec la précision 
désiral)Ie_ 



CHAPITRE VI 

SIGNIFICATION GENERALE DES PRINCIPAUX 
PHÉNOMÈNES D'IMMUNITÉ 



Les aptitudes défensives dont l'immunité étudie les manifestations 
sont-elles le resultai d'adaptations spécialement dirigées contre l'in- 
fection, ayant pour objet exclusif et par conséquent pour raison d'étre 
unique la résistance aux virus? En d'autres termes, s'il ne se trouvait 
point de microbcs pathogènes à la surface du globe, les fonctions phy- 
siologiques capables souvent d'assurer la protection, et qui sontnotam- 
ment la phagocytose et la sécrétion d'anticorps, cxisteraient-elles néan- 
moins (1)? En réalité, la phagocytose représente primitivement, comme 
Metchnikoff l'a montré, un phénomène de nutrition, car chez de nom- 
breux animaux inférieurs elle réalise l'englobement et la digestion de 
particules alimentaires de tonte espèce, et c'est méme ainsi que ces 
étres se nourrissent. Elle a souvent aussi la signification d'un acte de 
concurrence cellulaire généralement favorable à l'ensemble de l'orga- 
nisme, les phagocytes attaquant des cellules alTaiblies, dont le ròle 
est termine, et les faisant disparaìtre par digestion intracellulaire. 
L'utilisation des phagocytes pour la destruction des microbes n'est 
donc qu'une application- heureuse et efficace, à la préservation de l'or- 
ganisme, d'une fonction primordiale qui n'a pas été créée à cette fin. 
En faisant connaìtre les sérums hémolytiques et en montrant que leur 
mode d'action est tout à fait pareli à celui des sérums antimicrobiens, 
Bordet a montré que les propri étés antivirulentes des humeurs doivent, 
ausfei bien que la phagocytose des microbes, étre considérées comme 



(]) Dans cette phrase qui suggèrc l'absenci' cventuellc des propriélés 
défensives, il serait plus logique de dire simplemcnt : « s'il ne se trouvait 
point de microbes». Car si les fonctions protectrices n'existaient pas, 
tous les microbes capables de vivreaux dépens de matières organiques, 
c'est-à-dirc l'immense majorité d'entre eux, seraient pathogènes. C'est 
évidemment l'immunité elle-mèmc qui, selon qu'elle se montré insur- 
montable ou qu'elle cède, créa la différence entro les microbes inofTen- 
sifs et les microbes dangereux. 



SIGNIFICATION DES PHÉNOMÈNES l> I.MMI \ I J f: in 

l'appropriation, à la protection, de qualités préexistantes : la faculté 
d'élaborcr des anticorps se révèle de la fagon la plus evidente lorsqu'il 
s'agit d'antigèncs non microbiens, non virulents, incapables de se 
n'produire dans l'organismc auquel on les injecte, et dont la toxicité 
est nulle ou négligeable. En conséquence, cette faculté existerait 
uìéme s'il n'y avait pas de microbes ; ce ne sont pas ceux-ci qui l'ont 
lait apparaìtre. Au surplus, l'expérimentation relative aux toxincs 
iiiicrobiennes montre que la sensibilité à ces poisons n'est pas une 
condition nécessaire à la production d'anticorps neutralisants. Ainsi 
la toxine tétanique n'est pas vénéneuse pour le caìman ; cet animai 
ui'anmoins peut élaborer l'antitoxine (?>IetchnikofT). 

Il convient de remarqucr à ce propos que le róle des anticorps, à 
i'état normal, est reste plus mystérieux que celui de la phagocytose. 
<'elle-ci, abstraction faite de son intervention en cas d'infcction, scrt 
notamment à débarrasser l'organisme de nombreux déchets cellulaires. 
Mais en quoi ces anticorps dits normaux, répandus dans le sang des 
animaux neufs, et qui peuvent impressionner, soit des microbes, soit 
<Jes cellules ou éléments divers de provenance étrangère, participent-ils 
au fonctionnement normal? Des hypothèses ont été formulées. Par 
<'xemple, on a pensé (Ehrlich) que, dans les cellules où ils ont pris 
iiaissance, cortains anticorps peuvent arréter au passage, en s'unissant 
à eux, divers matériaux nutritifs qui de la sorte sont retenus et incor- 
j)orés dans la trame de ces mèmes cellules ; jouant ainsi le role d'intro- 
ducteurs, ils interviendraient fort utilement dans les processus nutri- 
lifs. Mais la démonstration expérimentale de cette conception théo- 
ii([ue n'a pas été fournie. On a émis l'idée que la présence d'anticorps 
<lans les humeurs est peut-étre l'indice d'une concurrence ou d'un 
;intagonisme entre les cellules ou les fonctions organiques, et quo sans 
<loute il existe des autoanticorps (1) ayant pour mission de réfréner 
soit la prolifération intempestive, soit la tendance à un travail exagéré, 
de certains éléments, ou bien encore de tempérer l'influence de quelques 
jìi-incipes trop actifs. Mais l'existence, dans les conditions de la vie 
normale, d'anticorps capables de reagir sur des cellules ou matériaux 
'[uelconques appartenant au méme organismo n'a pas été jusqu'ici 
• lémontrée d'une manière irréfutable, sauf peut-étre pour ce qui con- 
«(irne les sperma tozoides (London) ; encore faut-il noter que norma- 
I' ment les spermatozoides ne soufTrent pas de l'influence des principes 
tlu sérum. On trouve bien dans le sang normal divers principes anta- 
i^onistes, contrariant, par exemple, la coagulation du sang, la fixation 
<le l'alexine, l'influence des ferments, etc, mais ils ne paraissent pas 
'levoir ètre rangés dans la catégorie des anticorps que l'Immunité 
onsidère. En injectant à un cobaye, sous la peau ou dans le péritoinc. 

(1) Anticorps agissant sur Ics éléments mèmes de l'organisme où ils 
unt pris naissance. 



142 SIGNIFIGATION DES PHÉNOMÈNES D'IMMUNITÉ. 

des spermato-zoidies fotirais pa-r un aittre- e©baye-, MetalnikoH- a obteau^ 
un sérttm qui, sinen chez- l'aainasal; vivant, at* Baoi:n& éaas le» e-xp-ériensees 
inatituées in «tko, se naontre fortem^nt toxique à l'égaré ée^ speriaaa- 
tozoSdtes appartenant au cobiaye lui-mème dont id pi'ovi-eniti ; ee sèinarm 
renferaae done un atitoantic©<rp& (aufeosp^rmotoxme) ; mais les eom- 
ditions qui ont permis la prQiduction d'un tei principe soni vraiment 
tou;t à fait ao-tificielles : le fonctionne-ment noEmal de l'oirganisme ne 
les réaliise jamais. Cette réserve s'appLiojue assez juste-naent anssi à des 
autoanticOTps analogu«s,, actifs vis-à-vis d'autres élém«nts ce-liu]iaia?es 
(rate, rein, etc.),. qxxe certaiins auteurs,. Halpern notaminient (191L), ont 
affirmé avoir obtenus. Dans Ite sang de malades atteints d'iene a ffetstion 
curieuse, t'béraoglobinurie paroxystique, Landsteiner et D<*nath. ont 
mis en évixience- une siibstaiice partieipatnt n/ettena^nit des pi'opriétés 
des antkorps et qui^ impressionnaiit lies globmles rouges- du memo- OFga- 
nisme (ou d'individu'S nornaaux), se comporte comm« une. auiosensi- 
biMsatrice hémolytique. Mais il s'agii d'un étart pathologique et il serait 
téméraire d'afiSrmer q-ue des- pEiacipes dou-és de caractères comparables 
se rencontront. mènue en quantité minime, chez les sujets biea por- 
tants (1). 

On n'est pa« mieux renaeigné concernani le role jjoué dans l'orga- 
nisme par l'alexine, cette matière qu« nous voyons intervenir si acti- 
vem-ent dans la bactériolyse et l'héaaafilyse-. Coatribue-fe-elle à la résorFp- 
tion des globuiles rouges avariés on d'autres éléments eellulaires eon- 
damnés à disparaltre? eni faeilite-t-elle la eapture par les pkagocytes? 
L'hypotbèse est plau&ible, mais elle attend enccvre sa vérificatiork. &'iì 
était acquis quie l'alexine est un ferment leueoeytaire, oii poutrait 
admettre qu'elle sert essentiellement à digérer les débris celldiaires 
englobés. Mais l'idée qiic l'alexine est produite par les leu-co€ytes est 
très contestée, et il ne semble pas que ceUo matière soit vraiment un 
ferment. 

Tamii.- que la pbagoeytosc se rctrouve dans tonte la sèrie zoo-k)gique ,, 
on ne saurait affiirmer que Taptitude à produire des anticorps puissants 
et spécifiq.ues soit commune à l'ensemble des animaux. Elle ne paraìt 
bien développée que chez les vertébrés. Les invertébrés-, qui pouartant 
fournissent de nombreux exem:ples d'immunité naturelle très. solida',, 
ne rétississent guère à élaborer des anti^orps spécifìques, et corrélati- 
vemeii! ne se prètent pas à l'éttide de l'immunité acquise. Qn n'obtient 
que dt? résultats négatifs lorsqu'en appliquant méme très prudemmcnt 
les procédés de vaccination on eherch'C' à protéger ces animaux contre 
les microbes vis-à-vis desqueLs ils se montrent normalement récep- 



(1) Au surplus, rautosensibilisatrice dont TI s^agit n'est pas cntièremenl 
comparabile aux anticopps ètudiés en Immunité, notamment poiar ce quii 
concerne les tcmpératures auxquelles elle est susceptlble d'agiir. 



SlGNIFiCATtON DZrs I^BÉNOMÈNES R'IMMUNITÉ Ili 

lifs ( li). Le» tentativos yisaoi ài L'aLtentioa d'antitoxiDues Ee&t«at infruc- 
tuoustfs ; e;' est ce- q,u« Metcluiikoflf. (1900) a constate pour c« qui con- 
cerne Ijtt' scoppion, le grilloB., la mygale (2^, etc, in}o€tés- de toxiiic 
tétaiikidfi. On suppose-i/a peut-étre qu<t li'iUJiLieoups est élahoré^ vaaÀty 
resto- c.ajiiftonné dans les cellales prodiictrices. ; s'il eii étaife ains-i^ on 
dcvraii. observer quo la. toisiae iajpctée- est n,outrali&ée dans le cocps, 
ce qui n'cst pas 1« eas ; cluez 1«- seonpion^ qui; tolòue fort bien. le poii>on 
tétanique, oo retrouve coluirci dans le foie,. mÙBae apcès un. temps 
prolong?', mais jamais oa. q« pcat décelM-, dans l'oi-ga-nism.© la présence 
d'autìitoxine-. ì\J<otclwiikolt n'a pas- réussi davaatage à obtenir chezf les 
invertébrés det> sesitóibilisatrrcos ou des précipitines comparables par 
lours pi'opciétés au.^. anticoa-ps coures-pondants des vertébiués ;. lorsqu'oa 
iajecle à plusieurs: repiuses du sang d^fibriuiéd'oiseau oade raiammifère 
à des escargots ou h-, d«s vers blancs, ces éléments sont englobés- pai' 
les leucocytes-,. mais il ae- se d«YGlfìpp© pa& de propriiété h€'niO'lytiq«<> 
ilans le plasnaja. Drew, Fcédérieq;, qui plus Bécemment ont repris 
l'étude de cette questioa (19-11-13.), n'ont obteau encore quo des résul- 
lats négatifs-. Toutefois^, certains au:teur& sont parvenus à cenforcer 
d'u»e maoière bien appréciabl« des ppopriétés q-ui à vrai dir^ étainMife 
(It'jà prononcées. D'iatéressantes recherches de Cantacuzènc (19-12) 
unt montré nofcauHneat q,ue- les. Uuuieurs à{ Eupagiirus- Prideawùu 
(cru&ba,cé d-écapode) Haanitestent a l'état normal une propEiété preci- 
pitante et un, pouvoii" hémolytiqiie très nets à l'égard des globules de 
lapin paiR exeniple ; rinjectioa de ces éléments rend Ics humeurs- plus- 
nctives (3) ; le chaufTage à 55° leur enlèvc: om^ qualités aussi. bien apnès 
qu'avant l'immunisation.. La résorption de- l'antigene injecté est très 
I>énible et très lente^ ti y a lieu. d'ajoater qju.'en 1916 Cantacuzèmi a 
iinoaeé a.voir réussi à taire apparaìtre ch€z, l'escacgot,. pac injection 
tle sang de mouton, des agglutinines- et précipitines. Quel que soit l'in- 
t t'-rèt de ces dt3rLnées^, l'ensemble des constatation.s démontre que l'ap- 
titude à produire de véritables anticorps spécifiques est, sicoa l'apa- 
nage exclusif des animane supériours, au moins considérablemont 
]ilus développée chez eux ; cefeit n'invite pae-à reconnaitre à la capa^- 
.citió d/élaborer ces priacipes une imporbance foadamentaio d«ins \m 
]irocessus vitaux. Gliez: les vertébrés, la production dtìs anticorps 
-cmbltì étre cn rclationaveclal-empératuj'e du corps ; IVktchnikoft" (1901) 



(1) Il convient à vrai dire di' remarquer à ce propos que l'expérimen- 
l;i l'ion sur les invertébrés est difflGile. 

(2) Une dnse de toxine aapaA)l« de tuer 1 OOG souris ne pneriuii aaicuii 
Iruuble chuz la mygale. 

(3) D'après Cuntacuzène,.les humeurs des crabes hébergeant des sac- 
culines manifestent certaines propriétés (analogues à celles des sensi- 
liilisatrices) vis-à-vis des tissus de ces parasites. 

Noguchi a obtcuuy, ctLOZ le limule, des résultats analogues à ceux de 
< latac.uzène. 



144 SIGNIFICATION DES PHÉNOMÈNEF, D'IMMUNITÉ 

a montré en effet que l'alligator fournit des anticorps lorsqu'on le 
maintient à l'étuve, mais n'en élabore pas à la temperature ordinaire, 
D'après Hausmann (1906), les chauves-souris font des anticorps 
lorsqu'ellcs sont éveillées, mais n'en produisent pas pendant le sommeil 
hiliernal. D'une fagon generale, il est reconnu que les phénomènes 
d'immunité acquise se manifestent beaucoup plus nettement chez les 
vcrtébrés supérieurs que chez les batraciens et Ics poissons. 

Puisque, comme la phagocytose, la proprietà que les animaux ou 
tout au moins les vertébrés possèdent d'élaborer des anticorps résulte 
d'aptitudes physiologiques primordiales, dont la genèse n'est pas attri- 
buable à l'infection, il est cvident que c'est semblablement dans le 
cadre des phénomènes normaux et non dans celui des processus patho- 
logiques qu'il faut chercher la raison d'étre primitive de cette qualité 
la plus frappante des anticorps, à savoir la spécificité. C'est elle, nous 
l'avons vu, qui fait converger les forces défensives do l'organismo vers 
le but que le traitement par les vaccins ou les sérums leur assigne ; elle 
est l'élément sine qua non de ces méthodes préventives ou curativcs 
qui consistent dans l'habile utilisation des ressources physiologiques. 
Mais comme les anticorps eux-mémes sur Icsquels elle s'imprime, elle 
ne résulte pas d'une adaptation suscitce par la pénétration des virus. 
L'idée s'impose qu'elle doit intervenir dans les processus normaux et 
étre un facteur décisif d'actes sans doute importants. Toutefois, cette 
notion qu'on sent juste en principe reste vague, car il faudrait, pour 
s'expliquer la spécificité des anticorps, connaìtre le motif profond de 
leur existence, et nous l'ignorons. 

Ouoi qu'il cn soit, la spécificité des immunsérums a pcrmis de recucil- 
lir d'importantes constatations. Notamment, elle a mis en pleine 
lumière les différences de constitution physico-chimique des espèces, 
qu'il s'agisse d'étres très simples comme les bactéries, ou d'organismes 
supérieurs. Cette diversité, que des réactifs délicats comme les sérums 
hémolytiques ou précipitants trahissent si clairement, nous a fait 
comprendre pourquoi les divers animaux ne se montrent pas également 
réceptifs à l'égard d'un méme gerpie. Un mème virus, lorsqu'il parvient 
à se développer chez des organismes très différents, ne provoque pas 
cn general des symptòmes identiques, et, d'autrc part, la parente 
zoologique se traduit, sinon avec une fìdélité absolue, au moins d'une 
manière habituellement reconnaissable, par des analogies dans revo- 
lution morbide. Par exemple, la syphilis ou la fìèvre typhoì'de du 
chimpanzé présentent avec les maladies correspondantes de l'homme 
une similitude de manifestations et d'allure que n'offrent pas au 
mème degré les infections développées chez le lapin par les mémes 
germes (1), et qui, on n'en saurait douter, est en rapport avec le fait 

(1) Il faut remarquer que, d'autrc part, l'aptitude des parasites à 
s'accoutumer à divers hòtes tend à rendre moins apparentes, au moins 



SIGNIFICATION DES PHÉNOMÈNES D'IMMl \l I j; I ir, 

que l'homme et les singes supérieurs, et non l'homme et le lapin, se 
rcssemblent au point de vue de la constitution physico-chimique des 
albuminoides. En efTet, la spécificité des immunsérums, qui distinguo 
Ics espèccs et permet de retrouver la provenance des matériaux albu- 
minoides soumis à l'épreuve, nous donne aussi, n^étant pas absolue, 
le nioyen de dcceler les afTinités d'origine et de préciser les relations de 
parente ; par exemple, un sérum actif à l'égard du sang de poule l'est 
aussi, plus faiblement mais très visiblement encore, vis-à-vis du sang 
de pigeon (Bord^t, 1899). La parente de l'homme et des singes supé- 
rieurs a cté mise en évidcnce, par les sérums appropri és, de fagon incon- 
testable, et l'on possedè aujourd'hui de nombreuses données de ce 
genre (Griinbaum, Nuttall, Uhlenhuth, etc.). 

C'est ainsi que la découverte de la qualità spéci fique dans les immun- 
sérums obtenus par injection d'éléments provcnant d'espèces animales 
difTérentes a considérablement étcndu la portée de la notion mémc 
de spécificité : ce caractère marque de son empreinte, d'une faQon 
generale, les matériaux albuminoides de chaque étre vivant. Chez des 
espèces différentes, les substances correspondantes ne sont pas, poni- 
la plupart, bàties exactement de méme, leurs molécules se distinguent 
très souvent par de menus détails d'arcliitecture ou par la manière 
dont elles sont agrégées, et cette diversité est le témoignage matèrici 
de l'autonomie des espèces et sans doute aussi la cause profonde qui la 
maintient (1). 

C'est elle qui voue à Tinsuccès et rend vains nos essais de transfor- 
mation des espèces méme les plus humbles, qui assure la stabilite et la 



à première vue, les difTéreiices qui peuvent exister entre ceux-ci ; mais 
rétude attentive des variétés microbienaes ainsi apparues démontre 
souvent qu'à certains égards elles se distinguent les unes des autres ; h 
la diversité des animaux correspond celle des races virulentes respecti- 
vomcnt adaptées à chacun d'eux. 

(1) Avant la découverte des sérums hémolytiques, Gautier avait déjà 
exprimé l'idée que la diversità des espèces est l'expression visible de 
différences d'ordre physico-chimique, et il avait, à Tappui de cette opi- 
nion, invoqué certaines constatalioiis fort remarquables. Gautier a 
mentre que les diverses variétés de l'espèce Vitis vitifera se distinguent 
chimiquement : les tannins et les matières colorantes qu'on y trouve, 
bien que se ressemblant beaucoup d'une variété à l'autre, ne s'y pré- 
senteut pas avec des caractères tout à fait identiques. On savait déjà, 
au surplus, que les oxyhémoglobines des divers mammifères se distinguent 
par quelques propriétés, par exoinple le degré de solubilité et la forme 
cristalline. Mais c'est grace aux rechcrches poursuivies en Immunité que 
la notion de la diversité physico-chimique des espèces a pu s'appliquer 
d'une faQon generale aux constituants albuminoides essentiels de l'orga- 
nisme, et aux élémenls cellulaires eux-mémes. D'autre part, les récentes 
acquisitions de la chimie biologique plaident netlement en favcur de 
cette idée que chez chaque espèce animale il existe dans le métabolisme 
des particularilés réellement spécifiqiies. 

L'Immitnilc. 1" 



i46 SIGNIFICATION DES PHEXOMÈNES D'JMMUNITE 

pureté specifìqiies et sléi'ilisc Ics croisemciits entro o^yx-'ccs quclqucpcii 

éloigncc?, lesqiiolles, si l'on peiit ainsi dire, sont clumiqiiemfnl incom- 

Y>atil)les, pnisque les matériaux complexes, cellulaires ou anioriìlus, 

provenant de l'unc d'elles et introduits dans im organisme non iden- 

tique, sont considérés par cel^i-ei comme des <''lérnents indésirables 

qu'il faut combattre et s'efforc^r de détruire. C'est elle encore qui 

condamne au dépérissement, à l'étiolement et à la rt'sorption finale 

les fragments de tissu que l'on greffe sur un organisnu^ trop dilTérent 

de celui qui les a fournis. De pareilles boutures ont besoin, pour s'im- 

planter vigourexiscmcnt, pooar s'acdimater et prospércr, de la eonni- 

vence d'un sol foospitalier, leur rappelant leur provenancc, où elles 

puissent se sentir chez elles et rencontrer de la part des cellules appar- 

tenant à l'organisine qui sera désormais leur abri, l'accueil tolérant 

■et la secrète bienveillance que ralTmit*'' d'origine, attestée par l'identité 

de la structure moléculaire, garantit. Aussi la rdiirurgie a-t-elle recours, 

lorsqu'elle pratique des greffes, à des tissus vcnant d'organismes de 

méme espèce. On constate parfois méme, tant l'influence de l'origine 

est prononcée, que les transplantations d'artères par exemple réus- 

sissent mieux (Garrel et Ingebrigtsen) lorsque le fragment inséré 

provient de l'individu lui-nièmc sui' lequel on tente l'opération, Sou- 

vent, et spécialement lorsque cette condition éminemment favorable 

n'est pas réalisée, l'artère transplantée se transforme totalement en un 

cylindre de tissu conjonctif dans la paroi duquel on ne trouve plus ni 

fìbres musculaires ni frbres élastiqiies. De méme encore il faut, pour 

que les grefles de tumeurs malignes réussissent, eque les deux animaux, 

celui qui fournit le tissu néoplasique et celui qui le rcQoit, appar- 

tiennent à la méme espèce, et qui plus est, dans certains cas (tumeur 

de rat Mane, sarcome de poule), à la méme race. 

Les cellules sexuelles, dépositaires de l'ensemble des propriétés spé- 
cifìques, portent aussi, comme il faut s'y attendre, l'empreinte de ces 
caractères distinctifs d'ordre physico-chimique. L'extrait d'ceufs 
d'étoile de mer n'est pas nocif pour les spermatozo'ides d'espèce iden- 
tique, mais tue les spermatozo'ides d'espèces différentes, ceux de l'our- 
sin par exemple (von Dungern, 1902). L'intérét de telles constatations 
n'a pas échappé aux embryologistes ; bornons-nous à ce propos à faire 
all-usion aux recherches de Godkwski et de Herlant sur l'antagonisme 
des spermatozoides d'espèces différentes lors de la fécondation. 

C'est encore cette notion de l'autonomie physico-chimique des 
«spèces qui a fait apprécier davantage la necessitò des fonctions diges- 
tives et éclairé d'un jour nouveau leur signifìcation. Naturellement, 
nos aliments doivent étre solubilisés pour que la résorption soit possible. 
Mais les matières albuminoìdes ingérées doivent aussi étre dénaturées, 
■et c'est cela que les sucs digestifs réalisent. Pour étre^acceptées dans 
l'intiiaité de notre organisme, prendile rang parmi nos^éléments consti- 
tutifs et étre incorporées dans notre trame, les molécules complexes 



SIGNfFICATION DES PHÉNOMÈNES D'IMMUNITÉ 1 17 

lioivent porter le sceau de notre espèce, qu'il faut substituer à l'estam- 
nille étrangère. Par conséquent, le cachet dénonc^ant la provcnanco 
iloit tout d'abord étre elTacé, d'où la nécessilé d'une désintégration 
l>réliminaire suffisamment profonde (1). Il faut commencer par dislo- 
quer les édifìces et, selon l'expression d'Abdcrhaldcn, utiliser Ics 
hriques (2), pour procéder alors, suivant un autrc pian, conforme cette 
lois à l'architecture moléculaire qui nous caractérise, à la reconstruc- 
' ion des divers assemblagcs, lesquels, rcmaniés de la sorte et désormais 
liumanisés»,sont fìnalcmentadmis à faire partie intégrante de notre étre. 



(1) Chcz le uouveau-né nourri au lait maternel, la dénaturation de 
l'albuminoide n'aurait pas de raison d'ètre, l'aliment est en grande partie 
rósorbé cn nature. 

(2) Avrai dire, on n'a pu encore préciser nettement la nature de tous 
los fragments que donnent, en se désagrégeant sous rinflucnce des sucs 
di-^estifs, les matériaux protéiques ingérés. L'hydrolysc se poursuit-elle 
jusqu'à ce que Fon ne trouve plus que des acicU's aminés, cu laisse-t-elle 
-iibsister, à coté de ceux-ci, des fragments plus volumineux, albumoses, 
;M.'ptones, polypeptides, susceptibles d'ètre résorbés sous cette forme? 
Il serait diffìcile actuellement de trancher la question. D'autre part, on 
nesait exactement où ni de quelle fa^on s'opère iarcconstruction desédifu 

■s protéiques au moytn des matériaux que le travail de démolition a mis 
I !a disposition de l'organisme. Quoi qu'il en soit, selon les espèces, ces 
édifìces se distinguent, ainsi qu'il résulte notamment des recherches 
d'Osbornc et d'Abderhalden, non seulement par la manière dont les 
tragmeiits constitutifs sont arrangés, mais aussi par les proportions sui- 
vant lesquelles chacun d'eux entre dans la composition de l'ensemble. 
L'importante découverte que la digestion pousse la désintégration 
Ics albuminoìdcs beaucoup plus loin qu'on ne le supposait jadis a fait 

oncevoir de sérieuses espérances quant à la possibilité de faire inter- 
venir, dans i'alimentalion, ces principes azotés relativoment simples, 
polypeptides ou acides aminés, résultant de l'attaque des protéiques 
soit par les ferments, soit par les acides. Le problème est à vrai dire bien 
complexe. Quels sont, parmi les nombreux produits de i'hydrolyse, ceux 

[ui seraient le mieux susceptibles d'ètre assimilés? La question se pose 
lUSsi de savoir si l'uno de ces espèces chimiques peut ètre utilisée lors- 
• [u'on la présente isolément à l'organisme, ou bien si, pour reconstruire 
la molécule protéique, celui-ci n'exige pas formellement d'avoir à sa dis- 
position, au méme moment, toute une sèrie de produits azotés, éléments 
divers mais tous indispensables du nouvel édifice. Les premièrcs tenta- 
tives visìnt à assurer, au moins partiellement, l'alimentation des ani- 
inaux ou mème de l'homnie au moyen d'acides aminés ou substances 
analogues sont ducs à Effront (1888-99) ; cet auleur employa les produits 
izotés de ce genre exislant dans les mélasses ou résultant de I'hydrolyse 
ioide de matières vègélales (foin, dréches) ou animales (sang, blanc 
d'ceuf, etc.) ; il constata que ces substances sont assimilables et pcuvent 
luaintenir pendant uu certain temps l'animai en élat d'équilibre azoté ; 
les expériences tentécs chez l'homme donnèrent des résultats satisfai- 
sants. Les recherches d'EfTront furent reprises et étendues par Lcewi 

1902), et surtout par Abderhalden et ses collaborateurs (1904-12), 
lesquels, associant divers acides aminés, ont pu coiistituer des mélanges 
doués de propriétés alimentaires incontestat)les. 



DEUXIÈME PARTIE 

IMMUNITÉ CELLULAIRE 



CHAPITHE PREMIER 

DIGESTION INTRACELLULAIRE. 

RÉSORPTION, INFLAMMATION ET IMMUNITÉ 

DANS LA SÈRIE ANIMALE 

PHAGOCYTOSE ET ALIMENTATION 

Myxomycètes. — Les masscs de matière vivante (plasmodes), que 
forment en se fusionnant les zoospores des myxomycètes, soni ani- 
mées de mouvements amiboides ; c'es-t gràce à cette mobilile proto- 
plasmique qu'elles peuvent s'alimenter. Le protoplasme visqiieux des 
plasmodes, qui nVst point limite par une m,embrane et qui trahit uno 
scnsibilité remarquable à des excitants divers, percoit la présence des^^ 
corps étrangers et notamment le contact de& partieuies nutFÌtives. Il 
pousse des prolongements qui se coulent et s'étalent le long de l'objei 
à capturer, l'entourent, l'enserrent et l'englobent, pour se rétracter 
ensuite et le ramener à l'intérieur du corps. &i la particule ab&arbée est 
indigeste, inattaquable^ elle est bientot expul&ée gràce aux mouve- 
ments protoplasmiques ; si elle peut au contraire servir à Valimenta- 
tion, «ne vacuole digestive se constitue pramptement autour d'elle. 
Il a été démontré que les plasmodes peuvent s'emparer non seulément 
de matières martes, de débris variés, mais aussi de proies vivantes^ 
notamment d'algues telles que des diatomée& ou des cyanophycées, 
de protisles tels que flagellés ou infusoires. Ces petits organismes 
sont rapidement tués au sein de la vacuole, subissent des altératioDS ^ 
régressives manifestes et sont fmalement résorbés. Il y a longtemps 
déjà, Krukenberg (1878) trouva dans la substance plasmodique un 
ferment qu'il presuma étre analogue à la pepsine, capable comme 
celle-ci d'agir en milieu acide ; ielle est en effet, comm«^ l'a montré 
Metchnikoff, la réaction du liquide contcnu dans la vacuole digestive : 
des grains de tournesol bleu, ingérés par le protoplasme, et qui s'en- 
tourent d'une vacuole, virent au rouge. A vrai dire, ce ferment 
capabie de dissoudre des albuminoides tels que le blanc d'ceuf coaguU. 
opere également, d'après les recherches plus récentes de Geiakowsky. 
en milieu neutre ou légèrement alcalin ; il se rapproche à cet égard de- 
la trj'p&ine. 



152 DIGESTION INTRACELLULAIRE 

Protistes. — L'alimentation des protistes, ces étres rudimentaires 
qui concentrent en une cellule unique toutes les fonctions nécessaires 
à la vie, est parfois assurée, comme c'est le cas pour ces flagellés para- 
sites, les trypanosomes, par la simple diffusion, à l'intérieur du corps, 
des principes nutritifs en solution dans le milieu ambiant. Mais chez 
un nombre considérable d'espèces, le protoplasme absorbe des maté- 
riaux solides. De méme que celui des myxomycètes, le protoplasme nu 
des rhizopodes s'épand lentement comme une lave demi-liquide, pre- 
gresse sous forme de prolongements plus ou moinsténus, puis se retire, 
phénomène si caractéristique désigné sous le nom de mouvement 
amiboide. Chez les amibes, qu'aucun revétement ne protège, ces 
pseudopodes peuvent étre émis par n'importe quel point de la surface 
du corps ; aucune différenciation n'intervient à cet égard. Une parti- 
cule nutritive est-elle rencontrée, le pseudopode l'englobe et la ramène 
par rétraction en un endroit également quelconque de la masse ami- 
bienne. Après digestion, les résidus insolubles sont abandonnés par le 
protoplasme qui, tout en rampant, les séme sur son chemin. Chez 
d'autres rhizopodes, pourvus d'un abri solide tei que coquille ou gaine, 
une certaine localisation du proccssus est inévitable, les pseudopodes 
ne pouvant se projeter qu'au niveau de l'orifice et étant obligés, lors- 
qu'ils rentrcnt avec leur butin et se fusionnent dans l'ensemble de la 
masse, de suivrc la méme voie. Lorsque l'ouverture est très petite, 
chez les foraminifères perforés par exemple, les proies volumineuses, 
arrétées au passage, ne pourraient étre incorporées ; sussi sont-elles 
digérées à l'extérieur du corps, dans le pseudopode lui-méme qui, 
s'épaississant à ce niveau par afflux abondant de protoplasme, résorbe 
par ses propres moyens l'aliment, puis, ayant excrété les résidus, 
retourne à son point de départ. 

Chez les protozoaires dont le protoplasme est inclus dans une fine 
et résistante enveloppe, celle-ci parfois ne présente pas d'ouverture, la 
nutrition s'accomplissant alors par osmose ; c'est, nous venons de le 
dire, le cas d'espèces vivant en parasites. Mais chez celles qui mènent 
une vie indépendante, on trouve, très généralement, un orifice qui sert 
^ la pénétration des particules alimentaires et qui fréquemment est 
entouré d'appendices mobiles facilitant la préhension. Presque tout le 
contenu des infusoires ciliés est constitué par du protoplasme digestif. 
Amenées à l'intérieur du corps par les courànts protoplasmiques, les 
particules alimentaires, bactéries par exemple, s'cntourent d'une 
vacuole et sont résorbées. 

Certains protistes s'emparentassez indili éremment dematériaux quel- 
conques, sans paraìtre s'inquiéter beaucoup de leur valeur nutritive. 
Mais dans ces cas la réaction ultérieure varie selon que l'objet ingéré 
est utilisable ou non ; s'il ne l'est pas, il est d'habitude rejeté promp- 
tement sans qu'une vacuole digestive ait apparu (Metalnikoff). D'autres 
protozoaires opèrent un choix plus judicieux parmi les éléments qui 



PHAGOCYTOSE ET ALIMENTAI' lON 101! 

passent à leur portée, négligcant ceux qui ne leur conviennent pas ; 
(•'est ce que SchaefTer notamment a observé en étudiant le Slenlor 
(•(eruleiis; parfois ils acceptent exclusivement des particules d'une 
nature ncttcment détérmince. Les infusoires semblent mème capables 
d'éducation : les paramécies nourris longtemps de substances indi- 
;restes en absorbent de moins en moins et fìnissent par les refuser, tout 
t'n continuant à manger d'autres matières (MetalnikofT). Au moins 
chez certains protistes, divers étres vivants tels qu'infusoires, roti- 
fères, et mème petits crustacés, peuvent étre absorbés. Souvent ces 
proies sont rapidement tuées par le protoplasme qui les imprègne de 
matières toxiques ; la mort est parfois plus lente, et s'il s'agit d'étres 
itiobiles, on peut voir leurs mouvements persister quelque temps au 
sein de la vacuolo . 

On voit souvent des amibes chercher à s'emparer d'objets très 
allongés, tels que fdaments d'algues, quelespseudopodes neparviennent 
pas toujours à envelopper entièrement ; soumis à l'influence digestive, 
le fragment englobé change d'aspect et subit des modifications que le 
centraste avec la partie restée libre rend plus manifestes. Ainsi les 
oscillaires, bleuàtres à l'état normal, deviennent jaunàtres,' tandis 
que la paroi se ramollit et que le filament se résout en trongons (Rhum- 
bler). On a pu établir, chez les amibes ou les infusoires, qu'au début de 
l'acte digestif le sue vacuolaire oltre une réaction acide ; c'est alors 
que la prole ingérée est tuée et subit des altérations préliminaires ; 
ultérieurement la réaction vire, le liquide devient alcalin, et c'est à ce 
moment (Greenwood et Saunders, MetalnikofT) que s'accomplit la 
digestion proprement dite des matières albuminoides. On emploie 
avantageuscment, à titre d'indicateur, le tournesol, le neutralroth qui 
rougit sous l'action des acides et brunit en milieu alcalin, ou bien encore 
la solution d'alizarine sulfoconjuguée qui jaunit par les acides. 

On a pu obtcnir sur milieu solide (gelose) des cultures d'amibes, en 
leur offrant comme nourriture des bactéries mortes ou vivantes (bacillo 
coli par exemple), qui constituent pour elles un aliment fort appropriò 
et qu'elles englobcnt très volontiers, En soumettant de semblables 
cultures d'amibes à des procédés d'extraction, notamment à la macé- 
ration en glycérine, Mouton a obtenu des sucs doués de propriétés 
digestives manifestes, qui disparaissent sous l'action du chauffage 
à 60^*. L'extrait liquéfie la gelatine et solubilise la fibrine ; il attaque 
aussi, plus faiblement, l'albumine ooagulée ; les effets les plus nets 
s'obtiennent en réaction légèrement alcaline ; il s'agit d'un ferment 
analogue à la trypsine. Fait intéressant, des amibes nourries de coli- 
bacille fournissent un extrait capable d'agglutiner fortement les émul- 
sions de ce microbe, puis de les cclaircir. 

Mystérieux dans son essence comme la vie dont il est la si frappante 
cxpression, le mouvement amiboìde a été l'objet d'analyses péné- 
trantes ; pour en saisir le secret, on a cherché à le ramener à un phéno- 



154 BIGESTION INTRACELLULAmE 

méne purement physico-chimiquo et à le reproduire sans aucune inter- 
vention de matière animée. Le jeu de la tcnsion super fic ielle produit, 
dans des conditions qu'it est aisé de réaMser, des déformations de sur- 
faces. Lorsquie les conditions voulues d'affinité de contact sont réali- 
sécs, une particule peut étre englobée par un liquide, et étre easuite 
cxpulsée. C'est ce qu'on observe lorsqu'une goutte de cliioro forme 
touche une petite tige de verre enduite de gomme-laque. Tout d'abord 
l'englobement s'effectue, mais les actions de surface se modifiaint par 
suite de la dissolution de lia gomme-laque dans le chlorof ©rme , la tige 
est ensiiite rejetée. Ouel que soit l'intérét d'expériences de ce gcnre, 
clles ne fournissent, cela va saas dire, qu'uno image imparfaite, peut- 
étre mènie infidèle, des phénomènes si compliM- • i si délicats dont le 
protoplasmc vivant est le siòge. 

Métazoaires. — En résumé, la digestion intracellulaire est le pro- 
cessus habituel assurant la nutrition des pro4isfees, mais elle se 
retrouve, investie d'autres fonctions, ehez les étres les plus élevés, et 
c'est le grand mérite de Metchnikoff de l'avoir poursuivie à travers la 
sèrie des espèces. Des cellulcs qui mangent — des phagocytes — 
capables d'englober gràce à leurs mouvements amiboìdes, et de résor- 
ber gràce à leurs sucs digestifs, existent chez tous les animaux. 

Bien ([ue constitués de nombreuses celiuks, les métazoaires infé- 
rieurs n'ont ree^urs encore, pour s'alimenter, qu'à la pbagocytose, 
c'est-à-dire a la capture de particules par des eellules amiboidcs. 
C.omme Metchnikoff Ta montn'. la digestion des alimemits ekez fes 
spongiaires, les eoelentérés, la pluparL des turbellariés etméme quelques 
mollusqucs fgastéropodes inférieurs), est intracelliailaiTe. Chez les 
cponges, UH revétement endodermique constitué de eellules épithé- 
liailes tapisse les eanaux où l'eau contenant les matériaux nutritifs est 
admisc. C.es célluiles émettent des prolongements amiboides et s'em- 
parent des particules en suspension. Lorscfue fei prole à capiurer est 
vol'umineuse, plusieurs eellules phagocytaires peuvenut ménme, en. se 
fusionnant, constituer une masse protoplasmique (plasmode) capablt^ 
de l'enrober entièrement ; ce fait se constate avcc beaucoup d'évid'encc 
no-tamment chez les turbellariés. 

Est-ce cxclusivement l'endoderme qui se trouve investi de la ionctioa 
phagocy taire? L'étude notamment des éponges a momtré que la diges- 
tion intracellulaire peut également étre opérée par des éléments més©- 
dermiques. Chez ces animaux, entre l'eetoderme constitué d'ima épi- 
théliiam plat limitant le corps, et répithélium cylindrique endo'dermÉqu(^ 
revétant les cànaux om pénètre l'eau tenant en suspension les maté- 
naBix alimentaires, se trouve le mésoderm;©, parsciur de nom-bireuses 
eellules douées, ellesaussi, de propriétés phagocytaires trèsprononcées. 
Ces éléments aradboides sont, comme les eellules de l'end'oderrae, 
capables d'absorber les pariicvdcs venant du dehors et entratoées 
jusqu'à elles. Fait remarquable, clles- englobent aussi les corps étran- 



PHAGO€YTOSE ET ALIMENTATlùN 155 

gors que Toni insère dans l'éponge ; s'iLs sont troj) volummeux poiir 
étre ingérés, elies s'aeGÙmulent autour d'eux en les enveloppant. 

La digest ion intracellulaire est particulièrement intéressante ci;; ex 
les aetinies, où elle a été observée éès 1880 par Metchnikofì" et étudr^i> 
ensiiite trts attentivement par divers savants, notammcnt par Mes- 
nil (1901). Ces animaux très voraces s'emparent souvent de proies rela- 
tivemont très grosses (anijn^aux marina tels que crustacés) et a'ont 
cependant, pour en venir à bout, d'autre re&source que la phagocytose : 
ils ne possèdent point, comme les antmaux supérieurs, de tube digestif 
où se Gotlectent des sécrétions dissolvantes. Saisie par les tentacules, 
la prole est engloutie dans une cavité gastro-vasculaire, de la paroi d • 
laquelle se détachent des cordons (filaments mesenteri ques) qui s'in- 
sinuent dans les rnterstices de l'objet capturé et en pratiquent une- 
véritable dissection. Or, les filaments sont tapissès d'un épithéliuira' 
à protoplasrae amiboìde émcttant de long& pseudopodes qui effec- 
tuent l'englobement. Ces cellules se gorgent de nourriture. Elles fa- 
briquent d'ailleurs des diastases très actives que Fon peut ctudi* r 
(ÌVl'esnil) en préparant un extrait des filaments mésentériques. Cet 
exti-ait renferme une espèce de trypsine digérant la fibrine, l'albumino 
ooagulée, la caseine, et agissant en milieu alcalin, neutre ou mérae fai- 
blenwnt acide ; il contient aussi une presure et une lipase ; il dissont 
les globules rouges. L'extrait des cellules phiagocytairis d( s éponges 
jcuit de propriètés analogucs à celks de l'extrait d'aetinies (Cotte). 
Le sérum des vertébrés contrarie nettement l'influence de l'enzyme 
protéol^diique de l'extrait d'aetinies ; on sait qu'il agit de la méme 
fa^on sur le sue pancréatique. 

Les planaires constituent aussi un excellent matèrici d'étude pern- 
ia questioTi qui nous interesse. Ces vers plats sucent le sang des ani- 
maux qui passent à leur portée ; ils en remplissent leur tube disgestif, 
dont la paroi est revétue de grosses cellules amiboides émettant des 
prolongements qui plongent dans le liquide ingéré et s'emparent des 
globules rouges. Bientòt entourés d'une vacuolo digestive, ceux-ci 
s'altèrent profondément, se dissolvcnt en grande partie, ne laissant 
que quelques débris excrétés ensuite dans l'intestin. L'extrait de ces 
cellules phagocytaires jiouit é'vm: pouvoir hémolytique très net. 

Aufur età mesure qu'on s'élève dans l'échelle zoologique,la pliagocy- 
lose alimentaire, assuirant la capture et M digestion des matériaux 
iiutiitiis, perd de soq importance ; elle £ait place à un mécanisme plus 
I erfectionné. Héalisée indiifféremment par les cellules endìderrniques 
( u mésedcirniqui*» ehez ks éponges, elle n.e l'est plus, chez les médMsee> 
Ics planairts, cfc, que par rcr.dodeime. Bientòt celui-ci mème abdiqU'C, 
car cLez ks animaux &upérieurs,.et déj<'i mème chez la» piupart des vers,. 
des glandes différeneiées se chargent de préparer ks etLzymes, et l'éla- 
loiaticn des alimenls s'cffectue dans une cavité digestive. En d'autres 
tciincs, d'ÌHtraeelljul.aire qu'elle était, la digestion devient extracellu- 



156 DIGESTION INTRACELLULAIRE 

kiire. Chez certains animaux, tels que Phylirhoe (mollusque gastéro- 
pode), on observe la coexistence et la collabora tion de la digestion 
intracellulaire qui persiste encore, et de la digestion extracellulaire qui 
met cn oeuvre des sucs sécrétés par des glandes. Ceux-ci impriment 
aux aliments des modifications préliminaircs et les désagrègent : les 
particules ou grumeaux résultant de cette dislocation sont saisis par 
l'épithélium amiboide des appendices coecaux et rmalem3nt dissous. 
Chez les arthropodes, la plupart des mollusques et des vers, et chez 
tous les vertébrés, la digestion intracellulaire n'intervient plus dans 
l'élaboration' des aliments, que des organes digestifs perfectionnés 
sont chargés de soumettre à l'action de ferments appropriés. 

Est-ce à dire que la phagocytose, n'ayant plus de raison d'étre, 
disparaìt sans laisser de traces et que, dans notre propre organisme, 
on ne constate plus ce phénomène de l'cnglobement? En réalité, nous 
venons de le dire, tous les animaux, méme les plus élevés, possèdent des 
phagocytes. 

En fait de phagocytes, nous avons avec prédilection considerò 
jusqu'ici, chez les éponges, actinies, planaires, etc.,, les cellules endo- 
dermiques qui tapissent la cavitò digestive, et qui, en raison de leur 
situation et de leurs propriétés, sont en conflit permanent avec le 
monde extérieur et notamment avec les matériaux alimentaires que 
le milieu ambiant leur apporto. Mais il existe, mème chez les animaux 
inférieurs, d'autres cellules amiboides, la phagocytose n'est pas le 
monopole du revétement digesti!. Gomme nous l'avons rappelé à 
propos des éponges, le mésoderme contient lui aussi des phagocytes 
actifs. Or ces éléments se retrouvent chez les animaux supérieurs. 
Cachés désormais dans l'intimité des tissus, ils s'acquittent de besognes 
iraportantes : notamment, ils peuvent intervenir pour procéder à l'éli- 
mination de particules étrangères ou bien d'éléments appartenant en 
propre à l'organisme, mais qui, s'étant altérés ou ayant cesse' d'étre 
utiles, sont condamnés à disparaìtre ; il s'agit, si l'on peut dire, d'une 
tàche épuratrice. 



PHAGOCYTOSE ET RESORPTION 

Déjà chez des étres dont la constitution est encore assez simple, et 
où la digestion est intracellulaire, la phagocytose que l'on voit se 
manifester si activement à l'égard des particules alimentaires, peut 
s'exercer aussi vis-à-vis d'éléments propres à l'organisme. Chez les 
méduses, par exemple, comme l'a montré Metchnikoff, les cellules 
génitales, qui avortent souvent lorsque ces animaux sont maintenus 
en captivité, deviennent alors la prole des phagocytes qui les en- 
tourent comme d'une sorte de follicule. 

Cette application de la phagocytose à la destruction d'éléments 



PHAGOCYTOSE ET liÉSOfìPTION 157 

constilutifs de l'crganismc prend uik; iinportance considérahlo daiis 
les pliénomèncs de métamorphose, où l'on voit des organcs entiers ou 
des parties d'organe et des tissus divers disparaltre pour faire place à 
des organes ou des tissus nouveaux. L'histolyse larvaire chez les 
i nsectes, la disparilion de la queuedes tétards, etc, ensontdes exempl^s 
typiques. Kovalewski et Van Rees, en 1885, puis Perez, Mercier, 
MetalnikolT ont montré le role essentiel des cellules amiboides dans 
l'éliinination des tissus larvaires, chez les insectes (chenilles par 
exemple), au début de la vie à l'état de nymphe. Ces tissus baignent 
dans un liquide plasmatique cu pullulent les cellules mobiles, lesquelles 
attaquent les divers organes. Ainsi, l'on voit la musculature de l'intes- 
tin disparaltre sous l'influence des phagocytes qui s'insinuent à l'inté- 
rieur de la substance striée, la disloquent en fragments qui sont ensuite 
englobés et digérés. Metchnikoff a elucidò le mécanisme qui prèside à 
la disparition de la queue des létards. Le sarcoplasme des faisceaux 
musculaires s'hyperplasie, ses noyaux prolifèrent tout en s'entourant 
d'un protoplasme abondant ; ainsi apparaissent des cellules amiboides 
aptes à opérer une phagocytose énergique (1) ; ces éléments poussent 
leurs pseudopodes dans le myoplasme et le disloquent, les fragments 
de substance striée étant ensuite absorbés et soumis à la digestion 
intracellulaire. 

Ues faits analogues de résorption ont été constatés au cours des 
métamorphoses chez les animaux les plus divers, et dans tous ces cas, 
le ròle prépondérant de la phagocytose est apparu de la manière la 
plus evidente ; sans entrer dans le détail, rappelons par exemple les 
observfltions de MetchnikoIT relatives aux holothuries, aux étoiles 
de mer, etc. 

En dehors de ces phénomènes de métamorphose véritable, ou chez 
les animaux qui n'en subissent point, revolution normale des tissus 
et des organes comporte des modifìcations, des suppressions et des 
remaniements, où les processus de résorption interviennent très fré- 
quemment. C'estpar phagocytose que s'opère la résorption des carti- 
lages au début de l'ossification ; des phénomènes analogues s'observent 
dans rinvolution de l'utérus posi parlum (Helme). En se fixant à la 
muqueuse uterine, l'oeuf se comporte comme un vrai parasite : il s'at- 
taque à l'épithélium utérin, qu'on retrouve à l'intérieur de vacuoles 
digestives apparues dans le protoplasme des cellules de l'embryon 
(Duval, Van Beneden). Dans l'hématopoicse, les phagocytes de la 
moelle osseuse rouge, chez l'embryon ou les jeunes animaux, englobent 
les noyaux expulsés par les cellules qui se transforment en globules 



(1) Signalons toutefois que dans ce cas de phagocytose du lissu mus- 
culaire, rorigine des éléments opérant la myophagie a été remise en qucs- 
lion par Tchistovitch (1918) ; d'apròs cct autcur, ils scraient d'origine 
conjonctive. 



158 DIGESTION LMiiACELLULAIRE 

rouges (Jolly). Un trouve constamment dans la rate cles ccUules ami- 
boides ayant phagocyté des globules rouges, hors d'usage probable- 
ment. Les ganglioms lymphatiques donnent lieu aux mémes constata- 
tions et la phagocytose des hématies est fréquemment réalisée aussi 
par les oellules dites de Kupffer, qui tapissent les capillaires du loie. 
Cette destruction de globules rouges s'opère aussi daias la moelle 
osseuse (Dickson). 

Il résulte des observations faites chez l'escargot que les cellules 
iiourricières des spermatozoides (lesqueies font partie du revétement 
de l'acinus germinai) englobent les reliquats cytoplasmiques des 
spermatides non utilisées dans la production des spermatozoides : 
1< s cellules nourricières sont donc douées en m.éme temps de propriétés 
de résorption. Chez les oligochètes, les «permatozoides déposés par la 
eopulation dans les réceptacles séminaux doivent traverser une cer- 
taine étendue de la cavitò generale du corps avant d'arriver aux ovules ; 
bcaucoup d'entre eux sont phagocytés dans ce trajet (foglietti de 
Martini, Brasil) ; Siedlecki a observé des faits analogues chez les anné- 
lides marins. Après la période de ponte, chez l'oursin, ks éléraents 
sexmels non utilisés qui restent dans les glandes génitales sont phago- 
cytés (Caullory et Siedlecki). 

Dans la vicillcsse, où les éléments nobles tendent à étre remplacés 
ìtar du tissii conjonctif , les phénomènes phagocytaires sont firéquents, 
ainsi qu'en témoignent l'involution senile de l'ovaire (Matchiaaski), la 
régression des éléments nerveux, et, à un àge moins avance, la résorp- 
tion des cellules pTopres du thymus. 

Lorsqu'un traumatismo ou une influence nécrotisante quelconque 
frappe certains éléments fìgurés ou détermine des phénomènes patho- 
logiques tels qu'épanchements sanguins, rélimination des tissus lésés, 
des cellules qui doivent disparaìtre, est réalisée gràce à la phagocytose, 
Les globules rouges extravasés sont bientòt saisis et détraits par des 
cellules amiboides du type leucocytaire ; c'est ce que Langhans avait 
déjà constate en 1870. Dans diverses maladies du système nerveux, 
les cellules nerveuses atteintes s'entourent de phagocytés et fìnissent 
par disparaìtre ; c'est le phénomène de la neuronophaigie. Dans la 
poliomy élite, par exemple, le protoplasme des cellules nerveuses du 
bulbe, de la moelle, etc, est envahi par des leucocytes qui l'attaquent 
<t le résorbent : on retrouve en eux Ics granula tions appartenant à 
l'él^ment nea'veux (Levaditi). Van Gehuchten et Nelis ont signalé la 
romarquablelésionqui, au cours de la rage, apparalt dans les ganglions 
dn pneumogastrique et du sympathique, dans les ganglions spimaux ; 
on observe la prohfération des cellules qui forment la capsule entou- 
rant l'élément nerveux, tandis que celui-ci s'atrophie et disparaìt ; il 
se produit aussi une in filtration leucocytaire ; Levaditi et Pignot (1914) 
ont retrouve dans le protoplasme des poly- ou raononucléaires les gra- 
nulations oxyphiles des cellules nerveuses. La disparition des fibres 



PIIAGOCYTQSE, INFLAMMA I loX ET IMMUNITl. T" 

uerveuses lors de la dégé^nérescenee wallérienne reconnaìt pour causo 
une aotivité phagocylaire du proiopUisine des scgment» intorannu- 
laircs. Dans Ics muscles atLaqués par la trichine, le sarcoplasme parti- 
(ipc à rélimination du lissu strie et finalement un afllux de celluJ* s 
inobiles de nature leucocytaire aclrève la destructioa des déLris. 

Ces phénoinènes de résorption d'élénients cellulaires peuvent- élr.' 
aisément déchatnés par l'expérimentation. KòUiker avait déjà étiidié 
*ie la sorte la résorption de fragments de substance osseuse, lesquels 
sont bientòt rongés, creusés, corrodés et enfin disparaissent. Pour 
observer la phagocytose des ^lobules rougcs, il sufTit d'injecter du sang 
provenant de préférence d'une espèce étrangère ; nous reviendrons sur 
ce point. Introduits sous la peau ou dans le péritoine, les spermato- 
zoìdes sont phagocytés. Les fragments de tissus, insérés dans une région 
quelconque de l'organisme , sorit toujours résorbés par les phagocytés ; 
ces phénomènes ont cté étudiés notaniment par MetchnikolT et par 
Cantacuzène. Si, à l'exemple de Metchnikof!, on touche au nitrate 
<]'argent le bord de la nageoire caudale d'une larvo de Trilon laenialus, les 
cellules mobiles dispersées dans le tissu s'approchent de l'endroit lésé,où 
<'lles s'accumulent,englobant les débris,tandis que l'escarre se détache. 

En résumé, les éléments devenus inutiles, les cellules lésées et leurs 
détritus sont capturés comme le sont, chez les protistes ou les méta- 
zoaires inférieurs, les corpuscules ou les menus ofganisme^s si-rvant à 
l'alimentation. G'est de la résorption, c'cst de la digcstion intracellu- 
laire, mais c'est aussi, lorsqu'il s'agit d'une injure infligée aux tissus, 
<le l'inflammation. Ce qui déterraine le plus souvent celle-ci, c'est l'in- 
Irusion de corps étrangers, notamment de microbes, et nous allons 
saisir cette notion fondamentale, due à Metchnikof! , que le phénomène 
essentiel de l'inflammation consiste dans l'intervention de cellules 
aiiiil'"y'l'^>^ ']ou(''es de proprit^tés phatrocytaires. 



PHAGOCYTOSE, INFLAMMATION ET IMMUNITE 

Nous avons rappelé, en parlant des éponges, que chez ces animaux, 
dont l'alimentation est assurée uniquement par la digestion intracellu- 
laire, on peiit voir les phagocytés mésodermiques cherclu r .1 ( apturer 
les corps étrangers que l'on insère, On constate dans ces conditions, 
chez un seul et méme organisme, d'ailleurs peu complexe, à c^té des 
la phagocytose «hargée du ravitaillement, et que l'on pourrait appeler 
« phagocytose d'alimentation », un processus tout à fait identique 
mettant en jeu les mèmes activités cellulaires et se révélant av<?c les 
mémes caractères, mais qui cette fois 5'exerce vis-à-vis d'objets bruta- 
lement introduits. Cette phagocytose, consecutive à une excitation 
anormale, à une injure d€S tissus, pourrait ètre assez justement dénom- 
mée « phagocytose d'inflammation ». 



160 DIGEST lON INTRACELLULAIRE 

On volt s'échouer asscz souvcnt sur nos plages une grande meduse 
bleuàtre, Bhizosìomum Cuvieri. Dans le tissu gélatineux et trans- 
lucide de la cloche d'un de ces animaux, MetchnikofT introduit un corps 
étranger piquant, une écharde de bois par exemple. Il constate qu'au- 
tour de celle-ci, dès le lendemaih déjà, une opacité blanchàtre se 
constitue ; ce nuage est forme d'une multitude de cellules amiboides. 
Si l'on s'est servi d'une écharde préalablement saupoudrée de carmin, 
on retrouve les grains colorés dans l'intérieur du protoplasme. Pour- 
tant ces cellules mésodermiques n'interviennent aucunement pour 
fournir à la meduse les éléments nutritifs ; chez cet animai, la phago^ 
cytose d'alimentation est l'apanage exclusif des éléments amiboides 
de l'endoderme. 

Les bipinnaires sont des larves flottantes d'étoiles de mer, que leur 
transparence permet d'observer à l'état vivant et recommande à 
l'étude. Des échardes insérées dans le corps provoquent l'afTlux abon- 
dant de cellules mobiles qui dès le lendemain forment une couche 
épaisse entourant le corps étranger. On saisit immédiatement l'analogie 
de ces phénomènes observés par MetchnikofT avec les processus de 
suppuration, qui, chez les animaux supérieurs ou chez l'homme, s'éta- 
blissent lorsqu'un corps étranger s'introduit dans les tissus. Et cepen- 
dant, remarquons-le immédiatement, les méduses sont dépourvuos 
de vaisseaux sanguins et de système nerveux, les bipinnaires n'en 
possèdent pas davantage. INIais chez les animaux supérieurs, le système 
vasculaire très différencié participe nécessairement au processus inflam- 
matoire et lui communique méme ses caractères les plus apparents. 
Rendue ainsi plus complexc, l'inflammation néanmoins garde sa signi- 
fication première, que la pathologie comparée révèle. Phagocytose 
alimentaire qui nourrit les animaux inférieurs, phagocytose de résorp- 
tion qui permet les rénovations et les métamorphoses et déblaie l'orga- 
nisme des éléments inutiles ou usés, phagocytose d'inflammation 
consecutive aux meurtrissures ou à l'introduction de corps étrangers, 
ne sont-ce pas les aspects divers d'un seul et méme phénomène pri- 
mordial? 

G'est ce qu'avant les recherches de Metchnikoff on ne pouvait guère 
prévoir, car, sans soupgonner les services que la pathologie comparée 
était appelée à rendre à l'investigation, on n'étudiait l'inflammation 
que chez les animaux supérieurs où la question se complique beaucoup 
en raison de l'existence d'un système vasculaire clos commandé par 
des influences nerveuses. Pour saisir les analogies profondes et com- 
prendre notamment que le concours de ce système ne représente en 
réalité qu'un perfectionnement masquant dans une certaine mesure, 
tout en la favorisant, la péripétie essentielle, c'est-à-dire l'afflux des 
cellules mobiles, ne fallait-il pas avoir réalisé par exemple l'expérience 
de MetchnikofT dans laquelle un corps piquant inséré dans le disque 
transparent d'une meduse s'entoure bientot d'un nuage blanc de 



PHAGOCYTOSE, INFLAMMATION ET IMMLWITL IGl 

ccllulcs amiboìdes, provoquant de la sorte un travail réactionnel dont 
la ressemblance avec la suppuration, Ielle qu'on l'observe chez les étres 
supérieurs, ne saurait, bien que la meduse soit dépourvue de vaisseaux, 
étre un instant contestée? Ne fallait-il pas, pour interpréter le processus 
dans tonte sa generalità et ses modalités diverses, l'avoir suivi pas à 
pas à travers tonte la serie des étres? 

Farmi les éléments que les phagocytes peuvent englober et détruire, 
se trouvent les microbes, et nous savons que l'infection, mais aussi 
l'immunitc et la guérison, peuvent s'observer dans tonte la serie. Chez 
les animaux inférieurs, les bactéries servent couramment à l'alimenta- 
tion ; elles sont utilisées aussi par le plasmode des myxomycètes ; des 
protistes tels que les amibes peuvent, nous l'avons vu,étre entretenus 
sur des milieux de culture où l'on a soin de mettre à leur disposition 
des microbes dont ils se nourrissent. La digestion intracellulaire 
vientà bout de nombreuses espèces microbiennes, et ce fait se constate 
avec une parfaite évidence pour ce qui concerne non seulement le 
protoplasme des protozoaires ou des cellules endodermiques que nous 
avons considérées chez les coelentérés, les turbellariés, etc.,mais aussi 
pour celui des phagocytes mésodermiques qui, chez les étres plus élevés, 
interviennent au cours des infections ; de là le ròle enorme des phéno- 
mènes phagocytaires dans la protection de l'organisme. Il est méme 
remarquable de constater, soit dit en passant, que les bactéries et 
d'autres étres microscopiques cèdent plus facilement à l'influence 
alterante du protoplasme phagocytaire qu'à l'action des ferments 
digestifs, gastrique ou pancréatique. 

Il arrive parfois que les protistes ingèrent des microbes particuliò- 
rement résistants, qu'ils ne parvicnnent pas à digérer et dont ils sont 
méme incapables d'enrayer la multiplication. Le protoplasme peut 
alors ótre envahi, une véritable infection se déclare ; ainsi les amibes 
peuvent succomber à la pullulation d'un microorganisme (microsphère) 
observé par Metchnikoff, les euglènes peuvent étre envahies par des 
cliampignons inférieurs (chytridiens), les paramécies paient tribut à 
une maladie vue par Muller en 1855, étudiée par Haffkine en 1890, et cau- 
sée par une bactérie qui pénètre dans le noyau. L'infection se produit 
lorsque l'influence digestive est impuissante, elle n'est en somme qu'une 
indigestion. Ne sait-on pas, similairement, que cette maladie humaine, 
la blennorragie, résulte, elle aussi, d'une indigestion des cellules ami- 
boìdes, puisque les leucocytes qui capturent les gonocoques ne réus- 
sissent pas à les détruire et sont, au contraire, tués par les parasites qui 
se développent en eux? Hàtons-nous d'ajouter au surplus que, dans 
d'autres cas, comme nous le verrons bientòt, l'infection est due à ce 
que les phagocytes se montrent incapables d'englober les microbes. 

Nous sommes donc amenés très naturellement à prévoir que, d'une 
faQon generale, et chez les animaux les plus divers, l'immunité recon- 
naitra pour cause une efficace intervention de la fonctiun phagocytaire, 
L'immunité. 11 



162 DIGEST lON INTRACELLULAIRE 

tandis que, inversement, l'infection se produira inévitablement lorsqiic. 
pour une raison quelconque, les éléments amiboìdes ne rempliront 
pas convenablement leur mission. D'innombrables observations ou 
recherches expérimentales ont vérifìé cette loi ; nous avons surtout à 
nous préoccuper ici des animaux supérieurs, mais le ròle essentiel de 
la phagocytose s'est révélé avec la méme ciarle chez les invertébrés ou 
les vertébrés inférieurs, Ainsi, l'immunité des escargots, des larves de 
scarabées, etc., vis-à-vis de certains microbes tels que celui du charbon 
est due uniquement à son intervention. Des bactéries, mobiles ou non^ 
inoculées à une PhillirhcB onà une Bipinnaria, sont saisies par les cel- 
lules et digérées dans une vacuole. La grenouille, bien que sensible à 
la toxine du vibrion cholérique, manifeste une remarquable résistance 
à l'inoculation de ce microbe : les vibrions introduits sont capturés. 
à l'état vivant, par les phagocytes ; on constate que, pendant quelque 
temps encore,ils se meuvent activement à l'intérieur de la vacuole diges- 
tive ; bientòt après ils s'immobilisent et sont détruits. De nombreux 
poissons, perches, goujons, etc, sont réfractaires au charbon ; les micro- 
bes inoculés supportent le contact des humeurs de l'organisme, mais sont 
bientòt dévorés et détruits. Les crocodiles font preuve d'une tolérance 
extréme à l'égard de doses élevées de nombreuses bactéries, microbes du 
charbon, de la tuberculose,de la lièvre typhoi'de, etc. De grosses cellules 
amiboìdes (macrophages) phagocytent très activement ces virus. 

Il est une maladie qui, du point de vue historique notamment, 
mérite une mention speciale, car son étude, faite par Metchnikoff cn 
1884, a permis, pour la première fois, à propos d'une infection spon- 
tanee, de suivre le conflit qui s'engage entre le parasite et son hòte. 
Les daphnies, petits crustacés d'eau douce, avalent parfois, avec leur 
nourriture, les spores d'un champignon, Monospora hicuspidala. Ces 
spores sont munies de pointes qui leur permettent de perforer la paroi 
intestinale et de pénétrer dans la cavité generale. Elles y rencontrent 
des cellules mobiles qui s'accumulent autour d'elles, les englobent et 
les détruisent. Bien que pourvues d'une enveloppe résistante, les spores 
sont désagrégées dans le protoplasma et se réduisent en débris bru- 
nàtres. Mais lorsque les spores pénètrent en nombre trop élevé, ce qui 
arrive chez un certain nombre d'animaux, elles ne peuvent étre cap- 
turées toutes ; quelques-unes ont le temps de germer, donnant des 
formes végétatives ; or, celles-ci sécrètent un poison capable de dis- 
soudre les phagocytes ; aussi se développent-elles désormais sans 
entraves, l'infection s'étend et l'animai succombe. 

Une autre consta tation, faite également par Metchnikoff peu après 
la précédente, est peut-étre plus importante encore par sa signi fication. 
On soumet à l'expérience deux races distinctes d'une méme espèce 
microbienne, l'une atténuée, l'autre virulente. Inoculons simultané- 
ment à un méme lapin, sous la peau d'une oreille, le microbe du char- 
bon virulent,et,sous la peau de l'autre, le bacille charbonneux attenne 



PHAGOCYTOSE, INFLAMMATION ET IM MUNITE 163 

(vaccin de Pasteur). Celui-ci provoque une inflammation limitée ; Ics 
leucocytes afìluent en nombre et englobent Ics bactéries ; il se forriK^ 
de la sorte un petit foyer purulent. De l'autre coté, un cxsudat gélati- 
neux séro-sanguinolent apparaìt ; Ics phagocytcs ne s'y rencontrent 
qu'en nombre très restreint, la réaction protectrice est donc presque 
nulle ; le badile se multiplie sans obstacles, se généralise et l'animai 
surcombe. Utilisant cette fois un seul et méme microbe, le charbon 
virulent, comparons d'autre part deux animaux de méme espèce, mais 
dont l'un est normal, et l'autre a été traité par le vaccin de Pasteur ; 
nous constatons que chez l'animai en puissance d'immunité acquise 
l'afTlux leucocytaire est intense, la phagocytose énergique, la destruc- 
tion des microbes complète ; chez l'animai normal, le microbe prolifere 
à l'aise dans l'exsudat séreux dépourvu de ccllules. En somme, on 
pourrait dire quo l'animai immunisé est au microbe virulent ce que 
l'animai neuf est au vaccin. Ces expériences symbolisent à elles seules 
la notion fondamentale que nous venons d'énoncer, et que les décou- 
vertes ultérieures ne firent que confìrmer et étendre, à savoir que le 
sort de l'organisme infecté dépend essentiellement de l'efficacité de 
sa défense phagocytaire. Ce principe permet d'interpréter divers faits 
antérieurement découverts, mais dont la signi fication restait obscure. 
Par exemple, en 1880, Pasteur avait vu que le microbe du choléra des 
poules, très dangereux pour la poule et le lapin, ne détermine chez ces 
animaux, au point d'inoculation, qu'un accident locai à peine percepti- 
l)le,un peu d'cxsudationséro-sanguinolente. Au contraire, chez le cobaye, 
animai bien plus résistant et quiguérit assez promptement,l'introduc- 
tion des germes provoque des phénomènes locaux très manifestes: il se 
forme un abcès. De tels faits démontraient l'utilité du phénomène in- 
llammatoire. Mais, à cette epoque encore,on n'admettait guère qu'il cut 
la signifìcation d'une réaction salutaire, bien que l'on sùt qu'il est par- 
fois de bon augure: par exemple, parmi les maladies de la peau dues à 
des champignons, les plustenaces sont celles qui provoquent le moins 
d'inflammation. Au surplus, on avait parfois constate déjà la présence 
de microbes à l'intérieur des leucocytes ; mais on estimait, avant Met- 
chnikofì', que ceux-ci représentaient un milieu de culture favorabk et 
jouaient un ròle dans la dissémination des germes dans l'organisme. 
En faisant ressortir le ròle protecteur de la digestion intracellulaire, 
nous avons envisagé seulement les animaux. Gonstate-t-on chez les 
plantes des phénomènes analogues à la phagocytose? La cellule vege- 
tale, avec sa paroi rigide, ne saurait évidemment réaliser l'englobe- 
ment. Mais des filaments de champignons parasites peuvent pénétrer 
dans les cellules. Or, dans certains cas, on observe que le protoplasme 
de celles-ci les digère (Galland, 1905). Noèl Bernard, Magrou ont 
rcconnu que ce processus, fort semblable à celui qu'on constate chez 
li's animaux, peut ètre assez intense pour enrayer l'infection. 



e H API TRE II 

L 'INFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 
CHEZ LES ANIMAUX SUPÉRIEURS 

LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE ET SA SIGNIFICATION 

Le système vaso-moteur qui règie le débit du sang dans les divers 
territoires et subdivise en quelque sorte la circulation generale en cir- 
€ulations locales, dont Claude Bernard a le premier mis en lumière 
toute l'importance, est règi par des influences très multiples. Il est 
sensible à de nombreux produits, issus de la désassimilation ; l'uree, 
notamment, produit une vaso-constriction assez généralisée pour 
élever la pression, tout en déterminant, d'autre part, une vaso-dilata- 
tion dans certains organes, le rein en particulier. Les déchets résultant 
de destructions cellulaires, de brùlures étendues par exemple, pro- 
. voquent de la congestion viscérale. Les variations quantitatives des 
gaz du sang engendrent des réactions vaso-motrices ; l'accumulation 
d'acide carbonique a pour effet de provoquer la vaso-dilatation périphé- 
riqueetla vaso-constriction des viscères. Divers organes fabriquent des 
principes capables d'agir sur le tonus vasculaire et la pression sanguine. 
Dans ces conditions, on ne saurait douter que par les troubles nutritifs 
qu'elle engendre, par les lésions qu'elle imprime à des organes divers, 
ou les entraves qu'elle apporte à leur fonctionnement, l'infection ne 
soit susceptible de retentir fortement sur l'appareil vaso-moteur et ne 
l'exposé à des répercussions complexes. Elle peut d'ailleurs agir sur 
lui d'une fagon plus directe : en efTet, les produits microbiens se 
montrent fréquemment capables de l'impressionner très vivement ; 
lorsque leur diffusion dans l'organisme le permet, ils peuvent agir au 
loin sur les centres nerveux ; par exemple, les produits du bacille 
pyocyanique dépriment, d'après Charrin et Gley, le centre vaso- 
dilatateur et déterminent ainsi de la vaso-constriction. L'injection de 
tuberculine au sujet tuberculeux provoque de la vaso-dilatation (Bou- 
chard). Mais l'influence de beaucoup la plus importante à considérer 
au point de vue de la défense, est celle qui s'exerce autour du foyer de 
puUulation microbienne, et qui donne lieu à cette manifestation 
locale, l'inflammation. Si les produits microbiens sont par excellence 



LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE 165 

des facteurs d'irritation, certains principes cellulaires, d'ailleurs mal 
connus, que les lésions des éléments anatomiques mettent en liberté, 
apfissent d'une fa^on comparable ; aussi l'inflammation peut-elle égale- 
mcnt survenir à la suite d'injurcs infligées aux tissus, rcsulter du trau- 
matisme, de la brùlure, de l'action de substances corrosives ou de cer- 
taines radiations, etc. 

Le système nerveux centrai, les ganglions de la chaine sympathique, 
renferment, comme on sait, des centres qui commandent le tonus 
vasculaire (1), mais la fonction vaso-motrice dépend aussi des forma- 
tions ganglionnaires périphériques, c'est-à-dire des cellules ncrveuses 
disséminées dans la paroi des vaisseaux, et il est certain que ces élé- 
ments jouent dans l'inflammation un ròle considérable. Lorsque des 
microbes pénètrent à travers la peau, par exemple, la congestion se 
manifeste dans le voisihage immédiat, exactement comme, lorsqu'on 
applique sur le tégument une substance irritante telle qu'un révulsif^ 
ou bien encore lorsqu'on exerce un frotte ment énergique, c'est au 
point touché que la rougeur apparaìt ;la zone de vaso-dilatation corres- 
pond fidèlement à celle où l'impression s'est fait sentir. Or, Weber, 
Vulpian ont montré, il y a longtemps déjà, qu'on peut produire par 
irritation directe des phénomènes de congestion au niveau de la mem- 
brane interdigitale de la grenouille, méme si l'on a eu soin de sectionner 
au préalable, tous les nerfs se rendant à cette région. Le réflexe n'exige 
donc pas la participation de centres éloignés, il s'établit dans l'intimité 
du réseau vasculaire qui répond à l'irritation exercée sur le tégument 
sus-jacent. 

Il suffit de gratter légèrement la peau pour qu'après une phase 
passagèrede vaso-constriction, que révèle une teinte plus pale, une raic 
rouge apparaisse bientòt, indice de la vaso-dilatation localisée. Mais le 
trouble n'est qu'éphémère, le tissu reprend assez promptement son 
aspect normal. Ce n'est pas là de l'inflammation, ou, plus exactement, 
c'est de l'inflammation qui n'évolue pas, qui se dissipe sitót ébauchée, 
sans aboutir aux manifestations principales. Pour qu'il y ait inflam- 
mation à propremcnt parler, il faut que, la cause excitatrice agissant 
avec une energie sufTisante, le processus, en se déroulant avec l'inten- 
sité voulue, se signale par trois phénomènes essentiels qui sont la 
vaso-dilatation, d'où résulte le ralentissement du courant sanguin,, 
l'exsudation de liquide plasmatique, l' emigra tion leucocytaire. Entre 
le processus complet comportant ces perturbations de la manière la 
plus ty piqué, et les inflammations fugaces, à peine esquissées, tous les 



(1) Dans les infections qui s'attaquent au système nerveux centrai, 
les troubles subis par les centres vaso-motcurs se trahissent assez fré- 
quemment par le symptòme dit « de la raie móningitiquo » : l'excitation 
mécanique de la peau détermine d'emblée de la vaso-dilatation au lieu 
de la taire apparaltre apròs une phase passagère de vaso-constriction. 



166 VINFLAMMATION ET LA PHAGQCYTOSE 

intermcdiaires peuvent naturellement exister ; une excitation méca- 
nique légère ne provoque qu'un trouble à peine appréciable, tandis 
qu'un choc violent détermine de l'exsudation, du gonflement, de l'in- 
filtra tion cellulaire autour des éléments meurtris. Au surplus, chacun 
des troubles dont l'ensemble constitue le processus inflammatoirc 
peut étre spécialement prononcé. Par exemple, selon l'espèce de germes 
pathogènes, parfois l'exsudation est abondante, tandis que l'émigration 
leucocytaire est discrète, parfois les cellules se répandent nombreuses 
dans le tissu enflammé, tandis que la quantité de liquide plasmatique 
qui s'épanche est modérée. D'autre part, les dilTérentes régions de 
l'organisme ne répondent pas avec la méme vivacité aux divers exci- 
tants. Sous la peau, l'injection d'un peu de bouillon stèrile ou de 
solution physiologique de sei marin ne détermine guère d'effet appré- 
ciable ; dans les cavités sèreuses, pèritoine ou plèvre, elle provoque 
une forte exsudation très riche en leucocytes. Il sufTìt d'exposer à l'aii- 
des organes qui habituellement n'en éprouv' nt pas le contact, tels que 
le mesentère de la grenouille, pour provoqucr une inflammation vio- 
lente ; à vrai dire, certaines influences capables de léser les cellules, 
variations de temperature, dessiccation, etc, intcrviennent en pareil 
cas. Nombreux sont les irritants qui déterminent l'infiamma tion, et, 
selon leur nature, le phénomène, bien que toujours le méme dans ses 
traits gcnéraux, présente des modalités distinctes. 

Loin de soupQonner dans l'inflammation un acte de défense, on la 
regardait autrefois comme une maladie, comme une lésion des vais- 
seaux qu'une cause irritative rend plus perméables,permettant ainsi 
le passage plus aisé des matériaux sanguins ; on n'y voyait, riiéme en 
cas d'infection, que l'expression d'une souffrance, les symptomes 
d'ordre vasculaire, dolor, calar, rubor, tumor, accaparaient l'dttention, 
on ne faisait commencer le processus utile qu'au moment où, le? 
troubles s'apaisant, le tissu bourgeonne, se répare et fmalement se 
cicatrise. 

En 1863, Recklinghausen identifìa les globules du pus aux leuco- 
cytes ; on pouvait prévoir dès lors le passage des globules blancs du 
sang à travers la paroi vasculaire, observé par Cohnheim en 1867. 
On connaìt l'expérience classique consistant à exposer à l'air le mesen- 
tère de la grenouille ; les artérioles puis les veines se dilatent, la circu- 
lation se ralentit, les leucocytes du sang s'accolent à la paroi des vei- 
nules et des capillaires, qu'ils franchissent bientòt gràce à leurs mou- 
vements amiboides, poussant des pseudopodes, s'insinuant à travers 
les interstices.. On trouve, au bout de quelques heures, la surface du 
mesentère converte de globules blancs, formant ainsi une conche de 
pus, qu'imbibe du liquide plasmatique épanché; quelques globules 
rouges peuvent également s'extravaser à la faveur de la congestion 
extréme. Nous verrons plus loin qu'outre les leucocytes du sang, 
<l'autres cellules amiboides, gros éléments provenant de l'appareil 



/./•; PliOCESSUS IMLAMMATOIIÌE 1G7 

lyniphaLiiiuc cL qui sont des macrophagos, peuvent, nolammeiit dans 
les cavités séreuses telles quc le péritoino. apparaìtre en grand nombre 
dans l'exsudat inflammatoire. Nous l'avons rappelé, Liebeikuhn, 
Langhans, en 1870, monlrèrent c[ue des leucocytes émigrés, parvenus 
au contact de foyers hémorragiques, peuvent englober des globules 
rouges. Slavjanski, von Inns, en 1876, constatèrent que Ics collules, 
bourrces de grains noirs, qu'on trouve couramment dans le mucus des 
alvéolés pulmonaires ou des bronches, sont en réalité des leucocytes 
qui ont franchi l'épithélium alvéolaire et ont englobé des particules 
de suie inhalées. Marchand (1883) étudia la réaction ccllulaire qui 
s'effectue autour des corps étrangers, morceaux d'éponge, paquets de 
soie stérilisée,etc.; il observa l'afflux de leucocytes sanguins, et l'inter- 
vention des éléments mononucléaires que nous retrouverons -sous 
le nom de macrophages et qui, s'insinuant dans les interstices de ces 
corps étrangers et englobant des fragments, se fusionnent souvent en 
cellules géantes. Enfin, Metchnikoff, qui,depuis 1865, s'était consacrò à 
l'étude systématique de la digestion intracellulaire, montra que les 
leucocytes émigrés entrent en conflit avec les éléments étrangers, tels 
que les microbes, et mit ainsi en lumière ce qui, dans l'inflammation, 
représente essentiellement la réaction salutaire. La congestion, le 
ralentissement du courant sanguin, qui permettent l'emigra tion, sont 
le prelude nécessaire de la phagocytose. Gelle-ci, au surplus, se révèle 
avec une energie comparable et aussi utilement chez les animaux dé- 
pourvus de vaisseaux que chez ceux qui en possèdent. Et, d'autre part, 
la digestion intracellulaire, qu'elle soit l'agent habituel et normal de 
l'alimentation ou intervienne à la faveur de l'inflammation pour résor- 
ber des corps étrangers introduits dans l'intimité des tissus, revét des 
caractères très analogues. Par exemple, chez les planaires qui se nour- 
rissent de sang, les globules rouges ingérés sont phagocytés par l'endo- 
derme ; chez les animaux plus élevés, mollusques, poissons, mammi- 
fères, auxquels on injecte du sang, ils le sont par les cellules méso- 
dermiques aflluant dans \v I i>su qui s'enflamme ; or, (hm- cos divers 
cas, ils subissent, au sciti du protoplasme, des altéraliun^ pour ainsi 
dire identiques (Metchnikoff). 

Considéré dans son ensemble, ce processus complexe, l'inflammation. 
est utile incontestablement, puisque, si les vaisseaux restaient inertes^ 
l'émigration leucocytaire et, conséquemment, la phagocytose, ne pour- 
raient s'accomplir. L'inflammation peut néanmoins comporter, cela 
va sans dire, des éléments fàcheux. Gomme dans tonte perturbation, 
il importe de distinguer en elle ce qui est souffrance de ce qui est réac- 
tion. Oue signifie, par cxemplc, l'abondante infiltration cedémateuse 
pauvre en cellules, qui se déclare après l'injection de certaines toxincs, 
telles quelepoisondiphtériquo,oude-certains virus, tels que le microbe 
du charbon et le pneumocoque virulents? De pareils épanchements 
sont sùrement l'indice non d'une réaction salutaire, mais d'une lésion , 



168 riNFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

ìntéressant selon toute vraisemblance l'endothélium vasculaire, lequel, 
d'après les recherches d'Heidenhain, intervient largement dans la 
formation de la lymphe. Il n'est aucunement nécessaire, pour que 
l'émigration leucocytaire puisse s'opérer, que l'exsudation plasma- 
tique soit aussi copieuse. Lorsqu'on injecte des germes peu pathogènes, 
l'afilux leucocytaire est très prononcé, l'infiltration étant néanmoins 
beaucoup plus discrète. On alléguera peut-étre que l'oedème diphté- 
rique est utile en ce qu'il dilue le poison et entrave sa résorption. Mais 
il est des poisons très dangereux, telle la toxine tétanique, qui ne pro- 
voquent pas d'cedème ; d'autre part, la toxine diphtérique injectée 
sous la peau donne lieu non seulement à un cederne locai que l'on 
pourrait juger salutaire, mais aussi à de vastes épanchements pleural 
et péritonéal qui témoignent de l'influence nocive exercée sur l'appa- 
reil vasculaire. Il ne semble pas qu'on puisse attacher davantage, ni 
à l'épanchement séreux de la pleurésie tuberculeuse, ni à l'abondante 
infìltration, autour du lobule pulmonaire, de la péripneumonie bovine,, 
ni à l'exsudat fibrineux qui, dans la pneumonie de rhomme,envahit les 
alvéoles au point de transformer le tissu en un bloc solide d'hépatisa- 
tion (1), ni à la transsudation intestinale du choléra, la signification 
d'une défense. De la diversità des influences qui, selon la nature de 
l'agent provocateur, entrent en jeu dans le déterminisme de l'inflam- 
mation, du fait que, suivant lescas, l'élément souffrance ou l'élément. 
réaction prédomine, résulte nécessairement, comme nous venons de le 
faire remarquer, que le processus est sujet à des variations très sen- 
sibles, en rapport notamment avec l'abondance relative des cellules 
émigrées et du liquide épanché, ou avec la composition chimique de 
celui-ci : la richesse de l'exsudat en globulines, en fìbrinogène, son 
aptitude à la coagulation, etc, ne sont pas constantes. 

Il y aurait grand intérét à pouvoir préciser dans quelle mesure et 
surtout par quel mécanisme Taptitude de l'élément vasculaire à res- 
sentir l'excitation, et à y répondre par la réaction inflammatoire, se 
modifie par l'immunisation ou au cours des infections. On sait bien 
que, dans l'état anapliylactique, l'introduction de l'antigene détermine 
non seulement des troubles généraux, mais aussi des manifestation& 
inflammatoires particulièrement prononcées au point de l'inoculation. 
Chez les tuberculeux, les tissus méme sains s'enflamment, comme en 
témoignent l'ophtalmo- ou la cutiréaction,au contact de la tuberculine ; 
l'épreuve révélatrice congestionne le tissu, y fait affluer de norabreux 



(1) Injecté sous la peau ducobaye, à dose de 0cc,5 à Occ,l, la culture de 
pneumocoque très virulent provoque aussi une exsudation extrémement 
abondante ; l'animai meurt d'habitude après quclques jours ; signalons 
ci passant qu'il présente souvent de profondes altérations du tissu car- 
diaque, étudiées par Kiralyfl ; on sait combien, dans l'infection pneumo- 
coccique de l'homme, le cceur est sujet à fléchir. 



VAPPAREIL PHAGOCY TAIRE 169 

leucocytes. De quel élémcnt anatomiquc en particulier dép.cnd ccLte 
hypersensibilité? On est contraint d'avouer que l'analyse intime des 
phénomènes allergiques est eneore très incomplète. 



L'APPAREIL PHAGOCYTAIRE 

Sans vouloir empiéter ici sur le domaine de l'histologie, nous rap- 
pellerons très brièvement comment se présentcnt les principaux élc- 
ments capables d'exercer la fonction phagocytaire. 

Au point de vuc de l'infection, les phagocytes les plus importants 
sont assurément Ics cellules migratrices appelées leucocytes ; leur 
étude approfondie et la détermination des caractères qui ont servi à 
les classer doivent beaucoup aux méthodes de coloration introduites 
notamment par Ehrlich. Chez les invertébrés, ce sont des éléraents 
à noyau unique, de contour assez régulier ; des vacuoles peuvent se 
former dans le protoplasma qui est souvent parsemé de granulations. 
Mais chez les vertébrés l'aspect des leucocytes est plus varie et on 
Ics partage en plusieurs catégories. La complexité de l'organisme, la 
multiplicité des centres de production de ces cellules (moelle osseuse, 
rate, ganglions, plaques de Peyer, folliculcs clos), l'existence d'un 
système vasculaire clos, ont donne lieu à une différenciation assez 
prononcée. Par exemple, les leucocytes les plus mobiles et les plus aptes 
à émigrer rapidement hors des vaisseaux n'ont eneore qu'un seul 
noyau, mais celui-ci, au lieu de former une masse compacte, est 
découpé en lobes fragmentés, élastiques, capables de s'étirer aisément 
et de glisser ainsi sans difficulté dans les interstices des parois vascu- 
laires ; ce caractère les a fait designer sous le nom, justifié en appa- 
rence, mais en réalité impropre, de polynucléaires. 

Leucocytes du sang. — On trouve dans le sang des mononucléaires 
et des polynucléaires. Il existe deux types de mononucléaires, les 
lymphocytes et les grands mononucléaires. Les lymphocytes sont de 
petits éléments offrant un noyau relativement gros, arrondi, se tei- 
gnant avec intensité par les couleurs basiques, et qu'entoure une mince 
couche de protoplasme ; celui-ci est trop peu abondant pour étre 
capable d'opérer l'englobement ; aussi ces cellules peu móbiles ne par- 
ticipent-elles pas à la défense phagocytaire ; elles entrent pour envi- 
ron 23 p. 100 dans la teneur totale du sang en leucocytes. Les grands 
leucocytes mononucléaires ont un noyau vésiculeux moins colorable 
que celui des lymphocytes, à contour généralement irrégulier, souvent 
échancré. Leur protoplasme est abondant, apte à la phagocytose ; 
comme celui des lymphocytes, il se teint faiblement par les couleurs 
basiques ; il ne contient pas de granulations ; 2 à G p. 100 du nombre 
total des leucocytes sanguins appartiennent à cette catégorie. 



170 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

Le sang contieni une très forte proportion (65 à 70 p. 100) de 
leucocytes dits polynucléaires. Ce soni, par excellence, des phagocytes ; 
leur protoplasme est capable de mouvements amiboides très actifs, 
qui les rendent particulièreraent aptes à l'émigration. Le noyau unique 
a un contour très irrégulier ; il est découpé en lobes reliés par des ponts 
fìlamenteux. Le protoplasme est peu colorable, mais il contieni do 
fmes granulations, que l'on met le mieux en évidence par l'emploi de 
combinaisons de couleurs basique et acide (Romanowski), ou par 
l'application successive de la couleur acide, éosine, et d'une couleur 
basique, bleu de toluidine, par exemple ; selon l'espèce animale, ces 
granulations manifestent une afTmitó plus ou moins prononcée pour la 
couleur acide, mais, en general, elles prennent uneteinte intermédiaire 
entre celles de chacun des colorants, et sont appelées neutrophiles ou 
amphophiles. 

Il existe encore dans le sang une proportion de 2 à 4 p. 100 de leuco- 
cytes dits éosinophiles. Leur taille est analogue à cello des précédents, 
mais ils ont un noyau bcaucoup moins découpé, parfois d'une seulc 
pièce, échancré en fer à cheval, parfois divise en deux segments. La 
caractéristique de ces élémcnts consiste en ce qu'ils sont littéralement 
bourrés de grosses granulations arrondies, manifestant pour les couleurs 
acides, et notamment l'éosine, une affinité très énergique. CiCrtains 
auteurs ont admis que les granulations éosinophiles sont constituées 
de débris de globules rouges, mais cette opinion est très discutable. 
Les éosinophiles sont des phagocytes très médiocres, ce qui résulte 
du fait que leur protoplasme est encombré de granulations volumi- 
neuses. On a constate néanmoins qu'ils englobent parfois quelques 
bactéries (Mesnil, Bordet, Nattan-Larrier et Parvu), des poussières 
ou méme des globules rouges (Manceaux, Weinberg et Séguin). Enfìn 
le sang contieni encore une très faible proportion (au maximum 
0,5 p. 100) de leucocytes dénommés « mastzellen », assez semblables 
aux précédents, sauf que leurs granulations, grosses également, sont 
fortement basophiles. 

De nombreuses infections déterminent une irritation fonctionnellc 
des organes hématopoiétiques, ayant comme conséquence l'élévation 
du nombre des globules blancs (leucocytose), Nous reviendrons sur ce 
fait lorsque nous suivrons les péripéties du conflit qui s'engage entre le 
parasite et son hote. 

On pensali autrefois que le lymphocyte était un leucocyte jeune, 
doni les autres, et notamment les polynucléaires, provenaieni. Cette 
idée n'est plus admise : les leucocytes du sang ne dérivent pas les uns 
des autres, ils sont différenciés dès leur formation dans les organes 
hématopoiétiques. Les lymphocytes viennent des ganglions lympha- 
tiques, les grands mononucléaires sont produits par les ganglions et 
par la rate ; normalement, les polynucléaires sont engendrés essentiel- 
lemcnt par la moelle des os, où ils dérivent des myéiocytes. Mais dans 



L ' APP. ili E IL PHA GOCYTAIRE 17 1 

Ics conditions pathologiques, la rate en fabriquc de grandes quantilés ; 
ohez les animaux infectós, on constate dans cet organo (ol aussi dans 
les ganglions lymphatiques et les plaques de Peyer), une prolifération 
d'élómenis amihoides ayant des caractères identiques à ceux dcs 
myélocytes de la moelle osseuse (Dominici, 1901). C'est ce qu'on appellc 
la transformatiojì myéloide de la rate. D'ailleurs, le tissu myéloìde 
est origincllenlent semblahle au tissu lymphoìde : il s'en difTérencie 
( usuile par un(^ évolution speciale. Récemment, Delaet, mettant à 
profit la méthode de culture des tissus in vitro (1), a mis en pleine 



(1) On sait combien cettc Icchnique s'est montrée précieuse pour 
l'étude de divers problèmes physiologiqucs. Les cellulcs vivantes, qu'ellcs 
soiout isolées (leucocytes, spermalozoìdes), ou fassent parlic intégrante 
des tissus, résistent en general beaucoup plus qu'on ne pourrait le croire 
à diversos influences nocives, telles que le froid, l'arrèt de la circulation, 

Déjà Paul Bert avait pu garder des tissus de mammifèrcs à l'état de 
vie latente, et réussi à transplantcr des queues de rat conservées plu- 
sieurs jours à basse temperature. 

En 1908, Carrel, ayant enlevé un rein après suture des vaisseaux et 
de l'uretère, a pu le replanter en rétablissant les connexions. Bien que 
la circulation eiìt été interrompue pendant cinquante minules, l'organe 
a survécu et a repris ses fonctions ; en effet l'animai a tolérc la résection 
de l'autre rein pratiquée quinze jours plus tard. Carrel transplanta aussi 
nvec succès dcs fragments de vaisseaux après les avoir longtemps con- 
servés à froid. A vrai dire, les tissus rctirès de l'oi'ganismc meurent plus 
ou moins vite selon leur nature : ainsi, la substance cerebrale, la thy- 
roide, eie, se désintògrent beaucoup plus rapidement que la poau, les 
OS, les artères, le tissu conjonctif. 

Le fait qu'un tissu pcuL culliver in vitro fut élabli en 1907 par Harri- 
son, qui constata la prolifération decylindres-axes dans des fragments 
de syslòme nerveux centrai (moelle) d'embryondegrenouille, qu'il avait 
placés dans une goutte de lymphe cxlraite du sac lymphatique d'une 
grenouillc! adulte. Carrel et Burrows (1910) consta tèrent le développe- 
ment de tissus de mammifèrcs, placés à l'étuve, à l'abri des microbes, 
dans du plasma de méme espèce. Le tissu est coupé en fragments, qu'on 
lave à la solution de Ringer, et qu'on transporle dans le liquide nutritif ; 
au lieu de plasma, on peut employer aussi (les resulta ts son! nioiiis bons) 
du sérum mélange à un cinquième de gelose à 2 p. 100. Li s li;ìgments 
doivent étre petits, le tissu ne pouvant désormais se nounii- ^\\\r. par 
simple imbibition. 

Burrows, W. et M. Lewis, Marinesco et Minea, Ingebrigtsen ont attcu- 
livement éludié la croissance du tissu nerveux, le développement dcs 
cylindres-axes, en opérant sur la moelle épinière, les nerfs sympathiqucs, 
les ganglions spinaux, le ccrveau, d'embryons ou de jeunes animaux 
(poulels, chals, lapins, etc). En 1912, Carrel montra que si la technique 
est parfaite, les tissus peuvent pousser in v.tro quasi indéflniment. Il 
suflìt de renouveler le milieu nutritif, tous les deux à qua tre jours, après 
avoir lave le fragment à la solution de Hinger. On réalise ainsi des « pas- 
sages » qu'on peut pratiquer en nombre illimité, pourvu naturellement 
que l'asepsie se maintienne. Dans ces conditions, un fragment de cceur 
d'embryon de poulct peut batlre encorc plus de cent jours après l'extir- 



172 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

lumière l'intensive néoformation des polynucléaires, dans la rate, sous 
l'influence des produits microbiens. Gay et Claypole (1913) avaient 
montré que, chez le cobaye par exemple, l'injection intraveineuse de 
bacilles typhiques tués provoque très rapidement une forte élévation 
du nombre des polynucléaires sanguins, lequel atteint son maximum 
au bout de seize à vingt-quatre heures. Or, si, le Lendemain d'une 
pareille injection, on retire la rate qu'on découpe aseptiquement et 
dont on soumet les fragments à la culture in vifro, on trouve que 
ceux-ci, après deux ou trois jours, ont produit une quantité considé- 
rable de leucocytes polynucléaires formant autour d'eux une gangue 
épaisse et blanchàtre. Gomme Delaet l'a constate, la rate d'un cobaye 
non traité ne produit rien de pareli, on n'obtient qu'une prolifération 
des éléments mononucléaires et du tissu conjonctif. . 

Constitution des exsudats inflammatoìres. — Il est essentici, 
pour les recherches sur l'immunité, de s'étre familiarisé tout d'abord 
avec l'aspect des exsudats inflammatoires que l'on peut faire apparaìtre 
sans intervention de microbes virulents. Observantainsi, sansingérence 



pation. Des cultures de tissu conjonctif de méme provenance ont été 
entretenues par Carrel pendant plus de quatre mois ; reprises ensuite 
par Ebeling, elles ont dure près d'un an, après avoir subì environ 150 pas- 
sages (1913). La masse du tissu néoformé augmentant beaucoup, on 
peut diviser les fragments de manière à obtenir des cultures fiUes dont 
le nombre s'accroìt progressivement. Une adaptation du tissu aux nou- 
velles conditions d'existence semble mème se produire graduellement : 
les cultures deviennent plus vivaces. Le tissu conjonctif pousse plus 
aisément que les éléments nobles. Carrel a pu obtenir des cultures pures 
de cellules d'un type determinò, cellules rondes du tissu conjonctif par 
exemple. Lesextraits d'organes, notamment les extraitsde tissu embryon- 
naire, accélèrent la culture in vitro (Carrel). Divers poisons, tcls que la 
ricine, qui se fixe rapidement sur les cellules, empéchent, méme à dose 
très faible, le développement ; les rayons ultra-violets exercent aussi 
une influence très délétère (Levaditi et Mutermilch). La culture des 
tissus ne se fait pas en l'abscnce d'air (Loeb et Fleisher, 1911), 

Fait important, les cultures in vitro ne sont pas, à proprement parler, 
des cultures d'organes ; le tissu qui se développe n'a point tendance à 
réaliser les arrangements cellulaires caractérisant la structure de l'organe 
originel ; il n'en respecte pas l'architecture ; on obtient des cultures de 
cellules poussant d'une manière désordonnée, sans discipline; il se fait 
une sorte de dédifférenciation. 

Le fait que divers tissus peuvent étre conservés assez longtemps, à 
froid, à l'état de vie latente, a donne lieu, on le sait, à des applica tions 
chirurgicales très intéressantes que nous n'avons pas à considérer ici. 
Cesi Tuflìer qui, en 1910 et 1911, inaugura ces essais en utilisantdu tissu 
osseux, cartilagineux, etc, gardé à froid et qu'il greffa ensuite, En 1911, 
Magitot greffa de méme avec succès une cornee qui avait été maintcnue 
huit jours à froid. Carrel multiplia ces tenta tives et obtint desrésultats 
extrèmement remarquables. 



L'APPARE IL PHAGOCY TAIRE 173 

<1(' l'acteurs troublants, les phagocytes en ploine vitalitó, on se prépare 
à l'étude plus complcxe du conflit qui s'engage lorsque l'infcction se 
réalise. On obtient d'cxcellents résultats en injectant dans la cavitò 
peritoneale ou pleuralc du lapin ou du cobaye, soit des substances 
telles quo l'aleurone, soit des microbes tués, soit simplcment du bouil- 
lon ; ce liquide convient parfaitcmcnt au but poursuivi. L'injection 
determino une hyperémie du péritoine ou de la plèvre, à la faveur de 
laquelle une abondanle émigration s'ótablit. 

A l'état normal, l'exsudat péritonéal du cobaye, que nous prendrons 
pour exemple, ne contient.que de rares cellules, des lymphocytes, peu 
de polynucléaires, quelques éosinophiles ; aussi la ponction de la paroi 
abdominale, pratiquée au moyen d'un tul)e de verre effilé à son 
extrémité, ne ramène-t-elle qu'un peu de liquide incolore presque 
transparent. Peu de temps après l'injection de quelques centimètres 
cubes de bouillon, le liquide qu'on extrait est très limpide ; en efTet, 
les rares cellules présentes à l'origine se sont déposées sur les parois 
péritonéales. Plus tard, au bout d'une heure environ, les polynucléaires 
émigrés des vaisseaux font leur apparition et affluent dans l'exsudat 
en abondance croissante. Après quelques heures, leur nombre est consi- 
dérable et l'exsudat se trouble de plus en plus. Progressi vement, il 
devient de plus en plus épais, le liquide tendant à se concentrer par 
résorption, tandis que la viscosité augmente d'autre part en raison 
de l'afflux ininterrompu des cellules ; l'exsudat prend un aspect puru- 
lent. Dans les premières heures, l'examen microscopique montre les 
polynucléaires en immense majorité, mélés à des mononucléaires du 
sang et à quelques éosinophiles. Mais, ultérieurement, de nouvelles 
cellules apparaissent, qu'on ne rencontre pas dans le sang normal. 
Ce sont de grands éléments, trois ou quatre fois (parfois méme davan- 
tage) plus volumineux que les polynucléaires ; ils méritent donc le 
nom de macrophages que Metchnikoff leur a donne par opposition aux 
polynucléaires qu'il appelle microphages. Leur noyau unique est vési- 
culeux, arrondi ou échancré, se colore bien, moins fortement toutefois 
que ne le fait le noyau des polynucléaires, par les couleurs basiques 
telles que le bleu de méthylène ou de toluidine. Leur protoplasme, 
très développé, se creuse facilement de vacuoles et contient générale- 
ment des débris cellulaires. Ils se forment dans les organes lymphoides, 
la rate et surtout Ics ganglions; probablement méme peuvent-ils dériver, 
lors de l'inflammation, des endothcliums lymphatiques qui prolifèrent 
et se mobilisent. Le lendemain de l'injection, le nombre de ces macro- 
phages dans l'exsudat est devenu sinon égal, au moins comparable à 
celui des polynucléaires. Plus tard, ceux-ci tendant à se résorber. Ics 
macrophages deviennent prépondérants ; peu à peu le nombre des 
cellules de tonte nature diminue, l'exsudat devient moins trouble et 
moins visqueux, reprend progressivement ses caractères normaux et, 
après quelques jours, tout est rentré dans l'ordre. 



174 riNFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

On voit donc que l'intervention des macrophages est plus tardive 
que celle des microphages. Ceux-ci, d'ailleurs, se trouvent cn grand 
nombre, et tout préts, dans le sang, d'où ils n'ont qu'à émigrer. Par 
contre, la plupart des macrophages qui interviennent proviennent 
d'une néoformation, réalisée au cours méme de l'inflammation, par 
Ics organes lymphatiques. Le ròle des macrophages est terminal, ce 
sont eux qui remettent les choses en état et déblaient le terrain, non 
seulement en phagocytant des particules étrangères s'il cn existc 
encore à l'état libre, mais aussi et surtout en englobant des dcbris de 
tout genre, des cellules avariées et notamment les polynucléaires qui 
ont souffert. Aussi la simple inspection d'un exsudat recueilli vingt- 
quatre ou trente-six heures après l'injection de produits microbiens, 
d'aleurone, de bouillon, etc, est-elle du plus haut intérét pour l'étude 
du rétablissement des conditions normales. Si l'injection a determinò 
un peu d'hémorragie, on trouve des macrophages contenant des glo- 
bules rouges. Mais ce qu'on observe constamment, ce sont, à l'intérieur 
des macrophages, des polynucléaires à divers stades de digestion intra- 
cellulaire. Ces éléments sont si.reconnaissables,gràce àleur protoplasma 
parsemé de granulations neutrophiles et à leur noyau découpé et bien 
colorable, qu'on peut suivre très loin le processus de leur destruction 
au sein du protoplasme macrophagique. Un méme macrophage peut en 
englober plusieurs et s'en remplir, son protoplasme, bien qu'abondant^ 
suffisant alors à peine à enserrer ces cellules capturées et à les entourer 
complètement. Lorsqu'il vient d'étre saisi, le microphage paraìt 
intact et on ne le distingue guère de ses congénères restés libres dans 
l'exsudat. Progressivement, son protoplasme est attaqué, il semble 
diminuer de volume, tandis que lentement le noyau se fragmente en 
grumeaux, qui gardent longtemps leur intense colorabilité ; plus tard, 
le microphage devient méconnaissable, son contour ne se distingue plus 
du protoplasme ambiant qui le dévore ; on ne retrouve du noyau que 
quelques points, lesquels fìnalement disparaissent. Les macrophages 
sont de très actifs mangeurs de cellules, ce qui ne les empéche pas 
d'étre très aptes aussi à englober les microbes. S'ils semblent souvent, 
à cet égard, inférieurs aux microphages, c'est que l'afflux de ces derniers 
est beaucoup plus precoce, de telle sorte que dans de nombreux cas, 
la capture des germes est chose faite au moment où les macrophages 
interviennent. Mais si, pour une raison quelconque, la phagocytose 
est différée jusqu'à l'arrivée en nombre des macrophages, ceux-ci se 
montrent, aussi bien et parfois méme mieux encore que les microphages, 
capables d'engager la lutte. On trouve fréquemment aussi des maci^o- 
phages chargés de polynucléaires ayant eux-mémes englobé antérieu- 
rement des microbes. Les macrophages sont plus aptes que les micro- 
phages à s'emparer des particules inertes telles que grains de carmin, 
de sépia, de c^arbon et aussi des gouttelettes de graisse (Ramond) ; 
d'après Rindfleisch, les macrophages peuvent intervenir aussi dans la 



i:appaiìeil PIIAGOCìTAUìE it:» 

résorplion dcs tophi gouttcux. Nous vcnons de lo signalcr, après une 
injection de l)Ouill()n le processus inflammatoire retrocède complète- 
ment avi bout de quelques jours. Il est superflu de dire qu'il n'en va 
l>as de mème si la cause irritative persiste, si par exemple on a intro- 
<luit daris la cavitò peritoneale, au lieu de bouillon aisément résorhal)le, 
(les particules indigestes, des corps étrangers solides. Los macrophages 
alors manifcstent la remarquable propriétc de se réunir en fusionnant 
leurs proioplasmes, de fagon à constituer ce qu'on appelle une celluh; 
Ideante multinucléée ou de se superposer en couches auloiu da corps 
(■■tranger ; l'étude histologique de ces phénomènes, qui aljoutissent à 
la formation d'enveloppcs, a étc poursuivie notamment par Canta- 
iizène (1902). D'autre part, le tissu conjonctif excité peut s'hyper- 
plasier pour donner naissance à des membranes ou à des coques 
lilìreuses. Au surplus, lorsqu'une infection n'est pas rapidement 
jugulée, le processus qui évolue est, dans une large mesure, sous la 
(lépendance des propriétés spéciales du microbe considerò ; nous y 
revicndrons à propos des relations qui s'établissent entre les cellule» 
tt les virus. 

Signalons encore, pour ce qui concerne la constitution de l'exsudat 
péritonéal inflammatoire, que si, au lieu d'introduire des microbes tués 
ou du bouillon, on injecte du sang ou sérum étranger (par exemple du 
sérum de lapin dans le péritoine du cobayc), l'afflux des polynucléaires 
est plus discret ; on obtient un exsudat caractcrisé par une prédomi- 
nance considérable des mononucléaires et notamment des macrophages. 

L'inflammation survenant dans le tissu sous-cutané ou dans d'autros 
régions encore (telles que la chambre antérieure de l'ceil) présente des 
caractères très analogues à ceux que nous venons de mentionner ; 
nous sommes donc dispense d'insister. Notons cependant que le péri- 
loine et la piòvre témoignent d'une sensibilité exquise vis-à-vis des 
influencos irritatives et sont extrémement propiccs à l'émigration leu- 
cocytaire. En injectant sous la peau des substances aussi anodine» 
que le bouillon, on n'obtiendrait guère d'exsudat, le liquide se résorbc- 
rait sans développer de réaction intense. Mais on provoque facilement 
des exsudats inflammatoires, sous la peau, en injectant dcs microbes 
ou des produits microbiens, et, dans ces conditions, des abcèsse consti- 
tuent facilement. A vrai dire, lorsque des collections leucocytaires ont 
pu se former dans le tissu sous-cutané, elles disparaissent cnsuite, en 
general, moins aisément qu'ellcs ne le feraient dans le péritoine. Gràce 
h l'cxtrèmc richesse de sa vascularisation sanguine et lymphatique, 
la cavitò peritoneale est particulièrement appropriòe à la circulation, 
dans les deux sens, des cellules amiboides. 

Phagocytes dans les muqueuses. — Meme à l'òtat norma!, en de 
nombreux points de l'organisme, et notamment aux abords du tube 
dip-ostif. on trnuvo d(-s hnicocytes sortis des vaisseaux et disscminés 



176 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

dans les tissus. Les amygdales, les plaques de Peyer, fournissent 
aussi de nombreux phagocytes. Ils peuvent s'insinuer à travers 
les muqueuses et parvenir ainsi à la surface de l'épithélium. Ghemin 
faisant, ils englobent les microbes qui ont réussi à franchir cette bar- 
rière épithéliale (Ruffer) ; c'est ce qu'on constate notamment au 
niveau de l'intestin, des amygdales, etc. Stoehr, notamment, a attirò 
l'attention sur le phénomène de continuelle migration des leucocytes. 
Dans certaines angines légères, où l'amygdale est rouge et gonflée, 
mais non ulcérée, on observe souvent unenduit crémeux qui, tapissant 
la muqueuse, est forme de nombreux polynucléaires émigrés et 
mélangés au germe pathogène, lequel est fréquemment le streptocoque. 
Ainsi se réalise une incessante protection contre l'intrusion microbienne; 
n'était la vigilance des phagocytes qui, à chaque instant, écarte le 
danger, des phénomènes d'infection surviendraient pour ainsi dire 
constamment. Les voies respiratoires sont également protégées. 
Notamment, les macrophages qu'on trouve dans le mucus bronchiquo 
et les alvéoles pulmonaires, et qui s'emparent des poussières de suie 
par exemple, procèdent à un soigneux nettoyage ; ils sont capables au 
surplus d'englober des bactéries ou des globules rouges (Briscoe). 

Phagocytes fixes. — Outre les cellules migratrices, il existe des 
phagocytes fixés dans les tissus. Tels sont les éléments endothéliaux 
qui tapissent les capillaires sanguins du foie. Ces cellules, décrites tout 
d'abord par Kupfler, émettent de volumineux pseudopodes et peuvent 
ainsi opérer, sur diverses particules entralnées par le courant sanguin, 
une phagocytose que la lenteur de la circulation hépatique favorise, 
Notamment, on trouve dans leur protoplasme des débris de globules 
rouges, et, en cas d'infection du sang, des microbes. Elles ressemblent 
beaucoup aux macrophages (1). La pulpe splénique contient de nom- 
breux phagocytes mononucléaires renfermant souvent des globules 
rouges et qui interviennent activement dans certaines infections telles 
que la fièvre récurrente. Les ganglions lymphatiques contiennent des 
éléments analogues ; en cas d'inflammation, les divers organes lymr.» 
phoides mettent d'ailleurs en liberté d'abondants macrophages, de 
méme qu'ils fabriquent des polynucléaires. Les myéloplaxes de la 
moelle osseuse sont également des phagocytes ; ils englobent souvent 
des polynucléaires, Rappelons enfm que dans certaines circonstances, 
et notamment au cours des métamorphoses et de certaines dégénéres- 
cences, divers protoplasmes, le sarcoplasme des faisceaux musculaires, 
par exemple, ou méme des cellules d'origine conjonctive., peuvent 
manifester l'activité phagocytaire. 

( 1 ) Elles seraient méme, d'après certains auteurs, non pas des cellules 
endothéliales, mais des macrophages qui se sont arrétés et se sont accolés 
à la paroi capillaire. 



Pl{OPniÈTf:S PJIYSIOLOGJQUES DES PirAGOCYTI-S 177 



PROPRIETES PHYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 

Eri leur qualité de cellules librcs, conservant assez longtomps leur 
vitalité en dohors de l'organismc, les léucocytes se prétent bien, tant 
in vilro (ju'i'/i vivo, à l'étude physiologiquc. 

Mobilité. — Lorsqu'il s'agit d'animaux à sang froid, tels que la 
grenouille, on peut suivre le mouvcment amiboide, sous le microscope, 
à la temperature de la chambre, en placant en chambre humide une 
gouttelette de lymi)he retirée du sac lymphatique. Lorsqu'il s'agit de 
vertébrés supérieurs, il faut naturellement faire l'observation à une 
temperature voisine de 37° ; les exsudats péritonéaux de cobayes pré- 
parés la velile par une injection de bouillon conviennent fort bien ; 
les léucocytes qu'ils renferment sont très actifs et en pleine vitalité ; 
en vue de rendre l'exsudat moins visqueux et de faciliter ainsi le mou- 
vcment amiboide, il est bon de diluer l'exsudat avec un peu de solution 
physiologiquc de NaCl. On constate ainsi le lent mouvement du pro- 
toplasme, l'émission de pseudopodes rayonnants qui rampent le long 
de la surface du verre, parfois courts et presque globuleux comme des 
bourgeons, parfois, chez les polynucléaires surtout, très effilés et appa- 
raissant comme de minces tratnées de protoplasme ramifié. On les 
volt aussi, à certains moments, faire retour sur eux-mémes et rejoindre 
par rétraction la masse de l'élément. Meme lorsque les exsudats ont 
été conservés assez longtemps, un jour par exemple, à basse tempera- 
ture, les léucocytes peuvent reprendre leurs mouvements lorsqu'on 
les reporte à l'étuve. Ils tolèrent dans une certaine mesure aussi les 
lavages et centrifugations à la solution physiologiquc ou à la solution 
de Ringer ; ces manceuvres toutefois, lorsqu'elles sont répctées, sont 
nettement préjudiciables à la vitalité des cellules. 

Sensibilité au contact. — ■ Les léucocytes manifestent divers genres 
de sensibilité. Ils sont sensibles au contact des surfaces solides (Massari 
et Bordet, 1890), ce qui leur permet d'imprimer aux mouvements 
protoplasmiques et à la poussée des pseudopodes la direction la plus 
favorable, soit à l'émigration dans les intersticcs cellulaires, soit à 
l'englobement. Il est superflu d'y insister, ce mode de sensibilité est 
la condition sine qua non de tels actes. Les anesthésiques qui abolissent 
la sensibilité tactile empéchent l'émigration des léucocytes (Massart 
et Bordet, Cantacuzène). 

Chimiotaxisme. -r- Un autre mode de sensibilité, fort important 
pour la compréhension de l'infection et de l'immunité, c'est le chimio- 
taxisme. L'aptitude à percevoir la présence de certaines substances 
L'immunité, 12 



178 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

est, on le sait, une propriété essentiellc de la matièrc vivante ; on en 
connalt des exemples décisifs, offerts par les étres Ics plus divers. 
Pfeffer a démontré que les spermatozoìdes de fougères ressentent la 
présence de l'acide malique sécrété par les organes femelles ; guidés par 
cette perception, ils se dirigent vers le point où l'acide malique est 
le plus concentrò et parviennent ainsi à leur but. Le méme botaniste 
a constate l'attraction exercée sur divers flagellés par la peptone, 
l'asparagine. Les euglènes sont fortement attirés par l'oxygène, la 
sensibilité à ce gaz est d'ailleurs très répandue. Les microorganismes, 
tant bactéries que protistes, répandus dans un liquide nutritif , tendent 
à se piacer à une distance de la surface libre, en contact avec l'atmo- 
sphère,correspondant à leurs besoinsen oxygène dissous ; ils recherchent 
l'optimum de concentration (1), La sensibilité aux substances chi- 
miques n'a pas toujours comme conséquence une attraction, elle deter- 
mino parfois une répulsion (chimiotaxisme négatif). C'est ce qui résulte 
du reste de ce qui vient d'ètre dit : si, attirés par l'oxygène, certains 
étres vivants qui s'approchent de la surface ne cherchent cependant 
pas à l'atteindre et se maintiennent à quelque distance, c'est que trop 
d'oxygène les repousse. Stahl a montré que les plasmodes de myxo- 
mycètes portés au contact de solutions salinesou sucrées trop concen- 
trées s'en éloignent. On peut, à vrai dire, les accoutumer à tolérer des 
concentra tions assez élevées. D'après Jennings, l'anhydride carbo- 
nique attire ou éloigne les paramécies, selon qu'il se trouve en concen- 
tration faible ou forte ; les alcalis les repoussent. Beaucoup d'étres 
vivants sont attirés par les solutions nutritives qui leur conviennent. 
On congoit combien ces propriétés doivent intervenir dans l'accom- 
plissement des divers actes nécessaires à la vie. Il est fort probable 
qu'elles guident les parasites dans leur localisation et expliquent au 
moins en partie l'organotropie. Les sporozoites du parasite malarique 
se dirigent vers les glandes salivaires du moustique, puis, inoculés par 
celui-ci, pénètrent dans le globule rouge. 

Les leucocytes percoivent la présence de produits microbiens et très 
fréquemment sont attirés par eux. Leber, en 1888, avait constate 
que de nombreux leucocytes affluent vers une substance provenant 
des cultures de staphylocoque, et que l'on introduit, chez le lapin, dans 
la chambre antérieure de l'oell. En 1890, Massart et Ch. Bordet sou- 
mettent la question du chimiotaxisme leucocytaire à une étude systé- 



(1) Par exemple, si Fon remplit un tube capillaire en verre d'une 
infusion putréflée de végétaux dans l'eau de mar, on est frappé de voir 
que d'innombrables bactéries de méme espèce (il s'agit d'une sorte de 
spirine) se placent, aux deux bouts du tube, à une distance égale, d'ail- 
leurs assez notable, de l'orifice ; ils s'agglomèrent en une couche com- 
pacte et linéaire, parallèle à la surface libre. Les Infusoires, plus avides 
d'oxygène, se maintiennent de prèférence entre celle-ci et l'amas des 
bactéries. 



PIÌOPIÌIÈTÉS PIIYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 179 

matique. Des tubes capillaires, remplis les uns de liquide de culture 
zion ensemcncé, les autres de liquide identiquc sauf que des miciobes 
(staphylocoque,bacilletyphiquc,coccobacilleducholérade8poules,etc,) 
s'y sont développés, sont insérés sous la peau d'une grenouille. On 
les retire quelques heures plus tard et l'on constate que les tubes con- 
tenant le liquide stèrile ne présentent rien de particulier, tandis que 
oeux où des produits microbiens ont été introduits présentent vers leur 
orifice une bourrc compacte et bianche obturant la lumière du tube 
sur une longueur assez grande, et qui, extraite et examinée au micro- 
scope, se montre constitu(k^ d'innombrables leucocytes. Aucun afflux 
de leucocytes dans le tube ne s'observe si l'animai est anesthésié par 
la paraldéhyde. En trop forte concentra tion, les produits microbiens 
exercent parfois une influence opposée : ils repoussent les leucocytes, 
tandis qu'ils les attirent lorsqu'ils sont convenablement dilués. Il 
existe dono un « chimiotaxisme négatif ». Les débris cellulaires attirent 
aussi les leucocytes, ce qui explique l'cnglobcment des tissus trauma- 
tisés. Farmi les produits du mctabolisme azoté, la leucine exerce 
une attraction très nette, Des expériences analogues réalisées ultérieu- 
rement par Gabritchewsky sur les cobayes ou les lapins conduisirent 
aux mémes constatations. La salive, toujours très riche en microbes, 
attire violemment les leucocytes (liugenschmidt) ; nul doute que ce fait 
n'intervienne pour rcndre compte de la défense leucocytaire assidue 
doni la cavitò buccale est le siège, et gràce à laquelle les pénétrations 
microbiennes, si fréquemment occasionnées dans cette région par de 
légers traumatismes, n'ont pas, en general, de fàcheuses conséquences. 

Les manchons de leucocytes qui se constituent dans les tubes capil- 
laires remplis de produits microbiens et insérés dans le péritoine de 
cobayes ou de lapins sont formés essentiellement de polynucléaires ; 
parmi les diverses variétés de leucocytes, ces éléments sont donc les 
plus sensibles à l'influence attractive. 

Il y a lieu de penser que ces deux facteurs, ralentissement de la cir- 
culation résultant de la congestion vasculaire, chimiotaxisme positif* 
intervionnent simultanément pour assurer l'émigration et l'afTlux 
leucocytaire aux régions infectées. On pourrait objecter qu'une simple 
injection intrapéritonéale de solution physiologique de NaCl, qui sùre- 
ment ne contient aucunc substance attractive, suffit à provoquer 
l'alTlux des leucocytes : il semble que cette abondante émigration 
dépende uniquement de l'influence irritative légère agissant sur les 
vaisseaux pour les congestionner. Mais il est probable, à vrai dire, que 
le liquide injecté détermine dans le péritoine quelque lésion cellulaire 
et que les éléments endommagés mettent en liberté des produits 
attractifs. D'ailleurs, lorsqu'il s'agit de microbes doués d'une virulence 
extréme, dont les produits repoussent les leucocytes au lieu de les 
attirer, on peut constater, au point d'inoculation, une congestion vascu- 
laire manifeste ne s'accompagnant pas d'émigration : il se forme dans 



180 L'INFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

ces cas un cederne presque limpide. Il est rationnel de penser que 
certaines sécrétions microbiennes peuvent diffuser jusque dans les 
capillaires, et y impressionner les leucocytes, soit poiir les attirer, soit 
ponr les éloigner. 

Pour étre guidés par le cbimiotaxismc vers un point déterminé, 
il est nécessaire, cela va sans dire, que les leucocytes n'aient pas res- 
senti déjà le contact de la substance attractive, ou tout au moins que 
celle-ci se trouve, à cet endroit, en abondance notablement plus grande. 
Les spermatozoidcs de fougères ne pénètrent dans des tubes contenant 
une solution d'acide malique qu'à la condition d'étre plongés dans un 
liquide exempt de ce produit ou ne le renfermant qu'à un état de con- 
centration très inféricure. Lorsqu'on insère sous la peau d'un lapin 
normal un petit tube contenant des produits pyocyaniques, les leuco- 
cytes venant du sang y pénètrent ; mais le phénomène ne s'observe 
pas si le lapin vient de rcccvoir une injection intraveineuse des mémes 
produits microbiens (Bouchard). On constate d'ailleurs que, dans ces 
conditions, le sérijm, place en tul»e, attire les leucocytes d'un lapin nor- 
mal (Massart et Bordet). On le congoit, il peut arriver, au cours de 
l'infection, que les leucocytes soient simultanément sollicités vers plu- 
sicurs centres d'appel et que des diversions se produisent. Ouand on 
injecte dans l'articulation du genou des produits microbiens, on cons- 
tate l'afllux leucocytaire. Mais l'attraction est notablement moins pro- 
noncée si des matières identiques ont été tout d'abord introduites 
dans la circulation (Burger et Dold, 1914). On congoit ainsi la réper- 
cussion d'un foyer sur un autre. La notion qu'une cellule ne peut guère 
répondre à l'application nouvelle d'un excitant chimique qui s'est 
déjà largement diffuse dans l'organisme est vraie sans nul doute aussi 
pour d'autres éléments figurés participant à l'inflammation, notam- 
ment pour l'endothélium capillaire commandant la congestion locale. 
Rappelons à ce propos Ics faits cités déjà dans l'apergu general : par 
exemple (Levaditi), l'insertion à la peau de streptocoques tués ne déve- 
loppe pas de réaction cutanee chez les sujets infectés de strepto- 
coque. 

L'englobement. — - Mobilité, sensibilité tactile et chimiotaxisme, 
telles sont les propriétés fondamentales qui permettent aux leucocytes 
de réaliser l'englobement. Celui-ci peut alTecter des particules de nature 
très diverse, particules minérales ou organiques inertes, poudre de 
charbon, de carmin, etc, ccllules variées, microbes, etc, qu'il s'agisse 
de corpuscules immobiles comme les globules rouges et les spores, ou 
d' éléments mobiles cornine de nombreux microbes ou les spermato- 
zoidcs. En règie generale, nous l'avons signalé déjà, les cellules ani- 
males et les particules inertes sont absorbées de préférence par les 
macrophàges, qui d'ailleurs ne dédaignent pas les bactéries, les micro- 
pbages s'adressant surtout aux microbes, vivants ou morts. La phago- 



PROPRIÉrÈS PHVSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES l8l 

cytosc d'élémenls inobiles et de laille assez grande, celle des trypano- 
somes ou des spermatozoides, par exemple, est particulièrement inté- 
ressante à suivre. Saisis par l'une de leurs extrémités, ils sont Icnto- 
ment incorporés, la partie encore libre se débattant vivement et témoi" 
gnant ainsi de la résistance opposée à l'englobement. 

On obtient de fort bellcs préparations de phagocytosc en colorant 
l'exsudat extrait après injection intrapéritonéale de microbes inoffen- 
sifs ou faiblement pathogènes à des animaux ayant regu la veille, dans 
la mème région, une injection de bouillon. En raison du nombre enorme 
de phagocytes présents, et de leur grande activitc, la phagocytose 
s'accomplit dans ces conditions avec une surprcnante promptitude. 
En ponctionnant l'animai à divers intervalles, on peut suivre le pro- 
cessus et assister notamment aux diverses phases de la digestion intra- 
cellulaire. Il va sans dire que les choscs ne se passent de ccttc fagon 
que si le microbe employé n'est pasdoué d'une virulence extréme pour 
l'animai en expérience, car les infections dangereuses se caractérisent 
précisément par le développement d'influences susceptibles d'entra ver 
la phagocytose ou de compromettre scs elTets protecteurs. 

Lorsqu'après une injection microbienne on examine l'exsudat inflam- 
matoire, on est vivement frappé de ce fait qu'il existe entre les Icuco- 
cytes des dilTérences individuelles très prononcées quant à l'aptitude 
phagocytaire. Des cellules tout à fait semblables d'aspect, des poly- 
nucléaires par exemple, se comportent très diversement : les unes ne 
participent pas à l'englobement ou n'absorbent qu'un petit nombre 
de germes, d'autres se gorgent de microbes au point d'en étre véritable- 
ment bourrées et de ne pouvoir les digérer. 

Une technique très commode, beaucoup employée par Bordet, 
Denys et Leclef (1895), puis par Wright et ses colla bora teurs, consiste 
à provoquer la phagocytose in viiro, en utilisant les exsudats périto- 
néaux si richcs en leucocytes actifs que fournissent les animaux pré- 
parés la veille p^r une injection de bouillon. Si l'on désire exclure de 
l'expérience l'influence éventuelle des principos en solution dans la 
partie liquide de l'exsudat, on peut laver les cellules à la solution phy- 
siologique (1). On ajoute à des gouttelettes de la suspension leucocytaire 
une trace d'émulsion microbienne, obtenue par raclage d'une culture 
sur gelose et délayagc dans la solution physiologiquc ; la lamelle por- 
tant le mélange est retournée sur lame creuse lutee à la vaseline, la 
goutte suspendue se trouvant ainsi en chambre humide et à l'abri de 
l'évaporation ; on porte ensuite à l'étuve. Sans grande dépense d'ani- 
maux, et avec une minime provision d'exsudat, on peut de la sorte 



(1) Pour les expéricnces de phagocytose in vitro, Sawtchcnko recom- 
niande, de préférence à la solution physiologique de NaCl pur, une solu- 
tion analogue à celle de Loctie et qui conticiiL : eau, 100; CaCF, 0,028 ; 
KCl, 0,042; CO^NalI, 0,015 ; NaCl, 0,9. 



182 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

faire de nombreuses préparations et obssrver en peu de temps l'en- 
globement des microbes les plus divers. 

Influence de poisons et de substances diverses. — Capables 
d'englober des éléments très variés, les phagocytes ne refusent pas 
systématiquement les particules toxiques. On doit à Besredka d'inté- 
ressantes recherches sur le sort d'un compose peu soluble, le trisulfure 
d'arsenic, injecté en suspension dans l'organisme. L'inoculation intra- 
péritonéale détermine un afiflux leucocytaire manifeste. Les macro- 
phages s'emparent des granulations arsenicales et les emmagasinent, 
préservant ainsi les organes du contact de cet agent nocif. A vrai 
dire, peu à peu Ics grains englobés se dcsagrègent et disparaissent, 
mais cette dissolution s'opère lentement, tandis que d'autre part le 
poison est eliminò par les urines. Dans ces conditions, l'empoisonne- 
ment des tissus ne se produit que d'une fagon ménagée, car il s'espace 
sur un laps de temps très prolongé ; la phagocytose joue ainsi un róle 
protecteur manifeste. Lorsque la réaction phagocy taire vis-à-vis du 
trisulfure est entravée par le fait de l'injection antérieure de poudre 
de carmin qui encombre les phagocytes, le compose arsenical, n'étant 
plus mis en lieu sur, développe plus aisément ses redoutables effets : 
l'animai meurt sous l'influence de doses que normalement il aurait 
tolérées. D'autre part, si 4'on injecte le trisulfure dans un péritoine 
preparò par le bouillon et par conséquent très riche déjà en leucocytes, 
la résistance au poison est notablement plus prononcée. Besredka a 
démontré en outre, par l'analysc chimique, que les leucocytes par- 
viennent à s'emparer méme de composés arsenicaux solubles (arsénite 
de potassium) qui s'accumulent en eux. Au surplus, on savait antérieu- 
rement déjà que les phagocytes peuvent absorber des substances miné- 
rales solubles, telles que des sels de fer (Stender, Samoìloff et Lipsky), 
que l'on retrouve dans les leucocytes, tant mononucléaires que poly- 
nucléaires, les cellules endothéliales du foie, les macrophages de la 
pulpe splénique. Des recherches relatives aux sels d'argent, de plomb 
(Carlo), de mercure, ont conduit à des constatations analogues. Pour 
les alcaloìdes, il convient de mentionner les expériences de Galmette : 
ce savant a montré que l'atropine injectée dans le sang se retrouve en 
majeure partie dans les leucocytes. Geux-ci peuvent absorber aussi 
certaines endotoxines. 

Gomme il faut s'y attendre, la fixation sur les phagocytes s'observc 
également lorsqu'il s'agit de matières qui leur sont éminemment nui- 
sibles, et méme les détruisent, telles que les leucocidines bactériennes (1). 

(1) Ainsi les Icucocyies absorbent la leucocidine, et aussi l'hémolysine, 
produitcs par le staphylocoquc ; il est probable au surplus qu'en réalité 
ces deux substances n'en font qu'une (Gengou). Les leucocytes absorbent 
aussi l'hémolysine tétanique, mais non la toxinc tétanique proprement 
dite (Mancini, 1910), laquelle, on le sait, agii sur lo système nerveux. 



PliOPlllÉTÉtS l'Jl ySiOLOGlQUES DEtS l'JIAGUC \ TES 183 

Il va sans dire qu'il ne s'agit plus ici d'un acte d'englobement ayant 
une signi fìcation protectrice, sauf cettc réserve tonte naturelle que les 
cellulcs absorbant le poison représentent des victimes servant de bou- 
cliers à leurs congcnères ; cette rcmarque s'applique d'ailleurs aussi à 
d'autres éléments cellulaires ; Ics globules rouges, par exemple, lors- 
qu'ils rencontrent une hémolysine, l'absorbent passivement, parce que 
certains de leurs constituants chimiques manifestent de l'aflinité pour 
elle. 

Aussi sera-t-il nécessaire, d'une fagon generale, lorsqu'il s'agit de 
poisons solubles, avant d'interpréter la fixation par les phagocytes dans 
le sens d'une défense de l'organisme, de rechercher si, à l'inverse de la 
capture de particules solides, cette absorption n'est pas réalisée aussi 
bien par des cellules mortes que par des cellules vivantes, et si elle ne 
trahit pas siraplement la nocivité, pour ces éléments, de la substance 
considérée. 

Les leucocytes sont à vrai dire remarquablement résistants à divers 
poisons dangereux pour d'autres cellules. Par exemple, ils peuvent 
phagocyter encore après avoir été mis en contact avec la toxine diphté- 
rique, ainsi que Bordet a pu s'en assurer gràce à la technique de la 
phagocytose in viìro (1). Get auteur (1896) a opere, d'autre part, sur 
diverses substances médicamenteuses. Si l'on mele à de l'exsudat 
riche en leucocytes (obtenu par ponction du péritoine d'un cobaye 
injecté au préalable de bouillon), partie égale environ de solution phy- 
siologique contenant 1 à 2 p. 100 de cblorhydrate de morphine, ou 1 à 
2 p. 100 d'antipyrine, ou 1 à 2 p. 1 000 de cblorhydrate de cocaine 
ou d'atropine, et si, après un contact de deux à trois heures,onajoute 
un peu d'une émulsion microbienne, on constate que la mobilitò ami- 
boide persiste et que la phagocytose s'effectue. La cocaine et l'atropine, 
à dose plus élevée (1 p. 100), provoquent des lésions. Mémeà faibledose» 
la quinine est fort toxiquc (2) : l'exsudat, mélange à volume égal de 
solution de cblorhydrate de quinine à 1 p. 1 000, ne contient bientòt 
plus que des leucocytes incapables d'opérer la phagocytose. Bordet a 
reconnu encore que les leucocytes tolèrent assez bien l'augmentation 
de concentration saline. Si l'on mélange l'exsudat à volume égal de 
solution de Na(U à 2 p. 100, la motilité persiste, ainsi que la faculté 
d'ingérer les microbes. Si l'on emploie la solution à 3 p. 100, les mou- 
vements sont abolis, mais ils reparaissent par dilution ultérieure. Si 
l'on met en jeu une solution de sei marin plus concentrée (4 à 5 p. 100) 



(1) La toxine cholérique (tuant le cobaye à la dose de Q^^,b et mème 
moiiis), est aussi assez bien supportée, surtout si l'on a soin de neutra- 
lisor au próalabie la réaction alcaline tròs intense ({ue ce liquide présente. 
Quant aux venins des serpents et des araignéos, ils dótruisent les leuco- 
cytes (Flexner et Noguchi, Belonowski). 

(2) La quiuiuc tue aussi les iafusoircs. 



184 VINFLAMMATION ET LA PHAGUCì TOSE 

on observe chez les leucocytes polynucléaires (on sait que cette appel- 
lation est impropre) une curieuse modification : les dii^érentes pièces 
qui constituent le noyau se réunissent de fagon à constituer un noyau 
compact, de forme arrondie ; parfois la réunion n'est pas complète, 
et l'on trouve, au lieu du noyau fragmenté primitif, deux corps arrondis. 
Cette constatation met en relief la plasticité du noyau chez les micro- 
phages ; il se découpe aisément, mais les segments d'autrepartpeuvent 
s'accoler et reconstituer une masse à contour régulier. 

Malgré certaines exceptions, dont la quinine offre un exemple remar- 
quable, il paraìt bien certain que les leucocytes tolèrent le contact de 
nombreuses substances nuisibles pour d'autres catégories de cellules. 
Joint à leur tendance si manifeste à l'absorption, ce caractère leur 
assigne incontestablement un ròle très réel dans la protection contre 
les poisons. Il est méme légitime de penser que diverses substances, 
dont l'injection est inoffensive, se comporteraient comme des poisons, 
si les phagocytes n'étaient pas doués du pouvoir de les happer au pas- 
sage, de mème que de nombreuses bactéries sont dénuées de pouvoir 
pathogène précisément parce que les phagocytes les maìtrisent aisé- 
ment. Mais, de méme encore que ceux-ci n'englobent pas indistincte- 
ment toutes les espèces de germes, ce qui précisément permet à certains 
microbes de se montrer redoutables, de méme ils n'entrent pas en 
réaction avec tous les produits d'origine microbienne. Ainsi (au moins 
chez les animaux sensibles qui ont été étudiés à ce point de vue), ils 
n'entrent pas en réaction avec la toxine diphtérique (1) (Stenstrom) et 
n'absorbent que faiblement la toxine tétanique (Pettersson) ; au sur- 
plus, s'ils s'emparaient avidement de ces principes, il est éminemment 
probable que ceux-ci seraient dénués de toxicité, car ils ne pourraient 
atteindre l'élément nerveux si réceptif. Rappelons à ce propos que de 
nombreux poisons microbiens sont plus dangereux lorsqu'on les ino- 
cule par trépanation ; il en est de méme de la morphine (Roux et Dor- 
rei) et aussi, chez le lapin, de l'atropine. Get animai, normalement fort 
résistant à ce poison, succombe lorsqu'on lui introduit sous les mé- 
ninges la centième partie d'une dose qui, injectée dans la circulation, 
est bien tolérée (Calmette). L'arsenic a donne lieu à des constatations 
analogues (Besredka); nous avons cité dans l'Apergu general les faits 
relatifs à la poule et à la toxine tétanique, au rat et au poison diphté- 
rique. 

Le phénomène de l'englobement a été soumis à une investigation 
physiologique fort delicate, poursuivie notamment par Hamburger et 
ses collaborateurs (1910-13). Ces savants ont constate, par exemple, 
que l'addition de petites quantités d'ions calciqucs cxcitc visiblement 



(1) TouLofois, d'après Kolzarenko (1915), les leucocytes seraient 
capables, mais à la faveur d'un long coniaci, d'altérer la toxine diphté- 
rique. 



PliOPHlÉTÉS PHVSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 185 

la phagocytosc ; le strontium et le baryum ne manifestent pas, à cet 
égard, les propriétés du calcium. De petites quantités de narcotiques 
capahles de dissoudre les graisses ou les lipoides, tels quelechloroforme, 
l'hydrale de cliloral, l'alcool, le camphre, etc., agissent comme exci- 
tants ; des doses plus élevées entravent le phénomène. D'après Ham- 
burger, de Haan et Bubanovic (1911), l'iodoforme en solution saturée 
dans la solution phy.siologique favorise la phagocytose de particules 
de charbon ; ces auteurs pensent que cette substance, comme les pré- 
cédentes d'ailleurs, agit de la sorte parce que, se dissolvant dans les 
matières grasses du protoplasma leucocytaire, elle en abaisse la tension 
superficielle, ce qui rend l'englobement plus aisé en facilitant les mou- 
vements amiboìdes. En raison du partage qui, selon un ccrtain coeffi- 
cient, s'établit entre le protoplasme et le liquide ambiant, les substances 
dissolvant les lipoides agissent dans ce sens à dose d'autant plus faible 
qu'elles sont moins solubles dans l'eau. Le propionate de sonde et 
d'autres sels d'acides gras favorisent nettement aussi la phagocytose, 
gràce encore à l'abaissement de la tension superficielle. 

Gertaines sul)stances favorisent nettement, par un mécanisme 
encore obscur à vrai dire, les phénomènes de résorption qui dépendent 
de l'activité phagocytaire ; le travail des macrophages notamment est 
vivemcnt excité. C'est ainsi que se comporte, d'après les recherches 
de Cantacuzène (1905), l'iodure de potassium, qui, injecté quotidien- 
nement au cobaye à la dose de O^r^lO, détermine la résorption rapide 
(en cinq à six jours) de Og'",01 de bacilles tuberculeux tués injectés sous 
la peau. Nul doute que l'efTicacité de l'iodure dans le traitement des 
gommes syphilitiques, des tumeurs actinomycosiques, etc, ne soit en 
rapport avec l'influence de ce médicament sur le processus phagocy- 



La phagocytose dans les diverses régions. — Quel que soit 
le point de l'organisme où il s'effectue, l'englobement se révèle natu- 
rellement toujours avec les mémes caractères, mais, dans certaines 
régions, des inlluences accessoires intcrviennent, ou bien encore, des 
phénomènes consécutifs se déroulent, qui méritent de retenir l'atten- 
tion. Il est superflu de dire que la phagocytose a été soigneusement 
observée in vivo, partout où elle peut s'opérer, sous la peau, dans les 
cavités peritoneale ou pleurale, dans la chambre antérieure de l'oeil, 
dans les organes internes, dans le sang circulant. 

Nous avons considéré déjà le processus qui, dans la cavité peritoneale, 
évoluc à la suite de l'injection de bouillon, d'aleurone, de suspensions 
microbiennes. Celtc injection détermine tout d'abord le dépót, sur 
les parois de la cavité, des cellules, d'ailleurs relativement peu nom- 
breuses, présentes à l'origine. L'examen attentif montrc que ces cel- 
lules sont agglomérées en paquets qui se rencontrent surtout à la sur- 
face du grand epiploon. Il semble qu'une rupture de l'équilibre colloi- 



186 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

dal se soit produite dans l'exsudat, déterminant une agglutination des 
éléments qui s'accolent les uns aux autres en meme temps qu'à la 
paroi. Si le liquide injecté, au lieu d'ètre limpide comme l'est le bouillon, 
contieni des particules en suspension, celles-ci participent à cette agglu- 
tination et sont également entralnées. Fait remarquable, on trouve à 
ce moment que l'epiploon s'est rétracté en se tassant comme un cordon 
le long de son insertion stomacale, et que, entre les plis ainsi formés, 
les granulations sont rassemblées en grumeaux. On dirait que la mem- 
brane épiploique, tei un linge dont on se sert pour nettoyer une sur- 
face chargée de poussières, a ramasse dans la cavitò les particules en 
voie d'agglomération, puis, se repliant sur elle-mème, les a enrobées 
entre ses sinuosités. On couQoit l'utilité de cette opération de dé- 
blayage qui, concentrant les corps étrangers en un point determinò et 
les mettant ainsi en lieu sur, les empèche de s'insinuer dans les lympha- 
tiques, de les encombrer et éventuellement de pénétrer par cette voie 
jusqu'au sang. D'autre part, accolées entre les replis épiploiques, immo- 
bilisées, emprisonnées en quelque sorte, les granulations injectées 
sont désormais en butte, de la part des phagocytes, à une attaquc 
énergique qui peut se déployer dans des conditions excellentes. On 
constate, par exemple, s'il s'agit de grains de carmin, que le proto- 
plasme des mononucléaires est bientòt bourré de ces particules (Dur- 
ham, Pierallini, Ricoux, Milian, Heger). Les bactéries qu'on injecte, 
notamment si elles sont relativement peu virulentes, se déposent aussi, 
au moins partiellement, sur l'epiploon. Heger a montré que celui-ci 
peut également retenir des corps étrangers de grand volume et les 
envelopper dans ses plis. On devait se demander si, à coté de ce ròle 
actif de la membrane épiploique, le liquide péritonéal n'intervient pas 
dans le processus rapide d'agglomération qui s'observe avec tant 
d'évidence lorsqu'il s'agit de particules inertes, telles que carmin, 
sulfate de baryum, sous-nitrate de bismuth. Or, Gengou (1908) a 
constate que l'exsudat péritonéal normal, préalablement débarrassé 
de tóut élément cellulaire par centrifugation, agglomère quasi instan- 
tanément en blocs compacts, méme lorsqu'il est fort dilué, des sus- 
pensions de sulfate de baryte ou de noir animai par exemple. L'exsudat 
manifeste cette propriété méme lorsqu'il provieni d'animaux (gre- 
nouille) dépourvus de grand epiploon. Chez les mammifères, les parti- 
cules sont tout d'abord violemment agglomérées, l'epiploon interve- 
nant ensuite pour rassembler les grumeaux. Gengou a constate que la 
substance à laquelle l'exsudat doit son pouvoir possedè tous les carac- 
tères de la mucine. Au surplus, d'autres liquides de rovganisme, con- 
tenant également de la mucine, sont doués, comme l'exsudat périto- 
néal, d'une influence agglomerante très intense. G'est le cas du mucus 
nasal, de la synovie, de l'exsudat pleural et méme de l'humeur aqueuse. 
Inutile de faire remarquer combien cette propriété doit étre utile pour 
le nettoyage des surfaces muqueuses exposées à de fréquentes souillures. 



PROPlìlÉ TÉS PH Y SIGLO GIQ UES DES PHA GOC 1 TES 1 s7 

Les phagocytes qui dans la cavile peritoneale ont englobé des par- 
I icules suffisammcnt digcstibles, peuvent, au bout d'un certain temps, 
("tre repris par le courant lymphatiquc et transportés ainsi en d'autres 
points. C'est ce que MetchnikofT a établi en poursuivant le sort de glo- 
bules rouges d'oie injectés dans le péritoine du cobaye ; gràce à leur 
noyau, ces éléments se reconnaissent facilement, méme après avoir été 
capturés. Au bout de trois ou quatrc jours, on en retrouve, à l'intérieur 
des macrophages, dans les ganglions mésentériques, dans le foie et la 
rate ; on en découvre parfois méme dans la circulation. Il semble que 
les leucocytes se maintiennent plus longtemps au point d'inoculation 
lorsqu'ils se sont chargés de particules très indigestes, carmin par 
exemple (Ricoux). 

L'injection dans la circulation s'accompagne de particularités inté- 
ressantes. Les corpuscules introduits dans le sang en disparaissent en 
general promptement ; on les retrouve, déjà englobés ou encore libres, 
dans les capillaires des organes internes, rate, poumon, foie ; ce fait 
est comparable à celui du dépòt des granulations sur les parois pcrito- 
iiéales. L'analogie se poursuit en ce que les leucocytes eux-mémes, 
>urtout ceux qui ont opere l'englobement, se concentrentdans les or- 
ganes internes, où la lenteur de la circulation favorise leur arrét ; on 
trouve parfois, dans ces conditions, de véritables thrombus leucocy- 
taires dans les capillaires du poumon. Les inoculations intravasculaires 
dcterminent donc une hypoleucocytose ou leucopénie (Ròmer, Kant- 
hack, Lòwit, Everard, Demoor et Massart, etc), qui afYecte tout par- 
ticulièrement les polynucléaires et est souvent très prononcée ; parfois, 
en quelques instants, ceux-ci disparaissent presque complètement du 
sang. Chose remarquable, quoique l'injection de particules et notam- 
ment de raicrobes soit spécialeraent apte à provoquer cette baisse con- 
sidéral)le de la teneur du sang en leucocytes, l'introduction de liquides 
limpides, bouillon, peptone et méme solution physiologique de NaCl, 
produit des effets analogues, bien que d'habitude beaucoup moins 
marqués. Il s'agit d'une sorte de choc dù à l'altération de la composi- 
tion du liquide circulant, et sans doute à un trouble de l'équilibre col- 
loidal, Au bout d'un temps variable avec la nature et la dose de la 
substance injectée, la teneur normale en leucocytes se rétablit. Ulté- 
rieurement, on constate souvent, au lieu de leucopénie, le phénomène 
contraire, la leucocytose : le nombre des leucocytes peut s'clever con- 
sidérablement au-dessus du taux habituel ; c'est ce que l'on constate 
siirtout après l'injection de produits microbiens ou de microbes dont 
la virulence n'est pas exagérée. S'il s'agit de microbes dangereux, le 
fliiffro leucocytaire ne se relève pas, la leucopénie persistant d'habi- 
tude jusqu'à la mort (Everard et Demoor, 1893). 

Le sort des particules injectées intraveineusement a été étudié très 
aLtentivement par Werigo (1893). C'est surtout dans le foie qu'elles 
se localisent, et l'on constate bientòt une phagocytose énergique rèa- 



188 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

lisée par les cellules de Kupffer. Les microbes introduits dans le sang 
peuvent, si leur faible virulence le permet. étre rapidement phagocytés 
dans ce liquide ; les leucocytes (polynucléaires notamment) qui les 
ont ingérés se rcfugient, comme d'ailleurs bon nombre de leurs congé- 
nères n'ayant rien englobé, dans les organes internes, où la digestion 
intracellulaire se poursuit. Souvent la purifìcation du sang s'accomplit 
ainsi avec une promptitude étonnante. Nous verrons que chez les ani- 
maux immunisés la phagocytose est particulièrement énergique et 
rapide. Si l'on injecte des vibrions cholériques dans les veines d'un 
cobaye vaccine contre ce microbe, on trouve qu'au bout de quelques 
minutes déjà le sang s'est débarrassé des germes, tandis que l'ense- 
mencement du foie et surtout de la rate donne lieu au développement 
de nombreuses colonies (Bordet, 1895). De multiples expériences ont 
établi, comme on doit s'y attendre, que les microbes virulents pour 
un animai déterminé (streptocoque et lapin, par exemple) se main- 
tiennent dans son sang beaucoup plus aisément que ceux dont le pou- 
voir nocif est minime ; bientót ils se multiplient et l'animai meurt de 
septicémie. 

Delrez et Govaerts (1918) ont constate que les microbes peu viru- 
lents introduits dans la circulation s'accolent promptement aux pla- 
quettes sanguines gràce à un phénomène d'adhésion ; ainsi se forment 
des amas nés d'une agglutination mutuelle et qui se déposent aisément 
dans les organes internes, notamment dans le foie : les plaquettes 
contribueraient donc fort efficacement à la purifìcation du sang. On 
sait d'ailleurs, par les recherches d'Aynaud notamment, que ces élé- 
ments sont particulièrement aptes, sous diverses influences, à s'agglo- 
mérer soit entre eux, soit autour des corps étrangers. Meme en milieu 
décalciflé, le sue detissus agglutine les plaquettes (Bordet et Delange). 

L'abaissernent de la teneur du sang en leucocytes peut se produire 
àussi à la suite de l'inoculation d'éléments étrangers, et notamment 
de microbes, sous la peau et surtout dans le péritoine. Ce fait se concoit 
aisément en raison de l'émigration des cellules et de leur afflux à la 
région injectée. Ultérieurement, la leucocytose apparait fréquemment: 
nous reviendrons d'ailleurs sur ce phénomène. 

Digestion intracellulaire; propriétés des extraits leucocytaires; 
matières microbicides ou cellulicides; ferments. - — Le dernier 
acte de la phagocytose, c'est la digestion au sein du protoplasme. 
Pour se rendre compte du phénomène, on a recoursà deuxméthodes : 
on observe les altèrations subies in siili par les éléments ingérés, 
on étudie les propriétés des principes extraits des phagocytés. 

Les modifications régressives que les microbes englobés subissent 
sont plus ou moins prononcées et rapides, selon la nature des germes, 
lesquels manifestent une résistance très inégale, et aussi selon l'espèce 
animale où l'on étudie la phagocytose. Il est des microbes que les pha- 



PHOPHlhTÉS PHìSIOLOCtIQUES DES PHAGOCYTES 189 

gocytes détruisent très facilement, d'autres dont ils enrayent la multi- 
plication, mais qu'ils ne tuent qu'au bout d'un temps très prolongé, 
d'autres enfin dont ils ne parviennent pas à empccher la prolifération. 
Le nombre d'espèces niicrobiennes dont ils peuvcnt venir à bout est 
consid< rable. Ils réussissent non seulement à tuer ces microbes, mais 
à les désagrcger complètemcnt et à cn faire disparaitre les débris. 

La stérilisation progressive des collections purulentes est fréquem- 
ment observée ; l'expérimentation, d'autre part, démontre avec évi- 
dence, dans des cas très nombreux, la diminution graduelle de la quan- 
tità des germes vivants dans les exsudats où les phagocytes ont pu 
s'emparer de la totalité des microbes. On a remarqué (Ruediger, 
Hektoen, Rosenau, 1906) que de nombreuses espèces microbiennes, 
capables de supporter parfaitement le contact du sérum, ne tolèrent 
pas aussi bien celui du sang défibriné ; la différence tient à ce que celui- 
ci contient des phagocytes, lesquels, si les conditions de temperature 
le permettent, elTectuent l'englobement et procèdent ensuite à la 
digestion intracellulaire, ou bien encore, en macérant dans le liquide, 
fìnissent par mettre en liberté les principes microbicides qui leur sont 
propres. 

Lorsqu'on ensemence un exsudat où les microbes, ayant été englobés 
jusqu'au dernier, subissent l'influence pernicieuse du protoplasme 
phagocytaire, mais où cependant quelques germes sont encore vivants, 
les cultures obtenues ne présentent, en general, rien de bien particulier. 
Notamment, dans la grande majorité des cas, elles sont douées de la 
virulence normale ; celle-ci est parfois méme plutòt exagérée. D'une 
fagon generale, il ne semble donc point que les microbes, entre le mo- 
ment où ils sont capturés et celui où ils meurent, passent par un stade 
d'atténuation susceptible, si on les transporte alors sur un milieu per- 
mettant la multiplication, de se transmettre à la descendance. 

L'examen microscopique des bacilles englobés révèle fréquemment 
une déformation très frappante et qui apparaìt d'habitude assez promp- 
tement : le microbe se gonfie, devient ovoide ou mème globuleux ; il 
se montre en mème temps moins colorable. C'est ce que Metchnikoff 
constata (1895) pour ce qui concerne le vibrion cholérique ; au sein 
des polynucléaires, ce microbe se transforme rapidement en granula- 
tions arrondies ; les mononucléaires sont beaucoup moins aptes à pro- 
voquer cette métamorphose. Bordet (1896) qui, appliquant la technique 
de la phagocytose in vitro, opera sur de nombreux microbes, observa 
une transformation intraleucocytairc tout à fait analogue dans le cas 
des bacilles typhique, coli, pyocyanique, du hog-choléra, du choléra 
des poules, etc. Ces expériences mettaient en jeu des phagocytes de 
cobaye ; ceux de grenouille peuvent également (Gheorghiewski) déter- 
miner cette métamorphose. D'autres microbes, tei le badile diphté- 
rique, gardent mieux leur forme effilée, mais fìnissent par se fragmenter. 
Les coccus ingérés présentent souvent du gonflement. Au bout d'un 



190 riNFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

temps d'ailleurs variable, allant de quelques heures à plusieurs jours, 
les microbes de plus en plus altérés se retrouvent de plus en plus diffi- 
cileraent. 

Une modifìcation remarquable, et que l'on constate souvent, est celle 
de l'affinité pour les matières colorantes. Les microbes ingérés se 
montrent moins avides de leurs colorants normaux, c'est-à-dire des 
matières basiques telles que le bleu de méthylène, mais acquièrent, en 
revanche, l'aptitude à "absorber des couleurs acides telles que l'éosine. 
Les préparations traitées successivement par l'éosine et le bleu montrent 
que les microbes restés libres ont gardé leur basophilie, tandis qu'à 
l'intérieur des phagocytes ils apparaissent teints en rose, ou prennent 
une nuance violacee intermédiaire entre le rouge et le bleu. Ce fait a 
été constate par MetchnikofT pour ce qui concerne le vibrion cholé- 
rique ; par Cantacuzène, Mesnil pour le Vibrio Meichnikovi, le bacille 
du charbon; par Bordet pour les bacille typhique, coli, de Friedlànder, 
pyocyanique, du hog-cholcra, du choléra des poules, de la diphtérie, 
pour le gonocoque, le streptocoque ; par Cantacuzène et Riegler pour 
les bacilles morveux tués. Il est donc très general. Le pouvoir de con- 
férer aux microbes l'affinité pour l'éosine appartient exclusivement 
au protoplasma phagocytaire : les sérums mème fortement bactéri- 
cides ne le possèdent pas. 

Les cellules animales subissent également dans l'intérieur des pha- 
gocytes des modifications très nettes. On sait que le bleu de méthylène 
ou de toluidine colore en vert pale le protoplasme du globule rouge, 
tandis qu'il teint en bleu pale le protoplasme du macrophage. Or, si 
l'on extrait à divers intervalles et colore un exsudat contenant des 
globules rouges englobés, on constate que les caractères de colorabilité 
des hématies se modifient. Bientòt elles ne se teignent plus en vert, mais 
prennent une nuance bleue de plus en plus semblable à celle du proto- 
plasme qui les enserre ; en méme temps leur contour devient moins 
net ; fmalement, elles se confondent entièrement avec la masse envi- 
ronnante (Bordet). Poursuivant le sort des globules rouges nucléés 
(d'oiseau), Metchnikoff a vu que le noyau resiste plus longtemps que le 
protoplasme ; néanmoins, il se résout lentement en fragments qui 
fmissent par disparaìtre. 

En portant les phagocytes au contact de matières colorantes suscep- 
tibles de servir d'indicateur, on a tenté de definir la réaction des sucs 
digestifs dont les particules englobées s'imbibent. Le bleu de tournesol 
ne change pas visiblement de teinte. Le rouge neutre ne colore pas les 
particules restées libres, mais nuance de rouge celles qui ont été englo- 
bées ; seulement, cette coloration disparaìt au bout de quelques heures ; 
la réaction acide n'est donc que passagère. Tels sont les renseignements 
essentiels que le microscope permet de recueillir. Restait à definir les 
principes responsables des altérations constatées. Restait aussi à pré- 
ciser dans quelle mesure les propriétés microbicides ou cellulicides du 



PIÌOPIÌIÉTÉS PIIYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 191 

sérum sont le reflet dee qualités correspondantes des phagocytes : eu 
égard en elTet à la puissance destructive considérable doni ces éléments 
sont doués, il était assez naturol de penser que peut-étre le sérum doit 
son activité simplement à la difì'usion dans le liquide ambiant des 
principe» leucocytaires. En conséquence, on a cherché, d'une pari, à 
letirer systómatiquement des phagocytes les diverses matières activcs 
(jii'ils recèlent ; de l'autre, à retrouver dans Ics extraits phagocytaires, 
à l'état particulièrement concentrò, les substances bactéricides on 
hómolytiques dont la présence dans le sórum est manifeste. 

Or, il existe dans le sérum frais une matière dont l'étude a pris en 
Immunité une grande importance, et qui se montre capable, quand la 
rollaboration d'un anticorps appropriò lui est assurée, de détruire 
certains microbes ou certaines cellules telles que les globules rouges. 
C'est l'alexine. Ne proviendrait-elle pas des leucocytes, soit que ces 
éléments la déversent autour d'eux gràce à un proccssus normal de 
sécrétion, soit qu'ils la laissent échapper au moment où une influence 
quelconque les deteriore ou les tue? Lorsqu'un anticorps spécifique 
vientintensifier son action, et c'est ce qu'on observe s'il s'agit du sérum 
d'un animai immunisc, l'alexine peut transformer en granulations cer- 
tains germes délicats, tei le vibrion cholérique ; nous insisterons beau- 
coup sur ce fait dans la suite. Mais on trouve précisément, nous venons 
de le faire rcmarquer, que le protoplasme phagocytaire, particulière- 
ment celui des microphages, est apte à réaliser cette métamorphose 
non seulement de microbes fragiles, tei le vibrion cholérique, mais 
aussi de germes manifestement plus résistants, tels les bacilles coli, 
typhique, pyocyanique, etc. De là la conclusion, à première vue très 
légitime, que le pouvoir bactéricide du sérum est l'expression, affaiblie 
par la dilution, de l'energie digestive du phagocyte, celui-ci représen- 
tant la source méme de l'alexine. L'argument que dans le leucocyte, 
mème d'animai neuf, divers microbes subissent une altération morpho- 
logiquement identique à celle que les immunsérums impriment aux plus 
vulnérables d'entre eux, a été longtemps jugé décisif ; il n'est cependant 
pas irrésistible : il n'est pas impossible, a priori, que deux principes 
distincts soient capables d'engendrer la méme lésion (1). En fait, les 
recherches récentes tendent, comme nous allons le voir, à faire admettre 
que le principe auquel est due la métamorphose granuleuse des microbes 
à l'intérieur des phagocytes ne doit pas étre assimilò à l'alexine du 
sérum. En conséquence, le problème de l'origine de l'alexine reste 
obscur, nous le discuterons dans le chapitre consacré à cette substance. 

Pouf une autre substance bactéricide, à vrai dire beaucoup moins 
importante, dont la présence a été constatée dans certains sérums, 

(l) Dans les vieilles cultures en bouillon, de nombreux vibrions se 
transforment en granulations arrondies, très sembiables à cejles quo l'on 
observe au sein des phagocytes qui ont englobé le microbe. 



192 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

et qui semble n'atteindre que de rares cspèces microbiennes, notam- 
ment la bactéridie charbonneuse, il a été formellement démontré que 
l'activité du sérum est due à la difTusion, dans la phase de coagulation, 
d'un produjt émanant des cellules sanguines : le sérum de rat ou de 
lapin est normalement bactéricide pour le microbe du charbori, mais 
il est dénuc de ce pouvoir lorsqu'il résulte de la prise en caillot, non du 
sang complet, mais du plasma sanguin clair qui, maintenu liquide 
pendant la centrifugation gràce à l'intervention d'influences appro- 
priées, a pu étre débarrassc des éléments cellulaires (Gengou, 1901) ; 
nous reviendrons également sur ce point. 

Bornons-nous pour le moment à résumer les données relatives aux 
extraits de leucocytes, c'est-à-dire aux matières provenant, sans con- 
teste possible, de ces éléments. 

Si l'on centrifuge, après l'avoir maintenu quelques heures à l'étuve, 
l'exsudat péritonéal très riche en leucocytes qu'on obtient en injectant 
au préalable du bouillon, on constate que le liquide surnageant se 
montre très nettement bactéricide à l'égard du streptocoque, microbe 
remarquablement rebelle cependant à l'influence du sérum (Denys et 
Leclef, Bordet). Chez le chien, ni le sérum ni le plasma ne sont bacté- 
ricides pour le microbe du charbon, tandis que les extraits résultant 
de la congélation d'exsudats très riches en polynucléaires (1) (obtenus 
par injection de gluten-caséine) le sont manifestement. Au surplus, 
l'observation de la phagocytose révèle, on le sait, que les leucocytes 
sont capables de faire complètement disparaìtre des microbes vis-à-vis 
desquels le sérum est tout à fait inopérant. Jl en est de mème des 
spermatozoides, des noyaux cellulaires, etc, qui gardent leur forme 
dans le sérum et se désintègrent dans les phagocytes. 

Une méthode commode et souvent efficace pour obtenir des extraits 
actifs est celle de la congélation, préconisée par Buchner, Romer, 
Gengou, etc. Pour les débarrasser des matières venant des humeurs, 
on lave tout d'abord les leucocytes à la solution physiologique, soit 
qu'ils proviennent d'exsudats inflammatoires, soit qu'on les retire du 
sang. Dans ce dernicr cas, le sang sortant du vaisseau est recueilli dans 
la solution de citrate de sonde, qui prévient la coagulation ; après cen- 
trifugation on séparé la conche leucocytaire. On peut en outre, comme 
l'a fait notamment Schattenfroh, faire macérer les cellules à 37° pen- 
dant quelques heures, après lavage et trituration. 

De tels extraits manifestent à l'égard de nombreux microbes un pou- 
voir bactéricide très net, que Pettersson notamment a beaucoup étudié : 
ils tuent, par exemple, plusieurs races de proteus, le subtihs, le microbe 



(1) Les exsudats obtenus par injeclion de globules de cobaye lavés, 
et qui sont presque uniquement constitués de macrophages, fournissent 
des extraits très inférieurs, comme pouvoir bactéricide pour le charbon, 
aux extraits microphagiques. 



PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 193 

du charbon, le streptocoque, le staphylocoque, le pneumocoque, divers 
bacilles paratuberculeux. Les faits de cegenre, relatifs aux microbes de 
cette dernière famille (acido-résistants), ont été signalés par Barici et 
Neumann, et par Kling. Ges auteurs admettent méme que les extraits 
jieuvent, dans une certainc mesure, détruire le bacillo tuberculeux, ce 
qui rendrait compie de la rareté relative, déjà remarquée par Koch, 
de ce virus dans le pus des abcès froids. Pettersson appelle endolysines 
les principes auxquels les leucocyles doivent leur energie bactéricide ; 
ils sont, d'après cet auteur, intimement liés au proloplasme et ne se 
dógagent qu'après destruclion ou tout au moins avarie grave de l'élé- 
ment cellulaire. Tous les auteurs qui ont étudié l'influence de la chaleur 
sur ces subslances (Schattenfroh, 1897 ; Pettersson, 1905 ; Korschun, 
1908; Schneider, Werbitzki, 1909; Kling, 1910) sont d'accord pour 
reconnaìtre qu'elles résislent à des températures assez élevées (envi- 
ron 80°), Irès supérieures à celles qui suffisent à abolir l'activité de 
l'alexine. Elles sont d'ailleurs assez stables; on peut les conserver 
longtemps sans que leurs propriétés s'affaiblissent ; la dessiccation les 
respecte. Elles ne franchissent pas les bougies méme relativement très 
poreuses ; elles sont précipitées par l'alcool (Pettersson), l'éther 
{Schneider, Kling), le sulfate ammonique (Manwaring). Le sérum, sur- 
tout lorsqu'il a étó chauffé, exerce en general sur le pouvoir microbicide 
des extraits une influence empèchante très nette ; on sait qu'un tei 
pouvoir antagoniste se manifeste aussi à l'égard des ferments tels que 
la Irypsine. Les principes actifs leucocytaires sont aisément adsorbés 
(Pettersson, Weil) par diverses matières chimiquement inertes, noir 
animai, craie, kaolin, silice colloidale, eie. L'ensemble des constatations 
tcnd à leur assigner une nature albuminoide. Les extraits manifestent 
assez fréquemment aussi un pouvoir hémolytique plus ou moins pro- 
noncé, résistant souvent à des températures assez élevées (1). 

Signalons encore que, d'après Hiss et Zinsser (1909), les extraits leu- 
cocytaires font apparaìlre un precipite dans les macérations de divers 
microbes, staphylocoque, pneumocoque, bacille typhique, etc. 

Les données relatives au pouvoir bactéricide des extraits sont en 
somme encore un peu confuses. Cela tieni peut-étre en partie à ce que 
les principes capables de produire des efiets manifestes ne soni pas tou- 



l) Les renseignemenls fournis à ce propos par les divers auteurs 
presentent de sérieuses divergences. D'après Tarassevitch, le pouvoir 
hémolytique serali atteint si l'on chauffe au-dessus de 60°. Pour Kor- 
: chun et Morgenroth, Sawtchenko et Berdnikoff, des températures plus 
élevées sont nécessaires. 11 scmble acquis que dans le pouvoir hémoly- 
tique de tels extraits, et notamment des extraits de ganglions, inter- 
viennent fréquemment, pour une part notable, des matières banaJes, 
lijioldes, savons, etc, sans rapport ni avec l'alexine ni avec les vrais 
principes digcstifs des leucocyles. On sait que de nombreuses subslances 
peuvent manifester un pouvoir hémolytique plus ou moins énergique. 
L'immiiniV. 13 



194 VINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

jours les mémes selon l'espèce microbienne qu'on étudìe. Il semble, 
notamment, que le principe impressionnant le microbe du charbon 
soit assez particulier. Pour ce germe en effet, contrairement à ce qu'on 
■observe d'habitude, on constate que le sérum, loin d'exercer une in- 
fluence antagoniste sur l'activité des exsudats, la renforce ; il est pos- 
'sible que les humeurs agissent en favorisant la libération du principe 
bactéricide en jeu. 

Une autre cause d'imprécision consistait en ce que fréquemment les 
recherches ne parvenaient pas à établir une corrélation bien nette entre 
les principes que les procédés d'extraction fournissaient et les altéra- 
tions morphologiques que les microbes sont susceptibles de subir à 
l'intérieur des leucocytes qui les ont englobés ; à vrai dire, un réel pro- 
grès dans ce sens a été récemment réalisé. La transformation en gra- 
nules que de nombreux microbes subissent promptement lorsqu'ils 
sont devenus la proie des phagocytes est une lésion très frappante ; il 
était donc essentiel de tenter l'extraction du principe responsable et 
■d'en poursuivre l'étude. Un procède trèssimple, fonde surl'emploi des 
acides diluès, a permis à Gengou (1915) de réaliser ce desideratum. 

Les leucocytes d'un exsudat obtenu chez le lapin par injection intra- 
pleurale de bouillon, et dont la coagulation a ètè empéchèe par addition 
<le citrate, sont lavès à plusieurs reprises dans la solution physiologique, 
puis dèlayés dans un volume d'acide chlorhydrique centinormal égal 
à environ la moitiè du volume d'exsudat mis en oeuvre. Après douze à 
dix-huit heures, on centrifuga et additionne le liquide surnageant 
décantè de la dose de sonde centinormale qui suffit à lui communiquer 
une rèaction très faiblement alcaline. Il se produit à ce moment un 
precipite albumineux qu'on élimine. 

Le liquide limpide, neutre ou légèrement alcalin ainsi obtenu est 
doué, à faible dose, du pouvoir de transformer en granulations arron- 
dies non seulement le vibrion cholérique ou le Vibrio Meichnikovi, 
mais aussi d'autres microbes que le sérum ne parvient pas à altérer, 
notamment les bacilles typhique, coli etpyocyanique : ces germes, nous 
!e savons, se métamorphosent aisément à l'intérieur des phagocytes, 
et la lésion qu'ils y subissent est parfaitement identique à celle que 
l'extrait détermine. L'acide agit en extrayant du protoplasme cellulaire 
le principe actif, qu'on ne trouve pas, méme après les avoir traités par 
l'acide dilué, dans les extraits leucocytaires obtenus par d'autres pro- 
cédés, tels que celui de la congélation. Traités par l'acide dilué, d'autres 
éléments figurés, tels que les globules rouges ou les plaquettes, ne four- 
nissent pas la substance active. 

L'extraction par l'acide réussit encore lorsqu'on emploie des leuco- 
cytes d'autres animaux ; toutefois, il semble que la concentration 
nécessaire varie selon les espèces ; pour le cobaye, par exemple, il con- 
vient de recourir à l'acide chlorhydrique décinormal. 

Nous avons signalé plus haut que la transformation des microbes 



PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DES PJIAGOCYTES 195 

«n granules s'elTectue énergiquement dans le protoplasme des poly- 
nuch^aires, mais non dans celui des mononucléaires. Or, Gengou a 
observé que Ics exsudats composés presque exclusivement de mono- 
nucléaires, traités par l'acide, ne fournissent pas d'extrait actif. 

La transformation en granules est l'expression visible d'une éner- 
gique influence bactéricide : les émulsions microbiennes ajoutées aux 
extraits peuvent, sous leur influence, étre stérilisées, méme s'il s'agit 
de germes qui, tels le streptocoque, le bacillo diphtérique, etc, résistent 
parfaitemcnt au sérum. Le principe aclif opere cn milieu neutre ou 
légèrement alcalin, mais plus efficacement encore cn milieu faiblcmcnt 
acide. La métamorphose des microbes s'effectue mieux à l'étuve qu'à 
la temperature du laboratoire ; elle s'opère encore très bien si le liquide 
est chaufTé à 60°. Le principe actif resiste d'ailleurs remarquablement 
au chauffage, surtout en réaction faiblement acide ; dans ces conditions, 
il supporto l'ébullition ; celle-ci, en milieu neutre, l'affaiblit considéra- 
blement ; néanmoins l'extrait ainsi attenne par chauffage en milieu 
neutre se régénère sous l'influence de l'addition d'une trace d'acide. 

Le sérum exercc une influence antagoniste très nette. Néanmoins, 
si la quantité de sérum qu'ils contiennent n'est pas exagérée (1), les 
mélanges d'extrait et de sérum se montrent encore bien actifs, méme 
lorsqu'on les chaulTe vers 60». Ce fait différencie nettement, de l'alexine, 
le principe leucocytaire qui transforme les microbes en granules. Il 
convient d'ajouter à ce propos que les extraits ne possèdent pas le 
pouvoir hémolytique, méme vis-à-vis de globules sensibilisés par 
l'anticorps spécifìque (2). D'autre part, en présence d'extrait, les 
microbes sensibilisés ne se transforment pas plus aisément que les 
microbes normaux. Enfin, le principe leucocytaire se conserve beau- 
coup plus longtemps que l'alexine : l'extrait preparò depuis un mois 
manifeste encore ses propriétés premières. 

Bien que se distinguant incontestablement de l'alexine par les carac- 
tères essentiels que nous venons de mentionner, le principe actif des 
extraits se comporte comme elle en ce qu'il se laisse adsorber par les 
globules sensibilisés et par les précipités spécifiques (3). Nous aurons 
l'occasion de revenir sur ce fait intéressant lorsque nous traiterons de 
la fixation de l'alexine. Méme en l'absence d'anticorps, de nombreux 
microbes, le vibrion cholérique ou la bactéridie charbonneuse, par 
exemple, absorbent la substance active des extraits. . 

Les tentatives réalisées en vue d'accoutumer les microbes (vibrions 

(1) On peuL ajouler, par exemple, une parile de sérum à deux parties 
d'extrait. 

(2) L'extrait n'acquiert pas le pouvoir hémolytique lorsqu'on l'addi- 
tionne soit du chainon centrai, soit du chalnon terminal, de l'alexine. Il 
no conferò pas aux éléments sensibilisés l'aptitude à la conglutina tion 
par le sérum de boeuf. 

(3) Les globules non sensibilisés l'absorbent à peine. 



196 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

cholériques) à cette matière n'ont pasencore donne de resultai pjositiL 

Nous avons considerò jusqu'ici les effets produits par les principes 
leucocytaires sur des microbes ou des cellules ; or, les altérations subies 
par des éléments aussi complexes sont difficiles à étudier chimiquement 
et, par conséquent, ne fournissent guère d'indications précises quant 
à la nature ou au mode d'action des matières capables de les déter- 
miner. Mais on peut faire agir les extraits sur des matériaux mieux 
défmis, et notamment sur des substances attaquables par les sucs 
digestifs : on reconnait ainsi que les leucocytes contiennent de véri- 
tables ferments. 

Déjà,en 1864, Eichwald avait montré qu'on peut trouver, dans le 
pus, de la peptone. En 1881, Leber constata que le pus stèrile extrait 
d'un hypopion liquéfie la gelatine et digère la fibrine. Les importantes 
recherches d'Achalme (1899) démontrèrent défìnitivement l'existence, 
dans le pus, de ferments typiques, agissant mieux en milieu neutre 
qu'en présence d'acide, capables de solubiliser la fibrine, la caseine,, 
l'albumine coagulée, la gelatine. Le lait additionné de pus se coagule 
d'abord, le liquide s'éclaircit ensuite sous l'influence de la caséase et 
cesse d'ètre précipitable par l'acide acétique. 

On s'explique ainsi la prompte résorption des fragments d'albumine 
coagulée introduits sous la peau (Buchner, 1899), ou des fìls de catgut 
abandonnés dans les tissus. Muller (1909) put établir que la résolution 
de la pneumonie croupale résulte de la liquéfaction de l'exsudat par 
un ferment. Il n'est pas douteux que les ferments n'interviennent dans 
la production des poches que les abcès se creusent dans les tissus, et 
dans l'attaque des téguments lorsque le pus s'ouvre une issue. En ca& 
de plaie contuse, les leucocytes favorisent l'élimination des tissus mor- 
tifiés, que leurs enzymes protéolytiques attaquent (Fiessinger, 1916). 
On comprend ancore que dans les collections purulentes on puisse 
trouver de la leucine, de la tyrosine, de la xanthine, de l'hypoxanthine, 
de la guanine, de l'ammoniaque : il s'opère une autodigestion (autolyse). 
La désintégration due aux ferments peut en efTet étre poussée trè& 
loin, donner lieu notamment à l'apparition d'acides aminés (Jobling 
et Strouse). D'après Lenk et Pollack (1912), le pus decompose les 
peptides, tels que le glycyltryptophane. Sans doute aussi les ferments 
détruisent-ils, dans le pus, certains produits microbiens sensibles aux 
influences protéolytiques. 

En 1906, Opie, étudiant les leucocytes de chien obtenus par injection 
intrapleurale d'aleurone, mesura l'activité des ferments en titrant 
l'azote incoagulable résultant de la digestion. Partant d'exsudats 
séchés et pulvérisés, il obtint un extrait attaquant à 37° le sérum 
coagulò, et qui contenait deux ferments protéolytiques, agissant l'un 
en milieu acide, l'autre en milieu alcalin. Des expériences complémen- 
taires établirent que le premier provieni des mononucléaires (il se ren- 
contre également dans la rate et les ganglions), tandis que le second est 



PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 197 

fourni par Ics polynucléaires (il se retrouve aussi dans la moelle des os). 
Oes deux fermenls existent fréqucmment còte à còte, puisque de nom- 
breux exsudats renferment en mélange les deux types cellulaires. Les 
abccs provoqués par injection d'essence de térébenthine, qui sont très 
riches en polynucléaires, fournissent un ferment bien actif en milieu 
alcalin. Par contre, si l'on injecte dans la plèvre d'un chien une grande 
quantité de bacilles tuberculeux, on provoque en une quinzaine de 
jours la formation d'un tissu tuberculeux assez ferme et translucide, 
forme de grands leucocytes mononucléaires (macrophages) ; or, le 
ferment extrait de ce tissu agit en milieu faiblement acide ou neutre, 
non en milieu alcalin. Avrai dire, au début du processus inflammatoire, 
c'est-à-dire au moment de l'afTIux des polynucléaires, on trouve le 
ferment actif en milieu alcalin, mais il disparaìt ensuite en méme temps 
que CCS éléments (Opie et Barker). 

Muller et Joclimann (1906) eurent recours à une technique simple 
et très démonstrative. Il suffit de déposer sur du sérum coagulé, main- 
lenu vers 50° à 60^, une gouttelette d'exsudat leucocytaire humain, 
pour qu'au point de contact la surface se creuse d'une dépression bien 
visible ; on obtient le méme résultat en employant la conche leucocy- 
taire qui se constitue par centrifugation de sang humain rendu incoa- 
gulable par addition d'hirudine ; le ferment se retrouve aussi dans le 
colostrum. Le sérum coagulé, étant alcalin, convient très bien pour 
déceler le ferment des polynucléaires, mais non celui des mononucléaires, 
qui agit en milieu acide (1). Le pus à mononucléaires, notamment le 
pus tuberculeux, ne liquéfie pas (2). Le résultat négatif de l'expérience 
autorise méme, d'après Jochmann et Muller, Kolaczek et Muller, Fies- 
singer et Marie, à conclure à la nature tuberculeuse du pus étudié (3). 

Chose remarquable, ces expériences de liquéfaction du sérum coagulé 
ne donnent de résultat bien net que si le matèrici leucocytaire éprouvé 
provient de l'homme, du singe ou du chien. Il y a lieu de penser que 
chez de nombreux animaux la libération du ferment est difficile, ou 
que des substances antagonistes s'opposent à sa manif estation. 

Tous les auteurs admettent que le ferment n'est mis en liberté que 
par avarie des leucocytes. Il est assez résistant et supporte bien le 
traitement extracteur. Jochmann et Lockemann (1908) laissent les 
leucocytes macérer à une temperature assez élevée (55°), les traitcnt 
ensuite par la glycérine diluée, et précipitent enfìn par l'alcool-éther. 

(1) Le phénomène se prodult si l'on mei en jeu le sang de leucemie 
myélogènc, mais ne s'observe pas si l'on opere sur le sang de leucemie 
lymphatique. Le broyagc de moelle osseuse normale reagii positivement, 
celui de ganglion lymphatique, négativement. 

(2) Le pus tuberculeux est d'ailleurs rebelle à l'autolyse. 

(3) Cepcndant le pus tuberculeux peut reagir positivement en cas 
d'infection mixtc ou après injection d'iodoforme, car dans ces condilions 
il contient d'habitude de nombreux polynucléaires. 



198 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

Le precipite, redissous dans la solution physiologique, liquéfìe la gela- 
tine, la fibrine, la caseine, le blanc d'oeuf et le sérum coagulés ; il attaque- 
la peptone en faisant apparaìtre de la tyrosine, du tryptophane (colo- 
ration rose par addition d'eau de brome), de l'ammoniaque, etc. IF 
agit le mieux à temperature assez haute (55o), ce dont il ne faut point 
s'étonner, car les agents protéolytiques qu'on a pu étudier avec soin,. 
pepsine et trypsine, digèrent plus rapidement aussi à 50» ou 55» qu'à 
la temperature du corps. Ce ferment leucocytaire se détruit à 75°. On 
le conserve dans la glycérine à 50 p. 100 (Opie). Le sérum, qui entrave 
le pouvoir bactéricide des extraits, contrarie de méme l'influence du 
ferment. Et cependaiit les globulines du sérum contiennent elles- 
mèmes un ferment très analogue, mais les albumines du mème sérum,. 
étant antagonistes, masquent complètement sa présence. 

Lesferments leucocytaires interviennent dans le phénomène connu 
sous le nom de digestion chloroformique de la fibrine. Denys et Marbaix 
ont constate que le caillot sanguin peut se dissoudre en présence de- 
chloroforme. Getta liquéfaction de la fibrine est une digestion véritable, 
comportant la production de peptone (Dastre). Le pouvoir protéoly- 
tique vient des leucocytes entralnés dans la coagulation et qui adhèrent 
au caillot ; la fibrine obtenue par coagulation d'un plasma bien débar- 
rassé d'éléments cellulaires ne se laisse pas redissoudre (Rulot). Le 
chloroforme favorise la digestion parce qu'il détruit un principe anta- 
goniste du ferment : Delezenne et Pozerski (1903) ont montré, en eflet, 
que le sérum méme peut renfermer un ferment actif que le chloroforme 
démasque en éliminant l'influence antitryptique(l); par exemple, en 
présence de chloroforme, le séjour à l'étuve pendant sept à douze heures 
fait apparaìtre dans le sérum de chien le pouvoir d'attaquer la gelatine 
et la caseine (2). Fait remarquable, le sérum ainsi traité respecte le 
blanc d'oeuf coagulé, mais en permet la digestion par le sue pancréa- 
tique pur (Delezenne et Pozerski) ; il contient donc un principe fonc- 
tionnant comme l'entérokinase, et qui, selon tonte vraisemblance, est 
d'origine leucocytaire. Le sue pancréatique pur est, comme on sait, 
inactif vis-à-vis de l'albumine coagulée, mais il digère la fibrine (Dele- 
zenne), ce qui est dù à ce que celle-ci sert de support à un principe 
agissant comme l'entérokinase. En effet, comme celle-ci, la fibrine 
confère au sue pancréatique le pouvoir de digérer l'albumine coagulée. 
Or, Delezenne a retrouvé cette kinase, destructible par le chauffage 
à 7O0-750, dans les exsudats leucocytaires, les leucocytes du sang, les 
organes lymphoides (ganglions mésentériques). 

G'est aux leucocytes du lait qu'il faut attribuer le fait que ce liquide 



(1) Le chloroforme favorise aussi l'autodigestion des microbes (Bur- 
gers, Schermann et Schreiber, 1911). 

(2) L'action du chloroforme ne doit pas étre trop prolongée; ce réactif, 
en effet, finii par altérer le ferment. 



PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 199 

est susceptiblc, s'il n'a pas été centrifugé ou bouilli, de se coaguler en 
présence de chloroforme (Pozerski, 1914). Par addition de leucocytes 
provenant d'un exsudat inflammatoire, le lait bouilli ou centrifugé 
n«cupère l'aptitude à la coagulation chloroformique (Gengou). 

Existe-t-il des rapports étroits entre Ics ferments protcolytiques des 
leucocytes et leurs principes bactéricides? Les recherches récentes de 
Gengou tendent à faire admettre que les ferments ne s'identifient pas 
avec le principe qui transforme les microbes en granules ; ils sont plus 
sensibles au chaufTage et manifestent plus de tendance à se fixer sur 
It'S matériaux albuminoides propres de l'exsudat. Par précipitation 
alcoolique d'extraits glycérinés de leucocytes, Jochmann a obtenu 
un produit protéolytique, mais non bactéricide. 

D'après plusieurs auteurs, les leucocytes manifesteraient également 
un pouvoir lipolytique. Achalme a constate que le pus est capable de 
dédoubler la monobutyrine ; Bergel (1909) a signalé que les leucocytes 
mis en présence de stearine ou de margarine peuvent faire apparaìtre 
des acides gras. Le ferment ne se rencontre pas dans les polynucléaires, 
mais Fiessinger et Marie Font extrait du pus tuberculeux. Peut-étre 
des ferments analogues entrent-ils en action pour attaquer la ciré des 
bacilles acido-résistants. Il existe des ferments de ce genre : comma 
IMetalnikoff l'a constate, la chenille de Galleria mellonella, qui dévore 
la ciré des ruches, fabrique un principe agissant sur lebacille tuberculeux. 

Onsait que, in vitro,\e sucre du sangdisparaìt graduellement (Lépine) 
sous l'influence d'un ferment qui normalement n'existe pas dans le 
plasma (Arthus, Seegen, 1891), mais provient des éléments cellulaires : 
Levene et Meyer (1912) l'ont décelé dans les leucocytes du chien ;d'après 
Chelle et Mauriac (1914), il serait élaboré par les polynucléaires. 

Klebs reconnut en 1868 que le pus bleuit la teinture de gaiac ; 
Vitali (1887), Brùcke (1889), Carnot (1896) constatèrent que le prin- 
cipe actif peut étre extrait par macération des leucocytes dans l'eau. 
Portier (1898) le considère comme une véritable oxydase. Selon Bran- 
derburg, les polynucléaires qui l'élaborent ne le mettent en liberté que 
lorsqu'ils se détruisent (1). — Les polynucléaires contiennent aussi de 
la catalase (Tschernoruzki, 1911). 

Phagocytes et phénomènes d'excrétion. — Nous savons que 
chez les animaux inféricurs,où seule elle assure l'alimenta tion de l'étre, 
la digestion intracellulaire comporte une opération ultime, l'élimination 
des résidus insolubles. S'efTectue-t-elle aussi, dans le cas d'ani- 
maux supérieurs, chez les phagocytes qui se sont chargés de particules 



(1) On sait que le lait contieni un ferment oxydant que l'on mei en 
évideuce nolamment par addition de paraphénylènediamine et d'eau 
oxygénée. Le lait chauffé à 80° est inactif. D'après Burlhel (1899), les 
leucocytes du lait sont les porteurs de l'oxydase. 



200 UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

rebelles à l'influence dissolvante des sucs protoplasmiques? S'il existe 
en réalité, un tei processus d'excrétion ne se laisse pas surprendre aisé- 
ment : Metchnikoff notamment ne l'a jamais constate. Les particules 
insolubles introduites dans la circulation se déposent dans les organes 
internes ; les macrophages les englobent, mais on peut les retrouver 
encore après un temps très prolongé. 

Lorsqu'on injecte des microbes dans la circulation, on en retrouve 
souvent dans l'intestin ; le résultat est le méme après inoculation 
intrapéritonéale ou méme sous-cutanée, à condition que la dose intro- 
duite soit telle que des microbes puissent pénétrer dans le sang (Breton, 
Bruyant et Mézie, 1912). Mais l'accès des germes dans l'intestin est dù 
vraisemblablement à ce qu'ils ont échappé aux phagocytes : il s'agit 
en conséquencé d'un processus de dissémination, non d'élimination (1). 
Lorsqu'on introduit dans la circulation des particules inertes insolubles 
(oxyde de cuivre, minium, carmin, etc), la phagocytose s'efTectue et 
les granulations incluses se retrouvent soit dans le sang, soit de préfé- 
rence au niveau de la rate et du foie. Mais la recherche dans le contenu 
intestinal, après des laps de temps variés, allant d'une heure à cinq 
jours, n'a donne à Breton, Bruyant et Mézie que des résultats négatifs. 
Certains auteurs, tels Spillmann et Bruntz (1911), pensent que les 
leucocytes peuvent se débarrasser dans les organes internes de diverses 
substances solubles (poisons, toxines, couleurs) dont ils s'étaient 
emparés ; le rein interviendrait ensuite pour procéder à l'élimination. 
Nous avons signalé, à propos des recherches de Besredka, que les par- 
ticules de sulfure d'arscnic ingérées par les phagocytes, étant un peu 
solubles, finissent par disparaìtre, et que de l'arsenic s'élimine. Mais 
s'agit-il d'une véritable décharge, activement réalisée par le phagocyte, 
ou d'une simple diffusion lente, phénomène purement physique indé- 
pendant de la vitalité de l'élément? La seconde éventualité paralt la 
plus vraisemblable. 

On s'est demandé enfm si les substances incluses dans le protoplasma 
des phagocytes ne pourraient pas étre transportées dans une région 
déterminée du corps, lorsqu'en ce point une influence attractive appelle 
énergiquement les cellules et provoque leur afflux abondant. La ques- 
tion se pose à propos des abcès dits « de flxation » que parfois l'on fait 
apparaìtre dans un but thérapeutique. La térébenthine injectée sous 
la peau provoque, comme on sait, la formation d'une collection puru- 
lente. Les leucocytes qui les constituent n'apportent-ils pas avec eux, 
éventuellement, les toxines ou déchets cellulaires dont ils se soni 
chargés, et ne peut-on, de cette fagon, « purger » l'organisme en ras- 
semblant en un endroit donne des matériaux nuisibles qu'il est aisé 
d'expulser ensuite par ouverture de l'abcès? Cette thèse a été défendue, 

(1) Cerlaines constatations dues à Calmette semblent néanmoins montrer que, 
chez les animaux en état d'immunité relative, le badile tuberculeux peut s'éli- 
miner réellement par les voies biliaires. 



PROPIÌIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DES PHAGOCYTES 201 

mais il n'est point acquis qu'un to\ m(''canismc puisse fonctionner avec 
la pcrfection espérée. Notamment, il est douteux quc des leucocytes 
ayant capturé des microbes puissent répondre à de nouveaux appels. 
Si les abcès de fixation exercent parfois une influence favorable, le fait, 
pourrait ótre dù simplement à ce que l'irritation produite par la sub- 
stance injectce a pour conséquence la stimulation des organes hémato- 
poiétiqucs et raccroissement du nombre des leucocytes. Des recherches 
complémentaires sur cette question sont assurément désirables. 

Phagocytes et alimentation parentérale. — Bien que, chez les 
aniniaux supórieurs, la phagocytose soit dcchue de sa prerogative 
ancestrale de capturer les aliments et de ravitailler l'organisme, désor- 
mais pourvu d'appareils assimilateurs perfectionnés, la similitude des 
processus intraphagocytaires est telle, chez les étres les plus simples 
d'une part, les plus complexes de l'autre, que l'idée de la possibilité 
d'une suppléance au moins partielle, chez les espèces les plus élevées, 
des organes digestifs par le système phagocytaire, pourrait se présenter 
à l'esprit. Il est bien certain que, malgré leur activité remarquablc, les 
phagocytes ne représentent pas, dans un organisme tei que le nòtre, 
un facteur capable de venir à bout des quantités élevces d'ahments 
nécessaires à la subsistance. Il va sans dire au surplus que des maté- 
riaux solides, mème solubilisables par les enzymes et complètement 
assimilables, ne sauraient ètre attaqués, lorsqu'on les injecte sous la 
peau, qu'à la faveur de phénomènes inflammatoires impliquant l'inter- 
vention vasculaire et susceptibles d'entraìner pour l'organisme de très 
sérieux inconvénients. D'autre part, notre tube digesti!, qui liquéfie et 
degrada, a contraete avec des organes d'élaboration et de synthèse, 
tels que le foie, des rapports de dépendance très étroits ; rien n'auto- 
rise à penser qu'une harmonie de ce genre pourrait s'établir cntre ces 
organes et les phagocytes. 

Mais on a beaucoup étudié la question de savoir dans quelle mesure 
des matériaux nutritifs solubles, notamment des albuminoides, peuvent 
ètre utilisés par l'organisme lorsqu'ils sont introduits par voie paren- 
térale. A vrai dire, ce sujet dépasse les limites du chapitre des phago- 
cytes, car il ne semble pas douteux que, pour modifier de telles sub- 
stances, d'autres éléments cellulaires ne puissent intervenir, soit direc- 
t ement, soit par l'intcrmédiaire de ferments dévcrsés dans les humeurs. 
On a longtemps admis que, introduites dans les tissus ou- le sang, des 
substances alimentaires telles que le blanc d'oeuf ou l'albumine du 
sérum ne font que traverser l'organisme : on en retrouve, en elTet, 
d'importantes quantités dans l'urine, mélangées d'ailleurs à des albu- 
minoides appartenant en propre à l'organisme traité, et qui ont franchi 
le filtro renai en raison sans doute des troubles provoqués dans cet 
organe par le contact avec la substance étrangère. On a pu établir 
cependant (Michaelis et Rona, WolfT et Hougardy, etc.) qu'une frac- 



^02 . UINFLAMMATION ET LA PHAGOCYTOSE 

tion de celle-ci est utilisée et participe au métabolisme azoté (1). L'orga- 
nisme tire naturellement meilleur parti des albuminoides de méme 
espèce : d'après Hari (1911), la transfusion de sang de chien à un chien 
a pour conséquence l'augmentation de l'excrétion azotée. 

Chez les animaux qui ont déjà regu des injections d'un liquide albu- 
mineux étranger,des principes actifs apparaissent(anticorps,ferments)^ 
qui facilitent soit la capture par les phagocytes, soit la désintégration 
dans les huraeurs ou dans certains organes. Aussi, lors d'une nouvelle 
inoculation, la proportion de la substance injectée qui s'élimine par 
l'émonctoire est plus faible. Mais, d'autre part, des complications 
fàcheuses peuvent surgir, dues à l'établissement de l'anaphylaxie, et 
qui démontrent combien la pénétration d'aliments azotés complexes 
ailleurs que dans le tube digesti! est incompatible avec le jeu régulier 
des fonctions physiologiques. On sait aussi que l'injection de peptone 
provoque des perturbations. 

En somme, on ne doit pas, semble-t-il, se faire d'illusions quant aux 
ressources de l'alimenta tion parentérale (2). Pour ce qui concerne la 
fonction phagocytaire, on peut dire qu'ayant définitivement renoncé, 
chez les étresupérieurs,àentrer en conflit avec le monde extérieur pour 
y puiser des principes utiles, elle ne joue plus dans les circonstances 
normales qu'un ròle interne, à coup sur très important : notamment, 
elle contribue au développement de l'organisme ou au maintien de son 
intégrité en éliminant des déchets ou des éléments devenus gènants. 
Mais, lorsque les phagocytes entrent en conflit avec des matériaux du 
dehors, c'est à la suite de pénétrations accidentelles et fàcheuses, dont 
l'invasion microbienne est l'exemple essentiel ; leur role n'est plus 
d'assimiler, mais de détruire. 



(1) Reste à savoir toutefois si les albuminoides injectés par vele paren- 
térale ne parviennent pas jusqu'à i'intestin pour y étre digérés comme 
ils le seraient s'ils avaient été ingérés. 

(2) Peut-ètre obtiendra-t-on de meilleurs résultats en recourant à 
l'injection non pas d'albuminoides, mais des produits résultant de la 
désintégration hydrolytique de ceux-ci. Les acides aminés introduits 
dans le sang s'éliminent en partie par l'urine, mais une fraction notable 
disparaìt dans l'organisme méme, et il est possible qu'ils y soient employés 
à la synthèse d'albuminoides. Ils ne déterminent pas les accidents de 
l'anaphylaxie. — Pour ce qui concerne les hydrates de carbone, on a pu, 
d'après Kautsch (1911), soutenir des malades affaiblis en leur injectant 
des Solutions diluées de glucose. Le saccharose s'élimine en nature, 
mais une partie reste dans l'organisme ; il y a sans doute dédoublement 
(Mendel et Kleiner, 1910; Heilner, 1911): nous reviendrons sur les effets 
de l'injection de saccharose à propos des ferments du sang. Les graisses 
injectées sous la peau ne se résorbent que très diffìcilement. Il semble 
toutefois qu'elles soient mieux utilisées quand on les introduit sous 
forme d'émulsions flnes, que l'on peut obtenir en les délayant dans 
l'eau avec de la lécithine (Mills, 1911). 



e H API TRE III 

LE CONFLIT DU PHAGOCYTE ET DU MICROBE 

VALEUR DE L'INTERVENTION PHAGOCYTAIRE 

Correspondance de la phagocytose et de rimmunìté. — Nous 
venons de considérer d'une fagon generale les phagocytes et les pro- 
priótés qui leur permettent de réaliser l'englobement et la digestion 
intracellulaire. Il convient maintenant d'assister au conflit qui met les 
adversaires aux prises. Il est inutile de multiplier à l'infini les exemples ; 
nous nous attacherons aux cas les plus instructifs, les mieux suscep- 
tibles de mettre en relief les ressources tant de la défense que de l'agres- 
sion, et de faire apercevoir aussi leurs points faibles et leurs imperfec- 
tions. Les microbes doivent, pour une très grande part, leur virulence 
à leurs propriétés antiphagocytaires : l'étude de celles-ci est donc, 
pour la compréhension de l'infection, d'une grande importance. 

Nous avons reconnu plus haut que l'immunité naturelle s'explique 
par une phagocytose énergique ; la concordance est fidèle ; inverse- 
ment, lorsque les microbes parviennent à se multiplier et à envahir 
l'organisme, c'est à l'insuffisance de la phagocytose qu'ils doivent leur 
triomphe ; l'expérience de MetchnikolY relative au charbon virulent 
ou au vaccin charbonneux, que nous avons rappelée, illustre cette 
notion de la manière la plus frappante. Dans la guérison d'une maladie 
déclarée ou dans l'immunité acquise, la fonction phagocytaire, que les 
anticorps spécifiques viennent favoriser, intervient également à titre 
essentiel. Par exemple, dans l'érysipèle de l'homme, lorsque la maladie 
guérit, on constate l'englobement en masse des streptocoques par les 
leucocytes polynucléaires, lesquels, dans les couches profondes du 
derme, sont souvent dévorés ensuite par les macrophages. 

Lorsque, chez l'homme ou chez le singe, l'accès de fièvre récurrente 
s'apaise et que la temperature retombe à la normale, cette défervescence 
se signale par la disparition des spirilles qui puUulaient dans le sang ; 
on les retrouve exclusivement alors dans la rate, englobés par les ccl- 
lules sanguines qui se sont réfugiées dans cetorgane, ou par les macro- 
phages appartenani à celui-ci (MetchnikofT). 



204 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

Une espèce de spirochètes assez semblables à ceux de la fièvre récur- 
rente détermine chez les oies une maladie contagieuse, à laquelle les 
mammifères sont réfractaires. Si Fon injecte dans la cavile peritoneale 
du cobaye du sang d'oie contenant ces spirilles, on constate que ceux-ci 
gardent intacte leur mobiHté dans l'exsudat. Le conflit ne s'établit 
pas immédiatement, car vis-à-vis de ces germes les polynucléaires 
s'abstiennent presque complètement ; ce sont les macrophages, dont 
la mobilisation est plus lente, qui engagent la lutte. Ces éléments 
émettent des prolongements qui, s'accolant au microbe et y adhérant, 
le ramènent ensuite vers l'intérieur du protoplasme. On voit souvent 
la partie non encore englobée du germe manifester des mouvements 
très vifs, lesquels s'arrétent seulement lorsqu'il est complètement 
ingéré. Il est alors promptement détruit et disparaìt (MetchnikofT). 
Le tableau est analogue lorsque l'expérience met en jeu du sang 
d'homme contenant le spirochéte de la fièvre récurrente (Sawtchenko). 

Le bacille du charbon se développe avec luxuriance lorsqu'on l'ense- 
mence dans le sérum de chien ; pourquoi cet animai est-il, vis-à-vis 
de ce germe, doué d'une forte immunité naturelle? Une ponction pra- 
tiquée à l'endroit del'inoculation montre que les microbes,dès que les 
leucocytes ont affine, sont englobés et détruits. L'immunité de la poule 
à l'égard du charbon est due au méme mécanisme (Hess, 1887). Si 
l'injection est pratiquée dans la chambre antérieure de l'oeil, où l'afflux 
des leucocytes est plus lent, la puUulation s'opère jusqu'au moment 
où ces cellules arrivent en nombre suffisant. La grenouille resiste éga- 
lement au charbon, les microbes introduits dans le sac lymphatique 
y sont rapidement englobés, à moins qu'on ne les protège contre la 
phagocytose en les enfermant dans un petit sac fait d'une membrane 
de roseau, lequel laisse fìltrer les liquides, mais arréte les cellules ; dans 
ces conditions, ils pullulent (Metchnikoff). Les spores elles-mèmes sont 
aisément capturées par les phagocytes, qui en empéchent la germi- 
nation, et finissent, malgré leur résistance extréme, par les détruire 
(Trapeznikoff). 

Certains animaux sont réfractaires à la tuberculose ; c'est à leurs pha- 
gocytes qu'ils doivent leur résistance, ainsi que Font démontré tout 
d'abord les recherches de Metchnikoff relatives à la gerbille et au sper- 
mophile. On sait que les diverses races de bacilles tuberculeux sont 
inégalement virulentes pour diverses espèces animales. Or les animaux 
réfractaires à une race déterminée (pigeon et bacille humain, par 
exemple) manifestent à l'égard de celle-ci des propriétés phagocytaires 
très prononcées (Dembinski). Ce sont les macrophages qui jouent 
le róle principal ; ils se fusionnenten cellules géantes autour des bacilles 
et les emprisonnent. S'ils ne parviennent pas à les détruire tous, au 
moins les empéchent-ils de pulluler. Mais, si on inocule à un pigeon le 
bacille aviaire, auquel il est sensible, les macrophages n'interviennent 
que faiblement ; ils sont détruits et l'infection se propage. Aux parti- 



VALEUR DE V INTERVENTION PHAGOCYTAIRE 205 

cularités qui distingucnt les systèmes défensifs des diverses espèces 
animales correspondent, nous l'avons fait remarquer antérieurement, 
chez Ics diverses raccs microbiennes, des particularités agressives 
appropriées, et c'est ainsi que se rcalise l'adaptation du parasite à 
son hóte. 

Ce sont aussi les macrophages qui, au cours d'autrcs infections chro- 
niques telles que la syphilis (Gierke, Levaditi, Ehrmann, 1906), inter- 
viennent à titre prédominant dans la lutte contre le virus. 

Fait remarquable, des animaux très sensibles à une toxinc déter- 
minée peuvent ètre parfaitement aptes à maìtriser, gràce à leurs pha- 
gocytes, le microbe qui scerete ce poison. Le tétanos fournit à cet 
égard un excmple typique, bien étudic par Vaillard et ses eollabora- 
teurs Vincent et Rouget (1891-1893). Les leucocytes du cobaye ou du 
lapin englobent avcc la plus grande facilité les spores tétaniques et les 
empéchcnt de germer ; si l'on n'a pas introduit de toxine, la maladie 
n'éclate qu'à la faveur d'influences susceptibles de contrarier la pha- 
gocytose ; par exemple, des spores enrobées dans de la gelose, et par 
conséquent protégées contre les cellules, peuvent germer : le poison est 
produit et l'animai succombe. Le bacille qu'on trouve dans le hog- 
choléra produit une toxine à laquelle le lapin est fort sensible, et que 
le sérum de cet animai, mème après immunisation, est incapable de 
neutraliser ; la guérison résulte de l'intervention phagocytaire qui 
annihile le germe (MetchnikofT, 1892). 

Il nous serait impossible de passer en revue les innombrables re- 
cherches qui, chez les animaux les plus divers, ont scruté le mécanisme 
de la défense vis-à-vis des microbes les plus variés. Elles ont réguliè- 
rement mis en évidence l'importance pour l'immunité de la destruction 
intracellulaire des virus, qu'il s'agisse d'état réfractaire naturel ou 
d'immunité conférée soit par vaccination, soit par injection de sérum 
préventif. Gomme l'active, l'immunité passive se signale par un accrois- 
sement de l'energie phagocytaire : c'est ce qu'on observe,par exemple, 
chez les animaux traités par le sérum préventif contre le microbe trouvé 
dans le hog-choléra (MetchnikofT, 1892). Les choses se passent de mème 
chez les animaux qui ont regu les sérums actifs vis-à-vis de divers 
vibrions (MetchnikofT, Bordet, Mesnil, 1893-1897), du bacille diphtérique 
(Roux et Martin, 1894), du bacille charbonneux (Marchoux, 1895), 
du bacille typhique (Chantemesse et Widal, Funck), du streptocoque 
(Denys et Leclef, 1895; Bordet, 1897), du pneumocoque(Issaeff, 1893), 
du bacille du rouget (Mesnil, 1898), du bacille pyocyanique (Ghior- 
ghiewski, 1899), etc.,etc. La phagocytose étant plus vive chez les ani- 
maux immunisés, la destruction des germes y est aussi plus prompte 
et plus sùre que chez les animaux neufs, mème s'il s'agit de doses de 
microbes trop faibles pour tuer ces derniers. Heck (1907) a constate, 
par exemple, que, si chez le lapin normal on injecte dans les veines du 
bacillo typhique, le microbe disparalt du sang au bout de six heures 



^06 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

environ, mais se retrouve à l'état vivant dans la rate et la moelle des 
OS après trois semaines et mème davantage. Chez le lapin immunisé, 
tous les organes, au bout de trois jours, se montrent stériles. 

Puissance bactéricide des phagocytes et des humeurs. — Bien 
que conduisant aux mèmes résultats, ces travaux si nombreux étaient 
tous nécessaires, en raison des objections incessantes que les partisans 
de la théorie dite du pouvoir bactéricide des humeurs soulevaient contre 
la doctrine phagocytaire. Cette opposition s'est depuis longtemps éva- 
nouie : elle invoquait d'ailleurs, à coté de faits dont l'exactitude n'est 
pas douteuse, des notions erronées. On exagérait beaucoup la vertu 
antiseptique des principes dissous dans les humeurs, on allait jusqu'à 
prétendre, contre tonte évidence, que les phagocytes, en thèse gene- 
rale, sont incapables d'englober des microbes vivants et que leur inter- 
vention se borne à effectuer l'englobement de germes tués au préalable 
par la partie liquide des exsudats ou du sang. Certes, il est des cas où 
une quantité relativement forte de sérum peut stériliser un ensemence- 
ment modéré de microbes ; il arrive mème, mais c'est déjà beaucoup 
plus rare, que la puissance antiseptique soit notablement plus pro- 
noncée ; on peut citer à ce propos l'influence du sérum normal de rat 
sur le microbe du charbon, ou celle qu'exerce sur le vibrion cholérique 
le sérum des animaux immunisés. Nous discuterons brièvement dans 
un chapitre special la part respective revenant aux humeurs et aux 
cellules dans la défense de l'organisme et le mécanisme de la guérison. 
Mais nous pouvons dès à présent signaler que, mème dans les cas où le 
microbe en jeu est particulièrement sensible à l'action bactéricide des 
humeurs, dans ceux, en d'autres termes, qui se montrent le plus favo- 
rables à la théorie fondée sur ce pouvoir, celui-ci apparaìt comme hors 
■de proportion avec ce qu'il devrait ètre pour ètre capable à lui seul de 
défendre efficacement l'animai contre les doses élevées de microbes 
qu'il peut en réalité supporter, et qu'il tolère gràce à l'intervention des 
phagocytes. La notion de la dose est essentielle ; or, la quantité de 
microbes qu'un exsudat riche en leucocytes actifs peut détruire est 
relativement très considérable. D'autre part, on n'est pas autorisé à 
affirmer a priori, et nous reviendrons sur ce point, qu'une substance 
trouvée en solution dans le sérum existe, in vivo, à l'état de liberté 
dans les humeurs. Il convient d'ajouter encore qu'un microbe mème 
lése par les humeurs n'est pas nécessairement détruit, que fréquemment 
«ertains germes en s'adaptant fìnissent par surmonter l'influence 
nocive et qu'alors l'infection reprendrait, si les phagocytes ne dé- 
blayaient le terrain. Répétons au surplus qu'à l'égard de nombreux 
microbes, le sérum des animaux normauxou mème immunisés ne mani- 
feste qu'un pouvoir stérilisateur absolument négligeable : on ne saurait 
l'invoquer pour expliquer la mort de tels germes introduits dans l'or- 
ganisme, tandis que la phagocytose et la destruction intracellulaire se 



VALEUR DE VINTERVENTION PHAGOCYTAIRE 207 

ronstatent de la manière la plus frappante ; nous avons à ce propos 
rencontré déjà des exemples décisifs. Citons-en quelques autres : dans 
l'immunité contre le streptocoque, le pneumocoque, le staphylocoque, 
les bacilles pesteux, du charbon, diphtérique, pyocyanique, etc, que 
manifestent les animaux primitivement sensibles, mais qui ont été 
soumis à la vaccination, le pouvoir stérilisateur du sérum est, pour 
ainsi dire, nul ; il existe, mais est faible, chez les animaux immu- 
nisés contre le bacille typhique; les paratyphiqucs, etc, et à lui seul 
ne rendrait aucunement compte de l'état réfractaire que désormais on 
ol)serve. Dans tous ces cas, au contraire, la phagocytose est d'une 
• ificacité souveraine. 

Il est juste néanmoins d'envisager attentivement les cas où le pou- 
voir microbicide du sérum est vraiment très marqué. Le rat oppose 
à l'infection charbonneuse une résistance qui n'est pas absolue, mais 
•est très prononcée. Behring a constate en 1888 que le sérum de cet 
animai exercq une influence destructive frappante sur le microbe en 
<juestion (1) : mélangés au sérum, les bàtonnets perdent leur réfrin- 
gence, semblent se vider, se réduisent à leur membrane d'enveloppe 
et corrélativement deviennent à peu près incolorables ; l'addition 
•d'acide au sérum lui enlève ses propriétés. Mais Sawtchenko a constate 
que la substance active, abondante dans le sérum et l'exsudat péri- 
tonéal, ne passe pas dans l'cedème sous-cutané. Elle ne se trouve pas 
à l'état libre dans le plasma circulant (Gengou). Aussi, injectés sous 
la peau, les microbes peuvent se reproduire, provoquent de l'cedème, 
puis un afilux leucocytaire intense ; ils sont alors englobés vivants et 
détruits (Sawtchenko). On ne constate pas d'oedème si les microbes, 
avant d'ètre injectés, ont subi le contact du sérum, ce qui montre 
ombien celui-ci est plus bactéricide que l'exsudat sous-cutané. Au 
surplus, si la dose inoculée est trop forte, les phagocytes sont débordés, 
et l'animai, malgré les propriétés que l'on constate dans le sérum; 
succombe à l'infection généralisée. 

Le sérum de lapin, animai réceptif au microbe charbonneux, exerce 
cependant sur celui-ci une influence bactéricide très nette. Mais Gen- 
gou (1901) a démontré que la substance microbicide en jeu està l'état 
normal renfermée dans les cellules sanguines ; le plasma circulant n'en 
<^ontient pas ; c'est lorsque le sang est retiré du corps qu'elle est mise 
en liberté ; nous aurons à la considérer plus loin. Uva lieu de tenir 
<'ompte encore de ce que, dans les milieux de culture, les microbes 
pathogènes ne sont pas, en règie generale, doués de leur virulence maxi- 
male. Introduits dans l'organisme, certains d'entre eux s'adaptent 



(1) Il ne faudrait pas s'imaginerque le sérum de rat manifeste à l'égard 
de la generante des virus un pouvoir antiseptique de ce genre. En réalité, 
il n'agit de cette fagon que sur le microbe du charbon et sur quelques 
bacilles assez voisins de celui-ci, tei le Bacillus sublilis. 



208 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

plus aisément et plus promptement que les autres, la sélection inter- 
vient pour constituer des générations plus résistantes et plus dange- 
reuses. On constate dans cet ordre d'idées que le virus charbonneux 
extrait non d'une culture sur milieu artifìciel, mais du coeur d'un lapin 
venant de succomber à la maladie, ne se laisse plus détruire par le 
sérum de lapin neuf. Sacharoff (1904) a montré que le microbe du char- 
bon, cultivé dans le sérum de lapin, acquiert le pouvoir de resister à 
l'influence délétère de ce liquide. En conséquence, la substance mi- 
crobicide, méme si elle se trouvait en liberto dans le plasma, n'appor- 
terait en somme qu'une garantie insuffisante, Au surplus, le sérum de 
lapin normal, injecté à titre préventif au cobaye par exemple, ne 
protège aucunement contre le charbon. Il est curieux de constater que 
le sérum du lapin, animai réceptif, est bactéricide in vilro, tandis que 
le sérum du chien, animai réfractaire au charbon, ne l'est pas. 

L'immunité acquise contre le vibrion cholprique se signale par un 
pouvoir bactéricide intense que nous aurons à considére.r longuement. 
Les microbes introduits dans le péritoine des animaux vaccinés y 
subissent très rapidement, avant que les leucocytes n'aient eu le temps 
d'affluer, une modifìcation regressive très caractéristique, indice de 
l'influence bactéricide. Mais méme en pareli cas la phagocytose, au 
moins après une injection assez copieuse, est encore indispensable. Si 
on l'entrave (par l'administration de teinture fì'opium, par exemple), 
certains vibrions, qui ont resistè, peuvent repulluler au bout d'un cer- 
tain temps et tuer l'animai (Cantacuzène). Au surplus, les phagocytes 
n'exigent pas, pour englober les vibrions, que ceux-ci aient subi tout 
d'abord la lésion dont il s'agit. Si, dans le péritoine d'un cobaye immu- 
nisé, on détermine, gràceà une injection de bouillon, un très abondant 
afflux leucocytaire, et si Fon injecte ensuite les vibrions, ceux-ci sont 
capturés quasi instantanément et se retrouvent alors, avec leur aspect 
nornial, dans le protoplasme, où d'ailleurs ils s'altèrent ultérieurement 
(MetchnikofT). On obtient également cette phagocytose presque imme- 
diate lorsque, chez l'animai vaccine, on introduit les vibrions dans la 
circulation (Bordet, Levaditi). En raison des particularités de diflFu- 
sibilité d'une matière nécessaire au pouvoir bactéricide, l'alexine, ce 
pouvoir se manifeste plus faiblement dans le tissu sous-cutané que dans 
le péritoine ; en conséquence, lorsqu'on injecte les vibrions sous la 
peau, on constate qu'ils peuvent étre englobés sans que leur forme se 
soit au préalable modifiée (MetchnikofT). Il est juste, à vrai dire, d'ajou- 
ter que les vibrions qui ont été touchés par des doses méme faibles des 
substances actives humorales sont englobés beaucoup plus aisément : 
il s'agit, comme nous le verrons, d'une influence opsonique. 

Quant à l'allega tion, produite autrefois par divers auteurs, que les 
phagocytes ne sont capables d'englober que des cadavres, les microbes 
étant tout d'abord tués par les humeurs, elle est d'une flagrante inexac- 
titude. A maintes reprises, MetchnikofT a montré qu'on peut, lorsqu'il 



VIRULENCE ET PROPRIÉTÉS ANTIPIIAGOGYT AIRES 209 

s'agit de microbes très mobiles, suivre pendant un certain temps leurs 
mouvements dans le protoplasme phagocytaire lui-mème, au sein de 
la vacuole digestive. Une expérience très démonstrative aussi consiste 
à retirer par ponction un exsudat dans lequel les leucocytes ont récem- 
ment englobé la totalité des microbes injectés, et à piacer à l'étuve, à 
l'abri de l'évaporation, et en l'additionnant d'un peu de bouillon, la 
gouttelette qu'on vient d'extraire. Les cellules se trouvant désormais 
dans des conditions défectueuses, périssent ; les microbes inclus se 
reproduisent in sita, et bientòt le phagocyte apparaìt comme un sac 
bourré de microbes et qui fmalement se déchire, laissant échapper 
ceux-ci. Nous avons rappelé plus haut que des exsudats ne contenant 
plus que des microbes englobés peuvent étre virulents. Il faut natu- 
rellement avoir soin, dans ce genre d'expériences, de ne pas retirer 
l'exsudat trop longtemps après que la phagocytose s'est complètement 
opérée; si l'on intervient troptard, la digestion des microbes est déjà 
efTectuée. 



VIRULENCE ET P^OPRlETES ANriPHAGOOYfAIRES DES MICROBES 

Variations de l'influence chimiotaxique. — • Pourquoi les pha- 
gocytes refusent-ils parfois d'accomplir leur mission salutaire et 
laissent-ils ainsi le champ libre à l'infection? Dans certains cas, l'afflux 
leucocy taire au point injecté est pour ainsi dire nul, on n'observe qu'un 
peu d'oedème, le microbo se maintenant à l'état libre se résorbe promp- 
tement par les lymphatiques et se généralise. Sans doute s'agit-il d'une 
influence chimiotaxique repulsive pergue à distance et s'opposant au 
passage des leucocytes à travers les parois capillaires. Massart (1892), 
comparant chez une méme espèce, par la méthode des tubes capillaires, 
des microbes peu pathogènes à des microbes virulents, constata que 
très généralement les premiers attirent les leucocytes plus énergique- 
ment que les seconds ; ceux-ci peuvent méme les repousser. D'autre 
part, un méme microbe virulent attire davantage les leucocytes d'un 
animai réfractaire que ceux d'un animai réceptif. Appliquant un prò 
cède analogue, et opérant sur le pneumocoque virulent, Tchistovitch 
observa que l'afllux leucocytaire, sollicité par ce microbe, est nul chez 
la souris, faible chez le lapin, très intense chez le chien. Or, le chien 
est le plus réfractaire, la souris est la plus réceptive. 

Mais parfois aussi les leucocytes apparaissentennombre très notable, 
et cependant, bien que parfaitement capables de mouvements ami- 
boìdes, n'englobent pas. Semblable constatation a été faite par 
Metchnikoff, en 1884, à propos du charbon. 

Qaines. — Un exemple intéressant à cet égard a été étudié par 
Bordet (1896). C'est celui du streptocoque ; il s'agit d'une race dont 
L'Imrnunilé. 14 



210 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

Marmorek avait, en pratiquant de nombreux passages, considérable- 
ment exalté la virulence pour le lapin ; il suffisait, pour tuer cet animai^ 
d'introduire sous la peau 0^^,000001 de culture en bouillon additionné 
de liquide d'ascite, milieu très favorabie. Le cobaye est considérable- 
ment plus résistant ; il tolère jusque O^c,! de cette culture, injectée 
intrapéritonéalement, mais succombe à l'infection généralisée si l'on 
^^troduit dans le péritoine environ le doublé de cette dose. Il supporte 
beaucoup mieux encore l'injection sous-cutanée. On sait d'ailleurs que 
la cavitò peritoneale est une région fort propice au développement 
rapide du streptocoque. 

Si l'on inocule dans la cavité peritoneale d'un cobaye la dose infra- 
mortelle de O^c,!, l'afflux leucocytaire se réalise, la phagocytose se 
fait assez rapidement d'une manière complète. Les streptocoques, trop 
peu nombreux, sont englobés sans avoir eu le temps de s'adapter au 
milieu ; certains d'entre eux, il est vrai, se maintiennent libres plus 
longtcmps que d'autres ; mais comme leur nombre est infime, ils 
fìnissent par rencontrer des leucocytes spécialement actifs par lesquels 
ils se laissent capturer. La destruction dans le protoplasme s'accomplit 
alors et l'animai guérit sans trouble ultérieur. 

Injectons cette fois la dose minima mortelle, soit 0cc,2. Au bout de 
quelques heures, les leucocytes, mononucléaires et surtout poly- 
nucléaires, étant devenus très abondants, ont englobé la majorité des 
microbes introduits. Cependant, bien que les phagocytes soient déjà 
infìniment plus nombreux qu'il ne faudrait pour suffire à l'englobement 
de la totalité des streptocoques présents, quelques microbes parviennent 
à rester libres et à se multiplier. Ges germes présentent un caractère 
particulier que ne possédaient pas les microbes venant de la culture et 
qui ont été inoculés. Ils se sont entourés d'une aurèole assez large, que 
le bleu de méthylène colore en rose violacé pale. Ils donnent, au bout 
de deux ou trois heures en general, naissance à de nombreux individus 
nouveaux, auréolés comme eux et qui, comme leurs ascendants, sont 
doués de la propriété de se dérober à l'englobement. Bientot ils pul- 
lulent; on se trouve alors en présence d'un exsudat très riche à la fois 
en microbes et en cellules, mais celles-ci, pour la plupart, sont vides. 
Et rimpossibilité où elles se trouvent de capturer le germe ne résulte 
pas de ce qu'elles sont atteintes dans leur vitalité : leur mobilitò ami- 
boìde est intacte. Injectons en effet, à ce moment, une suspension d'un 
microbe peu virulent, tei que le Proteus vulgaris. Presque instantané- 
ment, les leucocytes s'emparent de ces germes, les englobent jusqu'au 
dernier, tout en continuant à refuser les streptocoques ; ils opèrent 
donc très strictement un choix entre les deux espèces microbiennes (1)» 



(1) Cette expérience a été réalisée ensuite sur d'autres microbes, avec 
des résultats tout è»^ fait analogues. Ainsi Silberberg et Zeliony (1901) 
injectent dans le péritoine d'un lapin le microbe, trcs virulent pour cet 



VlfìULENCE ET PrtOPRIÉTÉS ANTIPHAGOCYT AIRES 211 

Il est supcrflu de faire remarquer dans quelle mesure de tels phéno- 
mènes de sélection interviennent pour expliquer raccroissenient d»^^ 
virulence que détermine la méthode des passages : d'une culture 
injectée, les phagocytcs anéantissent les individus les moins aptes à se: 
défendre, et, tout en veillant au salut de l'organisme, contribuent de l;i 
sorte eux-mémes et inévitablement, par ce mécanisme épurateur, ;< 
l'apparition de générations microbiennes spécialement dangereuses. 

Les streptocoques rebelles à la phagocytose ctarit précisément, sans 
exception, ceux qui ont réussi à s'entourer d'une aureole, il est légi- 
time de pcnser que celle-ci trahit une adaptation microbienne confé- 
rant aux germes l'immunité vis-à-vis des leucocytes, c'est-à-dire la 
virulence. Vraisemblablement, cette aurèole ou capsule contient une 
substance irritante impressionnant désagréablement le leucocyte et 
le tenant à une certàine distance, donnant lieu ainsi à un phénomènc 
de chimiotaxisme négatif ; peut-ètre encore ne possède-t-elle pas les 
propriétés de contact voulues pour pouvoir adhcrer au protoplasme 
cellulaire, qui de la sorte ne peut l'entrainer au sein du phagocyte. 
Nous verrons plus loin, dans cet ordre d'idées, combien l'adhésion 
moléculaire intervient dans le phénomène de l'englobement. 

Lorsqu'on a injecté dans le péritoine d'un cobaye une quantité de 
culture voisine de la dose minima mortelle, on peut très généralement, 
au bout de quelques heures, formuler le pronostic en se fondant sur la 
présence ou l'absence, en dehors des cellules, de streptocoques encap- 
sulés. Si, quatre heures par exemple après l'injection, on trouve que 
l'exsudat, devenu à ce moment très riche en leucocytes, renferme de 
rares microbes auréolés, le sort de l'animai apparait très compromis » 
peut-étre ces germes fìniront-ils toutefois par devenir la proie de quel- 
ques phagocytes exceptionnellement actifs. Mais si leur nombre est 
notable, on peut étre assuré qu'ils se multiplieront désormais sans 
entraves, et que l'animai succombera. Le salut de l'animai exige dònc 
que la phagocytose complète se fasse très promptement. Si elle tarde, 
les microbes ont le temps de se multiplier, de s'adapter, d'acquérir 
l'immunité antiphagocytaire. La précocité de l'intervention cellulaire 
— et cette notion s'applique à de très nombreux cas d'infection — 
est une condition essentielle au succès de la défense. 

Le Seul facteur de destruction microbienne que, dans l'exemple étu- 
dié, l'observation nous révèle, c'est la phagocytose. Les microbes sont 
englobés vivants, ils périssent fìnalement à l'intérieur des leucocytes, 
mais, avant de mourir, sont encore virulents : une trace d'exsudat 
péritonéal de cobaye en voie de guérison, renfermant des streptocoques 
qui tous ontété ingérés par les leucocytes depuis quatre heures au moins, 



animai, du choléra des poules. Pas do phagocytose. Ils inoculent, quelque 
tcmps plus tard, dans le péritoine, des staphyiocoques peu virulents, 
qui sont très rapidement englobés. 



212 LE CONFLIT DU PHAGOCYTE ET DU MICROBE 

tue rapidement le lapin auquel on l'injecte sous la peau. Le sci'um de 
cobaye ne manifeste aucun pouvoir bactéricide à l'égard du strepto- 
coque. 

Mais pourquoi le lapin est-il plus réceptif que le cobaye? On se 
convainc facilement de ce que la différence est d'ordre phagocytaire, 
elle est en rapport avec l'aptitude à opérer l'englobement. Injectons 
quelques centimètres cubes de bouillon dans la cavitò peritoneale d'un 
lapin et d'un cobaye. Inoculons le lendemain à chacun des animaux, 
dans cette méme région où un exsudat très riche en leucocytes s'est 
constitué, mème volume de culture streptococcique. On trouve que la 
phagocytose est considérablement plus prononcée chez le cobaye que 
chez le lapin ; en d'autres termes, les leucocytes de ce dernier sont 
beaucoup plus sensibles à l'influence repulsive exercée par le microbo ; 
ils refusent souvent d'englober méme des streptocoques non encore 
auréolés, Ils ressentent plus vivement aussi, d'autre part, les effets 
délétères des sécrétions streptococciques ; au bout de quelques heures, 
les cellules présentes dans l'exsudat subissent des lésions que 
l'on n'observe pas chez le cobaye méme inoculò d'une forte dose 
et qui succombe. Ges faits, observés par Bordet (1897), mettent 
clairement en relief la notion essentielle sur laquelle nous avons 
insiste dans l'Apergu general, à savoir que les cellules de mème nom 
ne sont pas absolument identiques chez les différentes espèces ani- 
males, et que ces dilTérences rendent compte de l'inégalité des récep- 
tivités. 

Gontrairement aux races virulentes, les échantillons de streptocoque 
doués d'un pouvoir pathogène mediocre ne forment pas d'aurèole. 
Aussi se laissent-ils phagocyter aisèment ; ce fait a été vérifìé par 
Marchand sur un grand nombre d'èchantillons. Bordet a constate en 
outre que le cobaye tolère beaucoup mieux le streptocoque virulent 
lorsque la culture est àgèe de trois à quatre jours ; cela tient à ce que 
les microbes vieillis ne s'entourent pas de l'aurèole protectrice avec la 
promptitude voulue. En general, d'ailleurs, l'àgerend les microbes plus 
phagocytables, c'est le cas notamment du bacille typhique (Levaditi 
et Inman, 1907). 

Les données recueillies par Bordet concernant le role de l'aurèole 
ont été conflrmèes par l'ètude d'autres microbes, et notamment du 
inicrobe charbonneux virulent. Dans l'organisme, ce germe s'entoure 
également d'une gaine, que Serafini avait déjà signalée en 1888, mais 
dont la signification n'était pas défìnie. Sawtchenko a constate que 
cette gaine possedè les mémes propriétés que l'aurèole streptococcique : 
elle permet au microbo qui l'a produite d'échapper à la phagocytose 
et le rend ainsi invulnèrable. Les germes provenant d'une culture 
exigent un temps assez long pour se munir de la gaine et devenir ainsi 
très dangereux ; aussi, lorsqu'on inoculo des microbes extraits d'un 
organismo infoctè, c'ost-à-dire déjà encapsulés, cette période d'adapta» 



VinULENCE ET PROPRIÉTÉS ANTIPHAGOCYT AIRES 213 

tion est supprimée et la mort survient plus vite (1). Meme après lavage 
soigneux et chauffage à 60^, les microbes charbonneux auréolés se 
drrobent encore à l'onglobement (Stiennon, 1907). Lorsque le bacille 
du charbon est soumis aux influences déprimantes qui l'atténuent et le 
transforment en vaccin, il perd corrélativement l'aptitude à produirc 
la capsule (Ascoli, Stiennon, Preisz), tandis qu'il devient aisément 
phagocytable ; on constate d'autre part (Preisz, 1909) que le charbon 
cncapsulé resiste mieux aux antiseptiques et aux substances bactéri- 
cides du sórum. 

Étant donnée la grande importance de la gaine au point de vue de 
la virulence, on a tenté de préciser les conditions de son apparition, 
Ghose singulière, et que Stiennon a remarquée, c'est surtout au moment 
où l'infection est en voie de généralisation que la capsule est bien appa- 
rente. Elle tend à devenir moins nette chez les générations microbiennes 
ultérieures et peut memo disparaìtre lorsque l'animai va succomber ; 
la gaine rcparaìt d'ailleurs promptement lorsque les germes sont 
reportés sur un nouvel organisme. Il semble donc que la bactérie uti- 
lise pour constituer sa gaine un produit fourni par l'organisme, mais' 
qui s'épuise rapidement (Stiennon). Cette déduction est en harmonie 
avec ce qu'on observe in vitro. Sur les milieux de culture ordinaires 
stérilisés à l'autoclave, la bactérie charbonneuse ne forme pas de gaine ; 
celle-ci apparaìt lorsque le germe se développe dans des liquides albu- 
mineux, tels que le sang ou le sérum. Le streptocoque, d'ailleurs, se 
comporte semblabkment. Mais lorsque la culture se prolonge, c'est-à- 
dire lorsque le milieu s'épuise, on ne trouve plus de capsule ; seules, les 
promières générations microbiennes ont pu la produire ; aussi les 
cultures àgées sont-elles plus aisément phagocytées. Divers auteurs, 
notamment Danysz, Eisenberg, Ottolenghi, Fischòder, Bail, Rotky, 
ont étudié les conditions de production de la capsule in vilro et tenté 
de déterminer quelle est, dans le sang ou le sérum, la substance néces- 
saire à son apparition. Ce n'est pas l'albumine, c'est une substance 
dialysable, que le chaufTage à 100° n'altère pas, et dont la nature est 
encore obscure ; elle ne semble pas provenir des leucocytes : dans les 
émulsions de ces cellules, qu'on ensemence du microbe, la gaine ne se 
produit pas. Les bacilles charbonneux déjà développés ne fixent pas 
cette matière, mais ils la consomment lorsqu'ils se multiplient. 

D'autres microbes encore, le bacille pesteux par exemple (Lòhlein^ 
1906), possèdent la faculté de produire dans l'organisme des auréolés 
ou gaines ayant, au point de vue de la virulence, la méme signification 
que celles du streptocoque ou du charbon. Injecté dans le péritoine du 
cobaye, le pneumocoque s'entoure d'une belle et large aurèole, que le 



(1) Les cultures obtcnues par ensemencement dans du sérum tuent 
plus vite que le microbe développe sur gelose, le sérum étant plus pro- 
picc à l'apparition de la gaine (Stiennon, 1907). 



-214 LE CONFLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

ibleu de toluidine teint en rose ; il échappe à la phagocylose. Ensemen- 
cés sur gelose contenant du sang, milieu très favorable, les pneumo- 
coques venant de malades gravement atteints donnent des colonies 
volumineuses, glaireuses, formées de microbes enveloppés de gaines 
•épaisses ; les pneumocoques venant de cas bénins n'offrent pas ce 
caractère ; les colonies sont plus plates et plus sèches (Bordet). Cepen- 
dant, toutes les espèces de microbes encapsulés ne sont pas néces- 
■sairement virulentes : il est probable d'ailleurs que la gaine n'a pas, 
chez toutes ces espèces, la méme composition. 

Mobilité. — D'autres propriétés microbiennes peuvent intervenir 
•encore pour mettre plus ou moins efficacement obstacle à la phagocy- 
tose ; telle est, par exemple, une mobilité excessive. Lorsqu'on injecte 
•dans le péritoine d'un cobaye une quantité de vibrions cholériques 
légèrement superi eure à la dose minima mortelle, on est frappé de voir 
combien les divers individus microbiens que la culture a fournis sont 
inégaux au point de vue de la virulence. Beaucoup sont peu mobile-i, 
plus sensibles aussi aux influences bactéricides ; ils constituent pou- 
les phagocytes qui affluent progressivement une prole aisée à capture:-. 
Mais l'examen de l'exsudat, pratiqué deux ou trois heures après l'iu- 
Jection, raontre que quelques vibrions sont restés libres ; ils témoignent 
-d'une vitalité extréme, ils traversent comme une fiòche le cliamp du 
microscope ; nul doute que les cellules, bien que capables, comme on 
saitjdes'emparer de particules mobiles, n'aient grand'peine à s'emparer 
de microbes animés d'une pareille vélocité. Aussi se multiplient-ils 
bientot, en sécrétant leurs toxines, et la peritonite chòlérique, suivie 
d'infection généralisée mortelle, se déclare. 

Produits toxìques. — Une autre propriété agressive fort impor- 
tante, c'est l'aptitude à produire des substances capables de nuire aux 
elementi cellulaires et particulièrement de détruire les leucocytes. 
Nous avons parie antérieurement des leucocidines et des agressines. 
Rappelons que, lors de ses recherches sur la maladie des daphnies, 
Metchnikoff avait déjà constate qu'en se multipliant le champignon 
peut empoisonner les phagocytes. Farmi les microbes qui s'attaquent 
à l'homme, le staphylocoque notamment se distingue par une pro- 
priété analogue, et très prononcée (Denys et VandeVelde). La leuco- 
cidinese fìxesur les leucocytes (Kraus). Nous verrons plus loin, à propos 
■des opsonines, que certains microbes peuvent contrarier l'influence 
iavorisante que le sérum tend à exercer sur la phagocytose. 

Résistance à la digestion. — Si certains microbes esquivent l'en- 
globement, soit en intoxiquant les leucocytes, soit en se préservant h 
Faide de certaines adaptations telles que la production d'auréoles, 
-d'autres se laissent capturer, mais, et ceci ne vaut guère mieux pour 



VIIÌULENCE ET PliOPRIÉTÉS ANT IPHAC.OCYT AIRES 215 

l'organisme, résistent à la digestion intracellulaire. Le gonocoque est 
un exemple typique ; les cellules l'englobent avidement, mais il se mul- 
tiplie uu sein du protoplasme, au moins lorsqu'il s'agit de leucocytes 
liumains. Par contre, il est rapidement dctruit lorsqu'il est ingcré par 
des leucocytes d'autres espèces, cobaye ou lapin par exemple ; aussi 
ne tómoigne-t-il envers ces animaux d'aucune aptitude virulente. Ce 
fait dOmontre, une fois de plus, d'abord que l'immunité est fonction 
d'une phagocytose efficace, ensuite, que les cellules de méme nom ne 
présentent pas, chez des animaux différents, exactement les mémes 
caractères physiques ou chimiques. 

La résistance des bacilles tuberculeux aux phagocytes est considé- 
rable ; ce microbe très indigeste scerete en outre des substances nécro- 
tisantes, chaque espèce animale semblant particulièrement sensible 
aux produits de la race microbienne vis-à-vis de laquelle elle se montre 
réceptive. Méme chez les animaux résistant à une race déterminée, les 
bacilles introduits ne sont anéantis par la digestion phagocytaire 
qu'avec une grande difficulté et très lentement. Chez la gerbille, ron- 
geur doué non d'une immunité absolue, mais d'une résistance très 
notable vis-à-vis du virus tuberculeux, les bacilles englobés par les 
phagocytes (cellules géantes résultant de la coalescence de plusieurs 
mononucléaires), parfois survivent et tuent la cellule, mais parfois 
dégénèrent, tout en se défendant de leur mieux : ils sécrètent autour 
d'eux une coque qui devient de plus en plus épaisse par superposition 
de couches successives ; finalement ils périssent dans cette sorte de 
cuirasse qu'ils sont- parvenus à produire, et que l'on trouve souvent 
imprégnéede phosphate de chaux depose par la cellule. MetchnikofT, 
qui a fait connaìtre ce fait, a signalé, à propos de la tuberculose du 
spermophile, des phénomènes analogues. Un microbe qui chez l'homme 
manifeste également une résistance extréme est le bacille de la lèpre, 
fort analogue du reste à celui de la tuberculose. Le cryptocoque, cham- 
pignon inférieur qui provoque la lymphangite épizootique du cheval, 
peut se développer à l'intérieur des leucocytes (Negre et Boquet, 1918). 
On peut citer encore, à ce propos, les parasites des leishmanioses. 
Nous avons dit plus haut que si l'on injecte à un cobaye une quantité 
de streptocoques telle que ces microbes puissent étre en totalité englo- 
bés par les phagocytes, l'animai guérit sans trouble ultérieur ; au bout 
de deux ou trois jours, l'exsudat ne contient plus de microbes vivants. 
Telle est en effet la règie presque absolue ; toutefois, dans des cas à 
vrai dire fort rares, l'animai, après une période de guérison en appa- 
rence complète, au cours de laquelle on ne trouve pas de microbes 
libres dans l'exsudat, redevient soudain malade et succombe à l'infec- 
tion. On trouve alors dans le péritoine des streptocoques néoformés, 
entourés d'une aurèole très accusée. De semblables récidives s'observent 
y>lus fréquemment chez les lapins qu'on infecte après les avoir soumis 
à l'injection de sérum antistreptococcique. Gràce au sérum, la phago- 



216 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MICROBE 

cytose s'opère énergiquement, tous les microbes sont englobés, très 
souvent la guérison est definitive. Mais chez quelques animaux, après 
un temps variable et souvent assez long, une, deux ou trois semaines, 
une repullulation s'efTectue qui rapidement amène la mort. 

Ceci nous montre que parfois certains streptocoques témoignent 
d'une remarquable résistance, persistent à l'état de vie latente à l'in- 
térieur méme des phagocytes, fìnissent après un délai prolongé par 
reprendre des forces et déchaìner une réinfection. Cet exemple de 
microbisme latent, expérimentalement réalisé (Bordet, 1897), offre 
une instructive analogie avec ceux qui en pathologie humaine donnent 
lieu à ces rechutes assez fréquemment observées, notamment dans 
Férysipèle (érysipèle à répétition), maladie qui d'ailleurs est due éga- 
lement au streptocoque. Il n'est pas douteux que les abcès profonds 
survenant parfois longtemps après la guérison de la fìèvre typhoide 
ne résultent d'un déterminisme analogue. Des faits similaires de revi- 
viscence microbienne ont été signalés par Citron (1906) chez des 
cobayes injectés intrapéritonéalement du bacille trouvé dans le hog-- 
choléra et traités par l'immunsérum ; ce germe resiste très longtemps 
à la digestion intracellulaire. Chez divers animaux, les spores téta- 
niques peuvent se maintenir vivantes à l'intérieur des phagocytes 
pendant des mois entiers, et il arrive qu'elles germent fmalement si les 
cellules sont exposces à des influences nuisibles, celle du traumatismo 
par exemple, 

ÉVOLUTION ET CONSÉQUENCES DU CONFLIT 

La diversité des propriétés physiologiques des virus, et notamment 
celle des ressources qu'ilsdéploient dans leur conflit avec les phagocytes, 
a pour conséquence la variété que les infections ofTrent dans leur 
allure. Parfois la multiplication du germe est si rapide et l'.abstention 
de la phagocytose si complète que la généralisation s'opère très promp- 
tement ; parfois, bien que la défense au point d'inoculation se soit 
montrée insuffisante, le microbe éprouve une difflculté réelle à franchir 
les obstacles qui le séparent de la circulation ; les ganglions lympha- 
tiques notamment, si aptes,gràce à rhyperplasie,à s'infìltrer d'éléments 
phagocytaires, opposent à l'invasion une barrière plus ou moins solide. 
Mais le conflit engagé au foyer d'infection peut dans d'autres cas se 
poursuivre longtemps. Si les polynucléaires, qui sont les phagocytes 
les plus prompts à se mobiliser, ne viennent pas à bout du virus, et si 
néanmoins celui-ci n'est pas capable de provoquer sans délai l'infection 
généralisée, les macrophages ont le temps d'entrer à leur tour en action, 
et leur intervention est parfois plus efficace. Selon les qualités du 
germe, et corrélativement selon Igi nature des cellules qui désormais 
assument le ròle prédominant, les manifestations qui se déroulent sur 
la scène du oonflit peuvent révéler des caractères nettement distincts* 



ÉVOLUTION ET CONSÉQUENCES DU CON FLIT ,' 1 7 

Suppuration. — Les polynucléaires, nous l'avons vu, témoignent 
à rogarci (ics sécrétions microbiennes d'une scnsibilité chimiotaxique 
oxquisc. Si Fappcl de ces élt'ments est à la fois assez vif et assez per- 
sistant, le nombre des cellules qui se rassemblent au point infecté 
ilevient tellement grand, que la résorption ne peut ultérieurement 
-'effectuer. Lcur accumulation méme compromet leur nutrition ; 
d'autre part,desproduits microbiens délétères, tels que les leucocidines, 
les atteignent dans leur vitalité ; ellcs entrent en dcgénérescence grais- 
seuse. Les vaisseaux lymphatiques qui s'encombrent d'éléments cel- 
lulaires et de leurs déchets s'oblitèrent. Le pus qui s'est constitué, tout 
en fusant plus ou moins loin, s'isole en quelque sorte du reste de l'òrga- 
nisme, creusant dans les tissus une poche à la formation de laquelle 
contribuent les enzymes digestifs échappés des leucocytes en voie de 
destruction ; les cellules s'altcrent de plus en plus, le revétement sus- 
j acent finit souvent par se perforer et l'abcès se vide, réalisant l'élimi- 
nation mécanique des cellules hors d'usage et de ce qui reste du virus. 
Sont les plus aptes à provoquer la suppuration aigué les microbes, tels 
les staphylocoques, qui, tout en appelant très vivement les leucocytes 
et particulièrement les microphages, possèdent à un haut degré le 
pouvoir de les empoisonner. C'est Pasteur qui, en 1878, a démontré 
l'origine bactérienne des suppura tions, qu'il provoqua en injectant des 
cultures vivantes ou tuées. L'injection de matières diverses, solides 
ou en solution, pourvu qu'elics soient stérilisées, ne produit pas de 
suppuration (Councilman, Straus). En règie presque absolue, on le 
sait, la suppuration est d'origine microbienne. Gependant, quelques 
produits, les sels de cuivre ou d'argent (Leber) et surtout l'essence de 
térébenthine, peuvent attirer les leucocytes et déterminer des abcès 
ne présentant guère qu'un intérét théorique ; rappelons toutefois qu'on 
les a parfois provoqués dans un but thérapeutique (abcès de fixation). 

Tubercule. — Supposons maintenant que l'appel soit plus modéré, 
plus discret, dù à des substances émises en faible dose par un microbe 
qui, tei le bacille tuberculeux, ne prolifere qu'avec lenteur tout en étant 
très résistant. L'évolution est alors plus torpide, plus trainante. La 
participation des polynucléaires, notable au début, devient ensuitepeu 
importante. Les mononucléaires et notamment les grands éléments 
lymphatiques dénommés macrophages, artisans les mieux qualifics 
des processus chroniques, entourent peu à peu le foyer microbien, se 
fusionnant volontiers pour constituer des cellules géantes (1), où l'on 



(1) La tendance des éléments mononucléaires à se confondre en cellules 
géantes est si marquée, que Metchnikoff et Gallemaerts ont pu observer 
ce phénomène sous le microscope, dans la lymphc de grenouille. De la 
nième facon, des cellules géantes, capables d'englober d'autres cellules 
ou des corps étrangers, peuvent se constituer lorsqu'on cullive les tissus 



218 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MICROBE 

retrouve des bacilles et des débris cellulaires. Les bacilles continuant à se 
développer, le phénomène se poursuit, de nouvelles cellules viennent 
s'apposersur les précédentes; c'est ainsiqu'un tubercule se constitue. 

Ce processus en somme est analogue dans son essence à celui qui 
s'organise autour de corps étrangers non bactériens mais très indigestes, 
coton, fìls, éponges, moellede sureau, poudre de lycopode, particules 
de graisse, etc. Courmont a trouvé dans le poumon d'un bceuf un fort 
beau tubercule autour d'un fétu de paille. Des néoformations du meme 
genre peuvent se produire autour de parasites animaux : en 1882, au 
moment où le bacille tuberculeux était à peine découvert, Gratia signa- 
lait déjà la grande fréquence des lésions parasitaires tuberculiformes 
aboutissant parfois à la caséification et qui chez divers animaux 
peuvent se constituer autour de vers tels que strongles et échinocoques. 
Cet auteur reconnut l'analogie profonde de constitution que ces lésions 
présentent avec le tubercule véritable ; il put ainsi formuler cette 
notion que celui-ci est dépourvu de spécificité anatomique vraie, qu'il 
résulte d'une irrita tion due au bacille de Koch,mais qued'autres agents, 
très difTérents de ce germe, sont capables également d'exercer sur les 
tissus. Besnoit et Robin (1913) ont constate que ces singuliers parasites, 
lessarcosporidies, s'entourent parfois de nodules inflammatoires consti- 
tués de macrophages fréquemment confondus en cellules géantes, et 
qui présentent beaucoup d'analogie avec le tubercule. Les levures 
peuvent provoquer aussi (Zinsser) des réactions macrophagiques à 
cellules géantes. 

Mais dans le cas de la tuberculose ou d'autres infections chroniqueg 
telles que la morve, les phénomènes de destruction cellulaire sont par- 
ticulièrement prononcés en raison de l'influence nécrotisante des pro- 
duits microbiens. Le centre du tubercule degènere, se transforme en 
matière caséeuse ; comme Gratia l'ènongait déjà en 1882, cette fonte 
a pour cOnsèquence delibérer des bacilles qui, sedisséminant, excitent 
autourd'eux la production de nouveaux tubercules,ou parfois méme sont 
entralnés au loin. Mais, et surtout lorsque la réaction de l'organisme 
se montre assez efficace pour que la prolifération du microbe en soit 
génée, les élèments conjonctifs du tissu environnant peuvent, en se mul- 
tipliant autour des foyers tuberculeux, s'organiser en membranes 
fibreuses denses qui circonscrivent plus ou moins étroitement Le pro- 
cessus morbide ; dans le lupus, par exemple, on voit se produire une 
assise dermique rèsistante qui oppose une barrière à l'expansion de la 
tuberculose. 

in vitro. Opérant sur du tissu splénique d'embryon de poulet mélange 
à des spores de lycopode, Lambert (1912) a vu se développer des cellules 
migra trices mononucléées qui entourent les spores et se fusionnent en 
cellule géante à l'intérieur de laquelle les spores sont visibles. Ces grandes 
cellules contiennent des gouttelettes graisseuses et des v«cuoles ; elles 
peuvent émettre des prolongements protoplasmiques. 



ÉVOLUTION ET CONSÉQUENCES DU CONFLIT 210 

IiijecLant des bacilles tuberculeux dans la veine de l'oreille d'une 
s'tìc de lapins, Dorrei (1893) a suivi pas à pas, en sacrifiani les ani- 
inauxau boutde temps variables, la genèso du tubercule.Tout d'abord 
les bacilles sont saisis par les polynucléaires au niveau des capillaires 
'In poumon ; ces éléments qui s'agglomèrent contre la paroi vasculaire 
suhissent bientòt, sous l'influence des produits bacillaires, la dégéné- 
rescence ; alors surviennent dans le vaisseau des mononucléaires, des 
niacrophages qui confluent autour des amas nécrosés ; ce processus 
d'apposition se poursuit. D'autre part, quelques polynucléaires conte- 
nant des bacilles qui s'étaient glissés dans les interstices cellulaires, 
l)arviennent dans les alvéoles pulmonaires ; ceux-ci à leur tour de- 
viennent le siège de la tuberculisation. Dans le foie, les cellules étoilées 
de KupfTer, qui sont des macrophages, prennent une part importante 
;i l'édification du tubercule. 

En somme, la suppuration et la tuberculisation, quelles que soient 
leurs différenóes d'aspect, ont en réalité une signification très analogue 
<-t sont au fond de méme nature, étant des phénomènes d'ordre pha- 
;:ocytaire. Ce sont des modalités inflammatoires diverses résultant de 
la combinaison diverse des facteurs d'agression et de défense. On pen- 
sa it autrefois que le tubercule (ou autres formations analogues, tuber- 
cule morveux ou tubercule de la lèpre par exemple) dérivait de la 
prolifération d'éKments fixes divers, notamment des cellules nobles des 
•rganes; l'intervention leucocytaire était considérée comme secondaire 
«t négligeable. Ainsi le bacille tuberculeux depose dans le foie provo- 
juerait des tubercules dérivés de cellules hépatiques, le tubercule 
; '-nal serait constitué de cellules épithéliales, etc. Cette théorie, défen- 
lue naguère par Baumgarten notamment, n'a pu resister à l'observa- 
tion attentive. 

Le bacille tuberculeux, qui provoque couramment la formation de 
tubercules, peut aussi, on le sait, donner lieu à de la suppuration. On 
produit aisément celle-ci en injectant dans le tissu sous-cutané des 
doses assez fortes de bacilles morts. Une grande quantité de produits 
microbiens étant brusquement mise en oeuvre, les polynucléaires éner- 
iriciuement soUicités aflluent assez abondamment pour constituer 
line collection purulente. La réaction est beaucoup plus intense 
encore chez les animaux qui ont déjà regu de pareilles injections 
(allergie). Lorsque^ par inoculation intraveineuse, on dissémine les 
bacillesmorts dans la circulation, chaque grumeau forme de cescadavres 
microbiens devient le centre d'un tubercule dont à vrai dire revolution 
s'arréte bientòt, et qui reste rudimentaire. 

Le tubercule n'est pas vascularisé et est sujet à la nécrose ; on peut 
se demander dans quelle mesure les substances médicamenteuses sont 
susceptibles de le pénétrer ; cette question préalable est importante 
au point de vue de l'application éventuelle des procédés de la chimio- 
thérapie. Loeb et Michaud (1907) ont trouvé que l'iode administré 



220 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC BOBE 

sous forme d'iodure se retrouve en quantité notable dans le tissu tuber- 
culeux; Cette donnée a été confirmée par Wells et Hedenburg (1912) ; 
mais cesauteursont constate que c'est dans le sang qu'on retrouve le 
plus d'iode, et qu'au surplus celui-ci peut pénétrer dans des tissus 
n-écrotisés par des agents autres que le bacille tuberculeux. En somme, 
l'accumulation des composés iodés dans les tissus morts est due sim- 
plement à ce que, les cellules tuées n'étant plus semi-perméables, les 
substances cristalloides s'y diffusent sans rencontrer d'obstacle. Les 
colloides ne pénètrent pas le tissu tuberculeux. Il n'y a pas lieu d'ad- 
mettre une affinité spécifìque de celui-ci pour l'iode. Diverses couleurs, 
bleu de méthylène, fuchsine, trypanbleu, etc, se diffusent assez aisé- 
ment aussi dans le tubercule (von Linden, De Witt). 

Cytodiagnostic et cytopronostic. — Le fait que selon la nature des 
infections ce sont des types différents de leucocytes qui interviennent 
à titre prépondérant, est susceptible d'étre mis à profit, en vue d'éclai- 
rer le diagnostic, notamment dans l'analyse des épanchements séreux, 
ceux de la plèvre par exemple. On procède ainsi à ce que Widal et 
Ravaut ont appelé le cytodiagnostic. L'alTlux intense des polynu- 
cléaires est l'indice d'une réaction énergique, comportant la congestion 
vasculaire et l'émigration active des cellules sanguines. La prédomi- 
nance des mononucléaires (lymphocytose) qui ne proviennent du sang 
qu'en faible proportion, et dérivent essentiellement des amas lympha- 
tiques situés au niveau des séreuses, est l'expression d'un travail réac- 
tionnel né d'une excitation plus discrète et plus limitée. Dans les 
épanchements séreux, comme Widal et Ravaut l'ont formule, la 
constatation d'une polynucléose dénote une infection aigué, la lym- 
phocytose trahissant au contraire les processus chroniques (tubercu- 
lose, syphilis) ou bien se manifestant au moment où les infections 
aiguès rétrocèdent, c'est-à-dire lorsque les polynucléaires, ayant 
accompli leur tàche, peuvent se desister du conflit. C'est pour ce qui 
concerne le liquide encéphalo-rachidien que le cytodiagnostic présente 
le plus vif intérét clinique. La polynucléose est très accusée dans les 
méningites cérébro-spinales aiguès ; ce sont les mononucléaires qui 
prédominent dans la meningite tuberculeuse. L-es irritations chro- 
niques donnent de la lymphocytose ; c'est ce que Widal et ses élèves, 
Nissl, Donath, etc, ont régulièrement constate à propos notamment 
du tabes et de la paralysie generale. 

Dans les plaies souillées, par exemple les plaies de guerre, le fempla- 
cement des polynucléaires par les mononucléaires a naturellement une 
signification favorable ; il coincide d'ailleurs avec la raréfaction des 
germes. 

Leucocytose. — La production d'un exsudat inflammatoire est 
un phénomène de leucocytose locale. Mais la stimulation exercée par 



ÉVOLUTION ET CONSÉQUENCES DU CON FLIT 221 

les produits microbiens sur les organes formatcurs a fréquemment 
pour conséquence l'augmentation du nombre total des leucocytes 
présents dans l'organisme (Buchner, Ròmer). Les variations numé- 
riques de ces éléments représentent donc l'un des aspects intéressants 
du conflit. Il semble bien que toutes les substances capables d'attirer 
les leucocytes en un point de l'organisme sont aptes également à pro- 
voquer la leucocyttìse, et la coincidence est fort heureuse, puisque la 
suractivité des organes producteurs sert de correctif à la dérivation 
cellulaire qui tend à appauvrir le sang. 

A vrai dire, le pouvoir d'augmenter le nombre des leucocytes n'est 
pas le monopole exclusif des produits microbiens qui d'ailleurs en sont 
doués à un très haut degré (1). De nombreuses matières organiques 
produisent des efTets assez analogues. C'est le cas du nucléinate de 
sonde, dubouillon, dessérums étrangers, de certaines toxines végétales. 
L'injection de peptone méme en dose faible produit une leucocytose 
qui dure un ou deux mois (Lassablière et Richet). L'injection intra- 
veineuse de globules étrangers détermine une hypoleucocytose très 
prononcée, portant surtout sur les polynucléaires, mais qui est suivie 
d'hyperleucocytose (Battelli et Mioni, 1904). La leucocytose consecu- 
tive à l'injection de microbes ou de globules étrangers est spécialement 
prononcée chez les animaux préalablement immunisés (Gay et Clay- 
pole, 1914).D'après Dold (1917), une leucocytose, passagère à vrai dire, 
peut s'observer méme si le sang n'est pas étranger à l'organisme, à 
condition qu'il se soit déversé dans les tissus (épanchements hémor- 
ragiques). On a signalé que l'argent colloidal produit de la leuco- 
cytose. 

Au deb ut de l'agression microbienne, les leucocytes mis à contri- 
bution sont dérivés vers les régions infectées, et leur nombre dans le 
torrent circulatoire diminue corrélativement. Lorsqu'on injecte les 
microbes dans le sang, la teneur de ce liquide en leucocytes s'abaisse 
considérablement et très vite, car, ainsi qu'il a été dit plus haut, ces 
éléments se réfugient dans les organes internes. A vrai dire, ce stade 



(1) Nous avons rappelé plus haut les efTets d'une injection de bacilfes 
lypliiques tués. Mais f'ingestion de microbes peut aussi determinar la 
leucocytose, lorsque les germes sont susceptibles de franchir la paroi 
intestinale. Cesi fé cas des bacilles morveux tués : après résorplion, ils 
se déposent notamment dans la rate dont ils provoquentl'hyperplasie 
et où une surproduction considérable de mononucféaires se constate 
{Cantacuzène et Riegler). L'injection dans le péritoine d'un sérum 
étranger produit aussi l'augmentation de volume de la rate (due à l'hyper- 
trophie des follicules de Malpighi), et celle des ganglions mésentériques ; 
on constate dans ces organes une forte surproduction de mononucléaires. 
L'introduction de tissus étrangers provoque également de l'hyperleuco- 
cytose et peut au surplus donner lieu à la transforma tion myéloTde de 
la rate, que Dominici avait sigualéc dans les iufrctions (Cantacuzène, 
1902). 



222 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

de diminution du nombre des leucocytes (leucopénie) est, dans la plu- 
part des maladies microbiennes, très bref et peut méme en clinique 
passer inapergu, en raison de la néoformation cellulaire compensatrice 
et fort intense qui s'accomplit bientót. Toutefois, la leucopénie est 
durable s'il s'agit d'une infection rapidement mortelle désarmant 
l'organisme. 

Pour étre complet, l'inventaire des leucocytes devrait comprendre 
non seulement ceux qui circulent dans le sang, mais aussi ceux qui se 
sont accumulés dans les organes, ou ont afllué aux régions envahies 
par les microbes. Assurément, les leucocytes néoformés dans la rate, 
la moelle osseuse et autres organes lymphatiques sont déversés dans le 
sang, mais, obéissant aux attractions chimiotaxiques locales, ou pro- 
fìtant de l'état de congestion de certains territoires vasculaires, ils 
peuvent sortir de la circulation, ou se concentrer dans celle de certains 
organes, de telle sorte que la numération des leucocytes dans le courant 
sanguin ne fournit que des indications approximatives quant aux res- 
sources phagocytaires totales dont l'organisme dispose. Bien que 
l'active néoformation de ces éléments doive incontestablement étre 
considérée comme une réaction salutaire, il ne faudrait pas, de ce qu'on 
a constate une hyperleucocytose très prononcée, déduire formellement 
que le pronostic est favorable, car cette néoformation, qui traduit 
l'eflort défensif de l'organisme, est la réponse à l'irritation exercée par 
le microbe, et son intensité est donc forcément en rapport avec la viva- 
cité de l'agression. A priori, il est légitime d'admettre en conséquence 
qu'un certain fléchissement du nombre des leucocytes, survenant à un 
moment donne de la maladie, peut indiquer non pas une défaillance 
de l'organisme, mais au contraire un recul de l'infection, comportant 
un réel apaisement de l'excitation ressentie jusqu'alors par les organes 
formateurs. Ainsi, dans la période fébrile de la pneumonie lobaire, il 
y a généralement hyperleucocytose, laquelle diminue d'habitude 
après la crise thermique, ainsi que de nombreux auteurs l'ont signalé 
(Hayem, von Limbeck, Everard et Demoor, Rieder, Stiénon, Domi- 
nici, Achard et Loeper, etc). Dans d'autres cas, une chute brusque de 
la teneur du sang en leucocytes peut au contraire étre un indice 
très inquiétant, dénotant que l'organisme est mis en état d'infé- 
riorité. 

Les considérations qui précèdent le font prévoir, les données que 
fournit en clinique la numération des leucocytes sanguins doivent, 
pour étre utilisées comme éléments du pronostic, étre judicieusement 
interprétées. Eu égard à la complexité et aux répercussions des in- 
fluences en jeu, il convient, sans vouloir faire trop de théorie, 
de tenir grand compte des documents que, pour chacune des 
maladies contagieuses, l'observation comparée des cas bénins 
et des cas graves a pu accumuler. Dans les différentes in- 
fections, la leucocytose présente certaines modalités particulières 



I'\()LiTlU\ ET CONSÉQUENCES DU CONFLIT 223 

rii rapport avec Ics qualités du germe et revolution speciale que celles- 
( i impriment à la maladie. 

En règie generale, les polynucléaires, que nous avons vus répondre 
d'habitude les premiers à l'appel des microbes, sont aussi, parmi les 
divers leucocytes, ceux que de préférence l'organisme multiplie tout 
d'abord au cours des infections aiguès. Cette polynucléose se maintient 
durant la période d'état ; versledéclin, elle diminue, tandisqu'unemo- 
nonucléose plus ou moins prononcée apparalt : on le sait, les mono- 
nucléairesapportent surtout leur concours au moment où, la lutte com- 
mengant à s'apaiser, il s'agit de rétablir l'intégrité de l'organisme 
rn parachevant la destruction des microbes et en éliminant les débris 
cellulaires. Cela va sans dire, on peut observer des poussées transi- 
toires de leucocytose, en rapport avec les variations dans la vivacité de 
l'agression et qui traduisent les péripéties du conflit. La polynucléose 
'st habituelle dans la pneumonie, dans la diphtérie, dans les infections 
staphylo ou streptococciques, dans l'appendicite, et en general lorsqu'il 
s-'agit de microbes déterminant volontiers des suppurations. Norma- 
lement, le nombre total des leucocytes du sang est, on le sait, d'en- 
viron G 000 par millimètre cube, ce chiffre étant d'ailleurs susceptible 
de varier dans des limites assez larges, méme en l'absence de toute 
influence pathologique (1). Dans l'infection, il peut s'élever à 20, à 
30 000, et méme davantage. La polynucléose implique l'augmentation 
non seulement absolue, mais aussi relative, des microphages : leur 
proportion, normalement voisine de 70 p. 100, peut monter à 80, 
90 p. 100 ou méme plus encore. 

D'autres maladies provoquent plutót de la mononucléose. C'est ce 
qu'on observe notamment dans la malaria ; pendant l'accés, à vrai 
dire, on constate souvent un fléchissement du nombre des leucocytes, 
mais,lorsqu'il se termine, le chifTre des mononucléaires augmente beau- 
coup (parfois 90 p. 100 du nombre total des leucocytes), tandis que les 
parasites deviennent plus rares; il en résulte, d'après Thomson (1911), 
que la courbe des leucocytes est inverse de la courbe thermique. Dans 
le kala-azar on trouve beaucoup de mononucléaires. La tuberculose 
et la syphilis donnent souvent de la mononucléose et particulièrement 
une augmentation du nombre des lymphocytes ; nous avons vu que 
le bacille tuberculeux sollicite surtout l'intervention des éléments 
mononucléés : les épanchements séreux d'origine tuberculeuse se 
signalent par l'abondance relative de ces cellules. Dans la variole, la 
mononucléose est habituelle et souvent très prononcée. D'après Roger et 
Weil, Enriquez et Sicard, la vaccine provoque de la leucocytose, avec 



(1) Le nombre des leucocytes augmente pendant la période digestivo, 
ou bien encore sous l'influence d'exercices assez violents, de la tempera- 
ture èlevée, etc. Les nouveau-nés possèdent un nombre de leucocyte& 
remarquablement élevé. 



224 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

prédominance de mononucléaires chez l'enfant primovacciné, et de 
polynucléaires chez l'adulte qu'on revaccine. Dans la fìèvre typhoide, 
le nombre des leucocytes du sang est généralement très diminué ; il 
faut tenir compte de ce que, dans cette maladie, les organes lympha- 
tiquessontspécialementlésés. Chez les animaux,au contraire, qui luttent 
beaucoup plus efficacement contre le bacille typhique, celui-ci déter- 
mine une polynucléose intense. Au surplus, chez l'homme, les consta- 
tations varient sensiblement avec la gravite des cas ; la vaccination 
antityphique, qui n'engendre pas de troubles sérieux, élève très nota- 
blement chez l'homme le nombre des leucocytes polynucléaires dans 
le sang ; au bout de quelques jours, le chiffre revient à la normale 
(Ròmer, 1915). 

Les diflérences individuelles de résistance sont trop tranchées, la 
gravite des symptòmes est trop inégale, l'état notamment des organes 
hématopoiétiques est trop variable d'un malade à un autre, pour qu'il 
soit possible de faire correspondre, à chacune des infections, une for- 
mule hémoleucocytaire assez constante pour étre vraiment caracté- 
ristique. La numération des leucocytes sanguins fournit des indica- 
tions utiles, des présomptions dont il convient de tenir compte, tant 
pour le pronostic que pour le diagnostic, mais dont la valeur est fort 
loin d'étre absolue, et qu'il faut juger avec prudence. Si, dans les mala- 
dies où la leucocytose est habituelle, on observe au contraire de la 
leucopénie,' ce symptòme dénote une insuffisance réactionnelle et 
implique, par conséquent, un pronostic défavorable (Tchistovitch, 
Rieder, Gilbert, Besredka, etc.) : une leucocytose forte sans étre exces- 
sive a plutòt une signification rassurante. 

L'immunisation expérimentale des animaux contre des microbes 
variés s'accompagne fréquemment, comme Everard, Demoor et 
Massart notamment l'ont signalé, d'une leucocytose et surtout d'une 
polynucléose assez persistante, indice de l'énergique réaction que la 
vaccination a sollicitée. L'immunisation contre les toxines donne 
lieu d'habitude à des constatations analogues (Chatenay). 

Nous l'avons vu, les éosinophiles n'ont comme phagocytes qu'une 
importance négligeable et cependant leurs variations numériques 
sont intéressantes, car elles sont très prononcées au cours de certaines 
afTections, et notamment lorsque l'organisme héberge des parasites 
animaux. Pendant le cours des maladies infectieuses, les éosinophiles, 
en règie generale, se font rares dans le sang ou méme disparaissent, 
pour se montrer à nouveau au moment de la convalescence. On cons- 
tate l'éosinophilie chez les sujets atteints de dysenterie amibienne 
(Billet, 1905), dans certaines maladies de la peau (dermatite herpéti- 
forme, pemphigus), chez les asthmatiques, etc. Mais elle est remar- 
quablement prononcée chez les porteurs de vers, à quelque espèce 
d'ailleurs que ceux-ci apparti ennent. Certaines données cliniques et 
surtout l'expérience ont montré qu'elle est due à la résorption de 



PREUVES DE V IMPORT ANCE DE LA PHAGOCYTOSE 225 

substances sécrétées par les parasites. Chez les porteurs de kyste hyda- 
tique qui n'ont pas d'éosinophilie, la ponction exploratrice détermi- 
nant l'écoulement et la résorption d'un peu de liquide peut faire appa- 
raitre ce symptOme (dhaulTard et Vincent). Achard et Lceper ont 
montré que l'injection sous-cutanée, à la souris, du liquide extrait des 
cysticerques provoque une éosinophilie accusée. Inoculò au cobaye, 
l'extrait de sclérostomes produit des efl'ets analogues (Weinberg et 
Léger, 1908) ; les extraits d'autres vers (taenias, douves, etc.) se com- 
portent semblablement (Weinberg, Ugo Mello). Chauffard et Boidin, 
Boidin et Fiessinger admettent que des éosinophiles apparaissent loca- 
lement autour de la paroi des kystes hydatiques. 

En réalité, comme Weinberg et Séguin (1913) l'ont montré, les pro- 
duits vermineux, l'extrait d'ascaris par exemple, exercent sur les éosi- 
nophiles du sang une influence attractive remarquable ; ils les font 
émigrer et afìluer au point inoculé ; l' éosinophilie locale ainsi provo- 
quée est assez persistante. Elle est plus intense lorsque les extraits 
sont administrés à des animaux déjà injectés antérieurement. Signa- 
lons à ce propos que les animaux soumis à des injections répétées d'un 
sérum étranger, et chez lesquels on pratique une nouvelle inoculation 
du méme liquide, présentent bientót, au point de pénétration, une 
forte infiltration dans laquelle on trouve (Schlecht et Schwenker, 1913) 
beaucoup d'éosinophiles ; on constate aussi de l'éosinophilie sanguine. 
La signification des phénomènes d'éosinophilie n'est pas précisée. 

Les centres de production des phagocytes sont multiples, des phé- 
nomènes de suppléance s'établissent aisément. L'extirpation de la 
rate est bien tolérée par les animaux d'expérienec' cobaye notamment, 
et il ne semble pas que cette opération ait en general pour^-^'et d'aug- 
menter la réceptivité aux infections. D'après Soudakewitch, les singes 
dératés succombent à la flèvre récuirente, mais il s'agit d'une infection 
où le ròle joué par cet organe est spécialement important. Par contre, 
Laveran et Thiroux (1907) estiment que la splénectomie n'exerce 
pas d'influence bien appréciable sur revolution des trypanosomiases. 



SERIE DES DONNEES ATTESTANT L'IMPORTANCE 
DE LA PHAGOCYTOSE 

En considérant le conflit qui s'engage entre le virus et l'organisme, 
nous avons rencontré une sèrie de constatations relatives à la part de 
la phagocytose dans l'immunité. A titre de résumé, énumérons les 
données essentielles qui démontrent son ròle fondamental ; cette brève 
récapitu'ation nous permettra aussi de signaler divers faits complé- 
mentaires méritant d'attirer l'attention. 

lo Le parallélisme étroit entre l'energie de la phagocytose et le degré 
de résistance, entre l'insufTisance cu l'ineffieacité de l'intervention 

L'Immunitc. 1^ 



.226 LE CONFLIT DU PHAGOCYTE ET DU MICROBE 

«ellulaire et la réceptivité, s'observe sans jamais se démentir. Il 
n'existe pas d'exemple de guérison survenant sans participation des 
phagocytes ; ces éléments sont doués de remarquables propriétés qui 
«xpliquent leur aptitude à combattre les virus ; 

2^ Le pouvoir stérilisateur des humeurs, pour ce qui concerne de 
nombreux microbes pathogènes, est négligeable. Meme lorsqu'il est 
accentué, il ne suffit pas à rendre compte de la destruction complète 
des quantités relativement considérables d'individus microbiens que 
l'organisme tolère : c'est la digestion intracellulaire qui assure l'anéan- 
tissement des germes ; 

3° Les propriétés ou adaptations auxquelles les microbes pathogènes 
doivent leur virulence sont essentiellement de nature antiphagocy- 
taire ; les microbes inoffensifs à l'égard d'une espèce animale donnée 
constituent pour les phagocytes de cette espèce une prole facile : ils 
les attirent et sont vite capturés et détruits. Les microbes dangereux 
leur résistent ou, plus exactement, c'est parce que certains microbes 
résistent aux phagocytes d'une espèce donnée qu'ils sont dangereux 
pour elle ; 

4° L'expérience montre que les inoculations de microbes pathogènes 
sont moins dangereuses lorsqu'elles sont pratiquées dans une région 
riche en phagocytes que dans les points où ces cellules sont rares. La 
précocité de la phagocytose est, en effet, un facteur d'une importance 
d'autant plus considérable que souvent les microbes mettent le temps 
à profit non seulement pour se multiplier, mais aussi pour réaliser des 
adaptations protectrices. C'est pourquoi l'inoculation dans l'humeur 
aqueuse notamment est sevère ; ainsi, le pigeon, normalement réfrac- 
taire au charbon, le contraete lorsque le virus est introduit dans cette 
région où les leucocytes n'aflluent qu'assez lentement (MetchnikofI). 
Pour la méme raison, et méme lorsqu'il a regu du sérum préventif, 
le lapin tolère infmiment moins bien l'injection de streptocoque dans 
la chambre antérieure que l'inoculation sous-cutanée (Bordet). D'autre 
part, on renforce beaucoup la résistance du péritoine en préparant 
cette région par une injection de bouillon, d'aleurone, de sérum quel- 
conque, etc., qui détermine l'afflux des leucocytes. C'est ce que Issaeff 
a constate le premier à propos du vibrion cholérique. Bordet a reconnu 
que les cobayes ainsi préparés résistent à une dose de streptocoque 
très virulent doublé de celle qui tuerait un cobaye normal : les microbes 
trop rapidement capturés ne peuvent s'entourer de la capsule pro- 
tectrice. Les bacilles typhique, pesteux, etc, donnent lieu à des obser- 
vations analogues (Funck, MetchnikofI). Se fondant sur ces données, 
on a conseillé, en vue de mieux armer le péritoine contre l'infection, 
d'injecter en cette région, quelques heures avant l'opération, des 
liquides appropriés (bouillon, sérum de cheval, acide nucléique) aux 
sujets qui doivent subir une laparotomie (R. Petit, Hirano, Diez et 
Campara). Nous avons signalé plus haut qu'une ielle injection préa- 



PREUVES DE L'IMPORT ANCE DE LA PllAGOCYTOSE 227 

lable favorise la défense contre les composés arsenicaux (Besredka) ; 
elle permei également aux animaùx de mieux tolérer l'injection ìntra- 
p'n-itonéale d'abrine (Calmette et Dólóarde). Bien qu'augmentant la 
résistance, l'introduction de liquides appelant les leucocytes ne repré- 
sente évidemment pas une immunisation proprement dite. La protec- 
tion conférée est locale et n'est pas spécifìque ; elle resulto d'une mobi- 
lisation préalable des facteurs défensifs vers le point qui sera le théà- 
tre de la lutte. G'est encore la concentration des cellules protectrices 
en un point qui permei de comprendre pourquoi un foyer infectieux 
circonscrit peut s'éteindre bien que l'organisme n'ait pas acquis encore 
une solide immunité. Par exemple, à la faveur de l'afflux leucocytaire, 
un furoncle peut guérir, tandis qu'en un autre endroii un nouveau 
furoncle apparali. Une plaque d'érysipèle s'elargii, tandis que le centre 
guérii. Il s'agii, en somme, d'un processus d'immunisation locale pré- 
cédant l'apparition de l'immunité generale. Des faits analogues 
s'observeni couramment dans les infections chroniques, la syphilis 
notamment. 

Fait intéressant, on peut mème, d'après certains auteurs, protéger 
un organismo en lui administrant, en méme temps que le virus, des 
leucocytes vivants provenant d'un animai de méme espèce. Peitersson 
(1906) constate que dans ces conditions les animaux supporteni irès 
notablement mieux l'injection intrapériionéale de bacille typhique, de 
Vibrio Melchnikovi, etc. : la phagocytose s'effectue pluspromptemeni. 
Méme l'injection intraveineuse de leucocytes peut se montrer utile. 
Des recherches analogues dues à Salimbeni (1909) oni conduit à des 
résuliats concordanis. Opie, Manwaring, Kling, ont tenie, chez les 
animaux, d'appliquer ces données au iraitement de la iuberculose. 
Par exemple, à la suite de rinjection inirapleurale de leucocytes de 
«hien chez un animai de méme espèce aiteint de iuberculose pleurale, 
le tissu tuberculeux pourrait, d'après Opie (1908), disparaìtre et étre 
remplacé par du tissu fibreux. Les recherches analogues de Manwa- 
ring (1912), concernani la meningite tuberculeuse expérimentale du 
chien, ont donne des résuliats favorables. On a mème eu recours à des 
extraiis de leucocytes émulsionnés et raacérés dans l'eau distillée : 
Hiss et Zinsser (1908) les oni uiilisés pour le traitemeni de diverses 
maladies, pneumonie, érysipèle, eie. ; les résuliats leur ont paru saiis- 
faisants. 

o» Toutes les influences accidentelles suscepiibles d'entraver la pha- 
gocytose diminuent corrélativemcni la résistance. Les spores iéia- 
niques soni aisément phagocytées, mais^ l'injection concomitante 
d'acide lactique favorise l'éclosion du iétanos (Nocard et Roux, Vail- 
lard et Vincent) ; cette substance nuit aux phagocyies et les repousse 
(Massari et Bordet). Vincent (1904) a observé que l'injection de qui- 
nine favorise l'éclosion du iétanos ; nous avons rappelé plus haut que 
la quinine est ioxique pour les leucocytes (Bordet). La présence de 



228 LE CON FLIT DU PHAGOCYTE ET DU MIC ROBE 

corps étrangers, dans les interstices desquels les microbes ne peuvent 
que difficilement étre capturés, celle de microbes associés ou de par- 
ticules inertes qui, étant englobées par les phagocytes, détournent 
ceux-ci de la lutte contre l'agent virulent, agissent semblablement 
(Vaillard, Vincent, Rouget). Leclainche et Vallèe pour ce qui con- 
cerne le microbe du charbon symptomatique, Besson à propos du 
vibrion septique, ont fait des constatations entièrement concordantes. 
Par exemple, l'introduction de sable stérilisé rend les spores dange- 
reuses ; désormais protégées contre les phagocytes, celles-ci germent 
et déversent des produits nuisibles aux cellules ; par la méthode des 
tubes capillaires, Besson a vu notamment que la toxine du vibrion 
septique exerce une chimiotaxie negative. La teinture d'opium, qui 
entrave l'émigration leucocytaire, favorise l'infection (Cantacuzène, 
Gheorghiewski). Le chien normalement réfractaire au charbon peut 
contracter cette maladie lorsqu'au préalable on lui injecte dans la cir- 
culation, en quantité suffisante, des poudrcs inertes très fines(Bardach). 
Les cellules lésées par un traumatisme et qui doivent étre résorbées 
accaparent l'activité des phagocytes, de telle sorte que les microbes 
fortuitement introduits dans la région endcmmagéej^ ont plus de 
chances de pouvoir se développer que s'ils avaient pénétré dans des 
tissus intacts. La contusion des muscles favorise l'éclosion du charbon 
symptomatique, le traumatisme osseux celle de l'osteite slaphylo- 
coccique ou tuberculeuse. Des doses de microbe charbcnneux trop 
minimes pour déterminer l'infection se montrent dangereuses lorsqu'on 
les additionne, avant de les injecter, de débris d'organes (Bezzola). 

Lefroid favorise diverses infections, rend, par exemple, la poule sen- 
sible au charbon (Pasteur). Or, il deprime l'activité phagocytaire (1) ; 
les antipyrétiques à forte dose (chloral, antipyrine) agissent sembla- 
blement (Wagner). Koch avait vu que les grenouilles injectées de bacille 
charbonneux dans le sac lymphatique résistent, mais Gibier constata 
qu'elles se montrent réceptives lorsqu'on les maintient à l'étuve ; à 
vrai dire, ceci s'applique plutot à la grenouille rousse [Rana lempora- 
ria), que le chauffage incommode beaucoup, qu'à la grenouille verte 
{Rana esculenta), laquelle supporte mieux l'élévation de la temperature 
(Mesnil). Or, chez les grenouilles chauffée3 réceptives, la phagocytose 
du bacille ne s'opère que très faiblement (Metchnikoff) ; on sait d'ail- 
leurs que le plasma de la grenouille ne tue pas ce microbe. Non seule- 
ment l'association microbienne, mais probablement aussi le froid, 
résultant de l'immobilité paralytique, interviennent pour rendre le 
chien enragé sensible au bacille du charbon ; chez de tels animaux, 
la réaction phagocytaire vis-à-vis de ce microbe est très faible (Martel). 



(1) Ceci n'exclut pas que le froid ne puisse agir auirement encore, 
notamment en déterminant des perturbations vaso-motrices. 



PREUVES DE VIMPORTANCE DE LA PIIAGOCYTOSE 229 

L'inanition, qui favorise l'infection, se signale par une diminution du 
nombre des leucocytes. Selon toute vraisemblance, lorsque l'ctat 
general est mauvais, à la suite par exemple de privations, du manque 
d'air, ou conséeutivement à certaines maladies, l'energie du système 
phagocytaire est en baisse. 

6° Enfin la signiflcation capitale de la phagocytose dans la défense 
se trahit encore en ce que, très généralement, revolution favorable 
d'une infection s'accompagne d'un accroissement du nombre total des 
leucocytes. Chez les animaux qu'on a immunisés, la leucocytose est, 
en règie g«}ncralc, très prononcée et se maintient parfois longtemps. 



CHAPITBE IV 

LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA 
PHAGOCYTOSE 

POUVOIR OPSONIQUE DU SÉRUM 

L'exposé qui précède nous a édifiés quant à la régulière concordance 
entre l'immunité et la phagocytose, fonction dont les microbes eux- 
mémes reeonnaissent toute l'importance, puisque c'est surtout contre 
elle qu'ils se protègent lorsqu'ils se montrent virulents. Mais cette 
constatation déjà. satisfaisante n'épuise pas le problème. Elle répond 
avee une indiscutable netteté à cette question primordiale : la pha- 
gocytose est-elle le pivot de l'immunité? Mais, en répondant, elle 
pose, implicitement, de nouveaux points d'interrogation. 

Lorsque, étudiant la réaction cellulaire de l'organisme vis-à-vis d'un 
microbe donne, on compare, à un animai normal et réceptif, un animai 
de méme espèce mais qui a été vaccine, on trouve que la phagocytose 
s'effectue beaucoup plus énergiquement chez le second que chez le 
premier. A quoi tient cette difTérence? La Biologie generale suggère 
immédiatementune hypothèse. Des étres vivants, méme très simples, 
sont capables d'éducation. Les bactéries, les levures,lesinfusoires, etc, 
peuvent s'adapter progressivement dans une certaine mesure aux 
antiseptiques, aux températures élevées, aux concentrations trop 
fortes, etc, de faQon à ne plus en ressentir aussi vivement les funestes 
effets. Les plasmodes de myxomycètes, mis en contact avec des solu- 
tions trop concentrées de sei ou de sucre, fuient ces liquides défavc- 
rables en mettant à profìt leur mobilitò amiboi'de ; ils manifestent un 
chimiotaxisme négatif. Mais peu à peu ils s'accoutument fsans doute 
en perdant une certaine partie de leur eau, ce qui tend à rétablir l'équi- 
libre) et plongent leurs pseudopodes dans le liquide sans chercher 
désormais à l'éviter. N'est-ce pas de l'immunité acquise, et ne peut-on, 
semblablement, admettre qu'après vaccination les leucocytes désor- 
mais adaptés mettent plus d'ardeur à se porter au-devant des microbes 
pathogènes et à engager le conflit? Cette idée n'est-elle pas en harmonie 
avec la constatation faite par IMassart que chez les animaux immunisés 
les leucocytes pénètrent plus abondamment que chez les animaux 



POUVOIH (JPSOMijL l£ DU SÈliUM 231 

neufs daii.-> k's tubes capillaires contenant Ics émulsions microhiennos, 
et que l'on a insérés dans le péritoine? 

Seulement l'energie phagocytaire est aussi très manifestcment 
augmentée chez les animaux non vaccinés, mais qui ont été injectós 
d'un scrum doué de propriétés préventives efiicaces. Étant donnée la 
promptitude d'apparition de cette immunité passive, il devient diffi- 
cile d'accepter qu'en pareil cas l'accroissement de l'aptitude phago- 
cytaire résulte d'une adaptation ou éducation que les leucocytes 
auraient réalisée par leurs propres moyens. On est conduit à presumer 
que le sérum lui-méme renferme un élément capablc de rendre plus 
-ictifs les phénomènes d'englobement : il réalise 1' « excitophagie ». 
Dès lors, deux possibilités surgissent. Ou bien la substance que le 
sérum fournit agit sur les phagocytes pour renforcer leur puissance, se 
comportant ainsi comme une « stimuline », ou bien elle impressionne 
les microbes de facon à les rendre plus aisément phagocytables. La 
première alternative, a priori, n'ofYre rien d'invraisemblable ; elle se 
heurte pourtant à une difficulté : le pouvoir préventif des immun- 
sórums est spécifique ; par l'intermédiaire de la phagocytose qu'il 
favorise, il protège contre une espèce déterminée de germes, et non 
contre un microbe difTérent ; or, on concoit malaisément comment 
une matière donnée pourrait stimuler un élément cellulaire de facon 
à accroitre son energie défensive exclusivement vis-à-vis d'un seul et 
unique adversaire. Cette objection, la seconde alternative n'y donne 
pas prise. L'expérience montre en effet que les immunsérums im- 
priment directement, et d'une fa'i'on très spéci fique, aux microbes 
contre lesquels les animaux dont ils proviennent ont été vaccinés, des 
modifications aisément constatables, l'agglutination par exemple. Il 
est plausible, en conséquence, de prévoir que le sérum contient aussi 
quelque substance susceptible d'impressionner le germe de manière à 
en faire pour les leucocytes une prole plus facile à saisir. 

En réalité, c'est dans ce sens que l'investigation a répondu. Remar- 
quons-le immédiatement, cette solution apportée au problème ne 
récuse aucunement la notion generale fournie par la biologie, à savoir 
que les cellules vivantes sont capables d'adaptation. Incontestable- 
ment, une éducation cellulaire, au cours de la vaccination, se poursuit. 
Seulement, elle n'est pas dirigée dans le sens d'un amiboisme meilleur, 
d'une aptitude plus accusée à ingérer des particules étrangères, elle 
conduit au développement excessif et à la spécialisation d'une pro- 
priété sécrétoire, celle do d ' verser dans les humeurs des produits agi.-:- 
sant directement sur les microbes pour les préparer à la phagocytoso. 

Remarquons-le encore, dous n'avons, dans les pages précédentes, 
accordé aux humeurs qu'un ròlc en general très effacé dans la destruc- 
tion des microbes. Mais il s'agissait alors de leur pouvoir stérilisateur 
direct, qui, en réalité, n'est prononcé que dans un nombre restreint 
d'cxemples, et non du préjudice qu'elles peuvent indirectement causer 



232 LES FACTEUfìS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

aux microbes par l'intermédiaire des phagocytes dont elles facilitent 
la tàche. Aussi convient-il de signaler dès à présent ceci : il n'est 
aucunement nécessaire, pour qu'une humeur rende un microbe plus 
aisément phagocytable, qu'elle l'atteigne profondément dans sa 
vitalité. Les critiques dirigées contre la théorie de l'immunité fondée 
sur le pouvoir bactéricide des humeurs n'impliquent dono aucune 
méconnaissance des propriétés « excitophagiques » des liquides de 
l'organisme. 

En 1895, Denys et Leclef, préparant des mélanges de streptocoques 
assez virulents et de leucocytes bien actifs (que Fon peut obtenir 
aisément, comme il a été dit plus haut, en ponctionnant une cavité 
peritoneale ou pleuralè dans laquelle on a injecté au préalable du 
bouillon ou des produits microbiens) et étudiant ainsi la phagocytose 
in vitro, constatèrent que celle-ci s'opérait beaucoup plus énergique- 
ment si Fon ajoutait au mélange un peu de sérum antistreptococcique 
bien préventif. Ce sérum n'est nuUement bactéricide par lui-méme, 
mais il favorise beaucoup, dans cette expérience, la destruction du 
microbe, car il facilite l'englobement, bientót suivi de digestion intra- 
cellulaire. Mennes constata ensuite des faits analogues à propos du 
pneumocoque et du sérum correspondant, et Sawtchenko (1901), puis 
Tarassevitch apportèrent, concernant la phagocytose de spirilles ou 
de globules rouges soumis à l'action d'immunsérums appropriés, des 
données concordantes. Leishmann (1902) observa que dans un mélange 
de staphylocoquesetde sang de personnes vaccinées contre ces microbes 
les leucocytes englobent ceux-ci avec une avidité inusitée. Wright 
et Douglas (1903) s'attachèrent beaucoup à l'étude de cette question, 
et désignèrent sous le nom d'opsonines les substances du sérum qui 
activent la phagocytose. Ils reconnurent que le pouvoir opsonique 
existe non seulement dans les immunsérums, mais aussi, bien qu'à 
un moindre degré, dans les sérums normaux. 

S'appuyant sur de nombreuses recherches, ils défendirent l'idée 
que la résistance à l'égard d'un virus peut assez exactement se mesurer 
par l'energie opsonisante que le sérum manifeste vis-à-vis de ce germe. 
L'étude des opsonines dans leur nature intime et leurs rapports éven- 
tuels avec les autres matières actives des humeurs est un problème 
de serologie que nous considérerons plus loin. Nous ne les envisagerons 
en ce moment qu'au point de vue de l'acte phagocytaire. Tout d'abord, 
sur quel élément agissent ces substances? 

Mode d'action. — En diluant un exsudat dans de la solution phy- 
siologique, puis centrifugeant et décantant le liquide surnageant, on 
peut facilement séparer les leucocytes du liquide où ils baignaient. 
Or, on observe (Denys et Leclef, 1895) que les leucocytes ainsi lavés, 
fournis par un animai vaccine contre le streptocoque, ne s'emparent 
pas plus avidement de ce microbe que ne le font des leucocytes prò- 



POUVOIR OPSONIQUE DU SÉ RUM 233 

vcnant d'un «inimal neuf. On ne constato dono point quo la vaccination 
comporte une éducation cellulaire impliquant une supériorité, au point 
de vue de l'aptitude à l'englobement, des phagocytes de l'organisme 
inimunisé sur ceux de l'organisme normal. D'autre part, d'où que 
viennent les leucocytes, l'addition d'immunsérum renforce, dans la 
méme mesure, la phagocytose, tandis que celle de sérum d'animai neuf 
no produit qu'un e(Tet beaucoup moins net. Donc, ce qui distingue 
l'organismo vaccine de l'organismo neuf, ce sont les matières dissoutes 
dans les humeurs, et non les qualités propres aux phagocytes. 

Divers faits oxpérimontaux montront que le sérum agit non sur la 
cellule pour on faire un phagocy te plus puissant, mais sur le microbo pour 
en faire une proie moins rebelle. Le sérum humain favorise nettement 
l'englobement du staphylocoque ; son activité à cet é^ard souffre 
l)oaucoup, comme nous le verrons, du chaufTago à 60^. Or, si, à du 
sérum qui a été exposé à cotto temperature, on ajoute des microbes 
tués par chauffage à 60», et des leucocytes, l'ofTot opsonique observé 
<'st très faible. Mais si l'on porte des staphylocoques tués au contact 
(le sérum non chauffé, et si l'on chauffe ensuito le mélange à 60^, les 
leucocytes ultérieurement additionnés englobent avec energie (Wright 
et Douglas). Dos leucocytes sont traités par du sérum antistreptococ- 
cique, puis lavés et additionnés de stroptocoques : la phagocytose est 
très faible ; d'autre part, des stroptocoques sont traités par du sérum 
antistroptococcique, puis lavés et additionnés do leucocytes : la pha- 
gocytose est énergique ; cela va sans dire, lo résultat est le méme si 
l'on emploie d'autrcs microbes et les immunsérums correspondants. 
Les expériencos de ce genre (Hektoen et Ruodiger, 1905 ; Neufeld et 
Rimpau) sont décisives. Les microbes, mis en présence d'un sérum 
opsonique, en absorbent les principes actifs, le liquide ambiant pord 
ses propriétés (Wright et Douglas, Bulloch et Atkin, etc.) . 

Les phénomènos obsorvés in vitro correspondent entièrement à 
ceux qui se passent in vivo (1) ; de nombreux travaux ont démontré 
cotto concordance ; pour qu'ello $oit parfaite, il est toutefois nécessaire, 
on le conQoit, que le microbo mis en jeu in vitro soit identiquo par ses 
diverses propriétés, et notamment sa virulence, à colui qui so développe 
dans l'organismo ; on le sait, cotte condition n'est pas toujours réalisée, 
les germes fournis par les cultures étant souvent plus accessibles aux 
facteurs de la défense quo ne le sont ceux dont la multiplication s'est 
faite dans les tissus. 

Les sérums normaux possèdent un pouvoir opsonique bien évident, 



(1) Signalonsà ce propos que, selon toute apparence, les microbes 
touchés par l'opsonine se laissent englober plus facilement quel que soit 
le lype de phagocyle en jeu. Briscoe a mentre notammentque les efTets 
des opsonines s'observcnt aussi lorsqu'on fait intervenir les cellules à 
poussière des alvéoles pulmonaires. 



234 LES FACTEUfìS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

dont la puissance varie d'ailleurs selon l'espèce animale et la nature 
du microbe soumis à l'expérience. Mais, en règie très generale, l'activitó 
du sérum s'exalte considérablement par la vaccination. Cet accroisse- 
ment est très nettement spécifique : l'immunsérum ne se distingue du 
sérum normal de méme espèce que si l'on met en jeu le microbe vis-à- 
vis duquel la vaccination s'est opérée. Ce fait, démontré par l'expéri- 
mentation sur les animaux, se vérifie aussi dans l'espèce humaine, 
notamment chez les sujets traités par la vaccinothérapie. Ainsi les 
personnes injectées de vaccin antituberculeux fournissent un sérum 
riche en opsonines impressionnant le bacille tuberculeux, mais non le 
staphylocoque. et inversement (Bulloch et Western). Les immun- 
sérums communiquent le pouvoir opsonique qui les caractérise au 
sérum des organismes normaux auxquels on les injecte, l'immun- 
opsonine spécifìque se diluautdan^i lishumeurs- de ces derniers commc 
le font les antitoxines, agglulinines et autres ai.'icorps engendrés par 
la vaccination. 

La puissance opsonique des immunsérums est parfois enorme ; on 
peut la mesurer en diluant plus ou moins fortenu :it le sérum avant 
de l'ajouter aux microbes destinés à étre portés ensuite ; u ontpct des 
leucocytes. 

Lorsqu'on réalise des expériences relatives aux opsonines, il n'est 
nullement indispensable que les leucocytes et le sérum qui doiver ' 
étre mélangés à l'objet phagocytable proviennent de la méme espè i> 
animale (Hektoen, Rùdiger et Davis). Ce fait s'harmonise avec la notio.i 
que le sérum impressionne, non pas le phagocyte, mais l'élément dt s- 
tiné à subir l'englobement. Il va sans dire que le sérum ne doit pas 
manifester de toxicité notable pour les cellules, ou doit intervenir à 
dose assez minime pour que cette influence perturbatrice ne s'exerce 
pas d'une manière appréciable. On sait d'ailleurs que le sérum de 
méme espèce représente pour le leucocyte le milieu idéal. Aussi les 
opsonines produisent-elles d'habitude des effets plus prononcés lorsque 
les leucocytes et le sérum viennent de la méme espèce. Sawtchenko et 
Barikine notamment (1910) ont insistè sur ce point. 

Index opsonique. — Wright et ses coUaborateurs ont introduit en 
clinique l'examen du sérum au point de vue de ses qualités « excito- 
phages ». Estimant que celles-ci sont en rapport avec le degré d'immu- 
nité, ils ont précise les règles techniques permettant d'évaluer au moins 
approximativement le pouvoir opsonique. Une petite quantité de sang 
est recueillie dans volume égal de solution physiologique contenant 
0,5 à 1 p. 100 de citrate sodique, lequel empéche la coagulation. Gràce 
à des lavages à la solution physiologique et à des centrifugations répé- 
tées, les cellules sanguines sont débarrassées de tonte trace de plasma, 
et forment un dépót dont on enlève la partie supérieure, particulière- 
ment riche en leucocytes, lesquels sont, comme on sait, plus légers que les 



POU volli UPSONIOUE DU SÉ RUM 235 

globules rouges; on obtient ainsi une t'mulsion que l'on mélange, d'une 
part aux microbes et au sérum (servant de tc'moin) de pcrsonne nor- 
male, d'autre part à des doses correspondantes de microbes et de 
sérum provenant du sujet étudié. Les mélanges introduits dans des 
tubes capillaires séjournent à l'étuve pendant un temps determinò (un 
quart d'heure, par exemple, à 37°), puis sont étalés sur lame et colorés. 
Pouf chaque mélange, on examine un nombre égal de leucocytcs, 
100 par exemple, on compte toutes les bactéries englobées par ccs 
cellules, on établit la moyenne des germes qu'une cellule est capable 
de capturer ; les chifTres obtenus sont les index phagocytaires. En divi- 
sant par l'index phagocytaire du mélange pris comme terme de corr- 
paraison, c'est-à-dire contenant le sérum normal, l'index phagocytaire 
du mélange renfermant le sérum soumis à l'évaluation, on obtient 
l'index opsonique de ce dernier. Cet index est dono relatif ; il exprime 
la puissance opsonique du sérum étudié par rapport à celle d'un 
sérum considéré comme normal. 

Leishmann avait employé une méthode plus simple, consistant à 
mélanger à l'cmulsion microbienne, en quantités correspondantes, 
d'une part le sérum de personne normale, de l'autre celui du sujet 
soumis à l'épreuve, et à comparer les nombres de bactéries englobées 
par un nombre donne de leucocytes. Au lieu de compter les microbes 
englobés par un certain nombre de leucocytes, Simon se borne à détei- 
miner, dans les deux mélanges, la proportion de leucocytes qui psr- 
ticipent à la phagocytose. Il faut tenir compte, en efTet, de ce que cei- 
tains leucocytes englobent un nombre considérable de germes, tandis 
que d'autres restent totalement inactifs ; il n'est pas irrationnel de 
penser que si le pouvoir opsonique peut se mesurer d'après la quantité 
des germes ingérés, on peut aussi l'évaluer en tenant compte du 
nombre de cellules qui entrent en action. Pour déterminer la force 
opsonique d'un sérum, Dean recherche à quelle dilution ce liquide se 
montre capable encore d'exercer sur la phagocytose une influence percep- 
tible. Enfìn Neisser et Guerrini énumèrent, en s'aidant de procède s 
particuliers, non pas les germes capturés, mais ceux qui restent libres. 

Ces divers procédés, qui thcoriquement présentent tous des avan- 
tages, ne conduisent malheureusement pas,. lorsqu'on les compare, à 
des résult.ats bien concordants. Tous sont d'ailleurs sujets à des caufes 
d'erreur assez importantes (1). 



(1) La technique présente d'inévilables imperfecUons. Les leucocytes 
peuvent étre plus cu moins altérés, Icur nombre est variable d'un essai à 
l'autre. La quantité de microbes qu'on leur présente n'est pas toujours 
la mème, les suspensions élant plus ou moins épaisses, et les chiffres 
obtenus s'en resseutent. D'autre part, lorsqu'on éprouve la valeur opso- 
nique du sérum d'un malade, on emploie bien entendu dans l'expérience 
le microbe identique à celui qui a déterminé l'infection, mais le germe 
développé sur les cultures artiflcielles peut ne point posseder une viru- 



236 LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

Il n'est pas douteux que l'activité opsonique des humeurs ne soit 
un facteur très important de résistance ; peut-on cependant admettre, 
sans restrictions, et quelle que soit la maladie considérée, qu'en le 
mesurant on mesure, par le fait méme, l'immunité? Bornons-nous à 
rappeler que la destruction des virus exige non seulement que ces 
germes soient englobés, mais encore que les phagocytes puissent sup- 
porter le contact des produits microbiens absorbés, et surtout que le 
processus de digestion intracellulaire se réalise efficacement. IJ convient 
desepréoccupernon seulement de la puissance des opsonines, mais aussi 
dela valeur baetéricide intrinsèque des leucocytes (1) . Dansla tuberculose 
notamment, le parallélisme théoriquement prévu entre le pouvoir 
opsonique et la résistance ne s'est pas vérifié ; aussi l'index opsonique 
ne s'est-il point révélé dans cette maladie comme élément important 
du pronostic (2). Mais dans diverses maladies aiguès susceptibles de 
guérison, on constate généralement que l'index opsonique, faible au 
début de la maladie, s'élève très notablement vers le moment de la 
convalescence; c'est ce qu'on observe dans la pneumoniepar exemple 
(Macdonald),lorsque la crise apparaìt. Quand des lésions dues à l'in- 
fection staphylococcique rétrocèdent, l'index opsonique monte plus 
ou moins rapidement au-dessus de la normale. Chez les gens bien por- 
tants, l'index opsonique se maintient d'habitude à un niveau assez 
Constant. Wright a beaucoup insistè sur cette idée que l'obj et essentiel 
visé par la vaccinothérapie est l'accroissement de l'index opsonique 
relatif au germe responsable de la maladie que l'on traite. Aussi ce 
savant suit-il avec une attention soutenue toutes les fluctuations que 
cet index subit au cours des injections. Fréquemment, celles-ci déter- 
minent d'abord un fléchissement qui, selon la dose, est plus ou moins 
prononcé et durable ; ensuiteune ascension se constate. Les estimations 
opsoniques répétèes doivent, d'après Wright, guider l'intervention 
dans la détermination des doses et du nombre des injections 
nécessaires, elles renseignent sur l'energie de la réaction et,parconsé- 
quent, sur l'efficacité du traitement, En rèalitè, la vaccinothérapie, 
pourvu qu'elle mette en oeuvre des doses convenables, susceptibles 
d'inciter la défense organique sans provoquer de troubles sérieux, et 
que la pratique a reconnues telles, peut, dans les maladies qui com- 
portent ce mode d'intervention, procurer de bons résultats, sans qu'il 
soit nécessaire de s'astreindre pour chaque cas à de nombreuses 



lence égale à celle du germe vivant dans l'organisme, auquel cas le phé- 
nomène observé in vitro ne reflète pas fìdèlement ce qui se passe dans les 
tissus {voir plus loin ce qui est relatif aux anti-opsonines). 

(1) Il est bien probable que l'energie propre des phagocytes se deprime 
dans certains états pathologiques. Dans un cas de leucemie myélogène, 
les leucocytes se sont montrés incapables d'englober les microbes (Parvii). 

(2) Ove WullT formule la méme conclusion pour ce qui concerne les 
infections urinaires. 



PO U VOI li OPSONIQUE DU SÉRUM -237 

mesurcs de l'index opsonique. Bien qu'en rapport avec la résistance, 
celui-ci ne la mesure pas avec une éxactitiide math»'matique ; le pou- 
voir opsonique n'est qu'un des éléments de l'immunité, et, selon 
les microbcs en jeu, l'importance relative des divers facteurs varie. 

Influences antagonistes. — Au fur età mesure que nous avangons 
(lans l'ctude de l'infection et de l'immunité, le fait qu'à chaque qualité 
difensive de l'organisme peut correspondre, en s'y appropriant, une 
qualité agressive microbienne, nous apparait avec une régularité 
remarquable. Le protoplasme phagocytaire est capable d'englober, 
certains virus se protègent contre lui en s'entourant d'une gaine qui 
l'impressionne défavorablement ou ne possedè pas les propriétés 
d'adhésion voulues. Il élabore des principes digestifs, certains virus se 
montrent inattaquables. Il a mission de détruire les microbes, plusieurs 
d'entre eux tentent de renverser les ròles en fabriquant des leucoci- 
dines. D'autre part, on a pu établir que divers microbes exercent sur 
les opsonines du sérum une influence antagoniste, sans doute méme 
neutralisante. Ils produisent des anti-opsonines (Rosenau, 1907), ou 
antiphagines (Tchistovitch et Yourevitch, 1908). Tandis que les pneu- 
mocoques faiblement pathogènes absorbent l'opsonine, c'est-à-dire 
se montrent désormais phagocytables, méme lorsqu'en les lavant on 
les débarrasse du sérum actif auquel ils ont été mélangés, les pneu- 
mocoques virulents ne s'en imprègnent pas. Bien plus, ils la neutra- 
lisent ou tout au moins l'empéchent de se fixer. En effet, les sécrétions 
anti-opsoniques du microbe virulent, ajoutées à la culture atténuée, 
protègent celle-ci contre la phagocytose (Rosenau). Des faits analogues 
ont été constatés par Tchistovitch et Yourevitch à propos du microbe 
du choléra des poules. Chose remarquable, ces antiphagines sont spé- 
cifiques, en ce sens que, tout en mettant à l'abri de l'englobement les 
cultures atténuées du microbe de méme espèce, elles ne protègent pas 
contre lui des bactéries diflérentes. Ce fait se rattache au problème, 
dont nous parlerons plus loin, de la spécificité des opsonines. 

Il paraìt bien établi que les agressines, produits microbiens favori- 
sant l'infection, et sur lesquels Ball et Weil notamment ont vivement 
attirél'attention, sont, pour une part importante tout au moins (1), des 
anti-opsonines. On peut récolter dans la plèvre d'uniapin venant de 
succomber à l'inoculation du microbe du choléra des poules, prati- 
quée dans cette région, un cxsudat qui, débarrasse des germ^s et 
mélange à une trace de culture, la rend beaucoup plus dangereuse pour 
le cobaye, animai cependant fort résistant. On peut immuniser les 
animaux contre les agressines, il semble bien aussi qu'on puisse vac- 
ciner contre les anti-opsonines. Par exemple, d'après Huggenberg 

(1) NaturelIement,Iesleucocidincs, celle du staphylocoque par exemple, 
fonclionuent aussi commc agressines Irès actives. 



238 LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

(1910), ce sont les streptocoqucs les plus difficilement phagocytables 
qui, injectés aux animaux, perméttent d'obtenir les sérums les plus 
fortement opsoniques. Les exsudats péritoncaux agressiques obtenus 
par inoculation du bacille coli virulent inhibent in vitro la phagocytose, 
mais l'addition d'immunsérum très opsonique annihile cette influence 
antagoniste (Dante de Blasi, Levi della Vida, 1908). 

Nature' intime de l'influence^opsonique. — Les microbes tou- 
chés par un sérum opsonique sont impressionnés d'une manière pure- 
ment passive. Les opsonines préparent à la phagocytose aussi bien 
des microbes morts que des microbes vivants. Lorsqu'un microbe n'est 
pas spontanément phagocytable, il ne le devient pas en périssant ; le 
concours de l'opsonine, en règie generale, est encore nécessaire. 

Ghose remarquable, les sérums peuvent agir aussi, en les rendant 
plus accessibles à l'englobement, sur des particules inertes, grains de 
melanine, de carmin, de charbon, d'amidon, etc. (Wright et Douglas, 
Dudgeon et Shattock, Rosenthal, Porges, Sawtchenko et Barikine). 
Il est probable que ces particules s'emparent par adsorption d'éléments 
sans doute albuminoi'des qui constituent ainsi autour d'elles une 
gangue douée de propriétés de contact plus favorables à la phagocy- 
tose ; desTapprochements intéressants se présenteront à nous lorsque 
nous cónsidérerons les phénomènes de fixation de l'alexine et de con- 
glutination. 

Il est acqui? que les opjonines déteroiinent, chez l'élém^ntqu'elles 
impressìonnent, une modification physico-chimique telle, que celui-ci 
s'attache désormais plus facilement au protoplasme phagocytaire. Un 
phénomène relevant de l'affìnité de contact, entrant en conséquence 
dans la catégorie des faits d'adsorption, et qui en somme rappelle 
beaucoup la précipitation mutuelle de deux colloì'des, intervient au 
moment où l'objet voué à l'englobement touche fortuitementlepha- 
gocyte. Ultérieurement, les prolongements amiboides enserrentla par- 
ticule et réalisent l'ingestion. L'acte total de l'englobement comprend 
ainsi deux phases bien distinctes. Dans la première, la vitalité du pha- 
gocyte n'intervient pas : s'il possedè les propriétés de contact voulues, 
et notamment si l'influence opsonique lea a fait apparaìtre, l'élément 
étranger qui vient à toucher la cellule se colle au protoplasme. Dans 
la'seconde, celui-ci met à profit sa mobilité pour effectuer l'englobe- 
ment. Peut-ètre mème, au moins lorsqu'elles sont très petites, les par- 
ticules peuvent-elles parfois, sans que le phagocyte ait à faire preuve 
de vitalité, s'incorporer dans le protoplasme gràce à un phénomène 
de confluence dù à la tension superflcielle, etcomparable à celui dont 
il a été question plus haut à propos de tentatives d'explication du mou- 
vement amiboide. Lorsqu'il s'agit d'objets d'un volume appréciable, 
il va de soi que le phagocyte est force, pour les entourer et les absorber, 
de pousser de longs prolongements susceptibles de se rétracter ensuite. 



PO uva IH OPSONIQUE DU SÉHIJM 239 

ot qu'en pareil cas la vitalité cellulaire se trahit de la facon la plus 
tangible. 

En 1906, Ledingham constata qu'en présence d'opsonines les 
microbesonttendance à adhérer aux leucocytes, memo si la tempera- 
ture est assez basse pour supprimer tout mouvement amiboi'de. Ulté- 
rieurement, les phénomènes de ce genre ont été étudiés attentivement 
parSavvtchenko, Levaditi et Mutermilch, Barikine. Ainsi que Laveran 
et Mesnil, Mesnil et Brimont (1908) l'avaient observé, chez les ani- 
maux activement ou passivement immunisés contreles trypanosomes, 
les leucocytes manifestent la curieuse propriété d'arréter ces parasites au 
passage ; ceux-ci restent attachés au protoplasme par l'une de leurs 
<^xtrémités ; malgré leurs vifs mouvements, ils ne parviennent que 
rarement à se dégager. Or, Levaditi et Mutermilch (1910) constatèrent 
que ce phénomène est indépendant de la vitalité des leucocytes ; les 
parasites s'engluent encore lorsqu'ils touchent le protoplasme des cellules 
tuées par le chaufTage à 45° ou refroidies à zèro degré. Sawtchenko, 
Sawtchenko et Barikine (1910) recueillirent des données analogues en 
opérant sur des globùles traités par l'immunsérum approprié. D'ingé- 
nieuses recherches dues à Barikine mirent à profit le fait que les leuco- 
cytes, dont le protoplasme est visqueux et adhésif, se collent bientót 
à la surface d'une plaque de verre sur laquelle on les depose ; ils y 
adhèrent assez solidement pour ne point étre entraìnés par un jet de 
solution physiologique. Si, sur de pareils leucocytes fìxés, on verse 
une émulsion de globùles rouges normaux, ceux-ci, mèmeaprès un 
contact assez prolongé, s'éliminent aisément par ringage. Au contraire, 
lorsque les globùles ont été soumis à l'influence de l'opsonine appro- 
priée, ils se collent aux leucocytes, soudés eux-mémes à la lame, de 
Ielle sorte qu'un jet liquide méme assez violent est impuissant à les 
balayer (1). 

D'aprèsManwaring et Coe (1916), les microbes traités par l'opsonine 
manifestent également une tendance adhésive vis-à-vis de certains 
éléments endothéliaux : si l'on fait passer une suspension de pneumo- 
coques normaux par le foie (lave de son sang) d'un lapin, les microbes 
ne sont pas arrétés au passage. Au contraire, si les pneumocoques ont 
été traités par l'immunsérum, ils se fixent sur l'endothélium des capil- 
laires. Sans doute une influence opsonique intervient-elle aussì dans 
l'accolement, signalé par Delrez et Govaerts, des microbes peu viru- 
lents aux plaquettes sanguines (2). 

(1) II est intéressant de rapprocher, du fait observé par Barikine, 
cette consta tation, due à Gengou (1915), que les globùles sensibilisés, 
mélangés à un extrait leucocytaire (obtenu par l'action d'un acide dilué), 
s'agglutinent fortement en s'unissant à des matières de nature vraisem- 
blablement protéique. Les globùles non sensibilisés ne s'agglomèrent 
pas ou no s'accolent que très lentement. 

(2) Selon Rieckenberg (1917), les trypanosomes peuvent, sous l'in- 



240 LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

Nécessité des opsonìnes. — Leur concours est-il toujours indis- 
pensable à raccomplissemcnt de la phagocytose? En d'autres ternies, 
certains éléments ne présentent-ils pas par eux-mémes, et sans devoir 
subir aucune modifìcation préalable, la constitution ou la texture 
voulue pour que l'englobement soit possible? 

Bordet avait décrit, en 1895 et 1896, la phagocytose in vitro de nom- 
breuses espèces microbiennes dans l'exsudat obtenu, chez le cobaye, 
par injection intrapéritonéalede bouillon. Lambotte et Stiennon (1906) 
montrèrent que les leucocytes de tels exsudats peuvent, mème après 
un minutieux lavage, englober encore divers microbes et les digérer 
dans leur protoplasme. Lòhlein observa le méme fait. Il n'y a pas lieu 
d'admettre que les phagocytes aient toujours besoin de l'aide des opso- 
nìnes, pas plus qu'on ne doit croire qu'ils pourraient régulièrement 
s'en passer. Ces matières sont utiles surtout lorsqu'il s'agit de microbes 
virulents, ou plutòt, le fait que certains microbes réclament pour étre 
englobés l'intervention opsonique constitue pour eux un gage de viru- 
lence. Tout dépend du microbe en jeu. Nous savons d'ailleurs combien, 
au sein d'une méme culture, sont inégalement développées les apti- 
tudes virulentes des divers individus microbiens ; souvent, peu après 
l'injection, quelques-uns d'entre eux seulement résistent à l'attaque 
phagocytaire, mais, se multipliant ensuite avec exubérance, déterminent 
bientòt l'infection mortelle ; de quel secours n'eùt pas été, en pareli 
cas, l'administration, au moment opportun, d'une puissante opsonine ì 

Résorption de cellules. — Les opsonines interviennent-elles dans 
les phénomènes de résorption des cellules avariées? Pourquoi les pha- 
gocytes, en general, respectent-ils les tissus en bon état, tandis qu'ils 
s'appliquent à faire disparaìtre les éléments altérés? En se détériorant, 
ceux-ci n'acquièrent-ils pas, précisément, l'aptitude à reagir avec des 
matières en solution dans le sérum, lesquelles, exergant sur eux une 
influence opsonique, les rendent phagocytables? S'il en était ainsi, 
la collaboration des humeurs et des cellules s'observerait dans l'éli- 
mination des débris et l'épuration de l'organisme, peut-étre aussi dans 
les processus de métamorphose, aussi bien que dans l'immunité anti- 
microbienne. Ce sujet est encore très obscur. Lorsqu'on injecte dans 
le péritoine des globules rouges, ceux-ci sont activement phagocytes 
s'ils proviennent d'une espèce differente, restent pour la plupart libre& 
et sont repris par les lymphatiques si l'espèce est identique (Metchni- 
kofT). Toutefois, méme dans ce dernier cas, la phagocytose s'effectue 
si les globules ont été touchés par un immunsérum approprio (1). 



fluence des anticorps, s'agglutiner non seulement entre eux, mais aussi 
avec les plaquettes présentes dans du plasma citraté (lequel, commc on 
sait, ne se coagulo pas). 

(1) Lorsqu'on injecte à un animai, dans les veines, un sérum hémoly- 



PRINCIPES ISSUS DES LEUCOCYTES 241 

Dans certaines formes d'anemie, dans divers cas d'infection, au coura 
d'afTections du foie, du pancreas, etc, on a signalé une phagocytose 
intense des globules rouges. Ne s'agit-il pas d'un trouble du mécanisme 
régulateur, d'un déséquilibre dù à la production exagérée de matières 
favorisant l'englobement? Les éléments constitutifs des tissus, lors- 
qu'ils s'affaiblissent cu qu'un traumatismo les isole de leurs connexions 
naturelles, n'acquièrent-ils pas l'aptitude à absorber des principes sus- 
ceptibles de les opsoniser? Cesi possible ; nous verrons plus loin que 
les tissus broyés absorbent assez avidement l'alexine, principe qui 
intervient dans le phénomène opsonique. Sans doute aussi la phago- 
cytose de spermatozoìdes introduits dans le péritoine d'un animai 
d'espèce identique ou difTórente est-elle favorisée par la fìxation de 
l'alexine. Mais, d'une fagon generale, le problème de l'intervention 
éventuelle d'opsonines dans la résorption des éléments avariés appar- 
tenant à l'organisme n'a point encore regu de solution. 



INFLUENCE ADJUVANTE, DANS LES EXSUDATS, 
DES PRINCIPES ISSUS DES LEUCOCYTES 

11 est certain que l'englobement de certains microbes peut s'opérer 
sans concours appréciable des substances en solution dans les humeurs 
Dans d'autres cas, c'est-à-dire lorsque les microbes ne sont pas sponta 
nément phagocytables, le pouvoir opsonique intervient souvent avec 
beaucoup d'efTicacité, pour imprimer au germe une modification préa- 
lable et qui est nécessaire. Mais l'influence exercée par les opsonines 
est-elle toujours sufTisante? N'est-il pas indispensable parfois que le 
microbe subisse, pour pouvoir étre capturé, une altération plus pro- 
fonde encore, exigeant la coopération de matières plus actives? Nous 
allons voir que certains virus, doués d'une virulence extréme, ne se 
laissent englober qu'à la condition d'avoir longtemps macere dans un 
exsudat très riche en leucocytes. Il existe tous les intermédiaires entre 
les microbes phagocytables d'emblée et ceux qui opposent à l'effort 
des cellules une rósistance excessive. 

Un cobaye dans la cavitò peritoneale duquel les leucocytes ont 
afflué ì\ la suite d'une injection de bouillon supporte, nous le savons, 
une inoculation intrapéritonéale assez copieuse de vibrions cholériques : 
ces microbes sont promptement phagocytés. Mais la dose que l'animai 
peut tolérer est bien plus grande encore si les microbes ont été addi- 



tique nctif à l'égard de ses globules, mais en dose trop faible pour pro- 
voquer rhémolysc iulensc; et la mori, les globules som cependant assez 
impressionués pour dovenir phagocytables. On en relrouve beaucoup 
dans les macrophages delarat(! et des capillaires du foie (Sawtchenko, 
1902). 

L'Immunilé. 16 



242 LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

tionnés au préalable d'un peu de sérum anticholérique, lequel est for- 
tement opsonique. Dans ces conditions, la phagocytose est d'une rapi- 
dité surprenante, les leucocytes peuvent en quelques instants capturer 
des quantités extraordinaires de vibrions ; à ce moment, comme Met- 
chnikoff l'a signalé, ceux-ci se retrouvent inclus avec leur morpho- 
logie normale, mais ils se résolvent bientòt en granulations et sont 
digérés. Comme l'ont vu Denys et Leclef, des streptocoques doués 
d'une virulence notable, additionnés de sérum antistreptococcique, 
sont également, sous l'influence des opsonines, promptement capturés. 
Dans de tels cas, la phagocytose, gràce aux opsonines, ne subit 
«ucun délai. Il en va de méme lorsqu'à un lapin dont le péritoine a 
été préparé la veille par une injection de bouillon, et qui en outre a 
regu à titre préventif du sérum antistreptococcique, on injecte une dose 
très faible (0^0,1 au maximum) du streptocoque extrèmement virulent 
dont il a été question plus haut, et qui, méme injecté en quantité pour 
ainsi dire infinitesimale, tue en quelques heures le lapin non protégé 
par le sérum. Chez ce dernier, méme si le péritoine a été préparé par 
le bouillon, et méme si la dose inoculée est très minime, le germe se 
multipliant rapidement produit des poisons qui détruisent les leuco- 
cytes ; il pénètre dans le sang et s'y cultive abondamment, détermi- 
nant bientot, comme Bordet (1897) l'a signalé, gràce à une hémolysine 
très active, la dissolution de la totalité des globules rouges. 

Inoculons d'autre part, dans le péritoine d'un lapin traité à la fois par 
le sérum préventif et par le bouillon, une quantité assez forte, 0<><^,ò par 
cxemple, de ce streptocoque si dangereux. Cette fois, la phagocytose, 
bien qu'étendue, laisse échapper quelques germes spécialement résis- 
tants, qui promptement s'entourent de cette aurèole défensive dont 
nous avons parie, et se multiplient dès lors avec exubérance, échappant, 
gràce à cette gaine, à l'attaque des phagocytes. Ceux-ci, de leur coté, 
affluent en nombre toujours croissant, peu à peu l'exsudat devient 
blanc et épais, il prend l'aspect du pus. Chose remarquable, les cellules 
ne paraissent guère incommodées par les sécrétions streptococciques, 
lesquelles à coup sur, si l'animai n'avait point rcQu de sérum, leur 
«ussent bientot infligé des lésions manifestes : le sérum protège les 
phagocytes contre les produits toxiques. 

Examiné une dizaine d'heures après l'inoculation, l'exsudat épais et 
purulent se montre constitué de leucocytes innombrables, mélangés à 
d'innombrables streptocoques, qui sé maintiennent à l'état libre. La 
situation se prolonge ainsi quelque temps encore. A un moment donne, 
on constate l'apparition subite de la phagocytose, qui s'efTectue dès 
lors avec une brusquerie et une intensité extraordinaires. Bientot, si 
la dose de sérum a été suffisante, la totalité des streptocoques qui 
fourmillaient hors des cellules est capturée. On remarque que les 
mononucléaires, particulièrement les grands macrophages, prennent 
à l'englobement une part prépondérante. Tandis que de nombreux 



PHINCIPES ISSUS DES LEUCOCYTES 243 

iiiiciopiiages restent vides, Ics mononuclóés englobent, presque tous 
dcs quantités considérables de microbes. 

Cette phagocytose tardive, si intense et si inattendue, qui après un 
délai si long se réalise soudain, Bordet (1897) l'a désignée sousle nom 
de crise phagoeytaire. Comment l'expliquer? Peu avant qu'elle n'appa- 
raisse, l'examen microscopique mentre que l'aspect des microbes n'est 
plus ce qu'il était au début. lls sont, en general, devenus beaucoup 
plus petits, et se colorent par le bleu en une teinte si pale que souvent 
on les distingue malaisément ; l'altération est manifeste ; on constate 
aussi que l'aurèole est beaucoup moins nette et tend à s'efTacer. Et 
c'est précisément lorsque l'altération des microbes a atteint le degré 
voulu que la phagocytose devient possible, et que, tout à coup, l'en- 
globement s'opère avec une extraordinaire energie. 

En résumé, l'intégrité cellulaire que l'efTet anti-agressique (1) du 
sérum garantii, permet à l'organisme de localiscr l'infection, gràce au 
courant d'émigration qui s'établit vers le théàtre de la lutte. La pro- 
lifera tion des éléments ganglionnaires, et vraisemblablement aussi celle 
de l'endothélium turgescent des vaisseaux lymphatiques, qui se rem- 
plissentdecellules, s'opposent à la résorptiondesgermes. Dans l'exsudat 
purulent se rencontrent, à coté de nombreuses cellules restées très 
actives, des phagocytes qui, gènés par leur accumulation mème, flnale- 
ment s'épuisent et meurent, confluant en amas visqueux, et laissant se 
diffuser autour d'eux leurs sucs digestifs. La partie liquide de l'exsudat 
retiré à ce moment se montre d'ailleurs nettement bactéricide pour le 
streptocoque, tandis que le sérum sanguin ne l'est pas. Un véritable 
extrait concentré de leucocytes, un jus phagoeytaire imprègne dono 
les microbes, qui peu à peu sont atteints ; ils se multiplient encore, 
mais leurs modifìcations d'aspect témoignent de la dégénérescence 
qu'ils subissent progressivement et qui fìnalement les rend phagocy- 
tables. 

La guérison de l'animai exige, d'une manière absolue, que cette 
phagocytose tardive soit totale. Encore peut-il mourir ultérieurement, 
après un stade assez prolongé (une, deux, ou mème trois semaines) 
de parfaite guérison apparente : quelques germes englobés parviennent, 
comme nous l'avons signalé plus haut, à resister à l'influence dclétère 
du protoplasme, se réveillent et se multiplient en donnant naissance à 
desindividusdoués d'aptitudes virulentes très prononcées, présentant 
l'aspect et les diraensions normales, et entourés d'une forte capsule 
protectrice. Mais lorsque, soit que la dose de sérum ait été insufiìsante, 
soit que l'inoculation des germes ait été trop copieuse, la crise phago- 
eytaire ne s'effectue qu'incomplètement, l'animai ne bénéficie pas 
d'un répit aussi prolongé. Des germes restés libres continuent à se 



(1) Le fait que le sérum antistreptococcique ncutralise des agressines 
résuite également des recherches plus recente» de Bailet Kleinhaus (1912). 



244 LES FACTEURS ADJUVANTS DE LA PHAGOCYTOSE 

reproduire. Fait intéressant, on constate alors que ces microbes réfrac- 
taires sont précisément ceux qui n'ont pas présente les altérations que 
nous venons designaler: diminution de taille, atténuation de la capsule, 
affaiblissement de la colorabilité. On distingue alors, dans l'exsudat 
purulent, parmi des streptocoques visiblement dégénérés dont la crise 
phagocytaire vient à bout, quelques microbes plus résistants, ayant 
conserve leur morphologie normale et qui ne se laissent pas englober : 
c'est d'eux que derive une generation microbienne nouvelle, qui déjoue 
l'effort phagocytaire et qui, après une lutte durant parfois près de deux 
jours, fait perir l'animai. 

Cet exemple, où l'on voit un virus doué d'aptitudes agressives très 
prononcées aux prises avec un organisme disposant, gràce à l'injection 
de sérum et à ses ressources naturelles, d'éléments défensifs importants» 
est l'un de ceux qui nous permettent le mieux de suivre, au sein d'un 
exsudat, les phases d'un conflit opiniàtre. En outre, il est remarqua- 
blement appropriò à nous faire saisir les particularités qui distinguenfc 
l'immunité naturelle de l'immunité acquise. Nous comparerons à ce 
propos, lorsque nous considérerons la part des humeurs et des cellules 
dans l'immunité totale, le mécanisme de la défense contre le strepto- 
coque, d'une part chez le cobaye normal, animai doué d'une immunité 
naturelle notable, die l'autre chez le lapin originellement très réceptif, 
mais qu'une injection de sérum a rendu résistant. Il nous suffira d'ail- 
leurs de rapprocher les faits que nous avons rencontrés jusqu'ici. 

Les données que nous venons de résumer concernant l'immunité 
antistreptococcique sont en harmonie avec les résultats des recherches 
ultérieures de Salimbeni. Cet auteur a étudié (1898), non l'immunité 
passive due à l'injection de sérum, mais la résistance active des chevaux 
qui fournissent celui-ci. Chez ces animaux inoculés sous- la peau, la 
phagocytose n'est pas non plus immediate ; elle s'effectue vingt à 
vingt-quatre heures après l'injection virulente et se fait alors complè- 
tement. Mais on peut observer dans la suite une repullulation du virus 
provoquant un nouvel afflux leucocytaire, gràce auquel l'organisme 
remporte défìnitivement la victoire. 

En résumé, dans le cas de microbes obstinément rebelles à la phago- 
cytose, celle-ci peut néanmoins, dans les exsudats très concentrés, 
s'effectuer au bout d'un temps fort prolongé, et alors avec une brus- 
querie remarquable, gràce à l'influence alterante exercée sur les germes 
par les principes sortis des leucocytes. On pourrait dire qu'avant de se 
réaliser intracellulairement, l'acte digestif phagocytaire s'extériorise 
et débute dans le liquide ambiant, rendant ainsi l'englobement plus 
aisé. Nul doute qu'un tei phénomène ne se déroule fréquemment dans 
lesabcès; nous verrons plus loin, d'ailleurs, qu'il ne caractérise pàs 
exclusivement la défense contre le streptocoque, et qu'il intervient 
aussi au cours d'autres infections, le charbon par exemple. Inutile 
au surplus d'insister sur la distinction très nette qu'il convient d'établir 



PRINCIPES ISSUS DES LEUCOCYTES 245 

entre ces deux facteurs adjuvants, le pouvoir opsonique propre au 
scruni, l'influence alterante que les phagocytes eux-mémes peuvent, 
en macérant dans l'éxsudat, exercer tout autour d'eux sur les germes. 
Le second, n'étant qu'une manifestation particulière des qualités 
propres aux phagocytes, représente un élément de protection qui, bien 
qu'intervenant plus aisément gràce aux garanties accordées aux ccllules 
par les anticorps anti-agressiques, préexistait néanmoins à l'immuni- 
sation et, comme le phénomèné de l'englobement lui-méme, fait partie 
des ressources de l'immunité naturelle. Le premier, le pouvoir opso- 
nique du sérum, existe déjà à un certain degré dans le sérum normal» 
mais il est susceptible de prendre une ampleur bèaucoup plus grande 
dans l'immunité acquise : aussi le retrouverons-nous lorsque nous con- 
sidérerons l'inmiunité dite Immorale. 



TBOISIÈME PARTIE 

IMMUNITÉ HUMORALE 



e H API THE PREMIER 

PRÉLIMINAIRES 



A part quelques substances simples et stables, telles que des sels, qui 
sont absorbées en nature et traversent l'economie sans changement, 
toiis les matériaux qui constituent les tissus ou qu'on trouve en solution 
dans les humeurs sont les produits de l'activité cellulaiie ou ont été 
modifiés par elle. Il n'est dono aucun processus physiologique que l'on 
ne soit en droit, en raison de l'origine des principes qui y prennent 
part, de qualifier de « cellulaire ». On sait néanmoins que le travail des 
cellules peut produire ses effets dans des conditions difTérentes. Ou 
bien les substances actives commandant le phénomène restent étroi- 
tement confìnées dans la trame vivante où elles ont pris naissance, ou 
bien elles sont déversées dans les humeurs auxquelles elles commu- 
niquent, sans que la présence actuelle de cellules soit encore nécessaire, 
l'aptitude à développer le processus en question. Ainsi se distingue, de 
l'immunité dite cellulaire et consistant essentiellement dans la phago- 
cytose, l'immunité dite humorale ou chimique, c'est-à-dire l'ensemble 
des modifications que les microbes ou leurs produits, et éventuellement 
d'autres matériaux, peuvent subir dans les humeurs et notamment 
dans le liquide sanguin,débarrassés au préalable de tout élément struc- 
turé.L'Immunité,en conséquence, pénètre largement dans la Serologie ; 
l'étude des réactions humorales s'est étendue depuis vingt-cinq ans 
au delà de tonte prévision. Il s'agit d'une science en voie de formation j 
de nombreux problèmes sont encore discutés et prètent à la contro- 
verse ; sans doute les solutions proposées ne sont-elles parfois que provi- 
soires. Nous aurons soin, lorsque nous aurons à considérer des notions 
encore indécises ou douteuses, de les déclarer telles. 

Par sa nature mème, l'immunité humorale se prète particulièrement 
à l'expérimentation in vitro, si précieuse pour la dissection des phé- 
nomènes et l'analyse des influences déterminantes. Encore faut-il, et 
l'on doit insister sur ce point, s'astreindre à rechercher si les processus 
observés in vitro correspondent fìdèlement à ceux qui prennent cours 
dans l'organisme mème et en sont le reflet sincère. Notamment, on 
doit se demander si les substances dissoutes dans le sérum se trouvaient 



250 IMMUNI TÉ H UMORALE 

également à l'état libre, in vivo, dans le plasma circulant, et n'ont pas 
exsudé des cellules précisément vers ce moment critique où le sang 
retiré du corps subit pour se coaguler des changements plasmatiques 
et cellulaires importants. Anticipons quelque peu pour dire que les 
matières actives que nous aurons surtout à considérer, et qui sont les 
anticorps, se trouvent réellement en solution dans le plasma circulant. 
Quant à l'alexine, autre substance importante, divers auteurs pensent 
que normalement elle reste confinée da'ns certaines cellules, et n'est 
libérée que sous certaines influences ; d'autres affirment le contraire, 
nous reviendrons sur ce point. 

C'est peu après que MetchnikolT eut jeté les bases de la théorie 
phagocytaire, c'est-à-dire il y a une trentaine d'années, que l'on s'avisa 
de rechercher si des microbes transportés dans du sang défibriné ou 
du sérum n'y sont pas exposés à des influences destructives et si, en 
conséquence, on ne peut expliquer l'immunité par la vertu stérilisa- 
trice des humeurs. Les noms de Fodor, de Flùgge, et surtout de 
Nuttall et de Buchner restent attachés à ces premières recherches. 
A vrai dire, les données recueillies alors sont d'intérét très inégal. Cer- 
tains essais mirent en évidence des pouvoirs bactéricides qui n'ont point 
pour l'immunité de signification bien réelle. Par exemple, Fodor (1886) 
constata qu'm viiro le sang de lapin est nettement bactéricide pour 
le microbe du charbon, mais Lubarsch démontra dans la suite (1889) 
que le sang de chien ne l'est pas ou ne l'est guère. Or, le chien resiste 
à l'infection charbonneuse beaucoup mieux que le lapin, le pouvoir 
bactéricide ne concorde donc pas avec l'immunité et ne peut l' expliquer. 
Gomme nous l'avons rappelé déjà, le principe antimicrobien en question 
n'existe pas à l'état libre, iVi yiyo,dans le plasma du lapin (Gengou, 1901), 
il s'exsude in vitro des cellules blanches du sang (Gruber et Futaki) ; 
au surplus, il n'agit pas sur la plupart des virus et n'impressionne guère 
que le microbe du charbon (1). 

Nuttal (1888) montra que le sang défibriné de divers animaux 
exerce une influence microbicide plus ou moins prononcée sur certains 
germes, et que cette propriété s'évanouit par chauffage à 55°. Elle 
disparaìt aussi lorsqu'on mélange le sang aux bactéries ; les choses se 
passent, en d'autres termes, comme si elle s'usait en agissant (Nissen). 
D'importantes recherches de Buchner (1889-1893) montrèrent que le 
pouvoir destructif se retrouve dans le sérum soigneusement débarrassé 
des éléments cellulaires sanguins, et que ce liquide peut impressionner 
non seulement des microbes, mais aussi des cellules d'organismes diffé- 
rents telles que des globules rouges : il manifeste, vis-à-vis de ces élé- 



(1) Il s'agit donc d'un fait dénué de signiflcation generale. Nous ver- 
rons que cette matière n'est pas identique h l'alexine. Cette remarquo 
s'applique aussi au principe qui confère au sérum de rat son pouvoir 
bactéricide pour le microbe du charbon, lequel a élé signalé par Behring, 



PRÉLIM IN AIRES 251 

rncnts, conime Landois l'avait déjà remarqué en 1875, une energie 
hcmolytique souvent modérée, mais parfois prononcée. De mème que 
le pouvoir bactéricide, ce pouvoir hémolytique est détruit par chauffage 
à 55". Buchner designa le principe actif, de nature inconnue du reste, 
qui prèside à la destruction des microbes ou des globules, sous le noni 
d'alexine (a>.£;eiv, défendre). Ainsi furent recueillis les premiers 
renseignements concernant cette substance, qui, comme Bordet le 
montra plus tard, joue un róle considérable dans l'activité bactério- 
lytique ou hémolytique des immunsérums. 

S'il est indéniable que les sérums exercent une influence délétère 
sur diverses espèces microbiennes et détruisent une certaine propor- 
tion des germes qu'on y introduit, encore ne faudrait-il pas s'exagérer 
l'energie de ce pouvoir microbicide, et penser que les humeurs nor- 
males se comportent, en general, comme des antiseptiques violents. 
Pour fixer quelque peu les idées, considérons par exemple le pouvoir 
bactéricide du sérum de lapin vis-à-vis du bacille typhique. Versons^ 
dans une sèrie de tubes, 2 ou 3 centimètres cubes de sérum frais de 
lapin normal. D'autre part, délayons dans 100 centimètres cubes de 
solution physiologique de sei marin la conche microbienne qui s'est 
développéeen vingt-quatre heures sur la surface d'un tube de gelose de 
format ordinaire. Si nous ensemengons l'un des tubes de trois ou quatre 
gouttelettes de cette émulsion typhique, nous constatons que la mul- 
tiplication à l'étuve, un peu lente au début, s'opère bientòt avec luxu- 
riance. Si nous ne mettons en jeu qu'une goutte d'émulsion, le sérum 
se maintient limpide plus longtemps, vingt-quatre heures par exemple, 
le développement est visiblement gene, une proportion assez notablc 
des individus microbiens introduits périssent, mais d'autres résistent. 
et au bout de deux jours environ la culture obtenue est florissante. Si 
méme nous nous bornons à plonger dans le sérum l'extrémité d'une 
line baguette de verre préalablement trempée dans l'èmulsion micro- 
bienne, nous n'obtenons pas encore de stériHsation complète, et le 
développement fmit par s'efTectuer. Certes le pouvoir bactéricide du 
sérum de lapin se révèle plus manifestement lorsqu'on l'éprouve vis-à- 
vis d'autres microbes tels que le vibrion cholérique; mais, mème en 
pareli cas, l'energie stérilisatrice se mentre très inférieure à ce qu'elle 
devrait ètre pour qu'on soit autorisé à lui imputer la destruction in vivo 
des grandes quantitès de germes dont l'animai teière l'inoculation ; 
nous avons insistè à ce propos sur le ròle considérablement plus impor- 
tant de la phagocytose et l'absolue nécessité de cette fonction pour la 
défense de l'organisme. Semblablement, lorsqu'on ajoute à une goutte 
de sang défìbriné de cobaye trois ou quatre gouttes de sérum frais de 
lapin, le mélange rougit par suite de la destruction d'un certain nombre 
de globules, mais l'hémolyse totale reclame une proportion de sérum 
notablement plus élevée. Certes, il est des cas où l'energie globulicide 
des sérums normaux est beaucoup plus accusée, mais, d'une fagon 



252 IM MUNITE H UMORALE 

generale, il faut pour obtenir des sérums hémolytiques très puissants, 
recourir à l'immunisation. 

Qu'il s'agisse de microbes, de cellules, de produits bactériens, végé- 
taux ou animaux, et quelle que soit la fonction envisagée, pouvoir 
agglutinant, antitoxique, lytique, etc, ce soni les immunsérums qu'il 
convieni de considerar en premier lieu, d'abord parce qu'ils sont plus 
actifs que les sérums normaux, ensuite et surtout, parce qu'étant le 
produit d'une réaction spécifìque vis-à-vis d'un excitant défìni, ils 
révèlent ipso facto le rapport de causalité et d'étroite appropriation 
par lequel l'anticorps se rattache directement à l'antigene. 

Tout élément qui, introduit dans les tissus, provoque l'apparition 
d'un anticorps dans le sérum, est par défmition un antigène; tonte 
substance spécifìque du sérum élaborée par l'organisme en réponse à 
l'administration d'un antigène et capable de reagir avec celui-ci s'ap- 
pelle un anticorps. Il paraìt donc, à première vue,que ce soit un non- 
sens de parler d'anticorps lorsqu'il s'agit de sérums provenant d 'ani- 
maux qui n'ont été soumis à aucune injection preparante, puisque, 
comme les mots eux-mémes l'impliquent, la notion d'anticorps et celle 
d'antigene sont inséparablement associées. Nous aurons pourtant à 
nous préoccuper des anticorps présents dans les sérums normaux. 
Après que les propriétés principales des anticorps propres aux immun- 
sérums eurent été précisées, on s'apergut, en effet, de ce que les sérums 
d'animaux neufs peuvent contenir des substances offrant avec ces 
anticorps typiques d'indéniables analogies, relatives au mode d'action, 
à la manière de se comporter vis-à-vis de la chaleur ou de certains 
réactifs. Réserve faite des constatations préliminaires que nous venons 
de rappeler, et dont l'importance et la signification réelle ne pouvaient 
d'ailleurs, à ce momsnt, étre bien exactement appréciées, l'étude 
attentive des anticorps normaux fut donc, très naturellement, posté- 
rieure à celle des anticorps engendrés par l'immunisation, et profìta 
largement des données, relatives à ceux-ci, que l'on avait rassemblées ; 
il est juste que notre exposé s'inspire de cet enchaìnement chrono- 
logique. 

Un lapin qu'on injecte de vibrion cholérique fournit bientót un 
sérum doué, à l'égard de ce microbo, d'un pouvoir agglutinant très 
énergique. On démontre aisément, d'autre part, que, tout en s'agglu- 
tinant en présence du sérum, les vibrions en absorbent le principe actif : 
en effet, si l'on centrifugo un mélange forme de sérum et d'une dose 
suffisante de suspension de vibrions, on trouve que le liquide surna- 
geant décanté n'impressionne plus de nouveaux microbes de m3m3 
espèce. G'est un fait aussi essentiel que general : l'anticorps se fìxe 
en agissant. Ces constatations faites, la question se pose immédiatement 
de savoir si le sérum d'un lapin neuf ne jouit point déjà de quelque 
qualité similaire. Or, on trouve que ce sérum neuf agglutino aussi le 
vibrion, mais beaucoup plus discrètement et seu'ement à dose relati- 



PRÉLI MIN AIRES 253 

vcment ólevóe ; au surplus, l'anticorps en jeu est, comme le précédent, 
absorhé par les microbes. N'était l'observation antórieure relative à 
l'immunsérum, cette propriété légèremcnt agglutinante du sérum 
normal aurait sans doute longtemps passe inapergue ; c'est l'analogie 
avec l'immunsérum qui la rend intéressante et la met en relief. 

Chimiquement, les anticorps sont mal connus. En l'absence de ren- 
seignements précis quant à la constitution de ces matières, et fante de 
pouvoir les rapprocher ou les identificr d'apròs leur composition et leur 
structure, on appelle anticorps normaux les principes qui dans les 
sérums neufs produisent sur les antigènes des elTets comparables à ceux 
que provoquent les anticorps (immuncorps) caractéristiques des 
immunsérums, et offrent à d'autres égards, avec ces immuncorps, des 
ressemblances sinon complètes, au moins satisfaisantes. L'alexine, 
par exemple, est-elle un anticorps? Non, car aucun immunsérum ne se 
distingue par l'alexine qu'il renferme : cette substance se rencontre 
tant dans les sérums normaux que dans les immunsérums, avec les 
mémes caractères de qualité et de quantité (Bordet) ; en d'autres 
termes, elle ne se ressent pas de l'immunisation ; d'autre part, elle est 
nettement plus sensible au chauffage que ne le sont les anticorps. Par 
contre, les pouvoirs agglutinant, sensibilisateur, etc, se développent 
bcaucoup par l'immunisation ; la parente des agglutinines ou sensibi- 
lisatrices normales avec les immuncorps de mème nom est, à beaucoup 
d'égards, evidente. Faut-il admettre qu'elle va jusqu'à l'identité? 
Faut-il conclure que le sérum d'un lapin neuf, par exemple, contieni 
déjà des traces de l'agglutinine spécifique impressionnant le vibrion 
cholérique, et que la vaccination contre ce microbe a simplement pour 
effet d'accroìtre dans d'énormes proportions la quantité de cette 
matière en circulation dans le sang? Faut-il, en conséquence,croire que 
le processus est d'ordre non qualitatif, mais seulement quantitatif? 
Ou bien l'immunagglutinine , tout en se rattachant à l'agglutinine normale 
par de réelles analogies de propriétés et de constitution, représente- 
t-elle cependant une substance chimiquement distincte, la vaccination 
a-t-elle vraiment apporté un élément nouveau? Cette question si 
importante n'est pas résolue; nous la discuterons plus loin, à propos 
de l'origine des anticorps. 

Anticorps, expression de la réaction contre l'antigene, cette notion 
fondamentale fut pressentie le jour où l'idée vint à l'esprit des expé- 
rimentateurs que peut-étre l'organisme injecté d'un microbe répondrait 
en produisant dans son sang des principes antagonistes capables de 
protéger un organisme neuf. Raynaud eut dès 1877 cette intuition 
lorsqu'il injecta à des veaux neufs, en vue de les immuniser, le sang de 
veaux vaccinés contre le cow-pox. Mais ce furent Richet et Héricourt 
(1888) qui les premiers démontrèrent nettement le bien-fondé de cette 
notion : le sérum des animaux immunisés contre le staphylocoque est 
jinvcntif. Ce n'est pas à vrai dire l'un des sérums les plus actifs. Le 



254 IMMUNITÉ H UMORALE 

hasard sans doute eùt pu fournir à ces initiateurs de la sérothérapie 
un exemple mieux approprié et plus saisissant, mais c'est l'idée qui 
vaut et c'est le principe qui importe. Cette découverte fut hrillamment 
précisée, étendue et pratiquement utilisée lorsque Behring et Kita- 
sato (1890) mirent en relief la vertu antitoxique du sérum antidiphté- 
rique et antitétanique, lorsque de nombreuX exemples, énumérés plus 
haut, de pouvoir préventif d'immunserums furent signalés, et lorsque, 
sous l'impulsion de Roux, le traitement sérothérapique de la diphtérie 
s'imposa. 

Les exemples si décisifs, apportés par Behring et Kitasato, où le 
pouvoir préventif et curati! du sérum est dù essentiellement à une 
antitoxine, disposèrent les esprits à attribuer à cette catégorie d'anti- 
corps une importance tout à fait prépondérante et méme exclusive : 
on crut que, pour se montrer préventif, un sérum devait, nécessaire- 
ment, étre antitoxique. Mais on découvrit bientót des immunsérums 
qui, tout en protégeant les animaux neufs contre l'inoculation de mi- 
crobes vivants, c'est-à-dire contre l'infection, ne neutralisent pas le 
poison sécrété par ces germes : les expériences de Metchnikoff (1892) 
relatives au microbe considéré alors comme l'agent du hog-choléra 
apportèrent à ce propos un exemple très net et mirent en relief le fait 
que la propriété preventive de l'immunsérum, que Selander avait 
signalée, est de nature anti-infectieuse, c'est-à-dire plutót antimicro- 
bienne qu'antitoxique (1). Il est juste de le remarquer, la conception 
qu'on se faisait alors des toxines était toutefois un peu étroite : pour 
qu'un microbe fùt considéré comme toxigène, on exigeait que le liquide 
nutritif où il s'était développé se montràt, après élimination des germes, 
capable de tuer les animaux ou tout au moins de provoquer chez eux 
de très graves symptomes, lesquels fréquemment trahissent une 
atteinte du système nerveux. Mais il existe, on le sait, des produits bac- 
tériens qui, sans pouvoir développer par eux-mémes et en l'absence des 
microbes des troubles généraux inquiétants, sont par contre très 
redoutables en cas d'infection, parce qu'ils entravent la défense pha- 
gocytaire : ce sont les substances du groupe des agressines (leucoci- 
dines, anti-opsonines ou antiphagines). Et l'on peut, a priori, concevoir 
qu'un sérum agisse sur ces produits sans étre apte à neutraliser toutes 
les substances toxiques qu'un liquide de culture fìltré est susceptible 
de contenir. Certes, il est de nombreux anticorps qui réagissent avec 
la trame elle-méme des microbes, mais on comprend qu'il ne soit pas 



(1) Les sérums antipneumococcique (Klemperer, 1891; Issaeff 1893), 
antityphique (Chantemesse et Widal, 1892; Sanarelli, 1893), aniicholé- 
rique (Klemperer, Lazarus, 1892; Pfeiffer et Wassermann, Metchni- 
koff, 1893), actif contre le Vibrio Metchnikovi (Behring et Nissen, 1891); 
Sanarelli, 1893) donnentlieu, dans une mesure plus ou moins grande, à la 
mème observation. 



PRÉL IMINA IRES 255 

toujoiirs aisé de préciser la part revenant à chaque type d'anticorps 
dans le pouvoir préventif, lequel représente la somme de toutes Ics 
influences utiles que le sérum est capable d'exercer. Pour certains 
sérums, tels que le sérum anticharbonneux, la nature du principe 
conférant à titre principal le pouvoir préventif n'est pas encore définie 
avec une entière certitude ; nous consacrerons d'ailleurs quelques lignes 
à l'évaluation des aptitudes protectrices des diverses catégories d'anti- 
corps. 

Malgré l'ingéniosité dépensée par divers auteurs en vue de definir 
la structure des anticorps, ces principes nous sont, il faut le dire, 
connus surtout par leurs efìets, et cette remarque est de nature à 
réfréner les spéculations trop hardies et à suggérer une prudence que 
vient recommander d'autre part le peu que nous savons encore des 
antigènes et de leur constitution véritable. Les réactions qui per- 
mettent aux anticorps de manifester leurs efTets et, par conséquent, 
nous décèlent leur présence, sont d'une sensibilité et d'une fìdélité 
relatives. Les sérums d'animaux immunisés contre certains microbes 
se montrent, vis-à-vis de l'inoculation de ces germes, régulièrement 
préventifs à dose très faible (ou, pour parler plus exactement, certaines 
infections se laissent prevenir par une dose très faible de l'immun- 
sérum approprié) ; dans d'autres cas, au contraire, la dose indispensable 
de sérum est très élevée, la quantité requise n'étant d'ailleurs pas for- 
cément la méme suivant l'espèce animale que Fon traite (1). Lorsque 
l'efTet protecteur observé est minime, l'insuffisance du sérum employé 
s'explique peut-étre par la pauvreté de ce liquide en anticorps, mais 
peut aussi bien résulter de ce que, par suite de la résistance speciale 
du microbe ou de la réceptivité extréme de l'organisme traité, les anti- 
corps, bien qu'en abondance normale, sont inefficaces : un germe trop 
virulent,un animai trop susceptible, est, pour les propriétés prévéntives, 
un réactif rebelle ou défaillant. Les animaux fournisseurs d'un tei 
sérum ne doivent donc pas, en pareli cas, au moins jusqu'à plus ampie 
informe, étre accusés de n'avoir pas su réaliser l'effort réactionnel et 
sécrétoire auquel on se serait attendu. Certains microbes présentent 
une aptitude extréme à étre agglutinés par le sérum approprié et 
décèlent en conséquence des traces de l'anticorps ; d'autres, opposant 
à l'agglutination une résistance beaucoup plus grande, font naìtre 
l'impression, dont il faut dans une réelle mesure se garder, que le sérum 
correspondant ne contient pas l'anticorps nécessaire. Lorsqu'il s'agit 

(1) Nous avons fall remarquer,dans l'Aporgu general, que, vis-à-vis de 
certains virus, certaines espèces, en raison de la faiblesse de leurs moyens 
de défense naturels, ne peuvent tirer de l'intervention sérothérapique 
tout le parti attendu. Le cobaye, très sensible au charbon, benefìcio peu 
de l'administration du sérum anticharbonneux. Une remarque semblable 
s'applìque au lapin à propos du microbe du hog-choléra. Le traitcment 
sérothérapique de la tuberculose échoue. 



256 IM MUNITE H UMORALE 

d'éléments impropres à subir une régression lytique aisément percep- 
tible, la présence de sensibilisatrice ne peut guère se déceler que gràce 
à la technique dite de la fixation d'alexine. Seulement cette méthode, 
par sa nature méme, ne met en évidence que les sensibilisatrices rela- 
tivement très énergiques : un résultat negati! de la recherche n'autorise 
dono pas à affirmer avec une certitude absolue que le sérum éprouvé 
est entièrement dépourvu de sensibilisatrice. 

Mais c'est au moment où nous tentons de classer les anticorps et de 
les distinguer les uns des autres qu'il importe particulièrement d'appré- 
cier comment ont été recueillis et se sont multipliés les renseignements 
que nous possédons concernant ces substances. En réalité, nous consta- 
tons des efiets antitoxiques, agglutinants, précipitants, etc, mais, 
sacrifiant à ■ la commodité du langage, nous parlons d'antitoxines, 
d'agglutinines, de précipitines, etc. Nous nous habituons ainsi, assez 
imprudemment, à accepter sans autre enquéte l'idée que ces principes 
se répartissent en catégories très tranchées, c'est-à-dire offrent selon 
tonte probabilità dans leur composition ou leur structure des dissem- 
blances profondes en rapport avec la variété des phénomènes qu'ils 
déclanchent. Mais le fait que les antitoxines, agglutinines, etc, ne pro_ 
duisent pas des effets identiques, est-il dù nécessairement à ce que 
ces matières ne sont pas constituées de méme? Ne tient-il pas plutòt à 
ce que les antigènes qu'elles impressionnent respectivement témoignent 
d'aptitudes différentes? C'est par l'intermédiaire des antigènes, à la 
faveur de certaines altérations dont ils sont susceptibles, et qui fort 
heureusement sont aisément constatables, que nous avons connu les 
anticorps et perQU leur influence. Pour qu'un élément s'agglutine, il 
faut certes qu'il soit touché par le principe approprié, mais il faut sur- 
tout que sa nature lui permette de subir ce genre de modification. Si 
par hasard elle le lui interdit, et si par hasard aussi cet élément est 
toxique, l'anticorps qui réagit avec lui s'appellerà non une agglutinine, 
mais une antitoxine : rien n'autorise cependant à penser que la consti- 
tution propre à l'anticorps en jeu, et qui le distingue d 'autres anticorps 
impressionnant des éléments difTérents, soit forcément et précisément 
en rapport avec les caractères d'agglutinabilité ou de toxicité de l'anti- 
gene considéré. Il est clair que si tous les animaux faisaient preuve à 
l'égard du poison tétanique de la résistance extréme que manifeste 
la poule (laquelle, à moins d'injection intracérébrale, tolère fort bien 
cette toxine), jamais on n'aurait songé à décorer du nom d'antitoxine 
l'anticorps qui agit sur ce produit microbien ; il est méme fort probable 
d'ailleurs que cet anticorps nous serait toujours reste totalement 
inconnu. Seraìt-il légitime que nos hypothèses relatives à la structure 
de ce principe se ressentissent de cette circonstance (assurément 
étrangère à ce problème d'ordre chimique) que de nombreux animaux 
diffèrent de la poule quant à 'a sensibilité vis-à-vis des sécrétions téta- 
niques? Il est à presumer que certains antigènes (certains albuminoides 



PRÉLIMINAIRES 257 

végétaux par exemple) sont à la fois toxlques et sujceptibleà de s'agglo- 
mérer en flocons, tout en devenant inoffensifs, sous l'influcnce de l'anti- 
corps ; celui-ci, en pareil cas, est-il une precipitine, ou une anf'toxine? 
Lorsqu'on considère divers animaux de trait, et qu'on vcut les classer 
rationnellement, on s'inspire des caractères qui vraim\!nt sont les leurs, 
et non des particularités distinguant les divers véhicules auxquels ils 
sont attelés. Semblablemsnt, on ne saurait scientiriquem3nt grouper 
les anticorps en invoquant, plutót que des qualités leur appartenant 
réellement, des aptitudes ou des tendances propres aux antigene? 
auxquels ils s'accolent et qui, se révélant largement dans les raanifes- 
tations observées, donnent à celles-ci l'allure speciale qui nous frappe. 
Si élémentaires qu'elles soient, Bordet a cru devoir, à plusieurs reprises» 
insister sur ces considera tions, car divers auteurs, loin de regarder les 
termos d'antitoxine, sensibilisatrice, etc, commo des étiquettes sim- 
plcm^nt comraodes, estim^nt qu'ils correspondent à une répartition 
des principes actifs en catégories naturelles et très tranchées, carac- 
térisées chacune par la conformation moléculaire speciale des anticorps 
qu'elle comprend ; nous reviendrons d'ailleurs sur ce point à propos 
de la nature de ces principes actifs. 

De ce que l'on n'est pas contraint d'attribuer à deux anticorps 
assortis à des antigènes distincts, à une agglutinine et une antitoxine 
par exemple, pour cette unique raison que l'un condense des particules 
en grumeaux, tandis que l'autre abolit un pouvoir nocif, une architec- 
ture moléculaire foncièrement differente, faut-il néanmoins inférer que 
tous les anticorps quels qu'ils soient, et quel que soit aussi l'antigene 
irapressionné, sont bàtis tous exactem'^nt sur le méme pian, doués tou- 
jours de propriétés physico-chimiques identiques? Il va sans dire que 
non. Les anticorps sont spécifìques, chacan s'unit à l'antigene qu'i 
impressionne, et respecte les autres. Ghacun, par conséquent, doit 
posseder des qualités physico-chimiques particulières, le désignant 
comme le réactif par excellence de l'antigene qu'il sélectionne, et ces 
qualités, afln précisément que l'emboìtement soit possible, doivent 
offrir avec les qualités de l'antigene correspondant des rapports de 
convenance et d'appropriation très défìnis. Ce qui donc confère à chaque 
anticorps son individuante et le distingue de ses congénères, c'est la 
capacité de se souder à tei élément pour former un complexe, et de 
rester indifférent à tei autre, c'estjl'affìnité spécifìque, ce sont les parti- 
cularités physico-chimiques dont cette affinité est l'expression ; ce ne 
sont point les caractères que le complexe issu de la réaction peut ulté- 
rieurement et secondairement manifester. Car si dans une certaine 
mesure ces caractères peuvent se ressentir des propriétés inhérentes k 
l'anticorps constituant et en garder la trace, ils dópendent d 'autre part 
très largement, nous venons de le rappeler, de la nature speciale de 
l'antigene enjeu et de ses aptitudes propres. Lorsque, par exemple, on 
observe un phénomène d'agglutination dans un m3lange de microbes 
L'Immunilé. 17 



258 IM MUNITE H UMORALE 

et du scrum spécifique, peut-on croire que la tendance à l'agglutination 
était dès l'origine inserite en quelque sorte^au sein de la molécule de 
j'antieorps, sous forme de quelque groupement atomique determinante 
et que cette molécule est réellement dotée de vertu agglutinati ve? 
Évidemment non, Est-il£méme tout à fait juste de dire que c'est le 
microbe qui s'agglutine? Pas davantage. Ce qui se réunit en amas, 
c*est un produit nouveau, doué de propri étés qui sont bien à lui, c'est 
le complexe microbe-anticorps. Certains auteurs ont mème émis cette 
hypothèse, laquelle a priori n'a rien d'invraisemblable, que Tanticorps 
altère une matière dont le microbe est imprégné et qui normalement 
l'empéchait de s'agglutiner spontanément, A vrai dire, ce n'est là 
qu'une possibilité, mais n'est-elle pas de nature à faire concevoir clai- 
rement qu'ilne faut pas prendre trop à la lettre cette dénomination 
d'agglutinine, laquelle semble impliquer que, foncièrement et de par 
sa constitution, l'anticorps dont il s'agit est nécessairement agglo- 
mérant? 

Considérons théoriquement un antigène ; supposons-le vénéneux et 
capable aussi de se troubler et d'absorber l'alexine sous l'influence de 
l'immunsérum appropriò. Qu'allons-nous conjecturer? Le sérum ren- 
ferme-t-il trois anticorps distincts, tous actifs sur ce mème antigène, 
mais dont l'un (antitoxine) lui enlève sa toxicité, l'autre (precipitine) 
le condense en flocons, le troisième (sensibilisatrice) lui communique 
l'affinité pour l'alexine? Ou bien croirons-nous qu'en s'immunisant 
l'animai a fabriqué un anticorps, lequel, s'unissant à l'antigene et le 
modifiant, lui confère corrélativement les diverses propriétés obser- 
vées? N'est-ce pas la seconde opinion qui, de beaucoup, est la plus 
rationnelle? Non pas qu'il faille pousser les choses à Textréme et affir- 
mer -sans réserves que pour un antigène donne il ne saurait exister 
qu'un anticorps combinable. Rien a priori ne s'oppose à ce que cet 
antigene puisse mànifester de l'affinité pour des substances distinctes (1). 
Nous l'avons dit, il ne faut pas s'imaginer non plus qu'un 'antigène 
quelconque, touché par l'anticorps, va forcément donner lieu de ce 
chef, quelle que soit sa nature, à toutes les manifestations possibles, 
agglutination, fixation d'alexine, etc. Tout dépend de l'élément con- 
sidéré, de ses tendances et des dispositions qu'il apporte au complexe 
qu'avec l'anticorps il constitue ; en principe, rien ne s'oppose mème à 
ce que certains antigènes puissent s'unir à leur anticorps sans que le 
complexe forme soit susceptible de présenter des manifestations per- 

(1) Par exemple, il se peut que deux anticorps similaires, présente 
l'un dans le sérum normal, l'autre dans l'immunsérum, ne soient pas 
entièrement identiques, bien qu'agissant sur le mème antigène. D'autre 
part, on a des raisons de penser que les anticorps de mème nom, impres- 
sionnant de la mème fagon le mème élément, mais obtenus par l'immu- 
nisation d'espèces animales différentes, présentent cntre eux certaincs 
difTérences. 



PRÉLIMINAIRES 250 

ceptibles ù nos seus et décelables par nos méthodes ; sans doute Ics 
sérums renfennent-ils à notre insù des anticorps que seuls pourront 
raettre eii évidence les progrès de la technique. Mais ce qu'on est en 
droit d'énoncer, et ceci est le point essentiel, c'est qu'aucun argument 
valable ne démontre qu'au cours de l'immunisation il se forme néces- 
sairement autant d'anticorps spéciaux que l'antigene peut ofTrir de 
modiflcations, ni que chaque anticorps produit un eflet déterminé 
sans étre jamais capable d'engendrer d'autres effets. 

Sans doute parviendra-t-on quelque jour à definir, pour chacun des 
anticorps, les caractères physico-chimiques qui commandent sa spé- 
qifìcité. Sans doute pourra-t-on méme, en comparant les principes 
actifs au point de vue de ces qualités décisives, saisir les analogies ou 
les dissemblanccs qui les rapprochent ou les éloignent, et esquisser 
ainsi une classi fication rationnelle invoquant des rapports de véritable 
parente. Mais ce qu'on peut prévoir, c'est qu'une telle classification 
ne coinciderà pas avec celle que consacrerait inévitablement, si l'on 
n'avait soin de faire ressortir son caractère purement conventionnel, 
l'arbitraire nomenclature actuelle. 

Un facteur important à considérer dans l'analyse des propriétés -des 
sérums, c'est la complexité des éléments contre lesquels on immunise 
les animaux. Un microbo, parexemple, est un ensemble de matières 
nombreuses et diverses parmi lesquelles plusieurs à coup sur sont sus- 
ceptibles de fonctionner comme antigènes : la vaccination déterminé 
donc l'apparition de plusieurs anticorps. Il est naturel quo ces divers 
antigènes non seulement n'exercent pas sur l'organisme injecté la 
méme influence (ainsi certains d'entre eux sont toxiques, tandis que 
d'autres ne le sont pas), mais encore ne forment pas avec leurs anticorps 
respectifs des complexes doués des mémes dispositions, les uns repré- 
sentant mieux que les autres un matèrici propice par exemple au 
phénomène d'agglutination ou de precipita tion. Il est à presumer, 
en outre, que tous ces antigènes ne jouent pas dans le fonctionnement 
de Tètre microscopique auquel ils appartiennent un róle également 
important, de sorte que les altérations que Ics uns et les autres subissent 
sous l'action de l' anticorps correspondant n'entralnent pas pour ce 
fonctionnement des conséquences également compromettantes. Ces 
remarques sur la multiplicité des antigènes permettent notamment de 
comprendre sans peine que la puissance agglutinante d'un sérum puisse 
n'étre pas parallèle au pouvoir qu'il manifeste de provoquer la fixation 
de l'alexine (1). On concoit encore que l'absorption de Talexine par un 
matèrici complexe tei qu'une culture microbienne ou du sang défì- 
briné puisse entraìner des conséquences très dilTérentes selon la nature 

(1) Dans le sérum des convalescents de flèvre typholde, par exemple, 
Bordet et Gengoit (1901) ont constate que le pouvoir agglutinant et le 
pouvoir sensibilisateur ne marchent pas de pair. 



260 IMMUNITÉ HUMORALE 

de l'antigene sur lequel cette fìxation s'eflectue. Pouvoir agglutinant , 
pouvoir antitoxique, pouvoir bactéricide cu hémolytique, etc, ces 
qualités peuvent, dans des sérums pourtant identiques par la fagon 
dont ils ont été obtenus, étre inégalement développées : ainsi, on a 
fréquemment signalé notamment que les agglutinines semblent bien 
étre indépendantes des sensibilisatrices. Il convient cependant (nous 
aurons l'occaslon de nous en rendre compte) de ne pas pousser à 
l'extréme, comme certains auteurs ont eu tendance à le faire, cette 
notion, juste en soi, de la multiplicité des antigènes dans des éléments 
complexes tels que les microbes ou les cellules. 

Il y a lieu également de presumer, a priori, que deux espèces ou 
variétés mìcrobiennes peuvent se ressembler en ce qu'elles possèdent 
en commun certaines matières capables de se comporter comme anti- 
gènes, et par contre se distinguer nettemep.t en ce que d'autres anti- 
gènes existent seulement chez l'une d'entre elles. Dans de 
telles conditions, l'immunsérum obtenu par vaccination contre l'un 
des microbes confondra les deux races si l'on prend comme critèrium 
l'une des propriétés, par exemple le pouvoir de provoquer la fìxation 
de l'alexine, tandis qu'il les différenciera si l'on choisit comme réactif 
une autre qualité, telle que le pouvoir agglutinant. Des cas de ce genre 
se présentent dans l'étude de la spécifìcité. 

Nous nous sommes borné à énoncer très brièvement plus haut ce 
fait fondamental que les anticorps s'unissent à l'antigene correspon- 
dant : nous le retrouverons à propos de chacune des propriétés sériques 
que nous étudierons. Signalons cependant dès à présent, d'une fagon 
tonte generale, que les affmités présidant à cette union peuvent, suivant 
les cas, étre d'energie très inégale ; par exemple, celles des anticorps 
qu'on trouve dans les sérums normaux sont, d'habitude, moins pro- 
noncées que celles des anticorps d'immunsérums (Kraus, Landsteiner 
et Reich). Aussi, la combinaison peut-elle, selon les principes en jeu, 
s'effectuer avec une rapidité très variable, et, d'autre part, étant plus 
ou moins solide, resister plus ou moins obstinément aux influences 
décomposantes. Nous le verrons, on est fréquemment parvenu à disso- 
cier les complexes, en mettant en oeuvre soit divers réactifs tels que les 
acides, soit l'action ménagée du chaufTage, soit ancore en faisant inter- 
venir après coup une dose nouvelle de l'antigene, qui, cherchant à 
satisfaire ses affinités, tend à s'approprier une fraction de l'anticorps 
déjà engagé dans le complexe antérieurement forme. Parfois mème, 
le complexe manifeste par lui-méme et spontanément une certaine 
tendance à la décomposition : il est, dans une certaine mesure, réver- 
sible. 

D'autre part, les complexes issus de la juxtaposition de l'anticorps 
et de l'antigene sont quelquefois doués d'une tendance assez accusée à 
s'accoler secondairement à d'autres matières présentes aussi dans le 
sérum mais qui toutefois ne sont pas des anticorps. Ainsi, le produit 



PRÉHMINAIRES 261 

de l'union de certains antigènes à l'anticorps correspondant manifeste 
(et l'anticorps en cause prend alors, nous le savons, le nom de sensi- 
bilisatrice) une remarquable avidité pour l'alexine. Mais le processus 
peut se compliquer encore : parfois, des élcments déjà chargés de sen- 
sibilisatrice et d'alexine entralnent ensuite d'autres matières du sérum ; 
Ics complexes formés de precipitine et de l'antigene précipitable 
peuvent témoigner aussi de tendances analogues. Remarquons-le à ce 
propos, lorsqu'un phénomène de fìxation se rcalise, il n'est pas tou- 
jours aisé de décider si les matériaux absorbés consistent en une seule 
ou en plusieurs substances (1). Diverses réactions auxquelles nous 
consacrerons quelques lignes, et qui paraissent un peu embrouillées, 
peuvent prendre cours par condensation successive de nouveaux 
éléments sur un support déjà complexe et qui fait ainsi boule de neige. 

Nous avons implicitement accepté jusqu'ici, comme suffisamment 
démontrée, l'idée que l'antigene, c'est-à-dire la substance dont l'injec- 
tion détermine chez l'animai la production de l'anticorps, est bien 
identique à celle qui jouit de la propriété de s'unir à ce principe actif, 
et qui peut, comme Ehrlich l'a propose, étre désignée sous le nom de 
récepteur. Bien qu'à vrai dire cette notion que l'antigene et le récepteur 
se confondent ait été révoquée en doute par certains auteurs, nous 
continuerons dans l'exposé qui va suivre à la considérer comme acquise, 
car elle se fonde sur de très fortes présomptions et ne se heurte à aucune 
objection vraiment convaincante. 

Nous avons maintenant, pour commencer, à passer successivement 
en revue les modalités principales de l'activité des sérums ; il convient, 
nous l'avons dit, d'envisager d'abord les immunsérums, et d'exposer 
ensuite quelques données relatives aux sérums normaux. Insistons 
encore sur ce point, ce que nous allons considérer, ce ne sont pas des 
substances bien défmies dont il s'agit d'énumérer les propriétés, ce 
sont des manifestations que notre esprit habitué à remonter aux 
causes attribue dès qu'il les pergoit à des matières actives, prompte- 
ment affublées d'un nom, mais sur la nature desquelles règne encore 
la plus fàcheuse obscurité. Dans cette partie de l'exposé, et autant qua 
faire se pourra, nous nous préoccuperons, en énumérant les faits, de^ 
signaler comment ils ont été recueillis et par quelle filiation naturelle 
et quel enchaìnement les découvertes se rattachent. Nous examinerons 
ensuite, dans leurs propriétés générales et leur mode de réaction, les 
antigènes et anticorps. 

(1) Ceci est de nature à compliquer par exemple le problème de la 
nature et de la composilion de l'alexine. 



e H API TRE II 

LES PRINCIPALES FONCTIONS 
DES IMMUNSÉRUMS 

POUVOJR ANTITOXIQUE 

Exemples d'antitoxines. — Les recherches de Richet et Héricourt 
concernant le staphylocoque avaient, en 1888, établi ce principe que 
1© sérum des animaiix immunisés peut étre doué du pouvoir préventif . 
De l'eur còt/é, Babès et Lepp (1889) reconnurent au sérum des animaux 
immunisés contre la rage certaines propriétés antivinilentes. Au cours 
de recherches sur lesquelles nous reviendrons à propos des aggJutinines, 
Charrinet Roger, cn 1889, constatèrent les premiers qu'un immunsérura 
peut faire subir in vitro, au microbe contre lequei la vaccmation s'est 
faite, certaines modifìcations que le sérum normal est incapable de 
produire. Les mémorables travaux de Behring et Kitasato, qui abou- 
tirent en 1890 à la décou verte de la fonction antitoxique, commiaiii- 
quèrent à l'étude des sérums la plus vigoureuse iampulsion. 

Le travail classique de Roux et Yersin (1888) avait fait oonnaltre 
la toxine diphtériqae «t ses propriétés ; la toxine tétanique avait été 
oMenue ensudte par Knoad Faber, Brieger et Fraemkel (1890). Mais les 
petits animaux de laborafcoire supporteat si mal Ja toxine diphtérique 
qu'il estjmpossable de les immuniser en employant oe poasom à l'état 
actif. L'admini&tration de doses mème très faibks deteriore l'orga- 
nisme au point de le rcndre hypersensible au lieu d'aacroltre sa tósìb- 
tance ; cette remarque s'aipplique mieux encore à la toxànie tétanique . 
G. FrtfeTakel montra qu'on peut accouturaer ces aniraaux au poisoai 
diphtérique en injectant de la toxine affaiblie par le cbauffageàGOoDu 
70o, et qui, bien que devenue presque ino fTensive, possedè encore le 
pouvoir vaccinant. De mème, Behring et Kitasato réussirent à immu- 
niser^contre les poisons tétanique ou diphtérique en employant des 
toxines additionnées au préalable de trichlorure d'iode, qui les rend 
beaucoup moins dangereuses. 

Behring et Kitasato constatèrent que le sérum des animaux ainsi 
immunisés jouit d'un pouvoir antitoxique très prononcé, c'est-à-dire 
^ue, mélange au poison correspondant, il le rend inofTensif pour des 



POUVOIR ANTJTOXIQUE 2S3 

aiiimaux neufs ; bien entendu, cette propriété est sp<;cirique, le sérum 
aiititétanique, par exemple, n'exergant aiicune influence sur la toxine 
(lij)htérique. 

Bientót après (1891), Ehrlich obLint des antitoxines capables de neu- 
I raliser des poisons végétaux, l'abrine, la ricjne et la robine, et montra 
ainsi, pour la première fois, que l'immunisation peut développer des 
anticorps impressionnant des substances vénéneuses ne provenant 
pas des microbes. Rappelons-le en passant, ces antitoxines Inter- 
vinrent dans les recherches d'Ehrlich qui mirent on évidence le passage 
des anticorps à travers le placenta ou dans le lait et établirent ainsi, 
cornme nous l'avons vu plus haut, d'importantes notions relatives k 
la transmission de l'immunité maternelle à la progéniture. 

En ISy 1, Calmette, Phisalix et Bertrand immunisèrent des animaux 
€ontre le venin des serpents et démontrèrent que le sérum obtenu 
<''tait antitoxique. 

Depuis lors, de nombreuses antitoxines ont été obtenues, actives 
soit à l'égard de produifcs microbiens, soit vis-à-vis de poisons végétaux 
cu animaux. Gultivés sur des milieux appropriés, le vibrion cholérique 
et d'autres vibrions analogues fournissent des poisons rapidement 
mortels qui, injectés aux animaux en doses convenables, provoquent 
l'apparition d'antitoxines (Ransom, MetchnikoIT, Roux et Salimbeni, 
Kraus). Il en est de méme du bacille pyocyanique (Wassermann). 
Le sérum antidysentérique doit une bonne part de sa valeur à une 
antitoxine (Shiga, Kruse, Rosenthal, Todd, Kraus et Dcerr, Vaillard 
et Dopter). Grassberger et Schattenfroh étudièrent attentivement le 
poison du microbe du charbon symptomatique et l'antitoxine corres- 
pondante. Kempner obtint l'antitoxine de ce poison si intéressant que 
fabrique le microbe du botulismo découvert par Van Erraengem. 
Divers poisons détruisant les leucocytes, ou les globules rouges, peuvent 
étre neutraliséspar des antitoxines. G'est ce que Denys et Van de Velde 
constatèrent dès 1895 à propos de la leucocidine si abondante dans 
les exsudats où le staphylocoque vègete : des animaux vaccinés contre 
de tels exsudats débarrassés au préalable des microbes fournissent 
un sérum qui, ajouté à l'exsudat toxique, l'empéche de détruire les 
leucocytes introduits dans le mélange. Le bacille fcétanique produit 
une substance (tétanolysine) qui dissout les globules rouges, mais que 
le contact avec le sérum antitétanique rend inactive (Ehrlich, Mad- 
sen, 1899). On peut obtenirde méme une antistaphylolysine (Neigser et 
Wechsberg, 1901) et des antitoxines analogues actives vis-à-vis d'autres 
hémolysines bactériennes. Divers auteurs, Bail, Weil, Gtron, etc, ont 
étudié des anti-agressines supprimant le pouvoir, dont certains produits 
microbiens^sont doués, de^favoriscr^l'infection ea'contrariant la pha- 
gocytose"; au surplus, les matières noeives pour les cellules sanguines, 
notamment les leucoeidines, fonctionnent, nous le savons, comrae 
a gressines très actives. 



264 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

Plusieurs auteurs, et tout particulièrement Besredka, se sont préoc- 
cupés d'obtenir des anticorps capables de neutraliser ces poisons qui, 
au lieu de se diffuser librement, restent assez obstinement attachés à 
la trame microbienne, et qui sont les endotoxines. A vrai dire, nous 
l'avons vu, la démarcation entre toxijies proprement dites ou diffu- 
sibles et endotoxines n'est pas toujours très tranchée. C'est ce qu'on 
remarque par exemple à propos du vibrion cholérique : comme l'ont 
observé Ranscm, Metchnikofl, Roux et Salimbeni, le liquide de culture 
simplement fìltré peut se montrer très toxique,mais il est certainqu'une 
grande partie de ce mème poison (Brau et Denier) se maintient dans 
les corps microbiens. Le bacille typhique se comporte assez sembla- 
blement. Chantemesse, Rodet et LagrifToul, Aronson ont obtenu une 
antitoxine, Macfadyean et Rowland, Besredka, Kraus et Stenitzer, 
injectant l'endotoxine extraite gràce à des procédés particuliers, ont 
preparò des anti-endotoxines. Signalons encore les anti-endotoxines 
pesteuse et dysentérique de Besredka. Chose remarquable, tandis que 
l'injection sous-cutanée convient particulièrement à l'obtention des 
antitoxines neutralisant les toxines difTusibles (tétanique, diphté- 
rique, etc), le meilleur procède pour faire apparaìtre les anti-endo- 
toxines est l'injection intraveineuse; Besredka a beaucoup insistè sur 
ce point. Introduites dans les veines, les cultures vivantes de vibrion 
cholérique provoquent la formation d'anti-endotoxines(Brau etDenier) 
beaucoup plus activement que ne le fait l'injection sous-cutanée de 
ces microbes. Bien que certaines d'entre elles soient douées d'une acti- 
vitè assez remarquable, la puissance des anti-endotoxines n'est pas 
comparable à celle des sérums qui neutralisent les toxines véritables 
telles que les poisons diphtérique ou tétanique. 

Il est certaines toxines dont on n'a pu obtenir l'antitoxinc, telle est 
la tuberculine. Les animaux], tuberculeux, le cobaye par exemple 
peuvent s'accoutumer à celle-ci dans une certaine mesure, mais, memo 
après de nombreuses injections, leur sérum, bien que précipitant la 
tuberculine, ne lui enlève pas le pouvoir dont elle est douèe de provc- 
quer une rèaction chez les animaux tuberculeux (Vallèe, Calmette et 
Massol). On n'a pu obtenir d'anticorps capable de rendre inoffensive 
l'endotoxine coquelucheuse. 

Pai mi les travaux relatifs aux antitoxines de poisons vègètaux, 
citons encore ceux de Ford, Abel, Rockwood : ces savants ont obtenu 
un immunsèrum neutralisant le principe très hèmolytique que Kobert 
avait retiré du cbfmpignon vènèneux Amaniia phalloìdes. Dunbar, 
Weichardt ont prèconisé pour le traitement de l'asthme des foins 
l'emploi de sérums agissant sur des principes irritants contenus dans 
le pollen des graminées. 

Outre le sérvm actif sur le venin des serpents, on connaìt diverses 
antitoxines prèparées par im.munisation contre des poisons animaux. 
Telle est l'antitoxinc du poison contenu dans la peau des crapauds 



POUVOIR ANTITOXIQUE 265 

(Proscher), ou bien encore l'anti-arachnolysine (Sachs). Calmette a 
montré qu'on peut immuniser Ics aiiimaux contre le venin des abcilles. 
Un immunsérum intéressant obtenu par Camus et Gley, Kossel (1898), 
et beaucoup étudié aussi par Tchistovitch (1899), est celui qui neutra- 
lise la toxicité et le pouvoir hémolytique intenses dont le sérum d'an- 
guille est doué. Il y a lieu de considérer aussi comme des antitoxines 
les anti-alexines et Ics anti-anticorps (anti agglutinines, antisensibilisa- 
trices) sur lesquels Bordet (1899, 1900) a attirò l'attention, mais nous 
consacrerons à ces « antisérums » un paragraphe special. 

Antiferments. — Les, immunsérums actifs vis-à-vis des ferments 
méritent une mention particulière. Le sérum normal, et nous revien- 
drons sur ce point, possedè déjà par lui-mcme le pouvoir de s'opposer 
d'une fagon très visible à l'influence protéolytique de ferments tels que 
la trypsine ou à l'efTet coagulant de la presure. Hammarsten a vu le 
premier (1887) qu'en présence d'une quantità suffisante de sérum de 
cheval la presure n'agit pas sur le lait. L'albumine d'oeuf coagulée, la 
fibrine, la caseine, ne se digèrent que lentement ou méme résistent à 
la trypsine si, le mélange a été additionné de sérum ; divers auteurs 
(Roeder, Feimi et Pernossi, Hahn, Camus et Gley, Hedin, Zunz, etc.) 
ont étudié attentivement cette influence antagoniste, laquelle s'exerce 
d'ailleurs aussi sur des ferments protéolytiques provenant d'animaux 
inférieurs, tels qu'actinies et amibes (Mesnil, Mesnil et Mouton) ou de 
bactéries (v, Dungern, Malfìtano). Mais le pouvoir empèchant du 
sérum est susceptible de s'accroìtre nettement, sinon considérablement, 
par immunisation contre les ferments ; par exemple, dès 1893, Hilde- 
brandt a obtenu une anti-émulsine. 

En 1894, Fermi et Pernossi ont préparé une antitrypsine. D'après 
Achalme (1901), on peut chez le cobaye obtenir un immunsérum anti- 
tryptique dont l'activité est huit fois supérieure à celle du sérum 
normal. Selon Delezenne, Bayliss et Starling, on accroìt le pouvoir 
antitryptique du sérum en injectant à l'animai du sue intestinal, mais 
non en le traitant par le sue pancréatique pur ; ces auteurs estiment 
que l'activité du sérum est due à une antikinase. 

Morgenroth (1899) et Briot (1900) ont réussi à faire produire aux 
animaux, par injections répétées du ferment, un sérum antiprésurant 
assez actif, dont les propriétés résistent au chaufTage à 58°, mais dis- 
paraissent lorsqu'on élève la temperature vers 65°. D'après Morgenroth» 
la spécificité de ce sérum est assez tranchée ; lorsqu'on injecte de la 
presure animale, le sérum obtenu rcspecte la presure vegetale (cyna- 
rase) ; il n'agit pas sur la presure animale lorsqu'on a vaccine contre 
la cynarase ; d'après Hedin (1912), le sérum actif vis-à-vis d'une pre- 
sure provenant d'une espèce animale déterminée n'impressionne guère 
les présures fournies par des espèces différentes (1). 

(1) Il convieni de remarquer toutefois que les ferments sont vraisem- 



266 PRINCIPALES FONCTIONS DES JMMUNSERUMS 

Par injection d'extraits leucocytaires à des animaux appartenant à 
une espèce differente de celle qui fournit les cellules employées, on 
peut obtenir un sérum s'opposant aux effets digestifs de ces extraits 
et aussi de la trypsine (Jochmann et Kantorowicz, 1908). 

Peut-on obtenir des immunsérums antagonistes de la pepsine? 
L'accord n'est pas complet sur ce point ; certains auteurs, notamment 
Landsteiner {1905), disent avoir réussi ; d'autres (Cantacuzène et 
Jonescu-Mihaiesti, 1909) n'ont obtenu que des résultats négatifs : 
dans leurs essais, le sérum des animaux injectés de pepsine ne retardait 
pas sensiblement mieux que ne le fait le sérum normal la digestion 
des albuminoides par ce ferment. 

En 1901, Bordet et Gengou ont étudié le pouvoir anticoagulant de 
sérums obtenus par injection à un organisme donne, tei que le cobaye, 
du sérum normal provenant d'une espèce differente, telle que le lapin 
ou l'oie. Ces immunsérums entravent, en manifestant une spécificité 
sinon absolue, au moins prononcéc, la coagulation du sang de l'espèce 
contre le sérum de laquelle l'immunisation s'est effectuée ; l'analyse 
des phénomènes mentre que leur influence se porte sur le fìbrin- 
ferment; à vrai dire, comme nous le verrons plus loin, de tels sérums 
sont également précipitants à l'égard du fibrinogène. 

Gitons encore, parmi les tentatives visant l'obtention d'antiferments, 
celles d'Ascoli et Bonfanti, Preti, concernant l'amylase, celles de 
Schùtze, de Gessard, relatives respectivement à la lactase, à la tyro- 
sinase, etc. D'après Docher et Avery (191G), les immunsérums anti- 
microbiens pourraient contenir des antiferments capables parfois de 
troubler la nutrition des microbes et de gener ainsi leur culture ; ains 
s'expliquerait le fait que le sérum antipneumococcique exerce une 
influence retardatrice sur la multiplication du pneumocoque. Bertiau 
(1914) a obtenu par immunisation un sérum actif sur le ferment bac- 
térien qui liquéfie la gelatine. 

Pseudo-antitoxines. — L'étude des antigènes hémolytiques tels. 
que le venin des serpents, la tétanolysine, etc., a attiré l'attention sur 
des substances éminemment capables aussi de détruire les globules 
rouges, mais qui toutefois ne se comportent pas comme antigènes, 
c'est-à-dire qui, injectées aux aninraux, ne déterminent pas l'appari- 
tion d'antitoxines. Telle est la saponine. Ransom (1901) a démontré 
queceglucoside détermine l'issue de l'hémoglobine parce qu'il attaque 
la cholestérine contenue dans le stroma du globule. Le sérum normal 
s'oppose à cette action et se comporte donc comme s'il était antitoxique. 



blablemcnt liés à des substances albuminoides qui leur servent en 
quelquc sorte de support ; rèste à savoir si ce n'est pas le substrat, 
plutòt que le ferment lui-mème, qui est touché spécifiquement par le 
sérum. 



POUVOIR ANTITOXIQUE . 267 

Co n'est là qu'une apparence : il ne contient pas de véritable anfitoxine, 
mais la cholestérine qu'ii renferme lui-mème satisfait les alifinités de 
la saponine, laquelle en conséquence n'est plus capable désormais d'agir 
sur les globules. La lécithine se comporte comme la cholestérine {Meyer» 
l>ei, Arrhenius). Il semble bien résulter dcs recherches de Madscn et 
Xoguchi (1904), de Windaus (1910), que la sapotiiae réagit chimique- 
(iient sur la cholestérine et la solubilise. La cholestérine, les lipoides 
•'xtraits du sérum protègent les globules également contre la téta- 
iiolysine (Noguchi, Detre et Seliei), et d'autres lysines bactériennes cu 
animales (Landsteiner et Heyrowski, Bechhold, etc). Au cours de 
recherches très démonstratives, Pascucci a construit des dialyseurs 
lormés d'étofTe de soie imprégnée de cholestérine et de lécithine, et 
remplis d'une solution d'hémoglobine. L'addition à ce liquide de sapo- 
nine, de solanine, de venin de cobra ou de tétanolysine déterrnine le 
passage de la raatière colorée à travers l'étofTe, eh attaquant la cho- 
lestérine ou la lécithine qui en assuraient l'imperméabilité. Divers 
agents hémolysants, l'éther, les alcalis, le chloro forme, dissolvant la 
lécithine et la cholestérine, produisent des effets analogues. Quel que 
soit l'intérét de ces constatations, elles ne sont pas susceptiblesdenous 
éclairer beaucoup sur la nature des anticorps, ceux-ci n'ayant, comme 
nous le verrons, aucun rapport avec des substances telles que la cho- 
lestérine òu la lécithine. 

Action directe des antìtoxines sur les toxines ; décomposìtion 
des complexes. — L'étude des principales antìtoxines a large- 
juent contribué au développement de la science de l'immunité. Notam- 
ment, c'est à propos des antìtoxines que l'on a tout d'abord établi cette 
notion capitale que les anticorps agissent directement sur les antìgènes* 

Que les anticorps spécifìques dont l'apparition dans le sérum résulte 
(le l'immunìsation contre des éléments figurés tels que les microbes, 
agissent directement sur ceux-ci, on s'en convainc très aisément, 
puisque, souvent, ils modifient ces éléments d'une faQon très visible, 
(léterminant par exemple leur agglutination. Pour de tels anticorps, le 
problème est résolu aussitot que pose, et il eiìt semblé bien légitime 
(l'étendre aux antigènes en solution et invisibles, tels que les toxines, 
les conclusions valables pour les microbes. Mais les antìtoxines ont été 
découvertes avant les anticorps impressionnant les microbes, et Fon 
ne savait guère, lors des premières constatations, si elles protègent 
l'organìsme contre les poisons en forti flant sa résìstance et le rendant 
réfractaire, ou bien en atteignant directement le poison lui-mème et 
le transformant en un produit inolTensif. Les deux thèses ont été défen- 
dues ; la première est condamnée dcpuis longtemps, les expériences 
qui ont fait triompher la seconde gardent encore leur intérét. 

Les premières constatations de nature à éclairer le débat furent 
recueiUies par Denys et Van de Velde(1896): ces auteurs montrèrent 



268 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

que le sérum d'animaux immunisés contre la leucocidine staphylo- 
coccique, ajouté à ce poison, préserve les leucocytes qu'on introduit 
ensuite dans le mélange. Cette expérience, à vrai dire, comportant des 
cellules vivantes susceptibles peut-étre de percevoir la présence du 
sérum et de reagir en devenant plus résistantes, n'était pas absolument 
convaincante ; elle fournissait cependant une présomption nette en 
faveur de l'idée que l'antitoxine agit directement sur le poison. La solu- 
tion definitive du problème fut apportée bientòt après par Kanthack, 
Ce savant montra que le pouvoir dont le venin est doué d'empécher 
la coagulation du sang disparaìt si le poison est au préalable additionné 
de sérum antivenimeux.Trèsdémonstrativesaussi furent les recherches 
d'Ehrlich, semblables à celles de Denys et Van de Velde, sauf que/[au 
lieu de mettre en jeu de la leucocidine et des leucocytes, elles fìrent 
intervenir de la ricine et des globules rouges, éléments qui, moins sus- 
ceptibles que les globules blancs de réaction vitale, se comportent selon 
tonte vraisemblance d'une fagon passive. La ricine agglutine violem- 
ment les globules rouges, mais lesrespecte lorsqu'onl'additionne d'abord 
de sérum provenant d'animaux immunisés contre ce poison. D'autre 
part, lorsqu'on traite au préalable des globules rouges par le sérum 
antitoxique, et que, les ayant lavés, on les mélange à la ricine, ces 
éléments s'agglutinent. L'anticorps n'agit donc pas sur les globules 
pour les rendre réfractaires, il atteint directement la toxine et la neu- 
tralise. Des expériences, réalisées également in viiro, et dues à Stephens 
et Myers (1898), montrèrent que le sérum antivenimeux protège les 
globules rouges contre l'action hémolytique du venin. Le sérum très 
fortement hémolytique de l'anguille se prète à des expériences tout à 
fait analogues (Camus et Gley, Kossel) ; les recherches de Bordet sur 
les anticorps qui suppriment l'influence des alexines ou des agglutinines 
sur les cellules ou les microbes conduisirent aux mémes conclusions. 
A citer encore, dans ce méme ordre d'idées, la neutralisation de la 
tétanolysine (Ehrlich, Madsen) ou autres poisons microbiens hc'moly- 
tiques par les antitoxines correspondantes, celle des ferménts tels que 
la presure ou la thrombine par les immunsérums appropriés. Il convient 
de rappeler aussi les ingénieuses recherches de Martin et Cherry (1898) 
sur le venin et le sérum antivenimeux. Ces savantsmontrent tout d'abord 
qu'à l'état isole le venin passe aisément, sous l'efTet d'une pression 
convenable, à travers un fìltre forme d'une conche de gelatine, lequel, 
d'autre part, constitue, pour l'antitoxine, un obstacle insurmontable. 
Mais si le venin est au préalable additionné d'antitoxine,onnele retrouve 
pas dans le liquide fìltré. Il est retenu par l'antitoxine qui, se combi- 
nant à lui, l'empéche ainsi de franchir la barrière qu'elle ne peut elle- 
méme traverser. 

Souvent rapide, la réaction entre le poison et son antidote reclame 
parfois un temps notable pour s'effectuer ccmplètement. C'est ce qui 
résulte de diverses recherches, faites notsmment par Ehrlich^à propos 



POUVOIR ANTITOXIQUE 269 

de la toxine tétanique, par Ehrlich et Madsen concernant la tétanoly- 
sine, par Morgcnroth qui a étudié à ce point de vue la toxine diphté- 
rique, et par Otto et Sachs qui ont considéré la toxine botulinique. 
Lorsqu'on éprouve vis-à-vis des globules rouges, et après avoir attenda 
plus ou moins longtemps, des mélanges préparós en proportions con- 
venables de tétanolysine et de l'antitoxine correspondante, on trouve 
que l'influence protectrice de l'anticorps se révèle environ quarante 
iois plus forte si le mélange est fait depuis deux heures que si les glo- 
bules y sont introduits quelques instants après sa confection. On 
croyait autrefois que l'union de la toxine diphtérique avec son anti- 
toxine s'accomplissait très rapidement. Mais on injectait d'habitude 
les mélanges sous la peau, et la combinaison s'achevait dans le tissu 
sous-cutané avant que la résorption du liquide eùt eu le temps de 
s'opérer. Si l'on élimine le facteur résorption, c'est-à-dire si l'on inocule 
dans les veines, on trouve, pour des proportions convenables, que les 
mélanges se montrent très notablement moins toxiques lorsqu'on a 
soin d'attendre quelque temps avant de les injecter (Morgenroth). 
Otto et Sachs montrent qu'un mélange de toxine botulinique et de 
l'antitoxine correspondante, préparé depuis trois heures, est inoffensif 
lorsqu'on l'injecte sous la peau, mais est dangeréux si on l'introduit 
dans les veines ; or, cette diflérence ne s'observe plus quand on répète 
l'expérience en employant des mélanges identiques, sauf qu'ils datent 
de vingt-quatre heures. Le temps requis pour la neutralisation, étant 
en rapport avec la puissance de l'affinité (Ehrlich, Knorr), est suscep- 
tible, on le congoit, de varier selon les doses relatives de poison et 
d'antitoxine que l'on met en présence. 

Peut-on, lorsqu'un complexe toxine-antitoxine a pu se former, 
récupérer l'un ou l'autre de ses constituants? Calmette le premier (1895) 
a réussi à régénérer un poison déjà neutralisé, en mettant à profit le 
fait que le venin resiste mieux que son antitoxine à l'élévation de la 
temperature : un mélange inoffensif de venin et d'antivenin peut rede- 
venir nettement toxique lorsqu'on le chauffe (1). Des mélanges de 
poison pyocyanique, qui est également thermostabile, et de l'anti- 
toxine correspondante, se comportent de mème (Wassermann). La 
staphylolysine et son anticorps permettent des expériences analogues 



(1) Le venin resiste au chaufTage à SO». L'antitoxine s'altère déjà vers 
eSo-TO". Dans ses premiers essais, Calmette chauffait le complexe venin- 
antivenin vers 70°, en vue de récupérer le venin, mais il reconnut plus 
tard que les résultats sont beaucoup plus conslanls et plus nels si l'on 
élève la temperature jusqu'à 75o-8Jo. Eu efTet, l'antitoxine resiste mieux 
à la chaleur lorsqu'elle est associée au venin que lorsqu'elle se trouve à 
l'état libre. Au surplus, en milieu neutre, la libera tion du venin par 
chauffage vers 80° n'est que partielle. Elle devient totale si l'on fait 
intervenir en mème temps, comme il est dit plus loin, l'influence disso- 
cianle d'un acide dilué. 



270 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉfìUMS 

(Madsen, Famulener et Walbum). De tels faits n'ébranlent en rien la 
notion que l'antigene et l'anticorps s'unissent, ils montrent seulement 
que cette union consiste en une juxtaposition n'impliquant pas une 
altération profonde de la molécule toxique, c'est-à-dire, selon toute 
vraisemblance, en un simple accolement moléculaire ; ceci s'harmonise 
avec l'idée, dont nous reconnaìtrons plus loin la légitimité, que cette 
réaction représente un phénoraène d'adsorption. 

Morgenroth et ses collabora teurs Willanen et Ascher (1906-11) 
ont beaucoup étudié ces phénomènes de décomposition des complexes ; 
ils ont mis en évidence, à ce propos, le ròle dissociant des acides et 
notamment de HCl dilué. En milieu acide, les complexes ne se consti- 
tuent pas, ou, s'ils sont déjà formés, se décomposent. L'expérience de 
Calmette réussit mieux et restitue plus de venin si l'on chauffe en 
milieu acide. Les acides chlorhydrique et tartrique s'opposent à l'union 
de l'abrine et de l'anti-abrine; lorsqu'on les ajoute à des mélanges pré- 
parés méme depuis plusieurs jours, ils dissocient le complexe ; si Fon 
neutralise ensuite par addition d'alcali, la combinaison des deux élé- 
ments se reconstitue. Des faits entièrement analogues se constatent 
pour ce qui concerne les toxines et les antitoxines diphtériques et 
botuliniques. 

Calmette et Massol (1907) ont eu recours à l'influence combinée de 
l'acide et de l'alcool : à une concentration voisine de 60°, celui-ci 
precipite l'antitoxine et la rend inactive, mais il ne modifle pas le venin, 
qui se montre soluble méme dans l'alcool à 80°. Quand la combinaison 
venin-an ti venin s'est déjà réalisée, l'alcool à 60° employé seul preci- 
pite le complexe sans le dissocier ou détruire l'antitoxine ; l'influence 
ultérieureraent mise en oeuvre de l'acide provoque la décomposition et 
restitue le venin qui passe en solution dans l'alcool, lequel, d'autre 
part, rend bientòt inactive l'antitoxine libérée. Employés concurrem- 
ment, l'alcool et l'acide permettent la décomposition du complexe à 
la temperature du laboratoire. Scaffidi, Sachs ont constate que les 
alcalis en doses convenables jouissent aussi de propriétés dissociantes. 

Parfois, la simple dilution suffit à décomposer le complexe dans une 
certaine mesure. G'est le cas par exemple, comme l'ont montré Behring, 
Madsen, des toxines et antitoxines tétaniques et botuliniques (1). D'après 
Arthus (1914), un mélange neutre de venin et d'antivenin peut libérer 
du venin par forte dilution dans l'eau distillée, mais non par addition 
de solution physiologique de NaCl (2). Oue de telles dissociations 



(l)Ce phénomène,à vrai dire, est beaucoup moins net si Fon emploie 
dans l'expérience des mélanges préparés depuis longtemps. Les com- 
plexes se consolident ea quelque sorte en vieillissant ; nous reviendrons 
sur ce point. 

(2) En general, les sels favorisent les phénomènes de condensation et 
d'accolement mutuel, ainsi qu'en témoigne leur influence floculante sur 



POUVOIR ANTITOXIQUE 271 

puissent se produire méme in vivo, au moins pour certaines toxines, 
c'est ce qui résulte de certaines expériences de Wassermann et Bruck 
sur le poison tétanique. 

Il résulte de ces données, avec une parfaite évidence, que l'antitoxine 
ne déiruit pas à proprement parler la toxine. Elle se soude à elle, elle 
l'enrobe, et cet accolement suflit, si l'antitoxine intervient à dose assez 
élevée, à faire disparaltre totalement cu pour une grande partie les 
propriétés nocives dont l'antigene jouissait ; en d'autres termes, le 
complexe obtenu se montre, soit absolument, soit relativement inolTen- 
sif. Ces deux éventualités en effet sont possibles ; dans la première, le 
complexe peut san3 déterminer d'accidents étre injecté aux animaux 
en quantité pour ainsi dire illimitée ; c'est le cas par exemple de la 
toxine et de l'antitoxine diphtériques ; dans la seconde, le complexe 
ayant conserve, méme en présence d'un excès d'antitoxine, une cer- 
taine toxicité, ne peut étre administré impunément qu'à dose plus 
modérée ; c'est ce qu'on observe notamment pour la toxine et l'anti- 
toxine pyocyaniques. On le concoit dès lors, c'est seulement dans la 
première alternative que la loi dite des multiples s'affirmera d'une 
manière frappante. Cette loi consiste, on le sait, en ceci : S'il faut une 
certaine dose d'antitoxine pour neutraliser exactement un volume 
donne de poison, il faudra 10, 100, ... fois plus d'antitoxine pour 
neutraliser de la méme fagon 10, 100, ...fois plus de poison. Lorsqu'on 
se sert comme réactif de l'organisme vivant, la vérification de ìa loi 
exige, cela va sans dire, que 'celui-cijpuisse tolérer sans troubles des 
quantités relativement considérables du complexe, c'est-à-dire que la 
toxicité primitive du poison soit susceptible d'étrc pour ainsi dire com- 
plètcment abolie sous l'influence de l'antidote. 

Rapports des toxines avec les antitoxines et les r'cellules 
sensibles, action preventive [cu curative de 'l'anticorps. — 

L'antitoxine manifeste de l'afììnité pour le poison, mais nous savons 
d'autre part que le poison tend à s'unir h la cellule sensible, et il 
iraporte de considérer le conflit qui s'engage entre celle-ci et l'anticorps 
pour la possessìon du principe vénéneux, ciar son issue est assurément 
de nature à intéresser hautement l'organisme. Lorsque l'antitoxine 
est administrée avant que le poison ait eu le temps de se flxer sur 
la cellule, et à condition que ses affmités soient suflìsamment éner- 
giques, elle s'empare de la toxine et la détourne de l'élément menacé, 
elle agit ainsi à titre proventi! (1). Sa tftche est natureilement plus 



les Solutions colloldales; nous retrouverons ce fait à propos notamment 
de la flxation de certaines hémolysines sur les globuics rouges. 

(1) Dans le traitement de la diphtèrie déclaréc, le sérum antitoxique, 
bien qu'administré à un organisine déjà nialade, intervient à proprement 
parler préventivement plulòt quo curativement. Son ròle est en effet 



272 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSERUMS 

ardue lorsque le poison qu'elle rencontre se trouve uni déjà à la cellule. 
Il s'agit alors (ces deux alternatives, ù priori, sont possibles) soit de le 
dégager de ses liens et de l'entralner au dehors, soit de le neutraliser 
sur place. 

Nous rencontrons a ce propos une question à laquelle il a été répondu 
d'une manière très précise, peut-ètre mème trop péremptoire. Le 
problème qu'on se pose est de savoir si ces deux éléments rivaux qui se 
font concurrence pour accaparer le poison, l'anticorps et la cellule, sont 
capables d'atteindre au méme point, et de la mème facon, la molécule 
toxique. Cherchent-ils à y occuper la méme place, et, éventuellement, 
à se substituer l'un à l'autre si l'un d'eux s'y est installé déjà? Visent- 
ils, en d'autres termes, le méme pòle d'affinité, est-ce le mème grou- 
pement atomique combinable qu'ils se disputent? D'autre part, l'anti- 
toxine altère-t-elle directement, au sein de la molécule du poison, le 
groupement atomique auquel les aptitudes toxiques sont inhérentes, 
ou bien se borne-t-elle, sans annuler à proprement parler le caractère 
vénéneux, à mettre la toxine hors d'état d'agir en l'empèchant de 
s'unir à la cellule impressionnable? D'après Ehrlich, les deux pro- 
priétés dont les toxines sont douées, celle de se combiner aux éléments 
cellulaii'es et celle de les empoisonner, dcpendent de deux groupements 
atomiques distincts qui, dans la molécule, les représentent et en sont 
le substrat. 11 appelle groupement haptophore le groupement combi- 
nable, et désigne sous le nom de groupement toxophore le groupement 
toxique. Pour que le second puisse agir, il est naturellement indispen- 
sable que le premier, servant d'introducteur, ait as&uré l'incorporation 
de la toxine à la cellule. En faveur de cette idée que les groupements 
sont difTérents,oninvoquecertainsfaits expérimentaux. Ainsi, lorsqu'on 
opere à temperature basse, voisine de zèro degré, on trouve quelatéta- 
nolysine ne détruit pas les globules rouges ; pourtant, -on démontré 
aisément que dans ces conditions elle se fìxe sur eux ; si, après avoir 
lave les globules, on les transporte à l'étuve, ils se détruisent (Madsen). 
Courmont et Doyon avaient vu qu'à froid les grenouilles résistent à 
l'injection de toxine tétanique, mais qu'ultérieurement elles con- 
tractent la maladie typique si on les expose à une temperature assez 
élevée. Nous savons d'autre part que si le poison tétanique a eu le 
temps déjà de se fixer sur les éléments nerveux, l'administration du 
sérum ne prévient plus les symptòmes. Or, à des grenouilles inoculèes 
de poison, et maintenues à froid, Morgenroth injecte quelques jours 
plus tard de l'antitoxine, puis transporte les animaux à l'étuve. Ils 
prennent le tétanos, on en conclut que le poison s'était fixé, mais 



d'annihiler, plutòt que la toxine déjà flxée et dont les néfastes effets 
se sont déjà produits, celle que le microbe est susceptible de sécréter 
dans la suite et qui, déversée dans les humeurs, y rencontrera l'anti- 
corps appropriò avant d'avoir pu porter préjudice aux cellules. 



POUVOIR ANTITOXIOUE 273 

quo le groupem«nt toxophore. n'opère qu'à temperature élevée. En 
somme, l'expórience équivaut à la précédente où il s'agit de globules, 
mais elle n'entraìne pasdavantage la conviction quanta l'existence de 
deuxgroupementsatomiques distincts. Rien apr/on n'empéche de presu- 
mer que l'union delatoxineà la cellule sensible,aulieu de dépendre d'une 
alTmité chimique véritable, comportant l'intervention d'un groupement 
défìni et spécialisé, ne puisse résulter d'une afTmité de contact analogue 
à celle qui accole la toxine à des précipités inertes ou permet l'absorp- 
tion de matières colorantes par le noir animai. Il est possible en outre 
que déjà méme à froid les toxines fassent subir aux globules rouges 
ou aux éléments nerveux la modifìcation qu'il est en leur pouvoir 
d'imprimer, mais que les elì'ets fàcheux de cette modifìcation exigent, 
pour se dérouler et se trahir par une lyse ou des symptòmes morbides, 
que l'élévation de la temperature ait porte le protoplasme à un état 
physico-chimique particulier. Au surplus, d'après Marie, les grenouilles 
peuvent contracter le tétanos méme à froid, mais très lentement et à 
condition de recevoir une dose élevée de toxine. 

En faveur de l'existence dans la molécule toxique de deux groupe- 
ments indépendants, on invoque encore l'argument que voici : la toxine 
diphtérique est susceptible de s'altérer par la conservation en devenant 
moins vénéneuse. jMais on constate que cette toxine modifìée, et 
qu'Ehrlich appelle toxoìde, a gardé intégralement l'aptitude à se com- 
biner à l'antitoxine : malgré la baisse du pouvoir nocif, un volume 
donne de toxine neutralise une quantité d'antitoxine égale à celle 
qu'il saturait au début (1). Les choses se passent un peu comme dans 
le cas duphosphore qui, d'abordjaune et toxique, devient,souseertaines 
influences (sans posseder d'ailleurs plusieurs groupements), rouge et 
inoflensif tout en restant susceptible, en brùlant, de s'unir à la méme 
quantité d'oxygène. Ehrlich traduit le fait en disant que le groupe 
toxophore est atteint, tandis que le groupe haptophore reste intact ; 
d'après ce savant, ce dernier groupement prèside aussi bien à l'union 
de la toxine à la cellule sensible qu'à sa combinaison à l'antitoxine, 
et cela pour la raison péremptoire que l'élément chimique (récepteur), 
qui dans la cellule sensible se sonde au poison, est identique à l'anti- 
corps. Cette conception implique d'abord que la toxine transformée 
en toxoìde, mise en présence de la cellule sensible, est encore capable 
de se fixer sur elle, ce qui n'est aucunement démontré. D'autre part, 
l'affirmation que le récepteur cellulaire se confond avec l'antitoxine 
est purement gratuite et n'a jamais rcQU de consécration expérimentale. 

(1) Il convieni de signalcr que loutes Ics toxines ne se comportent 
pas de cette fagon et qu'en conséquenee les phénomèues observés à 
propos du poison diphtérique n'ont pas de significa tion generale. Ainsi, 
la toxine du charbon symptomatique, conservée ou chaufTée, perd 
simultanément sa toxicité et l'aptitude à s\turer l'antitoxine (Grassber- 
ger et Schattenfroh). 

L'Immunilé. lo 



274 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

L'unique raison qui la motive et invite à l'accepter, c'est qu'elle sert 
■de base à la théorie dont il sera question plus loin et qu'Ehrlich a 
•édifìée en vue d'expliquer l'origine des anticorps. 

Il faut bien reconnaìtre, en résumé, que la constitution des toxines 
«st encore trop mystérieuse pour que des conceptions de ce genre 
puissent n'ètre pas artificielles et offrir un réel intérèt. Mieux vaut ne 
point anticiper sur les données que l'avenir nous réserve et nous en 
lenir à la méthode expérimentale, seule guide éprouvé et sincère. 

Il est superflu de dire que l'antitoxine, anticorps agissant directe- 
ment et spécifiquement sur la toxine, n'a pas qualité pour réparer les 
dommages que le poison peut avoir causés déjà à la cellule touchéc : 
■elle s'attaque à la cause et non pas aux effets. Nous savons aussi que 
l'accès de certaines régions de l'organisme est difficile aux anticorps ; 
notamment, ils se diffusentà peine dans le liquideen céphalo-rachidien. 
Dansl'Apercu general, nous avons signalé le peu d'efficacité du sérum 
antitétanique administré quelque temps après le poison, et avons cité 
à ce propos les recherches de Dònitz, par exemple. Cependant l'expé- 
rimentation in vitro a fourni la preuve indubitablo que dans certains 
cas l'antitoxine peut guérir deséléments déjà touchés par le poison, à 
€ondition, bien entendu, que les lésions caractéristiques n'aient point 
encore apparu. IMadsen a montré en 1899 que la tétanolysine (1) se 
fixe à basse temperature sur les globules rouges, mais que l'hémolyse 
dans ces conditions est très lente : le séjour à l'étuve l'accélère beau- 
coup. Or, si l'on traite, par le sérum antitétanique, des globules qui déjà 
ont absorbé à froid la tétanolysine, on constate qu'ils supportent ensuite 
Félévation de la temperature : bien que s'étant déjà fìxé, le poison est 
neutralisé avant d'avoir pu produire ses effets destructeurs. Si à une 
solution de ricine on mélange des globules rouges, ceux-ci s'agglu- 
tinent et absorbent le poison, le liquide surnageant qu'on décante après 
centrifugation se montre inofTensif, tandis que les globules développent, 
lorsqu'on les injecte aux animaux, des symptomes d'intoxication. 
Mais si l'on porte des globules ainsi traités au contact du sérum anti- 
ricinique, ils se désagglutinent et peuvent ètre impunément injectés 
(Rehns, 1902). Nousverrons bientot que des globules rouges addition- 
nés de la sensibilisatrice appropriée s'hémolysent rapidement lors- 
qu'ensuite on ajoute de l'alexine. Mais si, avant d'introduire celle-ci, 
on plonge les globules sensibilisés dans un sérum capable de neutraliser 
la sensibilisatrice, ils supportent ultérieurement sans dommage le 
contact de l'alexine (Bordet, 1904). Des globules touchés par la vibrio- 
lysine, mais que l'on traite, avant que l'hémolyse n'apparaisse, par de 



(1) La tétanolysine, substance hémolytique, et la toxine tétanique 
propremcnt dite, poison nerveux, ne se confondent pas : ce sont deux 
sécrétions distinctes du bacille tétanique ; mais le sérum antitétanique 
atteint ces deux principes. 



PO U VOI li ANTITOXIQUE 275 

l'antivibriolysine, restent définitivement intacts (Kraus et Amirad- 
zilti; l'JlO). On le sait, les tissus d'embryonsde poulet se cultivent aisé- 
nx'nt in vilro, gràce à la technique d'Harrison, de Garrel et Burrows. 
Daiis des fragments de cceur, par exemple, on constate l'apparition de 
cellules fusiformes, on observe de la multiplication kaiyokinétique. 
La ricine et la toxine diphtérique, empoisonnant les cellules, empéchent 
co phénomène de se produire. Mais leur influenee délétère est levée par 
aiidition de l'antitoxine appropriée, mémc lorsque celle-ci intervient 
quelques minutes après le poison (Levaditi et Mutermilch, 1913). 

Divers auteurs ont pensé que les antitoxines ne pouvaient guérir 
Ics cellules qu'à la condition d'en extraire le poison, de l'arracher de 
sa combinaison avec le récepteur. Il n'est pas démontré avec une 
entière certitude que l'anticorps puisse développer un tei elTet. Kraus 
et Amiradzibi estiment que la neutralisation s'elTectue pourune bonne 
part en dehors de la cellule, que le poison, sous l'influence de l'anti- 
toxine, abandonne, On ne voit pas bien à vrai dire par quel moyen 
l'anticorps pourrait chasser la toxine de la cellule où elle a pénétré. 
Mais il faut tenir compte de ce que la réaction de la toxine avec le récep- 
teur est parfois, danaunecertainemesure, réversible (1). Onpeutdèslors 
supposer que l'antitoxine, sans extraire réellement le poison, le sature 
au fur et à mesure qu'il se diffuse de l'élément cellulairc. Les conditions 
d'ailleurs peuvent ótre dii'férentes ; par exemple, on démontré aisé- 
ment que les antisensibilisatrices neutralisent in sita les sensibilisa- 
trices : en d'autres termos, elles se précipitent sur les sensibilisatrices 
fìxées elles-mcmes sur les globules rouges ou les microbes. Au surplus, 
l'expérience montre encore qu'une dose additionnelle de sensibilisatrice, 
introduite après qu'un tei complexe a pu se constituer, ravit à celui-ci 
au moins une partie de l'antidote, et remet ainsi en liberté au moins 
mie partie de la sensibilisatrice qui avait été neutralisée. Dans les 
réactions qui s'engagent lorsque ces trois éléments sont en prés^nce, 
cellule sensible, poison et contrepoison, des compétitions peuvent 
surgir entre les affinités rivales : on congoit que l'issue de tels conflits 
soit susceptible de varier selon les cas, l'energie relative des affinités 
dépendant de la nature des éléments en jeu ; il est certain d'ailleurs 
que les actions de masse peuvent jouer un r51e important. On com- 
prend également que dans ces conditions la valeur thérapeutique des 
divers sérums antitoxiques soit inégale, et que l'immunisation des ani- 



(1) Par exemple, si à des globules rouges que l'arachnolysine a hémo- 
lysés et réduits ainsi à leurs stromas, et qu'on a lavés ensuite, on ajoute 
de nouveaux globules rouges, ceux-ci se détruisent à leur tour ; le poison 
diffuse lentement des stromas (Sachs). Signalons en passant que l'acide 
chlorhydrique dilué, qui decompose les complexes toxine-antitoxine, 
degagé aussi certains poisons de leur union avec les réccpb'urs cellu- 
laires. Ainsi, il peut extraire la ricine des globules rouges (Lnndsleiner 
et Jagic, Liebermann). 



«76 PfìlNCIPALES FONCTIONS DES IMM UNSERUMS 

maux contre certains poisons doive étre conduite avec une prudence 
particulière. L'union de la toxine tétanique et de l'antitoxine corres- 
pondante est assez lente, l'affinité qui les rapproche est mediocre. 
Le poison, d'autre part, témoigne pour l'élément nerveux d'une très 
vive sympathie et se sonde à lui promptement ; pour l'en détourner 
sùrement, il faut dono que l'antitoxine présente dans l'organisme soit 
en abondance telle, que l'action de masse puisse intervenir. Aussi est-il 
indispensable, quand on immunise les chevaux destinés à fournir le 
sérum, de procéder avec ménagements, de ne pas accroìtre trop brus- 
quement, d'une injection à la suivante, les quantités de poison mises 
en oeuvre. Si l'animai recevait une dose un peu copieuse au moment où 
le titre du sérum est encore peu élevé, les centres nerveux pourraient 
étre touchés avant que le poison ait eu le temps d'étre entièrement 
neutralisé. 

Lorsque le complexe toxine-antitoxines'est constitué, que devient-il? 
Il est à presumer que l'organisme s'en débarrasse. ^Nlais, à vrai dire, 
nous ne connaissons guère que le premier acte, l'union de l'anticorps 
et de l'antigene ; la suite des opérations nous reste cachée. Il est légi- 
time de penser toutefois que la fonction phagocytaire entre en scène 
à ce moment, car nous la voyons s'exercer dans des conditions très 
semblables lorsqu'il s'agit d'éléments plus visibles dont nous pouvons 
plus facilement suivre le sort. Les complexes que les microbes forment 
avec leurs anticorps représentent pour les phagocytes, nous l'avons vu 
à propos des opsonines, une proie dont la capture est particulièrement 
aisée. Pour des raisons très plausibles d'analogie, on peut admettre 
que le poison chargé d'antitoxine se comporte de méme et que, saisi 
par les cellules, il subit alors dans le protoplasme des altérations plus 
profondes et défìnitives. 

Répartition. — G'est à propos des antitoxines que l'on a recueilli 
les premières données relatives à la répartition des anticorps dans l'or- 
ganisme. Elles se trouventà l'état de liberté dans le plasma et passent 
aisément dans le liquide d'oedème qui s'épanche dans les tissus lors- 
qu'une compression (met obstacle à la circulation veineuse ; c'est ce 
que Roux et Vaillard ont démontré (1893) "; ces savants ont vu égale- 
ment que l'humeur aqueuse ne contient qu'une très faible quantité 
d'antitoxine; leurs données ont été confirmées notamment par Morax 
et Loiseau (1910). Toutefois, l'humeur aqueuse qui, après ponction 
d^e la chambre antérieure de l'oeil, se reforme et vient remplacer le 
liquide extrait, contient plus d'antitoxine que celui-ci ; il est aussi 
plus riche en albuminoide&. Nous verrons plus loin d'ailleurs dans 
quelle mesure l'inflammation traumatique ou due à l'infection est 
susceptible de modifier la composition des sucs intercellulaires, des 
sérosités ou des transsudats. Le lait contient de l'antitoxine, beau- 
coup moins toutefois que le sang (Ehrlich, 1894). La salive et l'urine 



POUVOin ANTITOXIQUE 277 

n'en reccicnt qiie des traces (Roux et Vaillard). Lo pus est fortement 
antitoxique, il l'est cependant moins que le sérum (Houx et Vaillard, 
Salomonsen et Madsen). L'antitoxine ne passe pas dans le blanc d'ceuf, 
mais se retrouve dans le jaune (Vaillard, Klemperer). La pauvreté 
en antitoxine du liquide encéphaloraclydien a été régulièrement recon- 
nue par de nombreux obseryateurs, notamment Meyer et Ransom, 
et ce fait a des conséquences sur lesquelles Roux et Dorrei (1898) ont 
particulièrement attiré l'attention. L'inoculation intracranienne des 
poisons est particulièrement dangereuse, nous avons déjà insistè sur 
co point. Des animaux immunisés contro le tétanos, et dont le sérum 
est très actif, contractent le tétanos lorsqu'on leur introduit directe- 
ment le poison à travers les méninges, par trépanation, à moins bien 
entendu qu'on n'introduise simultanément de l'antitoxine dans la 
memo région. Dans l'immunité passive, l'antitoxine fournie à l'orga- 
nisme se distribue de méme fagon que dans l'immunité active, la répar- 
tition est identique. Ainsi, des chiens injectés de sérum antitétanique 
fournissent (Lemaire et Debré, 1911) un liquide encéphalorachidien 
qui ne renferme quo très peu d'antitoxine (400 ou 500 fois moins que 
le sérum). 

Certains sérums antitoxiques présentent un intérét particulier, en 
raison soit de leur ròle dans la thérapeutique, soit des données que leur 
étude théorique a fournies à l'immunité. 

Sérum antivenimeux. — Les charmeurs de serpents se laissent 
mordre de temps en temps par de jeunes cobras ayant trop peu de 
venin pour étre fort dangereux. Aussi possèdent-ils, selon tonte vrai- 
semblance, un certain degré d'immunité antitoxique. Pour immuniser 
les chevaux contro le venin des serpents, Calmotte injecte tout d'abord 
le poison additionné d'hypochlorite de chaux à 1 p. 100, qui deprime 
beaucoup la toxicité et dont, lors des injections ultérieures, on róduit 
progressivement la dose. Au bout de quelque tomps, les animaux sont 
en état de supporter le venin non modifié : on en administre alors, 
d'abord la moitié de la dose minima mortelle, puis des quantités gra- 
duellement croissantes (1). On obtient ainsi une antitoxine très puis- 
sante (2), mais qui, si l'onn'a mis en oeuvre qu'une seule espèce de venin, 
n'impressionne pas suffisamment les poisons provenant de serpents 
différents. Aussi, depuis longtemps, Calmette prépare-t-il des sérums 
polyvalents, agissant à la fois sur des venins de colubridés et de vipé- 

«1) L'immunisation est longue ; au bout de seize mois environ, lo 
choval tolère 80 dosos mortelles. 

(2) Mélange à 1 milligrammc de vonin (cobra), le sérum doit, h la dose do 
1 contimòtre cube, rendrc le poison inoffensif pour le lapin ; d'aulre 
pari, injccté sous la peau à la dose de 2 centimètros cubcs, le sérum doit 
proléger le lapin contro les elTets de l'inoculation sous-cutanée, praliquée 
deux heures plus tard, de I milligramme de venin. 



278 PfìlNCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

ridés, doués d'une grande energie, et qui dans la pratique rendent 
d'inappréciables services, à condition, bien entendu, de n'étre pas- 
appliqués trop longtemps après la morsure. 

Les caractères des divers venins et les propriétés des antitoxines. 
correspondantes ont fait l'objet de nombreuses recherches. Les prin- 
cipes actifs de chaque venin sont nombreux et les venins de divers ser- 
pents peuvent posseder des propriétés communes. Mais elles ne sont pas 
développées chez tous au méme degré et certains venins sont doués 
de caractères spéciaux. Il en résulte que la morsure des serpents veni- 
meux entraine la mort par un mécanisme qui n'est pas toujours le 
méme. Noe (1904) a insistè sur les propriétés diflérentes des venins des. 
colubridés et de ceux des vipéridés. Le venin de crotale est doué d'un 
pouvoir hémorragique très prononcé ; sans doute altère-t-il l'endo- 
thélium vasculaire. Arthus a montré que le venin de cobra tue par 
paralysie analogue à celle qu'on observe dans la curarisation, c'est-è~ 
dire que l'influence toxique atteint les terminaisons motrices des nerfs 
périphériques : aussi la vie peut-elle étre prolongée gràce à la respira- 
tion artificielle ; néanmoins, la mort survient fìnalement, dans ces con- 
ditions, par abaissement progressi! de la pression artérielle. D'autres 
venins, tels ceux de daboia et] de crotale adamantin, ne sont pas cura- 
risants ; celui de crotale est essentiellement dépresseur ; celui de 
crotale adamantin et celui de serpent-tigre tuent par coagulation 
intravasculaire (1). 

Soumis au contact de l'antitoxine correspondante, en dose appro- 
priée, les venins deviennent totalement inactifs. Mais l'anticorps mani- 
feste, sinon d'une manière absolue, au moins très nettement, le carac- 
tère de la spécificité « zoologique», c'est-à-dire en rapport avec la pro- 
venancedu venin (Flexner et Noguchi, 1904 ;Lamb, 1905; Arthus, 1911). 
Par exemple, lesérum antidaboia n'agit pas sur le venin des colubridés, 
le sérum anticobra n'agit pas sur le venin de crotale, etc. 

Les phénomènes de destruction des globules rouges que le venin de 
cobra est susceptible de provoquer ont été beaucoup étudiès, en raison 
des analogies, plus apparentes d'ailleurs que réelles et fort exagéréea 
par certains auteurs, qu'ils présentent avec l'hémolyse due aux sérums 
hémolytiques. Le venin de cobra attaque les globules rouges de divers 
animaux, mais, chose remarquable, les globules de certaines espèces, 
telles que le bceuf, ne s'hémolysent sous son influence qu'à la condition 
de n'avoir pas été débarrassés par lavage du sérum où ils baignaient : 
pour que le venin détruise les globules lavés, il faut restituer le 
sérum. Or, nous verrons plu&loin que les sensibilisatrices hémolytiques 
ont précisément besoin, pour opérer l'hémolyse, du concours de 

(1) Los venins se distinguent aussi les uns des autrcs par leur résis- 
tance au chauffage et à d'autres agcnts. En general, le poison 'des colu- 
bridés est plus sLable que celui des vipéridés. 



POUVOIR ANTITOXIQUE 27^ 

l'alfxìne, matière quo le sérum frais contient en al)ondancc, et qiie le 
chaiilTagc à òó" rend inactivc. Le venin renferme-t-il une matière 
eomi^rable aux sensibilisatrices, c'est-à-dire réclamant la collabora- 
tion do l'alexine? Tandis que l'aloxine se montre très altcrable, Cal- 
meLle (1902) constate que le sérum chaufTc à SS** est encore parfaitement 
apte à permettre l'hémolyse en présence du venin, Kyes et Sachs 
m-onlrent que le principe auquel le sérum doit ce pouvoir est en réalité 
la lécithine ; d'après Kyes, le venin se combine à celle-ci pour former 
le « cobralécithide », matière soluble dans l'eau, l'alcool, insoluble dans^ 
l'étlier et l'acetone. Ce nouveau produit est très puissamment hémo- 
lytique, mais non neurotoxique. Le sérum antivenimeux enlève au^ 
venin de cobra l'aptitude à reagir avec la lécithine, mais est inactif«.' 
à l'égard du cobralécithide (ISIorgenroth, 1905) ; en efTet, si en l'abscnce' 
d'antitoxine on mélange le venin et la lécithine, le pouvoir hémolytique 
cngendré ne disparait pas lorsqu'ensuite on ajoute l'immunsérum^ 
En réalité, il résulte des recherches de Ludecke, de Manvvaring, ef 
surtout de celles de Delezenne et jVPi<> Ledebt (1911), que le venin 
de cobra contient un ferment, neutralisable d'ailleurs par le sérum 
antitoxique, capable de décomposer la lécithine en produisant aux 
dépens de celle-ci une substance puissamment hémolytique. Il s'agit 
donc, non pas d'un compose de venin et de lipoide, mais d'un 
derive lécithinique. Le venin d'abeilles se comporte, vis-à-vis de la» 
lécithine, comme le venin de serpent (Morgenroth et Carpi, 1906). En 
résumé, aucun rapprochement valable ne saurait étre établi entre les 
rapports que contractent, d'une part, le venin et la lécithine, de l'autre,. 
la sensibilisatrice et l'alexine des sérums hémolytiques. 

C'est en opérant sur le jaune d'oeuf que Delezenne et Ledebt ont pu^ 
élucider complètement ce problème assez délicat du mode d'action 
du venin sur la lécithine. Il sufllt de traces infimes de venin, un cin- 
quantième de milligramme par exemple, pour transformer en deux 
à trois jours, à 50^, tonte la lécithine contenue dans un jaune d'oeuf ;. 
si la dose de venin est plus forte, la réaction est notablement plus 
rapide ; lorsqu'elle s'est accomplie. on évapore le liquide dans le vide ; 
la poudre obtenue est épuisée par l'acetone à froid, séchée, puis traitée- 
par l'alcool absolu qui dissout le principe actif. On precipite celui-ci 
par addition d'éther, et l'on obtient une poudre bianche que l'on épure 
ultérieurement et fait cristalliser. 11 sufTit d'un centigramme environ 
de cette matière, soluble dans l'eau et l'alcool, et dénommée lysoci- 
thine. pour déterminer l'hémolyse complète et presque instantanée 
des globules rouges contenus dans un Utre d'émulsion à 5 p. 100 dans 
la solution physiologique, de sang lave de cheval. L'action hémolytique 
de la lysocithine est empéchée par la cholestérine, qui se fixe sur cette 
matière ; Walbum (1910) avait déjà remarqué quo la cholestérine 
abolit le pouvoir lytique du mélange venin-lécithine. La lysocithine 
détruit aisément aussi les cellules du foie, du rcin, du cervcau. Elle est 



280 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

très toxique pour les poisons ou tétards qu'on immerge dans ses solu- 
tions (Ledebt, 1914). Delezenne et Fourneau (1914) ont poursuivi 
l'étude chimique de la lysocithine et montré qu'elle est l'anhydride 
de l'éther mono-palmito-phosphoglycérique de la choline. Par son fer- 
ment, qui agit sur les phosphatides, mais non sur les graisses neutres 
et n'est dono pas une lipase, le venin enlève à la lécithine les acides gras 
non saturés et notamment l'acide oléique. La présence de sels calciques 
favorise beaucoup l'activité du ferment. 

Divers auteurs ont pensé que la production anormale in vivo de 
dérivés hémolytiques de la lécithine intervient peut-étre dans l'étio- 
logie de certains états ancmiques. 

Delezenne et Ledebt (1914) ont constate ce fait curieux que le 
sérum des serpents venimeux exerce une influence antidiastasique très 
prononcée sur le venin, à condition que celui-ci provienne de la méme 
espèce ; il empéche en conséquence la production de la lysocithine. 

Sérum antidìphtérique. — Les méthodes de préparation du 
sérum thérapeutique le plus important, le sérum antidiphtérique, ont 
atteint un haut degré de perfection. On s'adresse presque exclusive- 
ment au cheval (1). Les animaux doivent étre vigoureux, jeunes (on 
écarte d'habitudeceuxquidépassentdixans) et, bien entendu, exempts 
de tonte maladie infectieuse ; l'absence de la morve notamment doit 
avoir été garantie par l'application des méthodes révélatrices appro- 
priées. On a l'impression dans plusieurs Instituts sérothérapiques que 
les pur sang conviennent mieux. Le sexe n'a pas d'influence sensible. 
Des animaux également vigoureux, de mème àge, aussi ressemblants 
que possible à tous égards et soumis en méme temps au méme traite- 
ment, peuvent cependant se distinguer les uns des autres, de la fagon 
la plus nette, par la puissance du sérum qu'ils fournissent; on observe 
souvent des écarts considérables : tei sérum titrera sept ou huit cents 
unités antitoxiques, tei autre deux cents à peine, et aucun indice fidèle 
ne permet de prévoir la qualité du produit que l'on obtiendra. En gene- 
ral, le fait que les animaux répondent aux injections par une réaction 
thermique assez vive à une signi fication favorable; la présomption 
néanmoins est loin d'étre absolue. D'autre part, l'apparition habituelle, 
après les injections, d'oedèmes étendus et persistants n'est pas de bon 
augure. Les spécialistes les plus expérimentés ont encore des surprises 
et il n'est pas rare que les prévisions qui semblaient les mieux fondées 
soient démenties au moment où le sérum récolté est soumis au titì-age. 
Certains chevaux, rares heureusement, sont si sensibles au poison 



(1) Certains Instituts préparent du sérum antidiphtérique de mouìon 
ou de boeuf, destine aux personnes déjà injectées auparavant de sérum 
de cheval, et à qui, dans la crainte d'accidenls anaphylactiques, on pré- 
fère ne pas administrer cncorc le sérum de mème espèce. 



POU volli ANTITOXIQUE 281 

diphtérique que l'on ne peut poursuivre leur immunisation : ils mani- 
festent de la paralysie diphtérique qui s'annonce par un vacillement 
de l'arrière-train. 

Il est indispensable d'employer une bonne toxine ; on obtient cou- 
ramment, en utilisant notamment un bacille très toxigène isole en 
Amérique par Williams, en 1894, et qui a été transmis à de nombreux 
Instituts, un poison tuant le cobaye de 250 grammes à dose de 0<=c,005; 
la dose minime mortelle ne doit pas étre supérieure à 0<=c,01. On se 
sert dans certains Instituts, pour conimencer la vaccinatión, de toxine 
affaiblie par addition.de solution iodo-iodurée (Roux), ou d'une 
quantité convenable d'antitoxine : Babès a montré, en effet, que les 
mclanges toxine-antitoxine provoquent encore la sécrétion de l'anti- 
corps. Ultérieurement, on administre la toxine pure. Mais cette tech- 
nique n'est pas obligatoire, on peut dès le 'début injecter de faibles 
volumes de poison intact. D'habitude on injecte tout d'abord Occ,01, 
puis Occ,02, 0cc,05, 0<^c,l,..., en adoptant comme principe que, lorsque 
l'animai supporto bien une injection,'On lui administre le surlendemain 
ou le jour suivant un volume doublé du poison. A vrai dire, il arrive 
souvent, surtout lorsque les quantités employées deviennent assez 
fortes, qu'on soit obligé d'allonger les intervalles entre les injections, 
et d'accroitre les doses avec plus de ménagement. 11 faut attendre que 
la temperature soit retombée à son niveau normal et que les osdèmes 
aient disparu ; on tient compte également de l'état general ; si l'appétit 
fait défaut et que l'animai ne s'alimente plus bien, on procède plus 
lentement et accorde quelque répit. Lorsqu'on a atteint une dose 
d'environ 200 ou 250 centimètres cubes, on extrait, le cinquième jour 
après l'injection, une petite quantité de sang, et immédiatement après 
on administre encore 250 ou 300 centimètres cubes de toxine. L'échan- 
tillon recueilli est soumis sans délai au titrage. Parfois, à ce moment 
déjà, le sérum se montre très actif ; dans ce cas l'animai peut étre 
abondamment saigné sept ou huit jours après la dernière injection ; 
si le sérum s'est révélé mediocre, on reprend les injections jusqu'à 
donnor un demi-litre de toxine. S'il s'agit d'animaux qui assez rapi- 
dement sécrètent une antitoxine très abondante, fournissent un sérum 
titrant par exemple 400 unités ou davantage, on fait à trois jours 
d'intervalle deux saignées de six litres ; on accorde alors au cheval 
un rcpos de trois ou quatre semaines, puis, reprenant l'immunisation 
en vue d'une seconde prise de sang, on pratique cinq ou six injections : 
on administre d'abord un peu moins de poison que n'en comportait 
la dernière injection de là sèrie précédente, puis on augmente les 
doses jusque 500 ou 000 centimètres cubes par exemple. Si, par 
contre, on constate que l'animai méme longuenu nt immunisé ne fournit 
qu'un sérum moyen, titrant 200 à 300 unités, mieux vaut le saigner 
à blanc. On prend d'abord 10 à 12 litres à la jugulaire, puis, couchant 
l'animai, on s'adresseà la carotide ; onoblicnl jiin^^i d'hnbitude environ 



282 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSEfìUMS 

35 litres de sang, soit environ 17 litres de sérum. En somme, la sai- 
gnée totale ofTre de sérieux avantages, car elle fournit aii moins trois 
fois plus de sérum qu'une saignée partielle assez modérée pour ne pas 
trop affaiblir l'animai ; en outre, la première saignée, pratiquée au 
moment judicieusement choisi où l'immunité antitoxique est parve- 
nue à son point culminant, procure dans la majorité des cas un sérum 
nettement supérieur à celui qui provient des saignées ultérieures. Le 
pouvoir antitoxique passe en efTet par un maximum, d'où il déchoit 
en general assez vite malgré la reprise des injections.Tel animai qui, 
lors de la première saignée, donne un sérum titrant 500 unités, fournit 
après une seconde sèrie d'injections un sérum dont le pouvoir ne 
dépasse pas 300 unités. Plus tard, et quoi qu'on fasse, la puissance 
souvent s'abaisse encore très notablement pour graviter autour de 
100 ou 150 unités ou tomber méme beaucoup plus bas (1). Parfois, 
mais assez rarement, le titre se maintient beaucoup plus longtemps à 
un niveau élevé. 

Chaque injection de toxine au cours de l'immunisation détermine 
(Brieger et Ehrlich, Salomonsen et Madsen) un abaissement brusque 
du titre antitoxique du sang, bientòt suivi, gràce auprocessusréaction- 
nel, d'une ascension qui dépasse le niveau primitif. 

L'évaluation de la puissance du sérum démontre clairement qu'au 
cours de la première sèrie d'injections l'organisme, surpris et vic'em^ 
ment stimulé, répond au traitement vaccinant par une réaction beau- 
coup trop énergique ; en general, la quantité d'antitoxine sécrétée 
dépasse considérablement les besoins : le sang de l'animai pourrait 
neutraliser des doses de poison infmiment supérieures à cellesqueron 
injecte. Il est assez naturel, dans ces conditions, que le titre antitoxique 
s'abaisse ultérieurement, et que l'organisme, mesurant mieux son effort 
dèfensif, le proportionne plus exactement au danger contre lequel il 
doit se protéger. 

Les diverses voies d'introduction ont été essayées. Il est reconnu 
qu'il vaut mieux injecter le poison diphtérique dans le tissu cellulaire 
sous-cutané. Il est recommandable, pour les injections copieuses, de 
ne pas faire pénétrer au mème point du tégument la quantité totale 
de toxine, mais de la répartir en plusieurs régions de manière à rendre 
la résorption plus aisée. L'inoculation intraveineuse, très favorable à 
la production des anti-endotoxines ou des anticorps antimicrobiens. 



(1) De tels animaux continuent néanmoins h manifester vis-à-vjs du 
poison diphtérique une immunité très solide. Mais il faut considérer que 
la quantité totale de sang d'un cheval dont le sérum, devenu très peu 
actif, ne titre plus que quelques unités antitoxiques par centimètre cube, 
est encore capable de neutraliser une dose formidable de toxine, dépas- 
sant de beaucoup celle que comportent les plus copieuses injections 
auxquelles les animaux sont soumis. 



POUVOIR ANTITOXIQUE 283 

n'est pas à conseiller pour l'oblention des sérums antidiphtériquo et 
antitétanique. 

La valeur du scrum se mesure d'après des procédés d'une exactitude 
très satisfaisante, parmi lesquels celui d'Ehrlich est de beaucou[» le 
plus utilisé actuellement. Gomme il est impossible d'obtenir la toxine 
ou l'antitoxine à l'état pur, et qu'aucun réactif chimique n'en permei 
le dosage, on est bien obligé d'évaluer la quantité de ces principes en 
mesurant leurs efl'ets : c'est l'organisme vivant qui sert de réactif ; 
on détermine, pour le bouillon toxique, la dose minima mortelle, et 
pour le sérum, la quantité qu'exige la neutralisation d'un certain 
volume du poison. Mais ici surgit une complication. La toxine diphté- 
rique se modifìe avec le temps de facon à devenir moins nocive tout en 
gardant beaucoup mieux son pouvoir de neutraliser l'antitoxine; selon 
l'expression d'Ehrlich, elle se transforme en « toxoide », et l'on constate 
que cette métamorphose ne s'accomplit pas au méme degré dans tous 
les échantillons de bouillon où le bacille diphtérique a vécu : la teneur 
relative en toxine encore intacte et en toxoide n'est pas la méme ; en 
d'autres termes, si l'on compare divers échantillons de poison au point 
de vue tant de la toxicité que de l'aptitude à saturer l'antitoxine, on 
trouve souvent que ces deux propriétés ne sont pas, dans tous, déve- 
loppées selon le méme rapport, la dose minima mortelle de chacun 
d'eux ne correspondant pas, pour tous, au méme volume du méme 
sérum. Par conséquent, dans divers laboratoires utilisant chacun la 
toxine qu'il a préparée, le titrage d'un seul et méme sérum (c'est-à- 
dire la détermination de la quantité neutralisant la dose mortelle ou 
un certain multiple de celle-ci) pourrait conduire à des résultats dis- 
co; dants. Nous avons recouru déjà à la comparaison avec le phosphore 
ordinaire vénéneux qui peut se transformer en phosphore rouge inof- 
fensif, sans que la capacité de combinaison avec l'oxygène se modifle : 
si l'on étudiait divers échantillons contenant les deux phosphores en 
proportions différentes, on trouverait qu'une dose minima mortelle 
s'unit à un volume d'oxygène différent selon les échantillons. 

Étant donne qu'on n'a pu formuler jusqu'à présent un procède de 
préparation de la toxine diphtérique susceptible de garantir la cons- 
tance du rapport entre la toxicité et le pouvoir neutralisant, et attendu, 
d'autre part, que le sérum antitoxique. à condition d'étre conserve à 
l'état soc, dans le vide et à l'abri de la lumière, est pour ainsi dire 
inaltérable, mieux vaut prendre comme étalon l'anticorps, et choisir 
une unite antitoxique d'ailleurs conventionnelle mais désormais inva- 
riable. C'est ce qu'a fait Ehrlich. Prenant une toxine fralchement 
préparée et très active (contenant beaucoup de toxine proprement 
dite et peu de toxoide), il a appelé unite antitoxique le poids x d'un 
sérum (desséché et conserve dans les conditions favorables que nous 
venons d'indiquer) qui, ajouté à 100 doses mortelles, représente à très 
peu près la quantité exactement neutralisante, c'est-à-dire modifìe le 
poison de fa^on telle, que le cobaye de 250 grammes, injecté du mélange. 



284 PRINCIPALES FONCTJONS DES IMMUNSÉRUMS 

ne meurt qu'après quatre jours ou survit après avoir été très malade. 
Le sérum sec utilisé dans cet essai est soigneusement conserve. Ulté- 
rieurement, à n'importe quel moment, et en se servant de n'importe 
quelle toxine, on peut déterminer pour celle-ci le volume y, variable 
d'ailleurs selon l'échantillon de poison employé, qui se laisse neutraliser 
comme il vient d'étre dit par l'unite antitoxique, c'est-à-dire par le 
poids X du sérum-étalon desséché. Le volume y étant connu, on peut, 
cela va sans dire, si l'on désire augmenter la provision de sérum-étalon, 
reproduire alors, au moyen d'un sérum antidiphtérique quelconque, 
l'unite antitoxique, en recherchant le poids de ce nouveau sérum sec qui 
correspond au volume toxique y qu'on vient de déterminer. Le labora- 
toire d'Ehrlich était chargé de veiller avec le plus grand soin à la garde 
de l'unite antitoxique et de garantir sa constance ; il fournissait de 
temps à autre, aux Instituts producteurs de sérum qui ont adopté la 
méthode, une petite quantité de sérum-étalon, redissous dans de la 
glycérine étendue et dilué de fagon que 1 centimètre cube du liquide 
renferme exactement une unite antitoxique. Ces Instituts recherchent 
alors, pour la toxine dont ils disposent, la dose y correspondant à cette 
unite et peuvent dès lors, l'ayant déterminée, titrer un sérum anti- 
diphtérique : il suffit de trouver la dose de ce sérum qui, ajoutée au 
volume y de la toxine, donne avec cclle-ci un mélange ne tuant le 
cobaye de 250 grammes qu'au bout de quatre jours (1). 



(1) On a soin de réserver pour Ics titrages une toxine très active et 
conservéc depuis longtcmps (sous une couche de tol'iol, à basse tempe- 
rature et à l'abri de la lumière), c'est-à-dire qui a déjà pu subir les chan- 
gements dont elle est susceptible, et qui, parvenue ainsi à un état d'éc-ui- 
libre sufTisamment stable, ne se modifie sùrcmcnt pas quant au pouvoir 
de neutraliser l'antitoxine ; il est bon au surplus de vérifier de temps 
à autre sa constance par rapport à J'unité antitoxique, On trouve 
souventque le volume ?/ correspondant à cclle-ci est compris entro Qcc, 20 
et Occaso Soit donc à déterminer avec précision ce volume. Préparons 
deuxmélanges A et B contenant tous deux 1 centimètre cube de sérum- 
étilon (unite antitoxique), et dont l'un (A) renferme 0''c,20, l'autre (B) 
0cc^30 du poison étudié. Un quart d'heure plus tard (il faut laisser à la 
réaction le temps de s'effectucr complètement), inoculons les mixtures, 
scus la peau du ventre, à deux cobayes pesant 250 grammes. Supposons 
que le cobaye injecté de A resiste, tandis que celui qui a recu B succombe. 
Inoculons alors un mélange de l'unite antitoxique et de 0cc,25 du poison. 
Selon que le cobaye meurt ou survit, on conclut que le volume y cherché 
est compris entro 0«'c,20 et 0cc,25, ou bien entro 0cc,25 et 0<=c,30, et l'on 
poursuit ces tàtonnements jusqu'à ce qu'il soit exactement déterminé. 
11 va sans dire que, pour ne pas étre induit on orreur par les différences 
individuelles de sonsibilité, il faut faire porter ces essais sur un nombre 
sufflsant de cobayes, pesant d'ailleurs toujours 250 grammes. Supposons 
maintenant, pour flxer los idées, que le volume y de la toxine en expé- 
rience, c'est-à-clire le volume qui, additionné de l'unite antitoxique, tuo 
le cobaye au bout de quatre jours, soit trouvé égal à Ccc^23, et prosédons 
au titrage d'un sérum que nous présumons contenir (c'est le cas de nom- 



POV volli ANTirOXIOUE Jò . 

Un sóruin LitraiiL 100 unités par centimètre cube doit ótre considerò 
comme très bon ; le sérum d'animaux assez nombreux malheureuse- 
ment n'atteint pas ce degré de puissance, efe il convieni d'éliminer 
comme insufllsamment actif le produit de certaines saignées. Dans 
quelques pays, les flacons de sérum se vendent à des prix en rapport 
avec le nombre d'unités qu'ils recèlent. Il en résulte que les enfants 
richos ont plus de chances de guérir que ceux doni les parents sont 
dans la gene ; d'autre pari, tout progrès réalisé dans la technique de 
la préparation, et qui se traduit par une élévation du titre, profite non 



bri'ux sérums) un nombre d'unités antitoxiques compris entre 250 et 
500 par centimètre cube. 

Préparons dans aes vorrcs à picd stériles deux mélanges contenant 
0cc^o3 (ìe poison (\v3lunie ij) et dont l'un renferme 1/250 de centimètre 
cube, l'aulre, 1/500 de centimètre cube de sérum. Au bout d'un quart 
d'heure, injectons ces mélanges à deux cobayes. Si le premier survit, 
tandis que le second succombe, le sérum éprouvé contient plus de 
250 unités par centimètre cube, mais moins de 500. Tenant comptc de ces 
indications, on inocule de nouveaux mélanges, rcnfermant par exemple 
1/300 et 1/400 de centimètre cube de sérum, et Fon arrive bientòt ainsi 
au titre exact, On peut se contenter, dans la pratique, d'un titrage d'une 
précision relative, comportant une approximation d'environ 25 unités. 
Par exemple, si l'oi trouve que le sérum protège fort bien le cobaye à 
dose de 1/100 de centimètre cube, mais n'empéche pas la mort à dose de 
1/450 de centimètre cube, on peut se considérer comme sufTisammenl 
renseigné. 

Il est superflu de dire que, pour faciliter les opérations, on a soin de 
diluer tout d'abord la toxine et le sérum. A 1 centimètre cube de toxine, 
on ajoute 9 centimètres cubes de solution physiologique, et (si le vo- 
lume y = 0cCj23) on prend 2cc,3 de cette dilution. D'autre par t, on mélange, 
dans un flacon sérile, 0^^,ò de hérum et 49^0^5 de solution physiologique. 
On emploic des pipetles jaugées, chacune d'clles seivaut toujours au 
méme usage, et qu'on a soin, après l'expérience, de rincer à l'eau, puisà 
l'alcool, les conservant ensuite à sec et à l'abri de la poussière. On 
rem irque que les quantités de sérum se comptent, non en fractions 
dècimi !es, mais en fractions ordina ires ; par exemple, pour prélever 
1/350 de centicnétre cube de sérum pur, il L ut prendre 0<=c,2857 de 
sérum dilué à 1 p. 100 dans la solution physiologique, et ces conversions 
sont assez incommodes. Aussi emploie-t-on avec avantage, à l'Institut 
Pasteur de Bruxelles, pour mesurer le sérum dilué, une pipette mince 
et longue, graduée, contrairement à la coutume, en fractions ordinaires, 
c'est-à-dire portant de bas en haut des traits marqués des chiffres 500, 
475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, ces 
traits correspondant à des volumes égaux respectivement à Occ.2, 0cc,210, 
0c«,222, 0cc,235, 0cc,25, 0cc,266, ..., 0cc,666 de la dilution à 1 p. 100, 
soit à 1/500, 1/475, 1/450, ..., 1/150 de centimètre cube de sérum pur, 
Gct instrument permet naturellement aussi de titrer des sérums conte- 
nant par cenlimètre cube un nombre d'unités supérieur à 500 ; il sulTit 
de diluer le sérum à 0,5 p. 100, et de considérer les diverschilTres comme 
doublés. Nous citons ces menus détails de technique parce qu'ils fa- 
eilitent le travail courant et plutòt fastidieux du titrage du sérum. 



286 PBINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

aumalade, mais aii producteur. Il est plus humain, et c'est ce quo les 
Instituts Pasteur notamment ont fait dès le début, de mélanger les 
sérums provenant de plusieurs chevaux et d'obtenir ainsi un produit 
moyen dont au surplus l'on s'efforce, en perfectionnant les méthodes 
et se montrant plus sevère dans la sélection des chevaux, d'améliorer 
la qualité sans que le prix s'en ressente. 

Conserve sans précautions spéciales, à l'état liquide et au contact de 
l'air, le sérum antidiphtérique méme à l'obscurité subit une baisse 
d'activité assez notable dans les premiers mois, mais qui ne s'accuse 
plus beaucoup dans la suite. En general, au bout d'un an il possedè 
encore environ 75 p. 100 de sa valeur première. L'afTaiblissement est 
plus accentué si le sérum est conserve à une temperature assez élevée. 

La résorption du sérum antidiphtérique est plus rapide lorsqu'il est 
introduit dans les muscles, mais comme on a généralement recours à la 
voie sous-cutanée, on a mesuré la valeur antitoxique que le sang de 
l'individu traité acquiert après une injection sous la peau. Par exemple, 
si à un homme pesant 70 kilogrammes on injecte 20 centimètres cubes 
de sérum titrant 450 unités par centimètre cube, soit au total 9 000 uni- 
tés, on trouve après quelques heures des traces d'antitoxine dans le 
sang. La teneur s'élève graduellement le lendemain et atteint son 
maximum (1,13 unite par centimètre cube de sérum) au bout de qua- 
rante-huit heures seulement ; elle se maintient à ce niveau pendant 
deuxoutrois jours, puis descend lentement ; au bout de trois semaines 
on ne trouve plus d'antitoxine. 

Sérum antitétanique. — Par suite de l'extréme sensibilité des che- 
vaux à la toxine tétanique, l'immunisation contre ce poison, à laquelle 
on procède en vue d'obtenir le sérum, doit étre conduite avec une pru- 
denceextréme;elle est particulièrement longue et delicate. On emploie, 
pour les quatre ou cinq premièresinjections, de la toxine additionnée de 
un oudeuxvolumes de solution iodo-iodurée de Lugol; si elles sont bien 
supportées, on inocule ensuite prudemment de la toxine pure. Les 
méthodes de titrage du sérum antitétanique ne sont pas aussi satis- 
faisantes que celles dont on dispose pour le sérum antidiphtérique ; 
l'accord sur la valeur comparative de ces procédés ne s'est pas encore 
entièrement réahsé. La méthode Behring-Ehrlich comporte, comme 
celle qui s'apphque au sérum antidiphtérique, un sérum-étalon, l'unite 
antitoxique étant la dose d'antitoxine qui sufiQt exactement à neutra- 
liser une dose de toxine (fraìche, c'est-à-dire où la transformation en 
toxoide ne s'est pas sensiblement effectuée) capable de tuer 4 millions 
de souris pesant 10 grammes. Le sérum employé pour la thérapeutique 
humaine contieni fréquemment 4 unités semblables par centimètre 
cube. En Amérique, le laboratoire de la Sante publique conserve pour 
les titrages un poison dont on a déterminé la dose minima mortelle 
pour le cobaye, l'unite antitoxique valant le dècuple de la quantité 



POUVOIR AGGLUTINANT 2^7 

de séruni capable de préserver pendant quatrc-vingt-seize lieurcs un 
cobaye pesant 350 grammes contre le centuple de la dose mortelle 
minima. On a soin au surplus de conserver, en poudre sèdie et à l'obs- 
curité, des sérums dont la puissance a été exactement mesurée et qui 
évcntuellement décéleraiont une altération du poison-étalon. 

On est parvenu à concentrer les antitoxines en recourant à certaines 
méthodes d'extraction que nous considérerons à propos des propriété» 
générales des anticorps. 



POUVOIR AGGLUTINANT 

Conditions d'apparition et aspect du phénomène. — Au point 
de vue historiquc, il y a lieu de remarquer que la découverte de l'agglu- 
tination par les immunsérums se fit en deux temps. Cela se con^oit 
aisément, car deux techniques différentes peuvent mettre le phénomène 
en évidence : on peut ensemencer dans l'immunsérum une trace du 
microbe, lequel subit alors l'agglutination tout en se multipliant, ou 
bien mélanger à l'immunsérum une culture déjà développée, les 
microbes manifestant alors l'agglutination extemporanée. La pre- 
mière expérience fut réalisée tout d'abord par Charrin et Roger (1889) ; 
à ces auteurs revient le mefite d'avoir pour la première fois montré que 
le sérum d'un animai immunisé se comporte, vis-à-vis du microbe 
en jeu, autrement que le sérum normal. Ensemencé dans le sérum 
d'un lapin neuf, le bacille pyocyanique se multiplie en communiquant 
au liquide un trouble uniforme. Ensemencé dans le sérum d'un lapin 
vaccine contre ce germe, il se développe en formant des grumeaux 
qui se déposent, tandis que le liquide reste limpide ; on constate au 
microscope la tendance très prononcée des éléments microbiens à se 
grouper ; ils poussent en formant des chaìnettes au lieu de se séparer 
promptement ; ils sont immobiles et s'enchevétrent en amas compacts. 
En 1891, Metchnikoff fit des observations tout à fait analogues pour 
ce qui concerne le Vibrio Metchnikovi et le pneumocoque, microbe à 
propos duquel Issàeff et IvanofY, en 1893, retrouvèrent le méme fait. 

Dans ces expériences, l'immunsérum, servant de milieu de culture, 
agit sur les microbes à dose relativement très grande et le phénomène 
se manifeste seulement au fur et à mcsure que les germes se multi- 
plient. Mais en réalité une dose d'immunsérum méme très faible est 
capable de réunir en amas une quantité relativement considérable 
de suspension microbienne. C'est ce que Bordet reconnut en 1895 : 
ayant délayé dans de la solution physiologique de NaCl une culture 
sur miheu solide (gelose) de vibrion cholérique, il constata que l'addition 
d'une trace de sérum provenant d'un animai immunisé a pour effet 
d'abord d'immobiliser presque instantanément les microbes, ensuite 
de les agglomérer promptement en amas visibles à l'opil nu comme des 



283 PfìlNCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

points blanchàtres. Le sérum d'animai normal, ajouté à la suspension 
microbienne en dose correspondante, ne produit aucunement cet eflet. 
Bordet constata en outre que le choléra-sérum chauflé à oo-GO» con- 
serve cette propriété agglutinante, laquelle est par conséquent sépa- 
rable du pouvoir bactéricide dont, comme nous le verrons bientòt, le 
choléra-sérum est également doué. L'année suivante (1896), Gruber et 
Durham confirmèrent et étendirent les observations de Bordet ; ils 
étudièrent plusieurs immunsérums, actifs par exemple vis-à-vis du 
bacille typhique ou du bacillo coli, et purent ainsi attirer particulière- 
ment l'attention sur le caractère spécifìque du pouvoir agglutinant. 

Farmi les manifestations de l'activité des immunsérums, l'aggluti- 
nation est certes la plus aisée à constater, l'emploi du microscope n'est 
méme pas indispensable, et d'autre part, on obtient des sérums qui pro- 
voquent le phénomène à dose extraordinairement faible. Par exemple. 
une culture de bacille typhique ou de vibrion cholérique, développée 
en tube de gelose de format ordinaire ensemencé sur tonte la surface 
nutritive, et qu'on délaie dans 10 centimètres cubes de solution phy- 
siologique, s'agglutine sous l'influence d'une dose de sérum qui peut 
ne pas excéder quelques milligrammes. On volt bientòt le trouble 
uniforme et laiteux de l'émulsion se résoudre en flocons blanchàtres 
de plus en plus volumineux, qui descendent lentement sous l'action de 
la pesanteur, et se rassemblent au fond du vase, tandis que le liquide 
surnageant s'éclaircit presque complètement. L'aspect rappelle étran- 
gement celui de ces précipités caillebottés familiers aux chimistes. Agi- 
tés, les amas se disloquent pour se reconstituer bientòt. L'observation 
au microscope, en goutte suspendue, est surtout intéressante lorsqu'il 
s'agit de microbes mobiles. Au contact d'une quantité d'agglutinine 
suffisante, presque subitement les mouvements s'arrétent, il semble 
que les germes soient frappés de mort ; cette impression très nette est 
d'ailleurs trompeuse, car les microbes paralysés conservent leur vitalité 
et leur aptitude à la multiplication. Bientòt après, et plus vite encore 
si Fon favorise le phénomène en inclinant doucement la lame à plusieurs 
reprises, faisant ainsi rouler les germes, ce qui multiplie les chances 
de contact, on volt les microbes adhérer les uns aux autres dès qu'ils 
se sont touchés, se groupant ainsi en amas compacts, comme si quelque 
matière visqueuse les engluait. Si la dose de sérum agglutinant est un 
peu faible, la majorité seulement des microbes s'immobilisent complè- 
tement et forment des ìlots entre lesquels s'élancent et glissent de rares 
individus spécialement résistants et qui paraissent indemnes ; chez 
d'autres gernies, assez nombreux, la mobilité est non pas abolie, mais 
visiblement atteinte : ils remuent sur place et souvent adhèrent par 
un bout à un amas microbien, l'extrémité libre s'agitant par brusques 
secousses comme si l'élément cherchait à se détacher. 

L'agglutination s'effectue méme à temperature basse, elle est un 
peu plus rapide à l'étuve. 



POLI volli A(i(iL[n'l\A.\T 28D 

J.e miorolie joue dans l'agglulination un role ontièrrnicnt passif. 
(lunime Bordet (1896) le déiiiontra, sa vitalité u'iutervicnL pas : des 
vil)nons tuós par le chloroforme s'agglutinent encoie. Les microbes 
tués par le chaulTage à 56° se coniporteriL de mème (Widal et Sicard, 
Van de Velde). A vrai dire, des tempéralures noLableinent plus élevées 
ont fréquemment poiir efì'et de modifier la constitution physicorchi- 
mique des germes assez profondément pour les rendre moins aptes à 
subir l'agglutination sous l'influence de riinmunsérum. La stérilisation 
par le formo! respecte l'agglutinabilité (Widal et Sicard, 1896). 

La production d'agglutinines chcz les animaux qu'on iniiiiuuise 
est un fait general ; on fait apparaitrc ces anticorps en injectant les 
microbes les plus variés, pathogènes ou dépourvus de virulence, 
Néanmoins, l'aptitude à l'agglutination est fort inégalement déve- 
loppée chez les diverses espèces microbicnnes. Le vibrion cholérique, 
le bacillo typhique offrent une sensibilité exquise à Tintluence agglo- 
merante des sérums correspondants ; les bacilles pyocyaniques, pes- 
teux^ tctanique, coquelucheux, morveux, dysentérique, certaines races 
de bacille coli, beaucoup d'autres encore, sont bien agglutinables ; 
d'autres, les bacilles charbonneux, diphtérique, septique, le pneumo- 
coque, le streptocoque et diverses espèces appartenant au groupe des 
cocci, s'agglutinent médiocrement ; le bacille de Friedlander, certains 
coliformes, divers microbes encapsulés s'agglomèrent à peine sous 
l'influence du sérum agissant mème à forte dose. Les microbes mobiles 
s'agglutinent en general aisément, cette règie n'est pas absolue. On a 
pu obtenir des sérums agglutinant des /champignons inférieurs,/ tels 
que VOìdium albicans (Roger), les levures (Malvoz, Bissérié), les para- 
sites Hès^porofrichoses (Widal et Abrami), les spores microbicnnes 
(Defalle). Des protozoaires parasites, tels les trypanosomes, peuvent 
sagglutiner sous l'influence du sérum approprié. 

Diverses races d'une méme espèce microbienne peuvent se monlrer 
inégalement sensibles à l'influence du sérum correspondant. Ce fait 
qui a été signalé pour le bacille typhique, le bacille coquelucheux, etc, 
tient soit à ce que ces variétés ne contiennont pas en méme abondance 
l'antigene susceptible de reagir avec l'agglutinine, soit à un état 
physico-chimique un peu différent des protéines microbiennes, qui 
résistent plus ou moins efTicacement aux influences floculantes, c'est- 
à-dire ne sont pas douées exactement au méme degré de ce caractère 
ipion appello la stabilite colloidale. 

Un fait qu'on retrouve communément lorsqu'il s'agit de microbes 
bien agglutinables, mais qui s'observe partois aussi lorsqu'ils ne le sont 
(jue médiocrement, c'est l'association en chaìnettes des germes cultivés 
dans l'imnmnsérum. Vinsi le pneumocoque, qui normalement pousse 
en diplocoqucs isolés, donne dans le sérum actif des chapelets ana- 
logues à ceux des strept'ocoques ; nous venons' de voir que Charrin et 
Roger avaient déjà remarqué ce phénomène à propos du pyocyanique. 
L'Immunilé 19 



290 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSERUMS 

Les microbcs tués, qui sont encore agglutinables, sont aptes égale- 
ment, lorsqu'on les inJGcte aux animaux, à provoquer rapparilion 
d'agglutinines ; c'est ce que Widal et Sicard, Lévy et Bruns, ont démon- 
tré. Très fréquemment, les liquides où les microbes ont macere, les 
filtrats de culture, Ics extraits où une certame proportion de l'antigene 
a pu se diffuser, jouissent aussi de cette propriété (Widal et Sicard). 
L'injection de tuberculine (Arloing), de malléine (Bonome), commu- 
nique au scruni un pouvoir agglutinant vis-à-vis des bacilles tu])erru- 
leux ou morveux. 

Gomme celle des autres anticorps, la production des agglutinines 
exige un certain délai. Parfois on la constate di'jà au bout de trois à 
quatre jours, mais c'est huit à douze jours api-ès rinjection que l'arti- 
vité du sérum s'élève à son point culminarit ; il va sans dire que la 
répétition des injections l'exalte. On obtient de bons résultats cn in' lo- 
duisant l'antigene sous la peau, dans les cavités séreuses, dans la circu- 
lation ou dans d'autres régions encore, telles que la chaml»re antérieure 
de l'reil. L'inoculation intraveineuse est la plus efficace, en ce sens 
que l'apparition de l'anticorps est un peu plus precoce et que la quan- 
tité d'antigene nécessaire semble moindrc : au surplus, généralem 'ut, 
des doses relativement très faibles suffisent. 

Lorsqu'on immunise un animai simultanément contre plusicurs 
espèces microbiennes, l'organisme fabrique plusicurs agglutinirifs, 
chacune d'elles étant respectivement appropriée et combinai tic à 
chacun des microbes mis en jeu (Castellani). 

Sérodiagnostic. — Ouand nous envisagcrons d'une facnn ui'iK'ijde 
le problème de la spécifìcité des anticorps, nous verrons que ce cai-ic- 
tère, si prononcc qu'il soit, n'est pas absolu ; les agglutinines m;' iii- 
moins se comportent comme des réactifs très délic^ts et très sùrs. 
A-t-on isole un bacille presume étre d'espèce cholériqu»- ou typhifiue 
et dont on désire pouvoir affirmer l'authenticité? On le cultivc en 
bouillon, ou bien, ce qui est encore préférable, on délaie dans la solu- 
tion physiologique de NaClune culture développée sur gt'lose. A l'énud- 
sion obtenue, on ajoute la quantité voulue, failde d'ailleurs. d'un 
sérum antityphique ou anticholérique dont on a contròlé Tactiviti' sur 
des germes entretenus au laboratoire et qui sùrement appartiennent 
à l'espèce correspondante. Si la présomption est fondée, le microbe 
éprouvé s'agglutine. Dans ces conditions, le microl^e représente l'in- 
connue, l'immunsérum est le réactif. Tout laboratoire chargé du con- 
tróle de la sante pu])lique doit posseder plusicurs sérums agglutinants, 
notamment antityphique, anticholérique, antidysentérique, aidi- 
pesteux. Mais on peut aussi réaliser l'inverse, on peut faire agii' sur 
un microbe connu' un sérum dont on veut vérifier la sp('ciricit('', et 
c'est ainsi que Widal et Sicard ont fourni au diagnosi ic de la fièvre 
typhoide, en 1896, un élément nouveau et très préci-'ux. 



POUVOIR AGGLUTINANT 291 

L'ólaboration dcs anticorps étant assez rapide, a le temps de s'ofTec-^- 
tiKM- au cours des maladies dont la durée est relativement longue.. 
'l'elle est la fièvre typhoide : en general, au bout du premier septénaire 
le séruni devient afr^lutinant. Eu égard à la spécificité remarquable 
de l'anLicorps, la nature de l'infection se révèle gràce à cet essai très 
simple consistant à mettre en présence, en proportions convenables„ 
le sérum suspect et le bacille typhique. Par exemple, si à 10 goutteK 
d'énuilsion niicrobienne obtenueen délayant dans lOcentimètres cubes- 
(!«' solution physiologique une culture sur gelose de format ordinaire,, 
on ajoute une goutte de sérum d'individu normal, on ne constate 
aucune modification du liquide, qui reste uniformément trouble et oìi 
les germes gardent leur mobilitò. Au contraire, s'il s'agit du sérum 
d'un typhisant, les mouvements s'arrètent et en quelques minutes les 
microbes se condensent en floeons très aisément visibles à l'oeii nu. 
Souvent, une goutte d'un telsérum suffit à agglutinerd'unefagon encore 
très perccptible 25 à 50 gouttes de l'émulsion. La persistance du pou- 
voir agglutinant dans le sérum est très variable selon les individus. 
Cette propriété parfois s'afTaiblit beaucoup ou mème disparaìt peu aprè& 
le décours de l'infection. Parfois elle se retrouve des années après la 
guérison (1) ; cette possibilité est susceptible d'induire le médecin en 
erreur ; lorsqu'en effet l'on constate qu'un sérum agglutine, on est porte 
h croirc à la nature typhique de la maladie actuelle, tandis q"ue ce 
pouvoir peut en réalité résulter d'une atfeinte antérieure de fièvre 
typhoide. Mais comme une telle infection passe rarement inapercue, 
l'interroga toire du malade, dans les conditions habituclles, sufTit à 
dissiper l'incertitude. On ne doit pas perdre de vue que la vaccination 
antityphique développe le pouvoir agglutinant, de telle sorte que le 
sérodiagnostic peut indnire en errfMir s'il s'agii d'individus qui ont 
subì ce traitement. 

D'autres maladies sont justiciables d'un sérodiagnostic analugue 
fonde sur l'agglutination : telles sont la morve (Wladimirolì, Mac 
Fadyean), la fièvre de Malte (Wright), les afTections paratyphiques 
(Achard et Bensaude), l'avortement épizootique des bovidés, eie. Il 
y a lieu de remarquer, pour la fièvre de Malte, que le sérum humain 
normal agglutine parfois assez fortement le microcoque, lorsqu'il n'a 
pas été chauffé ; les agglutinines spécifiques étant plus résistantes, 
Negre et Raynaud préconisent de chauffer tout d'abord vers 60° le 
sérum étudié. Dans la dysenterie, le pouvoir agglutinant n'apparaìt 
qu'assez tardivement, et ne peut donc guère ètre utilisé pour le diagnos- 
tic precoce. L'infection staphylococcique se laisse parfois déceler par 
l'agglutination. Le procède n'est pas applicable à la tuberculose, à la 
diphtérie, aux infections streptococciques, etc. Signalons encore que, 



(1) Chez ics porteurs chroniques de bacilles noUiinmcut. 



292 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMiySÉliUMS 

pour la fièvre typhcìde, on se trouve bien de l'emploi de suspensions 
microbicnnes tuées par addition de 1 ou 2 p. 1 000 de formol à 40 p. 100 
(Dreyer). Le spirochéte de la fièvre ietéro-hémorragique se laissant 
cultiver, on pcut utiliser pour le diagnostic le pouvoir agglutinant qui 
se développe au cours de cette maladie (Pettit et Vaudrcmcr, 1917). 

Agglutination des globules rouges. — Les microbes ou les 
champignons inférieurs sont-ils les sculs élcments susceptibles de subir 
l'agglutination spécifique sous l'influence d'un immunsérum approprio? 
Les sérums neufs ne sont pas entièrement dépourvus de l'aptitude à 
agglomérer les microbes, ils contiennent des agglutinines normales ; 
or, on constate d'autre part qu'ils agglutinent, parfois très nettement, 
les globules rouges appartenant à des espèces étrangères (1). Puisque 
la vaccination contre les microbes a pour effet de développer considé- 
rablemcnt la propriété agglutinante déjà présente dans les sérums 
neufs à l'état rudimenta-ire, pourquoi n'en serait-il pas de méme de 
l'immunisation contre les globules rouges étrangers? En injectant à 
plusieurs reprises à un organismo d'espèce A du sang défìbriné fourni 
par une espèce B, ne pourrait-on obtenir un sérum très puissamment 
et spécifiquement agglutinant vis-à-vis de ce sang B? Cette réflexion 
très simple conduisit Bordet à la découverte des sérums hémolytiques, 
dont nous considérerons quelques pages plus loin le pouvoir destruc- 
teur, mais qui contiennent aussi des agglutinines très actives. Ainsi 
le sérum d'un cobaye neuf, employé méme à dose relativement forte, 
n'agglutine que faiblement les globules rouges de lapin, lesquels, d'autre 
part, se réunissent rapidement en amas compacts lorsqu'on les met 
en présence du sérum provenant d'un cobaye soumis au préalable à 
quelques injections de sangdérd3rinéde lapin. Bordet, quiavait constate, 
à propos des microbes, l'indépendance des pouvoirs agglutinant et 
destructeur, démontra le méme fait à propos des globules : chauffé 
à 55° ou 60°, l'immunsérum hémolytique perd son activité cellulicide, 
mais conserve la propriété d'agglomérer les globules. La spécificité 
de tels sérums est tout à fait comparable à celle des sérums antimicro- 
biens : de méme que ceux-ci peuvent étre utilisés pour difTérencier les 
microbes, elle permet le sérodiagnostic des espèces animales. 

Certains microbes représentent mieux que d'.autres un matèrici 
propice à l'observation de l'agglutination. De méme, certains globules 
se laissent agglutiner très fortement par l'immunsérum correspondant ; 
d'autres sont plus rebelles. Ainsi, un lapin inoculé de sang de cobaye 
fournit un sérum très agglutinant pour les globules de ce dernier ani- 
mal ; traité par le sang de boeuf, il donne un sérum à vrai dire puis- 

(1) G'est ce que Creite avait incidemment constate il y a longtemps 
déjà, à une epoque où la significa tion que les faits d'agglutinatio» 
devaient acquérir pour l'immunité ne pouvait étre prévue. 



POU volli A(i<iLUTli\Ai\T 293 

samiiiciil Ih'iiioIn li([ii(', mais peu agglutinant ; en termes plus exacts, 
les globules de liceuf témoignent d'une aplitude très mediocre à sul «ir 
l'agglutination. 

Répartition. — Nous n'insisterons guère sur la répartition d"s 
agglutinines dans l'organisme, celle-ci se révélant très semblablc à 
celle des autres anticorps. Concentrées surtout dans le sang, les agglu- 
tinines soni susceptibles de passer dans le liquide d'oadème obtenu 
par comprossion veineuse (Bordet, 1895); elles se retrouvent en abon- 
dance dans la lymphe (Broudc et Carlson), dans les cavités séreuscs 
(Achard et Bensaude), dans le liquide retiré des bulles de vésicatoire. 
Elles peuvent passer en certaine quantità dans le lait, ainsique l'obser- 
vèrent notamment Widal et Sicard chez la souris, Achard et Bensaude 
rhez la femme, Bossaert chez la chèvre. Les chèvres infectées du micro- 
coque de Malte ont souvent un lait agglutinant. L'anticorps ne pénètre 
qu'en dose très faible dans le liquide encéphalo-rachidien (Widal et 
Sicard, Ciuca et Danielopolu) (1), dans l'humeur aqueuse (Bordet, 
Manouélian). La répartition dans l'immunitc passive est la méme. 

Gomme les antitoxines, les agglutinines injèctées à un organismo 
neuf se diluent simplement dans les humeurs de ce dernier, notamment 
dans le sang, où elles se retrouvent à un état de concentration en rapport 
avec la dose introduite et le volume des humeurs de l'animai traité, 
Le pouvoir agglutinant étant aisément mesurable, se prète à de telles 
évaluations quantitatives, auxquelles Bordet a procède en 1895. Mais, 
comme cet auteur ainsi que Dreyer et Schròder l'ont constate, le chiffre 
trouvé est un peu inférieur au chiffre prévu par le calcul ; un peu de 
substance se perd en raison de l'élimination par les èmonctoires ; 
d'autre part, des influences antagonistes peuvent se faire légèrement 
sentir. 

Combìnaison à l'antigene et dìssociation. — Comme les autres 
anticorps, les agglutinines s'unissent aux antigènes qu'elles impres- 
sionnent spécifiquement. On constate aisément (Gruber et Durham, 
PfeifTer, 1896), que le sérum ajoutéà l'émulsion microbienne qui s'ag- 
glomère sous son influence perd, par le fait mème, son pouvoir: à con- 
dition, bien entendu, que la quantitè des microbes soit sulTisante (la 
dose nécessaire est relativement très forte lorsque le sérum est puis- 
sant), le liquide surnageant décanté après centrifugation, introduit 
dans un nouveau volume de l'émulsion, ne la modifìe plus. Les globules 
se comportent comme les microbes ; l'élément du globule qui absorbe 
l'agglutinine est le stroma (Bordet). Mais le complexc anticorps-anti- 
gène, confo rmément à ce que nous avons vu plus haut à propos des 



(1) Ainsi, dans la fiòvre typhoìde, le pouvoir agglutinant de ce liquido 
est imperceplible cu nul, alors que le sérum sanguin est très actif. 



^94 PBINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

sintitoxines, est susceptible de se dissocier sous certaines influences. 
Bordet avait observé en 1896 que les amas de globulesrouges agglutinés 
par un sérum se dissocient brusquement sous l'influence du chauffage 
(vers 50 à 60°) ; par refroidissement, ramoncellement reparaìt, pour 
■disparaìtre encore si l'on chauffe : Landsteiner et Sturli ont démontré 
que dans ces conditions, et déjà vers 50°, l'agglutinine se séparé des 
globules rouges. En traitant par la soude diluée des microbes agglu- 
tinés, Hahn et Tromsdorff avaient déjà pu libérer une certaine portion 
de l'anticorps. Les microbes chargés d'agglutinine peuvent, à condition 
d'en avoir absorbé beaucoup et d'en étre en quelque sorte sursaturés, 
laisser échapper spontanémentun peu du principe actif lorsqu'ultérieu- 
rement on les plonge dans un liquide inerte tei que la solution physio- 
logique ; la combinaison est dono, dans une certaine mesure, réversible, 
•SU moins lorsqu'elle contient un excès d'anticorps. 

Mécanisme de l'agglutination. — L'agglutination reconnaìt 
^sùrement, comme cause première, l'union de l'anticorps à l'antigene. 
Mais quelle en est la cause immediate, pourquoi le complexe forme se 
condense-t-il en flocons? A péine le phénomène fut-il découvert qu'on 
essaya de l'expliquer; diverses théories furent émises, Gruber et Dur- 
bam supposèrent que l'agglutinine a pour efTet de rendre visqueuse 
lo membrane des microbes, de telle sorte que ceux-ci sont aptes désor- 
niais à adhérer les uns aux autres. L'observation microscopique ne 
décèle aucune altération de ce genre, ni cbez les microbes, ni chez les 
globules. D'autre part, cette interprétation accordo une importance 
très grande et méme exclusive à la structure organisée des éléments 
agglutinables : elle ne permet donc pas de prévoir qu'on puisse obtenir 
des immunsérums actifs vis-à-vis, non de cellules microbiennes ou 
janimales, mais de matières organiques amorphes. Or, Bordet, discu- 
tant cette théorie, montra (1899) qu'en injectant à des lapins du lait 
■de vache, on obtient un sérum agglutinant en flocons la caseine de ce 
lait. Kraus avait déjà reconnu que les immunsérums peuvent fair»' 
iiaìtre un precipite dans les filtrats limpides de cultures microbiennes 
1897). A vrai dire, on a appelé précipitines et non agglutinines les 
^nticorps qui caractérisent de pareils sérums, mais il est évident que 
<;es phénomènes de floculation sont de méme essence que celui de l'agglu- 
tination microbienne et justiciables de la méme interprétation. L'hy- 
pothèse de Gruber interdit a forliori tout rapprochement de l'agglu- 
tination causée par les sérums et du floconnement que subissent fré- 
quemment les particules minérales, par exemple les précipités qu'on 
obtient en mélangeant des solutions salines susceptibles de doublé 
■décomposition. 

D'après Paltauf, le phénomène initial qui déclanche l'agglutination 
•des microbes se passerait en dehors de ces éléments et serait précisé- 
jnent celui que Kraus a mis en évidence. Les microbes déverse- 



POUVOin AGGLUTli\Ai\T 205 

lai' al aul'Uir tltiix, dans lo liquide ambiant, dcs produil» sUr-ctipLibles 
de se coaguler soiis l'influence du sérum et de se condon.^er ainsi en 
flocons, k'squels, en se rétractant, eiitralneraient secondairement les 
microbes dans leur propre condensation. Nous en aiirons la preuve 
plus loin, il n'est pas douteux que les complexes formés par l'union 
des antigènes préripitables aux anticorps corrcspondants ne soient 
suscepUbles d'englober certaines particules et de leur communiquer 
ainsi le mouvemcnt de floculation dont ils sont eux-mèmes animés. 
Mais la production intracellulaire d'un precipite n'est nullement 
indispensable à l'agglomération des éléments organisés. Par exemple, 
des globulcs rouges longuement lavés et débarrassés ainsi de tout 
produit qui pourrait en exsudcr s'agglutincnt encore fort bien dès 
qu'on les additionne d'immunsérum. Au surplus, le microbe repré- 
sente, dar.s l'expérience de Kraus, la source mème de la matière pré- 
cipitable ; c'est donc dans cet élément mème que la réaction avec 
l'anticorps doit pour la plus grande part s'elTectuer. Pourquoi, si le 
precipite provoque l'agglutination des éléments lorsqu'il se produit 
en dehors d'eux, ne la ferait-il pas apparaìtre encore mienx lorsqu'il 
se forme en eux, ou plutót, ce qui est plus vraisemblable, sur eux, dans 
leur couche périphérique, conférant de la sorte à celle-ci la tendance h 
l'agrégation dont il est doué lui-mèmc, modifiant en d'autrcs termos 
cette surface de fagon telle qu'elle s'accole désormais volontiors à la 
surface semblablement modifìée des éléments voisins? Il est très vrai- 
semblable que Teff et de l'anticorps agglutinant consiste en une coagu- 
la lion, en ime precipitai ion de quelquc matière speciale dont Ics 
couches externes des éléments sont imprégnées, et Ihypothèse de 
Paltauf, qui, implicitement reconnaìt l'exactitude de cotte donneo, 
dcvient pour cotte raison mème inutile : il sufiit d'admettre que la 
surface des particules est modifìée pour qu'on puisse, on principe, 
concevoir que celles-ci s'agglutincnt. Ne voit-on pas couramment des 
particules de nature très diverse, précipités cliimiques, ómulsions de 
matières grasses ou rósineusos, argile délayce dans l'oau, eie. niani- 
festcr le phénorriène de la floculation? 

Pour Bordet (1899), le processus total de l'agglutination comprend 
111 réalité deux phases, comporte en d'autres termos deux phénomènes 
>urcessifs. Le premier appartientà la scionccdo l'immunité, c'est l'union 
dcrantigènc à l'anticorps, c'est la formai ion d'un complexe, dù à l'intcr- 
\i Pition des affinités spécifiques. Le second est du domaino de la phy- 
si( o-chimie, c'est la réunion enamas, c'est le phénomène d'agghitina- 
tion propromont dite. Ceci, en effet, n'est plus de la biologie. Un com- 
plexe viont d'apparaitre, et il se fait que ce complexe, microbo-agglu- 
tinine, globulo-agglutinine, etc, est doué de tondances qn'à vrai dire 
ses constituantsnemontraient pas, mais qui sont tout à fait comparables 
è coUos qu'uno foule de corps en suspension manifostonl. 

\Lnton< dans <b> l'oau dislilló»» (]o l'aririlc fmcmcul (1i\i<'''o: nous 



296 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

obtenons un liquide ofTrant un trouble homogène, se maintenant tol 
pendant de nombreux jours, et qui finalement se clarifie peu à peu cn 
raison de la sédimentation des particules. Versons dans de l'eau dis- 
tillée quelques gouttes d'une solution alcoolique de mastio ou de gutta. 
Une opalescence bleutée apparalt, translucide, d'aspect colloidal. 
Oue faut-il introduire, dans de telles suspensions homogènes d'argile 
ou de mastio, pour que promptement des flocons apparaissent, puis se 
déposent, le liquide se clarifìant alors complètement? Il suffit, comme 
on sait, pour provoquer cotte agglutination, d'ajouter un électrolytc, 
quelques gouttes d'une solution de sei marin par exemple. L'argile 
notamment se flocule et se sedimento beauooup plus vite dans l'eau 
de mer que dans l'eau douco. 

Si donc,oommo nousl'admettonSjlospropriétés duoomplexeantigèno- 

anticorps sònt identiques à celles des particules d'argile ou de mastio, 

si l'agglutination de l'un et la flooulation des autres représentent en 

réalité un seul et memo phénomène physioo-ohimique, il faut prévoir 

quo l'intervention de l'électrolyte sera indispensable dans le premier 

cas aussi bien que dans le .second. Une expérience très simple, due à 

Bordet,permitde constater que l'agglutination des miorobespar le sérum 

exige formellement la présence d'un éleotrolyte tei que le sei marin . 

Une suspension de vibrions oholériques dans la solution physiologiquo 

de NaCl, additionnéo d'un peu de sérum antioholérique, et dans laquelle 

l'agglutination s'est ofTeotuée, est soumise à la oentrifugation. , Si, 

ayant déoanté le liquide surnageant, on lo remplaoo par volume égal 

de nouvelle solution physiologique dans laquelle en agitant on délaio 

le sédiment miorobion, on constate que cetto émulsion, abandonnc'e 

à elle-méme, se réagglutine parfaitement au bout de quelques minutes. 

Il n'én va pas de memo si, aulieu de solution salino, on verso de l'eau 

distillée sur le dépot de microbes : le trouble homogène de la suspension 

obtonue par agitation so maintiont, on nevoitpas deflocons, les vibrions 

restent disséminés. Mais rapidement les amasse reforment lorsque, par 

addition d'un peu de solution concontrée do NaCl, on restituo à l'émul- 

sion une teneur saline semblable à celle de la solution physiologique. 

C'est dono lo sol qui manquait ; c'est lui qui déclanche l'agglutination 

dos microbes qui tout d'abord ont fixé l'anticorps. L'action du sérum 

sur l'antigene comporte dono deux opérations succossives, formation 

du complexe anticorps-antigèno, agglutination de ce complexe par lo 

sol. Et, do ces deux phénomènos distincts et consécutifs on peut, en 

éliminant le sei, supprimer le second. Ce qui agglutino, c'est donc le 

sei et non l'agglutinine, cello-ci se bornant à engendror avoc l'antigene 

un produit doué d'un caractèro très répandu parmi les matières en 

état d'émulsion colloidale, et qui est l'agglutinabilité par les éloctrc- 

lytes. 

Bordet (1899) a constate en outre que plus l'agglutinine est puis- 
sante plus le complexe qu'avec l'antigene elle constitue est sensible à 



l'i)L\()lli AGGLUTINANT 207 

rinfliiciKO aggloniérante du sei ; il faut alors, dans ri'xpcnence ci- 
(lessus rappelée, pour supprimer l'agglutination, éliminer jusqu'aux 
dernières traces d'électrolyte par deux ou trois lavages à l'eau distillu- ; 
si l'anlicorps est moins énergique, si l'on emploie par exemple un 
sérum normal lei que celui de cheval, un seul lavage sufiit ; des résul- 
lats identiques ont éte obtenus ultérieurement par Porges. 

La similitude dans l'agglutination sous l'influence du sei soiL (le par- 
licules minérales, soit de microbes chargés d'agglutinine, se vérific 
jusque dans le détail. Versons dans deux tubes de l'émulsion de bacilles 
t yphiques tués par une trace de formol ; ajoutons à l'un d'eux un peu 
d'immunsérum qui détermine une agglutination rapide, et aljandon- 
nons Ics tubes à cux-mémes pendant une ou deux semaines. Sous 
l'action de la pesanteur, les microbes non additionnés de sérum finissent 
par descendre au fond du tube pour y constituer un sédiment compact, 
fortement tasse et peu volumineux par conséquent, le liquide surna- 
geant ne présentant plus qu'une légère opalescence. Dans le tube à 
sérum, les microbes agglutinés ne se tassent jamais, ils forment dans 
la partie inférieure du tube une volumineuse masse blanchatre, légère, 
gorgée d'eau, semblable à un gros flocon d'ouate ; il semble que l'agglu- 
tination, qui pourtant réunit les bacilles, s'oppose à ce qu'ils se com- 
priment, tende plutòt à former avec eux une sorte de tissu ou d'éponge 
élastique, un treillis de mailles enserrant du liquide. Or, on observ<! 
exactement le méme contrastesi l'on compare, après un repos prolongé, 
deux émulsions de fine argile, préparées l'une avec de l'eau distillée, 
l'autre avec la solution physiologique. 

Confìrmant les données de Bordet, Joos est alle jusqu'à admettro 
que l'union de l'agglutinine et du microbe peut s'opérer méme en 
l'absence de sei, sans bien entendu que l'agglutination apparaiss(>* 
mais Lange fait observer que le contact d'eau pure trouble la compc- 
sition du sérum en précipitant une partie des globulines qui entraìnent 
avec elles une fraction de l'agglutinine. L'essentiel au surplus n'est 
pas de rechercher si l'agglutinine peut méme en l'absence de sei se fixer 
>ur le microbe, mais bien de démontrer l'analogie qui existe, au point 
de vue du phénomène proprement dit de la floculation, entre les 
micro])es impressionnés par l'anticorps et les particules inorganisées. 

En résumé, il résulte de ces faits que l'agglutination, phénomène 
si frappant et qu'on croirait si caractéristique, est un processus en 
réalité secondaire. L'essentiel, au point de vue de l'immunité, c'est 
l'union de l'anticorps à l'antigene ; c'est à ce moment que la spécificité 
intervient. Le fait que certains antigènes acquièrent, en se soudant à 
leur anticorps, cette qualité d'ailleurs très banale d'ètre floculabks 
par les électrolytes. est théoriquement accessoire. Mais il attire vive- 
ment l'attention parce qu'il rend la réaction très perceptible à nos 
scns, et c'est pourquoi l'anticorps en jeu s'appelle agglutinine lorsqu'il 
s'agit de pareils antigènes. 



298 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

Le chlorure sodique peut, dans ces expériences, étre remplacé par 
d'autres sels, tels quo les iodures, bromures,phosphates alcalins (Joos, 
Friedbcrger) ; le chlorure calciqiie notamment est bien actif. Mais 
d'autres sels, à base de métaux alcalino-terreux ou de métaux lourds, 
lorsqu'on tente de les substituer aux précédents, se comportent diffé- 
rcmment, étant susceptibles, soit d'altérer l'antigene en le rendant 
inagglutinable (sels magnésiques), sojt de s'unir à lui pour constituer 
dcs complexes particuliers. Ouant inix ;!iides, nous allons voir qu'ils 
exercent sur les microbes, par eux-mèmes et sans que l'agglutinine 
soit nécessaire, une influonce floculantc très nette (Malvoz) ; toutcfois, 
des dpses d'acide trop fniblcs pour agglomérer des bactéries normales 
agglutinent, comme le ferait le sei marin, des bactéries qui ont absorbé 
l'è nticorps (Porgos. Teague et Buxton). 

Mais, puisquc l;iiil {\o suspensions sont floculables par les électrolytes 
tels que le sei marin, pourquoi les microbes, en l'absence méme de 
séi'um, ne s'agglomèrent-ils pas spontanément dans la solution physio- 
logique? A quelle cause faut-il attribuer l'immunité dont ils font 
preuve vis-à-vis des sels et qui leur permet, indéfmiment, de se main- 
tenir à l'état disséminé dans la liqueur? Il doitexister dans leur trame, 
et spécialement dans leurs couches externes, des substances émulsion- 
nantes. On sait que diyerses matières, de nature généralement colloi- 
dale, ont le pouvoir de mettre les particules amorphes, minérales par 
excmple, à l'abri de l'influence floculante des sels ; elles rendent la 
suspension plus homogène, plus fine, et, la protégeant contre l'action 
des sels, la « stabilisent ». Gomme l'a montré Lobry de Bruyn, de telles 
matières, yìarmi lesquelles se lencontrent notamment la gelatine, 
diverses albumines, la gomme, etc, peuvent méme, en s'opposant à 
l'agrégation des molécules, cmpécher l'apparition d'un precipite, 
lorsqu'en leur présence on mélange des solutions salines susceptibles 
pourtant de reagir pour donner des sels insolubles. Gengou (1909) 
a prouvé qu'en réalité ces faits de « stabilisation colloidale.» sont dus 
à la formation de complexes nés de l'airmité d'adsorption. Par exemple 
un pcu de gomme aralìique, ajouté à une suspension de sulfate de 
baryte, la rend plus laiteuse en dissociantles agrégats, la faisant ainsi 
plus rebelle à l'action de la pesanteur qui tend à amener le dépòt des 
particules : la gomme produit un efl'et émulsionnant. Or on constate 
qu'elle se fixe sur le sulfate et disparaìt en conséquence du liquide. 
Centrifugé, séparé du liquide surnageant et délayé dans de l'eau dis- 
tillée, le complexe sulfate-gomme donne encore une émulsion homogène 
et laiteuse. Mais, chose remarquable, la fagon dont une émulsion sulfate- 
gomme se comporte vis-à-vis des sels dépend de la quantité de gomme 
qu'elle renferme. Si le complexe est riche en gomme, l'effet disséminant 
de celle-ci a le dessus, les particules résistent à l'influence floculante 
de l'électrolyte. Mais si tout d'abord on lave avec soin un tèi complexe, 
et le délaie ensuite dans l'eau distillée, les particules se laissent agglu- 



POI \(}Ui AC.i.Li TIAA.M' -^'JU 

tincr j>;ii 1» >» 1 : le rin^age Icur a enlevé une fraction sans doute impor- 
tanto de la gomme qui s'était fìxéc sur ellcs et a changé ainsi leurs 
rapports d'adhésion avec le liquide Fmbiant. Le citrale de soude 
s'unit, d'une facon moins solide il est vrai, mais très analogue néan- 
moins, au sulfate de baryte, au mastic, k l'argile, etc. (Gengou) ; c'est 
pourquoi d'ailleurs il protège, à dose convenable, et dans une certaine 
mesure, Ics émulsions de ces substances con tre les elYcts floculants 
des sels, ainsi qu'Arthus l'avaitdéjà constate. Comment, lorsque, obéis- 
sant à l'adlìésion moléculaire, elles s'adsorlient sur les particules, des 
matières telies quc la gomme, la gelatine ou le citrato déterminent-elles 
Témulsionnement plus parfait? Selon tonte vraiscmblance, en dimi- 
nuant la tension superfìcielle existant à la* limite de la particule et du 
liquide. Les particules, enrobées par la matière dont elles deviennent 
ainsi le support, se comportent désormais, gràce à ce revétcment, à 
peu près comme le feraient des particules d'eau, elles se confondent 
mieux avec le liquide amlùant, se dissi'mincnt en lui couune des 
molécules d'eau se disséminent dans reau(l). 

Il n'est pas téméraire de l'admettre, les conditions qui, malgré la 
présence de sels, garantissent et maintiennenf l'émulsionnement des 
microbes ou des globules dans les liquides où ils liaigncnt sont de mème 
nature. Sans doute existe-t-il dans leur conche périphérique des maté- 
riaux agissant comme la gomme dans le cas da complexe que celle-ci 



(I) On a beau30up éludié dans ces dernières années, tant au point de 
vue biologique que purcmcnt physico-chimique, les propriélés des com- 
plexes colloìdaux. Mentionnons à ce propos ce fait intéressant que la 
lloculabilité sous rinfluence des sels est sous la dépendance non seule- 
nient de la nalure des coraposanls du complexe, mais eacore des propor- 
li jns relatives selon lesquelles ceux-ci ;e consliluent. Les données de 
Cf >ngou relaiives au sulfate de baryte, à la gomme, et à d'autres cas 
analogues, nous en offrent des exemplcs. En mélangeant du mastic et 
de la gelatine suivant certaines proportions bien définics, Neisser et 
Friedemann ont obtenu un complexe colloidul bcaucoup plus oggluti- 
nable par le sei que ne l'est le mastic seul. 

Certaines substances en suspension à l'état de particules ou de goutte- 
lettes, ou bien encore certains complexes, ont une tendance si prononcée 
à l'agglomération (c'est-à-dire, en termes plus exacts, contractent avec 
le liquide ambiant des rapports d'adhésion moléculaire tels) que l'in- 
lluence adjuvante des sels n'est pas indispensable à la floculation : 
celle-ci s'opère méme d;iii< l'eau dislillée on en présence de i...n .M.'.'- 
lrolytes. 

Gengou (1909) a mis elairement en é\ idence la iiotion esseii tiene »iur 
ces deux manifeslations opposées, auxquclles on serait tenté d'altribuer 
un déterminisme très différent, la floculation et l'émulsionnement, 
résultent en réalité, toutes deux et au mème titre, d'une cause première 
unique, l'aflìnité d'adsorption, laquelle, accolant les molécules, crée des 
eomplexes dont les propriélés, et notamment les relations de contact 
avec le liquide ambiant, peuvenl ètre trèsdiverses selon la nature «t li - 
doses des élémenls constilutifs. 



300 PRINCIPALES FONCTIONS DES FMMUNSÉRUMS 

forme avec le sulfate de baryte. Et il est très probable qiie l'anticorps 
atteint précisément ces principcs, modifie leurs qualités physiques en 
s'unissant à eiix, trouble corrrlativement les relations d'adhésion 
moléculaire existant entre les éléments et le liquide ambiant, change 
ainsi la valeur de la tension superficielle, bref constitue un complexe 
floculalìle par les électrolytes. 

Il existe d'ailleurs des microbes, qui, tels de l'argile ou du mastio 
qui n'auraient pas adsorbé une dose suffisante de colloide protecteur, 
sont spontanément, et sans que le concours de l'anticorps soit néces- 
saire, agglutina] )les par les solutions salines : c'est ainsi que se com- 
portent notamment de nombreux échantillons de bacilles diphtériques; 
Levi della Vida a signalé d'autres exemples analogues. D'après Kirstein, 
certains bacilles cultivés sur des milieux exempts d'albuminoides 
s'agglutinent sous l'influence du sei. 

On imagine aisément que l'anticorps ne doit pas étre le seul agent 
capable de modi Pier les microbes ou les globules en les rendant flocu- 
lables. Peu après la découverte de l'activité des sérums, Malvoz a 
signalé tonte une sèrie de substances capables d'agglutiner les microbes. 
Les agents coagulants tels que le formol, le sublime, l'alcool, agissent 
de cette fagon ; diverses matières colorantes, par exemple la safranine 
et la vésuvine, agglutinent très nettement. Certains sels agglutinent 
plus ou moins fortement par eux-mémes, en l'absence d'anticorps. 
A ce point de vue, RufTeret Greudiropoulo ont étudié le chlorure cal- 
cique, Neisser et Friedcmann, Bechhold, les sels des métaux lourds, 
fer et cuivre notamment. Il est fort probable que dans le cas de ces 
matières l'hydrolyse intervient : elle tend à mettre en liberté des 
hydrates colloidaux doués d'adhésion pour les microbes et se précipi- 
tant sur eux ; un complexe floculable se forme. Déjà Spring avait 
signalé ce fait en étudiant l'agglutination, par ces sels, des émulsions 
de màstic. La sensibilité des diverses espèces microbiennes aux matières 
ralines est d'ailleurs très.variable ; ce fait se constate aussi pour ce qui 
concerne les couleurs et les acides. Fait intéressant, et qui contribue 
à montrer combien, dans l'agglutination par les sérums, les tendances 
propres à l'antigene et ses qualités spéciales entrent en jeu, les microbes 
les plus aptes à étre agglomérés par le sérum approprié sont aussi ceux 
qui se laissent le plus aisément floculer par diverses matières telles que 
les chlorures ammonique ou magnésique (1) ; dans le méme ordre 
d'idées, Malvoz avait déjà signalé la grande susceptibilité du bacille 
typhique au formol ou à la safranine ; des faits plaidant dans le méme 
sens ont été observés pour ce qui concerne les globules rouges. L'in- 
fluence des acides (lactique, acétique^ eie.) a été étudiée récemment 



(1) Le chaufTage rend les bacilles typhiques plus difTicilement agglu- 
tinables par le sérum. Semblablement, de tels bacilles ne se laissent 
plus agglutiner aisément par les sels aramoniques (Porges). 



POUVOIU AddfAJTINANT .{(il 

par Mirhaolis et par Beniasch. L'afjglutination qu'ils détermimiil , il 
(pii vraisemblablement est due à une coagulation, déponel dcs ions 
liydrogèno et n'apparaìt qu'entre certaines limitcs de concciitratioii 
de ces ions. Ccs limites varient sclon la nature des microlies employ(''s ; 
il existc pour chaque espèce une zone de concentration favorable ; les 
Solutions acides plus ou nioinsétendues peuventdonc, dans une certaine 
lut sure, diitérenoicr les germes. 

Les matières capables de provoquer l'agglutina tion sont très 
diverses; il est à presumer qu'elles déterminent dans l'antigene des 
altórations qui sont aussi très variées. Mais particulièreni<Mìt signifi- 
i-atifs en raison de leur similitude avec les phénomèncs sériques qui 
iious intéressent sont les exemples oùles matières cmployécs forment 
incontestablement avec le microbe ou le globulo des complexes quc; 
nous pouvons comparer avec fruit au complexe antigène-anticorps. 
Les recherches déjà anciennes (1904) de Landsteiner et Jagic et de 
(lengou sont suggestives à cet égard. Landsteiner et Jagic montrent 
([ue l'addition d'une solution colloidale d'acide silicique à une suspen- 
sion de globules rouges dans la solution physiologique provoque l'agglu- 
lination de ces éléments. Gengou obtient des résultats identiques en 
;i joutant aux globules une petite quantité de suspension de précipités 
• himiquement inertes, notamment de sulfate de baryte ou de fluoruro 
ralcique ; si la dose de suspension est sulfisante, les globules peuvent 
niéme s'hémolyser (1). Ultérieurement, de nombreux faits analogues, 
relatifs à la floculation des bactéries ou des globules par des colloi'des 
organiques ou inorganiques, métaux colloidaux, hydrates métal- 
liques, etc.ont été observés (Bechhold, Neisser et Friedemann, Biltz, 
Henri et Girard-Mangin, Porges, etc). Meme certains microbes (coli) 
peuvent se coller aux globules et une agglutination mutuelle s'efl'ectue 
(Guyot). Parfois les complexes ainsi constitués ont ,une tcndance à 
l'agglutination tellement prononcée (c'est-à-dire contractent avec 
le liquide ambiant des rapports d'adhésion de nature telle) que 
l'influence adjuvante des sels n'est pas nécessaire. Mais parfois l'agglo- 
mération, comme dans le cas du complexe antigène-anticorps, s'opère 
dans la solution physiologique de NaCl et non dans l'eau distillèe ou les solu- 
lions isotoniques de non-électrolytes (solution sucrée par exemple). Ainsi 
le complexe globule-acide silicique ne s'agglutine qu'en présence de sei, 
(Landsteiner et Jagic) ; des bactéries qui ont adsorbc des composés 



(1) Nous reviendrons sur ce fait, important à considérer à propos du 
mode d'action de l'alexine sur les éléments seosibilisés. I,'action agglu- 
tinante et hémolytiquc des suspensions de sulfate de baryte ou de 
fluoruro calcique sur les globules rouges est supprimée si l'on fait inter- 
venir en mème temps des matières telles que l'albumine ou le citrato de 
scudo, lesquelles, so fixant sur les particulos de sulfate ou do fluoruro, 
en saturonl les afUnités d'adsorplion et los ompéchcnt ainsi de s'unir 
iiux globules. 



302 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

de fer, d'uranium, d'aluminium, se floculent ensuite par addition de 
sei (Neisser et Friedemann, Bechhold, Gengou). L'analogie entre 
divers complexes colloidaux et les complexes anticorps-antigèn* se 
révèle encore à d'auties égards : les bactéries chargées d'agglutinines 
se floculent non seulement par les sels, mais aussi par le courant élec- 
trique ; or, des complexes formés de mastic et de gelatine se comportent 
de méme (Neisser et Friedemann). 

L'étude comparative des processus dus aux anticorps et des phéno- 
mènes d'adsorption et de floculation des colloides a été fertile en ensei- 
gnements. Certes elle n'a pas dévoilé la cause première de l'union de 
l'anticorps à l'antigene ni penetrò le mystère de la spécificité, mais 
elle a mentre dans quelle catégorie de faits il convient de ranger les 
manifestations qui résultent de l'action des anticorps. 

L'agglutination étant un phénomène secondaire auquel divers fac- 
teurs participent, et qui peut dépendre de nombreuses circonstances, 
notammcnt de la nature du complexe en jeu et des proportions des 
éléments qui le constituent, ou bien encore, éventuellement, des réac- 
tions ultérieures de ce complexe avec d'autres substances présentes 
dans le liquide ambiant et des altérations que corrélativement il 
sulìit, etc, on congoit qu'au cours des recberches on ait rencontré 
parfois des influences perturbatrlces ou nettement antagonistes. On a 
signalé que dans certains cas un excès trop considérable de sérum 
actif peut nuire à l'agglutination (Salimbeni, Volk et Dewaele, Bordet 
et Sleeswyk, Scheller, etc). Parfois le fait semble dù à ce que le com- 
plexe le plus agglutin.iiiìe est celui qui renfe,rme une proportion non 
exagérée de l'anticorps. Parfois, à coté de l'agglutinine, le sérum ren- 
ferme des principes capables d'agir en sens inverse, c'est-à-dire qui 
tendent à disséminer l'antigene (1). Parfois encore, il s'établit entre 
certaines matières du sérum" et le complexe des réactions susceptibles 
de modifier assez profondément celui-ci ; par exemple, l'apparition 
de la bactériolyse ou de l'hémolyse contrarie souvent l'agglutination (2). 
Dans d'autres cas, l'agglutination, au lieu d'ètre entravée, est renforcée 
par la coopération d' éléments nouveaux et peut revétir alors un aspect 
assez special ; nous envisagerons plus loin, dans cet ordre de faits, les 
réactions de coagglutination et de conglutination. Nous aurons enfin 
l'occasion de constater que l'altération du sérum agglutinant, sous 
l'action par exemple du chauffage, modifie le processus d'une fagon 
qui mérite d'étre signalée. 



(1) Aio si, dans le cas du badile coquelucheux, le sérum normal est 
antagoniste de l'agglutination par le sérum spéciflque (Bordet et Slees- 
wyk) ; il contient vraisemblablement un « colloide protecteur ». 

(2) Dans de tels cas, il sufTìt de chaufTer le sérum àòS^et d'abolir ainsi 
le pouvoir lytique pour ({ue l'agglutina tion apparaisse plus nettement. 



POUVOIR BACTÉRIOLYTIQUE 303 



POUVOIR BACTÉRIOLYTIQUE 

Nous avons, en esquissantles notionspréliminaires relatives àl'immu- 
nité humorale, rappelé les constatations premières de Fodor, Nuttnll, 
Nisseii, Buchner, se rapportant au pouvoir bactéricide des sérums 
normaux. Nous l'avons fait remarquer, l'étudc comparative des 
immunsérums et des sérums normaux fut beaucoup plus instructiv(!, 
car elle mit en lumière la concordance entre l'établissement de l'immu- 
nité acquise et le développement des propriétés humorales. 

Importantes précisément par cette corrélation qu'elles révélaieiit, 
et par les données qu'elles ont fournies relativement à l'agglutinaticn, 
les recherclies de Charrin et Roger (1889) sur l'immunsérum pyocya- 
nique ne pouvaient étre, au point de vue du pouvoir bactéricide, aussi 
suggestives, car le microbe en jeu, trop résistant, n'est pas, pour ce qui 
concerne cette propriété, un réactif sensible. Le vibrion ovicide ou 
Viàrio Melchnikovi, microbe étudié par Gamaleia et qui détermine 
chez les pigeons ou les cobayes une septicémie rapidement mortelle, 
convient beaucoup mieux à cet égard. En injectant au cobaye d'abord 
des cultures tuces, puis des cultures vivantes, on lui confèi-e aisément 
une immunité très solide. C'est en opérant sur ce gernn- (HiCn 1891 
Behring et Nissen observèrent un fait remarquable. Introduits dans 
le sérum d'un cobaye neuf, les vibrions s'y développent aisément, 
tandis qu'ils sont tués lorsqu'on les ensemence en dose non exagérée 
dans le sérum préventif d'un cobaye immunisé. Il ne semble pas que 
Behring et Nissen aicnt pratiqué l'examen microscopique ; s'ils y 
avaient eu recours, ils auraient vuque sous l'influenee bactéricide les 
vibrions subissent une altération morphologique très nette, la trans- 
formation en granules arrondis, laquelle fut observée seulement 
quelques années plus tard. 

Introduit sous la peau du cobaye, le vibrion cliolérique est, en gene- 
ral, assez ]>ien toléré, mais il détermine beaucoup plus aisément la sep- 
ticémie mortelle lorsqu'on l'inocule dans la cavité peritoneale. A vrai 
dire, il est très facile de protéger les cobayes contre cette peritonite 
cholérique : il sufiit de leur injecter au préalable le vibrion sous la peau, 
de préférence à deux ou trois reprises. Les animaux vaccinés de la sorte 
fournissent un sérum préventif, capable de m 'ttre les animaux neufs 
à l'abri des redouta]>les conséquences de l'inoculation intrapéritonéale. 
Bien que le Viàrio Melchnikovi (fi le vibrion cholérique appartiennent 
;'t des espèces voisines, le sérum d'animaux vaccinés contre l'un de ces 
txermes ne protège pas contre l'autre, le pouvoir préventif est stricte- 
inent spéci fique. Le pouvoir stérilisateur consta table in vitro offre le 
inéme caractère : ensemence dans le choléra-sérum, le Viàrio Melchni- 
kovi pousse aisément, tandis que le vibrion cholérique est tue; d'autre 



394 PJIINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

pai't, celui-ci reste indemne quand on l'introduit dans le séi'um actif 
vis-à-vis du Vibrio Metchnikovi. 

Transformation granuleuse extracellulaire des vibrions. — 

Ayant établi ces faits, Pfeiiìer et Issaeff, en 1894, poursuivirent l'ana- 
lyse du proccssus défensif et recherchèrent ce qu'il advenait des vibrions 
inoculés dans le péritoine de cobayes solidement vaccinés au préalalile. 
Ils constatèrent un fait des plus intéressants. 

Injecté en dose suffisante dans le péritoine d'un cobaye neuf, le 
microbe garde sa mobilité, sa forme .normale, se multiplie et déter- 
niine.bientòt la mort. Il en va tout autrement cIm/. ii> cobayes immu- 
nisés : si, quelques minutes après l'injection, on rctire par ponction 
(en enfongant à travers la paroi abdominale l'effilure d'un tube de 
verre) une trace d'exsudat péritonéal, on constate que les microbes 
se sont complètement transformés. Au lieu des bàtonnets incurvés 
mobiles qu'on avait introduits, on ne trouve plus désormais que des 
élcments immobiles, sphériques, ayant par conséquent l'aspect de 
microcoques, peu réfringents et assez ternes, n'ayant plus pour les 
couleurs qu'une affinité mediocre. Parfois un vibrion ne fournit, en 
s'arrondissant, qu'un seul granule ; parfois il se découpe et en donne 
deux ou trois. Gette transformation en granules arrondis est aussi 
rapide que généralisée, elle est l'indice évident d'une influence bacté- 
ricide très énergique ; beaucoup de ces granules périssent assez rapide- 
ment. A vrai dire, comme l'a montré MetchnikofT, les leucocytes 
affluant dans la suite en nombre graduellement croissant englobent 
avidement les germes qui ont subi extracellulairement cette grave 
lésion ; ils en assurent la destruction definitive ; la stérilisation com- 
plète de la cavitò peritoneale et la guérison de l'animai s'effectuent 
gràce à eux. 

Cette transformation granuleuse des vibrions est spécifique. Le 
vibrion de Metchnikoff, d'autres vibrions tei celui de Finkler-Prior (1), 
sont susceptiblcs de la présenter dans le péritoine d'animaux vaccinés 
contre le germe identique à celui qu'on injecte; mais ils ne se modifient 
pas lorsqu'on les fait pénétrer dans le péritoine d'animaux immunisés 
contre le vibrion cholérique ; celui-ci, d'autre part, se comporte dans le 
péritoine d'animaux immunisés contre le Vibrio Meichnikovi ou le 
Finkler comme s'il s'agissait d'animaux neufs. Il en résulte que l'ino- 
culation intrapéritonéale, à des cobayes immunisés contre le vibrion 
cholérique authentique, peut servir à reconnaìtre si un microbe sus- 
pect, provenant d'un cas d'aflection intestinale sur la nature de 
laquelle il persiste des doutes, est véritablement de nature cholérique : 
s'il appartient vraiment à cette espèce, il subit la transformation 



(1) Ce vibrion a été trouvé dans les selles de personnes atteintes de 
diarrhée ; son ròle pathogène n'est pas démontré. 



PO U VOI lì BACTÈRIOLYTIQUE 305 

granulouso lypique. Cette donnée importante, recueillie par Pfeiffer 
et IssaelT (1894), représente la première application, au diagnostic des 
microbcs, de la spéci ficité des anticorps (1). 

L'imniuiiitc passive présente avec l'immunité active la plus étroitc 
analogie, elle donne lieu aux mémes constatations. Si l'on injecte, dans 
le péritoine d'un cobaye normal, de l'émulsion de vibrions cholériques 
additionnée au préalable d'une trace de sérum provenant d'un animai 
immunisé, la transformation en granules s'elTectue. On la constate 
encore chez les animaux qui regoivent les microbes dans le péritoine, 
après avoir été soumis (la veille par exemple) à l'injection sous-cutanre 
du choléra-sérum préventif. Il va sans dire qu'en pareil cas la dose 
de sérum doit ètre notablement plus forte, les principes actifs devant 
se diluer dans tonte la masse du sang avant de pouvoir se répandrc 
dans l'exsudat péritonéal. 

Ces faits étaient importants, mais Pfeiffer fut moins heureux dans 
leur interprétation. Il crut, ce qui était une erreur, que l'immunsérum 
à lui Seul ne pouvait transformer in vitro les vibrions en granulations (2), 
en d'autres ternies était inapte à provoquer par ses propres moyens 
le phénomène de la bactériolyse. Il supposa que l'immunsérum recé- 
lait la substance bactéricide sous une forme inactive, mais que, sous 
l'influence d'un ferment produit par les cellules endothéliales du péri- 
toine, cette forme inactive engendrait la forme active capable d'impres- 
sionner directement et spécifiquement les vibrions. Bref, le concours 
de l'animai vivant, et notamment l'activité du revétement endothélial, 
étaient nécessaires à l'apparition de la bactériolyse, celle-ci ne pouvait 
se réaliser in vitro. 

MetchnikofT (1895) prouva que cette interprétation était inexacte. 
Si l'on retire, du péritoine d'un cobaye neuf, quelques gouttelettes 
d'exsudat, et si à ce liquide on ajoute des vibrions mélangés préalable- 
ment à une trace d'immunsérum, la transformation granuleuse s'effec- 
tue in vitro de la fagon la plus typique. Or, l'exsudat contient des leuco- 
<\ tes, mais pas de cellules endothéliales. 

Sensibilisatrice et alexine. — Reprenant à ce moment l'étude 
de la bactériolyse, Bordet (1895) fit entrer ce phénomène dans le cadre 
de l'immunité humorale en montrant qu'il pcut se manifester dans des 



1) La culture suspecte (sur gelose), àgée de dix-huit à vingt heures, 
t sL délayée dans 4 centimètres cubcs de solution phjsiologique. On 
injecte 2 centimètres cubes de l'émulsion dans le péritoine U'un cobaye 
immunisé contro le vibrion cliolérique. On examine l'exsudat extrait par 
ponclion dix à vingt minutes après l'inoculation. Ou bien on injecte à 
un cobaye neuf l'émulsion additionnée d'un peu d'immunsérum. 

(2) Sans doule empIoyaiL-il du sérum conserve dopuis quelque temps 
au laboratoire. Nous allons voir qu'un tei sérum a perdu, en raison di' 
l'altération de l'alexine, son pouvoir bactériolytique. 

L'Immunilé. 20 



306 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

liquides entièrement exempts d'éléments celfulaires. Cet auteiir 
rcconnut ({ue la bactériolyse résulte de la coopération de deux sub- 
stances distinctes et indépendantes, ce qui explique les particularilés 
de l'imiimnité bactéricide, active ou passivo. 

Bordet établit tout d'abord qiie rimnuiiist'runi cjiolériquc est par- 
faitement apte à provoquer, par ses propres moyens, la transformation 
en granules du yibrion cholérique. II faut seulement qu'il soit bien 
frais. Semblablement, le sérum frais d'animai immunisé contre le 
Viàrio Meichnikùvi transforme ce germe ; ccs deux sérums agissent 
spécifìquement. En réalité, c'est à ce powvoir bactérìolytique, révélé 
par le microscope, que les immunsérums doivent cette propri été 
stérilisatrice que Behring et Nissen notamment avaient constatée en 
ensemencant le Vibrio Metchnikoui dans le sérum correspondant r 
Cette propriété disparaìt par chauffage à'55o ; or Factivité bactérioly-^ 
tique qui en rend compte est abolie précisément a cette temperature : 
dans un tei sérum chaufTé, les vibrions gardent leur forme normale et 
se multiplient avec luxuriance (1). La conservation prolongée exerce 
une influence analogue à celle du chauffage ; peu à peu l'energie bac- 
térìolytique s'affaiblit ; après deux ou trois semaines, elle a drsparu. 

Mais il est très facile de n^lihu^r, à l'immunsérum qui, ayant été 
chauffé à 55^*, est devenu incapable de bactériolyser les vibrions, son 
energie première. Il suffìt d'y introduire du sérum, récemment obtenu 
et non chauffé, d'animai normal, nullement immunisé. Ainsi traité^ 
l'immunsérum chauffé au préalable, ou qui a été longtemps conserve, 
récupère, entièrement et immédiatement, son activìté primitive : iì 
détermine, aussi bien que lorsqu'il était frais, la transformation in vilro 
du vibrion. Donc, en mélangeant deux sérums dont l'un (choléra- 
sérum chauffé), n'est aucunement bactéricide, l'autre (sérum frai? 
d'animai neuf), ne l'étant qu'à un très faible degré, on obtìent un liquide 
très actif. Bien plus, il suffìt d'introduire une quantité relativement 
faible d'immunsérum chauffé dans un volume assez grand de sérum 
normal frais, pour communiquer à celui-ci l'intense pouvoir bactéricide, 
que l'on reconnaìt, soit en observant sous le microscope la métamor- 
phose en granules, soit en constatant que les vibrions introduits dans 
le mélange ne donnent plus de culture lorsque, quelques heures plus 
tard, on les reporte sur les milieux nutritifs tels que la gelatine (2). 



(1) Nous avons vu, à propos de l'agglutina tion, que d'ans un pareil 
immunsérum chauflé, les microbes s'immobilisent et s'agglutinent, 
C'est, en eflet, au cours de ces recherches sur la bactériolyse que fut 
constate le phénomène de l'agglutination extemporanée des microbes 
additionnés de l'immunsérum correspondant, et que l'indépendance 
du pouvoir agglutinant et du pouvoir bactéricide fut roconnue. 

(2) Signalons en passant, à ce propos, que la technique ayant pour but 
de déterminer sr, dans un liquide tei que du sérum, le nombre des microbes 
introduits baisse par suite d'une influence bactéFicide, et qui consiste à 



PO uro IR BACTÉRIOLYTIQUE 307 

En somme, rimmunsérum chauffé « immunise » en quelque sorte le 
sérum noni", ou lui conférant, bicn que lui-méme l'alt perdue, la pro- 
priété de détruirc spécifiquement les vibrions. Rien d'étonnant, dans 
ces conditions, à ce que l'immunsérum rhauff^, quoique n'étant plus 
bactéricide, soit enqore capable de protéger les animaux et de faire. 
corrélativement apparaltre chcz eux la qualité stérilisatrice desr 
humeurs, ainsi que Fraenkel et Sobernheim, PfeifYer et Issaeff l'avaient 
l'onstatc (1). 

Le sérum normal frais rend au choléra-sérum chauffé l'energie bacté- 
riolylique que celui-ci avait perdue, ou, ce qui revient au memo, le 
choléra-sérum, méme s'il a étéchauilé, permetau sérum normnl de se 
montrer bactériolytique. Mais, chose remarquable, il n'est pas néces- 
saire, pour que l'expérience donne ce résultat, que l'immunsérum et 
le sérum normal proviennent tous dcux de la méme espèce animale. 
Ainsi, un choléra-sérum chauffé fourni par la chèvre ou par le cobaye 
redevient bactéricide lorsqu'on l'additionne de sérum normal de cobaye, 
de lapin, d'homme, de chèvre, de rat, etc. On congoit facilement ainsi 
qu'un méme immunsérum puisse protéger, contre l'infection, des 
espèces animales très variées. 

De ces essais, connus sous le nom d'expériences «de réactivation », 
Bordet tira la conclusion (la seule d'ailleurs qu'il fùt possible d'en 
déduire) que l'influence bactériolytique du choléra-sérum frais est due 
à la collaboration de deux substances, l'une spécifique, résistant au 
chaufTage à 55" et méme à 60-65°, propre à l'immunsérum et le carac- 
térisant ; l'autre, destructible à 55°, disparaissant aussi par la conserva- 
tion prolongée, existant chez les animaux neufs aussi bien que chez Ie& 
vaccinés. Il reconnut que la seconde substance devait étre assimilée au 
principe désigné par Buchner sous le nom d'alexine, et qui, dans les 
sérums normaux, intervient dans le pouvoir bactéricide ou globulicide 
plus ou moins marqué que cetautcur notamment avait étudié. Il lui 
conserva ce nom, tandis qu'il appela la matière spécifique de l'immun- 
sérum, matière preventive, et plus tard, substance sensibilisatrice. 
Celle-ci représente l'anticorps engendré par la vaccination. Inoffensif 
par lui-méme, l'anticorps assure l'effet antiseptique gràce au concours 
de la matière globulicide ou microbicide proprement dite, et qui est 
l'alexine. Gomme nous allons le voir, il confère à l'élément que spéci- 

transporter, à certains iijtervalles, une gouttelette de ce liquide dans de 
la gelatine fondue qu'on laisse ensuitc se solidifìer par refroidissement,. 
puis à compier le nombre des colonjes microbiennes qui appara issenl. 
est entachée d'une cause d'erreur résullant de l'agglutina tion. Naturel- 
lement, un amas coustitué d'un grand nombre de microbes vivants ne 
douue qu'une colonie. 

(1) Ainsi, si l'on injecte à un cobaye neuf le choléra-sérum chauffé, le 
sérum de cet animai devicnt impropre à la culture du vibrion ; si, à un 
tei cobaye, on injecte intrapérilonéalement des vibrions, ceux-ci subissent 
la métamorphose en granula tions. 



308 PEINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSERUMS 

fiquement il atteint l'aptitude à reagir avecl'alexine et par conséquent 
à en ressentir la nefaste influence. 

Constance de l'alexine dans l'immunisation, mécanisme de 
l'exaltation spécifique du pouvoir bactéricide. L'immunité humo- 
rale acquise. — Ce qui est vrai du choléra-sérum l'est aussi d'autres 
sìrums, tei celui d'animai immunisé contre le Vibrio Metchnikovi. 
A l'état frais, cet immunsérum (inactif d'ailleurs à l'égard du vibrion 
cholérique) transforme en granules le vibrion de Metchnikoff. Ghauffé, 
il n'altère plus ce germe, mais récupère son energie bactéricide, 
spécifique, par addition de sérum normal frais. On le voit, un seul 
etméme sérum fraisd'animalneuf restitue le pouvoir bactéricide indifté- 
remment au choléra-sérum ou au sérum anti-Ftòrto Melchnikovi,oe pou- 
voir offrant d'ailleurs toujours le caractère de la spécificité, lequel est 
empreintsur la sensibilisatrice mise en oeuvre, En d'autres termes, le 
méme sérum normal frais, c'est-à-dire la méme alexine, tue soit le 
vibrion cholérique, soit le vibrion de Metchnikoff, selon la nature de 
l'anticorps spécifique en jeu : celui-ci, réagissant spécifiquement avec 
tei élément et non avec tei autre, prépare à l'action de l'alexine l'élé- 
ment auquel il est approprié, dirige en conséquence l'influence nuisible 
de l'alexine, non spécifique par elle-méme, vers un but déterminé et 
unique. 

L'organisme normal, avant tonte immunisation, possedè de l'alexine, 
et il est méme aisé de démontrer qu'il en possedè approximativement 
autant que les animaux vaccinés, parexemple, contre le vibrion cholé- 
rique. C'est ce que Bordet (1895) a établi gràce à des essais quantita- 
tifs. La sensibilisatrice anticholérique étant très active, il sufTit d'une 
trace de choléra-sérum, préalabkmentchauffé àDo*', pour impressionner 
au maximum un volume relativement grand d'émulsion de vibrions 
cholériques ; or, on constate que pour provoquer la transformation 
en granules de la totalité de ces microbes sensibilisés, il faut ajouter à 
l'émulsion des quantités très approximativement égales, soit de cho- 
léra-sérum frais, soit de sérum normal frais. Donc, au point de vue de 
leur teneur en alexine, l'immunsérum et le sérum neuf se valent à 
très peu près. Des expériences de ce genre montrent encore que la 
métamorphose totale des vibrions exige plus de sérum frais alexique 
que d'immunsérum chauffé sensibilisateur ; des deux sérums, c'est le 
premier dont il faut mettre en jeu la dose la plus élevée. En d'autres 
termes,' un choléra-sérum frais et bien actif renferme trop de sensi- 
bilisatrice proportionnellement a la quantité d'alexine qu'il recèle. 
C'est d'ailleurs la raison-pour laquelle une dose très petite de choléra- 
sérum chaufTé suffit à conférer, à un volume relativement très impor- 
tant de sérum normal frais, une energie bactéricide considérable (1). 

(1) On congoit ainsi qu'une fraction de milligramme d'un sérum anli- 
cholérique bien actif sufflse à prevenir la peritonite cholérique du cobayo. 



POUVOIR BACTÉIÌIOLYTJQUE 309 

Mais les deux substances sont-elles vraiment indépendantes ? Ne 
pourrait-on supposer par exemple qu'elles font toutes deux partie d'une 
mème mnlóoulo, et quo, sous l'influence du chauffage, un fragment de 
cctte molécule se séparé et s'altère? En réalité, les deux substances 
sont tout à fait distinctes et sans rapports entre elles, car on peut les 
séparer dans l'organisme mémc. Bordct constata en cffet (1895) que la 
scnsiiìiiisatrice passe, mais que l'alexine ne passe pas, dans le liquide 
d'oedème obtenu par compression veineuse. Ilenrésulte que ce liquide, 
récolté chez un animai vaccine, se comporte comme l'immunsérum 
chauffé : il n'est pas bactéricide par lui-méme, mais le devicnt par 
addition de sérum normal frais. 

Pour ce qui concerne le pouvoir bactéricide, le mécanisme de l'im- 
munité acquise apparali donc clairement. Lorsqu'on vaccine un ani- 
mal contre un microbe déterminé, la substance bactéricide (alexine) 
reste, qualitativcmcnt et quantitativement, la méme, quelle que soit 
la nature du germe. Mais un anticorps se produit, qui, rendant spéci- 
fiquement le microbe accessible à l'influence de l'alexine, permet à 
l'organisme d'utiliser spécifiquement l'arme bactéricide. Il va sans 
dire que l'immunité passive doit étre interprétée de méme. L'animai 
neuf auquel on injecte l'immunsérum possédait déjà de l'alexine ; 
ce qui lui manquait, c'était lasensìbilisatricespécifique : l'immunsérum, 
cbaufYé ou non, la lui apporte. C'est la rencontre des deux substances 
qui assure, dans l'organisme comme dans un tube à réactifs, l'énergique 
pouvoir bactéricide spécifique. 

Ces notions, formulées en 1895, ont-elles gardé tonte leur portée 
generale, ne se heurtent-elles à aucun fait expérimental recuoilli dans 
la suite? Elles impliquent l'idée que l'alexine, toujours la méme, atteint 
les éléments divers selon la spécificité diverse des sensibilisatrices qu'on 
fait intervenir. Or, cette thèse de l'unite fonctionnelle de l'alexine a 
resistè victorieusement aux attaques réitérées qu'Elirlich et son école 
notamment ont dirigées contre elle. On reconnut bientót d'autre 
part que, comparés aux autres microbes, les vibrions sont des germes 
exceptionnelltment sensibles à l'influence bactéricide des immunsé- 
rums appropriés. Beaucoup d'autres espjèces bactériennes, étant 
plus résistantes, ne présentcnt pas de lésion visible lorsqu'on les met 
en présence de l'immunsérum frais correspondant. Pourtant (on le 
démontre aisément gràce à la technique dite de fixation d 'alexine que 
nous considérons quelques lignes plus loin), l'organisme qu'on vaccine 
fabrique des sensibilisatrices méme lorsqu'il s'agit de tels microbes, 
nbelles à la bactériolyse. La production de ces anticorps est un fait 
general, se vérifìant quel que soit l'immunsérum étudié. Et ces microbes 
qui semblent invulnérables subissent néanmoins une modification utile 
à la défense de l'organisme ; ils deviennent, gràce aux deux substances, 
plus aisément phagocytables. Divers auteurs ont, en eflet, démontre 
dans la suite que l'activité opsonique des sérums consiste précisément 



310 PEINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

dans la réaction, avec les antigènes, des sensibilisatrices et de l'alexine. 
En résumé, loin de restreindre la signification du principe « des deux 
substances », les recherches ultérieures en ont au contraire élargi la 
portée, et rendu plus solide la conception qu'il suggère du mécanisme 
humoral de l'immunité antimicrobienne. Au surplus, les notions dont 
il s'agit rcQurent bientòt une consécration decisive, lorsque l'auteur 
qui les avait énoncées découvrit, en 1898, les sérums hémolytiques. 

Transformatìon granuleuse et sércdiagnostìc « in vitro ». — 

Toutefois, avant de considérer ceux-ci, revenons un instant à l'expé- 
rience qui consiste à « réactiver » (1) le choléra-sérum chauffé à 55^ en 
l'additionnant de sérum normal frais, c'est-à-dire alexique. On congoit 
qua cet essai in viiro permet, aussi bien que l'injection intrapéritonéale 
préconisée par Pfeifì[er,de vérifìer, parla constatation del' agglomera tion 
et de la transformation en granules, l'authenticité cholérique d'un 
vibrion provenant d'un malade siispect. Il est d'exécution très facile, 
n'exige que des quantités faibles de sérum et réalise une economie d'ani- 
maux (2). Bordet l'éprouva sur de nombreux échantillons de vibrions : 
le fait que les sérums peuvent servir in vitro à reconnaitre les mi- 
crobes (sérodiagnostic) était ainsi dcmontr.é (1895). 

Répartiticn des 'substances actives. — Mais cette expérience de 
Téactivation permettait aussi de dépister les deux substances dans les 
lìumcurs diverses des animaux normaux ou vaccinés. Ainsi, puisque 
le vibrion se bactériolyse dans un mélange d'immunsérum chauffé et 
de sérum normal frais, il suffit, pour rechercher comment l'alexine se 
distribue dans l'organisme, d'observer s'il se transforme aussi dans 
un mélange semblable, mais où le sérum normal frais est remplacé 
par une humeur differente. Semblablement, pour préciser le mode de 
Tépartition de la sensibilisatrice, on recherche si la transformation 
s'eifectue lorsque, dans les mélanges contenant le sérum normal frais, 
on remplacé l'immunsérum chauffé par d'autres liquides (également 
chauffés à oS^) provenant d'un animai vaccine contre le vibrion cholé- 
rique. On reconnalt aisément ainsi que l'alexine ne se rencontre ni 
dans le lait, l'humour aqueuse, l'urine, les larmes, la salive, ni dans le 

(1) Il fa ut bien employer couramment ces tcrmes de «réactiver» 
et de « réactivation », qui offensent la langue, mais facilitent le langage. 

(2) La culture suspecte étant délayée dans 5 centimètres cubes de 
solution physiologique, on introduit dans 1 centimètre cube de l'émulsion 
quelques gouttes d'immunsérum anticholérique puissant, préalablement 
chauffé à 55°, et l'on ajoute environ un tiers de sérum frais de cobaye 
neuf. Un mélange-témoin contient du sérum frais normal, et de l'émul- 
sion non additionnée de choléra-sérum. Divers auteurs, tcls Crendiro 
poulo (1911), estiment que le procède est très supérieur à l'épreuve in 
vivo, notamment parce qu'il permei un dosage plus exact de la quantité 
jd'alexine mise en oeuvre. 



POUVOIR DACTÉRIOLYTIQUE 311 

liquide lioedèine passif qui s'infiltre dans Ics tissus de l'oroillc lorsqu'on 
place à la base de celle-ci (ehez le lapin) un anneau de oaoutchouc 
mottant obstacle à la circulation veineuse. On comprend ainsi pour- 
quoi, comme Metchnikoff venait de le consta ter, la transformation 
granuleuse du vibrion en dchors des leucocytes ne s.'opère pas lorsqu'on 
injecte le microbe sous la peau cedématiée. Par contre, l'alexine, très 
■abpndantc danslesérumetdans l'exsudatpéritonéal normal,existe dans 
l'oedèmc inflammatoire sous-cutané,provenant parexemple d'un cobaye 
inoculò de charbon, et dans les épanchements des cavités séreuses, tcls 
que répanchement pleural d'un cobaye tue par la toxine diphtériquc. 
Quant à la sensibilisatrice, elle se rencontre en abondance, comme 
l'agglutinine d'ailleurs, dans le liquide d'oedème obtenu par comprcs- 
sion veineuse chez les animaux immunisés, mais elle ne passe pas (ou 
seulement en quantité très faible) dans l'humeur aqueuse. La lymphe 
du canal thoracique possedè, d'après Battelli et Mioni, un pouvoir 
bactéricide légèrement inférieur à celui du sérum sanguin. De mème 
que les autres anticorps, les sensibilisatrices pénètrent à peine dans 
le liquide encéphalo-rachidien (Ciuca et Danielopolu). On le sait, c'est 
pour cette raison qu'il convient, dans le traitement de la meningite 
■cerebro-spinale, d'enlever par ponction ce liquide oi^i Ics ^ivimes pul- 
lulent et de le remplacer par du sérum antiméningococcique i^Flexner) ; 
à vrai dire, les processus inflammatoires mème légers et aseptiques, 
celui que cause par exemple l'injection intrarachidienne de sérum 
(Flexner et Amoss, 1917), augraentent la perméabilité meningee pour 
les anticorps ; les choses se passent de méme pour l'humeur aqueuse. 
Dans la bile, il ne passe que des tra ces d 'anticorps (Vincent et Marbé, 
1917). 

Microbes et substances actives dans la bactériolyse. — Lorsque 
les vibrions se transforment en granulations arrondies, leur vitalità 
intervient-elle? On avait reconnu depuis longtemps que les microbes 
tués par la chaleur ne sont plus aptes à subir cette métamorphose. 
Mais Van der Ghinst a constate (1914) que ce fait n'est exact que si la 
temperature mise en jeu a été trop élevée ; la constitution physico- 
chimique du germe est alors trop profondément altérée. Le chauffage 
à 550 tue sùrement le vibrion, mais n'abolit pas en lui le pouvoir de 
se transformer en présence du sérum: vers 60» enviixjn, cette aptitude 
<Iisparaìt. Du fait que les microbes ont subi la métamorphose on ne 
doit pas forraellement conclure qu'ils sont tués : lorsque la dose des 
substances actives n'est pas très considérable, des vibrions qui ont 
présente la transformation typique peuvent ultérieurement. surtout 
si on leur offre un substratum nutritif favorable, reprendre leur forme 
normale et se multiplier avec luxuriance, donnant ainsi une culture 
absolument conforme au type habituel. Au surplus, lorsqu'on mélange 
les vibrions au sérum, on constate souvent que quelques germes 



312 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSEfìUMS 

résistent mieux que les autres et perdent plus difficilement leur aspect 
ordinaire de bacilles incurvés. Pfeifler, Bordet, ont établi que les races 
virulentes de vibrions exigent, pour subir la transformation, une pro- 
portion plus forte des substances actives (1).^ 

Le séjour à l'étuve vers 37° favorise beaucoup la métamorphose ; 
elle s'efTectue alors plus rapidement et plus complètement qu'à la 
temperature du laboratoire (Bordet). D'après Kikucbi, la temperature 
optimale pour le phénomène bactéricide serait de 44°. 

Sensibilité des divers microbes à la bactériolyse. • — Les 

vibrions cholériques et les germes voisins (vibrion de MetchnikofT, de 
Finkler-Prior, 'de Deneke, etc.) sont-ils les seuls microbes aptes à pré- 
senter soit in vilro, soit dans l'organisme, en dehors des cellules, la 
transformation granuleuse? En 1896, PfeifTer et Kolle poursuivirent à 
ce point de vue le sort des bacilles typhiques injectés dans la cavité 
peritoneale d'animaux immunisés. Ils reconnurent que cette bactérie 
peut dans ces conditions présenter à un certain degré la métamorphose, 
plus lente cependant et surtout beaucoup moins généralisée que celle 
dont les vibrions sont susceptibles : le bacille typhique oppose une 
résistance considérablement supérieure. Le bacille pyocyanique 
(Wassermann), certains paratyphiques (Kutscher et Meinicke, Stern 
et Korte) se comportent à peuprèscomme le bacille typhique. Gabrit- 
chewski a montré en 1896 quej dans la fìèvre récurrente, le sang 
récolté après que l'accès s'est calme manifeste vis-à-vis du spinile 
provoquant cette affection une influence bactéricide notable : les germes 
se résolvent^en granulations très analogues à celles des vibrions (2). 
Sawtchenko et Melkich (1901) reconnurent que ce phénomène obéit 
à la loi des deux substances, résulte de la coopération de l'alexine et 
d'une sensibilisatrice. Cette bactériolyse extracellulaire se produit 
aussi lórsqu'on introduit les spirilles dans le péritoine de cobayes qui 
antérieurement ont recu quelques injections de sang renfcrmant ces 
microbes ; on ne l'observe pas chez les cobayes normaux, où la phago- 
cytose représente le seul processus défensif constatable. Metchnikoff 
avait déjà signalé, en 1898, des faits analogues concernant le spinile 
qui provoque la septicémie de l'oie, Ouand il est attenne, le bacille 
pesteux est susceptible de présenter dans une certaine mesure la trans- 
formation en granules lórsqu'on l'injecte dans le péritoine des animaux 



(1) Meme chez les animaux normaux, nullement vaccinés, les vibrions 
cholériques injectés intrapéritonéalement peuvent présenter une trans- 
formation étendue, mais seulement s'ils sont très atténués. On constate 
le méme faìt in vitro, dans le sérum. Nous reviendrons sur ce point à 
propos des propriétés des sérums normaux. 

(2) Le sérum des malades acquiert aussi des propriétés agglutinantcs 
(Heydenreich), 



POUVOin BACrÉRIOLYTIQUE 313 

vaccinés (1) (Markl, 1903). Le méningocoque est nettemcnt doué de 
l'aptitudc à la bactériolysc ; aussi peut-on, gràce à la spécifìcité, dis- 
tinguer ce microhe pathogène d'autres germes fort ressemblants (para- 
méningocoques), en inoculant dans le péritoine de cobayes les micro- 
organismes additionnés de sérum antiméningococcique (Dopter). 
Vingt minutes après l'injection, on constate, s'il s'agit du méningocoque 
viai, une bactériolyse énergique, suivie de phagocytose ; les para- 
méningocoques restent intacts et se maintiennent à l'état libre beau- 
coup plus longtemps, comme le font d'ailleurs les vrais méningocoques 
lorsqu'on les inoculo sans les avoir mélangés au sérum. Récemment, 
Kraus et Hofer ont signalé une légère modifìcation regressive, s'effec- 
tuant dans le péritoine d'animaux vaccinés, de certaines races de 
bacilles tuberculeux, mais l'exactitude de cette observation est con- 
testée par Burnet (1915). De nombreuses espèces microbiennes, notam- 
ment le streptocoque, le staphylocoque, le pneumocoque, le bacille 
diphtérique, les streptothrix pathogènes, etc, ne sont pas accessibles 
à l'influence bactériolytique du sérum. Le microbo du charbon ne se 
bactériolysc pas mieux chez les animaux immunisés que chez les orga- 
nismes neufs ; au surplus, quand il suh)it ce genre d'altération, ce n'est 
pas sous l'influence de l'alexine, nous reviendrons sur ce point. En 
résumé, les vibrions représentent des réactifs particulièrement sùrs et 
délicats du pouvoir bactéricide issu de la collaboration d'un anticorps et 
de l'alexine ; leur sensibilité vraiment exceptionnelle (2) leur a permis 
de jouer un rolc important dans l'étude de l'immunité humorale. 

Fixation de la sensibilisatrice et de l'alexine. — Ouels rap- 
ports, lors de la bactériolyse, les microbes contractent-ils avec les 
substances actives? Nous retcouvons cette loi generale, l'anticorps, 
en l'espèce la sensibilisatrice, s'unit à l'antigene. En 1896, Gruber et 
Durham montrèrent qu'une dilution de cholérasérum, ajoutée à une 
quantité suffisante d'émulsion de vibrions, puis séparée de ceux-ci 
par centrifugation et décantation, a perdu le pouvoir de provoquer, 
dans le péritoine d'un cobaye neuf, la transformation granuleuse de 
nouveaux vibrions auxquels on la mélange et qu'on injecte. D'autre 
part, les microbes qui ont absorbé le principe actif et qui, centrifugés, se 
sont déposés, se métamorphosent dès qu'on les introduit dans le péri- 
toine d'un cobaye normal. Opérant in uiVro, Bordet confirma cesdonnées. 



(1) Les bacilles plus virulents rósistent à la bactériolyse, mais sont 
phagocytés. 

(2) Toutefois, nous avons fait rcmarquer, dans le chapitre de la Pha- 
gocytose, que diverses bacléries, remarquablement résistantcs à l'in- 
fluence des humcurs, se rencontrent fréquemmont sous forme de granules 
arrondis dans le proloplasme leucocytaire. Nous aurons à revenir sur ce 
flit lorsque nous aborderons le prol>lème de la nature de l'alexine, de 
son origine et de ses rapports avec les principes phagocylaires. 



314 PfìlNCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

La sensibilisatrice s'unit donc au microbe qu'elle impressionne. 
Mais comment se comporte l'alexine? Recourant à une technique 
impliquant l'intervention des sérums hémolytiques et que nous décri- 
rons plus loin, Bordet démontra en 1900 que la sensibilisatrice agii en 
conférant au microbe le pouvoir d'absorber, avec une energie extréme, 
l'alexine, qui disparait ainsi du liquide ambiant. Gràce à ce phénomèue, 
dit de la fìxation de l'alexine, celle-ci s'incorpore au microbe et peut 
désormais exercer sur lui son influence : lorsque le germe est suffisam- 
ment sensible, et c'est notamment le cas des vibrions, la bactériolyse 
apparaìt. ^lais quand celle-ci fait défaut, comme cela arrive lorsqu'on 
expérimente sur des bactéries plus résistantes, telles que les bacilles 
pesteux, tuberculeux, typhique, etc, on ne doit point, de ce qu'on 
n'observe aucune lésion, inférer que l'immunsérum employé conjoin- 
tement avec l'alexine ne contieni pas de sensibilisatrice, On démontre 
en effet (Bordet. et Gengou, 1901), que mèma en]pareil|cas)la fìxation de 
l'alexine s'eflectue, et ce fait autorise à conclure que l'immunsérum 
mis en oeuvre renferme une sensibilisatrice spéci flque, puisque la 
propriété essentielle et caractcristique de cet anticorps est précisément 
de permettre à l'antigene d'absorber l'alexine. On peut ainsi déceler 
des anticorps dans le sérum de malades, et tirer de cette constatation 
des indications diagnostiques. La production de sensibilisatrices au 
cours de l'immunisation est un phénomène tout à fait general ; ces 
principes serévèlent, dans leslimmunsérums les plus divers, au moins 
aussi régulièrement que les agglutinines. 



POUVOIR HEMOLYTIQUE 

Le liquide sanguin représente pour les cellules qui y baignent le 
milieu idéal ; aussi, pourvu que l'asepsie ait été respectée, les globules 
rouges se conservent-ils en general longtemps sans altération dans le 
sérum ; à la longue, cependant, l'hémoglobine se diffuse et le liquide 
rougit progressivement (1). Mais ces éléments tolèrent beaucoup moins 
bien le contact d'un sérum étranger : celui-ci possedè un pouvoir 
globulicide net (Landois), qui disparait sous l'influence du chauffage 
à 550 (Daremberg, Buchner). Ce phénomène hémolytique se caracté- 
rise par la sortie de l'hémoglobine, le globule étant réduit au stroma, 
sorte d'ombre légère et transparente, mais en réalité enveloppe très 
delicate de l'élément. En general, la réaction hémolytique est d'inten- 

(1) Il s'agit d'une lente altération spontanee de ces éléments, laquelle 
se produit d'ailleurs aussi bien au contact de sérum préalablement 
ch-auffé à 55° qu'en présence de sérum frais. Il est certaines espèces ani- 
malcs dont les globules soni remarquablemcnt fragiles ; c'est le cas 
notamment du chien. Maintenu au contact des globules, le sérum de 
chien rougit relativement très vite. 



PO U VOI lì HÉMOLYTIQUE 315 

-ite mediocre lorsque Ics cellulcs sanguines et le séruin en jcu appar- 
tiennent à des espèces zoologiquement voisines. Ainsi, pour détruire 
des globules de lapin, il faut mettre en oeuvre un volume relativement 
Irès elevò de sérum de cobaye, et mème dans ces conditions l'effet est 
Icnt à se produire. A coté du pouvoir hémolytique, le sérum étranger 
possedè un pouvoir agglutinant (Crcite) d'intensité très variable éga- 
lement selon la nature tant du sérum que des globules, et qui resiste 
au chauffage à 55^ (Bordet). Ces phénomènes d'altération globulaire, 
;i<2:glutination ou hémolyse, sont d'habitude considérablement plus 
iM'ts et plus frappants'lorsqu'on emploic des immunsérums. 

Production et propriétés des hémolysines spécifiques. — Nous 
avons rappelé commont, en 1898, Ics sérums bómoiytiqucs ont été 
tlécouverts. Les sérums normaux agglutinent plus ou moins nettement 
tant les microbes que les globules étrangers. Le pouvoir d'agglutiner 
les microbes s'exagère par l'immunisation, pourquoi n'en serait-il pas 
de méme du pouvoir d'agglutiner les globules? Le résultat obtenu 
(lépassa les prévisions. Ayant pratiqué à des cobayes, à une semaine 
d'intervalle, trois ou quatre injections (intrapéritonéales ou sous- 
< utanées) de sang défìbriné de lapin, et ayant saigné ces cobayes huit 
à dix jours après la dernière injection, Bordet constata que le sérum 
obtenu non seuloment agglutinait puissamment les globules, mais les 
ilctruisait très vite. Par exemple, si l'on depose sur un verre de montre 
une goutte de sang défìbriné de lapin et deux ou trois gouttes seule- 
ment de sérum de cobaye immunisé, les globules se rassemblent 
Itresquc immcdiatement en paquets ; mais cet aspect ne persiste pas 
Inngtemps ; au bout de deux ou trois minutes, Ics amas semblent se 
fondre, tandis que le mélange s'éclaircit et ressemble bientòt à du sirop 
de groseille. Cette bémolyse est particulièrement rapide à l'étuve, le 
fvoid la retarde visiblement. Bientòt le microscope ne révèle plus, des 

lobules, que leurs stromas arrondis et très transparents, Toutefois, 
- il s'agit de globules nucléés, par exemple de sang de poule qu'on 
mélange à du sérum d'animai immunisé contre ce sang, on constate 
que le noyau est respecté (1). L'hémolyse s'annonce en ce que les glo- 
liules sont portés tout d'abord à un état de turgescence aisément per- 
t cptible lorsqu'on opere sur des globules ovoì'des tels que ceux des 

iseaux : avant de perdre leur hémoglobine, ces éléments deviennent 
s})hériques. 

L'hémolyse par les immunsérums est remarquablement spécifique : 
jtar exemple, le sérum, si toxique pour les globules de lapin, que fòur- 



(1) Il gardc son aflìnilé normale pour les colorants basiques tels quo 
le blcu de méUiylène. Quant à l'éosine, elle ne teint plus le globule, 
puisque le conlenu cellulaire, pour lequel elle a de l'aflìnilé, a disparu ; 
le stroma ne l'absorbe pas. 



316 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

nissent les cobayes vaccinés contre le sang de lapin, est tout à fait 
inofTensif pour les globules de cobaye ; son action sur les globules 
d'autres animaux est très faible, elle n'est pas sensiblement plus pro- 
noncée que celle du sérum de cobaye normal ; toutefois, il attaque un 
peu mieux que celui-ci les globules de rat et de souris. Le sérum de 
lapin immunisé contre les globules de poule n'exerce pas d'influence 
speciale sur ks globules de lapin, de pigeon, d'homme, de souris, etc. 

Ce fait si remarquable de l'hémolyse spécifique ofTrant évidemment 
avec la bactériolyse l'analogie la plus frappante, Bordet reproduisit 
sur les globules rouges les expériences qu'il avait réalisées en opérant 
sur les vibrions : chauffé à 55o, l'immunsérum reste agglutinant, mais 
perd son pouvoir hémolytique ; celui-ci reparaìt d'ailleurs intégrale- 
ment par addition de sérum normal frais, lequel isolément est à peu près 
inactif. Par exemple, le sérum, préalablement chauffé à 55°, de cobaye 
immunisé contre le sang de lapin récupère son energie hémolytique 
première lorsqu'on l'additionne de sérum frais, soit de cobaye neuf, 
soit, ce qui est plus remarquable, de lapin neuf, ce sérum frais pouvant 
méme étre celui de l'animai qui a fourni les globules employés dans 
l'expérience : en pareli cas, l'organisme procure de quoi détruire, avec 
le concours de l'immunsérum, ses propres cellules sanguines. 

Il s'agit donc, comme pour la bactériolyse, de deux substances, la 
sensibilisatrice spécifique, non hémolytique par elle-méme, résistant 
au chauffage à 550-60°, caractérisant l'immunsérum, et l'alexine, des- 
tructible à 55°, répandue aussi bien chez les animaux neufs que chez les 
vaccinés, et que les diverses espèces animales peuvent fournir. 

Contrairement à la sensibilisatrice, l'alexine (nous l'avons signalé 
à propos de la bactériolyse) ne passe pas dans l'oedème obtenu par 
compression veineuse ; ce liquide est incapable de réactiver le choléra- 
sérum chauffé ; de méme, il est dénué d'influence hémolytique : les 
deux substances sont séparables dans l'organisme. De méme que l'on 
peut conférer l'immunité passive antimicrobienne, l'injection, par 
exemple à des cobayes neufs, de sérum de cobaye immunisé contre le 
sang de lapin (1), ccmmunique à ces cobayes le pouvoir hémolytique 



(1) Naturellement, si l'on injectait un pareli immunsérum (chauffé ou 
non) à des lapins, on provoquerait, si la dose est assez forte et notam- 
ment si elle est introduite directement dans la circulation, les accidenls 
les plus graves. L'inoculation intraveineuse de 2 centimètres cubes envi- 
ron lue le lapin en quelques minutes, par hémolyse (Bordet, 1898). Peu 
avant la publication des rechcrches de Bordet, Belfanti et Carbone (1898) 
avaient de leur còlè observé ce fait qu'un animai d'espèce A injecté de 
sang d'espèce B fournit un sérum toxique pour l'espèce B. Mais ils 
n'avaient pas reconnu qu'un tei sérum est hémolytique, et par consé- 
quent n'avaient pu préciser la cause de cette toxicité. 

L'hémolyse in vivo a comme conséquencc l'hémoglobinurie. Si la dose 
de sérum injecté est trop faible pour amener la mort, à l'hémoglobinurie 



POUVOIR HÉMOLYTIQUE 317 

pécifiquc ù rogarci de ce sang. Lorsqu'on injecte, dans le péritoine 
d'un cobaye neiif, des globules rougos de lapin, ccux-ci ne s'altèrent 
]ias dans l'exsudat et sont finalcmcnt englobés par les macrophages. 
Mais si l'injection est iaite dans le péritoine d'un cobaye immunisé 
(■onlrecesang,onobserve une hémolyse in vivo qui s'effectuc enquelques 
instants et est absolumcnt comparable à la bactériolyse constatée par 
Pfeiffer dans des conditions correspondantes (1). 

On peut donc, en injectant aux animaux non pas des microbes, mais 
des éléments aussi dilYérents que possible de ceux-ci, des cellules inca- 
pables de provoquer dans l'organisme des troubles sérieux, obtenir 
un sérum agissant sur ces cellules cxactemcnt comme le choléra- 
sérura agit sur les vibrions ; l'hémolyse est calquée sur la bactériolyse. 
Bordet insista beaucoup (1898) sur cette notion fort importante que 
l'immunité humorale antimicrobienne n'cst qu'une manifestation par- 
ticulière d'une propriété physiologique très generale, apte à s'exercer 
vis-à-vis de matériaux organiques étrangers très divers : il s'agit sim- 
plement d'une application heureuse, à la défense contre les maladics 
contagieuses, de capacités fonctionnelles préexistantes, que l'organisme 
posséderait méme s'il n'existait pas de virus. D'autre part, la spéci- 
ficité dont les sérums hémolytiques sont doués, mais qui n'est pas 
alisolue, permet de déceler des différences très délicates, mais aussi 
ilt's similitudes en rapport avec les relations de parente et par consc- 
quent fort instructivcs, dans la constitution physico-chimique des 
diverses espèces animales. Nous en dirons autant des précipitines. 
A titre de réactifs, les sérums hémolytiques sont des éléments nécessaires 
do certaines méthodes diagnostiques importantes. Ils se prétent remar- 
quablement aux expériences : l'hémolyse est un phénomène très aisé- 
luent constatable. Utilisés au cours d'innombrables recherches relatives 
aux questions d'immunité, ils ont joué dans le progrès des connaissances 
un ròle décisif. 

L'analogie entre sérums antimicrobiens et hémolytiques se poursuit 
• a ce que les animaux traités par les globules étrangers, comme ceux 
qui ont rcQU des vibrions, présentent dans leur sérum une teneur en 
alexine qui n'est guère supérieure à celle des animaux normaux. Les 
expériences sur ce sujet, rappelées plus haut à propos de la bacté- 
riolyse, ont été reproduites pour l'hémolyse, avec des résultats concor- 
(lants, par von Dungern (1900) et par BuUoch. De méme encore, Ics 
sérums hémolytiques bien actifs renfermcnt proportionnellemcnt trop 



IM 111 succèder de l'ictère. Les sérums hémolytiques provoquent aussi 
do la nécrose du foie, de la dégénérescence des cellules du roin, etc. 
(Pearce, 1904). 

(1) Des globules mélangés à la sensibilisalrice appropriée (sérum hénio- 
lyliquc chauffé à 55°) s'hémolysont aussi lorsqu'on Ics iutroduit dans la 
circulalion. Nous aurons à rovenir sur ce fall notamment à propos do 
l'anaphylaxie. 



318 P RING IP ALE S FONCTIONS DES IMMUNSÉfìUMS 

de sensibilisatrice par rapport à la dose d'alexine qu'ils contiennent (1). 
Aussi l'addition d'une quantité de sérum hémolytique relativement 
faible peut-elle conférer une energie destructive très prononcée à un 
" volume relativement élevé de sérum normal ; le nombre de globules 
qu'une dose déterminée d'immunsérum frais est susceptible de dis- 
soudre peut méme, gràce au concours d'une quantité additionnelle 
suffisante de sérum normal, devenir, d'après von Dungern, trente 
fois plus grand. Il existe sans nul doute une proportion relative de 
sensibilisatrice et d'alexine qui assure l'effet hémolytique maximum 
et est donc optimale. On observe néanmoins que l'insuffisance de la 
dose de l'un des principes peut étre compensée (mais seulement dans 
une certaine mesure) par l'addition en excès de l'autre substance. 
Ainsi, pour provoquer la destruction des globules sous l'influence d'un 
volume un peu faible de sérum normal frais (alexine), il convient de 
sensibiliser fortement ces éléments, c'est-à-dire de mettre en oeuvre 
une dose assez élevée de l'immunsérum chaufTé. Inversement, des glo- 
bules médiocrement sensibilisés exigent pour se détruire une quantité 
d'alexine assez forte. On congoit d'ailleurs qu'il soit possible d'évaluer 
avec une approximation suffisante la puissance d'un immunsérum 
sensibilisateur : Une dilution de globules dans la solution physiolo-' 
gique, renfermant une quantité connue de sang défibriné (lave au 
préalable), est distribuée dans'plusieurs tubes, en présence d'un volume 
sùrement suffisant d'alexine. On recherche la quantité de sensibilisa- 
trice (immunsérum chaulté à 55^ pendant une demi-heure) qu'il est 
nécessaire d'ajouter pour que l'hémolyse complète s'effectue, à une 
temperature donnée (généralement celle de l'étuve) au bout d'un 
temps déterminé, par exemple quinze minutes ou une demi-heure. Il 
faut, bien entendu, adopter une certaine dilution des globules et il est 
nécessaire aussi que la concentration saline de la solution physìologique 
soit bien exactement précisée (2) : une teneur en sei exagérée gène 
l'hémolyse, tandis que l'abaissement de la concentration lajfavorise. 
Le titrage des sérums bactériolytiques s'effectue d'ailleurs de la méme 
facon. 

La répartition des sensibilisatrices hémolytiques est naturellement 
tout à fait identique à celle des anticorps antimicrobiens. L'analogie 
est étroite encore pour ce qui concerne le temps d'apparition ; le pou- 
voir hémolytique se manifeste cinq à sept jours après l'injection des 
globules. Des quantités remarquablement faibles suffisent à l'engen- 
drer (Friedberger et Dorner) ; il en est de méme, en general, du pouvoir 



(1) Le pouvoir sensibilisateur des sérums hémolytiques peut ètre con- 
sidérable. Par exemple, en immunisant le lapin contre les globules de 
chèvre, on peut obtenir un sérum capable de sensibiliser à l'influence 
alexique 10 à 20 fois son volume de sang de chèvre. 

(2) On emploie d'habitude la solution à 0,9 p. 100 de NaCL 



POUVOIR HÉMOLYTIQUE 319 

l)actériolytique. L'injection intraveineuse est la plus propice à la pro- 
duction des sensibilisatrices ; dans ces conditions, des doses presque 
impondóraMes d'antigèncs tels que microlies tués en déclanchent 
l'élaboraiion (Friedberger). Mais, en raison de l'apparition, au bout 
d'une semaine environ, de l'état d'anaphylaxie, la répétition de l'in- 
jection intraveineuse d'un méme antigène est bientòt dangereuse. 
A rinstitut Pasteur de Bruxelles, pour obtenir Ics sérums hcmolytiques 
de lapin (et notamment celui qui agit sur les globules de mouton ou de 
chèvre et qui est employé dans le sérodiagnostic de la syphilis), on 
pratique d'abord, à trois jours d'intervalle, deux injections intra- 
veineuses de 3 ou 4 centimètres cubes de sang (lave) et l'on complète 
l'immunisation par trois ou quatre injections sous-cutanées, à six ou 
r^cpt jours de distance, de 5 ou 6 centimètres cubes de sang ; on saigne 
une semaine environ après la dernièrc injection. 

Les globules rouges étant profondément altcrés par les sucs digestifs, 
l'ingestion de sang étranger ne développe pas le pouvoir hémolytique, 
à moins que la quantité administrée soit telle qu'une partie s'en résorbe 
en nature (Celler et Hamburger,' 19C5). 

Fixation de la sensibilisatrice^ sui^ les globules. — Nous 
l'avons rappelc, Grubcr et Durham avaient montrc, des 1896, que les 
vibrions absorbent l'anticorps spécifique. De mème, les globules 
s'unissent à la sensibilisatricc du sérum bcmolytique (Ebrlich et Mor- 
genroth, Bordet, 1899). Ainsi, ayant mélange, à]^dè l'immunsérum 
appropriò (préalablement chauffé à 55°), un volume sufTìsant de glo- 
bules rouges, Ebrlich et Morgenrotb constatèrent que ces éléments, 
séparés ensuite du liquide par centrifugation, puis plongés dans du 
sérum normal fraìs, s'hémolysent. D'autre part, le liquide décanté a 
perdu le pouvoir de constituer, avec de l'alexine, un mélange hémoly- 
tique pour un nouveau volume de globules. Les globules retiennent la 
sensibilisatricc fixée avec une ténacité telle qu'ils sont cncore très 
accessibles à l'influence alexique, mème après avoir~subi plusieurs 
lavages dans de grands volumes de solution physiologique (Bordet) (1). 
Ebrlich et Morgenroth démontrèrent encore que si l'on mei des glo- 
bules en"présence d'un sérum normal frais qui ne les attaque pas ou est à 



(1) On a souvent besoin de globules débarrassés de sérum, celui-ei 
étant remplacé par une quantité equivalente de solution physiologique. 
On verse un petit volume de sang dans un tube à centrifuger, on marque 
sur le verre le niveau auquel le sang s'elevo, on remplit de solution phy- 
siologique, on agite, centrìfuge et décante le liquide surnageant. Le sédi- 
nicnt est de nouveau délayé dans la solution, on fait ainsi deux ou trois 
liivages ; fmalement on ajoute au dépftt de^globules un peu de solution, 
de manière à atteindre la marque. On a'ainsi du sang lave rélabli au 
volume primitif et qui, comme teneur en globules, équivaut au sang 
défibriuc. 



320 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSERUMS 

peine globulicide, si par exemple on mélange des globules de mouton 
à du sérum de chèvre, aucune réaction ne s'effectue entre les éléments 
cellulaires et l'alexine. Après centrifugation et decanta tion, le liquide 
surnageant est encore aussi apte qu'antérieurement à hémolyser des 
globules sensibilisés. 

Fixation de l'alexine sur les éléments sensibilisés ; appli- 
cation diagiiostique. — Mais que devient l'alexine lorsqu'on la met 
en présence de globules impressionnés par l'anticorps spécifique, c'est- 
à-dire sensibilisés? Bordet démontra en 1900 que, dans ces conditions, 
elle est énergiquement absorbée, au point de disparaìtre entièrement 
du liquide ambiant, pourvu bien entendu que celui-ci n'en contienne 
pas une dose exagérée par rapport à la quantité des globules sensi- 
bilisés mis en jeu. On constate alors qu'après centrifugation le liquide 
surnageant est devenu tout à fait incapable d'hémolyser une nouvelle 
dose de globules méme fortement sensibilisés. Il ne contient donc plus 
d'alexine.-Tout se passe comme pour les microbes. 

Mais nous avons vu que,d'après Bordet, le principe lytique, c'est-à- 
dire l'alexine, est toujours le mème quel que soit l'élément contre 
lequel l'organisme s'immunise : on est donc autorisé à prévoir qu'un 
liquide d'où l'alexine a disparu pour se fixer sur des globules sensibi- 
lisés, et qui n'hémolyse plus de nouveaux globules semblables aux 
premiers, n'est plus capable, pour la méme raison, c'est-à-dire parce 
qu'il ne contient plus d'alexine, de transformer en granulations des 
vibrions cliolériques sensibilisés. L'expérience réalisée en 1900 par 
cet auteur con firma entièrement cette prévision. On mélange du 
sérum alexique (frais) de cobaye neuf (O^^^S)^ du sang de lapin, lave 
et ramené à son volume primitif (0cc,3), et du sérum (chaulTé à 55^ 
une demi-heure) sensibilisateur de cobaye immunisé contre le sang 
de lapin {0^^^,P>). Il se produit une hémolyse rapide et complète, tandis 
que dans un second mélange identique au premier, sauf que le sérum 
de cobaye immunisé est remplacé par une dose égale de sérum (égale- 
ment chauffé à 56°) de cobaye normal, les globules restent intacts. Il 
he se produit pas non plus d 'hémolyse dans un troisième mélange, 
identique au premier, sauf que le sang de lapin est remplacé par 
volume égal de sang de cobaye. Une heure plus tard, on introduit dans 
les trois mélanges O^^^i d'émulsion de vibrions cholériques sensibili- 
sés (1); après un séjour d'une heure à l'étuve, les mélanges sont exa- 
minés. Dans le premier, où l'hémolyse s'était elTectuée, les vibrions 
n'ont subi aucune transformation ; dans les deux autres, oìi les glo- 



(1) On délaie une culture de vibrion sur gelose, àgée de vingt-quatre 
heures, dans 10 cenlimètres cubes de solution physiologique ; on ajoutc 
à cette émulsion 2 à 3 centimètres cubes de choléra-sérum chauffé au 
préalable une demi-heure à 56°. 



POUVOIH HÉMOLYTIQUE 321 

hules, n'étantpas sensibilisés,ont resistè, et où corrélativcment l'alcxine 
était encore libre au moment où les vibrions ont été ajoutés, la méta- 
morphose de ceux-ci est complète. Il n'y a dono aucune raison de 
pensor que l'alexine qui elTectue l'hémolyse soit diflérente de celle qui 
prèside à la bactériolyse, puisqu'en s'hèmolysant les globules enlèvent 
l'alexine bactériolytique. Getto conclusion se vèrifìe lorsqu'on reproduit 
l'expérience en faisant intervenir suivant l'ordre inverse les deux 
espèces d'élém'^nts, microbes et globules ; des globules sensibilisés 
rostent intacts lorsqu'on les introduit dans un mélange où l'alexine a 
été absorbée par des vibrions cholériques sensibilisés qui corrélative- 
ment ont subi la bactériolyse. On melange du sèrum frais de cobaye 
neuf (0<^c 5)^ des vibrions (0cc,5 d'une émulsion obtenue par délayage 
d'une culture sur gelose dans 5 centimètres cubes de solution physio- 
logique), et du sérum (préalablement chaulTé à 55°) sensibilisateur 
de lapin immunisé contre le vibrion (0cc,3). Les microbes se trans- 
forment en granules, tandis qu'ils gardent leur aspect normal dans 
un second mélange identique au précédent, sauf que l'immunsérum 
est remplacé par du sérum (également chauffé à òo^) de lapin neuf, et 
dans un troisième, semblable au premier, sauf qu'on n'y ajoute pas de 
vibrions, mais seulement de la solution physiologique (0cc,5). Une 
lii'ure plus tard, on ajoute aux trois mélanges des globules de lapin 
sensibilisés (1). Ces globules restent intacts dans le premier mélange 
ils se détruisent avec la mème rapidité dans les deux derniers. 

Réalisée sous cette forme, cette expérience qui, commela précédente 
prouve l'identité de l'alexine bactériolytique et de l'alexine hémoly- 
tique, apprendrait aussi, si on l'ignorait, qu'il existe dans l'immun- 
sérum de lapin entrant dans la composition du premier mélange, une 
sensibilisatrice anticholérique dont le sérum normal de lapin, verse 
dans le second mélange, est dépourvu. Certes, l'absence de la bactério- 
lyse dans celui-ci et son apparition dans l'autre renseignent déjà sur 
ce point, mais s'il s'agissait de microbes plus résistants que ne l'est 
le vibrion, incapables de trahir par une altération visible le fait qu'ils 
absorbent l'alexine, le seul indice prouvant que le mélange où ils 
baignent contient une sensibilisatrice appropriée à leur nature serait 
précisément que les globules sensibilisés ultérieurement introduits 
restent intacts. 

Ouand il s'agit de germes rebelles à la bactériolyse, les globules sen- 
sibilisés peuvent donc ètre utilement mis à contribution pour déceler 
la présence dans un sérum d'une sensibilisatrice antimicrobienne, et 
c'est ainsi que l'année suivante (1901),Bordet et Gengou démontrèrent, 
comme nous l'avons rappelé, que la production de scnsibilisatrices à la 



(1) 0cf,2 d'un mélange d'une parile de sang (lave) de lapin et de trois 
parties de sérum (préalablement chauflé à 55o) de cobaye immunisé 
contre le sang de lapin. 

L'ImmunHé. 21 



a22 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSERUMS 

suite de l'immunisation est un fait general : ils retrouvèrent ces anti- 
corps-dans le sérum d'animaux vaccinés contre les bacilles pesteux, 
du rouget, du charbon, de la fièvre typhoide, Proleus vulgaris, dans 
le sérum d'individus convalescents de fièvre typhoide. 

Mais la mise en évidence d'une sensibilisatrice dans un sérum donne 
apprend corrélativement, si le fait n'a pu étre établi gràce à la consta- 
tation de symptòmes cliniques décisifs, que le sujet dont ce sérum 
provient est entré en conflit avec le microbe en jeu. L'expérience peut 
donc étre érigée en méthode generale de diagnostic des maladies infec- 
tieuses, et les applications dont elle est susceptible sont nombreuses. 
Nous en énumérerons les principales dans le chapitre de l'alexine, et 
nous bornerons pour le moment à reproduire ci-dessous ( *) , à titre docu- 
mentaire, le compte rendu de l'expérience réalisée par Bordet et Gen- 
gou conccrnant la fièvre typhoide, et qui fut la première application 



(*) « Sérum humain, provenanl de convalescenls de fièvre iypho'ide. — 
M, le Dr Widal a bien voulu nous autoriser à recueillir, dans son service 
à l'hòpital, par piqùre du doigt, 3 ou 4 centimètres cubes de sang de deux 
femmcs convalescentes de la fièvre typhoide. Ces deux personnes avaient 
présente, de la manière la plus typiquc, la marche et tous les symptòmes 
classiques de la maladie. 

« Les sérums fournis par ces deux échantillons de sang sont chaufTés 
pendant une demi-heure à 56», en méme temps que deux sérums témoins, 
provenant des deux auteurs de ce mémoire, lesquels n'ont jamais été 
atteints de fièvre typhoide. Une petite quantité de l'un de ces sérums 
témoins n'est pas chaulTée, elle seri dans rexpéricncc comme sérum 
alexique. 

« Lo ré&uitata été très démonstratif. Dans les tubes contenant l'alexine 
(Ooc,2 de sérum humain non chaufTé), l'émulsion (1) de bacilles typhiques 
(0cCj5), l'un ou l'autre (Oco,9) de nos propres sérums préalablement 
chaufTés à 56°), aucune fixation d'alexine ne s'est cfTectuée. L'hémolyse 
des globules (de lapin) sensibilisés que l'on introduit après quelques 
heures, s'opère très rapidement, aussi vite, à très peu près, que dans 
des mélanges témoins contenant les mèmes doses des mèmes sérums, 
mais qui ne renferment pas de bacilles. 

« Au contraire, dans les mélanges contenant, en proportions corres- 
pondantes, l'alexine humaine, le bacille typhique, l'un ou l'autre des 
deux sérums (préalablement chauffés à 56o) provenant des convales- 
centes, les globules sensibilisés que l'on ajoute gardent leur hémoglobine 
pendant des jours entiers. Dans les mélanges similaires, mais dépour- 
vus de bacilles, l'hémolyse se fait, bien entendu, avec la rapidité habi- 
tuolle. 

« En conséquencc, le pouvoir de faire absorber l'alexine humaine par 
le bacille typhique est bien accuse dans le sérum des convalescents. >: 
{Annalesde Vlnslitul Pasteur, 1901, p. 297.) 

(1) On prépare l'émulsion en délayant une culture sur gelose de bacille tyiiliique, àgée 
d ì vingt-quatre heures, dans 5 centimètres cubes de la solution physiologique de NaÓl. 



POUVOIU IIÉMOLYTKJLE 323 

«lu procède à la palliologie humaine. Il va sans dire que Ics csbais de 
<(' genre doivent toujours comportcr la comparaison, par des na«'3langes 
témoins appropriés, du sórum suppose scnsibilisaleur aii sérum sùre- 
ment normal de mcme espèce. Lo protocole de l'expérience que 
iiiHis rappelons mentionne d'arllcurs les mélanges accessoires 
assurant le contròie. 

Citons encore une expérience analogue, dont rintcrét consiste en 
<•<■ qu'elle met en relief, d'une fa^n ;assezsaisissante, le principe sur 
h'quel nous avons insistè déjà, à §avoir que la mèrae arme bactéricide, 
ti'est-à-dire la méme alexine, peut étre utilisée contre des gerracs 
4ivers, mais est spécialementdirigóe, gràce au concours de la sensibili- 
matrice, sur le microbo ayant servi à l'immunisation. Gommo le vibrion 
cholériquo, le Proleus vnlgaris est suscoptible de se transformer en 
granulations sous l'influence combinóe de l'alexine et de ranticorps 
spécifique. Préparons deux mélanges identiques d 'alexine (sérum frais 
de cobaye neuf),de vibrion cholériquo et de Proleus vulgaris; ajoutons 
ensuite les deux sensibilisatrices (immunsérums chauffés à 55°), cor- 
respondant aux deux microbes, en ayant soin toutefois de ne pas Ics 
introduire en raóme temps : le premier mélange regoit d'abord la sen- 
sibilisatrice anticholérique, et, une ou deux heures plus tard, le sérum 
spécifique pour le Proteus vulgaris ; l'autre mélange roQoit d'abord ce 
dernier sérum et, après le memo intervalle, le sérum anticholórique. 
Finalement, les deux mélanges sont donc constitués exactement de 
méme. Gependaut, dans chacun d'eux, la bactériolyse affecte exclusi- 
vemont l'une des espèces microbiennes ; c'est le vibrion qui est atteint 
dans le premier mélange, et c'est, dans le second, le Proleus. La quantité 
d 'alexine disponible s'est précipitée en totalité sur le microbo qui le 
premier a subi la sensibilisation, l'autre germe se trouvant, par le fait 
méme, protégé. 

Revenons à l'hémolyse. Selon les proportions mises en présence, la 
(piantité de sensibilisatrice qu'un volume donne de sang défibriné 
absorbe est plus ou moins élevée ; l'anticorps oiTert se répartit égale- 
ment sur tous les globules rouges, désormais sensibilisés plus ou moins 
fortement, c'est-à-dire plus ou moins accessibles à l'influence délétère 
<le l'alexine. Il va sans dire que la dose d'anticorps qu'un globulo peut 
absorber est limitée ; il en va de méme pour l'alexine. La dose ma.ximale 
«le ces principes actifs à laquelle les globules peuvent s'unir est d'ail- 
leurs très notablement supérieure (au moins le doublé pour ce qui 
concerne l'alexine) à celle qui suflìrait à assurer l'hémolyse (Bordet) (1). 
Dos globules saturés d'àlexine provenant d'une espèce animale donnée, 
telle que le lapin, ne peuvent plus s'emparer d'une alexine fournie soit 



(1) Aussi l'absorption de l'alexine peut-elle se. poursuivre encore après 
que l'hémolyse a apparu. 



324 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

par l'espèce identiquc, soit par une espèce dilTérente, telle que le cobaye 
(Muir et Browning, 1904). 

Role des stromas : nature de la lésion hémolytique. — On 

saii que le sang additionné d'eau distillée s'hémolyse. Si l'on centrifuge 
énergiquement, on obtient un dépòt de stromas, et un liquide surna- 
geant, très rouge, chargé d'hémoglobine. Laquelle de ces deux frac- 
tions réagit avec les principes actifs? Bordet a démontré, en 1900, 
que ce sont les stromas : ils absorbent avidement la sensibilisatrice et 
l'alexine (1), le liquide rouge ne manifestant qu'un pouvoir fixateur 
faible ou nul. Ce fait a été con firme par Muir et Ferguson. Au point de 
vue de la réaction avec les substances actives, il importe donc fort peu 
que le globule soit intact ou détruit. En somme, l'hémolyse due au 
sérum hémolytique doit étre regardée comme un phénomène acces- 
soire et secondaire. L'essentiel, c'est l'absorption des principes, et,dans 
ce phénomène, le stroma, seul, est interesse. 

On est donc conduit à penser que l'hémolyse par le sérum résulte 
d'une altération du stroma, gràce à laquelle l'hémoglobine peut s'échap- 
per méme en milieu isotonique, c'est-à-dire lorsque les conditions de 
concentration saline sont normales. En réalité, le stroma est une 
membrane d'enveloppe très fine et delicate qui commande les phéno- 
"mènes d'osmose, si bien étudiés, pour les globules rouges, par Ham- 
burger. Plongé dans une solution trop peu concentrée (hypotonique) 
le globule se gorge d'eau et gonfie ; si la tension osmotique du liquide 
est inférieure à une certaine limite, l'hémoglobine, soiis l'effet d'une 
pression intérieure considérable, s'exsude. Introduit dans une solution 
hypertonique, le globule perd de l'eau et se ratatine. Ces phénomènes 
sont dus à ce que l'enveloppe est un fìltre plus perméable à l'eau qu'aux 
matières en solution ; quand la concentration du milieu ambiant est 
moindre que celle du protoplasme, celui-ci prend de l'eau ; il se déshy- 
drate dans le cas contraire ; l'équilibre tend à s'établir. 

On constate aisément que les stromas obtenus par addition d'eau 
distillée, et qui se présentent au microscope comme de petits ballons 
bien sphériques et très transparents, sont encore sensibles aux in- 
fluences osmotiques. Si on leur ajoute un peu de solution saline con- 



(1) Nous l'avons signalè déjà, ce sont également les slromas qui 
absorbent l'agglutinine de l'immunsérum. C'est sur eux aussi que se 
fìxent l'hémolysine du venin des araignées (Sachs, 1902), les poisons 
hémolytiques de bactéries telles que staphylocoques ou vibrions (Volk 
et LipschOtz, 1903), le principe agglutinant de la ricino (Stillmarck, 1889; 
von Liebermann etGuyot); le complexe forme par la ricine et le stroma 
est dissociable par les acidcs dilués (von Liebermann) ; ce sont encore 
les stromas qui s'accolent aux particules de sulfate de baryte ou de 
fluorure calcique, lesquelles, comme on sait, agglulinent et hémolysent 
les globules. 



POUVOin IIÉMUIA TIQLE 325 

cenLiée, ils &e dt'sliydratent, on Ics voit s'aplatir, se, crispci' eL »e lata- 
tiner. Or, rien de pareli ne s'observe si de tels stromas oVjtenus au 
moyen d'eau distillée ont été, en plus, tóuchés par le sérum hómoly- 
tique (Bordet, 1900). Additionnés de sei, ils gardent alors leur forme 
primitive, régulièrement sphérique. Ils ne ressentent plus l'influence 
de la concentration, ont perdu en d'autres termes la faculté de mani- 
fester les phénomènes osmotiques. Cette lésion spccifique a été créée 
par le sérum, et il est fort rationnel d'admettre qu'elle est la condition 
mém€ et la cause immediate de la diffusion d'hémoglobine qu'un tei 
sérum hémolytique provoque méme en milieu isotonique. Bordet 
reconnut ultérieurement (1911) que l'alexine est responsable de cette 
lésion; la sensibilisatrice, agissant seule, ne la produit pas (l).Fait 
assez remarquable, le sublime, qui à faible dose hémolyse les globules 
rouges (2), possedè également le pouvoir d'altérer l'élément qui dans 
les stromas commande l'osmose et de rendre ceux-ci insensibles à 
l'influence déshydratante des solutions salines. 

Pour ce qui concerne en particulier l'espèce humaine, la facilité 
avec laquelle les globules rouges cèdent à l'influence délétère des 
sérums hémolytiques est-elle constante? Cette sensibilité ne s'accroìt- 
elle pas dans certains états pathologiqucs? Peut-étre en est-il ainsi 
dans diverses maladies, notamment l'anemie pernicieuse (Peyton, 
Rous). On sait que la résistance des globules aux solutions hypo- 
toniques, laquelle d'ailleurs est sujette à varier, a fait l'objet de re- 
cherches assez nombreuses. Mais il ne semble pas y avoir concordance 
cntre la sensil)ilité plus ou moins prononcée des globules à de telles 
solutions et celle quMls manifestent vis-à-vis des sérums hémolytiques. 
Ainsi, dans l'ictère par rétention, les globules tolèrent en general 



(1) Le fait qu'il s'unit à la sensibilisatrice n'imprime pas au globulo 
d'a Itera tion visiblc ; abstraction fa ite de l'afllnité que désormais il mani- 
feste pour l'alexine, il est difTicile de dire en quei la fixalion de l'anti- 
corps l'a modifìé. Cependant, certains globules, ceuxde chèvrenotamment, 
lorsqu'ils ont été trailés par l'immunsérum chauffé, s'hémolysent leu- 
tement quand on les conserve dans des solutions de sci médiocrement 
concentrées (0,6 ou 0,7 p. 100 par exemplc) qui respectent les globules 
normaux (Nolf). D'après Eisncr et Friedemann (1914), lorsqu'ils sont 
sensibilisés, les globules de bceuf sont plus facilem<>nt agglutinés par les 
sels de cuivre ou de zinc et plus facilement détruils par les alcalis. On 
ne peut afTìrmer toutefois que l'anlicorps responsable de ces modifica- 
tions soit identique à l'anlicorps conférant l'avidité pour l'alexine ; 
peut-ètre faut-il incriminer l'agglutinine. 

(2) Le sublime a été étudié à cet égard notamment par Ehrlich, Sachs, 
Malhes, Detre et Sellci. S'il est trop concentré, il ne détermine pas la 
diffusion de l'hémoglobine, car il la coagulo. L'hémolyse s'opère bien 
si l'on mélange à un volume de solution physiologiquo coixtenant 2p. 1000 
do HgCF, onviron dix volumcs do solulion physiologiquo contenanL un 
cinquième de sang lave do lapin. 



326 PEINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

niieux les solxitiGTis hypotoniques, sans que loiir facon de se comporte^ 
eìi présence des sérums se soit sensibkment modifìée. 

Hétéro et isofysiiles. — Les animaux de laboratoire les plus 
divers fournissent régulièremenl des sérums hémolytiques (hétéro- 
lytiques) quand on les immunise contre un sang étranger, On obtrent 
des sérums actifs méme lorsqu'on s'adresse aux vertébrés inférieurs. 
Ghez la grenouille, en injectant des globules de boeuf ou de cobaye^ 
Lazar (1904) a produit un sérum béntolytique constitué eomme de 
règie d'une sensibilisatrice et d'alexine ; celle-ci est reftiarquablement 
sensible à l'action du chauffage, elle se détruit à 42o. La sensibilisa- 
trice est aussi fort peu résistante et disparaìt si l'on dopasse bò^. 

Mais Finjection à-un organisme de sang de méme espèce donne-t-elle 
lieti à la production d'anticorps? Bordet avait obtenu un résultat 
negati! en traitant des lapins par du sang de lapin. EhrUch et Morgen-^ 
roth (1900) réussirent mieux en s'adressant à la chèvre ; ils purent 
obtenir aitisi, par iftjection de sang d'autres chèvres, des « isohémoly- 
sines » actives vis-à-vis du sang d'autres animaux de méme espèce. 
Peut-étre, dans ce cas, une question de races intervient-elle ; chose 
curieuse, l'immunsérum agit aussi sur les globules rouges de mouton. 
Chei le cheval, le bceuf, Theiler (1905), Todd et White (1910), ont pti 
obtenir aussi des isohémolysines. On est contraint d'admettre qu'il 
peut exister, entre divers individus de méme espèce, des difTérences 
de coilstitution physico-chimique analogues à celles qui séparent les 
organismes d'espèce non identique, mais à la vérité plus légères encore 
et plus délicates. En general, l'activité des isohémolysines n'est pas 
très prononcée. Meme lorsqu'ils sont nettemeiit isohémolytiques, ces 
sérums obtenus expérimentalement ne sont jamais « autohémoly- 
tiques », ils respectent toujours les globules rouges de l'animai dont ils 
proviennent. On ne concevrait d'ailleurs point que, chez un organisme 
en bon état de sante (1), le liquide sanguin put attaquer les cellules 
qu'il charrie. Il convient cependant de signaler à ce propos une consta- 
tation recente de Rous et Robertson (1918) : si l'on retire un peu de 
sang à des lapins qui ont été injectés de sang citraté de méme espèce, 
on observe que les globules manifestent une tendance perceptible à 
l'agglomération, comme s'il s'était produit un auto-anticorps agglu- 
tinant. Mais on reconnaìt que le phénomène ne peut apparaìtre in vivo, 
parce que, à la temperature du corps, le principe actif ne s'unit pas aux 
globules. Les amas qui se sont constitués in vitro dans le sang refroidi 
se désagrègent lorsqu'on chaulTe celui-ci vers 35". poui- se reformer 
d'ailleurs si la temperature vient elicore à baisser ; au point de vue de 



(1) Nous verrons que dans certains états pathologiqucs le plasma 
peut manifesier, au moins dans certaines conditions, des qualités offen- 
sives pour les cellules sanguines. 



POUVOtH HÉMOLYTIQUE 327 

l'influoiìce de la chaleur, ces ronditions sont, noiis le vci'rons, analogues 
à ccUes qui caraclérisent l'hémoglol>inurie paroxystique. Il ne s'ajjit 
pas d'anticorps vrais. 

Remarquons-Io, l'óchec des tentative-s réalisées en vue de produire 
de véritables autoliémolysincs n'implique pas forcóment l'impossibilité 
d'obtenir des anticorps actifs vis-à-vis d'éléments cellnlaires appar- 
tenant au méme organisme, mais qui normalement &ont à l'abri du 
contact immédiat et direct du liquide sanguin. Ainsi, nous verrons que 
Metalnikoff a étudié un sérum autospermotoxique, c'est-à-dire impres- 
sionnant les spermatozoides de l'animai méme qui le fournit. 

Influence, sur les substances actives des immunsérums, du 
fait de la diversité physico-chimique des espéces. — Cette diver- 
sité, que la spéci Gcité des sérums hémolytiques révèle si clairement», 
ne se trahirait-elle pas encore par quelques particularités dans la nature 
des alexines ou des anticorps que les différentes espèces animales sont 
susceptibles de fournir? En considérant les antialexines, les anti- 
sonsibilisatrices, etc, nous constaterons que cette question comporte 
une réponse affìrmative. Nous pouvons d'ailleurs, surtout pour ce qui 
concerne l'alexine, nous en convaincre déjà dès à présent. Car s'il est 
t;xact, comme nous l'avons dit, que les immunsérums tant antimicro- 
biens qu 'hémolytiques peuvent, après chauffage à 55°, étre réactivé& 
assez indifféremment par des alexines de provenance diverse, on observe 
néanmoins que celles-ci ne sont pas toutes absolument équivalentes. 
Notamment, en règie generale, une alexine donnée hémolyse plu& 
difficilement les globules sensibilisés de méme esi>èce que des globules 
sensibilisés d'espèce differente. Chauffé à 55°, le sérum de cobaye 
immunisé contre les globules de lapin détruit ceux-ci en présence de 
sérum frais de lapin (Bordet, 1898). Seulement ces globules ne sont 
accessibles à l'influence nocive de l'alexine d'espèce identique qu'à la 
condition d'avoir été fortement sensibilisés (Ehrlich et Morgenroth). 
Meme en pareil cas, la quantité d'alexine nécessaire est relativement 
très forte (Muir et Browning, 1904 ; Gay, 1905). Ce n'est pas que la 
fixation de ce principe se fasse malaisément ; au contraire, les globules 
sensibilisés de lapin l'absorbent très volentiers (Muir et Browning) ; 
seulement, le pouvoir toxique de l'alexine vis-à-vis de globules de 
méme provenance est très peu prononcé, et c'est pourquoi la dose- 
absorbée doit étre grande. Les alexines des différentes espèces ne sont 
pas absolument identiques les unes aux autres, il est fort naturel qu'elles 
ne manifestent pas toutes une tendance également vive à détniire un 
globule déterminé, et que l'aptitude destructive soit minimale dans le 
cas précisément où ce globule et l'alexine en jeu ont une origine com- 
mune (1). Méme en dehors de ce cas special, toutes Ics alexines n'ont 

1) Ehrlich et Morgenroth ont propose une explication differente. 
lUeii qu'elle soit erronee, il y a intérél à la considérer brièvemcnt, car 



328 PRINCIPALES FONCTIONS DES IMMUNSÉRUMS 

pas la mème valeur. Certaines d'entre elles, celle de cobaye par exemple, 
conviennent excellemment tant à l'hémolyse qu'à la bactériolyse ; 
celle de lapin semble un peu moins active. L'alexine de cheval bacté- 
riolyse bien; elle est moins appropriée, en general, à l'hémolyse : au 
moins à la temperature ordinaire, divers globules sensibilisés, quoiquc 
l'ayant absorbée, résistent remarquablement à son action (Klein). 

Puisque les principes actifs portent le cachet de l'espèce, c'est-à-dire 
présentent, selon leur origine, certaines particularités distinctives, il 
était intéressant de rechercher quels résultats on obtient lorsqu'on 
associe iin anticorps venant de tei animai à une alexine fournie par tei 
autre. Les expériences dans cet ordre d'idées ont été réalisées notam- 
ment par Ehrlich et ses collaborateurs et par Muir. Les complexes 
anticorps-antigène qui se forment pouvant n'étre pas tout à fait iden- 
tiques selon la provenance de l'anticorps, on congoit que les propriétés 
d'adhésion moléculaire de tels complexes puissent varier quelque peu, 
et que, selon l'origine de l'alexine, l'adsorption de celle-ci ne se réalise 
pas avec la méme energie. A vrai dire, les résultats sont assez inatten- 
dus et disparates. Ainsi, l'alexine de certains oiseaux hémolyse bien 



elle a servi d'argument à la théorie de ces auteurs, relative au mode de 
réaction des principes hémolytiques, et d'après laquelle la sensibilisa- 
trice s'unit à l'alexine gràce à un groupement alexinophile dont sa molé- 
culeest pourvue. Pour hémolyscr des globules de lapin au moyen d'alexine 
de lapin, il faut employer notablement plus d'immunsérum (de cobaye 
immunisé contre le sang de lapin) que si l'on se sert d'alexine de cobaye. 
D'après Ehrlich et Morgenroth, ce fait est dù à ce que l'immunsérum 
contient en réalité deux sensibilisatrices, l'une en grande dose, et qui est 
combinable exclusivement à l'alexine de cobaye, l'autre en quantité 
beaucoup plus faible, et qui est combinable exclusivement à l'alexine de 
lapin : href, les deux sensibilisatrices se distinguent par leurs groupcs 
alexinophiles, respectivement adaptables à l'une ou l'autre des deux 
alexines. Naturellement, si c'est la sensibilisatrice la moins abondante 
qui est appelée à fonctionner (et c'est le cas lorsqu'on fait intervenir 
l'alexine de lapin), il faut plus d'immunsérum. 

D'abord, cette interprétation n'explique