Full text of "Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie 8.1901"

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ARCHIVES INTERNATIONALES

Pharmacodynamie « a Thérapie

PUBLIÉES PAR

J. J. Abel, Baltimore; S. Arloing, Lyon; E. Behring, Marbourg;
C. Binz, Bonn; A. de Bökay, Budapesth; Ch. Bouchard, Paris;
L. Brieger, Berlin; V. Cervello, Palerme; A. R. Cushny, Ann Arbor;
J. Denys, Louvain; P. Ehrlich, Francfort; W. Filehne, Breslau;
Th. R. Fraser, Edimbourg; J. Geppert, Giessen; P. Giacosa, Turin;
E. Gley, Paris; F. Henrijean, Liege; J. F. Heymans, Gand;
R. Kobert, Rostock; T. Lauder Brunton, Londres; R. Lépine, Lyon;
O. Liebreich, Berlin; M. v. Nencki, St Pétersbourg; J. Pohl, Prague;
G. Pouchet, Paris; J. L. Prevost, Genève; E. Roux, Paris; B. J. Stokvis,
Amsterdam; H. v. Tappeiner, München; E. Van Ermengem, Gand.

VOLUME VIII

avec 7 figures intercalées dans le texte et 5 planches.

— iin

BRUXELLES | PARIS
H. LAMERTIN, ÉDITEUR, | O. DOIN, ÉDITEUR,
20. RUE DU MARCHE-AU-BOIS. 8, PLACE DE L'ODÉON.
Igol.

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oo...

TABLE DES MATIÈRES DU VOLUME VIII.

J. F. Heymans et PauL Mason : Sur la rapidité de l'absorption intra-
cellulaire des nitriles malonique et pyrotartrique après injection
intraveineuse, p. I.

JINNOSUKE JsuzUKI : Beitrag zur Tetanusantitoxintherapie bei Thieren und
beim Menschen, p. 1g.

C. Levapıtı : Experimentelle Untersuchungen über die Nekrose der
Nierenpapille (ı Taf.), p. 45.

Otto Loewı : Pharmacologische Untersuchungen über Anagyrin, p. 65.

E. Impens : Le Chloretone, p. 77.

Ernest F. Basurorp M. B. CH. B. : Ueber Blutimmunität, p. 1o1.

C. H.L. Scuamipr : Ueber Jodoformnachweis und Jodoformzersetzung,
p. III.

FRITZ ALTENBURG : Einige Versuche über die Umwandlung des Jodoforms
in freies Jod, p. 125.

K. Duirrievski : Influence des injections répétées des toxines sur l’élimi-
nation de l’azote, des phosphates et des chlorures, p. 151.

Lapıs.. HaSkovex : Weitere Beiträge zur Lehre von der Wirkung des
Thyreodialen-Saftes auf das Centralnervensystem, p. 167.

C. H. L. Scamipr : Nachweis des Jodoforms neben einigen bekannten
organischen Jodverbindungen, p. 187.

JuLes Reuns: D’une nécrose typique de la papille rénale déterminée par
la tétrahydroquinoléine et certains de ses dérivés, p. 199.

JuLes Reuns : Contribution a l'étude des muscles privilégiés quant à
l’oxygène disponible, p. 203.

HEINRICH SINGER : Ueber die Harngiftigkeit, p. 207.

EpuarD FRHR. vVoN VIETINGHOFF-SCHEEL : Ein Beitrag zur experimentellen
Erforschung der Wirkung und des physiologisch-chemischen Ver-
haltens der Oxalsäure und ihres neutralen Natriumsalzes (Taf. D),
p. 225.

Epmonp Burra : La résistance des globules rouges du sang. — Une
nouvelle méthode pour la mesurer (2 fig.), p. 291.

MARCEL Monnier : Recherches sur le traitement de la tuberculose par le
suc de viande crue ou zomothérapie, p. 303.

ERxXEST F. BasxroRrD : Untersuchungen über das Bestehen eines gegen-
scitigen Antagonismus zwischen Atropin und Morphin (1 Fig. und
Taf. I), p. 311.

Junius C. ROTHBERGER : Ueber die Kreislaufsverhäitnisse bei der Phos-

phorvergiftung, p. 353.

E. Hépon : Sur l'hémolyse par les glycosides globulicides, et les condi-
tions de milicu qui la favorisent ou l'empêchent, p. 381.

AUGUSTE PETTIT : Altérations rénales consécutives à l'injection de sérum
d'anguille et de congre (PI. I), p. 409.

Sopuie Hornstein : Ueber das Calciumsuperoxyd (Gorit) und seine
therapeutische Anwendung, p. 429.

J. Pout : Ueber Blutimmunitat, p. 437.

C. Binz : Ueber das Bestehen eines gegenseitigen Antagonismus zwischen
Atropin und Morphin, p. 449.

HENRI ANTEN : Recherches sur l’action diurétique de la caféine et de la
theobromine (Pl. I et 4 fig.), p. 455.

HERrM. HiLDEBRANDT : Ueber einige Beziehungen zwischen chemischer
Konstitution, physiologischer Wirkung, Schicksal im Thierkörper,

P+ 499.

TRAVAUX DU LABORATOIRE DE PHARMACODYNAMIE ET DE THERAPIE

DE L UNIVERSITÉ DE GAND.

22. Sur la rapidité de l'absorption intracellulaire des nitriles malonique et
pyrotartrique apres injection intraveineuse

PAR

J. F. HEYMANS ET Pauz MASOIN.

La question que nous nous proposons d'aborder présente à la fois un
intérêt théorique et pratique. Intérêt théorique : en effet, elle nous
permettra de jeter quelque lumière sur le mode d'action de quelques unes
des substances dont l'étude a été pour la première fois abordée dans ce
laboratoire, et qui furent ici l’objet de plusieurs travaux. Mais, si nombreux
que soient les faits intéressants et nouveaux que les expériences sur les
nitriles mirent au jour, il s’en faut que l'étude de ces substances soit
achevée. Nous sommes, en cffet, à peu près ignorants à leur égard sur
l'une des questions primordiales qui domine d'ailleurs l'étude toxicologique
d'un poison quelconque, à savoir, le mode d’action de ces poisons, le
mécanisme intime de l'intoxication. Le poison, en effet, agit-il comme tel,
ne subissant aucune modification dans sa constitution chimique, pas plus
qu'il n'en détermine dans celle des éléments tissulaires sur lesquels il
développe son activité spéciale; ou bien, se combine-t-il avec certains
éléments constitutifs des cellules, altérant ainsi la constitution chimique
et vitale de ces dernières? Et dans ces deux cas, dans quelles conditions
s'opère la disparition du poison hors du sang ? Est-ce insensiblement, est-ce
au contraire en masse? In quelle quantité les cellules sont-elles aptes à
s'assimiler l'élément toxique? Et s'il y a une limite au pouvoir de fixation
du poison, quel est le facteur qui règle ce rapport? Autant de questions,
applicables d’ailleurs à tout poison, autant d’inconnues.

Et, comme nous le disions au début, ces questions n’ont pas qu'un

Arch. internat. de Pharmacodynamic et de Thérapie, vol. VIII. I

2 J. F. Heymaxs ET Paur Masoix

intérêt purement théorique : les relations naturelles qui existent entre le
mode d’empoisonnement — entendant par ce dernier terme le mécanisme
intime de l’intoxication — et les symptômes de l’intoxication, et par suite,
du traitement, sont trop évidents pour que nous y insistions.

Poursuivant donc nos recherches sur les dinitriles normaux, nous
avons abordé l'étude du mode d'action de ces substances, et plus spé-
cialement la question de savoir ce que devenaient les nitriles malonique,

succinique ct pyrotartrique injectés directement dans le sang(1).

S I.

En fait, la question à résoudre par l'expérience se posait de la manière
suivante : En déans combien de temps peut-on sauver par saignće suivie
de transfusion un animal qui a reçu en injection intraveineuse la dose
simplement mortelle de nitrile malonique, succinique ou pyrotartrique?
À cet effet, nous avons cu recours à la méthode que nous avons conseillée
a Decrory et Ronsse (2), dans les recherches analogues qu'ils firent sur le
venin, la toxine diphterique et la tetanıne, et ultérieurement à MorisH1MA(3)
dans ses expériences sur l'arsenic.

Sans entrer donc dans les détails techniques, bornons-nous à exposer
unc scule expérience, à titre d'exemple. La dose de 6,6—6,7 mgr de nitrile
malonique par kgr. d'animal (dose simplement mais sùrement mortelle)
ayant été injectée dans la veine marginale d'un petit lapin, l'animal est
saigné par une carotide jusqu'à imminence de mort, puis reçoit par la
veine jugulaire de la solution physiologique tiède (37-40°) et subit une
seconde saignée aussi considérable que possible; on lui transfuse, sitôt
après, le sang d'un autre lapin; parfois, au cours de ce dernier temps, ou
après, on pratique une dernière saignée afin d'éviter un état pléthorique

exagéré, étant donné la différence considérable de taille dés animaux.

I. — Nitrile malonique.

I. Dose injectée : 6,74 mer. par kilogramme. Saignée après 1 minute. Survie.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1720 gr.
» » » » après la transfusion : 1800 gr.
» » » transfuseur, avant la transfusion : 20920 gr.

» » » » apres » » 2740 gr.

(1) Les expériences ici relatées furent déjà exécutées dans le courant de l'année 1898.
(2) O. DecroLY, Arch. de Pharmacodyn. 1896, vol. III, p. 61; O. DEcrozy et
Ronssr, Arch. intern. de Pharmacod. et de Therap. 1899, vol. VI, p. 211. La

technique se trouve particulièrement exposée à la p. 216 de ce dernier travail,
(3) K. MorisuiMA, Arch. intern. de Pharmacod. ct de Thérap. 1900, vol. VII, p.65.

RAPIDITE D ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX 3

o min.!! Injection de nitrile malonique.
1 » Première saignée : 40 C.C.
Solution physiologique : 63 »
Deuxième saignéec : 47 D
4 m. 30 sec. Première transfusion.
Troisième saignée : 50 »
6m. 45 sec. Deuxième transfusion.
Durée totale : 11 min. 3o sec.
25 min. Animal sur pattes. Excellent aspect, sauf respir. légèremt dyspnéique.
40 D L'état dyspnéique s'accentuc; tendance à la parésie.
53 » Urines ne contiennent pas de sulfocyanure.
4 heures. Animal souffrant; urines ne renferment pas de sulfocyanure.
6h. 30!. Légère réaction de sulfocyanure dans les urines.

Les urines du lendemain présentent légère réaction de sulfocyanure.

2. Dose injectée : 6,72 mgr. par kilogramme. Saignée après 2 minutes. Survie.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1115 &T.
» » » » apres la transfusion 1170 gr.

» » » transfuseur, avant la transfusion: 2275 gr.

» » » » apres » » 2160 gr.
o min. Injection de nitrile malonique.
2 D Première saignée : 31 c.c.

Solution physiologique : 74 »
Deuxième saignee : 39 »
8 m. 45 sec. Transfusion.
Durée totale ; 13 minutes.
21 min. Animal sur pattes, respiration ample, 120 par minute. Pas de vaso-
dilatation auriculaire.
60 min. R : 140 par minute.
86 » Urines présentent légére réaction de sulfocyanure.
2h. Etat dyspnéique persistant.
Lendemain matin, les urines présentent réaction manifeste de sulfocyanure.
18h. Encore légère réaction de sulfocyanure.

24h. Absence de réaction de sulfocyanure.

8. Dose injectée : 6,7; mgr. par kilogramme. Saience après 3 min. Intoxication. Mort.
Poids du lapin transfusé. avant l'injection : 1616 gr.

» » » » après la transfusion : 1660 gr.

Poids du lapin transfuseur, avant la transfusion : 2500 gr.
D) » X » après » » 2385 gr.
o min. Injection de nitrile malonique.
3 » Première saignée : 39 c.c.
Solution physiologique : 59 »

Deuxième saignée : 31 »

(1) Tous les temps sont comptés à partir du moment d'injection du nitrile : oh. o min,

J. F. Heymaxs ET Pauz Masoix

6 min. Première transfusion.

Troisième saignée :

8 » Deuxième transfusion.

Durée totale : 13 minutes.
L'animal, détaché, a bonne apparence.

30 min. Vaso-dilatation auriculaire.

35 » Etat dyspnéique croissant; parésie.

45 » Paralysie; respiration se ralentit.

30 c.c.

1 h. 30! environ. L'animal succombe; sulfocyanure dans les urines.

4. Dose injectée :6,6mer. par kilogramme. Saignée aprés 5 min. Intoxication. Mort.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection :

» » » »

D) » » transfuseur, avant la transfusion :

» » » » après »

aprés la transfusion :

1510 gr.

1540 gr.
2425 gr.

» 2287 gr.

o min. Injection de nitrile malonique.

5 » Premiére saignée :

Solution physiologique : 55 »

Deuxième saignée :
8 » Premiere transfusion.

Troisième saignée :

11 » Deuxième transfusion.

Duréc totale : 15 minutes.
42 min. Respiration dyspnéique; paralysie.

72 » Aggravation.

38 c.c.
32 »
30 »

1 h. 30! environ. Mort. Légère réaction de sulfocyanure dans les urines.

Résumons ces faits essentiels de la manière suivante :

Expérience I.

» II. » » 6,72 »
» Ill. » » 6,70 »
» IV. » » 6,6 »

Dose injectée : 6,74 mgr. Saignée après 1 min. Survie.

» 2» Survie.
» 3» Mort.
» 5» Mort.

Par conséquent, la première saignée est-elle pratiquée en deans les

deux minutes qui suivent l'injection, il est possible de sauver l’animal

intoxiqué par une dose simplement mortelle de nitrile malonique.

Toutefois alors, et mème déjà après 1 minute, du nitrile malonique est

demeuré en quantité suffisante pour déterminer des symptômes d’intoxi-

cation, l'apparition de sulfocyanure dans les urines venant ultérieurement

confirmer les observations immédiates.

A partir de la troisième minute, il n'est pas possible de sauver un

animal; passé ce temps l'intoxication évolue avec ses caractères ordinaires

ct la terminaison fatale; la mort survient au bout de 1 1/2 heure environ,

soit donc dans le délai habituel pour une dose simplement mortelle.

RAPIDITÉ D'ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX 5

II. — Nitrile succinique.

Nous avons tenté des expériences semblables à l’aide du nitrile
succinique. Mais il nous fallait pour conclure connaître la dose minimale
sûrement mortelle en injection intraveineuse. A la suite de très nombreux
essais nous avons constaté que ce poison présente une notable variation
de toxicité d’un individu à l’autre. Nous avons autrefois évalué à 35 milli-
grammes la dose mortelle par kilogr. d’animal (injection sous-cutanée) ;
mais si l’on expérimente sur des lapins de provenance différente et soumis
à des régimes variés, ou seulement à des moments différents de la journée,
on trouve que la dose mortelle est tantôt plus élevée, tantôt moins
élevée(1), Ces variations, nous les avons constatées dans de nombreuses
expériences : il ne,nous a pas été possible de fixer un chiffre pouvant
servir de base assurée à des recherches telles que celles-ci, qui exigent des
données posologiques précises ne laissant place à nulle exception. Nous
nous abstiendrons donc de publier des résultats, qui, loin d’apporter

quelque lumiére, jetteraient de la confusion dans la question.

III. — Nitrile pyrotartrique.

Nous avons voulu préalablement nous assurer si la dose de 18 mgr.
par kilogramme telle que nous l’avons fixée dans notre mémoire sur
les dinitriles(2), comme dose mortelle en injection sous-cutanée, l'était
également si on s’adressait à la voie intraveineuse. D’après nos recherches,

ce chiffre est légèrement trop faible, ainsi qu'il résulte du tableau

suivant :
3 Quantité
- Ju: — `
| u apin in injectée par kgr. r š

ı | 700 gr. |12,5 mgr.|17,3 mgr. — | Etat aly spnéique pendant plicit heures.
2| 850 » {17,5 » [20,5 » — Accidents très graves; plusieurs heures.

31 764 » |160 » |20,6 » — » » » » »

4 | 762 » 116,0 » [20,8 » + Apres 5 h. 30'.

5 |1340 » 280 » |209 » -} Après 6 heures.

6 | 760 » li6:0 » |21,0 » -}- Après 4 h. 15!.

Nous avons donc adopté pour base de travail dans les expériences
qu suivent le chiffre de 21 mgr. par kilogramme comme quantité
minimale sûrement mortelle.

(1) De l'ensemble des résultats il parait ressortir que le chiffre de 35 mgr. par kgr.
est trop faible.

(2) J. F. Hrymans et Paut Masoin: Elude physiologique sur les dinitriles normaux.
Ces Archives, 1896, vol. III, p. 77.

6 J. F. Heymans er Paut Masoin

I. Dose injectée : 20,34 mgr. par kilogramme. Saignée après 1 min. Pas d'accidents.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 860 gr.
D) »D » » aprés la transfusion : goo gr.
| » » » transfuscur, avant la transfusion: 2504 gr.
D » » » apres » » 2395 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
I » Premiere saignce : IrCC:

Solution physiologique : 63 »

Deuxième saignée : 37 »
5 » Première transfusion.
Troisième saiwnée : 40 »

7 m. 3o sec. Deuxième transfusion.

Durée totale : 12 minutes.

L'animal a bonne apparence; ne présente pas d'accidents; sulfocyanure dans les
urines pendant 3 jours.

o
2. Dose injectée : 20,9 mgr. par kilogramme. Saignće après 1 min. Pas d'accidents

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 885 gr.
» » » » aprés la transfusion : 900 gr.
» » » transfuseur, avant la transfusion: 1907 gr.
» » » » apres » » 1828 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
I» Premiere saignée : 28 C.C.

Solution physiologique : 49 »

Deuxième saignée : 32 »
4m. 30 sec. Première transfusion.

Troisième saignée : 40 »
8m. 15sec. Deuxième transfusion.

Durée totale : 10 min. 30 sec.

L'animal ne présente pas d'accidents. Sulfocyanure dans les urines pendant 2 jours.

8. Dose injectée : 21,1 mgr. par kilogramme. Saignée après ı min. Pas d'accidents.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 950 gr.
» » » » apres la transfusion : 990 gr.
» » » transfuseur, avant la transfusion : 2070 gr.
» » » » apres » » 1954 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
I» Première saignée : J2 cc:

Solution physiologique : 42 »
Deuxième saignée : 30 »
3 m. 3osec. Première transfusion.
Troisième saignée : 38 »
5 min. Deuxième transfusion.
Durée totale : 7 minutes.

L'animal ne présente pas d'accidents; sulfocyanure dans les urines pendant
2 1/2—3 jours.

RAPIDITE D’ ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX 7

4. Dose injectée : 21,1 mgr. par kilogramme. Saignée après 1 min. Pas d'accidents.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 900 gr.
» » » » après la transfusion : 925 gr.

» » » transfuseur, avant la transfusion : 2245 gr.

» » » » apres » » 2115 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
I» Première saignée : 27 CC:

Solution physiologique : 40 »
Deuxième saignée : 23 »
6m. 3osec. Première transfusion.
Troisième saignée : 50 »
9 min. Deuxième transfusion.
Durée totale : 12 m. 3o sec.

L'animal ne présenta pas d'accidents; sulfocyanure dans les urines pendant 2 jours.

5. Dose injectée : 21 mgr. par kilogramme. Saignée après 1 m. 30 sec. Intoxication.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 925 gr.
» » » » apres la transfusion : 950 gr.

».» » transfuseur, avant la transfusion : 2410 gr.

» » » » apres » » 2314 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
1m. 3oscc. Première saignée : 30 c.c.

Solution physiologique: 35 »
Deuxième saignée : 25 »
Solution physiologique: 20 »
Troisième saignée : 15 »

5m.15sec. Première transfusion.
Quatrième saignce : 25 »

7 min. Deuxième transfusion.

Durée totale : 13 minutes.

L'animal présenta une respiration dyspnéique; de la parésie exista pendant

1 1/2—1 3/4 h.; du sulfocyanure se montra dans les urines pendant 2 1/2 jours.

6. Dose injectée : 21,1 mgr. par kilogramme. Saignée après 2 minutes. Mort.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1300 gr.
» » » » aprés la transfusion : 1330 gr.

» » » transfuseur, avant la transfusion : 2460 gr.

» » » » aprés » » 2325 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
2 min. Premiere saignee : 35 :C.c:

Solution physiologique: 40 »

Deuxiéme saignée : 30 c.c.
6 min. Première transfusion.
Troisième saignée : 30 »

7 m. 3osec. Deuxième transfusion.

Durée totale : 13 minutes.

8 J. F. Heymans ET Paur Masoın

L'animal présenta les symptômes ordinaires d'intoxication et succomba environ
4 heures après l'injection du nitrile (délai normal).

7. Dose injectee : 22,2 mgr. par kiloyramme. Saignée après 1 minute. Mort.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1350 gr.
D» D D » apres la transfusion : 1375 gr.

» » » transfuseur, avant la transfusion : 2435 gr.

» » » » apres » » 2335 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
I» Première saignée : 33 C-C:

Solution physiologique : 50 »

Deuxième saignée : 30 »
4 m.15sec. Première transfusion.

Troisième saignée: 33 »
7 min. Deuxième transfusion.
Duréc totale : 10 min. 15 sec.

Immédiatement après être détaché, l'animal circule, apparences normales.

rh. Etat dyspnéique ; parésie.
1 h. 30'. Paralysie.
2h. Aggravation des troubles respiratoires.

2h. 30'—3 h. Mort.

8. Dose injectée : 22,2 mgr. par kilogramme. Saignée après 1 1/2 minute. Mort.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1350 gr.
» » » » apres la transfusion : 1400 gr.

» » » transfuseur, avant la transfusion: 2585 gr.

D » » » apres » » 2476 gr.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
1m. 3osec. Première saignée : IE:

Solution physiologique : 46 »
Deuxième saignée : 30 »
6m. 3osec. Première transfusion.
Troisième saignée : 339
8 m.15sec. Deuxième transfusion.
Durée totale : 11 min. 30 sec.
Sitôt après expérience, l'animal présente bonne apparence.
1h. 30 min. Dyspnee, paresie.
th. 45 min. Aggravation.

L’animal succombe dans la nuit. Pas de sulfocyanure dans les urines.

9. Dose injectee : 24,5 mgr. par kilogrammce. Saignée après 2 minutes. Mort.
Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1172 07%
» » » » apres la transfusion : 1235 gr.
» » » transfuseur, avant la transfusion : 2802 gr.

» » » » apres » » 2670 gT.

RAPIDITE D ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX

o min. Injection de nitrile pyrotartrique.

Première saignée : 30 c.c.

Solution physiologique :

40 »
Deuxième saignée : 24 D
Solution physiologique : 35 »
Troisième saignée : 24 »
Première transfusion.

Saignéc : 22 »

Deuxième transfusion.

Durce totale : 10 minutes.

L'animal a excellent aspect.

30 min. Dyspnée; parésie, pas de sulfocyanure dans les urines.

60 min. Aggravation des troubles moteurs et respiratoires.

zo min. Paralysie.

1 h. 30' Aggravation.

L'animal succombe dans la nuit. Pas de sulfocyanure dans les urines.

10. Dose injectée : 25 mgr. par kilogramme. Saignée après 1 minute. Mort

Trouvé mort 2 1/2—3 h. après l'injection du nitrile. Urines: pas de sulfocyanure.

Résumons les résultats qui précèdent dans le petit tableau suivant :

Expérience I.

Poids du lapin transfusé, avant l'injection : 1320 gr.
» » » après la transfusion : 1350 gr.
» » transfuseur, avant la transfusion: 2254 gr.
» » » aprés » » 2170 er.
o min. Injection de nitrile pyrotartrique.
1 » Première saignée : 32 c.c.
Solution physiologique: 56 »
Deuxième saignée : 30 »
5 » Première transfusion.
Troisième saignée : 30 »

1om.4osec. Deuxième transfusion.

Durée totale : 16 minutes.

3o min. Etat dyspneique.
45 min. Paralysie.
1h. Période d'amélioration.

1 h. 3omin. Aggravation.

Dose injectée : 20,34 mer.
II. » » 20,9 D »
III. » » 21,1 » »
IV. » » 21,1 D »
V. » » 21,0 D »
VI. » » 21.1 » »
VII. » » 22,2 » »
VIII. » » 22,2 » »
IX. » » 24,5 » »
X. » » 25 » »

Saignée après

: 1 min.
I »
I »
I »

ı m. 30 sec.

2 M.

Im. 30 sec.

2 m.

Im.

Survie.

»
»
»
»
Mort.
D
»
»

10 J. F. Heymans ET PauL Masoın

Par conséquent, après injection d’une dose dépassant de moins de
0,5 mgr. par kgr. la dose minimale sûrement mortelle (20,8— 21,0), il est
possible de sauver un animal, une saignée étant pratiquée en déans
1 1/2 minute environ. Toutefois, une grande quantité de nitrile pyrotar-
trique est déjà retenue, lors même que la première saignée ait lieu ne
fût-ce que rı minute après l'injection du nitrile : on constate, en effet,
pendant 2 à 3 jours la présence de sulfocyanure dans les urines (exp. I,
II, IHI et IV).

Si l’on attend ı 1/2 minute, des accidents graves se produisent
(exp. V). Si on laisse entre injection du nitrile et la première saignée
un intervalle de temps de 2 min. (exp. VI), la mort survient dans le délai
ordinaire (3 1/2—4 h.).

Quand on donne une dose dépassant de 1,2 mgr. environ la dose
simplement mortelle, et qu’on attend 1 minute avant de faire la première

saignée, l’on n'empêche pas l'animal de succomber (exp. VIT).

Si donc des doses exactement mortelles de nitrile malonique ou
pyrotartrique n’ont cependant pas entrainé la mort de l’animal, c’est qu'une
certaine quantité a encore pu être soustraite avec le sang. Combien? Très
peu de chose assurément : nous en voulons pour preuve l'apparition de
symptômes d'intoxication qui revêtent suivant les cas un caractère de
haute gravité; ce qui explique aussi que si au lieu de pratiquer la saignée
en déans les 2 minutes qui suivent l'injection du nitrile malonique, on
attend 3 minutes (exp. III) et même 5 minutes (exp. IV), il n’est pas
possible d'empêcher l'animal de succomber bien qu'il eut reçu à très peu
près une dose identique de poison que dans les expériences I ct II (suivie);
ce qui explique également que si on élève la dose de nitrile pyrotartrique
ne fut-ce que de 1/20 (1,2 mgr. par kilogramme, exp. VII et VIII), la
saignée, qui pratiquée respectivement 1 et 1 1/2 minute après l’injection
pouvait sauver d’une dose simplement mortelle (exp. II et suiv.) ne le
peut plus dans ces conditions.

Si l’on tient compte d’autre part que la première saignée enlève à
l'animal plus du 1/3 de la quantité totale de son sang, et qu'en suite du
lavage par la solution physiologique et des saignées ultéricures, cette
quantité est portée aux 2/3 et parfois même aux 3/4 de la quantité totale
(estimée au 15e du poids du corps = 66 °/%), on sera naturellement
amené à conclure que la dose simplement mortelle des nitriles injectés
disparaît du sang avec une très grande rapidité soit, en déans

2 minutes.

RAPIDITÉ D'ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX II

Existe-t-il à cet égard quelque différence entre les nitriles étudiés?

De l'ensemble des recherches auxquelles nous nous sommes livrés, et
comparant plus spécialement l'expérience II (nitrile malonique) aux
expériences V ct VI (nitrile pyrotartrique), il semble résulter que le nitrile
pyrotartrique disparait du sang avec une plus grande rapidite que le
nitrile malonique. Cette différence est assurément minime et n’est
nullement en rapport avec la différence qui existe dans la durée de
la période latente de l’intoxication par ces deux nitriles : en effet, la dose
simplement mortelle de nitrile malonique agit après 20 minutes environ,
tandis que le nitrile pyrotartrique ne manifeste son action qu'après
30 minutes, 3/4 d’heure environ, et parfois davantage.

Par conséquent, la différence dans la période latente de l’intoxication
ne résulte pas d’une différence correspondante dans la rapidité d'absorption
— il existerait plutòt dans le cas présent un rapport inverse; — elle semble
bien due, au contraire, à ce que les nitriles, tout en pénétrant avec une
égale rapidité dans les cellules, y développent leur action avec une vitesse
différente.

§ II.

Puisque les nitriles malonique et pyrotartrique ont après un si court
laps de temps disparu du sang, c’est qu'ils ont déjà pénétré dans les tissus.
Aussi, peut-on prévoir qu’en injectant à un lapin une dose mortelle de
nitrile malonique, l’on pourra transfuser à un autre dès la 3° minute le sang
du premier sans déterminer la mort du second. De fait, l’expérimentation
corrobore cette conclusion a priori, et non seulement pour la dose simple-
ment mortelle, mais encore pour une dose plusieurs fois mortelle.

L'exemple suivant en fournit la démonstration (1).

Lapin n° 1, grand lapin, animal injecté, transfuseur 2120 gr.
» n°2, petit lapin, lapin transfusé 1327 gr.

Au lapin n° r, injection de 52 mgr. de nitrile malonique, dose 3,7 fois
mortelle, rapportée au lapin n° 2 dose 6 fois mortelle. Après saignée du
petit, transfusion du grand au petit 5 minutes après l'injection du poison.

Poids du lapin n° 1 après la transfusion : 2030 gr.

D D D N°02 » » » 1370 gr.
c’est-à-dire que le grand a perdu 44 °/ de son poids, soit donc exactement
les 2/3 de la quantité de son sang. Si le poison se fut trouvé en ce moment

encore libre dans la circulation, les 2/3 de la quantité injectéc eussent cté

(1) Pour la technique, voir travail de DecroLy et Ronsse, Archives de Pharmac.
etc. Vol. VI, p. 243.

12 J. F. Heymans ET PauL MasoiN

entraînés avec le sang, et le petit eût reçu de ce chef une dose 4 fois
supérieure à la dose simplement mortelle. Or que voyons-nous? Le lapin
n° 2 demeure absolument normal; à peine une légère réaction de
sulfocyanure apparait-elle dans les urines. Par conséquent, la plus grande
partie du poison injecté a été retenue par les tissus du premier, une dose
excessivement faible seulement ayant échappé à la fixation.

Et parmi les questions qui se posent dès lors nous avons abordé la
suivante : Quelle quantité de poison faut-il injecter à un animal pour
qu'après un temps donné (5 minutes pour toutes nos expériences) son sang

transfusé à un autre détermine chez ce dernicr une intoxication mortelle ?

I. — Nitrile malonique.

|
|
|
|
|

ment, environ 25 minutes apres la fin de
l'expérience. l'as d’urines dans la vessie.

i te be
© © N . iv m | =
8| 22 |=3 Er 5| Saule é
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NO [35] SS [Sees SE lp iB ui te 2a OBSERVAIIONS, LAPIN N° 2
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> Cr x © |5 3 a Ss 3 D. |
rec An ee le à tue
| gr. | mer. | fois |c.c.| gr. | er. |c.c.| "fe
I (2120, 52 | 3,7 2030! 80 140 37
f 1327 6 37 |1370 — | Demeure normal. Légère réaction de sulfocyanure
jusque 12 heures aprés l'expérience.
[I 2603! 58,5 | 3,4 2510| 90 |170| 34
` {1175 8 30 |1230 — |'Irès légère dyspnée. Tégère réaction de sulfo-
| cyanure, très passagère.
ul 2455] 100 | 6,3 2347| 98 |162 40
* 11535 10 , 40 |1590 — | Dyspnée pendant t heure. Réaction sulfocyan.
| nette aprés 3 h.; certaine après 12 h.; nulle
après 18 heures.
pv, 92328) 120 | 8 2223| 77 |150] 30 l
1500 12,5 | 40 |1500 — |Dyspnée pendant 1 1/4 h. environ. Parésie.
Sulfocyanure 24 heures environ.
vV 2415| 160 | 10 2310, 95 '160j 39 Dyspnée. Vaso-dilatation manifeste.
“ 1245 20 | 38 ‘1285 — |5o min. Paralvsie: complète 40 min. après la
transfusion; vaso-dilatation disparue ;
R. 100 par minute.
60 min. Ftat très grave; respiration ralentie.
ko min. l'arvient à se remettre sur pattes.
1h.5om.'lrès déprimé encore. Ne se déplace
ps spontanément, Sulfocyanure dans
es urines pendant 24 heures. — Survie,
VI (2070) 156 |11,5 1992} 71 137) 34 3o min. Vaso-dilatation: parésie; R. 100 p. min.
: 55 5 | 28 90 40—45m. Paralvsie,
9 < 99 + wo min. KR. ralentie. Animal couché sur le côté.
8o min. Succombe.
2435| 225 |14,1 2360 75 |161' 30
VII. ac, su 313435 i A presenté intoxication trés grave, issue mortelle
1952 22 12 on | | + certaine que nous avons prévenue par hyposul-
| | fite de soude.
2050! 273 20 2010 40 u 30. 20 sitôt a la transfusion l'animal se présente en
VIII 38 3 35 11305 4 excellent ctat. lientöt des symptömes d'intoxi-
1280 9 129 “| cation apparaissent. L'animi al succombe rapide-

Commentons brièvement le tableau ci-dessus :
Expérience I. — Le lapin n° 1 (lapin injecté ou transfuseur) a perdu

un peu plus de la moitié de la quantité totale de son sang (1), ce qui, eu

(1) Cette quantité est calculée en tenant compte, dans la mesure du possible, de la

quantité d'urines et de fèces émis par les lapins au cours des expériences.

RAPIDITÉ D'ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX 13

égard à la dose de poison administrée eût représenté pour le n° 2 (petit
lapin, lapin transfusé) l'introduction d'une dose trois fois mortelle de
poison; or ce dernier demeure absolument normal, une légère réaction de
sulfocyanure se montre dans les urines et persiste jusque 12 heures après
l'expérience.

Expérience II. — Le lapin 1 a perdu environ la moitié de la quantité
totale de son sang, ce qui eût représenté pour le n° 2 une absorption
de poison un peu supérieure à 4 fois la dose mortelle : un léger état
dyspnéique apparaît, ainsi qu'une légère réaction de sulfocyanure, de
courte durée.

Expérience III. — Le n° r a perdu 40 °/% de son poids, soit un peu
moins des 2/3 de la quantité totale de son sang, ce qui, eu égard à la dose
de nitrile injectée, eùt représenté pour le lapin n° 2 l'absorption d’une dose
de poison légèrement inféricure à 6,6 fois la dose mortelle : dyspnée,
réaction de sulfocyanure, certaine encore après 12 heures, nulle après
18 heures.

Expérience IV. — Le n° 1 a perdu 30 °%J de son poids, soit un peu
moins de la 1/2 de la quantité totale de son sang, ce qui représenterait
pour le petit l'absorption d’une dose de poison 5—6 fois supérieure à la
dose simplement mortelle : un état dyspnéique et de la parésie se montrent,
du sulfocyanure existe dans les urines pendant 24 heures environ.

Expérience V. — Le n° r a perdu 39°/% de son poids, soit environ
la 1/2— 2/3 de la quantité totale de son sang, ce qui eùt représenté pour
le lapin n° 2 l'absorption d'une dose de poison environ 12,5 fois supéricure
à la dose simplement mortelle : une intoxication très grave se produit,
d’une durée de plus de 3 heures; du sulfocyanure se montre dans les
urines pendant 24 heures environ.

Expérience VI. — Le n° 1 a perdu 34 ° de son poids, soit environ
la moitié de la quantité totale de son sang, ce qui ett représenté pour le
lapin n° 2 l'absorption d'une dose de poison 12,5 fois supérieure à la dose
simplement mortelle : une intoxication très grave se produit, suivie de mort
au bout d'unc heure et demie environ.

Expérience VII. — Le n° r a perdu 30°/o de son poids, soit moins
de la moitié de la quantité totale de son sang, ce qui cut représenté pour le
petitlapin l'absorption d'une dose de poison 10—71 fois supérieure à la dose
simplement mortelle : sitôt après la transfusion l'animal présentait bonne
apparence; mais bientôt la respiration s'accélère, de la vaso-dilatation
auriculaire se produit, de la parésie se manifeste; insensiblement

l'intoxication s'aggrave. A ce moment nous pratiquons une injection

14 J. F. Heymans er Paut Masoin

intraveineuse d'hyposulfite de soude : une amélioration rapide se produit,
et après 20 minutes l'animal offrait, à part une légère dyspnée, les
apparences d’un animal normal.

Expérience VIII. — Le lapin n° r a perdu 20 °/% de son poids, soit
donc moins du tiers de la quantité totale de son sang; eu égard à la dose
de nitrile injectée et au poids du lapin n°2, celui-ci aurait reçu de la sorte
unc quantité de poison représentant environ 10 fois la dose simplement
mortelle : l’animal présenta, en effet, les symptômes de l’intoxication

malonique, etsuccomba environ 25 minutes après le début de la transfusion.

Resumons ce qui précède dans le petit tableau suivant(1) :

Expérience : Le lapin n° 2 aurait reçu avec le sang:
I. 3 fois la dose mortelle. Survie.
II. 4 » »
III. 6,5 » »
IV. 5—6 » »
V. 12,5 » » Intoxication trés grave.
VI. 12,5 » Mort.
VII. Io—II » Mort (voir protocole).
VIII. 10 » Mort.

Si donc les lapins n° 2 des expériences I, II, III, IV, V n'ont pas
succombé à l’intoxication malonique, c'est uniquement parce que la plus
grande partie du poison injecté aux n°% 1 a été retenue par ceux-ci.
Toutefois, et comme il fallait sy attendre, on ne peut impunément en
injecter une dose infinie, et la dose limite apparait dès l'expérience V
confirmée par les expériences VI, VIT ct VIII.

Nous savons que la dose exactement mortelle de nitrile malonique est
de 6,5 mgr. par kilogramme; par conséquent, dès que l'animal succombe
c'est qu'il a reçu cette dose. Or, dans les expériences I, II, HI, IV et V
nous pouvons suivre l'échelle des symptômes d'intoxication depuis la
simple dyspnée jusqu'à la paralysie; il s'ensuit que la dose de nitrile

malonique, qui avec le sang a passé du lapin r au lapin 2 a été

(1) 11 pourrait sembler qu'une contradiction existät entre les resultats de
l'expérience V d'une part et ceux des expériences VI et VIH d'autre part. Mais il ne
faut pas perdre de vue que pour l'exposé de ces expériences et l'interprétation des
résultats, nous devons faire intervenir un facteur sur la valeur duquel les auteurs sont
loin d'ètre d'accord, à savoir, la quantité totale de sang du lapin (nous avons adopté
le 1/15¢ du poids du corps = 66 0/00). La multiplicité des expériences pourrait seule
corriger les inexactitudes résultant de ce défaut. D'ailleurs, on ne peut exiger des
résultats d'une concordance mathématique dans des expériences où interviennent tant

de facteurs naturels, et qui touchent à la vie la plus intime des cellules.

RAPIDITE D’ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRILES NORMAUX 15

progressivement croissante depuis I jusque V sans atteindre cependant
la dose mortelle 6,5 mgr. par kilogramme. |

Dans les expériences VI et VIII (et il n’est pas douteux pour nous
que nous y puissions ajouter l'expérience VII) il y a eu issue fatale; par
conséquent, dans ces cas la dose de 6,5 mgr par kilogramme a été atteinte
et même dépassée.

Comme on peut en juger par le petit tableau ci-dessus (p. 14) il faut
que le sang du lapin r ait contenu jusque ro fois la dose simplement
mortelle pour que le lapin 2 reçoive juste assez pour succomber. Par
conséquent, des 10 doses mortelles que lon aurait pu supposer avoir
passé du lapin r au lapin 2, une seule se trouve réellement dans le sang
du premier, les 9 autres ont disparu du sang.

Donc, après 5 minutes la capacité de fixation des tissus pour le nitrile
malonique s’élève à 9 fois la dose simplement mortelle.

Dans un travail anterieur(1) ii a été démontré que le pouvoir
antitoxique de l’hyposulfite de soude vis-à-vis du nitrile malonique
s'exerce jusqu’à concurrence de o fois la dose mortelle, c’est-à-dire
qu'aussi longtemps qu’on ne dépasse pas cette quantité, lhyposulfite
injecté en proportion adéquate est capable de sauver la vie à l’animal;
mais qu'à partir de cette dose (55 mgr. nitrile malonique par kilogramme)
l'hyposulfite — quels que soient le mode d’administration et la dose — ne
prévient plus l’empoisonnement et la mort de l’animal.

Il est bien remarquable qu'une conclusion analogue paraisse se
dégager de cc double ordre de recherches, transfusion après intoxication
et désintoxication par l’hyposuifite de soude : dans les deux cas, il semble
que l'organisme ne puisse fixer plus de 9 fois la dose simplement mortelle
de nitrile malonique; tout ce qui est injecté au delà demeure dans le sang
et est entrainé avec lui, au mème titre que cette portion est réfractaire à

l’action antitoxique de l’hyposulfite de soude.

If. — Nitrile pyrotartrique.

Nous avons pratiqué à l’aide du nitrile pyrotartrique la méme série
d'expériences qu’à l'aide du nitrile malonique, c'est-à-dire, injection du
poison à un grand lapin, ct 5 minutes après transfusion de son sang à un

petit lapin.

(1) Loc. cit.

16 J. F. Heymans ET Pauz Masoix

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2520| 325 | 6,1 2420, 90 166, 87
I. une, Demeure absolum. normal. | nul, après 2 heures.
1550 10 | 39 1600 = | eut roue ) certain, » 4 »
ulfocyanuredansurines. .) Certain » 10 >»
» 20 »
7| 390| 8 2234 83 154 35
II. i . nul après 1 heure.
12 15 | 35/1207 ae Dyspnée manifeste. nuit, légère réaction. .
47 297 Sulfocyanure dans urines{ lendem. matin, lég.réaction.
| 4 heures, forte réaction.
2490| 438 | 8,4 2402| 88 165! 35 plus de 24heurcs,.?
III. | Tiyspnde pendant soo min réaction nette apres s eures;
7. ` » orte » 5 »
1280 16 | 40 11325 ~~ | Sulfocyanure dans urines . » » » 7 »
| » » » 1S—20h.
jy. (2352| 416 | 8,5 2250| 79 155 33 ee ABE ge
+ oso 20 | 24 ,1035 -+ | Intoxication. Mort aprés 3 heures.
| Pas de sulfocyanure dans les urines trouvées dans la vessie.
y. 1782) 356 | 9,2 1720 65 |117| 36
850 20 |21 | 885 + | Id.

Si donc à un grand lapin on injecte respectivement
6,1 fois la dose mortelle de nitrile pyrotartrique (exp. I)

8 » 92.9 » » ) » (exp. II)
8,4 n» » » D » (exp. III)
8,5 »n» » » » » » (exp. IV)
9,2 » n » » » ) ) (exp. V),

le petit lapin transfusé avec le sang du premier ne succombe, c’est-à-dire,
n'a reçu avec le sang que sa dose simplement mortelle (21 mgr. par
kilogramme) — proportions gardées du poids du corps et de la quantité
du sang — que lorsque le grand a reçu une dose de poison environ g fois
supérieure à sa dose simplement mortelle. Aussi longtemps qu’on demeure
en dessous de ce chiffre la quantité de poison qui après 5 minutes se trouve
encore dans le sang est insuffisante pour tuer le petit lapin. Les tissus ont
donc fixé environ 8 fois la dose mortelle de poison, chiffre qui se rapproche

beaucoup de celui que nous avons trouvé pour le nitrile malonique.

Faisant varier le temps ct les doses, il serait intéressant de rechercher
comment ce rapport se maintient dans la suite. Nous avons fait à cet égard
quelques expériences, d'où il semble ressortir que la similitude que nous
notions il y a quelques instants pour les 2 nitriles n'existe plus ultérieure-
ment; des recherches systématiques pourraient seules éclairer ce point de

toxicologie,

RAPIDITE D ABSORPTION INTRACELLULAIRE DES DINITRIL.ES NORMAUX 17

Et pour finir jetons un coup d'œil sur les résultats obtenus par
DeEcroi.y ct Ronsse dans leurs recherches semblables sur le venin, les
toxines tétanique et diphtérique, ct par MorisHiMA dans ses expériences
sur l'arsenic. La comparaison est particulièrement intéressante pour la
première série d'expériences, injection de poison à un petit lapin : en
déans combien de temps une intervention est-elle capable d’empècher
lintoxication, et dans quelle mesure?

A cet égard l'arsenic se place sur la même ligne que la toxine tétanique:
un intervalle de 20 secondes (1) sépare-t-il le début de l'injection du début
de la saignée, le résultat final n’est pas modifié, la mort survient dans le
délai habituel. La toxince diphtérique semble disparaitre du sang avec une
rapidité un peu moindre que la toxine tétanique : la saignée pratiquée dès
20 secondes après l'injection peut retarder la mort, mais elle n'empêche
pas l’animal de succomber.

Se placent après eux les nitriles pyrotartrique et malonique, dont la
dose simplement mortelle est complètement fixée par les tissus en déans
les 2—3 minutes qui suivent l'injection intraveineuse.

Par opposition aux précédents, le venin reste beaucoup plus longtemps
dans la circulation sanguine : pourvu qu'on intervienne en déans les
10 minutes qui suivent l'injection, l'animal sera sauvé.

I] est étonnant que le venin prenne une place si éloignée des toxines et
des poisons chimiquement définis au point de vue de l'affinité élective que
manifestent ces substances pour les cellules et les tissus; plus curieux
encore est lc résultat qui place à cet égard l'arsenic à côté des toxines.

Si donc nous en exceptons le venin, nous voyons que vis-à-vis des
poisons jusqu'ici étudiés le pouvoir d'absorption intracellulaire s'exerce avec
une très grande rapidité. Puissent des recherches analogues sur d'autres
substances permettre de formuler un jour les lois générales qui régissent
ces phénomènes et qu'il ne nous est point encore permis sculement
d'entrevoir : nous pénétrons ici bien avant dans l'analyse des réactions
cellulaires : la précision dans les méthodes, la multiplicité des expériences,

la vérité des observations seront les garantis de l'exactitude des conclusions.

Juillet 1900.

—

(1) On ne pourrait guère descendre en dessous de ce chifire, car il faut tout au

moins laisser au poison le temps de se répandre par tout l'organisme.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VHE.

AUS DEM HYGIENISCHEN [INSTITUT zu MarBurG (Dir. Pror. BEHRING).

Beitrag zur Tetanusantitoxintherapie bei Thieren und beim Menschen.

VON

JinnosukE TSUZUKI.

Einleitung.

Im Jahre 1889 hat Kırasaro(1) die erste Reincultur des Tetanus-
bacillus gewonnen und bald darauf(2) auch das Tetanusgift studiert. Er
bekam das bacterienfreie Tetanusgift in der Weise, dass er durch
Thonkerzen Tetanusbouillonculturen filtrirte. Der Giftwerth eines genau
geprüften Filtrates war so gross, dass 0,0001 c.c. die tödtliche Minimaldosis
für weisse Mäuse enthielt. Nach unserer heutigen Berechnung war danach
Ic.c. == ca. 150000 -+ Ms., wodurch zum Ausdruck gebracht wird, dass
ı c.c. Giftlösung 150000 gr. Lebend-Mäusegewicht noch mit Sicherheit
tödtet(3). Kirasaro hat die Widerstandsfähigkeit des Tetanusgift sowohl
gegenüber der Erhitzung und der Einwirkung von Sonnenlicht als auch
gegenüber verschiedenen Chemikalien geprüft. Es ist durch diese Unter-
suchungen bewiesen worden, dass das in der Culturflüssigkeit gelöste
Tetanusgift bei 65°C in wenigen Minuten für Mäuse unschädlich wird.
Langes Stehen des Giftes bei Zimmertemperatur vermindert die Gift-

wirkung. Zerstreutes Tageslicht befördert nach Kirasaro die Gift-

(1) Kitasato: Ueber den Tetanusbacillus, Zeitschrift fiir Hygiene. VII. Bd., 1889.

(2) Kitasato : Experimentelle Untersuchungen über das Tetanusgift. Zeitschrift für
Hygiene. Bd. X, 1890.

(3) ı gr. Maus — 1 M8. Letale Minimaldosis für 1 M8 = 1 - Ms.

20 JixNosure Tsuzukt

abschwächung bei tagclanger Einwirkung. Direktes Sonnenlicht bewirkt
cine sehr schnell cintretende Giftabschwiichung. Kitasato hat weiter
bewiesen, dass verschiedene Chemikalien, besonders Säuren und Alkalien,
ziemlich energisch das Gift abschwächen. Durch diese umfangreiche erste
Orientirungsarbeit zu einer Zeit, wo die Kenntniss der Bacteriengifte
noch schr mangelhaft war, hat sich Kırasaro grosse Verdienste um die
Wissenschaft erworben.

Was die Antitoxintherapie betrifit, so hatten BEHRINXG und Kirasaro
schon in der ersten Arbeit angegeben, dass die Heilung von weissen
Mäusen nach Ausbruch der tetanischen Erscheinungen möglich sei. Im
Jahre 1892 benutzte Kırasato(ı) als Infectionsstoff sporentragende
Holzsplitter, um für Heilversuche Mäuse und Meerschweinchen unter
möglichst gleiche Bedingungen zu bringen wie die tetanusinficirten
Menschen. Er hatte bei vielen Versuchen an Mäusen und Mecerschweinen
mit intraperitonealer Seruminjektion positive Hcilresultate erhalten.
Ebenso benutzte Beck (2) Sporensplitter, aber nur bei Meerschweinchen
und bei subcutaner Seruminjektion. Beck bekam dabei negative Resultate.
Auch Roux und VAILLARDG) haben bei Mäusen, Meerschweinchen und
Kaninchen negative Resultate erhalten, wenn das Antitoxin bei schon
ausgebrochenem Tetanus auf seine Ileilwirkung geprüft wurde, und
diese Autoren haben daher behauptet, dass keine Versuchsthiere nach
ausgebrochenem Tetanus vom Tode gerettet werden können.

Im Jahre 1892 bekamen Being und Kxorr{#) bei tetanusvergifteten
Mäusen positive Resultate. BEHRING und Kxorr bestimmten zuerst die
sicher tödtlich wirkende Minimaldosis einer carbolsäurehaltigen Gitflösung
und controlirten dann während der ganzen Versuchsdauer immer von
Neuem den Giftwerth. Nach anfänglicher Abschwächung hielt sich der
Giftwerth lange Zeit nahezu constant auf 200000 + Ms pro 1 c.c.
Giftlösung. Das für die therapeutischen Experimente gebrauchtes Serum
stammte von einem in der thierärztiichen Hochschule zu Berlin immuni-
sirten Pferde. Benrinc und KxNorr bekamen mit diesem Serum bei

weissen Mäusen, die vorher mit der sicher tödlichen Minimaldosis des

(1) KırasıTo : Heilversucke an tetanuskranken Thieren, Zeitschrift für Hygiene,
XII. Bd., 1802.

(2) Beck : Experimentelle Untersuchungen über dan Tetanus. Zeitschrift fir Hygiene,
XIN. Bi., 1805.

(3) Rouxet VAILLARD: Cont fiona Poude die kc tanes. Pasteur Annales, Bd. VIIL, 1893.

(p) BEHRING und KyorkR i Uber don Diimunisirungs- urd Ueilurgsive th des Tetanusserums

bei weissen Mäusen. Zeitsihrift fur Hygiene. NITE, Pd. 1593.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 2I

Giftes vergiftet und danach tetanisch geworden waren, guten Heileffect
und konnten denselben in der physiologischen Gesellschaft einwandsfrei
demonstriren. Das Heilserum, das damals gebraucht wurde, nannten sie
« Normalheilserum » und sie benutzten dieses zur Heilung des Mäuse-
tetanus genügende Serum in allen späteren Versuchen zur vergleichenden
Werthbestimmung für neugewonnene Tetanusheilsera. Die vergleichende
Werthbestimmung neuer Serumarten wurde aber nicht an tetanischen,
sondern an gesunden Mäusen ausgeführt, und zwar so, dass zunächst von
dem Original-Normalserum diejenige kleinste Serummenge ausfindig
gemacht wurde, welche die-tödtliche Minimaldosis von einem bestimmten
Gift gerade noch unschädlich machen konnte, und dass dann hinterher das
neu zu prüfende Serum daraufhin geprüft wurde, ob derselbe Immuni-
sirungseffeet mit einer kleineren oder mit einer grösseren Serumdosis zu
erreichen war. Leistete beispielsweise von dem neuen Serum in Bezug
auf den Immunisirungseffect 0,01 c.c. genau ebensoviel wie 0,01 c.c. von
dem Original-Normalserum, so galt es als ı-fach normal. Waren für den
gleichen Zweck 0,02 c.c. von dem neuen Serum erforderlich, so war es
1/2-fach normal; wenn aber schon 0,005 c.c. von dem neuen Serum
ebensoviel leistete wie 0,01 c.c. Original-Normalserum, so war das erstere

2-fach normal.

Ueber das Tetanusgift und über das Tetanusantitoxin in exacten
Heilversuchen an tetanusvergifteten Thieren.

Die BESTIMMUNG DES DIREKTEN TETANUSGIFTWERTHES.

Ileilversuche an tetanusvergifteten Thieren, wenn sie gelingen und
beweiskräftig sein sollen, setzen den Besitz eines in scinem Werthe genau
bekannten Giftes voraus. |

Wie Kırasato schon gezeigt hat, ist das Tetanusgift in der Cultur-
flüssigkeit gegen cheniische und physikalische Agentien schr empfindlich.
Deswegen ist es ihm nicht gelungen, das Tctanusgift ohne Werth-
verminderung lange Zeit aufzubewahren. Die gewissermassen spontan
eintretende \Verthverminderung der Giftlösung ist erfahrungsgemäss der
Ausführung beweiskräftiger Tcilversuche sehr hinderlich. Seitdem
Buchxer(t) durch Fillung mit Ammoniumsulfat aus Tetanusbouillon-
cultur und durch nachfolgendes Eintrocknen ein festes Gift in gut
conservirbarem Zustande crhalten hat, ist die Versuchsanordnung schr

(1) Buchner : Ueber Dacteriengift und Gegengift. M. m. W., 1893, Nr a4 und 25,

22 Jınyosuke Tsuzukı

erleichtert worden. Die Möglichkeit einer Ammoniumsulfatfällung des
Tetanusgiftes aus Tetanusbouilloncultur war schon von BRIEGER und
C. Franker (1) und später von BkIEGER und Conn (2) gezeigt worden.
Buchner’s Verdienste aber ist es, darauf hingewiesen zu haben, dass die
getrocknete Ammoniumsulfatfällung den Giftwerth schr hartnäckig festhält
im Gegensatz zu den früher aufbewahrten Lösungen des Tetanusgiftes.

Den Werth eines Tetanusgiftes kann man nicht, wie bei anderen
Giften z. B. beim Morphium oder Atropin oder Strychnin, durch Gewicht
und Volum ausdrücken, sondern wir müssen als quantitative Gifteinheit
einen physiologischen Massstab anwenden. Wir müssen ferner zwei Arten
des Gifwerthes unterscheiden, den direkten Giftwerth und den indirekten
Giftwerth. Der direkte Giftwerth wird an der Gewichtsmenge des Thier-
körpers gemessen, welche durch ı gr. Gift gerade noch sicher getödtet
wird. Der indirekte Giftwerth dagegen ist der antitoxinncutralisirende
Werth, welcher gemessen wird an der Quantität von dem Normalserum,
welche durch ı gr. Gift gerade noch vollkommen neutralisirt wird. Ich
habe in meinen Heilversuchen immer dasselbe Tetanusgift Nr VII
gebraucht. Dasselbe ist auf folgende Weise hergestellt worden. Eine
Ammoniumsulfatfällung aus Tetanusbouilloncultur, welche in der Menge
von ca. 1 Kilogr. im Jahre 1897 getrocknet und dann bis zum Jahre 1900
aufbewahrt, wurde am ıı. I. 1900 ın Malachitgsrünwasser gelöst
(Tetanusgift Nt VII a), wobei ein Bodensatz entstand, der von der klaren
Giftlösung durch Centrifugiren mit nachfolgendem Decantiren entfernt
und für sich verarbeitet worden ist (Tetanusgift Nr VIIb). Die klare
Giftlösung, im Vacuumexsiccator bei Zimmertemperatur getrocknet, gab
dann dass Tet. G. NT VII. Der direkte Werth dieses Giftes wurde zuerst
bestimmt und zwar auf folgende Weise.

Versuchsreihe I.

(Dirckte Werthbestimmung von Tetanusgift Nr VII.)

Nr 786 Di 14 6. I. 1900 4 Uhr Nachm. 1
5 Tet. G. Nr VIL 20 0/0 L. Re
nn 357000 GE ET

subc. r. h.

(rc.c auf 1o Mill. -- Ms geprüft) 10. 1. +
nach 85 Stunden.

(1) BRIEGER und FRANKEL : Untersuchungen über Bacteriengift. B. k. W., 1800,
Nr und 12.

(2) BRIEGER und Coux : Untersuchungen über das Tetanusgift. Z. f. H., XV. Bd., 1893.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 23

BEMERKUNG : M&14 bedeutet eine Maus von 14 gr. Körpergewicht.

o » keine Krankheitssymptome.

» leichter Tetanus.

» mittelschwerer Tetanus.

ee » schwerer Tetanus.

= » den Tod.

sube.r.h. » subcutane Injektion am rechten hinteren Schenkel.

Wie man aus diesem Protokoll erkennen kann, starb Maus Nr 768
nach 85 Stunden unter schweren Tetanuserscheinungen, also sie bekam
fast genau die letale Minimaldosis, weil wir gewohnt sind, eine solche
Giftmenge, die innerhalb 80— 100 Stunden nach der Vergiftung gerade
noch sicher das Versuchsthier tödtet, als letale Minimaldosis zu betrachten.
Durch diesen Versuch ist es bewiesen, dass ı gr. dieses Giftes den
direkten Werth von 5o Mill+ Ms hat. Denn, wenn 1 gr. von der

20 %) igen Lésung = 10 Mill. + Ms ist, so ist ı gr. = 5o Mill. + Ms.

Versuchsreihe I.
Direkte Werthbestimmung von Tetanusgift Nr VIIa.

Das Gift Nr VII a wurde in viclen Flaschen abgefüllt. Eine Flaschen-
serie blieb zur Controle in Marburg ; eine zweite Flaschenserie wurde nach
Höchst geschickt; eine dritte Flaschenserie ist nach Paris zur Ausstellung
transportirt worden. Von den nach Höchst geschickten Flaschen wurden
einige zum Zweck der Erkennung des Einflusses, welchen der Eisenbahn-
transport auf den Giftwerth ausübt, nach Marburg zurückgeschickt (Tet. G.
Nr VII a Höchst-Marburg) und zusammen mit dem hier verbliebenen Gift

(Tet. G. Nt VII a Marburg) einer vergleichenden Prüfung unterzogen.

Nr 840 Mgr 18. I. 1900 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr Vila (Marburg)
100000 19.
subc. r. h.
(2. c.c. auf 3 Mill. -+ Ms geprüft)
+ nach 80 Stunden.

0,36 C.C.

Nr 839 Mörs 18. I. 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VIla (Höchst-Marburg) | 19. I
100000 20. I.
subc. r. h. ST,
a c.c. auf 3 Mill. + Ms geprüft) I
j nach 85 Stunden.

0,425 C.C.

ie
|

te '!

15 !
te

NT go2 MSr4 29. I. 1900. 6 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VIla (Marburg) | 30. I.o
7 100000 ee Bee: Wee
subc. r. h.
(1 c.c. auf 4 Mill. + Ms geprüft)
+ nach 5 Tagen.

0,35 C.

24 Jinnosuke Tsuzukı

Wie man aus den Protokollen NT 840, 839, 902, 906 ersehen kann,
hat das Tetanusgift Nr VII a (llöchst-Marburg) durch den Transport
keine nennenswerthe \Werthverminderung litten. Bei anderen Gift-
lösungen z. B. Tetanusgift Nr V a haben wir dagegen erfahren, dass der
direkte Werth durch den Transport stark abgenommen, hat.

Wenn die Flaschen ganz voll mit der Gifllösung, also ohne Luft-
blasen, gefüllt sind, so findet man in der Regel nur eine geringe Werth-
verminderung durch den Transport. Aber auch bei gleicher Art der
Flaschenfüllung zeigt sich zuweilen bei verschiedenen Giften ein
abweichendes Verhalten.

Durch diese Prüfungen ist bewiesen, dass das Tetanusgift Nr VII a
(Marburg) und das Tetanusgift Nt VII a (llöchst-Marburg) in ı c.c. den
direkten Werth von 3 Millionen -- Ms ım Januar 1900 gehabt haben.

Zu den obigen Protokollen ist noch zu bemerken, dass Maus NT 808
mit 1/5 + Ms pro ı gr. cine krankmachende Minimaldosis erhalten hat.
Hieraus ist der D Werth des Tetanus Nr VII a zu berechnen auf folgende

Weise :
1-{-Msproregr Mo=Lyte
rs-{-Ms prorer. M38 = L —
D fur Tet. G. Nt Vila = 5

Denselben D Werth hat auch das Trockencift Nr VIT.
Die BESTIMMUNG DES INDIREKTEN (ANTITOXINNEUTRALISIRENDEN)
TETANUSGIFTWERTHES.
Der antitoxinneutralisirende Werth des Tctanusgiftes wird an einem

trocknen Antitoxinpräparat (N! 60) gemessen, welches in Marburg stets

(1) Bittring drückt neuerdings den Werth eines Tetanusgiftes ın tödtlichen
Minimaldosen durch das Zeichen } Ms und den Werth in kranchmachenden Dosen
durch das Zeichen -{- Ms aus. Danach ware re.c. Tet G. Vila= 3 Millionen -- Ms und

a. ‘
15 Millionen -H Ms.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 25

als sogenanntes Testantitoxin benutzt wird. Dasselbe ist 100-fach normal,
enthält also in ı gr. 100 A. E.

Wenn die Bestimmung des antitoxinneutralisirenden (indirekten)
Giftwerthes einwandsfrei scin soll, so-muss immer das Gift mit !/ıooo A. E.
in 0,4 c.c. Flüssigkeit dem Versuchsthier unter dic Haut gespritzt werden.
Zu dem Zweck nehmen wir 38 c.c. destillirtes Wasser in einem
ErLENMEIER'schen Kolben, setzen ı c.c. der prüfenden Giftlösung und
1 c.c. !/ıo Normalantitoxinlösung hinzu, lassen die Misschung 30 Minuten
lang stehen und spritzen dann 0,4 c.c. hiervon einer Maus unter die
Haut ein.

Vio A. E. ist gleich 40000 — Ms und dicjenige Giftdosis, welche
mit iwo A. E. Tetanus erzeugt, enthält mehr als 40000 -+ ms, während
cine Giftdosis, welche mit too A. E. gemischt das Versuchsthier nicht

krank macht, höchstens 40000 -} ms enthalten kann.

Versuchsreihe III.

Indirekte Werthbestimmung von Tetanusgift Nr VIL und Tet. G. Nr Vila.

Nr 827 W817 | 15 1. 1900 6 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII 16. I. o
in O,4 C.C. PNR US, 17: ee
O,01 C.C. 1/10 Tet. A. E. Nr Go 18: Le
subc. r. h. 30, lue
(1 gr. auf 6o Mill. + ms) 10.1. — av
Nr 796 Yisrz 9. I. 1960 5 Uhr Nachm.
c.c. Tet. G. Nt VIL 10% L9.1.| 10.1. o
In O,4 C.C. rh ler
ls C.C. 1/10 Tet. À. E. Nr 60 12,1, =
subc. r. h. | 13:26. -2
(r c.c. auf 5 Mill. -}- ms geprüft) riots =
Dek = —
+ nach 6 1/2 Tagen. 16. I. +
Nt 809 Pigu 12.1. 1900 5 Uhr Nachm. |
e fée we Ze RUN, ee
125
Wis: EC 1/10 Tet. À. E. Nr 6o | 14.0. —.—
subc. r. h. 15.1. —:
(1 c.c. auf 5 Mill. + ms geprüft) 16.1. bis
17.1, Sr
Poste oe
19. 1,2 =>
Í a. v.

Bei Maus Nr 827 wurde bei der Prüfung auf 60 Millionen + ms das
Gift Nr VIT fast volkommen durch iwo A. E. neutralisirt, so dass die

Maus nur schr geringe Fetanuserscheinungen gezeigt hat. Ilierdurch ist

26 JinNosuKE Tsuzuxi

bewiesen, dass das ı gr. Tetanusgift Nr VII den direkten Werth von nur
wenig mehr als 60 Mill. + ms hat.

Bei Maus Nr 807 wurde bci der Prüfung auf 5 Millionen + ms das
Gift Nr VII a (Marburg) durch !/ıooo A. E. weniger vollständig neutralisirt.

Maus NT 809 starb zwar nicht, erkrankte aber noch stark. Das
Tetanusgift Nr VIIa (Marburg) hat danach in r c.c. den indirekten Werth
von 6 Mill. + ms, welche Schätzung durch weitere Versuche bestätigt
worden ist. Das Tet. G. VII a (lIöchst- Marburg) hat denselben indirekten
Giftwerth.

Die WERTHBESTIMMUNG DES ANTITOXINS.

Nachdem das Tetanusgift Nt VII in seinem indirekten Giftwerth
genau bestimmt und nachdem experimentell bewiesen worden war, dass
es diesen Giftwerth bei monatelanger Aufbewahrung behält, konnte
dasselbe scinerscits zur Werthbesimmung von Antitoxinlösungen mit
unbekanntem Werth dienen. Wir wissen, dass 40000 + ms vom Tetanus-
gift Nr VII gemischt mit 40000 — Ms vom Antitoxin in 0,4 c.c. Flüssig-
keit LO giebt. Man braucht also bloss diejenige Serumdosis ausfindig zu
machen, welche mit 40000 4- ms Gift diesen Grenzwerth erreicht, um zu
erfahren, dass in der geprüften Serumdosis 40000 — Ms = !/ıoooe A. E.
enthalten sind.

Als Beispiel einer Serumprüfung auf Antitoxingehalt mag der folgende

Versuch dienen.

Versuchsreihe IV.

Nr 1216 W817 16. VI. 1900 10 Uhr Vorm.
7 f, Y
. \ 0.01 e von ł terd NT 4 16. bis 19. IV. O
In 0,4 C.C. "7 120
0,00067 gr. Tet. G. Nr VII. 20. bis25. IV.—
subce. r. h.

a. v.
(1 c.c. auf 12 fach normal geprüft)

Durch diesen Versuch ist bewiesen, dass das von einem am
16. IV. 1900 beim Pferd Nr 4 gemachten Aderlass herstammende Serum
in ı c.c. nahezu ı2 A. E. enthält.

Während von Tet. G. Nrt VII die zur Antitoxinwerthbestimmung zu
wählende Prüfungdosis 0,00067 gr. (genauer 0,000666.... gr.) beträgt,
müsste man von Tet. G. NT VII a (Marburg), entsprechend den oben

40000

gemachten Angaben -= =- = 0,006666.... c.c. als Prüfungdosis
6000000 |

wählen. Wir gelangen zu einer einfacheren Berechnung für Prüfungs-

zwecke, wenn wir zu 1 Volum Tet. G. Nr VII a (Marburg) 1/2 Volum

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 27

Wasser hinzufügen, wonach in r c.c. dieser Verdünnung 4 Mill. -+ ms

enthalten sind. Die Prüfungsdosis der Verdünnung ist dann 0,01 c.c.

Auswahl der Versuchsthiere.

Für die Erlangung beweiskräftiger Ileilresultate ist es nicht
gleichgiltig, welche Thierart zum Versuche dient. Je mehr giftempfindlich
ein Versuchsthier ist, um so geeigneter ist es zum Versuche. Die
Empfindlichkeit verschiedener Versuchsthiere gegenüber dem Tetanusgift

kann nach Benrıng in folgender Weise zum Ausdruck geb acht werden.

ı+-Ms=ı2 + Pf (Pferde)

6 4 M (Meerschweinchen)
1/2 + Z (Ziege)

Miso -+ K(Kaninchen)
1/1000 -+ G (Gans)

!/yooo - T (Taube)

1 /3ouco + H (Huhn)

I dl

Diese Zahlen zur Kennzeichnung der Giftempfindlichkeitsverhältnisse
bei verschiedenen Thierarten bedeuten, dass cin Pferd (Pf) auf ein Gramm
Körpergewicht 12 mal weniger Gift nöthig hat, um dadurch bei subcutaner
Giftinjection getödtet zu werden als wie eine weisse Maus, mit anderen
Worten, ein Pferd ist 12 mal stärker empfindlich gegenüber dem Tetanus-
gift als eine Maus. Meerschweinchen sind 6 mal stärker giftempfindlich.
Ziegen dagegen sind 5 mal weniger giftempfindlich u. s. w. Dieses
Giftigkeitsverhältniss ist fiir das von BEHrınG beschriebene Tet. G. Nr 3
zuerst festgestellt worden. Es gilt aber auch, wie experimentell erkannt
wurde, für das Tet. G. Nr VII und VII a.

Meerschweinchen sind also unter kleinen Laboratoriumsthieren am
meisten empfindlich für das Tet. G. Nr VII und VIla und sie sind
bestens für unsere Heilversuche geeignet. Demnächst bekommt man die
besten Heilresultate im Mäuseversuch. Kaninchen sind dagegen für
unser Gift weniger empfindlich und sie eignen sich auch weniger zur
Demonstration der Heilwirkungen des Antitoxins.

Diese auffallende Thatsache, dass mit der Giftempfindlichkeit eines
tetanusvergifteten Thieres bei gleicher Versuchsanordnung die Heilbarkeit
durch das Antitoxin wächst, hat hauptsächlich darin ihre Ursache, dass
die Neutralisirung der für ein Individuum tödtlichen Minimaldosis im
Thierkörper um so leichter gelingt, je weniger Gift zu ncutralisiren ist.
Um nun die tödtliche Minimaldosis einem Kaninchen zu geben, muss
man pro ı gr. Körpergewicht viel mehr Marburger Tetanusgift nehmen

als für ein Meerschweinchen und für eine Maus, und deswegen gelingt

28 JINNosüukE Tsuzuki

beim Kaninchen die Heilung schwerer. Dass diese Erklärung richtig ist,
beweisen die später zu erwähnenden Feilversuche nach Vergiftung von
Kaninchen mit dem Tetanusgift Tızzoxı. Dieses Gift ist für Mäuse nicht
stärker wirksam als für Kaninchen (1 + Ms=ı+ K); und Kaninchen,
welche vom Tetanusgift Tızzonı die tödtliche Minimaldosis bekommen

haben, können ebenso leicht durch Antitoxin geheilt werden, wie Mäuse.

Sterilität der Instrumente und der Verdünnungsmittel für Gift
und Antitoxin.

Alle Instrumente, nämlich Spritze, Pipette, Messcylinder, sowie die
zur Verdünnung von Antitoxin und Gift dienenden Flüssigkeiten müssen
steril scin, wenn secundäre Infection bei den Versuchsthieren mit Sicherheit
ausgeschlossen werden soll. Hierbei ist besonders darauf zu achten, dass
das Tetanusgift nicht verunreinigt ist und anderseits, dass den Instru-
menten und Gefässen nicht von vornherein Tetanusgift anhaftet. Wie
oben gezeigt worden ist, besitzt das Tetanusgift eine enorme Giftigkeit für
Versuchsthiere. Wenn ein geringer Bruchtheil des Tetanusgiftes zufällig
den Instrumenten anhaftet oder in das Verdünnungsmittel zufällig gelangt
ist, so ist das Resultat natürlich durch Fehlerquellen bedroht. Es ist vor
allem nöthig, alle Instrumente jedesmal vor dem Gebrauch im Trocken-
schrank zu sterilisiren und damit zugleich etwaiges daran befindliches

Tetanusgift zu vernichten.

Die Menge des Injectionsmaterials.

Die einzuspritzende Flüssigkeitsmenge darf nicht zu gross oder
zu klein sein. Wenn diese Menge zu klein z. B. kleiner als 0,2 c.c. ist, so
leidet darunter die genaue Dosirung. Ist dagegen die Flüssigkeitsmenge zu
gross, so kann dadurch die Empfindlichkeit der Versuchsthiere verändert
werden. Für Mäuse ist die Dosis von 0,4 — 0,6 c.c. am meisten zu
empfehlen. Bei Meerschweinchen kann man bis zu 10 c.c. einspritzen
(ca. 1 c.c. pro 5o gr. Körpergewicht). Man muss daher immer vor der
Verdünnung der Injectionsmasse genau berechnen, in welcher Menge das

nöthige Material enthalten sein soll.

Die Heilversuche bei Thieren.

In Heilversuchen spritzt man erst den Versuchsthieren eine vorher
abgemessene Giftdosis unter dic Haut, wartet bis die ersten tetanischen
Erscheinungen zur Tage treten, und behandelt dann sofort, oder nach
längerem Bestehen des Tetanus, die Thiere mit Antitoxin. Ganz

ginwandsfrei werden die lleilversuche erst, wenn man sie an einer

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 29

grösseren Zahl von Versuchsthieren gleichzeitig anstellt, und wenn man
mehrere von denselben zur Controle (als Controlthiere) unbehandclt lässt,
um zu zeigen, wie bei den Thieren der Tetanus verläuft, wenn sie nicht
behandelt werden. Als Stelle für die subcutane Gifteinspritzung wählte ich
den oberen Theil eines Hinterschenkels, weil dabei der Tetanus am
deutlichsten in Erscheinung tritt.

Ich habe unter der Leitung des Herrn Geheimrath BEHRING und mit
Unterstützung von D" KrrascHima viele Hcilversuche gemacht und bekam
dabei schr beweiskräftige Heilresultate. Beispielsweise will ich hier

folgende Versuche mittheilen.

Versuchsreihe V.

I. Controlthier.

Nr 1017 M&ı2| 21. II. 1000 9 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII.

22. II. o Uhr Vorm. —
1-4- Ms pro r gr. K. g. s p oee
| subc. r. h. |24. II. —=
[nach 41/2 Tagen. 25.11, 5Y
| 26: IL. +
2. Controlthier.
Nr 1013 M8t4! 21. IT. 10900 9 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. 22. 11.9 Uhr Vorm. - —
1 + Ms progr. K.g. STN
subc. r. h. 21.11: 2S
y nach 4 Tagen. | 29. LE
Nr 10174 Ms:5} 21. II. 1900 9 Uhr Nachm. | 22. II. $ Uhr Vorm. _._
Tet. G. Nr VII. Dil.
ı--Msproıgr.K.g. be =
subc. r. h. 25. bis 26. II. = =
nach 12 Stunden
0,038 gr. Tet. A. Nr 60
subc. 1. h. ; za
i »#.528. 1.
15. III. geheilt.
Nr 1011 M816! 21. II. 1900 9 Uhr Nachm. !
Tet. G. Nr VII. 22.11.9 Uhr Nachm.
I -Msproıgr. RK. gv. 33,11. 2
subc. r. h. Dale

nach 12 Stunden
0,04 gr. Tet. À. Nr Go 5. 61828, 1. =
sube. l. h. 10. III. geheilt.

Durch diesen Versuch ist bewiesen, dass mit der letalen Minimaldosis
vergiftete Mäuse nach dem Ausbruch der Tetanuserscheinungen durch
0,038 gr. bezw. 0,04 gr. von Tetanusantitoxin NT 60 vom Tode gerettet
worden sind, während die nicht behandelten Controlmäuse nach 4 bezw.

4 1/2 Tagen gestorben sind.

30 JinnosukeE Tsuzuki

Versuchsreihe VI.

Controlthier.
Nr 738 Mio | 2. IV. 1900 4 1/2 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. 3. IV. nach 20 Stunden. —
1/5 + Ms pro 1 gr. K. p. 4 Na
subc. r. h. 5. IV. ==
6:19 2
(; nach 4 1/2 Tagen) NS,

Nr 754 M500 | 2. IV. 1900 4 !/2 Uhr Nachm.! 3. IV. nach 20 Stunden. —

Tet. G. Nr VII. GIV e
1/5 -}- Ms pro 1 gr. K. g. SN
subc. r. h. 6. bis 7. IV. ==
nach 20 Stunden 8. bis 10. IV. =>
0,02 gr. Tet. A. Nr 60 1r bis. 12. IV. ==
subc. r. h. 28. IV. geheilt.

Nr 755 M500 | 2. IV. 1900 4 1/2 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. 3. IV. nach 20 Stunden. —.
1/5 + Ms pro 1 gr. K.g. | 4. IV. —
subc. r. h. 5. IV. ==
nach 20 Stunden 6. IV. ==
7
I

0,02 gr. Tet. A. Nr 60 . bis ı0. IV. ==
in das Hodenparenchym. jrr. bis 12. IV. ==
25. IV. geheilt

Durch diese Prüfung ist bewiesen, dass die mit 1 1/4 -+ M pro 1 gr.
Körpergewicht vergifteten Meerschweinchen nach dem Ausbruch der
Tetanuserscheinungen durch 0,02 gr. von Tetanusantitoxin NT 60 vom
Tode gerettet sind, während das nicht behandelte Controlthier zu Grunde
gegangen ist.

Im Versuch Nr 755 wurde das Antitoxin in das Hodenparenchym des
vergifteten Meerschweinchen eingespritzt, um zu erkennen, ob diese Appli-
cationsweise, ähnlich wie die intracerebrale, zu einem besseren Ifcileffect
führt, als die subcutane Injection. Der Krankheitsverlauf war jedoch

derselbe, wie im Versuch NT 754.

Bedingungen, von welchen das Gelingen und Misslingen der
Tetanusheilversuche abhängig ist.

DOSIRUNG DES GIFTES.

Es giebt eine ganze bestimmte Grenze der Giftdosis, von welcher das
Gelingen der Hleilversuche in Stadium des manifesten Tetanus abhängig
ist. Nach meinen Versuchen ist die Grenze derselben die doppelte bis

dreifache Minimaldosis des Giftes. Bei höherer Dosirung des Giftes geht

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 31

das Versuchsthier schlieslich zu Grunde, wenn auch durch Antitoxin-

behandlung eine Lebensverlängerung erreicht werden kann.

ZEITRAUM ZWISCHEN VERGIFTUNG UND ANTITOXINBEHANDLUNG.

Hier giebt es auch eine Grenze für das Gelingen der Heilversuche.
Man muss spätestens binnen 24 Stunden nach der Vergiftung das
Versuchsthier mit Antitoxin behandeln, wenn man sicher eine Heilung
erzielen will. Bei späterem Beginn der Behandlung wird bei Mäusen und
Meerschweinchen das Heilresultatauch dann unsicher, wenn zur Vergiftung
eine Dosis gewählt wird, welche die tödtliche Minimaldosis nur wenig
überschreitet. Bei grösseren Thieren, welche nach der einfach tödtlichen
Minimaldosis ein mehrtägiges Incubationsstadium zeigen, liegen die

Chancen für die Heilung günstiger.

BESONDERE ART DER GIFTAPPLICATION.

Nach intracerebraler Application des Tetanusgiftes konnten wir
niemals gute Hoeileffecte des Antitoxins constatiren. Wahrscheinlich
gelangt das Gift bei dieser Application zu schnell zu den giftempfindlichen
Zellen und entgeht deswegen der neutralisirenden Wirkung des Antitoxins,
wenn dasselbe erst nach Ausbruch des Tetanus gegeben wird. Am meisten

eignet sich für die Heilversuche die subcutane Giftapplication.

VERHALTEN DER GIFTMODIFICATIONEN IN DEN HEILVERSUCHEN.

Solche modificirte Tetanusgifte, deren indirecter Giftwerth viel grösser
ist als der directe Giftwerth, geben beim Heilversuche weniger gute Heil-
resultate, als wie die Tetanusgleichgifte, und zwar ı. deswegen, weil unter
sonst gleichen Bedingungen der Antitoxinbedarf nicht von dem directen
sordern vom indirecten Giftwerthe abhängig ist; z. B. ein !/ıoo Gift, von
welchem ı + Ms = 100 + ms ist, braucht zur Neutralisirung im
Mischungsversuch ıoo-mal mehr Antitoxin als wie ein Tetanusgleichgift,
von welchem ı -H+ Ms = r + ms ist.

Wie das Experiment zeigt, ist auch im Immunisirungsversuch und im
Heilversuch bei einem solchen modificirten Tetanusgift der Antitoxin-
bedarf zur Nceutralisirung erhöht.

2. Wegen der verlängerten Incubationsdauer, falls eine solche dem
modificirten Gift zukommt. Manche modificirte Gifte haben ein Incuba-
tionsstadium bis zu 40 und mehr Stunden, ehe bei der tédtlichen Minimal-
dosis die ersten Tetanussymptome auftreten. Wenn aber die Behandlung

von Mäusen und Meerschweinchen erst 40 Stunden nach der Vergiftung

32 Jınnosuke Tsuzukt

beginnt, so sind die Aussichten für eine heilende Antitoxinwirkung viel
schlechter, als bei einem Gift, bei welchem die Behandlung im Stadium
des manifesten Tetanus schon ı2 bis 16 Stunden nach der Vergiftung
beginnen kann.

Man kann hicraus entnehmen, dass gute Heilrcsultate dann am ehesten
erwartet werden können, wenn man die Heilversuche mit einem Gifte
anstellt, welches ein kurzes Incubationsstadium hat und annähernd ein
Gleichgift ist.

Tetanusgift Nr VII hatte in 1 gr. im Januar 1900 50 Mill. + Ms,

60 Mill. 4+- ms und 300 Mill. + Ms. Es war also annährend ein Cite.
Das Incubationsstadium für die tödtliche Minimaldosis betrug ı2 — 16
Stunden. Ende Mai habe ich constatirt, dass 1 gr. von Tetanusgift Nt VII
30 Mill. -1- Ms, 60 Mill. + ms und 300 Mill. -+ Ms enthiclt. Die Incuba-

tionsdauer für die tödtliche Minimaldosis war unverändert geblieben.
Obwohl das Tetanusgift N" VII Ende Mai nicht mehr ein Gleichgift
sondern !/» Gift war, cignete es sich doch noch sehr gut für meine
Heilversuche, wie die Protocolle zeigen werden.

Tetanusgift Nr VIla hatte in 1 c.c. im Januar 1900 die Werthe
von 3 Mill. + = 6 Mill. + ms und 15 Mill. +- Ms. Im Juni 1goo enthielt

1 c.c. 2 Mill. + Ms, 5 Mill. + ms und 14 Mill. + Ms. Also Tetanusgift
T

Nr VIIa war im Januar !/2 Gift, im Juni ?/; Gift. Die Incubationsdauer
war unverändert geblieben und betrug im Januar wie im Juni ca.

16 Stunden.

BESONDERES VERHALTEN DES TETANUSGIFTES Tızzonı(i),

Je geringer die bei einem Heilversuche zur Vergiftung gebrauchte
Giftmenge ist, desto leichter kann das Versuchsthier mit Antitoxin geheilt
werden. Das Tet. G. Tızzoxı hat ebenso hohen directen Werth für
Kaninchen, wie für Mäuse. Also müssen digjenigen Kaninchen, die mit
dem Tetanusgift Tızzoxı vergiftet und dann mit Antitoxin behandelt
worden sind, ebenso leicht geheilt werden, wie Mäuse, weil die Giftmenge,
die durch Antitoxin neutralisirt werden soll, in beiden Fällen im gleichen
Verhältnisse steht. Diese Schlussfolgerung ist durch die Resultate meiner
Heilversuche an Kaninchen, welche mit Tızzoxt'schen Gift vergiftet
worden sind, durchaus bestätigt worden, wie die folgenden Protocolle

zeigen.

(1) BenkıinG : Allgemeine Therapie der Infectionskrankh. (TI. Theil. S. 1088).

Nr 128 Slırıo

Nr 131 1510

Nr 130 §{1510

Nr 127 Rt180

Nr 134 81250

TETANUSANTITOXINTHERAPIE

Versuchsreihe VIE.

Conitrolthier.

ı1. I. 1900 ıı Uhr Vorm
Tet. G. T1zzon1
1-+-K prox gr. K. g.
subc. r. h.

+ nach 4 1/2 Tagen.

11. 1. 1900 11 Uhr Vorm
Tet. G. Tızzoniı
ı+Kproıgr.K.g.
subc. r. h.
nach 30 Stunden
o,5 gr. Tet. A. Nr 60
subc. l. v.

ı1. I. ıgco ıı Uhr Vorm
Tet. G. Tizzoni.
1-+K pro 1 gr. K.g.
subc. r. h.
nach 30 Stunden
o,5 gr. Tet. A. Tızzonı
subc. 1l. v.

ı1. I. 1900 ıı Uhr Vorm
Tet. G. Tizzonr
ı+Kproıgr.K.g.
subc. r. h.
nach 30 Stunden
0,5 gr. Tet. A. Nr 60
subc. l. v.
am 4. Tage
0,5 gr. Tet. A. Nr 6o
subc. r. v.

11. 1. 1900 11 Uhr Vorm.

Tet. G. Tızzonı
ı+Kproıgr.K.g.
subc. r. h.
nach 30 Stunden
0,5 gr. Tet. A. Tızzonı
subc. 1. v.
am 4. Tage
0,5 gr. Tet. A. Tızzonı
subc. 1. v.

12.
13.
14.
15.
16.

4 Uhr Nachm.—

E
I.
I.
l.
I.

=i i

gefunden.

I2.
13.

14.

I. 4 Uhr Nachm.—
Le

bis 15. I.

16. bis 22. 1. ==
23.

IO.

bis: 25.1.2
II. geheilt.

12.
13.
14.
15.
II.
23.
15.

I. 4Uhr Nachm.—
Le

.o——

bis 16. I.
bis 22. 1.
bis 25. I.
II. geheilt.

|
|

I. 4Uhr Nachm. —
I.
bis 15.
bis 17.
bis 28.
bis 23.

12.
13.
14.
16.
18.
21.

INN

24. bis 25.
5. II. geheilt.

12, 1.4 Uhr Nachm. —
13. I.
14. 1.

15. I.
16, I.
17. bis 19. I.
20. bis 24. I.
12. II. geheilt.

|
|

Aus den Protocollen ist es ersichtlich, dass bei dem mit tédtlicher

Minimaldosis vom Tetanusgift Tızzoxı vergifteten Kaninchen durch

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 3

34 Jrsnosuxe Tsuzuxt

Antitoxinbehandlung nach dem Ausbruch des Tetanus die Heilung in allen
Fallen erreicht werden konnte. Gleichzeitig beweisen diese Protocolle,
dass bei der Anwendung des Tetanusantitoxins NT 60 (BEHRING), die
Heilung schneller und besser erfolgte als bei der Anwendung des im
Jahre 1899 von der Merck’schen Fabrik aus Darmstadt bezogenen
Tizzoni’schen Antitoxins in der gleichen Menge.

In den Versuchsreihe VIII wird gezeigt, das dies seine Ursache hat ın
dem geringen Antitoxingehalt des Tızzonxı'schen Antitoxins. Dasselbe
erwies sich im Mischungsversuch als höchstens ı5 fach, während das
Tetanusantitoxin NT 60 ein 100 faches Antitoxin ist (Tet. A. N. 1%), also

6 2/3 mal stirker als das Tizzoni’sche Antitoxin.

Versuchsreihe VIII.

NT 1360 M816 9. VI. 1900 10 Uhr Vorm.
I
. 0,01 c.c. —~ Tet. A. Tizzoni 10. VI. 0
IN 0,4 C.C. 160
0,011 C.c. Tet. G. Nr Va it. Vi.
subc. r. h. 12: VI. =
1 gr. auf 16 fach geprüft I, Ve
+ nach 4 1/2 Tagen. 14. VI +
gefunden.
Nr 1361 Misr g. VI. 1900 10 Uhr Vorm.
f I i
mogao! OF CC. Too Tet. A. Nr Go | 10. bis 13. VI. o
'o,o1rc.c. Tet. G. Nt Va 14. bis 16. VI. —
subc. r. h. 17. VL.o
ı gr. auf 100 fach N geprüft. a. v.

Bei diesen Versuchen habe ich als Testgift das Tetanusgift Nr Va
gebraucht, welches auch von dem staatlichen Prüfungs-Institut in
Frankfurt als Testgift zur Antitoxinwertbestimmung angenommen worden
ist(1). Wenn man unter Zugrundelegung des Werthes von 15 A. E. pro

1 gr. Tetanusantitoxin Tizzoni die gleiche Zahl von diesem und vom

(1) Für Heilversuche cignet sich das Tet. G. Va ebenso gut wie VII und Vila,
trotzdem sein indirecter Werth, im Verhältniss zum Jirecten Giftwerth, schr gross ist.
Im Juli 1900 war 1 -l- Ms= ca. 16 -|- ms. Zur gleichen Zeit war auch die Prüfungsdosis
etwas höher geworden. Sie betrug im Juli 0,0135 c.c. Dagegen betrug für ı 4 Ms pro
ı gr. Mäusegewicht die Incubationsdauer weniger als ı2 Stunden und der krankmachende
Werth war fast ebenso hoch geblieben wie zu der Zeit, als noch von Tet. G. Va

ı+-Ms=ı-+ ms gewesen war. Im Juli ‚1900 war r c.c. Tet. G. Va = 250000 + Ms,

aber noch = 15 Millionen 4 Ms. Infolgedessen D= Go.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE

Benring’schen Tetanusantitoxin N" 60 für die Heilversuche anwendet, so
sind die Heilresultate ganz gleich, wie die Versuchsreihe IX beweist.

Versuchsreihe IX.
Controlthier I.

Nr 1347 M816! 9. VI. 1900 4 Uhr Nachm.

Tet. G. Tızzonı 10. VI. —
1 1/2 Ms pro 1 gr. K. g. | 11. VI. ==
subc. r. h. 12: VI: =
T nach 80 Stunden 13. VI. +
Controlthier II.
Nr 1438 M85] 9. VI. 1900 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Tizzoni 10. VI. —
1 1/2 + Ms pro 1 gr. K. g. | 11. VI, ——
subc. r. h. NL —
7 nach 80 Stunden 13. VI. +
Nr 1350 M816| 9. VI. 1900 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Tızzonı ro. bis rr. VI. o
11/2 4- Ms pro 1 gr. K.g. | 12. bis 13. VI. —
sube. r. h. 14. bis 16. VI. —
nach 6 Stunden 17. VI.o
0,4 A. E. Tet. A. Nr 60 a. V.
subc. r. h.
Nr 1349 M313! 9. VI. 1900 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Tızzonı 10. VI. o
11/2 + Ms pro 1 gr. K. g. | 11. bis 16. VI. ——
subc. r. h. 17. VI.o
nach 6 Stunden a. v.
0,4 A. E. Tet. A. Nr 60
subc. r. h.
Nr 1352 M317] 9. VI. 1900 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Tizzont 10. bis 12. VI. o
1 1/2 + Ms pro r gr. K, g. | 13. bis 15. VI. —
subc. r. h. 16. bis 17. VI. 0
nach 6 Stunden a. v.
0,4 A. E. Tet. A. Tızzonı
subc. r. h.
Nr 1351 M3:5) 9. VI. 1909 4 Uhr Nachm.
Tet. G. Tizzoni 10. bis rr. VI. o
1 1/2 + Ms pro 1 gr. K.g. | 12. bis 13. VI. __
subc. r. h. 16. bis 17. VI. 0
nach 6 Stunden a. v.
0,4 A. E. Tet. A. Tızzonı
subc. r. h.
Nr 1353 M816| 9. VI. 1900 ro Uhr Nachm.
Tet. G. Tizzonr 1o. VI. 12 Uhr Mitt.__
I 1/2 + Ms pro 1 gr. K. g. I1. bis 13. VI. —
nach 14 Stunden 25. VI. geheilt,

A.2E. Tet. A. Nr 60
subc. r. h.

36 JinNosuke Tsuzuki

Nr 1354 M818! g. VI. 1900 10 Uhr Nachm.

Tet. G. Tizzon1 10. VI. 12 Uhr Mitt.—
11/2 + Ms pro r gr. K. œ. | 11. bis 17. VI. —
subc. r. h. 25. V. geheilt.

nach 14 Stunden
2A. E. Tet. A. Nr 60
subc. r, h.

Nr 1355 M315] 9. VI. 1900 10 Uhr Nachm.

Tet. G. Tızzonı 1o. VI. 12 Uhr Mitt. —_
1 t/2 +-Ms prox gr. K. g. | 11. bis 17. VI. ——
subc. r. h. 25. VI. geheilt.

nach 14 Stunden
2A.E. Tet. A. Tızzonı

subc. r. h.
Nr 1350 Mt8t2| g VI. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Tizzonr 1o. VI. 12 Uhr Mitt. __
1 1/2 + Ms pro 1 gr. K. g. | 11. bis 17. VI. ——
subc. r. h. 25. VI. geheilt.

nach 14 Stunden
2A.E. Tızzonı
subc. r. h.

Aus diesen Versuchen ist zu erkennen, dass das Antitoxin Tızzonı
und unser Antitoxin Nr 60 bei den mit Tizzont'schen Gift vergifteten
Mäusen mit derselben A. E. den gleichen Heileffect erzielt haben, dass

also keine qualitative Differenz zwischen beiden Antitoxinen vorhanden ist.

APPLICATIONSWEISE DES ANTITOXINS.

Sowohl in der ärztlichen Praxis wie auch in Laboratoriumsversuchen
hat sich gezcigt, dass die Applicationsweise des Tctanusserums von
grossem Einfluss auf die Heilresultate ist, und ich will deswegen die in
Marburg hierüber angestellten Experimente und ihre Ergebnisse kurz
mittheilen.

Von den verschiedenen Arten der Antitoxininjection (subcutane,
parenchymatöse, intravenöse, intraperitoncale, intracerebrale u. s. w.)
soll in dieser Arbeit nur die subcutane Injection genauer erörtert und der
Einfluss besprochen werden, welchen bei derselben die Wahl der Appli-
cationsstelle, sowie die Qualität des Lösungsmittels für das Antitoxin auf
den therapeutischen Erfolg ausüben.

Ich beginne mit der Beschaffenheit der Antitoxinlösungen und werde

dabei auch die Wirkung des Lösungsmittels an sich zu besprechen haben.

[LÖSUNGSMITTEL FÜR DAS ANTITOXIN NACH QUALITAT UND QUANTITAT.

Um zu sehen, ob die Flüssigkeit, worin das Serum gelöst ıst, auf die
Antitoxinwirkung irgend welchen Einfluss ausübt, habe ich folgende
Versuche gemacht.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE

Versuchsreihe X.

Controltkier T.

Nrrioo M84! 7. III. 1000 10 Uhr Nachm.

Tet. G. Nr VII. L. 7. III.

9/10 = Ms pro 1 gr. K.g.
subc. r. h.

+ nach 7 1/2 Tagen.

Controlthier II.

III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 7. III.

Nr 1099 M314| 7.

9/10 + Ms pro 1 gr. K.g.
subc. r. h.

+ nach 9 1/2 Tagen.

NT 1097 M31,35| 7. III. 1900 ro Uhr Nachm.
Tet. G. Ne VIL L. 7. III.
9/10 4- Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,034 gr. Tct. À. Nr 6o
in 0,4 c.c. Aqua dest. gelöst
subc. 1. h.

Nr 1098 M3 14 7. III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 7. It.
9/10 + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,035 gr. Tet. A. Nr 60
in 0,4 c.c. Aqua dest. gelöst
subc. 1. h.

Nr 1093 Ni813.5 | 7. III. 1900 ro Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 7. IH.
9/10 + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,034 gr. Tet. A. Nr 60
in 0,4 c.c. physiolog. Kochsalz-
lösung
subc. 1. h.

Nr 1094 M3 14,5] 7. III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VIL L. 7. III.
9/10 + AS pro gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,036 gr. Tet. À. Nr 60
in 0,4 C.c. physiolog. Kochsalz-
lösung

subc. 1. h.

.1Il.nach 14 Stunden_—
Il ee

10.
It.
12.
14.
15.

Hiho
H=

bis 13. III. 25
HL =

HEF

.IlI.nach 14 Stunden_—

9.111. ===

10.
12.
15.
17:

IO.
11.

12;

15.
25.

18.
22.

bis 11. III.
bis 13. II.
bis 16. III.
IT. +

. III. nach ı2 Stunden

ITI. —-
LE aoe

. 111. gcheilt.

. III. nach ı2 Stunden
. bis ıı. III. —_
“bisig HI =

bis 18. III. —
III. geheilt.

. III. nach ı2 Stunden
. III. —
10.

bis 17. Hi. =

Ill.
III. geheilt.

8. III. nach ıo Stunden —
9.
2.

bis 18. III. —

III. geheilt.

38 JiNxosuke Tsuzuki

Nr 1095 M8 145] 7. III. 1900 1o Uhr Nachm.

Tet. G. Nr VIL L. 7. I.
9/10 + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.

nach 12 Stunden
0,036 gr. Tet. A. Nr 60
in 0,4 c.c. gewöhnlichem
Serum gelöst
subc. 1. h.

Nr 1005 M813,5| 7. III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 7. III.
9/10 + Ms pro I gr. K.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,034 gr. Tet. A. Nr 60
in 0,4 c.c. gewöhnlichem
Serum gelöst
subc. 1. h.

y
8°

. III. nach 12 Stunden —

9. II.

IO.
22.

II.
25.

bis 18. III. ——
III. geheilt.

. III. nach ı2 Stunden —
9. bir 10. III.

bis:18: 111. ===
III. geheilt.

Durch diese Versuche hat sich die Heilwirkung des Antitoxins bei

schon ausgebrochenem Tetanus als gleich gut erwiesen, gleichgültig ob

destillirtes Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder gewöhnliches

Serum als Lösungsmittel für das Antitoxin gewählt wurde.

Zwecks Feststellung des Einflusses der Menge, in welcher das

Antitoxin verabfolgt wurde, machte ich folgenden Versuch.

Versuchsreihe XI.

Controlthier.
Nr 1111 JNSr2 9. 11I. 1900 ro Uhr Nachm
Tet. G. Nr VII. L. 9. 1H.

9/10 + MS pro 1 gr. K. g.

subc. r. h.
+ nach S Taw
i ch agen

NT 1112 Mgı2 9. III. 1900 ro Uhr Nachm
Tet. G. Nr 7. L. 9. III.
9/10 + Ms pro 1 gr. K. g.

subc. r. h.
nach 12 Stnnden
0,002 gr. Tet. À. Nr 60
in 0,04 c.c. Aqua dest.

subc. r. h.

Nr 1113 M812 | 9. III. r900 10 Uhr Nachm
Tet. G. Nr VII. L. 9. II.
alto -H Ms pro 1 gr. K. g.

subc. r. h.
nach ı2 Stunden
0,002 gr. Tet. A. Nr 6o
in 0,4 c.c. Aqua dest.
subc. r. h.

III. o
III.
LS
bis 14. III.
bis 16. III.
Ill. +

IO.
II.
12.
13.
15.

17.

Ill. o
III. er
bis 13. LII.

Io.
II.

12.

bis 20. III.
111. geheilt.

14.
21:

. III. o
. bis 12. TIT. ——_
. bis 20. III. —=—

. HI. geheilt.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 39

= Das Antitoxin hat danach bei der Maus N° 1113, welche die Antitoxin-
dosis von 0,002 gr. in ıo-mal starker verdünnter Lösung erhielt, wie
Maus Nr 1112, eine etwas bessere Heilwirkung bewiesen. Der Unter-
schied war aber nicht schr deutlich.

WIRKUNG SUBCUTAN INJICIRTER ANTITOXINFREIER FLÜSSIGKEITEN AUF DEN
VERLAUF DES TETANUS.

Wersuchsreihe XII.
Controlthier I.
Nr 1106 M817 | 9. III. 1900 10 Uhr Nachm. 10. III. o
Tet. G. Nr VII. L. g. III. tr. bis 12. III. ——
3/5; +Msproıgr.K.g. 13. bis 19. III, ==—
subc. r. h. 30. III. geheilt.

Controlthier II.

Nr 1110 M815 | o. III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 9. III.
$/s + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.

10. III. o

I1. bis ı2. III. - —_
13. bis 19. IT]. ==—
30. III. geheilt.

Nr 1104 817 | 9. III. 1900 ro Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. ọ. III.
3/5 4+- Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
gleichzeitig
0,4 c.c. Aqua dest.
subc. r. h.

10. III. o
11. bis 12. III. —.—
13. bis ı8. IlI. —

19. III. —
22. III. geheilt.

Nr 1008 M817 | 9. III. 19000 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 9. III.
3/5 + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,4 c.c. Aqua dest.
subc. r. h.

10. III. o
11. bis 12. III. —
13. bis 10. III. ——

30. III. geheilt.

Tet. G. Nr VII. L. 9. III.
3/5 + Ms pro ı gr. K. g.
subc. r. h.
gleichzeitig
0,4 c.c. physiolog. Kochsalz-
lösung
subc. r. h.

10. IIT. o
11. bis 19. III. -
22. III. geheilt.

Nr 1102 Mgr 9. IIT. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. o. III.
3/5 + Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,4 c.c. physiolog. Kochsalz-
lösung
subc. r. h.

10. III. o
11. bis 18. III. ——
14. bis 19. III. ——

Nr 1001 M213 | g. III. 1900 ro Uhr Nachm.
30. III. geheilt,

40 JINNosuxe TsuzuKxi

Nr 1114 M814 | 9. III. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. o. III. Io. III. o

5/53 + Ms pro 1 gr. K. g. 11. bis ı2. III. —
subc. r. h. 13. bis 15. II. ==—
gleichzeitig 16. bis 18. III. —
0,4 c.c. gewöhnliches Serum | 17. III. geheilt.
subc. r. h.

10. III. o

11. bis 12. III. -—
13. bis 19. JI], =
27. III. geheilt.

Tet. G. Nr VII. L. 7. III.
3/5 +- Ms pro 1 gr. K. g.
subc. r. h.
nach 12 Stunden
0,4 c.c. gewöhnliches Serum

Nr 1115 M8ı7 | 9. III. 1900 10 Uhr Nachm.
subc. r. h.

Das Ergebniss dieser Versuche ist, dass bei 3 Mäusen, dic gleichzeitig
oder vielmehr unmittelbar auf cinander folgend Gift und antitoxinfreie
Flissigkciten subcutan eingespritzt bekamen, die Krankhcitserscheinungen
viel leichter verliefen als bei den Controlmäusen. Bei den anderen
Mäusen, welche ı2 Stunden später antitoxinfreie Flüssigkeiten an der
Giftinjectionsstelle eingespritzt wurden, zeigt sich keinen Einfluss auf den
Verlauf der Krankheit. Wegen der Wichtigkeit dieses Ergebnisses habe ich

auch noch an Meerschweinchen cine ähnliche Prüfung vorgenommen.

Versuchsreihe XIIE.
Controlthier.

Nr68ı Mz20 | 13. IIS. 1900 10 Uhr Nachm.
Tet. G. Nr VII. L. 13. III. 14; 411. zo
6/5 -}- Ms pro i gr. K. g. tr

subc. r. h. ne
+ nach 90 Stunden. 17. 111. +

Nr 680 M240 13. III. 1900 10 Uhr Vorm.
Tet. G. Nt VII. L. 13. II. 14. ITT. —

6/5 4-M proıgr.K.g. 15. III. —
- sube. r.h. 16.11, =
gleichzeitig 18. bis 22. HI. ==
0,25 c.c. physiolog. Kochsalz- 6. IV. geheilt.
lösung
subc. r. h.

Nr 682 M270 13. Ili. 1900 10o Uhr Vorm.
Tet. G. Nr VII. L. 13. 111, 14. III. —

6/5 -Mproıgr.K.g. 15. III. —
subc. r. h. 16. bis 17. III. —-
gleichzeitig 18, bis 22. III. =—
9 c.c. physiolog. Kochsalz- 30. III. geheilt.
lösung

subc. r. h.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 41

Nr 666 M260 13. III. r900 10 Uhr Vorm.
Tet. G. N" VII. L. 18. III. 14. III. —

6/5; + Mproıgr.K.g. 194 II =
subc. r. h. 16. 111. ==
gleichzeitig 17. bis 22. II, ==
0,5 c.c. physiolog. Kochsalz- | 30. III. geheilt.
lösung
subc. l. h.

Nr 687 M240 13. III. 1900 10 Uhr Vorm.
Tet. G. Nr VII. L. 13. IV. 14. HI! =

65s +Mproıgr.K.g. toe it =
subc. r. h. 16. bis 22. ==
gleichzeitig
8 c.c. physiolog. Kochsalz- 3. IV. geheilt.
lösung
subc. l. h.

Meerschweinchen N! 680, welches nur wenig Flüssigkeit auf derselben
Stelle bekam, und Mcerschweinchen N! 687 welches grosse Flüssigkeits-
mengen auf der anderen Seite bekam, erkrankten viel stärker, als
diejenigen Meerschweinchen, welchen eine beträchtliche Flüssigkeitsmenge
an der Giftinjectionstelle gleichzeitig mit dem Gift eingespritzt wurde.
‚Diese Versuche beweisen, dass das Gift bei gleichzeitiger Einspritzung
von indifferenter Flüssigkeit an derselben Stelle an Wirkung verliert, so
dass die Krankheit einen milderen Verlauf nimmt. Wurde dagegen die
Flüssigkeit an eine andere Stelle oder erst später eingespritzt, so übte sie

gar keinen oder nur minimalen Einfluss auf die Giftwirkung aus.

EINFLUSS DER APPLICATIONSSTELLE DES ÄNTITOXINS AUF DIE HEILWIRKUNG.
Um diese wichtige Frage aufzulösen, machte ich folgende Versuche:
Versuchsreihe XIV.

Controlthier.

Nr 900 M}70 | 30. V. 1900 10 Uhr Vorm.

Tet. G. Nr VII. 31: IV:
1/4 + Ms pro r gr. K.g. VS
subc. r. h. 3: IV.
+ nach 3 1/2 Tagen IV:
Nr g90ı M570 | 30. V. 1900 ı1o Uhr Vorm.
Tet. G. Nt VII. IT: Ne —
1/4 + Mspro 1gr.K.g. NT
subc. r. h. a
nach 24 Stunden 3- VI =~
0,05 gr. Tet. A. Nr 60 4. bis 6. VI. ===
subc. 1. h. 7: 51389, VI; = —
FO: Vi
ti Vi =
12. VI.

25. VI. geheilt,

42 JinNosukE TsuzuUkı

Nr 898 J450
Tet. G. Nr VII.
1/4 + Ms prorgr. K.g.
subc. r. h.
nach 24 Stunden
0,05 gr. Tet. A. Nr 60
subc. r. h.
(Peripherisch von der
Giftinjectionsstelle)

Nr 896 M400
Tet. G. Nr VII.
1/4, + Msproıgr.RK.g.
subc. r. h.
nach 24 Stunden
0,5 gr. Tet. A. NT 60
subc. r. h.
(Peripherisch von der
Giftinjectionsstelle)

Nr 899 M70
Tet. G. Nr VII.
1/4 -+ Ms pro r gr. K. g.
subce. r. h.
nach 24 Stunden
0,05 gr. Tet. A. Nt 60
subc. r. h.
(an derselben Stelle, an

welcher das Gift einge-
spritzt war).

30. V. 1900 10 Uhr Vorm.

SE Vis

Le Ve

2:b1s 7. VL. ===
8. bis 10. VI. ==—

11. bis 12. VI. —
20. VI. geheilt.

Sle. Vee
1, VI. ——
2. bis 5. VI. ——
6. bis 7. VI. ==—
8. bis ro. VI. —
11. bis r2. VI. ——
20. VI. geheilt.

BV. a Ses

Je NE =-

3. bis 9. VI. ==
rio Vh -=~

Er. Dis EVE
20. VI. geheilt.

Wie man in oben angegebenen Protokollen sehen kann, hat das

Meerschweinchen Nt gor, dem ich in weit entfernter Gegend von der
Giftinjectionsstelle das eingespritzt habe, viel schwerere
Erkrankung gelitten, als die kleinen Meerschweinchen, die an derselben
Stelle (Nr 899) oder peripherisch von der Giftinjectionsstelle (NT 898 und
Nr 896) das Antitoxin bekommen haben. Die Wirkung des Antitoxins
ist also stärker, wenn man das Antitoxin entweder an der Stelle, wo
oder peripherisch von derselben

Antitoxin

vorher die Giftinjection stattfand,
einspritzt. Dieses Ergebniss ist für die menschenärztliche und thierärztliche
Praxis von BEHRING in dem Sinne verwerthct worden, dass derselbe bei
bekanntem Infectionsheerd die Localbehandlung desselben mit Antitoxin,

neben der antitoxischen Allgemeinbehandlung empfohlen hat.

Schlussfolgerungen.
Zum Schluss will ich die berichteten Ergebnisse noch kurz zusammen-

fassen.
I. Unter folgenden Bedingungen können tetanische Meerschweinchen

und Mäuse vor dem Tetanusvergiftungstode gerettet werden.

TETANUSANTITOXINTHERAPIE 43

a) Nach Vergiftung mit nicht stärkerer Giftdosis als der doppelten
tödtlichen Minimaldosis von einem Gift, welches bei der tödtlichen
Minimaldosis zum Ausbruch tetanischer Erscheinungen bei Meer-
schweinchen und Mäusen nach spätestens 24 Stunden führt.

b) Bei Behandlung mit nicht weniger als ı A. E. (o.oı gr. Tetanus-
antitoxin NT 60) pro Kilogramm Thiergewicht und spätestens binnen
6 Stunden nach dem Ausbruch des Tetanus.

2. Die Heilwirkung des Antitoxins ist unabhängig von der Qualität
und Quantität des Lösungsmittels.

3. Durch gleichzeitig mit der Infection erfolgende Einspritzung von
indifferenter Flüssigkeit an der Injectionsstelie wird die Wirkung des
Giftes vermindert. Die Giftwirkung wird aber nicht beeinflusst, wenn man
antitoxinfreie Flüssigkeiten entfernt von der Giftinjectionsstelle gleichzeitig
einspritzt, und antitoxinfreie Flüssigkeiten bleiben unter allen Umständen
ohne Wirkung auf den Verlauf der Vergiftung, wenn sie erst einige
Stunden nach dem Gift unter die Haut gebracht werden.

4. Wenn die subcutane Injectionsstelle für das Antitoxin so gewählt
wird, dass dieses in directen Contact mit dem injicierten Gift kommen

kann, wird die therapeutische Antitoxinwirkung sehr günstig beeinflusst.

Um zu erkennen, in wie weit diese Bedingungen für eine antitoxische
Heilwirkung in der menschinärzllichen Praxis bei den litterarisch bekannt
gewordenen Tetanusfällen, welche mit subcutaner Antitoxininjection
behandelt worden sind, erfüllt waren, habe ich aus folgenden Zeitschriften
Deutsche medicinische Wochenschrift, Münchener medicinische Wochenschrift,
Wiener klinische Wochenschrift, Zeitschrift für klinische Medicin, Beiträge zur
klinischen Chirurgie, Deutsche Zeitschrift für Chirurgie, Korrespondenzblatt für
Schweizer Aerzte, Zeitschrift für practische Aerzte, die seit dem Jahre 1895
veröffentlichten Fälle zusammengesucht und in ciner Tabelle übersichtlich
geordnet unter Anführung aller derjenigen Daten, die mir für die Beurthei-
lung jener Bedingungen von Wichtigkeit zu sein scheinen. Dabei konnte
selbstverständlich die Dosirung des Infectionsstoffes nach tödtlichen
Minimaldosen nicht angegeben werden. Wir wissen beim spontan
entstandenen Tetanus nicht mit Sicherheit, wie er ohne therapeutische
Eingriffe verlaufen wäre, und noch viel weniger, welchen Bruchtheil oder
welches Multiplum der tödtlichen Minimaldosis die Infection repräsentirt.
Soweit aus den Angaben der Autoren ein Urtheil über die Schwere der
Infection abzuleiten war, habe ich dasselbe in der Tabelle berücksichtigt,

und zwar nicht bloss unter Anführung des summarischen Urtheils der

44 | JinNOSUKE TsuzukI

Autoren, sondern auch unter Zugrundelegung derjenigen thatsächlichen
Daten (Dauer des Incubationsstadiums, Rapidität des Fortschreitens der
tetanischen Erscheinungen, Art der Infection und Eintrittspforte für
den Infectionsstoff, Alter der erkrankten Individuen u. s. w.), welche

erfahrungsgemäss die Prognose des Tetanus beeinflussen (siehe Tab. I-IV).

Nutzanwendung der Ergebnisse meiner Heilversuche an Laboratoriums-
thieren für die menschenärztliche und thierärztliche Praxis.

Die subcutane Injection des Tetanusantitoxins beim Tetanus des
Menschen und der Pferde verspricht auf Grund der hier mitgetheilten
Experimente die heilsamste Wirkung unter folgenden Bedingungen :

1° Bei schr frühzeitiger Anwendung nach Ausbruch des Tetanus;

2° bei Anwendung möglichst vieler Antitoxineinheiten;

30 bei derartiger Wahl der Injcctionsstelle, dass das Antitoxin auf den
Infectionsherd direct einwirken kann;

4° bei einem Tetanus, der durch eine solche Infection entstanden ist,
welche die tödtliche Minimaldosis nur wenig überschreitet.

Man kann aus meiner Tabelle erkennen, dass die Angaben vieler
Autoren in dieser Beziehung sehr unvollständig sind und das manche
Autoren ihr Urtheil über die Prognose nicht vor der Antitoxinbehandlung,
sondern nach derselben sich gebildet haben.

Auch in Bezug auf die übrigen 3 Bedingungen für die therapeutische
Antitoxinwirkung lassen viele Krankheitsgeschichten sehr wesentliche
Angaben vermissen.

Der Zweck meiner tabellarischen Zusammenstellung wird erfüllt sein,
wenn bei späteren Mittheilungen über antitoxinbehandelte Tetanusfälle
die für ihre Beurtheilung wesentlichsten Angaben genau und unzweideutig
gemacht werden, was bei Benutzung meines von Professor BEHRING

gebilligten Tabellenschemas ohne Schwierigkeit geschehen kann.

Marburg, October 1900.

Klinik ın Helsingstors

Die Zahl iv

V. VI. VII.
Nationale
og
des Patienten kaas
Autor und [Behandelnderf Behandlung Behandlung im a) b) |bezeichnun«
Publicationsort Arzt im Privathaus Krankenhaus Nine nach den
Geschlecht und Alter Autcren
Wohnort
Willemer, Cnyrim — Am 30. VI. 1897 aufge- LM. 25 J. —
Deutsche nommen in die innere Kesselschmied
mcedicinische Abtheilung des Hospitals] Frankfurt a/M.
Wochenschritt zum heiligen Geist in
"1896 Nr 46 Frankfurt a/M.
Bienwald Bienwald [Seit 18. XI. 1897 — Futterknecht 32 =
D. m. W., 1896 ausschliesslich
Nr 49 im Privathaus
behandelt
R. Jacob, Jacob Seit 16. XI. 1806 — Julius M. 14 —
D.m. W.T. ausschliesslich
1397, NTI im Privathaus
behandelt
Hofling, Hofling = Am 7. I. 1897 aufge- Heinr. Moonen | 17 Tetanus
D.m. W.T. nommen in städt. Matrose traumatict
1897, NT 3 Krankenhaus in Ruhrort Jauf einem Rhein-
dampfer
Teichmann, | Teichmann {Seit 18. I. 1897 = G. 4 =
D. m. W. T. ausschliesslich Bahnarbeiters-
1897, N®5 im Privathaus sohn
behandelt
Kortmann, Kortmann Am 17. V. 1897 aufre- | Anton Paukok | — T. traum
D.m. W.T. nommenin das Franziskus-} Fuhrmann
1597, NTỌ hospital in Münster
P. Jacob, Leiden Am 3. V. 1897 aufge- S. 31 T.Puer}
D. m. W., 1897, nommen in l. medici- Schiftersfrau |
N24 nische Universitäts-
Klinik zu Berlin |
. Bruns, Schulz Am 2. XII. 1896 aufge- T. H. 16 =
D. m. W., 1808 nommen in die innere | Laufbursche
NT I4 Abtheilung d. Herzog-
lichen Krankenhauses |
zu Braunschweig
Bruns, Sprengel Am 25. VI. 1897 aufge- Carl W. 35 ==
D.m. W,, 1898, nommen in d. chirurg. Maurer
Nr 14 Abtheilung d. Herzog-
lichen Krankenhauses
zu Braunschweig
Bruns, Schulz Am 30. VI. 1897 aufge- Carl Th. | 33 Ei
.ın. W., 1898, nommen in d. chirurg. Knecht
Nr 14 Abtheilung d. Herzog- |
lichen Krankenhauses
zu Braunschweig i
Am 6. VII. verleut auf dic |
medicinische Abtheilung |
Holst, - Holsti Am 25. IV. 1807 aufıe- M. R. | — Tetanus 1
Zeitschrift für nommen in die medi- Unteroftiziers- acuter Bron
sin. Medicin, cinische Universitats- Tochter | pneumeon!
#7. Bd. 1899 Klinik in Helsingfors
4 Holsti, do. Am 31. VII. 1897 aufge- Mädchen = dee
atschr.f.kl.M. nommen in die medi-
37. Bd. 1899 cinische Universitats-

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Seruminjektion

b) c)
Serum- oe ce
Serum- herstammung Applicatie
itere | menge und nahere weise
tion Bezeichnung
oere
_ 5oo l.E.| Behring Subcut
_ 500 1. E. do. Subcutas
| Obersche
L 500 I. E. do. Intrave
am Arme
subcutar
Vorder:
I 500 I. E. do. Subcul
|
. 13. 500 I. E. do. Subcuta
300 I. E. dem Ba
500 I. E.
650 I. E.
|
500 IL. E. do. Subcuté
500 I. E. dem Ha
|
250 I. E. do. Subcuta
250 L. E. Hvpocl
ı 2501. driuj
1
| |
Soo L E. do. Subcuta
250 1. EÈ. Bauch
250 I. E. Obersch
125 I. E. do. Subcuta
125 I. E. Obersch
150 I. E. und Ba
250 I. E. do. Subed
250 1. E. |
|
280 I. E.: do. Subcd
in dé
OberscH
315 I. E. do. Subcy
in «lé
OberscH
100 I.E.| Behring Subd
100 Il. E. ; . Sube
150 I E,| Tizzon! Subd
150 I. E. |
ST Behring Subc

ten Beobachtung im Privathause.

So ILE! Behring

In’
ind
Veni

|
400 1. E.! Behring

|
|

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| “do. Sut
|

Beobachtung im Privathause

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Seruminjektion

| b) c)

panne 7 Serum-
Serum- herstimmung
feitere menge und nihere
ktion Bezeichnung

| : Tizzoni |

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nn
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2 el ee ee Re | ee TE — e

| Arch, internat, de Pharmacodynamic ct de Thérapie, vol. VIII.

AUS DEM KÖNIGL. INSTITUT FÜR EXPERIMENTELLE THERAPIE. FRANKFURT A/ M.

(Dir. GEHEIMRATH PROFESSOR P. EHRLICH.)

Experimentelle Untersuchungen über die Nekrose der Nierenpapille.

VON

C. LEVADITI.

Nach den Anschauungen, die besonders von EnrLicH begründet
worden sind, unterscheiden sich die Antitoxinbildung auslösenden Gifte
(Toxine) von den übrigen toxischen Substanzen, z. B. den Alkaloiden,
durch die Art und Weise, in der sie von den Geweben fixiert werden. Für
die Toxine ist von EnrLIcCH höchst wahrscheinlich gemacht worden, dass
die Bedingung der Einwirkung dieser Substanzen auf die lebenden Zellen
darin besteht, dass in den Zellen Seifenketten (Receptoren) vorhanden sind,
die zu einem bestimmten Atomcomplex des Toxinmoleküls (haplophore
Gruppe), eine specifische Verwandtschaft besitzen. Es spielt sich also hier
ein synthetischer Vorgang zwischen zwei auf einander wirkenden Gruppen
ab, der in dem Vorgang der Assimilation von Nährstoffen sein Analogon
findet. Es tritt, mit anderen Worten, das Toxinmolekül in die Constitution
des lebenden Protoplasmas ein.

Nach dieser Anschauung EnrricHh's sind die <Antitoxine nichts
anderes, als die von den Toxinen besetzten und unter dem Einfluss cines
Regenerationsvorgangs 1m Ucbermass producierten und abgestosscnen
Receptoren. Besonders beweisend ist für diese Anschauungen IEHrrLich’s
der in letzter Zeit gebrachte Nachweis, dass verschiedene Nahrungsstoffe
(z. B. Scrumeiweiss) nach subcutaner Injektion typische Antikörper
entstehen lassen (Coaguline).

Im Gegensatz hierzu verteilen sich die Stoffe bekannter chemischer

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, voi. VIII. 4

46 C. Levapitt

Constitution (z. B. Alkaloide, Farbstoffe) nach anderen Principien im
Organismus. Hier handelt es sich nicht um eine synthetische, von
bestimmten Atomgruppen abhängige Vereinigung, sondern um Bindung
lockerer Art, die vornehmlich in das Gebiet der starren Lösung oder
einer analogen lockeren Salzbildung gehört. Dem entsprechend entbehren alle
diese Verbindungen die Fähigkeit, Antikörper zu bilden.

Es schien nun von ganz besonderem Interesse, Übergänge zu suchen
zwischen dem typischen Verhalten der Toxine und der chemisch gut
definierten Körper, und Substanzen zu finden, die möglicherweise
befähigt sind, direkt in die Constitution des lebenden Protoplasmas einzu-
treten. An erster Stelle schienen diejenigen Substanzen intercssant, die eine
grosse intramolekuläre Spannung besitzen, die siein den Stand setzt, ohne
weiteres dirckt und ohne Wasseraustritt sich mit einer Reihe Verbindungen
zu neuen Substanzen zu paaren. Zu diesen gehört das Vinylamın, über dessen
Verhalten im nachfolgenden berichtet wird, und das ausserordentlich
toxische Aethylenoxyd, mit dessen Studium ich noch beschäftigt bin.

Ich habe auf Anregung und unter Leitung von Herrn Geheimrath
EHRLICH eine Reihe von Versuchen angestellt, welche zur Stütze dieser
Anschauungsweise bis zu einem gewissen Grade dienen können, und zwar
habe ich die Wirkung des Vinylamin auf den uro-poctischen Apparat
studiert und in Uebereinstimmung mit früheren Versuchen EHRrLIcH’s,
festgestellt, dass dieses Gift auf einen ganz bestimmten Theil der Niere,
die Nierenpapille, eine besondere nekrotisierende Wirkung ausübt,
während es andere Partien desselben Organs unberührt lässt. Es ergab
sich so ein strenger Unterschied zwischen zwei scharf begrenzten Theilen
der Niere, ein Unterschied, der, wie wir im Laufe dieser Abhandlung
noch sehen werden, vorzüglich in der verschicdenartigen chemischen
Constitution des Protoplasmas der Zellen dieses Gebictes begründet sein
dürfte. Der Zweck der verliegenden Arbeit ist es nun, das Resultat dieser

Untersuchungen im Einzelnen darzulcgen.

Das Vinylamin, das primäre Amin des Vinyl-radicals, ist eine flüssige
Base von folgender Formel:
CH:
|
CH — NH:
Es ist zuerst dargesteltt worden von GABRIEL (1) durch Behandlung

(1) GABRIEL: Ueber Vinylamin u. Bromacthylamin. Berichte d. deutsch. chem.
Gesellsch., XX1, 2,2664.

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 47

von as ne Donna durch Kochen mit Kalilauge nach
folgender Gleichung:
CHBr — CH2 — NH2. HBr + 2KOH = CH: = CH — NH2 + 2KPr -}- 2H20.

Seine Reaction ist stark alkalisch. Es zeigt auffallende Unbeständig-
keit, indem es sich leicht in einen Componenten von folgender Formel
umsetzt : C4Hı2N:O (1). Diese Umsetzung zeigt sich sofort, wenn man
Pikrinsäure zusetzt; in diesem Falle giebt die Flüssigkeit einen gelben
Niederschlag, der sich nicht zeigt, solange das Vinylamin noch
unzersetzt ist.

Unter den chemischen Reactionen des Vinylamin gibt es einige
von besonderer Bedeutung, welche wir kurz erwähnen wollen. |

ı) In Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren, bei nicht zu hoher
Temperatur (Siedetemperatur) und selbst bei gewöhnliche Temperatur,
giebt das Vinylamin Halogenderivate. Ein Atom Chlor, Brom oder Jod
ersetzt eine Valenz der doppelten Bindung, welche die beiden C Atome
vereint; es entsteht ein mit Chlor, Jod oder Brom gesättiger Körper. So
erhält man mit Salzsäure das salzsaure Chloraethylamin :

CH:2Cl — CH: — NHe, HCI.

Diese relative Leichtigkeit, mit der sich das Vinylamin mit den
Halogenwasserstoffsäuren verbindet, und welche eng geknüpft ist an die
Gegenwart der Doppelbindung zwischen den zwei C Atomen, ist sehr
wichtig bezüglich des Mechanismus der Wirkung dieser Base im Organis-
mus. In der That mus man zugeben, wie wir noch weiterhin schen werden,
das ein analoger, wenn nicht identischer Process bei dem synthetischen
Eintritt des Vinylamin-Moleküls in das Protoplasma gewisser Zellgruppen
stattfinden kann.

2) Das Vinylamin hat nahe Beziehungen zum Neurin, einer anderen
Base, die sich von der Ammoniumgruppe ableitet, und welche das Radical

Vinyl enthält, wie man aus folgender Formel leicht ersehen kann :

CI:
CL =CH=N CH
NCH; (Trimethylammoniolaethan).
OH
3) Ähnlich wie mit Halogenwasserstoffsäuren, bildet das Vinylamin
mit schwefliger Säure Taurin : NHe-CH2-CHe2-SOsH.

Unsere Untersuchungen begannen damit, dass Kaninchen, Meer-

(1) BÉHaL. Org. Chemic. Paris 1897.

48 C. Levapırı

schweinchen und Mäusen entsprechende Mengen des salzsauren Viny-
lamin (rt) subcutan eingespritzt wurden, um so cine akute Vergiftung oder
eine chronische Vergiftung herbeizuführen. Das Vinylamin wurde zunächst
in bestimmter Menge mit destillirtem Wasser verdünnt und dann der abso-
lute Gehalt mit Normal-Salzsaüre unter Annwendung von Methylorange
als Indikator austitrirt. Aus der verbrauchten Menge Normal-Salzsäure
wurde die freie Vinylamin base berechnet; ı c.c. Normal-Salzsäure
entspricht 0,0402 gr. Vinylamin. Nachdem die Menge des Vinylamıns,
resp. Chlorhydrats bekannt war, wurden dannach die zur subcutanen
Injection dienende Lösungen berechnet und angefertigt. Wir verwandten
nur ganz frisch bereitete Verdünnungen.

Es wurden dann die Organe dieser Thiere microskopisch untersucht,
desgleichen ein reiches Material von Prof. EnrLicH, das von seinen
früheren Thierversuchen (Kaninchen, Meerschweinchen, Mäusen, Hun-
den und Ziegen) herrührte. Die Organe wurden bald nach dem Tode
entnommen und so frisch als möglich in ıo ®/sigem Formol, in FLEM-
MiNG’scher, HERMaNN'scher, ArTMaNN'scher Flüssigkeit, in essigsaurem
Sublimat und in 80 oJigem Alcohol fixiert. Eingebettet wurden sie’ in
Celloidin. Die Färbung wurde vorgenommen mit Bönner’schem und
DeLarıeLp’schem Hämatoxylin; ferner die Doppelfärbungen mit Eosin-
van Gieson, Orange van Gieson, und schlicsslich die einfache Färbung mit
Thionin, Oxonin und Gentianaviolet. Auch die WEIGErRT’sche Methode
zur Fibrinfärbung und die Gram-Gissox’sche Methode zur Färbung von
Microben haben wir angewendet.

Das Vinylamin ist ein schr heftiges Gift. 0,025 bis 0,03 Gr. salzsaures
Vinylamin pro Kilo tötet ein Kaninchen in wenigen Stunden (4 bis 6),
während 0,012 bis 0.02 eine subakute Vergiftung herbeiführt, die sich
auf mehrere Tage (2, 3, bis 7) erstreckt.

Das Meerschweinchen weist eine ähnliche Empfindlichkeit gegen das
Vinylamin auf, wie das Kaninchen. Auch hier ist die sicher im Verlauf
von höchstens ro Stunden téthche Dosis 0,025 bis 0,03 pro Kilo. Wenn
man diesen Thieren 0.017 bis 0,02 pro Kilo injiciert, so erzeugt man
damit eine im Laufe von ı0 bis 15 Stunden tötliche Vergiftung, während
cine Einspritzung von 0,008 bis 0,015 eine Vergiftung hervorruft, welche
die Thicre noch gerade überleben können. In diesen Fällen kommt es nicht

selten vor, dass man bei den nach 10 oder ı2 Tagen getöteten Thieren

ı) Das von uns angewandte Vinylamin war von Prof. GaBrIEL bezogen, dem wir

an dieser Stelle noch unseren Dank dafür aussprechen.

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 49

eine deutlich sichtbare Nierenveränderung findet, deren Bestehen sich
höchstens durch einen geringen Gewichtsverlust vorher angezeigt hat.
Die Maus scheint widerstandsfähiger als das Kaninchen und das
Meerschweinchen gegen das Vinylamin zu sein; denn eine Einspritzung
von 0,022 salzsaurem Vinylamin wirkt nur bei 5 °/, der Fälle tötlıch, und
erst eine Einspritzung von 0,025 erweist sich als die sicher tötliche Dosis.
Um den Symptomencomplex der chronischen und der akuten Viny-
lamin-Vergiftung sicher überschen zu können, will ich im Folgenden

einige Versuche zusammenstellen.

ACUTE VERGIFTUNG MIT CH: = CH — NH:, HCl.
Versuch I.

Kaninchen I. Gewicht 2320 Gr.

Das Thier bekam am 25. April um 2 Uhr 25', r9 c.c. einer frischen Lösung von
salzsaurem Vinylamin von 0,364°'o. Im Ganzes erhielt es 0,07, also 0,03 pro Kilo.
Nichts Auffallendes bis 4 Uhr 20'.

4 Uhr 20'. Die Bewegungen werden lebhafter. Clonische und später tonische
Convulsionen der Nacken- und Rückenmuskeln. Diese Convulsionen sind intermittie-
rend. In den Pausen bleibt das Thier ruhig sitzen. Die Athmung wird beschleunigt,
dyspnoisch ; fast vollständige Parcse. Der Gang wird schwerfällig.

4 Uhr 35'. Vollständige Lähmung ; beschleunigte, kurze Athmung. Die Conjuctival-
rellexe, sowie die Schmerzempfindlichkert sind unvermindert. Von Zeit zu Zeit typische
Krampfanfalle.

4 Uhr 46'. Die Krampfanfälle nehmen an Häufigkeit zu, werden fast anhaltend.
Das Thier wälzt sich um scine Längsachse und fallt in Folge einer heftigen Zusammen-
ziehung der Rückenmuskeln auf den Rücken.

6 Uhr. Es ist eine leichte Erweiterung der Pupillen und eine Hypersecretion der
Speichel- und Thränendrüsen eingetreten. Hin und wieder lateraler Nystagmus,
besonders während der Krampfanfalle.

8 Uhr 5'. Das Thier ist im Coma und wird getödtet.

Der Befund zeigt ein Oedem und hämorrhagische Anschoppung der Lunge, sowie
cine leichte Lebercongestion. Die Niere weist keine bedeutenden Veränderungen auf.
Die Medullarsubstanz und die Papille sind anämischer, heller und heben sich deutlich

von der dunkelrothen Rindensubstanz ab.

Versuch IE.

Meerschweinchen I. Gewicht 300 Gr.

Es erhält am 27. April um 2 Uhr 20! subcutan 3,5 c.c. einer salzsauren Vinylamin-
lösung von 0,304 o'o, also im Ganzen 0,0127 Vinylamin-Chlorhydrat; das macht 0,042
pro Kilo. Nichts Auffälliges bis 4 Uhr $'.

4 Uhr 5'. Das Thier bekommt plötzlich nach kurzer Erregung Krämpfe mit
seitlichen Torsionen und Zusammenzichung der Nackenmuskeln. Von Zeit zu Zeit
lteraler Nystagmus. Beschleunigtes, mühsames Athmen. Allgemeine Parese.

4 Uhr 15'. Unregelmässige, rasche, vberflächliche Respiration. Das Thier macht

50 C. Levapırı

einen sehr niedergeschlagenen Eindruck, bleibt ruhig sitzen und leidet zeitweise
an Krampfanfällen. Die Reflexe sind nicht beeinflusst.

5 Uhr 15’. Die Athmung verlangsamt sich, wird unregelmässig und dyspnoisch
Die Convulsionen treten jetzt seltener auf. Vermehrung der Secretion der Conjuctiva.

5 Uhr 55’. Coma. Das Thier stirbt an Athmungshemmung um 6 Uhr 5’.

Der Sectionsbefund ergiebt eine fast normale, nur leicht anæmische Leber. Die
Lungen sind ödematös und hämorrhagisch. Die Niere weist eine gerötete Rinden-
snbstanz auf, während die Medullarsubstanz weisslich, anemisch erscheint. Gelatinöse

und hämorrhagische Infiltrationen in der Umgebung der Impfstelle.

SUBACUTE VERGIFLUNGEN MIT CH: =CH —NH:, HCl.
Versuch III.

Kaninchen II. Gewicht 2210 Gr.

Dem Thier werden am 27. April um 2 Uhr 40! 12 c.c. einer 0,364 0/0 igen salzsauren
Vinylaminlösung, also im Ganzen 0,0436 Chlorhydrat, oder 0,019 pro Kilo, injiciert.
Bis 5 Uhr 15! nichts Auffälliges. Von da ab lässt sich der Beginn der Parese der Extremi-
täten und eine gewisse Schwerfälligkeit im Gange constatieren. Das Thier bleibt einige
Zeit lang ruhig sitzen und steht dann auf.

5 Uhr 30’ treten typische Krampfanfalle auf.

6 Uhr. Der Zustand bleibt unverändert; später tritt Exophthalmus und Contraction
der Pupille ein; auch zeigt sich Zittern in den Gliedern. Bei einem Versuche zu Gehen,
taumelt das Thier und fällt auf die Seite. Die Convulsionen werden allmählig seltener.

8 Uhr 30'. Die Krampfanfälle haben aufgehört; das Thier hat sich fast vollständig
erholt, nur scheint es noch schwach.

28. April ig Uhr morgens). Das Thier bleibt ruhig sitzen, ist augenscheinlich
krank. Als ich versuchte, es von der Stelle zu bringen, bekam es leichte, schnell
vorübergehende Convulsionen. Sonst während des ganzen Tages nichts Besonderes.
Gewicht 2050 Gr.

29. April. Abgeschlagenheit, unverkennbare Schwäche, Lähmung der hinteren
Extremitäten.

30. April. Zustand unverändert. Gewicht 1900 Gr. Bei der Untersuchung des
Urins zeigen sich grosse Mengen von Albumen, reichlich mehr oder weniger degenerierte
Épithelzellen und Leucocyten; keine Cylinder. Der Tod erfolgt im Coma am 1. Mai.

Sectionsbefund : Leicht hyperamische ödematöse Lungen. Die Leber ist weich,
bröcklir und blass. Beim Durchschneiden bemerkt man eine marmorierte Zeichnung.
Die Peripherie der Leberacini ist gelblich, fast speckig, das Centrum gerötet und mit
Blut angefüllt. Die Nieren weisen eine deutliche Papıllen-Nckrose auf. Die Papille und eın
Theil der Medullarsubstanz sind schneeweiss, opac, feucht und scharf nekrotisch. Der
nekrotische Herd ist rund herum von einer hämorrhagischen Zone eingeschlossen ;
dieselbe bildet eine scharf gezeichnete Grenze zwischen der Medullarschicht und der
Rindenschicht, welch Letztere leicht hyperämisch erscheint. Rote hämorrhagische
Streifen durchziehen ın radiärer Richtung die nekrotische Papille.

Das Nierenbecken und der Ureter sind angeschwollen und mit kleinen hämorrha-
gischen Herden durchsetzt.

Die Harnblase ist mit einer buchstäblich zerstörten gelblichweissen, nekrotisch
ulcerierten Schleimhaut ausgekleidet. Diese Ulcerationen der Harnblase zeigen eine

schmutzig grauen Grund. Die Blasenwand hat durchweg blutige Infiltrationen.

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 51

Versuch IV.

Kaninchen III. Gewicht 1490 Gr.

Das Thier bekommt am 25. Mai um 3 Uhr nachmittags 4,6 c.c. einer frischen
0,517 9'9 igen salzsauren Vinylaminlésung, also 0,0237 Gr. Chlorhydrat, gleich 0,0159
pro Kilo. Es treten weder bald nach der Injection, noch wihrend des weiteren Verlaufes
der Intoxication nervöse Symptome auf. Am Tage nach der Injection lässt sich eine
Schwellung an der Impfstelle cuonstatieren. Der Kräftezustand nimmt mehr und mehr ab;
der Urin ist trübe, stark albuminhaltig und weist einen epithel- und leucocytenreichen
Niederschlag auf.

26. Mai. Das Thier ist deutlich krank. Gewicht 1345 Gr. Der Tod tritt am Morgen
des 28. Mai ein.

Sectionsbefund : Die Leber ist anyeschwollen und braunrot. Die Nierenpapille und
Marksubstanz sind weisslichgelb, nekrotisch. line rote hämorrhagische Zone grenzt die
nekrotische Medullarsubstanz scharf von der normal erscheinenden Nierenrinde ab. Die

Harnblase ist hämorrhagisch.

Versuch V.

Meerschweinchen II. Gewicht 280 Gr.

Das Thier bekommt am 25. Mai um 2 Uhr 30' 2,84 c.c. einer 0,127 0/0 igen
salzsauren Vinylaminlösung, alsoim Ganzen 0,0036 Chlorhydrat, d. h. 0,013 pro Kilo,
subcutan eingespritzt. Keinerlei nervöse Erscheinungen. Es magert sichtlich ab,
erscheint krank und geht am 30. Mai im Coma ein.

Der Sectionsbefund ergiebt Anschwellung der Leber. Die Oberfläche der Niere ist
blass gelblich, von speckigem Aussehen. Die Medullar-, sowie die Rindensubstanz
zeigen keine Abgrenzung von einander; beide sehen normal aus. Die Papillenspitze ist
2 mm. breit vollständig nekrotisch, grauweiss und von einer hämorrhagischen Zone
eingeschlossen. Die Harnblase ist hyperämisch.

Dies wären also einige typische Beispiele, von denen man auf den
gewöhnlichen Verlauf der akuten und der subakuten Vinylamin-Intoxica-
tionen schliessen kann, sowie auf die infolge dieser Intoxicationen
eintretenden Schädigungen. Um Alles nochmals klar zu stellen, füge ich
eine Tabelle bei, ein kurzes Resume der Resultate, die ich im Laufe
meiner Versuche erhalten habe. Mit Hilfe dieser Tabelle lässt sich die
Häufigkeit der nekrotischen oder hämorragischen Schädigung der Nie-

renpapille von Kaninchen und Meerschweinchen leicht übersehen.

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À. B O N e A r AN a RS S

Kaninchen akut 3 — 2 — — I
» chronisch Io — 4 5 I —
Meerschweinchen akut 9 | I — — — 8

» chronisch II 2 3 I 2

52 C. LEVADITI

Spritzt man Kaninchen oder Meerschweinchen Dosen von salzsau-
rem Vinylamin ein, bei denen die Vergiftung in wenigen Stunden abläuft,
so erhält man ungefähr folgenden Symptomencomplex : Nach einer
Latenzperiode, die eigentlich die wahre Incubalionszeit darstellt, von 2 oder
wenig mehr Stunden, während der das Thier gesund erscheint, nimmt
man ein allgemeines Zittern wahr, sowie clonische und tonische Convul-
sionen. Diese meist intermittierenden Convulsionen sind von einer
Pupillenverengerung und Nystagmus begleitet, sowie von einer gesteiger-
ten Athmungsfrequenz von ungleichmässigem Rythmus und von Hyper-
secretion der Speichel- und Thränendrüsen. Die Krampfanfälle, in deren
Ruhepausen das Thier kaum laufen kann, da es mehr oder weniger
gelähmt ist, nehmen an Häufigkeit zu und gehen nach einigen Stunden
in Coma über. Der Tod tritt dann nach 5 bis ı2 Stunden durch
Athmungsstillstand ein, und der Leichenbefund weist nur unbedeutende
Veränderungen, schwache hämorrhagische oder hyperaemische Schädi-
gungen des uro-poétischen Apparates und der Lungen auf.

Aber der Symptomencomplex ist ein ganz anderer, wenn es sich um
Einspritzungen kleinerer Dosen und um Vergiftungen, die erst nach
mehrcren Tagen ablaufen, handelt. In diesen Fällen fehlen häufig die
nervösen Erscheinungen ganz, oder treten nur schr leicht auf, und was
im Laufe des Krankscins am meisten auffällt, ist eine fortschreitende
Gewichtsabnahme, tiefe Abgeschlagenheit, die dem Coma und Tode
vorangeht. Während der Krankheit treten Störungen in der Harn-
ausscheidung und reichliche Albuminurie auf. Die Thiere gehen hier in
Folge von Nierenalterationen cin.

Die Nieren solcher Thiere zeigen gewöhnlich hämorrhagische oder
nekrotische Veränderungen, die sich auf das Gebiet der Papille und der
Medullarsubstanz beschränken, die sich aber nie in der Cortex zeigen.
(Fig. 1.) Auf dem Durchschnitt sieht man, dass die Spitze der Papille,
oder die dieselbe umgebende Partie der Medullarsubstanz, ja manchmal
die ganze Medullarsubstanz entweder gelblich weiss, bröcklig, nekrotisch
ist, oder dass sie im Gegentheil dunkelrot, fast schwarzrot, so wie
ein hämorrhagischer Infaret aussieht. Schr häuftig trennt eine hämorrha-
gische, an sich ganz normal oder höchstens leicht hyperaemisch
ausschende Zone diese nekrotischen Herde von der Cortex.

Untersucht man ferner genau die tiefer liegenden Theile des uro-
poetischen Systems, so lässt sich constatieren, dass der Ureter, die
Harnblase und manchmal sogar noch die Urethra, mit hämorrhagischen

]lerden und mit mehr oder minder ausgebreiteten Ulcerationen, die die

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 53

Schleimhaut und einen Theil des submucösen Gewebes durchsetzen,
bedeckt sind.

Nach EnHrLicH’s und meinen Erfahrungen, wächst die Wahrscheinlich-
heit, schwere Nierenveränderungen anzutreffen geradezu proportional der
Zeit, die seit der Injection verstrichen ist. Gerade in den erst spät zum
Exitus gelangenden Fällen kann man Beobachtungen anstellen, die in
allen Einzelheiten an das erinnern, was wir am Krankenbett bei chronischer
Nephritis zu sehen gewöhnt sind. Da ein solches experimentell erzieltes
Krankheitsbild noch von keiner Seite geschildert ist, so darf ich wohl aus
einer Reihe von Experimenten, einen derartigen, von EHRLICH beobachteten
Fall anführen.

Maus go, Anfangsgewicht 19 Gr., erhielt am 9 und ıı. Juni zweimal stärkere
Injectionen einer älteren, und daher wirkungslos gewordenen Vinylaminlösung. Am ı9
erhielt sie 0,0047 und am 24 0,005 frische Vinylaminlösung. Einen Monat später wurde
bei der Maus, die in der Zwischenzeit unter den vielen Versuchsthieren weniger
beobachtet wurde, folgender Befund constatirt: Das stark erblasste Thier zeigte ein
colossales CEdem der beiden unteren Extremitäten. Dieselben sind pumphosenartig
aufgetrieben und rosig durchscheinend. Dabei nimmt das Thier eine seltsame Haltung
ein, es sitzt andauernd auf den Hinterbeinen indem es seine Vorderbeine an der Wand
des Gefasses stützt. Diese Stellung wurde in den folgenden Tage aufgegeben, als sich
das CEdem über die ganze untere Hälfte des Rumpfes, d. h. vom Bauch bis zur Sub-
maxillargegend ausbreitete. Am 28 und 29 traten plötzlich profuse Diarrhoen auf,
unteren deren Einfluss eine schnelle Resorption des CEdems erfolgte, so dass es bereits
am 29 stark zuruckgegangen war.

Eine Augenspiegeluntersuchung zeigte, dass der Augenhintergrund einem nor-
malen gegenüber sehr blass erscheint. Die Venen sind von etwas hellerer Farbe, aber
deutlich erweitert, die Arterien ausgesprochen verengt; beide leicht verschleiert. Die
Papillengrenzen erscheinen etwas verwischt und zeigen deutliche zarte Radiärstreifung.
Es wurde die ophtalmoskopische Diagnose auf neuroretinitische Trübung, resp. CEdem
gestellt.

Der Exitus erfolgte am 29.

Sectionsprotokoll. Die Nieren waren von grobhöckeriger Oberfläche und sehr fester
Consistenz. Auf dem Durchschnitt zeigt sich die Rinde beträchtlich geschrumpft,
wahrend die Papilllen von einem schneeweissen Infarkte eigenommen wurden (Fig. 2).
Das Herz war sehr gross, contrahirt, mit ausgeprägter Hypertrophie des linken
Ventrikels. Leber und Milz anämisch und in hohem Maasse atrophisch. Pankreas
etwas ödematös. Nebenniere noch rein weiss, nicht verfettet. Œdeme so gut wic
volkommen geschwunden. Urin von heller Farbe, .enthält Epithelien, rothe Blut-
körpchen, keine Cylinder.

Epikrise. Alter Niereninfarkt mit secundärer Schrumpfniere und linksseitiger Herz-
hybertrophie.

Dieser Fall steht durchaus nicht vereinzelt da, sondern ist bei den

54 C. Levapırı

Thieren, welche die Injection um mehrere Wochen überlebt haben,
wiederholt beobachtet worden.

Mikroskopische Untersuchungen.

Die Mikroskopische Untersuchung der subacuten Fällen, ergiebt folgende
Einzelheiten. Die Rindensubstanz der Niere ist histologisch fast normal;
abgesehen von einer mehr oder weniger ausgesprochenen Hyperaemie
und einem geringen Eiweissniederschlag im Inneren der Tubuli, lässt
sich keinerlei Epithel oder Gefässveränderung constatieren. Manchmal
findet man Harnsäurecrystalle im Inneren der gewundenen Harncanäl-
chen. Die Medullarsubstanz und die Papille sind der Sitz nekrotischer
Herde (Fig. 1). Sie sind von einer entzündlichen hämorrhagischen Zone
umgeben, welche eine Demarcationslinie bildet zwischen den nekrotischen
Nierentheilen und der normal gebliebenen Rindensubstanz. Innerhalb
dieser Demarcationslinie sind die Gefässe erweitert, manchmal geplatzt
und von Blutextravasaten, welche sich in und zwischen den Harncanälchen
ausbreiten, umgeben. Zahlreiche Leucocyten mit Kernfragmenten treten
aus diesen Gefässen aus, um sich längs einer, selbst makroskopisch schon
wahrnehmbaren Wellenlinie zu zerstreuen. \Venn man jenseits dieser
Demarcationslinie sich dein Centrum der ncekrotisierten Theile nähert, so
wird man eine zunehmende Verminderung der Färbbarkeit der Kerne und
Zellen, welche die Ausflussröhre auskleiden, constatieren. Die meisten
dieser cpithelialen Elemente zeigen die typischen Veränderungen der
primären Nekrose. Das Protoplasma ist gleichmässig homogen oder
feinkörnig und belädt sich mit Fetttröpfchen. Die Kerne zerfallen und
verwandeln sich in kleine, kaum sichtbare Chromatinmassen (Karvorhexis,
selten auch Pyknosis). Sehr häufig gehen diese Zellen auch eine
fibrinöse Degeneration ein (Coagulationsnckrose); sie lösen sich alsdann
von der Kanälchenwand ab, fallen ins Innere der Tubuli, um dort in
einem Fibrinnetz wirkliche cellulo-fibrinöse Cylinder zu bilden. In anderen
Partien enthalten die Tubuli recti Hyalincylinder, sowie zahlreiche
Harnsäure-Crystalle. An diesem nekrotischen Vorgange nımmt selbst das
interstitielle Bindegewebe thecil, wenn auch in geringerem Maasse. Diese
Zellelemente färben sich nicht mehr. Das interstitielle Bindgewebe scheint
geschwollen, oedematös. Oft findet man in diesem Gewebe polynucleäre
mehr oder weniger degenerierte Elemente, sowie fibrinöse Exsudate und
besonders häufig hämorrhagische Herde. Nicht selten ist auch eine ver-
schieden grosse Menge braunen Pigments nachweisbar, welches sich

besonders in der hämorrhagischen Zone angehäuft hat, ferner (wie zum

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 55

Zeichen der eintretenden Regeneration) zahlreiche karyokinetischeFiguren
in der Grenzregion.

Diese Veränderungen, die gleichsam eine relativ acut verlaufende
Nierenpapillen-Nekrose kennzeichnen, werden immer deutlicher, je mehr
man sich der Spitze der Nierenpapille nähert. Es kommen Fälle vor, in
denen die Nekrose sich ausschliesslich, hier in dieser Partie localisiert,
so ausschliessich, dass man einen richtigen nekrotischen Pfropf sieht, der
einen Theil, oder auch die gesammten Ausflussröhren an ihrem äussersten
Ende verstopft. |

In den mehr chronisch ablaufenden Fällen variieren sich die
Veränderungen in mancher Hinsicht. Hier konnte ich besonders bei
Meerschweinchen, in den nekrotisierten Theilen der Nierenpapille eine
Kalkınfıltration beobachten. Die mit Hämatoxylin sich blauschwarz
färbenden Kalkablagerungen fanden sich meist in der Zwischenschicht,
welche die tubuli recti von einander trennt; aber es kam auch vor,
dass sie sich bis in das diese tubuli auskleidende Epithel erstreckten.

Man kann, und hierauf möchte ich ganz besonders aufmerksam
machen, bei solchen Versuchsthieren (beim Kaninchen, bei Mäusen,
besonders jedoch bei der Ziege), die erst längere Zeit nach den Einsprit-
zungen eingingen, Veränderungen nachweisen, welche in gewisser
Hinsicht an die sAlerofische oder alrophische Niere erinnern. So habe ich bei
einem Kaninchen das erst ıı Tage nach der Intoxication getödtet wurde,
eine secundäre Erweiterung der Tubuli contorti, welche durch. die Ver-
stopfung der vollständig nekrotisierten Ductus papillares herbeigeführt war,
gefunden. Diese Erweiterung war insclförmig und bot insofern das Bild
einer secundäre Cystenniere, als die erweiterten Canälchen wahre Cysten
bildeten, die mit einer dünnen Schicht Flachepithelien ausgekleidet waren.
In solchen Fällen hatte eine leichte Bindegewebswucherung stattgehabt.

Bei Ziegen, denen zu wiederholten Malen Vinylamin eingespritzt
worden war, und welche erst im Verlauf von meheren Monaten eingingen,
während welcher Zeit sie alle Anzeichen einer Nierensklerose (Polyurie,
leichte Albuminurie) aufwiesen, ergab der Sectionsbefund eine deutlich
sichtbare sklerotische Veränderung, die ihren Sitz in der Niere hatte. In
Schnitten von solchen Nieren (Fig. 3) findet man, dass die nckrotische
Papille in bindegewebiger Umwandlung begriffen ist, und dass die
Peripherie dieser Nekrose von einer dicken fibrösen Kapsel eingeschlossen
ist. Von dieser Kapsel gehen dünne Bindegewebsstränge aus, welche,
nach allen Richtungen hin die übrigen Theile der Niere durchziehend,
bis in die Cortex gelangen und hier die cystisch gewordenen, erweiterten

56 C. Levapıtı

Tubuli contorti von einander trennen. Es handelt sich hier am eine
secundäre Nierensclerose.

Der uro-excretorische Apparat ist vom Nierenbecken bis zum Urethra
schwer geschädigt. Neben diffuser intra-und subepithelialer Hämorrhagie,
die man hier überall findet, stösst man besonders in der Harnblase auf
Geschwüre, auf deren Grunde entweder gar kein Epithel mehr zu finden
ist, oder wo das submuköse Gewebe stark mit degenerierten Leucocyten
durchsetzt ist (Fig. 4). Fast die ganze Blasenwand, einschliesslich des
subperitonealen Gewebes, ist der Sitz einer diffusen fibrinösen Exsudation.
Nicht selten entdeckt man inmitten eines solchen Exsudates, sowie auch
unmittelbar unter dem durch das Geschwür nekrotisierten Grunde,
Gefässe, die durch Leucocytenthromben verstopft sind, und deren
Wandung mehr oder minder abgestorben ist. Diese Harnblasengeschwüre
bilden nicht selten die Eingangspforten fiir Microben (Grau-färbbare
Bacillen und Coccen), die dann secundär zur Infection der Blase führen.
Man sieht dann diese Microben das nekrotische Gewebe, welches den
Geschwürsgrund bildet, durchdringen und sich auf den intramusculären

und subperitonealen Lymphwegen verbreiten.

Um noch einmal das Resultat unserer Untersuchungen zusammen zu
fassen: Das Vinylamin ist also ein Gift, welches bei Kaninchen, Meerschweinchen,
Maus, Hund und Ziege characteristische Veränderungen hervorruft, bestehend ın
einer einfachen oder von Hämorrhagie begleiteten Nekrose, deren Sitz scharf begrenzt
ist, nämlich in der Papille und der Medullarsubstanz der Niere. Nie wird dieses
Gift die Nierenrinde angreifen; seine Wirkung bleibt stets auf die tiefer liegenden
Partien des uro-poelischen Apparates beschränkt, und, erstreckt sich häufig bis auf
die Urethra, Diese nekrotischen Schädigungen, welche ein Characteristicum der
subakuten Intoxication sind, können in chronisch verlaufenden Fällen in einer
sklerotischen Umwandlung oder in einer Kalhinfiltration endigen.

Diese Thatsachen sind von hervorragendem Interesse. Zunächst geht
daraus hervor, dass ein chemisch wohl definiertes Gift in einem Organ
wie die Niere, Veränderungen in einem streng begrenztem Zellgebiet setzen
kann, so das man dadurch die anatomisch zu demselben Organ gehörigen
Elemente von einander unterscheiden kann. Ferner beweisen sie die
Möglichkeit, dass sich durch ein rein chemisches Agens, secundär ein
- Schrumpfniere erzeugen lässt.

Diese durch EurLich kurz veröffentlichte Eigenschaft desVinylamins,
interessierte besonders Prof. METScHniKorFF. Dieser Gelehrte wandte sich
_an EnrLich mit der Bitte, ihm eine Quantität Vinylamin zu überlassen,

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 57

und beauftragte dann D'r LINDEMANN, in seinen Laboratorium, Untersu-
chungen über die toxische und speziell über die sklerotisierende Wirkung
dieses Stoffes anzustellen. Die von LiNDEHANN jüngst veröffentlichten
Ergebnisse (1) seiner Untersuchungen stehen in strictem Gegensatz zu
denen, die von ErLicH und mir beobachtet wurden. Weit entfernt davon,
die speciell die Nierenpapille schädigende Einwirkung des Vinylamin zu
bestätigen, stellt er sogar eine ausschliesslich auf die Cortex sich beschrän-
kende Veränderung fest, die in einer Wucherung des Endothels der
Glomeruli, sowie in einer Schädigung des Epithels, wie man sie bei jeder
banalen Nephritis findet, besteht.

Man könnte sich derartig von einander abweichende Resultate so
einfacher Versuche, wie die Feststellung der histologischen Veränderun-
gen, die dies oder jenes Gift nach sich zieht, kaum erklären, käme hier
nicht auch noch die Dosirung, wie auch die leichte Zersetzbarkeit des
Vinylamin in Betracht. Denn nicht einmal ein möglicher Unterschied in
der chemischen Beschaffenheit des angewendeten Vinylamin kann als
Grund so verschiedener Resultate angenommen werden, da der Rest dieses
Präparates, welcher zu diesen Untersuchungen gedient hatte, an Professor
METSCHNIKOFF geschickt wurde. Der Grund is der, dass LINDEMANN, ohne
vother die Dosis genau festgestellt zu haben, die eine subakute Intoxication
herbei zu führen im Stande ist, sich damit begnügte, theils eine akute
Vergiftung, theils durch wiederholte Vinylamin-Injectionen eine langsam
ablaufende Intoxication hervorzurufen. Beide Verfahren sind fehlerhaft;
denn einerseits ist eine akute Intoxication niemals von einer Nierennekrose
gefolgt, andererseits ist eine durch wiederholte Einspritzungen erzeugte
Vergiftung nicht wirksam, wenn man nicht darauf bedacht ist. jedesmal
eine frische Lösung zu verwenden. Denn das Vinylamin ist ein leicht
zersetzlicher Körper; folglich verwendet man, wenn man diese letztere
Sorgfalt ausser Acht lässt, nicht mehr Vinylamin zu den Injectionen,
sondern irgend einen anderen, durch Zersetzung desselben entstandenen
Körper. Dieser Fall trat wohl bei den Linpemann’schen Versuchen ein,
und so erklärt sich auch genügend die auffallende Differenz unserer
beiderseitigen Resultate.

Aber wie dem auch sein möge, meine Versuche stellen die specifisch
auf einen bestimmtem Theil des uro-poëtischen Apparates beschränkte

Wirkung des Vinylamin unangreifbar fest. Es handelt sich nur noch

(1) LINDEMANN : Sur le mode d'action de certains poisons rénaux, Annales de l'Institut
Pasteur, XIII, No 2.

58 C. Levapıtı

darum, den Mechanismus zu erklären, vermittels dessen dieser Körper
eine so begrenzte Nekrose hervorzurufen im Stande ist. |

Erstens könnte man annehmen, dass das dem Körper zugeführte
Vinylamin sich nur in der Nierenpapille oder höchstens noch in den
benachbarten Theilen der Medullarsubstanz ausscheidet, dass es folglich
nur jenen Zellelemente schädigt, die in directen Contact mit ihm treten :
also das Epithel der tiefer gelegenen Partien. Diese Hypothese wird
hinfällig, wenn man in Betracht zieht, dass besonders beim Meerschwein-
chen grade die Spitze der Papille der Sitz der primären Schädigung ist,
und dass nicht grade das die Ductus papillares auskleidende Cylinderepithel
mit so specifisch secernierenden Fähigkeiten ausgestattet sein kann.

Eine zweite Hypothese wäre folgende : Die elective Einwirkung des
Vinylamin könnte nach der Theorie Lupwic’s, eine Folgeerscheinung der
Concentration des Urins sein. Das Vinylamin scheidet sich in den Glome-
ruli und den Tubuli contorti aus und dringt mit dem Urin in die Nieren-
rinde ein. In dieser Region enthielte dann der Urin nur eine beschrankte
Menge von Vinylamin. Nimmt man nun an, dass eine Flüssigkeits-
resorption sich längs der Harncanälchen vollziche, so folgt daraus, dass
der Urin, je mehr er sich der Nierenpapille nähert, um so gesättigter mit
Vinylamin werden muss. Giebt man nun noch, a friori, zu, dass eine
bestimmte Concentration mit Vinylamin nötig sei, um den Urin nekroti-
sierend auf die Zellelemente (ohne Unterschied ihrer Lage) zu machen,
so folgt daraus, dass dasjenige Epithel am meisten der nekrotisierenden
Schädigung ausgesetzt sein wird, welches mit dem vinylaminhaltigsten
Urin ın Contact kommt, d. h. das die Ausflussröhren auskleidende
Epithel. — Dagegen lässt sich einwenden, dass wenn diese Hypothese sich
bewahrheitete, sie sich von viel umfassender Tragweite erweisen müsste.
Dann müssten die Mehrzal der nierenschädigenden Gifte, ihre Haupt-
wirkung nicht auf die Rinde, sondern auf die Papille entfalten.

Es ist daher viel wahrscheinlicher, dass die specifische Wirkung des
Vinylamin auf die Epithelien der geraden Harnkanilchen, resp. der
Blase, darauf beruht, dass die Epithelien eine ganz besondere Affinität zu
demselben besitzen, die möglicher \Veise auf eine directe Anlagerung des
Vinylamin an das Protoplasma der Zellen zurückzuführen sein würde.
Auf jeden Fall werden wir annehmen müssen, dass die Zellen der geraden
Harnkanälchen in dieser rein chemischen Beziehung sich von den gewun-
denen Harnkanälchen unterscheiden. Bei der verschiedenen physiolo-
gischen Function der Zellen, kann dies nicht wunderbar erscheinen.

Wenn es walır ist, dass die elective Verwandtschaft des Vinylamin

NEKROSE DER NIERENPAPILLE | ‘59

zu bestimmten Zellengebieten des uro-poëtischen Apparats und dessen
characteristisch nekrotisierende Wirkung gewissermaassen eine Function
seiner chemischen Zusammensetzung ist, so dürfte eine Analyse der
Constitution dieses Giftes nicht uninteressant sein, um vermöge ihrer
festzustellen, welche Atomgruppe den wahren Grund der nekrotisierenden
Function ausmacht.

Derartige Analysen anderer Gifte sind in letzter Zeit von verschiedenen
Seiten angestellt worden, und man hat neuerdings functionelle Gruppen
kennen gelernt, deren Anwesenheit, beziehungsweise deren Anordnung im
Molekül, diesem Molckül einen besonderen toxischen oder therapeutischen
Character verleiht (z. B. anaesthesiophore Function des Benzoylrestes,
hypnophore Wirkung der Aethylgruppe, etc.).

Was das Vinylamin (CH: =CH-N H2) betrifft, so kann man die Frage
aufwerfen, ob die nekrotisierende und toxische Action nicht von der
doppelten Bindung herrührt, welche die CH?-Gruppe an die CH-N He-
Gruppe bindet, mit anderen Worten an die characteristische Gruppe
C = CH-NHze.

Um die Frage zu entscheiden, habe ich ein höheres Homologon des
Vinylamin, das Allylamin und sein Isomeres, das Isoallylamin, untersucht.
Von diesen beiden Substanzen wissen wir, dass das Isoallylamin wie das
Vinylamin schöne Papillennekrose hervorruft. Wenn man Ziegen (0,01 pro
Kilo), Hunden (0,03 pro Kilo), Meerschweinchen (0,04 pro Kilo), Mäusen
(0,05 pro Kilo) Isoallylamin injiciert, so erzeugt man in den meisten
Fällen Papillenveränderungen, die sich von den mittels Vinylamin her-
vorgerufenen nur dadurch unterscheiden, dass sie ausgedehntere Entzün-
dungen, die auch wohl in Sklerose übergehen können, aufweisen. Im
Gegensatz dazu ist das Allylamin durchaus ohne Wirkung. Wenn man
ausserdem die Formel des Allylamin (CH: = CIHH-CH:-NH3, vinyliertes
Methylamin) mit derjenigen des Isoallylamins (CH3-CH == CH-NH:
methyliertes Vinylamin) vergleicht, so sicht man, dass das Letztere die
Gruppe C=CH-NR: hat, während sie dem Allylamin fehlt. Hieraus
ergiebt sich deutlich, dass ein enger Zusammenhang zwischen dem
Vorhandensein dieser Gruppe und den nekrotisierenden Eigenschaften
dieser Gifte bestehen muss.

Diese Schlussfolgerung veranlasste Professor EHRLICH und mich, mit
Camphenamin Versuche anzustellen. Das Vinylamin der Camphengruppe

hat folgende Formel :
C—NH:
Pa ~
CsHis |
SCH

60 C. LEVADITI

Hergestellt wurde es von Dunpen und Macıntyre(t) mittels Amido-

borneol
„CH-—NH:
CGHu |
™CH-OH

und Phosphorpentachlorid ; man erhält das m-Chlorcamphenamin, das mit
NaOH die Vinylbase, das Camphenamin ergiebt. Das von uns angewendcte
salzsaure Salz ist ein weisses, im Wasser sehr leicht lésliches Pulver.
Wurde von diesem Körper einem Kaninchen eine Dosis von
0,45 Gr. pro Kilo gegeben, so setzte man damit eine rapide Intoxication.
3 bis 5 Minuten nach der Einspritzung tritt heftiges Zittern auf; das Thier
zeigt grosse Erregung, Lähmungen treten cin, und intermittierende
Krämpfe sind zu constatieren. In der zweiten Stunde werden die Krampf-
anfälle immer continuirlicher und sind von Athmungsstörungen und
leichtem Nystagmus begleitet. Darauf erfolgt nach 2 Stunden 30’ Coma
und Tod. Der Sectionsbefund ergiebt, dass weder in der Niere, noch in
anderen Organen irgend welche Veränderung zu finden sind. 0,02 bis 0,3 Gr.
pro Kilo wirken beim Kaninchen noch nicht tötlich, sondern erzeugen
nur mehr oder minder schwere nervöse Erscheinungen, von denen die
Thiere sich wicder erholen., Tötet man späterhin solche Thicre, oder
auch solche, denen man wiederholentlich Camphenamin injiciert hat, so
findet man auch dann keinerlei sichtbare Veränderungen der Organe.
Aus Obigem ersieht man, erstens, dass das Camphenamin im
Gegensatz zu dem Vinylamin ein fast augenblicklich wirkendes Gift ist,
dessen Wirkung keine Incubationsperiode vorausgeht. Zweitens sind die
durch dasselbe verursachten Störungen rein nervöser Natur. Und wenn
man die molekulare Constitution des Giftes prüft, so sieht man, dass die
Gruppe C = CH-NH: vorhanden, aber eng an einen grossen kohlenstoff-
haltigen Complex an den Campherkern gebunden ist. Möglicherweise
verhindert die Gegenwart dieses Kernes die Gruppe C = CH-NHe, ihren
nekrotisierenden Einflus auszuüben. Jedenfalls muss man, um die
Verschiedenheit zwischen der Wirkung des Vinylamin und der des
Camphenamin zu erklären, an erster Stelle die molekulare Grösse des
letzteren Componenten, an zweiter Stelle die Stabilität und Beständigkeit
seiner Salze berücksichtigen. Es sei auch daran erinnert dass nach den
bekannten Untersuchungen von IlEywmans, die Wirkung der aromatischen

Cyanverbindungen eine ganz andere ist, als diejenige der alıphatischen.

(4) Dupen und Macintyre: Ucber das Vinylamin der Camphengruppe. Berichte der

chem. Gescllsch., XXXIIJI, u. Lizpic’s Annalen der Chem. 313 Bd.

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 61

Die Untersuchungen über das Vinylamin haben, ganz abgesehen von
ihrer biologischen Bedeutung, ein speciell chemisches Interesse. Man
weiss, dass das Vinylamin eine Isomere des Aethylenimin ist

TONNI;

CH:
beide Körper haben in der That die gleiche procentische Zusammenset-
zung. Und dennoch ist das, was man nach LADENBURG und ABEL (I) unter
dem Namen Aethylenimin oder Iminaethan versteht, nach MAYErRT und
ScHMıDT (2) nichts anderes als das Piperazin. Das wirkliche Acthylenimin
existiert garnicht. MarckwaLD sucht das GABRIEL’sche Vinylamin mit dem
Acthylenimin zu identifizieren, indem er dem von GABRIEL gewonnenen
Körper (CH: = CH-NH:) folgende Formel zuschreibt :

ic Se

CHE
deren Constitution einen Ring zeigt. Wir haben uns, um Klarheit in
diesen Streit über die chemische Constitution zu bringen, mit dem
Trimethylenimin |

CH?

x \
7
/ INH

ER /
SR
CH:

beschäftigt, dessen Molekularanordnung von Marckwan sicher festgestellt

ist/3), Wäre die Constitution, welche Marckwarp dem Vinylamin zu-
schreibt, richtig, so dürfte man annchmen, dass die höhere Homologe des
hypothetischen Aethylenimins, das Trimethylenimin, Eigenschaften auf-
weisen müsste, die denen des Vinylamins ähnelten. Aber unsere Experi-
mente haben das Gegentheil davon gezeigt. Wenn man von salzsaurem
Trimethylenimin Kaninchen und Meerschweinchen Dosen von 0,45 gr.
pro Kilo beibringt, so erzielt man keine toxische Wirkung. Ja, Mäuse
vertragen davon bis 2,0 gr. pro Kilo und gehen erst zu Grunde, wenn
man ıhnen wenigstens, 2,21 pro Kilo injiciert. In diesem Falle zeigen sie
nervöse Symptome, sowie Athmungsstörungen und sterben nach wenigen
Minuten, ohne irgend welche Nierenveränderung zu erleiden. Hicraus

ergiebt sich wohl deutlich genug, dass das Trimethylenimin, im Gegensatz

t) Berichte d. chem. Gescllisch. XXI. I. pag. 758.
(2) Berichte d. chem. Gesellsch. XXIII. II. pag. 3718.
(3) Ich bin Herrn Professor MARCKWALD für die ausserordentlich liebenswürdige

Ueberlassung der von ihm dargestellten Verbindung zu grossem Dank verpflichtet.

62 C. Levapırı

zum Vinylamin, ein schwach toxisch und garnicht nekrotisierend wir-
kender Körper ist.

Diese Verschiedenheit zwischen der Wirkung des Trimethylenimin
(MarckwaLD's), und des Vinylamin resp. des Isoallylamin, lässt auf eine
Verschiedenheit in ihrer chemischen Constitution schliessen, und das
berechtigt uns, die dem C:HsN, von GABRIEL zugeschriebene Formel
(CH: = CH-NHe), und nicht die Marckwar.D’sche

| nu

CH,“
für die richtige zu halten. Es entscheidet also der toxikologische Versuch
die Streitfrage über die Constitution des Vinylamin, ganz im Sinne
GABRIEL’S.

Auch die Constitution des Neurins, das von allen als Trimethylviny]-
ammoniumhydroxyd aufgefast wird, spricht für die GaBriEL'sche An-
schauung.

Wir kommen daher zum Schluss dass die schädigende, so eigenartige
Wirkung des Vinylamin, möglicher Weise auf einer, unter Lösung der
doppelten Bindung stattfindenden Verankerung des Vinylaminmoleküls
an dem lebenden Protoplasma beruht. Auf diese Weise, kann man wohl
die etwas auffällige Incubationsperiode und die scharf localisirte Wirkung

des Vinylamin erklären.

Zum Schluss möchte ich nicht versäumen, Herrn Gcheimrath EHRLICH
für die liebenswürdige Anregung, sowie für seine wohlwollenden Rath-
schläge, mit denen er mir bei meinen Versuchen zur Seite stand, hier

meinen wärmsten Dank auszusprechen.

Frankfurt, 28 October 1900.

NEKROSE DER NIERENPAPILLE 63

Erklärung der Abbildungen auf Tafel I.

Fig. 1. — Niere eines am 5. Tage gestorbenen Kaninchens. Färbung mit Hämatoxylin
BÖHMER'S und nach van GIESon. Lupenvergrösserung. Nekrose der Papille und
eines Theiles der Marksubstanz (n.) Die Rindensubstanz (r.) zeigt secundäre
Erweiterung der gewundenen Harnkanälchen. (g) Gefäss.

Fig. 2. — Schnitt durch die Niere einer weissen Maus. Chronische Vinylaminvergiftung.
Färbung mit Haematoxylin-Eosin. Reichert Objektiv 2, Okular ı. (p) nekrotische
Papille. (g) Glomerulus. tt) stark dilatierte gewundene Harnkanälchen. (r.) secun-
däre Bindegewebswucherung.

Fig. 3. — Niere einer an chronischer Vergiftung gestorbenen Ziege. Färbung mit
Hämatoxylin-Eosin. Reichert Objektiv 2, Okular 4. (t) grades Harnkanälchen
mit Epithelablösung. (n t) flache, vielleicht neugebillete Harnkanälchen.
(s) sklerotische Zone um die Papillennekrose (n) herum. (e) interstitielle
Entztindung. .

Fig. 4. — Harnblase eines am 5. Tage gestorbenen Kaninchens. Färbung nach GRAM-

van Greson. Seibert Objektiv 2, Okular r. (n) Geschwüre mit nekrotischen
Gründe. (e) Entzündung des submukösen und intermuskulären Gewebes. (g)

erweitertes Blutgefass mit nekrotischer Wandung. (m) nach Gram gefärbte

Bacillen.

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AUS DEM PHARMACOLOGISCHEN INSTITUT ZU MARBURG.
(Dir. Pror. H. MEYER.)

Pharmacologische Untersuchungen Uber Anagyrin

VON

Dr Otro LOEWI,

Assistent.

Anagyris foetida ist eine in den Mittelmeerländern wachsende Legu-
minose, deren Blätter in Griechenland unter dem Namen « Pseudosi-
nameki» an Stelle von Sennesblättern als Purgirmittel dienen (1) (). :
Frühere Untersucher (2) stellten aus den Samen ein wirksames Präparat
dar, das sie als Alcaloid ansprachen, und Anagyrin nannten. Später
gelang Partheil und Spasski (3) der Nachweis, dass dies Anagyrin des
Handels (4) kein einheitliches Präparat ist sondern sich aus 2 Alcaloiden
zusammensetzt. Das eine ist identisch mit Cytisin, wie es schon vordem
aus Cytisusarten gewonnen war (5), das andere ist ein neues Alcaloid; die
Entdecker gaben ihm den Namen Anagyrin und stellten fest, dass es sich
vom Cytisin durch einen Mehrgehalt von CıHs unterscheidet. Darauf
hingerichteten Untersuchungen (6) ist es bisher nicht gelungen, die
Alcaloide in einander überzuführen. Wir werden sehen, dass auch ihre
pharmacologische Wirkung sehr verschieden ist.

Herr Professor Ernst Schuipr hatte die Güte, uns das bromwasser-
stoffsaure Salz zur Verfügung zu stellen. Dasselbe stellt schwach gelbge-
färbte rhombische Tafeln mit abgestumpften Ecken dar. Sein Schmelz-
punkt liegt über 235°. Es ist leicht wasserléslich; die Lösung reagirt gegen
Lacmus neutral. |

Die Wirkung auf Kalt- und Warmbliiter bedarf gesonderter
Besprechung.

() Die kieinen Zahlen im Text beziehen sich auf das am Ende der Arbeit
befindliche Litteraturverzeichnis.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 6

66 Orro Loewt

I. — Wirkung beim Kaltblüter.
Die untere Grenze der Giftigkeit liegt für einen kräftigen Frosch bei
o,ı mgr. Die Verschiedenheit im zeitlichen Ablauf der Vergiftung ist der

einzige Unterschied in der Wirkung verschieden grosser Dosen.

Versuch I.

17. XI. 1899. Esculenta Q.

3 U. 56'. Injektion von ı mer. Anagyr. hydrubrom. in ı 0/0 Lösung in den Bauch-
lymphsack.

3 U. 58'. Erträgt das Tier Rückenlage.

3 U. 59’. Sinkt der Kopf nach vorne. Vorderbeine ungeschickt und träge bewegt.
Tiefe Atemzüye.

4 U. Liegt das Tier platt auf dem Bauch. Die Extremitäten sind schlaff und
reariren schwach auf Kneifen. |

4 U. 5’. Ist die Lähmung vollständig. Das Herz schlägt noch.

Darnach führt Anagyrin zu einer allgemeinen Lähmung. Ucber deren
Sitz zu entscheiden, wurde in weiteren Versuchen die arteria iliaca einer
Scitenach CLAUDE-BERNARD unterbunden.

Versuch IE.

16. I. 1900. Esculenta %.

12 U. 30’. Unterbindung der Arteria iliaca sinistra.

12 U. 35'. Injektion von 2 myr. Anagyr. hydrobrom. in ı 0/o Lösung inden Bauch-
lymphsack.

12 U. 385'. Sinkt der Kopf nach vorne, der Sprung wird ungeschickt ausgeführt.

12 U. 40'. Erträgt das Tier Rückenlage ; der Cornealreflex ist erhalten.

12 U. 44'. Wird Kneifen des Beines mit der Pincette beiderseits abgewehrt. Das
Tier ist unfähig zu springen.

12 U. 58'. Ist der Corncalreflex erloschen; Kneifen des rechten Beines w. o. wird
reaktionslos ertragen, links heftige Abwehrbewegungen. Direkter Muskelreiz (elektr.
Strom) ist beiderseits wirksam.

Versuch IIE.

18. I. 1900. Esculenta Ç.

ıı U. 25’. Unterbindung der Arteria iliaca dextra.

11 U. 26. Injektion von 5 mgr. Anagyr. hydrobrom. in 2 0', Lôsung in den Brust-
lymphsack.

11 U. 25". Beginnt die Lahmung; das rechte Bein wird bei Berührung jedesmal
angezogen.

11 U. 29'. Reagirt dasselbe Bein nicht mehr auf jede Berührung; das linke Bein
reagirt gar nicht.

11 U. 37". Reagirt das rechte Bein ganz schwach auf Kneifen mit der Tincette, au
Betupfen mit Essigsäure gar nicht.

11 U. 52'. Reagirt das rechte Bein ganz schwach.

12 U. Nicht mehr aut starken elektrischen Reiz vom Rückenmark her. Die Muscu-

latur ist überall dirckt erregbar.

PHARMACOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ÜBER ANAGYRIN 67

Aus den Versuchen gcht hervor, dass cs sich bei der Anagyrinwirkung
um eine combinirte Lähmung handelt ; zunächst werden die motorischen
Nervenendapparate curareartig ergriffen ; dann erstreckt sich die Lähmung
weiter auf das Centralnervensystem.

Über die Beteiligung der Musculatur belehren folgende Versuche :

Versuch IV.

11. 6. 1900. Temporaria 9.

5 U. 30’. Unterbindung der Arteria iliaca dextra.

5 U. 37'. Injektion von ımgr. Anagyrin in den Brustlymphsack.

5 U. 40’. Reizung mit dem Schlittenapparat.

Bei direkter Reizung des Beines R. A. 34, rechts : starke, links : schwache
_ Reaktion.

5 U. 44". Werden die Ischiadici beiderseits durchschnitten.

5 U. 46’. Bei Reizung des Ischiadicus R. A. 29, rechts : Tetanus, links : schwache

Reaktion.
» » » GastrocnemiusR. A. 27 : beiderseits gleich starke Zuckung.
GU. 301. » » » » R.A. 19: » » » »
7 U. » » » Ischiadicus R.A.19:rechts:starke, links: keine »

Versuch V.
12. VI. 1900. Esculenta ©.
11 U. Unterbindung der Arteria iliaca dextra.
11 U. 2!. Injection von 1 mer. Anagyr. hydrobrom. in den Brustlymphsack.
3 U. Liegt bei direkter Reizung des Gastrocnemius mit dem Schlittenapparat die

Zuckungsschwelle beiderseits bei R. A. 25.

Aus diesen Versuchen geht hervor, dass dem Anagyrin eine Muskel-
wirkung nicht zukommt. Auch der Ablauf der Einzelzuckung zeigt, wie
auch besondere Versuche lehrten, keine Abweichung von der Norm.

Die Wirkung auf die Circulation zeige der folgende Versuch.

Versuch VI.

20. VI. 1900. Grosse Esculenta ©.

12 U. 30'. Aufgebunden.

12 U. 35'. Wird das Herz freigelegt.

12 U. 36, zo kräftige Pulse.

12 U. 43", 20 » »

12 U. 521, Injektion von 1 mer. Anagyrin hydrobrom. in den Bauchlymphsack.
12 U. 53", Unruhe.

12 U. 56'. 15 Pulse. Die Contraction ist weniger kräftig.
12 U. 58', 13 Pulse. Systolische Pausen.

I U. 3', 13 » » »
I U. 10!. 13 » » »
1U. IO}. 12 » » »

TU. 1412 U. 127, Wird das Herz mit befeuchtetem Fliesspapier bedeckt.

68 OTTo LoEwiı

2 U. 14'. 12 Pulse.

6 U. 30!. 11 schwache Contraktionen.

Darnach fiihrt Anagyrin beim Frosch zu einer Abnahme der Puls-
frequenz und Abschwächung der einzelnen Pulse. Letzteres geht klarer aus

dem Verhalten des isolirten Herzens am WırLıams’schen Apparat hervor.

Versuch VII.

10. VI. 1900. Grosse Esculenta ‘2.

Optimale Belastung 25 c.c.

Zahl der Pulse Pulsvolum in c.c.

Zeit 5 Secunden der e Bemerkungen |
10 U. 32! 21 1,75 Speisung mit ALBANESE'scher Flüssigkeit.
10 U. 38! 20 2,0
10 U. 44! 20 2,9
10 U. 50! 20 2,5
10 U. 53! 7,5 mg. Anagyr. 100c.c. der Nährlösung zugesetzt.
10 U. 54! 20 2,4
10 U. 56! 20 2,4
10 U. 59! 20 2,4
11 U. 5! 20 2,3
11 U. 7! 5 mgr. Anagyr. 100 c.c.der Nährlösung zugesetzt.
11 U. 8! 20 1,6 Die Systole ist weniger vollkommen.
11 U. 11! 20 1,5
11 U. 14! 18 1,5
11 U. 16! 17 1,3 Andeutung diastolischer Pausen.
11 U. 20! 16 1,25 stärkere diastolische Pausen.
11 U. 26! 16 1,3
11 U. 28! Durchspülung mit frischer Nährlösung.
11 U. 37! 15 1,4
12 U. 18 0,9
12 U. 7! 17 0,8
12 U. 8 1 mer. Atropinsulfur. 100 c.c. der Nährlösung
12 U. 12! 18 0,4 zugesctzt.
12 U. 20! 17 0,3
12 U..23' 4 gtt Physostigmin. muriat. 5 °/o 100 c.c. der
12 U. 25! 17 0,3 Nährlösung zugesetzt.
12 U. 33! 17 0,3
12 U. 44! zomg.Anagyrin.rooc.c.der Nährlösung zugesetzt.
12.52) 16 0,4

Die Abnahme der Pulsfrequenz ist demnach am isolirten Herzen
unbedeutender als am Herzen in situ was vielleicht auf die abnormen
Druckverhältnisse und die chemische Reizung durch die Nährflüssigkeit
zurückzuführen ist. Da Atropin keine Änderung herbeiführt, so hängt die

Frequenzabnahme nicht mit einer Reizung der Hemmungsapparate

PHARMACOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ÜBER ANAGYRIN 69

zusammen, ist vielmehr auf Rechnung verminderter Reizbarkeit der
motorischen Herzapparate zu sctzen.

Deutlich ist die Abnahme des Pulsvolums. Sie beruht auf einer
Lähmung des Herzmuskels, da direkte Muskelreize (Physostigmin) keine
Besserung der Herzthätigkeit herbeiführen.

Bei sämtlichen Vergiftungsversuchen war aufgefallen, dass die
Atmung der Frösche kurz nach der Injektion des Giftes schr verstärkt
wurde. Nach kurzer Zeit wurde sie aussetzend und krampfhaft. Eine

Analyse dieser Wirkung wurde beim Warmbliiter versucht.

II. — Wirkung beim Warmbliter.

Es wurden an Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden und Katzen
Versuche angestellt.

a) VERSUCHE AM KANINCHEN.

Versuch VIII.

15. I. 1990. Kaninchen, 1500 gr. schwer. Injektion von 10 mgr. Anagyrin.
Subcutan wirkungslos.

Versuch IX.
17. 1. 1902. Kaninchen, 1450 gr. schwer.
11 U. Subcutane Injektion von 30 mgr. Anagyrin.

12 U. Geringgradige Trägheit der Bewegungen. Vertiefte Atmung. Etwas Nach-
schleppen der Beine.

ı U. Völlig normaler Zustand.

Versuch X.
17. I. 1900. Kaninchen, 1550 gr. schwer.
11 U. 2’. Subcutane Injektion von 60 myr. Anagyrin.
ıı U. 5’. Leichte Unruhe.
11 U. ı0!. Gesteigerte Unruhe; schr verstärkte Atmung.
2 U. Tier ganz normal.

Versuch XI.

19. I. 1900. Bei einem Blutdruckversuch werden einem 2,1 kgr. schweren Kaninchen

im Ganzen 120 mgr. subcutan injizirt. Das Tier blieb am Leben.

Darnach vertragen Kaninchen sehr grosse Dosen subcutan injizirten
Giftes. Da mir davon nur eine beschränkte Menge zu Gebote stand, sah
ich von der Feststellung der tötlichen Dose ab.

Wo überhaupt eine Wirkung eintrat, bezog sie sich auf die Atmung.
Zum genaueren Studium derselben wurden Versuche am tracheotomirten
Tier ausgeführt. Die Trachealcanäle, die sich peripher trichterförmig
erweiterte, war durch einen Gummischlauch mit einer weiten gegabelten

Glasröhre verbunden, deren eines Ende frei endigte, während das andre in

70 | Orro Loewi

cine 5 liter Flasche mündete. Diese war mit dem Marer'schen Tambour
verbunden. Es wurde am Lubowic-Dartzar'schen Kymographion ge-
schrieben, die Zeit wurde durch ein Jacouer'sches Chronoscop registrirt.
Wurde nicht geschrieben, so atmete das Tier nur durch die frei endende
Glasröhre. Diese wurde durch Fingerdruck verschlossen, wenn aufge-
zeichnet wurde. Das Verbindungsstück zwischen Trachealcanüle und
Flasche war 15 cm. lang und schr weit, so dass das Tier ohne Behinderung
atmete und mit guter Luft aus der Flasche gespeist wurde. Bei langen
und engen Verbindungsstücken tritt leicht der Fall ein, dass es zu einer
Luftstauung kommt, sodass das Tier die eben ausgeatmete Luft wieder
inspirirt. Die Flasche wurde alle 5 Minuten bis zum Rand mit Wasser
gefüllt und wieder auslaufen gelassen.

Bei vielen Versuchen wurde die Tracheotomie umgangen, indem das
Tier cine luftdicht umschliessende Schnauzkappe aus Blech crhielt. Sie
war am Boden durchlocht und trug ein Ansatzrohr, das durch einen
Gummischlauch mit dem eben beschriebenen | Rohr verbunden war.

In einigen Versuchen wurde gleichzeitig der Blutdruck durch
HÜRTHLE’s Tonograph oder durch Quecksilbermanomcter geschrieben.
In keinem einzigen Fall wurde eine Beeinflussung des Blutdrucks

beobachtet. Ich sehe daher von der Wiedergabe der Zahlen ab.
$ D

Versuch XII.

3. V. 1900. Kaninchen, 2600 gr. schwer. 2 gr. Urethan. Tracheotomie. Venencanüle.

! a l =

Zeit N Curvenhohe (2) | ‚semerkungen
masse Ze: i Ten er = En ee ce a SS ee 2
4 U. 27! 10 II
4 U. 30' 10 12
4 U. 50’ 9 11,5
5 U. 5 mgr. Anagyrin. intravenös.
5U. 1 9 14
SU 2! 9,5 14
5U. 5 9 13
5 U. 13 9 12
5 U. 15! | Iomgr. Anagyrin. intravenös.
5 U. 16! Io 14,9
SUST 9 13 |
5 U. 40! 10 12
0:57 0 ıomgr. Anagyrın. intravenös.
5 U. 58! I0 15
6U | 9 13.5
6 U. 10! 10 12
6 U. 12! | 20m£gTr.Anagyrin.intravenûs.
6 U. 13' 9 14.5
6 U.15'! 10 13,5
6 U. 22'' 10 13,5
6 U. 40'| 10 12,5

fr) In ro Secunden.

(2) Gemessen mit dem Cirkel; Angabe in m.m.

u u m En ee =

PHARMACOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ÜBER ANAGYRIN 71

Versuch XIII.

16. I. 1909. Kaninchen, 2.1 ker. Maulkorbatmuny. 2 gr. Urethan. Venencaniile.

Zeit e Frequenz {rt}; Curvenhöhe (2) Bemerkungen

4 U. E gp la 10 13

a Ur" i Il 13 |

4 U.13! | 20 mgr. Anagyrin. intravenös.
4 U. 15' 10 15

EUI | II 15,5

4 U. 22! 9 13

acai! 20 mer. Anagyrın. intravenös.
4 U. 22! II 16

4 U. 25! 10 15

4 (5:37 doppelseitire Vagotomie.

4 U. 25’ 4 13

4 U. 32! 4 13

4 U.33! 20 mer. Anagyrin intravenös.
4 U. 35! | Krampte; Atemstillstand; Herz schlägt weiter.

Versuch XIV.

8. V. 1900. Kaninchen, 2,3 ker. Urethan 2 er. Tracheotomie. Venencaniile.

Zeit ee Curvenhöhe {2; | Pemerkungen
ce eer ee ee | — —— sen U m nn IMM
25! 13 16
34! 13 | 16
35! 13 16
36! 30 mer. Anagyrin.
a7 9 14,5 Pausen aufder Hôhe des Inspiriums.
38! 9 14
30! 10 15
42! 12 16
13 15,5
3! 14 16

30 mer. Anagvrin.

SNISININNNNINDOODDNOQOA
cacaccccccccadaaa
a

te ok

: Pausen aut der Hohe des Inspiriums.
= 5,5 13
8 6 13
. 18 12 15,9 |
12 10

25!

. 20!
30 mer. Anagyrin; Atemstillstand.

Aus den Versuchen geht hervor, das dem Anagyrin eine besondcre
Wirkung auf die Atmung zukommt. Bei klcineren Dosen wird ohne Beein-
Aussung der Frequenz der einzelne Atemzug vergrössert, bei grösseren
verkleinert bis zum Atemstillstand. Gleichzeitig wird dabei die Frequenz
verringert. Mitunter ist eine Wirkung nicht zu beobachten; dies ist der
Fall bei Dosen, die zwischen der erregenden und der lähmenden liegen.

Der Einfluss auf die Atmung wurde weiter in Versuchen festgestellt,
wobei die Tiere in einen Dreser’schen Spirometer (7) atmeten. Die fiir
die Grösse des Atemvolums erhaltenen Werte besitzen zwar keine absolute

Gültigkeit; denn das Wasser bietet der durchstreifenden Luft grossen

(1) In 10 Secunden.
(2) Gemessen mit dem Cirkel; Angabe in m.m.

72 Orro Loewi

Widerstand, sodass die Atmung verlangsamt und verstärkt wird. Immerhin

erhalten wir brauchbare Vergleichswerte.

Versuch XV.
18. I. 1900. Kaninchen, 2150 gr. schwer. 2 gr. Urethan.

m Dj — cg —

Zeit in erden von 1 ARRETE Atemeffect (2) Femerkungen
11 U. 41! 40 9,5 380
11 U. 47! 41 9,5 389,5
11 U. 50! 41 9,0 369
11 U. 54! 43 8,5 365,5
12 U. 40 9,5 380 |
12 U. 2 7 mgr. Anagyrin.
12 a 2 40 2 580
12 U. 9 13,
12 U. 10! 13,5
12 U. 12! 13,5
12 T 4, 42 > 504
12 U. 1 15,0
12 U. 18! 10,0
12 Ge 20 42 12,5 525
12 U. 22 11,0
12 U. 25! 12,0
12 U. 26! 6 mgr. Anagyrin.
12 U. 29! 13,5
12 U. 31! 15,0
12 U. 33! 14,5
12 U. 35! 16,5
12 D 39 46 2 667
12 U. 41 15,0
12 U. 48! 15,0
1 U. 46 14,9 667 |
EU: 3! 6 mer. Anagyrin.
1U. 6! 15,0
rt U. Tr 17,0

In einem weiteren Versuch war die Wirkung viel weniger deutlich.

Versuch XVI.

20. I. 1900. Kaninchen, 2,3 kgr. schwer. 2,5 gr. Urethan.

| Frequenz

Zeit in Eecunden Volum 1 Atemzugs | Atemeflect | J'emerkungen

11 U. 40! 36 8,5 306

11 U. 42! 36 8,5 306

11 U. 48! 34 + 8.5 259

11 U. 5g' 38 8,0 | 304

12 U. 5! 36 8,5 306

12 U. 6! 8 mgr. Anagyrin. intravenös.
12 U. 9! 40 8,0 320

12 U. 12! 40 10.0 400

12 U. 15! 42 95 399

12 U. ı8' 42 8,5 357

12 U. 20! 6 mgr. Anagyrin. intravenös.
12 U. 25! 42 8,5 357

12 U. 30' 40 10,0 400

12 U. 40! 40 8,0 320

12 U. 47' 6 mgr. Anagyrin.

12 U. 5o! 42 8,0 326

12 U. 54! 40 8,0 320

(1) Es wurden jedesmal 5 Atemzüge abgelesen.

(2) c.c. ausgeatmete Luft in 30 Secunden.

PHARMACOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ÜBER ANAGYRIN 73

Ein weiterer Versuch zeige den Einfluss der Vagotomie auf den

Ablauf der Respirationswirkung des Giftes.

Versuch XVII.

23. I. 1900. Kaninchen, 1,6 kgr. schwer. ı gr. Urethan.

Zeit = = eG a Volum ı Atemzugs Atemeffect jemerkungen
SU. 14! 48 7,0 336
5 U. 18! 48 6,5 312
5 U. 20! Vagi beiderseits durchschnitten.
5 U. 23! 28 8,0 22
5 U. 30! 26 9.5 247
SU 3y 26 9,5 247
5 U. 40! 24 8,5 204
6U. 8' 24 9 216
6 U. 13! Io mer. Anagyrin.
6 U. 15! 26 11,5 299
6 U. 18' 28 10,0 280
6 U. 22! 26 9,9 247

Darnach kommt auch nach Durchschneidung der Vagi die Wirkung
des Anagyrin zum Ausdruck. Wir müssen demnach annehmen, dass sie
in der Hauptsache durch Reizung des Respirationscentrum zu Stande
kommt. Vielleicht sind auch die Vagusendigungen in der Lunge, wie
beim Lobelin (7) im Sinn einer Lähmung beteiligt. Est ist allerdings nicht
anzunehmen, da der Herzvagus in keiner \Veise durch das Gift afhızirt wird.

b) VERSUCH AM MEERSCHWEINCHEN.

20 mgr. subcutan injizirt sind wirkungslos.

c) VERSUCH AM Huno.

12. III. 1900. Bei einen IIund von 6,2 kgr. (Schäferhund) trat nach
subcutaner Injektion von 30 mgr nach 10 Minuten eine leichte Steigerung
der Reflexerregbarkeit ein, die nach Verlauf von 2 Stunden abklang.

Darnach war das Tier normal.

d) VERSUCH AN DER KATZE.

Versuch XVIII.

13. III. 1900. Katze. 2 kgr. schwer.

ıı U. 5’. Injektion von 30 mer. Anagyrin subcutan.

11 U. 6’. Leckt; sitzt schr still.

11 U. 15'. Nickhaut sinkt vor; Pupille ist verengt; schliesst öfters die Augen.
Träge Bewegungen.

I U. 20'. Würgbewegungen.

11 U. 25'. Leichtes Zittern; Atmung angestrengt.

Kneifen in den Schwanz wird lebhaft abgewehrt.

11 U. 35'. Legt sich auf den Boden; rutscht aus; Atmung mühsam, sehr vertieft.

44 Orro Lorwt

11 U. 40'. Kneifen in den Schwanz schwach abgewehrt.

ıı U..50'. Fällt auf die Seite.

12 U. Vergeblicher Versuch sich fortzubewegen, Kopf wird gehoben. Miauen.

12 U. 5’. Etwas freiere Bewegungen.

ı2 U. 30'. Völlige Erholung.

Darnach übt das Gift auch auf die Respiration der Katze eine starke
Wirkung aus.

Versuch XIX.

13. III. 1900. Dieselbe Katze erhält.

5 U. 30' Nachmittags 2 gr. Urethan.

6 U. Aufgebunden. Trachealcanüle, Venencanüle, Arteriencanüle (Blutdruck).

6 U. ı2'. Intravenöse Injection von Io mgr. Anagyrin.

Darnach starke Vergrösserung der einzelnen Atemzüge ohne Frequenzänderung.
Blutdruck unverändert.

6 U. 25’. Ist die Wirkung abgeklungen.

6 U. 27'. Injection weiterer 10 mgr.

Darnach trıtt Atemstillstand ein; nach kurzem Ansticg (Erstickung) sinkt der Blut-
druck zur Abcisse.

6 U. 29'. Exitus letalis.

Die Katze verhält sich also dem Gift gegenüber wie das Kaninchen.
In einem weiteren Versuch wurde die Verstärkung der Atmung auch
nach Durchschneidung der Vagi beobachtet, sodass auch hier auf
centralen Angriff geschlossen werden muss.

Trat der Tod ein, so stand regelmässig die Atmung vor dem Herzen
still. In einem Versuch an einer curarisirten und künstlich respirirten
Katze trat selbst nach mehrmaliger Injektion von 20 mgr. intravenös nicht
die geringste Änderung im Verhalten des Blutdrucks ein.

Aus den Versuchen geht hervor, dass die Wirkung von Anagyrin von
der des Cytisin (8) in allen Punkten abweicht. Nach den Untersuchungen
MarMÉ’s kommt diesem in der Hauptsache eine strychninartige Wirkung
zu; von dieser ist abgeschen von der geringgradigen Reflexsteigerung
am Hund beim Anagyrin nicht die Rede. Hieraus erkliren sich auch
die von den vorliegenden ganz und gar abweichenden Ergebnisse, die die
früheren Untersucher mit ihrem ebenfalls als Anagyrin bezeichneten, aber
von dem vorliegenden ganz verschiedenen Mischpräparat gewonnen (9),
und die hiernach zu berichtigen sind.

Versuchen wir dem Anagyrin unter den bekannten pharmacologischen
Gruppen einen Platz anzuweisen, so dürften wir es am ehesten zu dem
Lobelin in Bezichung bringen. Allerdings ist die Übereinstimmung in der

Wirkung keine vollkommene.

PHARMACOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ÜBER ANAGYRIN 75

Litteraturverzeichnis.
(1) KLOSTERMANN : Beiträge zur Kenntnis der Alcaloïde von Anagyris
foetida. I. D. Marburg, 1898.
(2) E. Harpy und N. GarLois : Comptes rendus de la Soc. de biol.
S. 391, 1885.
N. REALE : Cit. nach Ber. d. deutsch. chem. Ges. Ref. S. 137, 1888.
E. Harpy und N. Garroıs : Cit. nach Ber. d. deutsch. chem. Ges.
Ref. S. 735, 1888.
3) PARTHEIL und Spasskt : Apothekerzeitung N° 103, 1895.

MarME : Nachr. der Kgl. Ges. d. Wissenschaft zu Géttingen 1871.

6) KLosTERMANN : loc. cit.

(3)
(4) Merck’s Jahresbericht 1894.
(5)
(6)
J. M. Litrerscuerp : J. D. Marburg, 1899.
— — Arch. der Pharmacie. Bd. 238, Heft 3, 1900.
s.a. E. Schamipr : ebd.
(7) Dreser: Arch. f. exper. Pathol. u. Pharm. Bd. 26, 1889.
IMpENS : PFLUGER’s Arch. 78 Bd., 1899.
(8) Marmé : Nachr. der Kgl. Ges. d. Wiss. zu Göttingen, 1887.
(9) BocuerFontTaixe und Gey : bei Harpy und Garois s. d.

ConTREST : Rev. pharm. de la faculté de méd. de Paris 1891/92.

Marburg, October 1900.

Le Chloretone

PAR

LE Dr E. IMPENS.

Un des derniers venus parmi les hypnotiques. Ce n’est pas pourtant un
produit nouveau; il y a une dizaine d’années deja que WILLGERODT
l'obtint par condensation de l'acétone et du chloroforme en presence de
soude caustique et lui attribua la composition suivante :

Ste Ze
CH: NCCI

Cette formule permet de considérer l’acétone-chloroforme ou chlorétone
comme un trichlore-pseudobutyle alcool. Il se présente sous deux modifi-
cations bien différentes : la première, résultante directe de la réaction
réciproque des deux substances originaires, est liquide. C’est une huile
bouillant vers 170°, douée de propriétés très toxiques et détruisant les
matières organisées; mise en contacte avec l’eau, elle s’adjoint 1 !/2 molécule
de cette dernière pour donner naissance à la seconde modification. Celle-ci
est cristalisée, soluble à 0,8 °/o dans l’eau, possède une odeur camphrée
caractéristique, fond, d’après WiLLGERODT, à 97° et sublime facilement
sans décomposition; de plus elle est très volatile, même à la température
ordinaire. De ses solutions aqueuses, elle se dépose en entrainant une
k molécule d’eau de cristallisation et fond alors à 810. Par distillation elle
perd à nouveau cette quantité d’eau.

C'est sous cette forme que l’on chercha à utiliser en thérapeutique les
Propriétés somnifères du chlorétone, que l’analogie de sa constitution avec
l'hydrate de chloral et ses alcoolats, devait naturellement porter à lui
supposer.

WILLGERODT et GENIESER firent les premiers essais sur les animaux;
les résultats de leurs expériences, très sommaires d’ailleurs, sont publiés
dans le (Tageblatt der 57en Versammlung deutscher Naturforscher und

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 7

78 I. Impens

Aerzte zu Magdeburg, p. 304,) et peuvent se résumer ainsi : L’administra-
tion per os, chez un lapin de moyenne taille, d’un gramme de chlorétone
produit instantanément une profonde narcose dont l’animal ne se réveille
plus; une dose de 0,25 gr. amène un certain degré de torpeur, avec
incoordination des mouvements. Cet état persiste quelques heures et est
suivi d’un rétablissement complet.

Cette étude tout-à-fait rudimentaire fut reprise plus tard par Kossi
(Ungar. Arch. für Medizin. Bd. III, p. 350, 1894-1895). L’auteur injecta
0,4 gr. de la substance en solution alcoolique, sous la peau, à des lapins
de 1500 à 1600 gr. et observa une narcose profonde sans issue fatale; mais
il trouva également qu’à dose certainement non exagérée, le chlorétone n'est
pas sans effet délétère sur le cœur, la circulation générale et la respiration.
Appliqué sur le cœur isolé de la grenouille, il produisit un arrêt plus ou
moins rapide en systole; injecté dans la veine jugulaire d’un lapin de
1060 gr. à la dose de 0,3 gr., il amena la suspension des mouvements
respiratoires et la chute de la pression sanguine à zéro. Administré sous la
pcau (0,4 gr.,) il fut suivi des mêmes effets, mais à un moindre degré;
enfin son action fut accompagnée d’une baisse considérable de la tempéra-
ture. Malcré ces résultats plutôt défavorables qui devaient incontestablement
faire classer l’acétone-chloroforme parmi les substances toxiques et dange-
reuscs, l'auteur hongrois en fit cependant l'essai chez Thomme. Il observa
à la suite de l'ingestion de 0,8 à 1,30 gr. un effet hypnotique manifeste,
sans qu'il fùt à même de noter une action fàcheuse sur la fonction
respiratoire et sur l’activité cardiaque. Le Dr Kuruy fit aussi quelques
expériences cliniques relatées dans le Orvosi Hetilap.

Le chlorétone toutefois tomba par la suite dans un juste oubli, dont
les Américains ont cherché récemment à le retirer, pour le pròner comme un
médicament somnifcre energique et inoffensif. (Houghton and Aldrich.
Chloreton. Journ. Amer. Med. Assoc. Sept. 29, 1899 — Physiological and
artificial Sleep, The Poste-Graduate. May 1900 -- Chloreton, DT FREEMAN
F. Warp Medicine VI, p. 662.) Les auteurs d’outre-mer exaltent particu-
lièrement son peu d'action sur le cœur cet sur la circulation et font grand
état de ses propriétés anesthésiques.

À première vue il peut paraitre étonnant de voir vanter l'innocuité
d'un produit dont la toxicité énergique ressort clairement des essais de
Kossä. Mais si l’on considere que la nature du chlorétone n'est pas encore
bien’definie, que la substance employée par l'auteur hongrois pouvait être
impure et adultérée par de l'acétone-chloroforme liquide, on n'est pas en

droit d'attribuer à priori au chlorctonc purifié livré par Parke Davis & Co,

LE CHLORÉTONE 79

les effets toxiques du produit avec lequel furent entreprises les expériences
que nous venons de relater.

Au point de vue pharmacologique, d'autre part, 1l semble cependant
peu admissible que le chlorétone soit dépourvu des défauts et des dangers
inhérents à ses congénères, tels que l’hydrate de chloral ct les autres
hypnotiques hautement chlorés de la série grasse.

Pour ces diverses raisons il s'imposait de faire une étude nouvelle et
plus approfondie de ce médicament; avant de laisser l'emploi s’en étendre
aveuglément dans la pratique médicale, il fallait absolument se rendre un
compte exact du bien fondé des espérances qu'ont mises en lui ceux qui
lont fait ressusciter.

La condition primordiale de ces recherches était naturellement celle de
s'assurer de l’authenticité du produit avec lequel on allait s’y livrer. Le plus
simple évidemment était de se servir du chlorétone de Parke Davis. La
substance toutefois que j'ai employée dans mes expériences, ne provient pas
de cette source; mais clle présente toutes les garanties de pureté que l’on
en peut exiger(1), Un examen minuticux de ses propriétés physiques m’a
prouvé sa parfaite identité avec le produit américain, dont je m'étais
procuré un échantillon à cette intention. Jeus l'occasion à ce sujct,
d'observer que le point de fusion de l'acétonc-chloroforme, aussi bien celui
de Parke Davis que le mien, n'est pas à 819, mais bien à 76,50.

L'identité du médicament établie, la première question à résoudre
était celle de sa toxicité absolue et relative.

Les poissons se prètent le mieux à ce genre d'essais; avec eux le dosage
est le plus facile et le plus exact. Il suffit de les plonger dans une solution
à concentration déterminée de la substance à étudier; l'absorption sc fait
très régulièrement par les branchies ct la réaction est en général fort
constante.

Voici maintenant les résultats aux quels j'arrivai avec le chlorétone :

1) Concentration 0,4 0/0. Le poisson meurt en 90 secondes.
2) Concentration 0,2 0/0. Le poisson est introduit dans la solution à 3h. 42!.
À 3h. 43". Il se couche sur le flanc, narcose.
3h. 43! 30". La respiration disparait, la circulation, examinée au microscope,
est faible et lente.
3 h. 58'. La circulation est presque nulle.
4h. 5'. Mort.

(1) Les derniers essais de ce travail, cependant, ont été faits avec le produit de
Parke Davis & Co.

80 E. IMPENS

3) Concentration o,1 °/o. Introduit 4 3 h. 47! 30".
3 h. 48’. Couché sur le flanc ; narcose incomplète.
3 h. 49". Narcose complète. Respiration faible.
3 h. 52/. Respiration nulle; circulation ralentie.

. Circulation réduite à un minimum.

4h. 24'. Mort.

4) Concentration 0,05 0/0. Introduit à 4 h. 26'.

4h. 14

4 h. 27'. Maintient difhcilement son équilibre ; respiration ralentie.
4 h. 28'. Couché sur le flanc; narcose; respiration faible.
4 h. 30'. Narcose complète ; respiration rudimentaire ; circulation ralentie.
4 h. 35'. Respiration nulle ; circulation affaiblie et très lente.
4 h. 55'. Mort.
5) Concentration 0,025 °/o. Introduit a 4 h. 47'.
4 h. 48' 30". Vacille.
4 h. 50! Se couche sur le côté; respiration ralentie.
4 h. 51!'. Narcose complète.
5h. Respiration très ralentie et moins ample. De temps à autre une inspira-
tion profonde.
5 h. 11". Respiration rudimentaire.
5 h. 15'. Respiration nulle; circulation encore assez bonne.
5 h. 55. Circulation tres lente.
6h. Circulation presque nulle.
6 h. 30'. Mort.
6) Concentration 0,0166 0/0.9h. 4'. Introduitdansla solution.
gh. 5’. Vacille.
9h. 9'. Se maintient avec la plus grande peine en équilibre.
gh. ro’. Narcose complète; est couché sur le flanc. La respiration est encore
assez bonne.
9 h. 12!. Narcose complète; la respiration devient moins ample.
9 h. 45'. Respiration très lente, entrecoupée de longues pauses.
10h. 23'. Respiration rudimentaire.
10h. 30'. Respiration nulle; circulation ralentie.
10h.55/. Mort.
7) Concentration 0,0125 0/o. Introduit à 5 h. 3".
5h. 7'. Vacille.
5 h. ıı!. Nage couché sur le flanc.
5 h. 15!. Narcose; respiration moyenne.
5 h. 44!. La narcose n'est pas complète ; la respiration est très faible.
5 h. 55’. Circulation ralentie : narcose très imparfaite. Le lendemain le poisson

présente encore de la torpeur. Mis à l'eau pure il se rétablit
rapidement.

8) Concentration 0,00625 0/0. Introduit à 9 h. 7!.
9 h. 12'. Vacille.
9 h. 17!. Torpeur.
9 h. 23!. Tendance à se coucher.

9 h. 30!. Narcose lérère et très incomplète; respiration ralentie et faible.

LE CHLORÉTONE 81

10 h. 5’. Mëme état de narcose imparfaite; quand on l'excite fortement, se met
à nager.
toh. 10’. Commence a se rétablir; nage spontanément.
10h. 23'. Entierement remis.
7) Concentration 0,005 0/0. Introduit à 10 h. 30".

11h.55!.Il ne se produit aucun effet. Cette concentration est dépourvue de
toute action hypnotique.

De ces expériences il apert à toute évidence que la dose cfficace du
chlorétone est fort rapprochée de la dose mortelle. En effet, nous voyons
qu'une concentration de 0,00625 0/, est impuissante à fournir une narcose
suffisante ; il faut au moins 0,0125 °/o. Or une solution & 0,0166 °/, amène
déjà la mort du poisson que l’on y place. La proportion entre la dose
efficace et la dose létale est donc de 7 a 1,33, de sorte que l’action somnifère
ne peut être atteinte qu’au prix d’une intoxication grave, presque mortelle!

Il est également à remarquer que l’acétone-chloroforme atteint d’une
façon constante et précoce la fonction respiratoire, même dans le cas de
narcose incomplète; quant à l’activité cardiaque, paralysée à forte dose,
elle paraît moins compromise à doses faibles et moyennes que la
respiration.

Il eut été intéressant de faire des essais correspondants avec l’hydrate
de chloral ; malheureusement, à cause de ses propriétés caustiques cette
substance ne s’y prète pas.

Avec la grenouille, par contre, ces expériences comparatives sont
facilement réalisables. Un seul obstacle se présentait seulement : le peu de
solubilité du chlorétone. Toutefois il y avait moyen d'y obvier en
n'employant que des grenouilles de faible poids.

La relation détaillée des divers essais me dispensera de longs commen-
taires.

ie Essai. Grenouille mâle de 29 gr. ọ h. 48'. Injection de 0,002 gr. de chlorétone :
0,000069 gr. par gramme de poids.
9 h. 57'. Torpeur.
roh. Incoordination dans les mouvements.
10h. 10'. Ces phénomènes s’atténuent déjà.
10h. 15'. Retour à l'état normal.
2€ Essai. Grenouille mâle de 34 gr. Ä
10h. 15. Injection de 0,004 gr. de chlorétone: 0,0001175 gr. par gramme de poids.
10h.22!'. Apathie et incoordination des mouvements.
10h.30!. Ne se relève que difficilement quand on l'a placée sur le dos. Les
mouvements spontanés sont rares et maladroits.
10h. 45". Le même état persiste toujours.

11h.10!. La grenouille est entièrement remise,

E. Impens

3e Essai. Grenouille mäle de 30 gr.

11h.24/. Injection de 0,008 gr. de chlorétone : 0,00026 gr. par gramme de poids.

rrh.27!. Incoordination; se reléve avec maladresse de la position dorsale.

11h.32'. Narcose; repose sur le dos; réflexes faibles et lents; respiration nulle.

11h.35/. Narcose complète; réflexes disparus; circulation dans la membrane
interdigitale, examinée au microscope, encore assez bonne; vaso-
dilatation légère.

11h.55'. Même état; pouls 40 à la minute.

12h. 14'. Les réflexes réapparaissent.

2 h. 50'. Les réflexes deviennent plus vifs.

4 h. 3o/. Amélioration sensible; quelques mouvements spontanés.

4 h. 50'. Mouvements plus fréquents; la respiration est toujours nulle.

5 h. 10’. La respiration revient peu à peu.

5 h. 45!. Commence à sauter; les mouvements sent encore très maladroits. La
respiration est plus forte.

6 h. L'état se rapproche sensiblement de la normale. Lendemain: complète-

ment rétablie.

4€ Essai. Grenouille måle de 29 gr.
4 h. 35'. Injection de 0,016 gr. de chlorétone : 0,000552 gr. par gramme de poids.
4 à. 40!. Mouvements spontanés rares et incoordonnés ; reste sur le dos quand on
l'y met, respiration nulle.
4 h. 45!. Réflexes lents et faibles ; circulation assez bonne; lévère vasodilatation.
4h. 47’. Réflexes nuls; narcose complète; circulation ralentie; forte vasodila-
tation; pouls 19 à la minute.
5 h. 20'. Le pouls est visible dans les vaisseaux - la circulation est faible.
6h. Méme état; tres forte vasodilatation; courant sanguin lent. Lendemain
au matin : remise entiérement.
5¢ Essai. Grenouille mâle de 22 gr.
11 h. 6'. Injection de 0,016 gr. de chlorétone : 0,000727 gr. par gramme de poids.
11 h. 8'. Respiration nulle; se relève avec grande peine de la position dorsale;
mouvements spontanés rares et incoordonnés. Pouls 35 à la minute.
11h. 10". Narcose; réflexes faibles; respiration nulle.
11h.15/. Circulation lente: vasodilatation très manifeste; narcose complète.
11 h. 5So'. La circulation devient tres lente; forte vasodilatation; pouls 20 a la
minute.
12 h. 5/. Pouls invisible; le thorax est ouvert à ce moment et le cœur mis à nu;
il ne bat que faiblement et se remplit à peine; les tissus sont
gordes de sang.
4h. 50! et 6h. Méme état. Lendemain : le cœur bat plus énergiquement. Il est
évident que la grenouille sc serait rétablie.
Ge Essai. Grenouille mâle de 20 gr.

9 h. 41/. Injection de 0,016 gr. de chlorétone : 0,0008 cr. par gramme de poids.
9 h. 44!. Apathie; respiration faible ; réflexes lents et peu energiques.
9 h. 45’. Reste dans la position dorsale; respiration nulle; réflexes faibles.

9 h. 46'. Narcose.

LE CHLORÉTONE 83

9 b. 59!. Narcose complète; réflexes nuls; circulation très lente; forte vasodila-
tation; pouls 10 à la minute.

10h. 30'. Circulation invisible; mort apparente.

toh. 35!. Ouverture du thorax; le cœur est trouvé arrèté en diastole. Les excita-

tions extérieures ne produisent plus aucune réaction sur le ventricule.

7¢ Essai. Grenouille måle de 13 gr.
9 h. 20'. Injection de 0,016 gr. de chlorétone : 0,00123 gr. par gramme de poids.
g h. 24!. Respiration disparue ; réflexes nuls; narcose complète ; forte vasodila-
tation; circulation excessivement lente.

9 h. 56!. Mort; arrêt du cœur en diastole.

A cause de la médiocre solubilité du chlorétone, nous sommes
obligés de l’injecter dans le sac lymphatique de la grenouille, avec une
grande quantité d’eau. Il s’en suit que la résorption du médicament ne se
fait que lentement; aussi faut-il une dose relativement haute pour amener
la narcose. En effet, la dose efficace est de 0,00026 gr. par gramme de
poids; si nous adinettons que le corps de la grenouille renferme 65 0}, de
son poids d'eau, cela nous fait une concentration de 0,04 °/, de chlorétonc,
tandis que chez le poisson il suffit de 0,o125 °/9. I] en est de mème pour la
dose letale; elle est non seulement beaucoup plus élevée, mais, qui plus
est, l'intervalle qui la sépare de la dose efficace est considérablement
augmenté. Elle est de 0,0008 gr. par gramme de grenouille, ce qui revient
à une concentration de 0,123 °/4, alors que la concentration mortelle pour

le poisson est de o0,0166 °/,. Le quotient de toxicité est donc devenu

I . I
r au lieu ae 1.33.

Il est évident que la lenteur de la résorption permet à l'organisme de
la grenouille d'éliminer une bonne partie du chlorétone au fur et à mesure
de sa pénétration dans le sang. Il en résulte par conséquent une notable
diminution de la toxicité.

Des expériences analogues à celles que nous venons de relater ont
démontré que la dose cfficace de l'hydrate de chloral est chez la grenouille
de 0,0003125 gr. par gramme de poids, et que la dose létale est de
0,0009375 gr. Cette substance paraît donc être pour l'espèce animale en
question, moins active et aussi toxique que le chlorétone. En effet la dose
létale et la dose efficace sont également dans la proportion de 7 à 3.

On ne peut pourtant sc fier à ce résultat. Il est produit par l'énorme
différence qui existe entre la solubilité du chlorétone et de l'hydrate de
chloral; celui-ci est immédiatement résorbé après l'injection et inonde
l'organisme, amenant ainsi l'effet complet que l'on peut attendre de la

dose adininistrée. Si nous ne pouvons donc comparer la toxicité des deux

84 E. Imrens

produits à la suite de ces essais, un fait cependant nous reste acquis : le
chlorétone est certainement un hypnotique plus puissant que l’hydrate de
chloral.

Les expériences entreprises sur le lapin nous permettront, ainsi que

nous allons le voir, d'ajouter que le chlorétone est aussi infiniment plus
dangereux.

Car chez les animaux à sang chaud la résorption est beaucoup plus
active, et le peu de solubilité de l’acétone-chloroforme n'empêche plus sa
pénétration rapide dans le sang. Ici la différence de solubilité n’entre plus
en Jeu; aussi les résultats obtenus sont-ils identiques à ceux que nous ont
fournis les essais sur les poissons, attestant ainsi la grande valeur de ce
genre d’expérimentation.

Avant de commencer les essais avec le chlorétone, il était absolument
nécessaire de déterminer les doses efficace et létale de I’hydrate de chloral
chez le lapin. Il n’existe dans toute la littérature pharmacologique aucune
donnée exacte à ce sujet. Ce fait est d'autant plus extraordinaire qu’il y a

peu de substances qui aïent été aussi souvent étudiées que l’hydrate de
chloral (1).

Expériences avec l’hydrate de chloral sur le lapin.

Dans la relation de ces essais il ne sera naturellement fait mention que des
différents degrés de l'état d’hypnose atteints par l'animal à la suite de l'ingestion du
médicament. Les autres phénomènes sont trop connus pour être reproduits ici.

1) Lapin de 3220 gr. Dose d’hydrate de chloral : 0,31 gr. par kilogr.
10h.55/, 1 gr. de substance dans 20 c.c. d'eau, per os.
11h.30'. Torpeur; l'animal se couche sur le côté et présente une certaine
tendance à sommeiller.
11h.35'. à 12 h. Sommeille.
12h. Se reveille.
2 h. 50'. Est entièrement rétabli. «
2) Lapin de 3564 gr. Dose : 0,334 gr. par kilogr.
9 h. 25’. 1,19 gr. d’hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d’eau, per os.
g h. 35!. Torpeur; se laisse facilement hypnotiser.
9 h. 40". Sommeille ; ne reste pas encore dans toutes les positions où on le place.
10h. Dort légèrement. Conserve toute les positions qu'on lui donne.
10h. 12'. Ne fait plus que sommeiller.
10h. 15/. Se remue ; sommeille à peine.

10h. 20!, Somnolence plus prononcée.

(1) WALTON a trouvé comme dose létale de l'hydrate de chloral, r gramme pour un
lapin de 1500 grammes. Cette dose est évidemment trop faible; en injectant le médicament
dans l'intestin, comme le fait cet auteur, on obtient une résorption beaucoup trop
rapide, et un effet toxique exagéré. (Arch. für Exp. Path. und Pharm. Bd. XV, p. 425.)

LE CHLORÉTONE 85

10h. 30'. Il n’y a plus que de la torpeur.
11h. 43!. L'animal n'est que difficillement hypnotisable.
12h. 30’. Réveil complet.
3) Lapin de 2322 gr. Dose : 0,334 gr. par kilogr.
10h. 45!. 0,773 gr. d’hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
11 b. 5". Trés hypnotisable.
11h.10!. Forte tendance à sommeiiler. Reste dans toutes les positions qu'on
lui donne.
11h.12!. à 11 h. 3o/, Somnolence.
11h. 35". Sommeil léger. Ne réagit qu'à une forte excitation.
11h.40". Sommeil assez profond ; les réflexes ne sont pas éteints. Réagit à peine,
même aux plus fortes excitations. |
12h. Quelques mouvements.
12h. 15/. Ne fait plus que sommeiller.
2 h. 50'. Réveillé.
4) Lapin de 3402 gr. Dose : 0,334 gr. par kilogr.
3h. 26’. 1,14 gr. d' hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
3h. 37’. Hypnotisme facile. Torpeur ; forte tendance à sommeiller.
3h. 40'. Sommeille.
3h. 55’. Commence a dormir.
4h. 5. Dort légèrement.
4 h. 20'. Dort bien.
4 h. 30'. Sommeil assez profond : ne ressent plus les excitations ordinaires.
5h. 15'. Dort profondement.
5h 3o!. Ne fait plus que sommciller.
5h. 40!. Commence à se réveiller.
5) Lapin de 3000 gr. Dose : 0,356 gr. par kilo. |
10h. 19/. 1,07 gr. d'hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
10h. 30'. Torpeur ; facile a hypnotiser.
10h, 38’. Sommeille; n'est pas loin de dormir.
10h. 42'. Dort assez profondément.
toh. 48'. Dort ferme.
11h.15'. Quelques mouvements.
11.h.17/. Continue å dormir jusqu'à 12 h. 30'. Le sommeil est très profond.
12h. 30!. L'animal se réveille.
6) Lapin de 3200 gr. Dose : 0,384 gr. par kilo.
gh. 43'. 1,23 gr.d’ hydrate de chloral, per os.
10h. Sommeille. |
10 h. 7". Dort légèrement.
10h.15'. Dort bien.
10h. 25. Dort ferme.
11h.55/. Ne fait plus que sommeiller.
12 h. 5". Est presque éveillé.
2 h. 5o!. Réveil complet,
7) Lapin de 3172 gr. Dose : 0,384 gr. par kilogr.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 8

86 E. Impens

8 h. 49'. 1.22 gr. d'hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
g h. 20’. Sommeille.
9 h. 25'. Sommeil léger.
10 h. 2'. Dort ferme jusqu'à 11 h. 55'.
11h. 55'. Se remue.
12 h. 10'. Ne fait plus que sommeiller.
12h. 12'. Rėéveillé.
8) Lapin de 2446 gr. Dose : 0,773 gr. par kilo.
gh. 52!. 1.89 gr. d'hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
10 h. 5/. Dort ferme jusqu'à 3 h. 55'.
4 h. 10/. Ne fait plus que sommeiller.
5h. Se remet lentement.
6h. Reveil.
9) Lapin de 1797 gr. Dose: 0,964 gr. par kilo.
9 h. 49/. 1,73 gr. d'hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
toh. Dort ferme jusqu'à 2 h. 45!. |
2 h. 45". Sommeille.
3h. Commence à se réveiller,
10) Lapin de 2389 gr. Dose : 1,15 gr. par kilo.
2h. 56’. 2,76 gr. d’ hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
3h. 6/. Dort ferme jusqu'au soir. Lendemain rétabli.
11) Lapin de 1652 gr. Dose : 1,34 gr. par kilo.
g h. 22!. 2,22 er. d’hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
9 h. 30'. Dort ferme jusqu'au soir. Lendemain, entièrement remis.
12) Lapin de 1254 gr. Dose : 1,54 gr. par kilo.
10h. 28". 1,93 gr. d'hydrate de chloral dissout dans 20 c.c. d'eau, per os.
10h. 40". Dort ferme.
3h. Dort toujours ; respiration lente; coeur faible; pression sancuine basse.
3h. go’. Mort.

J'ai cru indispensable de relater ces essais en aussi grand nombre,
pour que l'on puisse bien se rendre compte de la réalité des résultats que
j'ai obtenus et également, pour que les auteurs, qui, dans leurs expériences
sur la toxicité d'un médicament, négligent de faire connaitre le poids
exact des animaux qu'ils ont employés, comprennent le peu d'utilité de
leur travail. |

De tous ces essais que j'a entrepris, nous pouvons conclure que,
chez le lapin la dose efficace de l'hydrate de chloral est de 0,356 gr. par
kilo. On pourrait même dire 0,334 gr.; mais avec cette quantité l'effet
n'est pas aussi certain et Je préfère m'en tenir à la première de ces doses.
L'hydrate de chloral est moins dangereux pour le lapin que pour la
grenouille. Aussi voyons nous qu'il est nécessaire d'atteindre 1,54 gr. par

kilogr. pour amener une issue fatale,

LE CHLORÉTONE 87

Le rapport entre la dose efficace et la dose mortelle est donc ici de
14 4,32.
Comment se comporte maintenant le chlorétone ? Les expériences qui

vont suivre nous édifieront à ce sujet d'une façon complète.

Essais sur le lapin avec le chlorétone.

1) Lapin de 3100 gr. Dose : 0,0644 gr. de chlorétone par kilogr. Cette dose est restée
absolument sans effet.
2) Lapin de 3300 gr. Dose : 0,091 gr. par kilogr.
3h. 5’. 0,3 gr. de chloretone en suspension dans 35 c.c. d'eau additionnée de
2 c.c. d'alcool, afin de faciliter quelque peu la dissolution. Le tout
administré per os.
3 h. 50'. Légère tendance à sommeiller.
3 h. 59'. Somnolence légère.

4 h. 10". Somnolence prononcée.
4 h. 55. Sommeil très léger qui ne dure que quelques instants.
5 h. 10/. Ne fait que sommeiller. Température anale : 390.
5 h. 20’. Sommeil très léger.
6h. Simple somnolence. Lendemain : remis.
3) Lapin de 3300 gr. Dose : 0,121 gr. par kilogr.
3h. 5'. 0,4 gr. de chlorétone, per os, administré de la même façon que plus haut.
3h. 27'. Très hypnotisable. Température 3902.
3h. 50'. Mouvements incertains; tendance à dormir.
3 h. 59'. Somnolence.
4h. 5'. Dort profondément. Globe oculaire mou, par conséquent, pression
sanguine basse. Température : 379. Respiration lente et faible.
4h. 55'. Le sommeil est moins bon.
6h. L'animal ne dort plus que très légèrement.
Lendemain, 9 h. Le lapin dort encore; quand on le secoue fortement, il se
réveille.
10h. Réveil complet. Les mouvements cependant sont pour ainsi dire
impossibles, il persiste une parésie très forte des membres. La
respiration cst toujours faible, et la température anale est inferieure
à 34,50. Et cependant dès le début de la narcose, l'animal avait été
placé dans un lieu chauffé à 300.
12h. Se rétablit peu à peu.
Sh. Commence a courir; la température est montée à 370.
4) Lapin de 3000 gr. Dose : 0,2 gr. par kilo.
toh. 45'. 0,6 gr. de chlorétone, per os.

1th. 30’. Sommeil ; respiration ralentic.
2 h. 30'. Dort ferme; globe oculaire trés mou; pression sanguine basse ; respira-

tion mauvaise; température : 35,50.
4h. 23", Méme état; température 34,80.
6h. Température en dessous de 34.50. Lendemain au matin, dort encore;

pression sanguine misérable. Température : 35,80. Au soir : rétabli.

88 E. Impens

5) Lapin de 2700 gr. Dose: 0,185 gr. par kilogr.

Ce lapin a servi a une expérience sur la respiration dont les résultats seront
relatés plus loin. Je ne reproduis ici que les observations se
rapportant à la narcose et à l'état général.

g h. 42'. 0,5 gr. de chlorétone, per os.

gh. 48!. Dort ferme.

10h. La respiration devient moins ample; la pression sanguine plus basse.

11 D. Le globe oculaire est très mou ; le pouls est faible et bat 176 a la minute.
La température est en dessous de 34,50.

Cet état se prolonge jusqu'au lendemain soir en s'empirant; la température,
quoique l'animal ait été mis dans un endroit très chaud reste
inférieure à 34,50; le cœur est faible; il se manifeste une diarrhée
abondante. Le surlendemain, le lapin commence à se rétablir; la
température anale est de 37,70; il persiste encore toujours une assez
forte parésie des membres.

6) Lapin de 3280 gr. Dose : 0,213 gr. par kilogr.

9 h. 27!. 0,7 gr. de chlorétone, per os.

g h. 32'. Sommeille.

g h. 35!. Dort ferme.

10h. 20’. Respiration ralentie et moins ample. Globe oculaire mou; battements
du cœur plus faibles ; température : 37,350.

11h.20!. Respiration misérable : fréquence : 20 a la minute.

12h. Température : inférieure à 34,50; respiration difhcile; râles humides
dans toute la poitrine; probablement ocdéme; 18 inspirations
seulement à la minute; œil absolument mou; cœur pour ainsi
imperceptible à la palpation.

rh. Mort.

7) Lapin de 2300 gr. Dose: 0,26 gr. par kilo. Ce lapin aservi également a un essai sur la
respiration.

toh. 52'. 0,6 gr. de chloretone, per os.

11h, 7'. Dort ferme.

11h.15/. La respiration devient plus lente et plus faible ; l'œil est mou.

2 h. 59'. La respiration est très mauvaise; la température est inférieure à 84.50.

3h. 5'. La pression sanguine devient de plus en plus basse et le cœur de plus
en plus faible. Cet état persiste jusqu'au surlendemain et se termine
par la mort.

Résumons les faits acquis à la suite de cette série d'essais.

La dose efficace du chlorétone est de 0,121 gr. par kilogr.; la dose
létale de 0,213 gr. Or nous avons vu que ces mêmes doses étaient pour
Vhydrate de chloral, respectivement 0,356 et 1,54 gr. par kilogr.

Le chlorétone est donc 2,94 fois aussi actif que hydrate de chloral
et 7,22 fois aussi toxique. Par conséquent le rapport entre la dose efficace
et la dose létale est de 7 å 7,76, de sorte que nous pouvons affirmer que

l'acétone-chloroforme est 2 fois et 1/2 aussi dangereux que l'hydrate de

LE CHLORÉTONE 89

chloral. Ce rapport de 1 à 1,76 correspond assez exactement à ce que nous
avons trouvé pour le poisson. Il n'y a donc pour ainsi dire presque pas
de jeu entre la dose capable de produire la narcose et celle qui amène une
issue fatale.

Le sommeil ne s'obtient qu'en exposant l'organisme à un danger
immédiat.

La dose efficace peut etre considérée comme une dose déjà toxique.

Et il n'en est pas ainsi seulement chez le lapin. Le chlorétone est tout

aussi dangereux pour le chien, aussi qu’en font foi les essais suivants :

Expériences sur le chien avec le chlorétone.

1) Chienne de 8300 gr. Dose : 0,12 gr. par kilogr.

4h. So’. ı gr. dechloretone avec 2 c.c. d’alcool et 35 c.c d’eau per os.

5h. La marche devient vaccillante.

5 h. 10!. Tendance à sommeiller.

5h. 30’. Sommeille leyerement. '

6h, 10!. Même état; ne parvient pas à dormir. Lendemain : la marche est
encore toujours incertaine. Pas de narcose.

2) Chienne de 7050 gr. Dose : 0,142 gr. par kilogr. |

9h. 27'. 1 gr. de chlorétone per os.

gh. 32’. Vacille. |

9 h. 35'. Dort ferme.

11h. Dort toujours; respiration ralentie; globe oculaire plus mou, par
conséquent abaissement de la pression artérielle.

12h. 16’. Dort encore; température : 35.69.

Vers le soir l'animal se remet. Le lendemain son état s’empire : torpeur; parésie
des membres; tremblement général, inappétence complète. Le sur-
lendemain la situation ne s'améliore pas. On est obligé de tenir
l'animal dans un endroit très chaud et de lui donner à l'aide de la
sonde œsophagienne du lait pour l'alimenter du moins quelque peu.
La température est encore de 37,70. Le quatrième jour enfin
la chienne est suffisamment rétablie pour pouvoir courir et prendre
elle-même sa nourriture. Température : 3809.

3) Chien de 21 kilos. Dose : 0,23g gr. par kilogr.

10 h. 5/. 5 gr. de chlorétone per os.

10 h. 7! 30". Dort ferme Respiration : 36 inspirations à la minute.

11h. 30!, 28 inspirations à la minute. Globe oculaire très mou, pression artérielle
basse.

1rh.50!. 24 inspirations a la minute.

2h. 50’. 18 inspirations à la minute. Cœur faible.

5h. 10 inspirations a la minute; cœur à peine perceptible a la palpation.

5h. 39. 8 inspirations ala minute.

6h. 6 inspirations à la minute. Pauses assez longues entre les mouvements

respiratoires qui sont groupes par 2 et 3.

go E. IMpeNs

6h. 15!. Respiration nulle. Mort apparante.

6h. 30!. De nouveau quelques mouvements respiratoires. Mort dans la soiree.

La dose efficace est pour le chien quelque peu plus élevée que pour
le lapin; elle est de 0,142 gr. par kilo. La dose létale est de 0,238 gr. de
sorte que ces deux quantités sont entre elles comme z est à 1,68. La
proportion est encore moins favorable que chez le lapin!

Qui donc en présence d’une pareille toxicité se hasarderait à préco-
niser l'emploi du chlorétone comme hypnotique ?

Maintenant que nous avons établi la valeur toxique du médicament,
passons a un examen plus détaillé de son action.

En dehors des phénomènes de la narcose, l’altération fonctionnelle
qui saute la première aux yeux, est celle de la respiration. Ainsi que l'on
a eu l’occasion de l’observer dans les divers essais entrepris sur les
poissons, les grenouilles, les lapins et les chiens, cette fonction de l'orga-
nisme cst régulièrement atteinte par le chlorétone. Pas de sommeil sans
arrèt complet de la respiration chez les animaux à sang froid, et de même
sans diminution parfois considérable de la fréquence et de l'amplitude
des mouvements respiratoires chez les animaux à sang chaud.

Deux expériences à ce sujet démontreront clairement la chose.

Essais sur la respiration avec le chlorétone.
1) Lapin de 2700 gr.

Fréquence Volume Volume

Temps en jo secondes expiréen3osccondes par expiration Divers
9 h. 23! 19 | 525: C:C: 27,6 C.c.
9 h. 34! 17 440 C.C. 25,8 C.c.
9 h. 36’ 16 415 C.C. 25,9 C.C.
9 h. 38' 16 410 C.C. 25,6 C.c. Respiration normale.
g h. 39! 16 415 C.C. 25,9 C.C.
gh. go! 16 430 C.C. 26,8 C.c.
9 h. 42! 0,5 gr. de chloretone per os.
9 h. 48' Dort ferme.
g h. 52! 17 440 C.C. 25,8 C.C.
9 h. 56! 19 380 c.c. 2I,I C.C.
roh. 2! 19 365-C:c: 19,2 C.C.
1oh. 8! 19 348 c.c. 18,3 C.c.
10 h. 14/ 19 330 c.c. 17.3 CC;
10 h. 28! 17 290 C.C. I7 C.C.
10 h. 45! 15 ZI I EEC. 18,3 c.c.
10 h. So! 16 299 Ce: 15,9 C.C.
11 h. 16 265 c.c. 16,5 C.c.
11 h. ro! 14 240 C.C. 1721.06
11 h. 20! 12 190 C.C, 15,8 c.c.

LE CHLORÉTONE gI

Tenmps a ondes ex aien und es en Divers
12 he 10 140 C.C. 14 C.C.
12 h. 15! 9 117 C.C. 13-6,

2h. 5o! 9 110 C.C. 12,2 C.C.

4 h. 9 105 C.C. 107 Cc:

6h. Io 102 C.C. 10,2 C.C.

2) Lapin de 2300 gr.

Temps ir Mondes ET ion Divers
18 425 C.C. 23,6 c.c. Respiration normale.
10 h. 52! 0,6 gr. de chloretone per os.
11h. 7!
11 h. 15' 18 390 c.c. 21,6 C.c.
11 h. 17! 18 385 c.c. 21,6 C.C.
11 h. 30! 16 320 c.c. 20 C.C.
11 h. 38' 17 335 c.c. 19,7 C.C.
it h. 55! 16 295 C.C. 18,4 C.C.
2h. 59! 10 130 C.c. 13 cc.
3h. 2/ 11 135 c.c. 12,5 C.C.
3h. 5! 9 115 C.C. 12,8 c.c.

Au début de la narcose, la fréquence respiratoire est peu influencée;
elle peut même être accélérée, ainsi qu’on le remarque dans le premier
essai. Plus tard cependant elle tombe notablement sous la normale. Cette
diminution de fréquence est d'environ yo 2}, et plus. Quant à l'amplitude,
elle est réduite dès le commencement : le volume total d’air expiré par
minute et le volume partiel de chaque expiration diminuent considérable-
ment. La réduction du volume total dépasse 7o °/, et celle du volume
partiel 60 °/.. On conçoit que dans de pareilles conditions l’aération
pulmonaire doit être très médiocre. Il est vrai que la plupart des hypno-
tiques restreignent la fonction respiratoire, soit en réduisant le besoin
d'oxygène par suite du repos qu’ils procurent à l’organisme, soit en
agissant en même temps sur le bulbe rachidien directement. Mais il faut
dire aussi que pour maints d'entre cux cette influence est assez minime;
certains narcotiques même, tout en abaissant la fréquence, augmentent le
volume de chaque inspiration, provoquant ainsi une respiration lente
et profonde. Cette dernière modification des mouvements respiratoires
peut être considérée comme éminemment favorable à la ventilation
alveolaire.

Les deux essais que nous venons de relater nous prouvent à lévidence
qu'il n’en est pas ainsi pour le chlorétone. Nous devons au contraire

admettre pour Jui une action directement paralysante sur le centre

92 E. IMPENS

respiratoire. On pourrait objecter cependant, que la diminution de la
consommation d'oxygène, diminution qui est considérable, comme nous le
verrons plus loin, est une cause suffisante pour expliquer la forte réduction
de la respiration que nous avons observée. Mais attendu que, chez le
poisson et la grenouille, la narcose est constamment accompagnée d'une
suppression totale des mouvements respiratoires et est précédée, chez
la grenouille particulièrement, de certains phénomènes d’incoordination
qui accusent indubitablement une influence paralysante sur la moelle
allongée(1), 11 est impossible de nier que le chlorétone ne possède aussi un
action nocive sur le centre respiratoire.

L'acétone-chloroforme partage d’ailleurs cette propriété désavanta-
geuse avec l’hydrate de chloral, auquel il ressemble d’ailleurs en tous
points, à cette différence près cependant qu'il est encore beaucoup plus
toxique.

-© Comme l'hydrate de chloral, il paralyse aussi les centres vasomoteurs.
Lors des essais sur les grenouilles, nous avons cu l’occasion d'observer au
microscope la forte dilatation des vaisseaux qu'il produit. De même que
CERVELLO a remarqué que le sommeil chloralique est toujours accompagné
d’un notable abaissement de la pression du sang, dû aussi bien à l'action
rasodilatatrice qu'à l'action cardiaque, de même on peut conclure
de l'ensemble des expértences que j'ai faites, que le chlorétone ne produit
jamais la narcose sans réduire considérablement la pression arterielle. La
mollesse du globe oculaire des lapins et des chiens endormis sous
l'influence de ce médicament était déjà un signe qui ne laissait aucun doute
à cet égard. Il était toutefois indispensable de confirmer le fait à l’aide d'un

essai au kymographe de Lupwic.

Essai sur la pression sanguine.

Lapin de 2300 gr.

Temps Pression en mm. de hg. Divers
g h. 32! 124 mm.

oh. 33! 120 mm.

g h. 34! 116 mm.

9 h. 35! 116 mm.

g h. 36! 118 mm. Pression normale.

9 h. 37! 116 mm.

9 h. 38! 116 mm.

9 h. 39/ 116 mm.

(1) Comme l'impossibilité de se relever de la positon dorsale, malgré les plus grands
efforts, par exemple,

LE CHLORÉTONE 93

Temps Pression en mm. de hg. Divers

oh. 44! 0,6 gr. de chlorétone per os. 0,26 gr. par kilogr.
gh. So! Dort ferme.

gh. 55! 56 mm.

gh. 57! 60 mm.

gh. 58’ 58 mm.
10 h. 58 mm.
10h. 4! 68 mm.
ıch. 7' 68 mm. Respirations très lente.
10 h. ro! 60 mm.
10h. 15! 60 mm. Les battements du cœur deviennent fort lents; la

respiration se ralentit de plusen plus; la pression du

sang tombe rapidement à zéro.

La dose employée était évidemment trop grande; cette expérience
a été entreprise à un moment auquel je ne soupçonnais pas encore la
toxicité énergique du chlorétone. C'est du reste à la suite de cette
observation dévoilant toute la valeur nocive du médicament, que j’entre-
pris cette étude.

Lorsque j'eus établi plus tard les doses efficace et létale de la
substance, je fis un second essai sur la pression sanguine, au cours duquel
Jadministrai une quantité de chiorétonc justement suffisante pour amener
la narcose. De cette manière j'éliminais toutes les objections que l’on
aurait pu faire à mon premier essai. Il n'y avait certainement aucun doute
que le résultat ne fùt le même; car nous avons eu suffisamment l’occasion
de remarquer qu’à dose faible à peine capable de produire un sommeil
profond, le chlorétone cause la même mollesse du globe oculaire qu’à
dose plus forte, et par conséquent abaisse la pression sanguine d'une
facon plutôt dangereuse.

Voici d’ailleurs les résultats du second essai.

Lapin de 2070 gr.

Temps Pression en mm. de hg. Divers

9 h. 30! 128 mm.

gh. 33! 132 mm.

9h. 36! 132 mm. Pression normale.

gh. 38! 130 mm.

9 h. 40! 128 mm.

9 h. 46! 0,311 gr. de chloretone per os = 0,15 gr. par kilogr.
gh. 56! Torpeur ; se couche sur le cote.
10 h. 10! Sommeille.
10 h. 20! Dort légèrement.
toh, 25! Dort: mais pas profondément. Réagit encore à des

excitations d'intensité moyenne.

94 E. IMPENS

Temps Pression en mm. de hg. Divers
10 h. 26! zo mm.
10 h. 27! 76 mm.
10 h. 28' 82 mm.
10 h. 29! 82 mm.
10 h. 30! 83 mm.
10 h. 31! 68 mm.
10 h. 32! 72 mm.
10 h. 33/ 73 mm.
10 h. 34! 72 mm.
10 h. 35! 73 mm.
10 h. 36’ 73 mm. Respiration ralentie. L'animal dort assez bien, mais pas

encore profondément. Plustard, vers11h.le sommeil

devient plus ferme.

Ainsi donc à une dose ne produisant pas encore un sommeil très
ferme, le chlorétone fait tomber la pression sanguine de 128 mm. à 73 mm.!
Voilà qui confirme singulièrement notre premier essai.

Cette abaissement considérable de la pression artérielle est en majeure
partie dù à la dilatation des vaisseaux; celle-ci est énorme et l’on doit
avouer que l'accumulation du sang dans les vaisseaux dilatés ne peut avoir
qu'une influence néfaste sur l'activité du cœur. Celui-ci, d’ailleurs, n'est
pas à l'abri des atteintes du chlorétone non plus. Nous nous en assurerons
dans la suite. Cet hypnotique est donc tout aussi peu recommandable
dans les affections cardiaques que son congénère lhydrate de chloral.

La vasodilatation produite par le chlorétone n’est pas due à une action
périphérique. Elle est d’origine centrale, ainsi que le prouve l'expérience
ci-jointe :

Circulation artificielle chez une grenouille décapitée et dont la mælle
épinière a été préalablement détruite.

Le cœur est mis à nu; les orcillettes sont largement ouvertes; la canule amenant
le liquide qui doit circuler dans les vaisseaux, est introduite dans l'aorte gauche.

1) Circulation de solution physiologique de chlorure de sodium à 0,9 0/0. Quantites
circulant par minute : en moyenne : 4,5 c.c.

2) Circulation de la même solution additionnée de o,r 0/0 de chlorétone. Quantités
circulant par minute: 4,1 — 3 — 2,9 — 3,5 — 4,2 — 4,1 — 4,2 — 3,5 — 4,2 — 4,1 — 4,1
— 4,3 — 3,8 — 3,9 — 4 — 3,9 — 3,1 — 4 — 4.1 c.c. Ainsi en moyenne : 3,8 c.c.

3) Circulation de la solution physiologique, comme contrôle. Quantités circulant

par minute; en moyenne 5 c.c.
Il est donc bien évident que le chlorétone ne dilate pas les vaisseaux

par action directe sur ceux-ci; au contraire il semble tendre plutôt à

diminuer leur calibre. Si ce médicament produit une vasodilatation

LE CHLORÉTONE 95

considérable, ainsi que nous l'avons pu constäter dans toutes nosexpériences
antérieures, nous sommes donc forcés d'admettre qu’il amène en para-
lysant les centres vasomoteurs. Mais ce n'est pas là le seul facteur de
l'abaissement de la pression sanguine. L’action du chlorétone sur le
cœur doit entrer également en ligne de compte.

Il n’y avait certainement pas de doute que son influence ne fut loin
d'être favorable; l’expérimentation nous a cependant montré qu'elle n’est
pas tout-à-fait aussi déplorable que celle de l’hydrate de chloral.

Essais sur le cœur isolé de grenouiile.

Ces expériences ont été entreprises a l aide de l'appareil de WILLIAMs, avec les
moditications que j'ai décrites dans ma publication sur l'aspirine, qui a paru dans le
Journal Médical de Bruxelles au début de cette année.

1) Avec le chlorétone.

Charge Surcharge Volume expulsé en ro pulsations ‘Travail par ro pulsations

II C. oc. 2.9 EC. o gr. centim.
» IO C. 2,7 C.C. 27 »
» 20 C. 2,4 C.C. 45 »
» 30 c. -1,95 C.C. 58,5 »
» 35 c. 1,8 c.c. 63 »
» 40 C. 1,6 C.C. 64 »
» 45 C. 1,3 C.C. 58,5 »
» oc. 2,9 C.C. o »

Addition au liquide nutritif de 0,026 °/o de chlorétone ; cette concentration est très

faible, car la concentration nécessaire pour produire la narcose chez la grenouille est de
0,04 olo.

IIC. oc. 2:9: :C,C; o gr. centim.
» Io C. 2,7 CC: 27 »
» 20 C. 24: EC: 48 »
» 30 cC. 2 ‘CC: 60 »
» 35 c. | 1,8 c.c. 63 »
» 40 C. 1,35 c.c. 54 »
» oc. 2,7 €. o »

Le maximum de travail est resté le méme: 63 gr. centim. Mais la force
du cœur est diminuée ; normalement le cœur parvenait à élever 1,6 c.c. de
liquide à 40 cent. de hauteur; avec le chlorétone il ne parvient plus à
élever à cette hauteur que 1,35 c.c. Le volume du pouls est peu changé;
vers la fin de l'expérience toutefois il semble un peu réduit; il tombe
de 2,9 c.c. à 2,7 C.C.

Nous pouvons donc dire qu’à faible dose le chlorétone diminue la

í ;
orce absolue du cœur sans influencer beaucoup le volume du pouls.

96 E. IMPENS

Gare Surcharge Volume cxpulsé en rto puls. Fréquence Travail par 10 pulsations
12:C: oc. 3,7: CC. 26 à la minute o gr. centim.
» 10 C. 3,7: (CC: » » » 37 »
» 20 C. JSS EE, » » » 71 »
» 30 c. 3,25 C.€. D) » » 97,9 »
» 40 C. 2,9 C.C. » » » 116 »
» 45 Cc. 2,5 C.C. 25 » » 112,5 »
» oc. 3:79 CC: D » o »
Addition au liquide nutritif de 0,052 0/o de chloretone.
» oc. 2 “CC 22 D » O »
» oc. 1,5 C.C: 12 » » o »
» oc. O C.C. o » » o »
Circulation du sang normal.
» oc. 3,7 exc. 24 D » o »
» 40 C. 2,9 C.C. » » » 116 »
Circulation de liquide nutritif avec 0,052 0/o de chloretone.
» oc, 3,1 C.C. 16 » » o »
» oc. 2,9 C.C. 16 » » O »
» oc. 1,5 C.C. 14 D » Oo »

Arrét en diastole.

A dose plus forte le chlorétone diminue par conséquent la fréquence,
le volume des pulsations et la force absolue du cœur; c'est une paralysie

cardiaque se terminant plus ou moins rapidement par un arrèt en diastole.

2) Avec l'hydrate de chloral.

A
C a Surcharge Volume par 10 pulsation2 Fréquence Travail par 10 pulsations
Io C. oc. di CC 28 à la minute o gr. centim.

» 10 C. 3- OC: » » » 30 »
» 20 C. 2,0: CC: » » » 52 »
» 30 c. 2,65 c.c. D » » 795 »
» 40 C. 2,45 C.C. » » D 98 »
» 45 C. 2:1 ccc, » » » 94,9 »
» oc. 3,1 C.C. D D » Oo »

Addition au liquide nutritif de 0,045 0/0 d'hydrate de chloral, quantité équimolé-
culaire å 0,052 0/0 de chlorétone.
» oc. 1,5 C.C. 12 D » o »
o oc. 0,75 C.C. 6 » » o »

Arrét en diastole.

R)
Charge Surcharge Volume par ro pulsations Fréquence Travail par ro pulsations
2:6; OC. 2 C6, 50 à la minute o gr. centim.

» 10 C. 2 c.c. » » » 20 »

» 20 C. 1,6 c.c. D » » 32 »

D 30 c. 1:3 EC, » » » 39 »

LE CHLORÉTONE 97

Charge Surcharge Volume par ro pulsations Fréquence Trrvail par 10 pulsations
539 Cs 35c. LL CC: 5o à la minute 38,5 gr. centim.
» 40 C. 0,9 C.c. D » » 36 »
» Oc. a EC: D X » O »

Addition au liquide nutritif de 0,0225 °'o d’hydrate de chloral, quantité équimolé-

culaire 4 0,026 °/o de chlorétone.

» oc. 1,8 c.c. » » » Oo »
» 10 C. 1,7 C.C. D » » 17 »
» 20 C. 1,2 C.C. » » » 24 »
» 30 c. . 0,72 C.C. » » » 22,5 »
» oc. 1.8 C.C. » » » o »

Circulation de liquide nutritif normal.
» O C. 2 C.C. » » » oO »

» 30 c. 1,2. C20: » » » 36 »

L'hydrate de chloral, à faible dose, réduit la force absolue du cœur et
le volume de chaque pulsation; a plus forte dose, il produit l'arrêt en
diastole. L'action de cette hypnotique sur le cœur et celle du chlorétone
sont donc analogues; le chlorétone est seulement, a faible concentration,
un peu moins nocif; mais puisque, pour produire la narcose, il nous faut
employer une dose fort rapprochée de la dose létale, cette différence
stfface et, en réalité, le chlorétone est aussi néfaste pour l’activité
cardiaque que l'hydrate de chloral.

Le chlorétone n’est pas seulement un poison pour certains organes,
en particulier, c’est également un poison pour le protoplasme cellulaire. Il
restreint, il paralyse la nutrition intime des tissus; 1l réduit les oxydations
non pas comme tous les hypnotiques proportionellement au repos qu'ils
procurent à l'organisme, mais d’une manière exagérée, dangereuse, indiquant
nettement que la vitalité même des éléments cellulaires est entreprise.

Que l’on se rappelle la chute énorme de la température, mème à la
suite de doses suffisant à peine à produire le sommeil! La quantité de
chlorétone la plus petite qui puisse amener l'hypnose, o,121 gr. par
kilogr., chez le lapin, fait tomber la température au dessous de 34,5!
Est-ce là une action thérapeutique ? Mais les hypnotiques les plus dangereux
nc produisent pareil effet, que lorsqu'ils sont administrés à dose exagtrée,
à dose toxique! Que l'on se remémore aussi, l’état déplorable dans lequel
se trouvent après leur réveil les animaux qui ont subi la narcose du
chlorétone! Ce sommeil est suivi, mème quand le médicament n’a été
donné qu'à une dose justement suffisante pour le provoquer, d'un état
parétique général, d'une sorte de déchéance vitale si prononcée que la
narcose semble n'être qu'un phénomène secondaire greffé sur une intoxi-

Cation profonde des éléments primordiaux de l'organisme.

98 E. IMPENS

Je ne citerai comme illustration de ce fait. que l’exemple de la chienne
ala quelle j’administrai 0,142 gr. de chlorétone par kilogr., la dose la plus
faible qui soit encore efficace. Après un sommeil de quelques heures, dont
elle s'était complètement réveillée, survint une période de marasme
caractérisée par de la torpeur, de la paralysie des membres surtout,
de l'hypothermie ct de l’inappétance, période qui se prolongea pendant
plusieurs jours et aurait certainement conduit l’animal à la mort, si ces
symptomes n'avaient été combattus par une alimentation forcée et le
maintien du sujet dans une atmosphère chaude.

L'énorme hypothermie que l’on observe à la suite de l’ingestion du
chlorétone procède donc de deux causes : d’abord de la vasodilatation
considérable qui s’établit ct par conséquent de la forte augmentation du
rayonnement de la chalcur animale; ensuite de la réduction même dans
la production de cette chaleur, par diminution des oxydations, par
paralysie protoplasmique.

Un cssai mettra nettement ce dernier facteur en lumière.

Essai sur la consommation d'oxygène à la suite de l’ingestion du chlorétone.

Lapin de 3400 gr. Consommation normale :

Temps Consommation totale Consommation par $ min. Consommation par minute’

10 h. xo! O C.C.

10 h. 15! FD: CC: 175 c.c.

ıo h. 20' 350 c.c. 175 C.C.

10 h. 25! 530 c.c. 180 c.c.

10 h. 30' 750 C.C. 220 C.C.

10 h. 35’ 975 C.C. 225 C.C;

10 h. 40/ 1185 c.c. 210 C.C.

10 h. 45’ 1335 c.v. 150 C.C.

10 h. 5o! 1520 C.C. 185 c.c. En moyenne donc : 38 c.c. par minute.

10 h. 56! 0.5 er. de chlorétone per os; cela fait 0,147 gr. par kilogramme.

11h. 4! Commence à dormir; résolution musculaire ; température : 300.

ıı h. ı5' o c.c. O C.C.
11 h. 20! 145 CG 145 C.C.
11h. 25! 295 c.c. 150 C.C.
1r h. 30' 400 C.C 165 c.c.
11 h. 35' 645 c.c. 185 c.c.
11 h. 40! 820 C.C. 175 C.C.
11 h. 45! 970 C.C. 150 C.C.
11 h. So! 1130 C.C. 160 C.c.
ıı h. 55’ 1260 C.C. 130 C.c.
12h. 1420 C.C. 160 c.c.

2h. 5! 1565 C.C. 145 C.C.
12 h. 10! 1720.6C, 1576.04

LE CHLORÉTONE 99

Temps Consommation totale Consommation par 5 min. Consommation par minute
12 h. 15/ 1865 c.c. 145 C.C. En moyenne donc : 31 c.c. par minute.
À ce moment le lapin dort ferme; température : 36,90.

2 h. So! Même état ; température : au dessous de 34,50.

3h. 20! o c.c. o C.C.
3h. 25! 90 C.c. 90 C.C.
3h. 30! 175 C.C, 85 c.c.
3h. 35! 270 C.C. 95 c.c.
3h. 40' 380 c.c. 95 c.c.
3h. 45! 445 C.C. 90 C.C.
3h. So! 550 C.c. 110 C.C.
3h. 55 660 c.c. 105 c.c.
4h. 745 C.C. 85 c.c.
43h. 5! 840 c.c. 95 C.C. En moyenne : 18,7 c.c. par minute.

Pendant la première heure après l'ingestion la consommation
d'oxygène est tombée de 38 c.c. à 3r c.c.; de 4 à 5 heures plus tard elle
Sabaisse encore a 18,7 cc. Elle a par conséquent été réduite de plus
de 50 0j, !

Une telle diminution des oxydations ne peut s'expliquer que par une
action directe sur le protoplasme. C'est le même phénomène que GEPPERT
a observé pour l'acide cyanhydrique.

Il est certain que le repos seul ne pourrait produire une pareille
chute de la consommation d'oxygène; ce qui prouve d'ailleurs que le
protosplasme lui-même est atteint dans sa fonction respiratoire, c'est que
le lendemain, alors que le lapin est réveillé et se livre aux quelques
mouvements que lui permet l’état de parésie dans lequel il se trouve, la
température anale persiste quand mème au dessous de 34,50. Et cela
malgré le maintient de l'animal dans une atmosphère chaude de 28 à 30

degrés.

Si nous résumons maintenant les divers résultats auxquels nous
Sommes arrivés dans les expériences qui font le sujet de cette publication,
nous sommes conduits aux conclusions suivantes :

1) Le quotien: de toxicité du chlorétone est, chez les animaux à sang

I I |
à — —- tandisque pour l'hydrate de chloral ce même

chaud, de
de 1,76 1,68

quotient n’est que de

4,32
Le chlorétone est donc 2 ef 1/2 fois aussi toxique que ce dernier
hypnotique.

2) À très faible dose et au début de son action, le chlorétonc est sans

100 E. Impexs

influence sur la fréquence respiratoire; mais il diminue l’amplitude des
inspirations. A dose moyenne, capable de produire un forte narcose, il
réduit la fréquence de 40 °/o, le volume total respiré par minute de 70 %o
et le volume de chaque inspiration de 60 °/o. Il restreint donc considérablement
la ventilation pulmonaire. |

3) Le chlorétonc paralyse les centres vasomoteurs et amène une forte
dilatation des vaisseaux. Celle-ci a comme suite un chute notable de la pression
sanguine : cette chute est d'environ 43 t/o, à une dose à peine efficace.

4) La vasodilatation n’est pas scule à causer cet abaissement de la
pression artérielle. Le chlorétone paralyse également le cœur. Cette action
cardiaque est à petite dose un peu plus faible que celle de l’hydrate de
chloral; mais à la dose qu'il faut administrer pour amener une hypnose
quelque peu pronencée, elle est vraisemblablement tout aussi intense.

5) La narcose du chlorétone est accompagnée d'une baisse de la
température au dessous de 34,5° chez le lapin, même à la dose efficace
la plus faible. Cette chute de la température n'est pas due seulement à
une augmentation de rayonnement calorique, mais aussi à une action
paralysante directe sur le protoplasme cellulaire.

6) Cette influence sur le protoplasme se manifeste nettement encore
par l’état de marasme dans lequel les animaux demeurent, longtemps même
aprés le reveil.

Enfin l'expérience prouve également que le chlorétone restreint la
consommation d'oxygène de plus de 50 °/o. Il est donc bien évident que la
fonction respiratoire du protoplasme est lésée.

7) En un point toutefois, le chlorétone est supérieur à l'hydrate de
chloral : il est moins irritant et possède quelques faibles propriétés
anesthésiques. Ce facteur cependant ne peut entrer en considération, en
présence de la haute toxicité du médicament et de son action néfaste, non
seulement sur les fonctions principales de l'organisme, mais encore sur le
protoplasme lui-même.

Nous pouvons donc affirmer que le chlorétone est un narcotique dangereux,

beaucoup plus dangercux que l'hydrate de chloral.

Eberfeld, 8 novembre 1900.

AUS DEM INSTITUT FÜR EXPERIMENTELLE THERAPIE IN FRANKFURT A/M.
(Dir. GEHEIMRATH Pror. P. EHRLICH).

Ueber Blutimmunitat

VON

Ernest F. BASHFORD M. B. CH. B.

Grocers Research Scholar an der Universitit Edinburgh.

In einer Mittheilung über Blutimmunität berichtet Professor Pout
(Pour, Ueber Blutimmunität, Arch. internat. de Pharmacodyn. et de Thér.
VII, S. ı) über einige Versuche, die nach sciner Ansicht geeignet sind,
die Grundlagen der modernen Immunitätslehre zu erschüttern. « \Venn
man die Entwicklung der modernen Immunitätslchre verfolgt, äussert er,
so bemerkt man mit einem Gefühl des Unbehagens, wie zur Erklärung und
Zusammenfassung an sich richtig beobachteter Thatsachen in endloser
Folge neue hypothetische Kräfte und Principien als bestehend ange-
nommen werden; ich verweise nur auf die Termini: Alexine, Toxoide,
Epitoxoide, Leucocydine, Lysine, Addimente, Seitenketten, haptophore
Gruppe, u. s. w. ad infinitum. Gegentiber derartigen Gruppirungen
besteht das Bedürfnis, jene Naturerscheinungen dem chemischen Ver-
ständnis nahe zu bringen. »

Auf eine Kritik dieser Aeusserungen kann umso cher verzichtet
werden, als gerade jetzt die wissenschaftliche Ausgestaltung des Immuni-
lätsgebietes in einer lebhaften, von dieser Kritik wohl kaum gefährdeten
Vorwärtsbewegung sich befindet. Gerade die specifischen Verankerungs-
erscheinungen, die sich zwischen dem auslösenden Agens und dem
tesultirenden Antikörper ergeben und welche nur im Sinne der

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 9

102 Ernest F. BASHFORbD

Enrricn’schen Seitenketten-Theorie zu verstehen sind, ermöglichen einen
klaren Einblick in den Mechanismus der Erzeugung der Antikörper.

Ich gehe nun zu den eigenen Untersuchungen Ponr’s über.

Pour hat von einem (!) Kaninchen nach einer ıo-tägigen Behandlung
mit im Gänzen 0,06 gr. Solanin ein Blutserum erhalten, welches die
rothen Blutkörperchen des Kaninchens gegen die haemolytische Wirkung
des Solanin etwa zchnfach stärker schützte, als das Serum der von Pont
zur Controlle benutzten normalen Kaninchen. Es ist dieses Resultat sehr
auffällig, da bisher alle Bemühungen, gegen wohldefinirte und insbe-
sondere gegen crystallisirende Verbindungen durch Immunisirung
Antikörper zu erzeugen, vergeblich verlaufen sind.

Ich habe nun zunächst die Versuche der Solanin-Immunisirung genau
nach den Angaben von Ponr wiederholt. Ich habe ferner die Immunisi-
rung weiter fortgesetzt mit steigenden und grösseren Dosen Solanin, als
Pour seinem Kaninchen injiciert hat und weiterhin in analoger Weise
gegen Saponin die Immunisirung von Kaninchen versucht. Es gelang
aber in keinem Falle (vier Kaninchen mit Solanin, zehn mit Saponin), ein
Serum zu erhalten, das im Vergleich mit dem normalen eine erhöhte
Schutzkraft besass. Ich glaube daher, nach dem vollkommen negativen
Ausfall meiner Versuche, dass in dem einen Falle Ponr.’s irgend welche
Zufälligkeiten störend eingegriffen haben.

Pour hat dann die Frage aufgeworfen, ob der « Schutzkörper »
in den Urin überginge. Er fand in der That, dass der Urin, welcher eine
stark saure Reaktion hatte, cine deutliche hemmende Wirkung gegen
Solanin besass. Da diese aber durch Neutralisiren verloren ging und
andrerseits, worauf noch zurückzukommen ist, basisches phosphorsaures
Natron eine stark hemmende Wirkung gegenüber Solanın ausübte,
folgert Pont, dass der Schutzkörper aus dem Blut in den Harn überge-
treten sei und nichts anderes darstellte, als saures Phosphat. Wenn diese
Anschauung richtig wäre, hätte schwaches Alkalisiren die Wirkung des
Antisolanin-Scrum aufheben müssen. Leider hat Pour diesen unum-
gänglich nothwendigen Control-Versuch nicht angestellt. Wenn auch
anzunehmen ist, dass Mangel an Blutserum an dieser Unterlassung Schuld
trägt, so ist doch nicht zu verstehen, warum bei der anscheinend schnell
und leicht erfolgten Immunisierung sich Pont nicht die kleine Mühe
genommen hat, mit Hilfe cines zweiten Thieres die so erhebliche Lücke

auszufüllen.

UEBER BLUTIMMUNITÄT 103

Auf jeden Fall kann man behaupten, dass dieser eine Versuch,
welcher die ganze moderne Immunitätslehre sozusagen ad absurdum

führen soll, selbst auf vollkommen schwanken Füssen steht.

Il.

Pout hat constatirt, dass die Wirkung des Solanin, auf Erythrocyten
nicht nur durch saures Phosphat, sondern auch durch saures schwefelsaures
Natrium aufgehoben wird, während ein anderes dem Solanin toxikologisch
nahc stehendes Glycosid, das Saponin, durch diese Salze nicht beeinflusst
wird. Diese Versuche sind leicht zu bestätigen und es liess sich weiterhin
zeigen, dass die gleiche Hemmung der haemolytischen Wirkung des
Solanin auch freien Säuren zukommt. Ebensowenig wie das Saponin
werden Cyclamin und Digitalin beeinflusst.

Ich habe bei meinen Versuchen zuerst die von Ponr angegebene
Solaninacctatlösung angewandt; später wurde aber, da die Herstellung
absolut gleichmässiger Lösungen des Solaninacetats schwierig ist, nur das

reine erystallisirte Chlorhydrat des Solanin verwandt.

Wirkung des crystallisierten Solaninchlor-
hydrats (1) in 0,85 0/o Kochsalz gelöst, zu
ıc.c. 50'o Kaninchen Blut (von Serum welche t/100 Normal-HCl enthält.
befreit) zugesetzt.

Wirkung desselben in Kochsalzlösung,

0,1 9 10 C.C. 0,1 %o 10 c.c. = O wasserklar
9 C.C. gcc.=0 »
8 c.c. 8c.c. —=0 » centrifugiert
7 Cc: TEC=O »
6 c.c. 6 c.c. = 0 » nach
5 c.c. 506,0 »
4 C.C. 4c.c = Spur gelöst ı Stunde.
3c.c. ) sofort complet gelöst. 3c c. = sehr wenig
2 C.C. 2C.C. — mässig j
I C.C. ıc.c.= fast complet
0,75 0,75 — in 7 min. complet.
0,50 0.50 = in 3 min. complet.
0,35 0,35 = sofort complet.
0,25 0,25 = in3 min. complet.
0,15 ° 0,15 = fastcompletnacheiner Stunde
9,01 0/0 1,00 = in 5 min. complet gelöst. 0,01 0/0 1,00 = wasserklar
0.75 = nach 24 Stunden fast gelöst. 0,75 = » |
0,50 =: » mässig. 0,50 = » | nach
0,35. » sehr wenig. 0,35 = » 25 Stunden.
De » Spürchen gelöst 0,26 = » |
0,15 = » O O,15 = »

(t) Solaninchlorhydrat, wenn in 2 0/o und höherer Concentration verwendet, zeigt
auch erhebliche Abschwächung der hacmolytischen Wirkung. Die Reaction dieser
Lösungen auf Lackmus ist sauer,

104 ERNEST F. BASHFORD

Schon bei dem ersten Versuche wurde ein eigenthümliches Resultat
erzielt, welches zeigte, dass der Einfluss von Säure auf Gift doch in
anderem Sinne verläuft, als der von Antitoxin auf Toxin. Es zeigte sich
zunächst, dass von einer frisch hergestellten Lösung von Solaninacetat
0,000 025 gr. genügt, um ı c.c. Aufschwemmung von serumfreien
Blutkörperchen des Kaninchens sofort vollkommen aufzulösen. \Vurde
dagegen das Quantum der Solaninlösung gesteigert, so nahm die lösende
Wirkung immer mehr ab, derart, dass bei Zusatz von 0,0025 bis 0,01 (also
der 400 fachen lösenden Dosis) überhaupt nicht die mindeste Spur von
Lösung auch nach längerer Zeit aufgetreten war.

Ein solches Verhalten kann bei Neutralisirung von Toxin-Antitoxin-
Gemischen nicht zur Beobachtung kommen ; stellt man z. B. von Diph-
therie-Toxin und Antitoxin eine Mischung her, von der eine bestimmte
Menge ein Mcerschweinchen tédtet, so tritt bei Injection z. B. des zehn-
fachen Multiplums stets der Tod und zwar mit erheblicher Beschleunigung
ein. Es deuten diese Versuche naturgemäss darauf hin, dass die Alkalı-
nitäts- resp. die Säureverhältnisse an dem Ablauf der Versuche im
höchsten Grade betheiligt sind.

Für eine genauere Untersuchung empfiehlt es sich, nicht nur die von
Ponr ausschliesslich gebrauchte 5 ®/oige Blutverdünnung zu benutzen,
sondern nebenher eine 5 °/sige Blutsuspension, die aus abcentrifugirten
Blutkörperchen hergestellt und mithin frei von dem, einen gewissen
Schutz ausübenden Serum ist. Es wurde nun festgestellt, dass man von
einer 0,1 °/oigen Lösung von Solaninchlorhydrat 0,25 c.c. auf 1,0 c.c. der
5 0/, Blutaufschwemmung zufügen muss, um vollständige Auflösung zu
erhalten. Es wurde nun weiter versucht, den Einfluss festzustellen,
welcher den Alkalinität-Verhältnissen bei dem Lösungsvorgang zukommt
und ich habe zunächst diejenige Dosis von Ammoniak, Natrium-Hydrat
und Carbonat, alkalischen Phosphat, u. s. w., welche an und für sich auf
die rothen Blutkörperchen keine schädigende Wirkung ausübt, festgestellt.
In einem derartigen mit 1/1000 Normal-NaOH versetzten Gemische
wirkt aber schon eine 12-fach geringere Dosis als die oben angegebene
Solaninchlorhydrat lösend. Analoge Versuche wurden mit sauren Salzen
und Säuren angestellt, die im Gegensatz hierzu eine erhebliche Schutz-

kraft derselben ergaben.

= se fa ce

UEBER BLUTIMMUNITÄT 105

a a a a RE A D er eue mie

COMPLET LÖSENDE DosIs NACH ZUSATZ VON

EY COSIOE 1 c.c. 0,85 */, kochsalz 1cC.1'1000 NaOH ı c.c. 1/1000 Normal HCl
Controlle Na OH = v,000 04 HC1= 0,000 0365
a e a : 0,000 005 0,000 005 0,000 005
Saponin 0,000 025 0,000 025 0,000 025
Digitalin . 0,000 050 0,000 050 0,000 050
Solaninchlorhydrat | 0,000 33 0,000 025 0,001 000

Wir schen also, dass die toxische Kraft des Solaninchlorhydrats
erhöht wird durch Alkalien, verringert aber und bei grösseren Mengen
aufgehoben wird durch Säuren und saure Salze.

Diese Resultate führen zu der Vorstellung, dass auf die Erythrocyten
nur freies Solanin, nicht aber die Solanin-Salze schädlich wirken, ganz
wie dies bei so vielen Alkalien und Basen der Fall ist. So wirkt Ammoniak
Schr ätzend, Ammoniumchlorhydrat dagegen nicht. Zu denselben Ergeb-
nissen gelangte HEpon (HEDON : Sur l'action des glucosides et les conditions du
milieu qui la favorisent où l'empéchent. Compt. rend. Soc. de Biol. 4 août 1900,
N° 28). Von dieser Anschauung aus erklären sich alle die beobachteten
Erscheinungen auf das ungezwungenste.

Die Solaninsalze, insbesondere diejenigen schwacher Säuren, disso-
clieren in Lösungen theilweise. Es kommt daher die der Dissociationsquote
entsprechende Menge freien Solanin zur Action. Fügt man Säure hinzu,
so wird je nach der Menge und Avidität der Säure die Dissociation
verringert oder aufgehoben und hierdurch auch die haemolytische Wir-
kung in demselben Sinne beeinflusst. Alkalien wirken umgckehrt, indem
sie entsprechend der Stärke der Avidität das Solaninsalz zersetzen und
die nur als solche wirksame Basis in Freiheit setzen. In ganz demselben
Sinne äussert sich auch Overton (OvEerTON : Ueber die osmotischen
Eigenschaften der Zelle. Zeitschr. für physik. Chem. XII. 207). « Die
Salze der Alkaloide wirken auf Pflanzenzellen weit weniger giftig, als die
freien Alkaloide und zwar wirken dieselben überhaupt nur deswegen, weil
sie mehr oder weniger hydrolytisch zersetzt sind. Ein geringer Zusatz von
freier Säure, welche die hydrolytische Zerlegung zurückdrängt, hebt ihre
Giftigkeit vollständig auf. »

So erklärt sich auch, dass die Schutzkraft der Säuren bei den unter-
suchten Glycosiden, Solanin, Saponin, Digitalin und Cyclamin, aus-
schliesslich dem Solanin gegenüber eintritt, dadurch, dass von diesen fünf
Stoffen nur das Solanin den für die Salzbildung benôthigten Ammoniakrest

enthält. Wenn also Pour sagt : « Ferner gelingt es leicht, aus den

106 Ernest F. BASHFORD

Solanin-Phosphatgemengen, die keine Blutkörperchen-Lösungen bedin-
gen, (somit nach der geläufigen Nomenclatur den Immun- oder Schutz-
körper enthalten), durch Behandlung mit Alkohol, Lösung des Alkohol-
rückstandes mit Wasser, nach Ammoniakzusatz Solanin auszufäüllen », so
ist das ja chemisch eine ganz selbstverständliche Sache, die gar keiner
besonderen Versuche bedürfte. Es wird, ob man mit Phosphat oder
Säure arbeitet, eben das betreffende Solanınsalz entstehen, dessen wässe-
rige Lösung chemisch dann durch Ammoniak (unter Abscheidung von
Solanin) zersetzt wird.

Wenn aber Ponı. aus diesem Versuche den Schluss zieht, « es besteht
für diesen Fall der Blutimmunität gar keine chemische Beziehung
zwischen Toxin und Antitoxin », so ist derselbe nach dem Gesagten
durchaus hinfällig, da eben in der Salzbildung das wesentlich entgiftende
Princip gelegen ist und Pour. in seinem Alkohol-Extract nur das Salz
des Solanins hatte, aus dem natürlich durch Ammoniakzusatz die Solanın-
basc in Freiheit gezetzt wurde.

Es handelt sich also bei den Ponr.schen Versuchen um ganz einfache
und längst bekannte Verhältnisse, die einen näheren Einblick in das

eigentliche Wesen der Immunität nicht erwarten lassen.

II.

Ich möchte bei dieser Gelegenheit auch darauf hinweisen, dass
derartige Verhältnisse schon längst bekannt sind, da schon seit 14 Jahren
experimentelle Versuche von PFEFFER vorliegen, die den Einfluss von
Säuren auf die intraccelluläre Speicherung zeigen.

In seiner Arbeit über die Aufnahme von Anilinfarben in lebende
Zellen (Untersuchungen aus dem Botan. Institut zu Tübingen, II, Heft 2
1886) hat Prerrer die so leicht controllirbare Aufnahme von Farbstoffen
als Reagens benutzt, um die Stoft-Aufnahme und Stoff-Abgabe näher zu
studiren. Er fand, dass Pflanzenzellen aus dünnen Farbstofflösungen eine
Reihe basischer Farbstoffe schnell und leicht aufnehmen.

Speciell für das Methylenblau stellte er durch ausgedehnte Versuche
fest, dass der Säuregchalt der Lösung die Farbaufnahme hindert. So
unterblieb die Färbung der Wurzel von Lemna minor, welche sich in
einer Lösung von 0,0001 °o Metliylenblau befand, der o,or Citronen-
säure zugesetzt war, vollständig, während ohne diesen Zusatz der Farbstoff
angchiiuft wurde. Es wurde ferner festgestellt, dass die Säure die Lebens-
thätigkeit der Zelle nicht störte und dass andrerseits dieselbe Wirkung

auch durch andere Säuren oder saure Salze erreicht wurde.

UEBER BLUTIMMUNITAT 107

Dass es sich bei diesen Versuchen etwa nicht darum handelte, dass
die für die Diffusion massgebenden Grenzmembranen für den Farbstoff
undurchgängig werden, wie dies Pour anzunehmen scheint, folgt aus
weiteren Versuchen von PFEFFER, in denen vorher gefärbten Pflanzen-
zellen durch die gleiche, physiologisch indifferente Säuerung der Farbstoff
leicht und relativ schnell entzogen wird.

Sehr instructiv sind auch in dieser Richtung die mit Neutralroth
angestellten Versuche. Das Ncutralroth ist ein leicht dissociationsfähiger
Farbstoff, von dem durch Enrrich festgestellt ist, dass er die Granula
vieler Zellen vital färbt. Während aber die Lösung des Chlorhydrats schön
fuchsinfarben ist, zeigt die Färbung der Granula (von ganz vereinzelten
Ausnahmen abgesehen) eine deutlich orangerothe Färbung, welche zeigt,
dass die Granula nicht das Farbsalz, sondern die Farbbasis aufgenommen
haben. Wir haben also hier den gleichen Fall, wie er von OVERTON für
Alkaloide und von Pon. für das Solanin festgestellt wurde.

In einem Schlusswort sagt Pont : « Die Blutzellen sind umspült
vom schädigenden Agens und erkranken trotzdem nicht. Diese merkwür-
dige Erscheinung zu erklären, vermag ich derzeit nicht : hier müssen noch
weitere Versuche über die Permeabilität der rothen Blutkörperchen bei
Aenderung der Reaction des Menstruums angestellt werden ». Es ergiebt
sich aus dem oben Gesagten, dass ganz analoge Erscheinungen längst
bekannt und in volkommen befriedigender Weise erklärt worden sind.
Wenn also Pour, dem die angeführte Literatur offenbar entgangen ist,
eine neue Art der Gift-Immunität durch eine physikalische Hemmung des
Gifteintritts in die sonst empfindliche Zelle annimmt, so erscheint eine
solche Annahme durch seine eigenen Versuche in keiner Weise bewiesen.
Dagegen muss hier ein Versuch von He£pon angeführt werden, welcher
diesem Autor dafür zu sprechen scheint, dass durch die Säure-Wirkung
die rothen Blutkörperchen eine Schädigung ihrer -Structur erfahren.
H£vox behandelt die rothen Blutköperchen mit Säure, centrifugirt dieselbe
und suspendirt sie in physiologischer Kochsalzlösung. Auch diese rothen
Blutkörperchen zeigten gegen Solanin eine erhöhte Resistenz, die von
HEDox auf eine Veränderung der Structur bezogen wurde. Wir haben
diese Versuche von H£pvox wiederholt und im Wesentlichen bestätigt;
wir fanden aber weiterhin, dass die mit !Yıoon Normal-Salzsäure
behandelten Blutkörperchen gegenüber dem Cyclamin, Saponin, Digitalin
Ihre vollkommen normale Empfindlichkeit bewahrt hatten. Wenn man
nun bedenkt, dass sich (nach Kosert und PErres : Arbeiten des pharma-

kologischen Instituts zu Dorpat Bd. V. 1586-1891) die letztgenannten

108 ERNEST F. BASHFORD

Glucoside pharmakologisch und in ihrem allgemeinen Verhalten (Diffusion)
ganz analog dem Solanin (PErLeEs : Pharmakologie des Solanins. Arch. f. exp.
Path. u. Pharmak. Bd. XXVI p. 88, ı890) verhalten, so wird man
unwillkürlich zu der Annahme gedrängt, dass es sich bei HEpon nicht
um eine wesentliche Structur-Veränderung handelte, die das Eindringen
des Giftes oder die Wirkung der Lysin verhindert, sondern um Reste
von Säure, die in den Zellen zurückgeblieben sind und die nach dem oben
Gesagten die Wirkung des Solanin durch die Salzbildung aufheben. Dem
entspricht auch meine Beobachtung, dass nach öfterem Waschen der mit
Säure behandelten Blutkörperchen mit Kochsalzlösung die Empfind-
lichkeit gegen Solanin wieder zunimmt. Für diese Betrachtungsweise
ist es ganz gleichgiltig, ob die Säure nur mechanisch von den rothen
Blutkörperchen festgehalten wird, oder ob sie zum Theil an denselben
eine chemische Bindung erfährt (z. B. zu Acidalbumin), die ihr immer

noch ermöglicht, nach Art eines sauren Salzes Affinitäten zu äussern.

IV.

Endlich führt dann noch Pon. einige wiederum unvollständige
Versuche an, die beweisen sollen, dass auch bei den Immunisirungs-Vor-
gängen durch Aalserum die sauren Phosphate eine Rolle spielen. Pout
hat festgestellt, dass bei einem (!) mit Aalserum immunisirten Kaninchen
das Serum eine 25-fache tödtliche Dosis Aalgift neutralisiren kann. (Die
Zahl 250 von Pont beruht auf einem Rechenfchler). Dabei zeigte das
Serum eine mässige Herabsetzung der Alkalinität. Da nun PonHr auf
Grund der noch zu besprechenden Versuche einen hemmenden Einfluss
des sauren Natriumphosphats gegenüber dem Aalgift bewiesen glaubte,
ist es für ihn sicher erwiesen, dass die Alkalescenz- Verminderung bei dem
Schutz eine, wenn auch nicht ausschliessliche Bedeutung besitzt. Die
Concurrenz eines anderen Factors schliesst er aus dem Umstande, dass
durch Alkalinisirung die Schutzwirkung nicht verloren geht.

Die Anschauungen von Pont über die Schutzwirkung sind nur ın
einem Versuch dadurch experimentell bestätigt, dass auf einen c.c. der
Blutaufschwemmung, der mit 0,03 Aalserum (cin Multiplum der tédtlichen
Dosis), versetzt war, wenn 0,1 saures Natriumphosphat zugefiigt wurde,
keine lösende Wirkung mehr ausgeübt wurde. Die hemmende Wirkung
findet aber hier in einer 10 °/, Lösung von Natriumphosphat statt. Es ist
dies eine Salzconcentration, die sich so weit von der Salzconcentration,
die im Blut vorkommen kann, entfernt, dass von einer Beziehung dieser

Befunde auf vitale Vorgänge gar keine Rede sein kann. Ich habe daher

UEBER BLUTIMMUNITÄT 109

Versuche mit schwächeren Phosphatlösungen angestellt und constatirt,
dass ein Zusatz von 7 °/. saurem Phosphat die Auflösung der rothen
Blutkörperchen nicht nur nicht verhindert, sondern sogar begünstigt. Es
folgt hieraus, dass bei dem Immunserum die Annahme Ponr’s, dass hier
das saure Phosphat eine Rolle spiele, ohne jeden Anhalt ist und dass
man nicht fehl geht, wenn man die Schutzwirkung ausschliesslich auf
den specifischen, von Camus und Grey (1), KosseL(2), u. A. studirten

Antikörper zurückführt.

Frankfurt a] Main, Nov. 24", 1900.

are
(1) Arch. internat. de Phamacodyn. et de Ther., Bd. V., p. 247.

(2) Berl. klin. Wochenschr., Bd. II. 1898, p. 14.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VII. 10

Ueber Jodoformnachweis und Jodoformzersetzung

VON

Dr men. C. H. L. SCHMIDT,

pract. Arzt, pro physicatu approb.,

in Ludwigslust !/Mecklenburg.

Im Novemberheft der « Zeitschrift für Untersuchung der Nahrungs-
und Genussmittel, sowie der Gebrauchsgegenstände » Jahrgang 1898,
giebt L. v. STUBENRAUCH ein Verfahren zum Nachweis von Jodoform in
wässerigen Flüssigkeiten an. Dasselbe ist im Wesentlichen cin colori-
metrisches und gelingt nur dann, wenn Jodalkali, Jodwasserstoff oder
jodhaltige organische Verbindung in geringen Mengen ncben dem
Jodoform vorhanden sind. Es besteht darin, dass unter den angegebenen
Voraussetzungen Zusatz von Stärke und salpetriger Säure geringe
Blaufärbung der zu untersuchenden Lösung hervorruft, dass aber nach
Abspaltung des Jods aus dem Jodoform durch Reductionsmittel (Zink-
staub und Essigsäure) auf Zusatz von Stärke und salpetriger Säure eine
dem abgespaltenen Jod entsprechende, stärkere Farbenreaction eintritt.
Je stärker bei Zunahme des Gehalts an Jodalkali, Jodwasserstoff etc. die
erstere Reaction ausfällt, um so weniger wird es bei gleichbleibendem
Jodoformgehalt môglich sein, einen Unterschied in der Färbungsintensität
vor und nach dem Zusatz von Reductionsmitteln zu constatieren, also
Jodoform nachzuweisen. |

Durch folgende Versuche bin ich auf eine Methode gekommen, die
für alle Fälle genügt:

Il. Eine Jodlösung (mehrere Tropfen Jodtinctur in roo c.c. Wasser
gelöst) wird mit etwas frisch gekochter Stärke versetzt : starke Bläuung
der Lösung, die auf Zusatz von Natriumnitrit und verdünnter Schwefel-

säure bei durchfallendem Licht als noch intensiver blau sich erkennen

112 C. H. L. Scumipt

lässt. Durch starkes Ansiuern mit Schwefelsdure wird nun nach My tits')),
BonponnEau (2) und Ducr.aux(3) Jod als Jodstärke ausgefällt. Man filtrirt,
das wasserklare Filtrat zeigt mit Silbernitrat weder in der Kälte noch beim
Erhitzen die geringste Trübung, auch giebt weiterer Zusatz von Stärke
und salpetriger Säure keine Farbenreaction, sodass anzunehmen ist, dass
durch die angewandten Reagentien Jod und Jodwasserstoffsäure aus der
Lösung vollständig entfernt sind. — Zusatz von Zinkstaub zu dem Filtrat
ist der nächste Act meiner Methode(4). Wie zu erwarten, zeigt sich keine
Bläuung, sondern nur graue Opalescenz, wie sie einer mit etwas Zinkstaub
versetzten und geschüttelten Stärkelösung entspricht. Da die Schwefel-
säure einem dreifachen Zweck dient «) der Entwicklung von salpetriger
Säure aus Natriumnitrit $) der Ausfillung des Jods als Jodstärke +) der
Entwicklung von Wasserstoff aus Zink zur Abspaltung von Jod aus
etwaigem Jodoform(5), so ist stets dafür zu sorgen, dass dieselbe ın
ausreichender Menge zugegen ist. Natriumnitrit (5 °/o Lösung) ist schr
vorsichtig zuzusetzen, da ein Zuviel an salpetriger Säure Jodstärke löst
und das Resultat trübt. Ist dies jedoch einmal geschehen, so kann man
durch Kalilauge die Reaction dem Neutralisationspunkt wieder näher
bringen und die ausfallende Jodstärke wiederum abfiltrieren.

II. Einer Jodlösung wie sub I wird ein kleiner Jodkalikrystall
zugesctzt; mit Stärke wird die Lösung dunkelblau, zeigt dann auf
Anwendung von Natriumnitrit und Schwefelsäure schwarzblaue Fällung;
wird filtriert; die Filtration wird so lange forgesetzt, bis auf Stärke und
salpetrige Säure keine Blaufärbung mehr eintritt. Dann zeigt sich auch bei
Anwendung von Silbernitrat in der Kälte oder beim Kochen mit diesem
Reagens kein Niederschlag von Jodsilber mehr, allerdings eine schwache
weissliche Trübung, die auf Ammoniakzusatz sofort wieder verschwindet.
Demnach ist es gelungen, durch genügenden Zusatz von Stärke eine
Lösung von Jod und Jodwasserstoffsäure mit stärkerem Jodkaligchalt

(schwarzblauc, ganz undurchsichtige Fällung) völlig jodfrei und jodwasser-

(1) Myrius : Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 20, 601.

(2) BONDONNEAU : Bulletin de la Société chimique de Paris, 28, 452.

(3) Duczaux : Zeitschrift für Chemie, herausgegeben von BEILSTEIN, FITTIG und
HuBNER, 1871, 702.

(4) Die Farbenrcaction wird noch schärfer, wenn man mit Zinkstaub kocht, abkühlt,
filtriert und dann Stärke und salpetrige Säure anwendet (bei Anwesenheit von Jodoform
oder anderer organischer Jodverbindung).

(5) Kommt weniger in Betracht, da Zinkstaub mit Wasser gekocht schon Wasser-
stoff entwickelt.

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 113

stofffrei zu machen. Auf Zusatz von Zinkstaub selbstredend keine Farben-
reaction; die Flüssigkeit sicht genau so aus wie eine mit der gleichen
Menge Zınkstaub versetzte Stärkelösung.

III. Eine Jodlösung wie sub I wird mit einem kleinen Jodkalikrystall
und einigen c.c. wässeriger Jodoformlösung {Abkochung von Jodoform
in Wasser) versetzt; mit Stärke allein deutliche Bläuung, die auf Zusatz
von Natriumnitrit und Schwefelsäure bedeutend intensiver wird und sich
als gefällte Jodstärke sammelt; Filtration; das Filtrat sieht klar und
hellbraun aus, wird abermals mit Stärke gefällt. Zweckmässig ist, das
Filter öfter zu wechseln und mit Silbernitrat in der Kälte zu prüfen, ob
eine Trübung entsteht. Die in diesem Falle beiın Kochen stets entstehende
Trübung weist schon auf vorhandenen Jodoformgehalt hin. Ist die
Filtration so lange fortgesetzt, bis auch mit Stärke und salpetriger Säure
keine Bläuung mehr eintritt, dann sind freies Jod, freie Jodwasserstoffsäure
und deren Salze völlig eliminiert. IIiernach wird eine kleine Messerspitze
voll Zinkstaub zu dem Filtrat zugefügt; auf Stärkezusatz langsam
eintretende, mit intensiver Blaufärbung abschliessende Reaction. So sind
aiso geringe Mengen von Jodoform neben grösseren Mengen von Jodalkali
und Jodwasserstoff nachweisbar. Und zwar löst sich die entstehende
Jodstärke in demselben Masse, wie ihr Fällungsmittel, die Schwefelsäure
zu den oben angegebenen Umsetzungen verbraucht wird, mit der
bekannten blauen Farbe auf.

IV. Einige Centigr. Jodoform, das mehrfach abgekocht und aus-
gewaschen war, also kein freies, durch Zersetzung am Licht etwa
entstandenes Jod und keine Jodwasserstoffsäure enthielt, werden in 8 c.c.
Wasser suspendiert, 1/2 Stunde im kochenden Wasserbade möglichst bei
Luftabschluss erhitzt d. h. es wird, sobald die Flüssigkeit kocht, das
Reagensglas mit einem einfach durchbohrten Kork verschlossen, durch
denselben eine rechtwinklig gebogene, in eine feine Spitze ausgezogene
Glasröhre gesteckt und letztere abgeschmolzen. Während des Erhitzens
gleitet der Pfropf mehrmals aus dem Glase heraus (vielleicht durch Gas-
entwicklung, cfr. später,) wird aber stets sofort wieder aufgesteckt. Das
schwach gelbe Filtrat zeigt auf Stärkezusatz mässige Blaufärbung, deren
Intensität auf Anwendung von Natriumnitrit und Schwefsäure nahezu die
doppelte wird. Filtration und Zusatz der nötigen Reagentien, bis das
Filtrat mit Stärke und salpetriger Säure sich nicht mehr bläut und
Silbernitrat in der Kälte nicht mehr trübt. Dann Zusatz von Zinkstaub
und Stärke : intensiv blaue Färbung und Fällung von Jodstärke, Die
Jodoformabkochung enthielt demnach ;

114 C. H. L. SCHMIDT

1) gelöstes, in der Kälte ausfallendes Jodoform,

2) freies Jod in geringen Mengen,

3) Jodwasserstoffsäure,

4) gelöstes, in der Kälte nicht ausfällbares Jodoform.

V. Einigen Centigr. Jodoform subt. pulv. (C. A. F. KAHnLBAUUH)
werden in mit Watte verschlossenem Glase mit 6—8 c.c. Wasser unter
beständigem Schütteln mehrere Sekunden lang gekocht. Man lässt abkühlen
und filtriert, fügt Stärke hinzu, ohne Blaufärbung zu erzielen; auf Natrium-
nitrit und Schwefelsäure minimale Bläuung der Stärke; Filtration, bis
Stärke und salpetrige Säure ohne Reaction bleiben; dann Zusatz von
Zinkstaub : deutliche Farbenreaction. Die Jodoformabkochung enthielt
also bei unvollständigem Luftabschluss durch Watte:

1) kein freies Jod,

2) Spuren von Jodwasserstoffsäure,

3) gelöstes Jodoform.

VI. Eine weitere Jodoformwassersuspension wird unter fortwährender
Durchleitung eines ziemlich starken Luftstromes durch die Flüssigkeit
ı/2 Stunde im Glycerinbad auf 100°C erhitzt. Auf Stärke keine Reaktion,
mit Natriumnitrit und Schwefelsäure : dunkelblau, Filtration wie üblich.
Auf Zusatz von Zinkstaub schwache Blaufärbung; VI enthält also

ı) kein freies Jod,

2) Jodwasserstoffsäure,

3) ein wenig gelôstes Jodoform.

VII. Eine gleiche Jodoformmischung wird unter Luftabschluss
(sobald das Kochen beginnt), ohne dass der Pfropf abgleitet, ı/2 Stunde
bei 100°C gehalten, dann abgekühlt und filtriert : mit Stärke ganz
schwache Blaufärbung, auf salpetrige Säure bedeutend intensivere
Blaufärbung als sub VI, ähnlich wie sub IV. Nach Filtration und Zusatz
von Zinkstaub : intensive Blaufärbung. VII enthält demnach :

1) freies Jod in Spuren,

2) Jodwasserstoffsäure in nicht unbedeutenden Mengen,

3) gelöstes Jodoform.

VIII. Einige Centigr. Jodoform werden in möglichst wenig Wasser
(3 c.c.) unter Durchleitung von Luft oberhalb des Flüssigkeitsniveau’s
1,2 Stunde bei 100°C gehalten; filtriert. Mit Stärke keine Reaktion, auf
Natriumnitrit und Schwefelsäure : starke PBlaufärbung. Zusatz von
Zinkstaub zu dem Jodstärkcefiltrat : schöne Farbenreaktion. VIII enthält
demnach :

ı) kein freies Jod,

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 115

2) Jodwasserstoffsäure,

3) gelôstes Jodoform.

IX. Eine Jodoformglycerinemulsion wird unter Watteverschluss auf
100°C 1/2 Stunde lang erhitzt : dann abgekühlt und mit Wasser auf’s
dreifache Volumen gebracht, filtriert (mit Kieselguhr}. Das Filtrat färbt
sich mit Stärke nicht blau; mit Stärke und Natriumnitrit plus Schwefel-
säure tritt blaue Fällung ein; Filtration; Zusatz von Zinkstaub bewirkt
tiefblaue Färbung. IX enthält also :

ı) kein freies Jod,

2) Jodwasserstoffsäure,

3) gelöstes Jodoform (daneben vielleicht andere organische Jod-
verbindung).

X. Eine Jodoformglycerinemulsion wird unter Luftabschluss (sobald
100°C erreicht), 1/2 Stunde auf 100°C erhitzt. Die wie oben verdünnte und
filtrierte Lösung zeigt mit Stärke allein keine Reaktion, auf Zusatz von
salpetriger Säure tiefe Bläuung bis zur Undurchsichtigkeit. F iltration ;
Zinkstaub bewirkt deutliche Blaufärbung. X enthält also :

ı) kein freies Jod,

2) Jodwasserstoffsäure in erheblichen Mengen,

3) Gelöstes Jodoform.

XI. Drei Röhrchen mit Jodoform und Wasser werden ı/2 Stunde auf
100°C erhitzt : durch das erste während des Erhitzens (und schon vorher)
Kohlensäure, durch das zweite Wasserstoff hindurchgeleitet, das dritte nur
mit Watte verschlossen. Glas ı zeigt bei der Analyse nur Spuren von
Jodwasserstoff (schwache Bläuung), Glas 2 tiefblaue Fällung von
Jodstärke auf Stärke und salpetrige Säure; Glas 3 hält die Mitte. Keine der
Mischungen enthält freies Jod, sämtliche gelöstes Jodoform.

XII. Eine Jodoformglycerinmischung (5 gr. CHJs auf ca 5o c.c.
Glycerin) wird in einem Literkolben, aus dem durch getrocknete Kohlen-
säure sämtliche Luft verdrängt ist, im Wasserbade längere Zeit (mehrere
Stunden) auf 100°C erhitzt und während dieser Zeit mittels des Kıpp’schen
Apparates beständig Kohlensäure durchgeleitet. Nimmt man zwecks
Untersuchung auf Joddämpfe das Gefäss einen Augenblick aus dem
Wasserbade heraus, so findet man nichts Positives; untersucht man aber
nach kurzem Erhitzen nochmals, so sind Joddämpfe deutlich sichtbar.
Erklärung : durch das Herausnehmen kühlt sich der Glaskolben ab, saugt
Luft an, die sich mit den stets vorhandenen Jodoformdämpfen mischt
und aus ihnen bei 100°C direkt Jod abspaltet. Man kann die Joddämpfe
auch dadurch erzeugen, dass man nach genügender Durchleitung von

116 | C. H. L. SCHMIDT

Kohlensäure Zu- und Ableitungsrohr des Glaskolbens verschliesst,
letzteren aus dem Wasserbade he aushebt, die Verschlüsse löst, Atmungs-
luft durchbläst und wieder erhitzt. Dieselbe Reaktion tritt ein, wenn man
als Vehikel für das Jodoform nicht Glycerin, sondern Wasser nimmt, noch
besser, wenn man das Jodoform nur leicht mit Wasser anfeuchtet und am
Boden des Gefässes auf möglichst grosse Fläche verteilt. Doch zeigen sich
auch Joddämpfe, wenn trockenes Jodoform mit getrockneter Luft im
Glaskolben auf 100°C erhitzt wird. Es ist also eine dem Jodoform an sich
cigentümliche Reaktion, bei Luftzutritt und einer Temperatur von 100°C
(die ersten Joddämpfe zeigten sich regelmässig bereits bei 80°C) Jod abzu-
spalten, ohne dass die Gegenwart von Wasser oder Glycerin notwendig ist.
Ganz analog wirkt bekanntlich das Sonnenlicht, das bei Gegenwart von
Luft oder Sauerstoff (nicht in einer Stickstoff- oder Kohlensäure-
atmosphäre) aus pulverférmigem Jodoform (Daccommo)(1) direct Jod
frei macht. .

XIII. Fiinf Tropfen Jodtinctur werden zu 5 c.c. Glycerin. pur. gesetzt,
tiichtig geschiittelt und 1 Stunde im kochenden Wasserbade erhitzt. Die
abgekiihlte Probe wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit
schwefligsaurem Natrium das freie Jod abtitriert, die Jodwasserstoffsäure
mit Silberacetat gefällt, dann filtriert. Das so erhaltene Filtrat darf nicht
mit Stärke und salpetriger Säure Blaufärbung und mit Kochsalz (jodfrei!)
nicht mehr weisse Fällung geben; ein Silberüberschuss würde Jodstärke
sofort entfärben und so die Reaktion stören. Sind diese Bedingungen
erfüllt, so kocht man mit etwas Kalilauge und setzt nach dem Abkühlen
Stärke und salpetrige Säure zu : keine Farbenreaktion.

XIV. Acht c.c. Glycerin. pur. werden mit 1,5 c.c. Salzsäure versetzt,
dazu ein kleiner Jodkalikrystall gefügt; tüchtig geschüttelt und ı Stunde
im kochenden Wasserbade erhitzt; dann mit dem gleichen Volumen
Wasser verdünnt. Stärke erzeugt intensive Blaufärbung, die auf Zusatz
von Natriumnitrit und Schwefelsäure in einen kompacten Niederschlag
übergeht. Nach üblicher Weiterbehandlung zeigt das jod- und jodwasser-
stofffreie Filtrat auf Zinkzusatz keine Blaufärbung.

XV. Zehn c.c. Glycerin werden mit 2 Tropfen Jodtinctur versetzt;
hiervon werden 2 c.c. mit Wasser auf 6 c.c. gebracht, durch Schütteln mit
Chloroform (3 c.c.) vom Jod befreit; filtriert; 4 c.c. des Filtrats zeigen
mit Stärke keine Blaufärbung; auf Zusatz von Natriumnitrit und

Schwefelsäure mässig starke Bläuung.

(1) Gazzetta chimica Ital. 1876, 6, 247.

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 117

Die restierenden 8 c.c. Jodglycerinmischung werden ı Stunde im
Wasserbade gekocht, dann 2 c.c. hiervon mit Chloroform stark geschüttelt;
viel geringere Rotfärbung des Chloroforms als oben. Stärke allein bläut
das Filtrat nicht mehr; auf salpetrige Säure entsteht voluminöscer Nieder-
schlag von Jodstärke. Eine dritte Probe wird nach dem Kochen mit
Wasser verdünnt, mit Stärke und salpetriger Säure gefällt, filtriert. Auf
Zinkzusatz keine Reaktion.

XVI. Fünf Tropfen Jodtinctur werden mit 8 c.c. Glycerin. pur.
1/2 Stunde bei 140°C gehalten. Nach dem Abkühlen Verdünnung mit
Wasser, Titration mit schwefligsaurem Natrium, Ausfälllung mit Silber-
acetat, Filtration wie üblich (cfr. XIII), Zusatz von Natriumnitrit und
Schwefelsäure, dann Zinkstaub : deutliche Blaufärbung.

XVII. Fünf c.c. Glycerin mit 2 c.c. Salzsäure und 0,5 gr. Jodkali
werden 1/2 Stunde lang auf 150°C erhitzt. Die mit Wasser verdiinnte
Probe hat deutlichen Geruch nach Allyljodid. Titration mit Natriumsulfit,
Fällung mit Silberacetat, Filtration. Das Filtrat wird mit etwas Kalilauge
gekocht und abgekühlt. Zusatz von Stärke und salpetriger Säure : intensive
Farbenreaktion. Diese Kalikochprobe habe ich schr häufig zum Nachweis
von Jodoform (in Glycerin- und wässerigen Lösungen) angewandt und
für recht zweckmässig befunden. Dieselbe ist auch für den’ Nachweis der
secundaeren und tertiaeren Jodide verwertbar, da ja bekanntlich die
Halogenderivate der Grenzkohlenwasserstofte beim Erhitzen mit Kalium-
hydroxyd das Halogen gegen Hydroxyl austauschen.

XVIII. Wird ein Jodkrystall im Dunkeln in Wasser erwärmt, so
bräunt sich anfangs das Wasser, das Jod löst sich auf; erhitzt man bis
zum Siedepunct, so ist nach kurzem Kochen, wie durch das Misslingen
der Stärkereaktion nachweisbar, sämtliches Jod verschwunden, dagegen
deutliche Jodwasserstoffreaktion (Stärke und salpetrige S'iure blau, mit
Silbernitrat Trübung in der Kälte) vorhanden. Wird dagegen zu einer
wässerigen Jodkalilösung Salzsäure zugesetzt, eine Stunde im Dunkeln bei
100°C erhitzt, so zeigt sich nur ganz minimale Violettfärbung der Stärke,
also freies Jod nur in geringen Spuren, die noch, wie eine spätere Prüfung
ergiebt, von einem geringen Jodgehalt des verwendeten Jodkali herrühren
konnten. Diese beiden Versuche zeigen, dass unter sonst gleichen
Bedingungen (Luftzutritt, 100°C, zeitlich gleiche Dauer der Einwirkung,
möglichster Lichtabschluss) in verdünnten Lösungen die Umwandlung
des Jodes in Jodwasserstoffsäure schneller und ausgicbiger von statten.
geht als der umgekehrte Prozess.

XIX, Kocht man Jod-Jodwasscrstofflésung (einige Tropfen Jodtinctur

118 C. H. L. SCHMIDT

zu 100 c.c. Wasser), etwa 8 c.c. im Reagensglase bis zur Entfärbung,
prüft dann mit Stärke (diese allein bleibt ohne Reaction) und salpetriger
Säure auf Jodwasserstoff, so zeigt diese Lösung eine bedeutend intensivere
Blaufärbung als die gleiche Menge der ursprünglichen, nicht gekochten
Lösung, aus der vorher durch Chloroform das freie Jod ausgeschüttelt
war. Durch das Kochen der Jodlösung hat also eine Anreicherung der
Jodwasserstoffsäure stattgefunden; der übrige Teil des Jods ist beim
Kochen verflüchtigt.

Aus diesen. Versuchen ergeben sich folgende Resultate :

ı) Jodoform spaltet bei 100°C (bei 80° beginnt bereits der Prozess) und
Luftzutritt direct freies Jod ab (cfr. Versuch XII);

2) bei Gegenwart von Wasser oder Glycerin wird unter denselben
Bedingungen das frei werdende Jod zum Teil in Jodwasserstoftfsäure
übergeführt

2J+ H20=2HJ +0;
zum andern Teil verfliichtigt es sich. (cfr. Versuche XV, XVIII, NIX,
IV, V, VI, VIII, IX, XI.) |

3) Jodoform lässt sich in wässerigen Lösungen etc., mag der Gehalt
derselben an Jod, Jodalkali oder Jodwasserstoffsäure nur sehr gering oder
grösser sein, stets in der Weise als organische Jodverbindung darthun,
dass man zunächst durch Stärke das freie Jod, dann durch weiteren
Zusatz von Stärke, Natriumnitrit und Schwefelsäure die Jodwasserstofl-
säure und ihre Salze vollständig als Jodstärke ausfällt, letztere durch
Filtration eliminiert und das klare Filtrat unter genügendem Zusatz von
Stärke, Natriumnitrit und Schwefelsäure mit ein wenig Zinkstaub
reduciert. Auch die Kalikochprobe leistet nach Behandlung der zu
untersuchenden, Jod und Jodalkali enthaltenden T.ösungen mit Natrium-
sulfit und Silberacctat für den Nachweis des Jodoforns in wässerigen und
Glycerinlösungen gute Dienste (cfr. Versuche XIII, XVII, I bis X, XIV,
XV, XVI.)

4) Bei unvollkommenem Luftabschluss (öfterer Lüftung des luftdicht
schliessenden Pfropfes) sind die Bedingungen für die Bildung der
Jodwasserstoftsäure am günstigsten, weil dann bei immerhin genügendem
Sauerstoffvorrat das aus den Jodoformdämpfen frei werdende Jod nur in
minimalen Mengen sich verflüchtigen kann, also zu einem grösseren Teile
als sonst (bei offenem Gefäss) absorbiert wird und zur Jodwasserstoff-
bildung Verwendung findet (cfr. Versuch VII und X.) Die geringsten
Mengen Jodwasserstoffsäure erhielt ich in der Kohlensäureatmosphaere,

ein Beweis dafür, dass in diesem Falle wenig oder — wenn der Versuch sich

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 119

ideal hätte ausführen lassen — gar kein Jod frei wurde (cfr. Versuch XI.)

5) Bis zu einer Temperatur von 100°C (bis etwa 103°) gehen im
Jodoformglycerin(1), ebensowohl wie in Jodoformwassermischungen, mit
dem Jodanteil des Jodoforms keine andern als die genannten chemischen
Veränderungen vor sich; die Bildung der Jodwasserstoffsäure ist ein
secundärer Vorgang; ganz trockenes Jodoform spaltet nur Jod ab.
Insbesondere kann ich die Behauptung v. STUBENRAUCH’s (Monographie:
Das Fodoform und seine Bedeutung für die Gewebe), dass das Jodoform
in der Wärme des strömenden Wasserdampfes durch Glycerin starke
Zersetzung erfahre, nicht bestätigen. Ebensowenig ist es mir bei meinen
zahlreichen Versuchen jemals gelungen, unter den mehrfach angeführten
Bedingungen eine « leichtzerlegbare, wasserlösliche, jodhaltige organische
Verbindung » darzuthun. Deshalb liegt nach meiner Ansicht für Herrn
von STUBENRAUCH Zur Annahme einer solchen Verbindung durchaus kein
Grund vor, ganz abgesehen davon, dass auch ein anderer einschlägiger
Versuch(2), in dem er eine jodhaltige Glycerinverbindung nachgewiesen
haben will, keineswegs einwandfrei erscheint. Er erhitzte nämlich Jodo-
formglycerinmischung 4o Minuten lang bei 98°C, erhielt mit derselben
keine Stärkereaktion, auch nach Ausfällen mit Wasser mit dem Filtrat
innerhalb zweier Tage keine Chloroform-Lichtreaktion; diese letztere erst
auf Zusatz von salpetriger Säure. Ich schliesse hieraus anders als von
STUBENRAUCH. Die Jodoformglycerinmischung enthielt nach meiner An-
sicht : ı) kein freies Jod 2) Jodwasserstoffsäure 3) Gelöstes Jodoform
und gelöstes in der Kälte ausfällbares Jodoform und führe zur Erhärtung
meiner Ansicht noch folgende Schlussversuche an: |

a) ı c.c. einer 0,4 °/o Jodkalilösung wird zu 8 c.c. Wasser hinzugefügt,
einige Tropfen Salzsäure, dann Chloroform zugesetzt, tüchtig geschüttelt
und zur Belichtung hingestellt; |

6) 1 c.c. der gleichen Jodkalilösung wird mit ı c.c. Glycerin und
7 c.c. Wasser versetzt, die Lösung mit Chloroform geschüttelt und ans
Licht gestellt.

In beiden Fällen zeigt das Chloroform noch nach drei Tagen keine
Lichtreaktion, jedoch auf Zusatz von salpetriger Säure und leichtes
Schütteln sofortige Rosafärbung.

u) Durch neuerliche Versuche, die in nächster Zeit veröffentlicht werden sollen,
habe ich allerdings neben dem Jodoform eine zweite recht beständige organische
Jodverbindung in exacter Weise nachgewiesen.

(2) Aerztlicher Praktiker, 18594, NT 26,

120 C. H. L. SCHMIDT

Wäre die Stugenrauch’sche Mischung, anstatt ruhig am Lichte zu
stehen, von vornherein öfter geschüttelt, so hätte das aus dem Jodwasser-
stoff durch Licht- und Sauerstoffwirkung zunächst gerade an dem
entgegengesetzten Pole der Flüssigkeitssäule frei werdende Jod (2HJ + O
= 2] + H:O) sich gründlich mit dem Chloroform mischen, und, wie
zahlreiche von mir angestellte Versuche erweisen, schon nach kurzer Zeit
in genügender Menge gelöst werden müssen, um die bekannte Farben-
reaktion zu geben. Der Schluss ist also leicht : Die jodhaltige Glycerin-
verbindung von STUBENRAUCH’S ist weiter nichts als Jodwasserstoffsäure.

6) Bei Temperaturen über 100°C (140— 150°) entstehen bei Luftzutritt
durch die Einwirkung von Jod einer- und Jodwasserstoffsäure andererseits
auf Glycerin zum Teil bekannte organische Jodverbindungen (Allyljodid,
Isopropyljodid, Dijodhydrin), die aber stets entweder durch Reduction
mit Zinkstaub oder durch die Kalikochprobe leicht nachweisbar sind,
nachdem vorher Jod und Jodwasserstoffsäure, wie üblich, eliminiert
wurden (cfr. Versuche XVI und XVII).

Was bei Temperaturen über 100°C aus der Wechselwirkung zwischen
Jodoform und Glycerin oder aus dem Jodoform allein wird, darüber
behalte ich mir weitere Angaben vor, ferner darüber, ob und inwieweit
es möglich ist, etwaige noch neben dem Jodoform vorhandene organische
Jodverbindungen bez. Jodeiweissverbindungen nach Eliminierung von
Jod und Jodwasserstoffsäure zu identificieren, endlich darüber, was unter
den gewöhnlichen Bedingungen (100°C, Luftzutritt) aus dem Kohlen-

wasserstoffrest des Jodoforms wird.

II.

Nachdem nunmehr die directe Abspaltung des Jods aus dem Jodoform
bei 100°C und Luftzutritt als primärer chemischer Process klargestellt
ist, drängt sich uns die Frage auf: Was wird unter denselben Bedin-
gungen aus dem Kohlenwasserstoffsrest des Jodoforms? Da nun, wie
bekannt, durch Behandlung mit Silbernitrat in Substanz oder in Lösung
Kohlenoxydgas, durch Einwirkung des Sonnenlichtes Kohlensäure aus
dem CH-Rest des CH Js hervorgeht, andererseits aber es uns niemals
gelang, in den restierenden Jodoformwasser- oder Jodoformglycerinab-
kochungen (durch etwaige Reduction von AgNO:) Ameisensäure nachzu-
weisen, so lag von vornherein der Gedanke nahe, dass unter den von uns
angenommenen Bedingungen cbenfalls Kohlenoxyd (das Anhydrid der
Ameisensäure) oder Kohlensäure oder beide Gasarten zugleich aus dem

Kohlenwasserstoffrest des Jodoforms entstehen könnten,

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 121

Die folgenden Versuche, hauptsächlich qualitativer Art, wurden im
chemischen Laboratorium des Dr OTro EBERHARD hieselbst unter beson-
derer Leitung dieses meines verehrten Freundes ausgeführt; sie führten
zu völlig befriedigenden Resultaten, sowie zur Bestätigung der oben
ausgesprochenen Vermutungen. Auf diese Resultate gründe ich eine neue
Methode des Jodoformnachweises.

I. Zum qualitativen Nachweis der entstehenden Kohlensäure wurden
die analytischen Apparate in folgender Weise arrangiert :

I 1I Il IV v VI VII
Gasometer Gefiss Gefiss mit Glaskolben Reagens- 20C.c.1’10 Dieselbe
mit Luft mit © Kalilauge mit glas J'arium- Lösung
gefüllt Kalilauge undliarium- Jodoform- mit etwas hydrat-

hydrat glycerin- Wasser lösung
mischung,

im
Glycerinbad

Die während der Dauer dieses Versuches (4 1/2 Stunden) durch
IV geleitete Luft wurde durch die Vorlagen II und III von Kohlensäure
befreit; V diente zur Aufnahme etwa übergehender Joddämpfe; VI und
VII zur Absorption der durch gleichmässiges Erhitzen (100°C) der
Jodoformglycerinmischung IV vermutlich entstehenden Kohlensäure.
Nach Schluss des Versuches zeigten sich die Barytlösungen VI stark,
VII weniger stark getrübt. Titration mit Normaloxalsäurelösung unter
Anwendung von Phenolphthalein als Indikator ergab 8, 8 mgr. CO:.

II. Zum Nachweis des Kohlenoxyds wurde folgender Apparat
aufgestellt :

I il ITI IV V VI
Gasometer Röhrchen mit Röhrchen mit Jodoform- Röhrchen mit Röhrchen mit
mit Luft Palladium- Wasser glycerin- Wasser Jodkalilésung

chlorur mischung im
Glycerinbad bei
roo°C
VII VIII IX X XI
Phosphorturm Röhrchen mit Pyrogallus- Kupferchlorür Kupferchlorür
Wasser saures Kali

Die sicher kohlenoxydfreie (II bräunte sich nicht) Luft wurde
4 Stunden durch IV bei 100°C durchgeleitet; V und VI dienten zur
Aufnahme von Joddämpfen, IX zur Eliminierung des Luftsauerstoffs.
Um jedoch eine Entwicklung von CO aus IX zu verhindern, ist noch als
VIT ein mit Phosphorstangen dicht gefüllter hoher Glascylinder ein-
geschaltet, in welchem bereits der Sauerstoff der Luft zum grössten Teile
zur Bildung von phosphoriger Säure verbraucht wird. Die in X gelangende
Luft ist, wie auch die Untersuchung einer Probe in Buxre’s Bürette mit
pyrogallussaurem Kali (nach Ausschaltung von X und XI) crgicbt, voll-
ständig sauerstofffrei. Nach 4 Stunden wurden die CusCl2 Lösungen der
Gefässe X und XI ausgekocht und als Resultat 24,3 c.c. Gas in der

122 C. H. L. SCHMIDT

HempreL’schen Bürette aufgefangen. Zur bequemeren Analyse Ueber-
führung des Gasgemisches in Bunte’s Bürette und Verdünnung mit Luft
auf 98,5 c.c.; durch Schütteln mit pyrogallussaurem Kali wird sämtlicher
Saucrstoff absorbiert; die restierenden 19,1 c.c. werden mit ammoniaka-
lischer Kupferchlorürlösung tüchtig geschüttelt ; als Differenz ergeben sich
0,7 c.c. Kohlenoxyd.

III. Zur weiteren Bestätigung des Kohlenoxyds modificierten wir
den Versuch in der Weise, dass wir sämtliche in einer bestimmten Zeit
durchgeleitete Luft (ohne CO:) in einem grösseren Gefäss, das als
Aspirator eingerichtet war, aufflngen und in diesem Gasgemisch das etwa

vorhandene CO bestimmten. Das Arrangement war folgendes :

I lI III IV Vv
Gasometer mit Schwefelsäure Natronkalk- Jodoform mlt Wasser zur
Lutt zum Trocknen rohr Wasser Jodabsorption
angefeuchtet, im
Glycerinbad
f bei 100°C
VI VII VIII IX X
Schwefelsäure Chlorcalcium- Natronkalk- Natronkalk- Glaskolben
zum ‘| rocknen rohr zum rohr rohr als Aspirator
Trocknen

= In X fingen wir 3 Liter trockenes, kohlensäurefreies (durch VIII und
IX) Gas auf und wiesen in der üblichen \Veise (Schütteln mit ammoniaka-
lischer Kupferchlorürlösung, Auskochen derselben und Messung des
Gases in der Bürette) in demselben 0,0281 gr. CO nach; ferner wurde
Palladiumchlorürlösung durch Schütteln mit dem Gase tiefschwarz.
Daneben entstand (Wägung der Natronkalkröhren VIII und IX)
0,017 gr. CO; also ungefähr halb soviel CO: wie CO.

IV. Der folgende Schlussversuch dient sowohl zum qualitativen
als auch zum quantitativen — mehr den Analytiker als den Pharmakologen
interessierenden — Nachweis des Kohlenoxyds. Die Anordnung der

Apparate war folgende :

I II HI IV V VI
Gasometer Schwefelsäure Natron- Jodoform Wasser zur Schwetel-
mit Luft zum Irucknen kalkrohr zur mit etwas Jodabsorption, saure
Absorption der Glycerin kuhlgestellt
Kohlensäure
der l.uft

VHI VHI IX X XI
Chlorcalcıum- Natron- Verbrennungs- Natron- Natron-

rohr kalkrohr rohr, mit kalkrohr kalkrohr

Kupferoxvd .
beschickt

Die in IV eingeleitete Luft war also trocken, kohlensäurefrei und
"kohlenoxydfrei (wie PdCl» ergab). Die Jodoformglycerinmischung befand
sich in einem Glaskolben IV mit eingeschliffenem Glasaufsatz, in dem
Zu- und Ableitungsrohr eingeschmolzen waren. Die nur Stickstoff und
Sauerstoff enthaltende, trockene Luft wird nun im Glaskolben IV mit CO:

ÜBER JODOFORMNACHWEIS UND JODOFORMZERSETZUNG 123

und CO vermengt; dieses Gasgemenge wird in VI und VII getrocknet, in
dem vorher genau gewogenen Natronkalkrohr von Kohlensäure befreit,
das CO im Verbrennungsofen IX durch Kupferoxyd zu COz oxydiert,
diese so entstandene, also dem CO entsprechende CO: wiederum in den
Natronkalkröhren X und XI (die vorher genau gewogen) absorbiert und
nach Bestimmung der Gewichtszunahme dieser Röhrchen (nach Schluss
des Versuches) auf CO verrechnet.

Nach Beendigung des Versuches ergab sich eine bemerkenswerte
Gewichtszunahme der Natronkalkröhren VIII und X (es fanden sich
0,037 gr. CO: und 0,07063 gr. CO), also ein neuer Beweis dafür, dass
aus dem CH Rest des CH}: bei 100°C und Luftzutritt Kohlensäure und
Kohlenoxyd und zwar nahezu doppelt soviel CO als CO: entstehen. Diese
Thatsache benutze ich nun als Grundlage für folgende neue Methode des
Jodoformnachweises :

Die zu untersuchende Substanz wird, wenn sie in Lösung vorliegt,
in einen Glaskolben gebracht und längere Zeit bei Luftzutritt auf 100°C
erhitzt, am besten im Glycerinbade; ist sie in festem Zustande, so feuchtet
man sie vorher zweckmässig mit etwas Wasser an oder mit Glycerin und
verteilt alles auf möglichst grosse Fläche. Die durchgeleitete Luft muss
kohlenoxydfrei sein, was am besten durch Palladiumchlorürlösung nach-
gewiesen wird; enthält sie bereits Kohlenoxyd, so muss dieses Gas vorerst
durch Vorlegen von ammoniakalischer Kupferchlorürlösung eliminiert
werden. Ist dies geschehen, schaltet man hinter dem Entwicklungskolben
zunächst zur Absorption der Joddämpfe, soweit sie nicht in den oberen
Teilen des Entwicklungskolbens oder in dessen Ableitungsrohr sublimiert
sind, ein Röhrchen mit Wasser ein, dann ein Röhrchen mit normalem
Blut, erzeugt in letzterem Kohlenoxydhaemoglobin und constatiert dieses
spectroscopisch. Diese Methode gestattet, noch Kohlenoxyd bei 2,5 p. mille
in der Luft nachzuweisen. Diesem Kohlenoxydgehalt entspricht eine
Jodoformmenge, wie sie sich nach folgenden von mir aufgestellten
Gleichungen leicht berechnet : |

I. 4CHJs + 302 = 672 + 4CO + 2120
II. 2CH Js -+ 5O = Je + 2C0: + H:O

2,5 c.c. CO wiegen 0,003036 gr., diesen entsprechen nach Gl. I
0,04272 gr. Jodoform. Daneben entsteht aber CO: und zwar etwa halb
sovicl COz wie CO, also : 0,001518 gr. CO:; diese Menge CO? bedarf zu
Ihrer Entwicklung, wie sich aus Gl. II ergicbt, 0,0135g gr. Jodoform.
Erhält also der erste durch das Entwicklungsgefäss hindurchgeleitete Liter
Luft 2,5 c.c. CO aus diesem beigemischt, erst dann wird das Jodoform

124 C. H. L. SCHMIDT

nachweisbar, und zwar in einer Menge von 0,0563 gr. Fällt die spectros-
kopische Probe negativ aus, so muss zwecks Anreicherung des CO im
Blute die Luftdurchleitung noch längere Zeit fortgesetzt werden.

Zur besseren Uebersicht gebe ich noch eine kurze Anordnung der

Gefässe :
I` II Ila II IV V
Gasometer Palladium- Kupferchlorür- Die auf Röhrchen mit Röhrchen mit
mit Luft oder chlorurlosung losung bei Jodoform zu Wasser normalem lute,
Aspirator CO-gehalt der untersuchende zur Absorption spectroscopisch
am Schluss der Lutt Substanz der Joddämpie zu untersuchen
Keihe in Wasser oder auf CO -Hacmo-

Glycerin globin
Noch empfindlicher ist bekanntlich die Fopor’sche Methode des
Kohlenoxydnachweises; in diesem Falle würde das von mir angegebene

Verfahren sich so gestalten :

I II III IV Vv VI VII
Gasometer Palladium- Fntwicklung- Röhrchen Jlileizucker- Verdünnte Palladium-
mit Luft chlorür- kolben mit dem mit Wasser lösung Schwefel- chlorür-

lösung Corpus delicti säure lösung

Ein in der Lösung VII auftretender schwarzer Niederschlag von
Palladium beweist zuverlässig die Anwesenheit von Kohlenoxyd in der
Luft, also Jodoform in III. Genau identificieren lässt sich das Jodoform
erst durch die Entwicklung von Joddämpfen in III. Die obige Anordnung
ist notwendig, da nach Wiı»eL(1) neben dem Kohlenoxyd noch Ammoniak
und Schwefelwasserstoff (Grubengas, Aethylen und Wasserstoff) Palla-
diumchlorür braun färben. Nach Fopor gelingt es noch ı Theil Kohlen-
oxyd in 20000 Theilen Luft mit Sicherheit nachzuweisen oder !/2o c.c. CO
in 1000 c.c. Luft; dieser Kohlenoxydmenge entspricht 0,001158 gr. Jodo-
forın nach obigen Gleichungen(2); und thatsächlich ist es uns gelungen,
minimale Mengen von Jodoform durch den Nachweiss des bei Luftzutritt
und 100°C aus demselben entstehenden Kohlenoxyds darzuthun.

Ludwigslust 1] Mecklenburg, 27 November 1900.

(1) WIBEL : Bericht an das Medicinalkollegium von Hamburg, 19 Mai 1881.

(2) Die Richtigkeit dieser Formelgleichungen kann man dadurch erweisen, dass
man ı) die entwickelte CO; genau wägt; 2) die entwickelte CO genau wägt (als
CO2); 3) das sublimierte und in Wasser gelöste Jod mit Natriumthiosulfat zu
Jodalkah verwandelt, dann aus dicsem mit Einschluss der im Wasser oder Glycerin
angereicherten Jodwasserstofisäure (cfr Teil I) mit chromsaurem Kali und Schwefelsaure
samtliches Jod freimacht und titriert, und 4) diese drei Werthe (J, CO, CO.) mit den aus
obigen Gleichungen sich ergebenden, den Molekulargewichten entsprechenden relativen

Gewichtsmengen vergleicht.

Aus DEM INSTITUTE FÜR PHARMAKOLOGIE U. PHYSIOL. CHEMIE ZU Rostock
(Dir. Pror. R. KoBERT).

Einige Versuche über die Umwandlung des Jodoforms in freies Jod

VON

Frırz ALTENBURG.

A) Historische Uebersicht.

Das von SERULIAS im Jahre 1822 zuerst dargestellte und von
Dumas 1834 analysierte Jodoform CH Js wurde schon 1834 von GLOVER,
1836 von Boucuarpvat und 1853 von Rıcnını b'OrLeGio zur Einführung
in den Arzneischatz empfohlen, aber ohne bedeutenden Anklang zu
finden. Auch den Bemühungen von Mairre (1857), Francnini (1861),
M. Kenprick (1870) und A. Lazansky (1875) gelang es nicht, dem
Jodoform einen Platz unter den Arzneimitteln des Wundverbandes zu
sichern. Erst von 1877 an sehen wir den Ruf des Mittels von Jahr zu Jahr
steigen, nachdem auch noch Männer wie Bınz, BEIRING, MOoLESCHOoTT,
MosETIG v. MOoRHOF durch jahrelanges Studium zur Befestigung seiner
Stellung beigetragen hatten.

Heutenimmt das Jodoform trotz einiger unangenehmen Eigenschaften
(Giftigkeit, Geruch) eine dominierende Stellung unter den Verbandmitteln
ein), und obgleich einige 30 Ersatzmittel im Laufe der Zeit vorgeschlagen
sind, ist es bis jetzt keinem wirklich gelungen, dasselbe aus seiner
bevorzugten Stellung zu verdrängen. Arzt und Publikum haben sich an
dasselbe schon längst gewöhnt wie an einen guten Freund, sodass ein
hervorragender Forscher sich folgendermassen aussprach : « Das Jodoform
hat die wunderbar glückliche Eigenschaft für die Chirurgie, dass es nur
aktiv wird, wo Zersetzung besteht. Ich möchte cs mit einem guten

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 11

126 FRITZ ALTENBURG

Autpasser vergleich.n, welcher sofort zuspringt, wenn seine Hülfe nöug
ist; wenn die Flü.fe nicht nötig, sich dagegen ruhig. und nicht störend
verhält. »

In ciner ım Anfang des Jahres 1900 im Pharmakolozischen Institut zu
Rostock unter der Leitung von Prof. R. Nopert von K. E. Mareno
ausgeführten Arbeit « Ueber das Verhalten des Jods zum Harn », wird auf
die scit 1863 bekannie Thatsache hingewiesen, dass Harn im Stande ist,
freies Jod zu binden, und dass die nun entstandene Jodverbindung mit
Stärkekleister nur nach Zusatz von HNO; Bilaufärbung hervortreten
lasst, bei Zusatz von verd. H.SO, statt HNO: jedcch nicht. Jim weiteren
Verlauf berichtet MartnG dann ferner über die Fähigkeit des Harns um-
gekehrt auch Jod abzuspalten, obwohl dies doch mit der Jodbindung auf
den ersten Blick ganz unvercinbar zu sein scheint. Marune benutzte für
die letzteren Untersuchungen zwei in Wasser lösliche Jodverbindungen,
die Jodsäure, Acidum jodieum, und das Jodkali, Kalium jodatum der
Pharmakopöcn. l

Herr Prof. Koserr beauftragte mich nun, das Verhalten des Harnes
und der Organextrakte gegenüber ciner in Wasser unlöslichen Jodverbin-
dung, dem Jodoform, zu untersuchen, nachdem ein weiter unten abge-
druckter Fall von Jodoformvergiftung, der-in Rostock zur Section kam,
dazu dringenden Anlass geboten hatte.

Das Jodoform ist im Laufe der Jahre sehr oft nach vielen Richtungen
untersucht worden, jedoch nur einmal von Bınz auf die Zersetzbarkeit
durch ein Organ (Leber) und von Benrinc und pe Ruyter auf die durch
Eiter. Im übrigen handelt es sich stets nur um Versuche, welche über die
Zersetzbarkeit von Jodoform in Ocl-, Glycerin- und Gummimischungen
zwecks Sterilisation derselben, angestellt wurden.

Zu den besten Arbeiten, welche auch die bis dahin veröftentlichten
Arbeiten über Jodoform gut zusammenfasst, gehört unzweifelhaft die von
STUBENRAUCH'2). Derselbe verbreitet sich ausführlich über die Jodoform-
wirkung auf Bacterien-Kulturen und behandelt hierauf eigene Versuche,
welche er mit im strömenden \Vasserdampf sterilisierten Jodoformglyce-
rinmischungen ausgeführt hat. Zum Schluss führt er alle diejenigen Körper

an, welche im Stande sind, aus Jodoform Jod freizumachen. Er sagt:

(1) MarunG : Ueber das Verhalten des Yods zum Ilarn. Inaug. Dissertat. Rostock,
1900. In erweiterter Form abgedruckt in diesen Archives internat. de Pharmacod. et de
Thér. vol. VIL, 1909, p. 309.

(2) Das Jodoform und seine Bedeutung für dic Gexcbe. Deutsche Zeitschrift für Chirurgie

1893. Bal. 374 p- 405-492. Ein ausführlicheres Literaturverzeichnis folgt am Schluss.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 127

« Das Jodoform wirkt auf die Gewebe des Körpers, doch nur dann, wenn
es zersetzt ist. Innerhalb des Körpers findet eine Zersctzung des Jodoforms
in reichlichem Masse statt, so namentlich in Wunden, in welchen lebhafte
Reductionsvorgänge sich abspielen, (auch wo Ptomaine vorhanden sind),
im Unterhautzellgewebe, im Darmtraktus, den grossen Körperhöhlen. Mit
dem Albumin der Gewebesäfte bildet das aus Jodoform frei gewordene Jod
Jodalbumin, welches, wenn flüssig, resorbiert werden kann, wenn nicht,
weiter zersetzt wird. Den Körper verlässt das Jodoform in Form löslicher
Jodverbindungen. Die lokale, wie auch die allgemeine Wirkung des
Jodoforms ist eine protahierte Jodwirkung ».

In demselben Jahre, in welchem die Srupenraucn’sche Arbeit
erschien, hielt H. ZrEnvisen auf dem 4. Niederl. Kongress für Natur- und
Heilkunde einen Vortrag(t) « Ueber die Umwandlung des Jodoforms im
Thierkérper », in dem er zu folgenden Schliissen kommt :

1. Das Jodoform erleidet nach innerer Einverleibung an der Applika-
tionsstelle, d. h. im Magen und im Darmkanal, eine Zersetzung, durch
welche ein grosser Teil des Jods frei wird. Bei dieser Zersetzung wird
wahrscheinlich der Kohlenstoff in Form des Methangases frei. Ein kleiner
Teil des Jodoforms wird unverändert mit den Fäces entleert.

2. Das aus Jodoform abgespaltene Jod entzieht dem Magen- und
Darminhalte Alkali und zirkuliert in Form des Jodids im Kreislauf. Wird
das Jod aber in zu grossen Mengen in kurzer Zeit frei, so gelangt nicht
Jodalkali, sondern Jodwasserstoffsäure in das Blut. Dieselbe bildet sich
durch Spaltung des Wassers unter dem Einflusse des freiwerdenden Jods.

3. Das Jod des Jodoforms wird mit dem Harn in der Regel aus-
schliesslich als Jodid eliminiert. In Ausnahmefällen sind in dem Harn
ausserdem geringere oder grössere Mengen anderer, anorganischer
Jodverbindungen vorhanden, wie Jodate und Zwischenprodukte zwischen
Jodaten und Jodiden.

4. Sehr unwahrscheinlich ist die Entstehung einer Jodeiweissverbin-
dung oder etwaiger anderer organıscher Jodverbindungen im Tierkörper,
da bei Fütterungsversuchen mit Jodoforın, dasselbe niemals in Form
organischer Verbindungen im Ilarn aufzufinden war.

5. Vom Blut wird kein Jod aus Jodoform abgespalten.

Bıxz fasst die Jodoformwirkung in der Weise auf, dass das vom
menschlichen Fett gelöste Jodoform, im Kreislauf durch den Körper
geführt, hier zu Jod reduziert wird. Das freie Jod wird nun nach ihm von

a ln et at a eh eh et

(1) Vergl. Nederl. Tijdschr. v. Gencesk. 1893. I, pag. 524.

128 FRITZ ALTENBURG

dem im Körper reichlich vorhandenen Zelleiweiss ergrifien. Da ausserdem
im Körper’ Kali- und Natriumsalze vorhanden sind, so wird es mit diesen
die betreffenden Verbindungen bilden und hierauf gelöst den Körper
verlassen. Ausserdem, sagt Bıxz, wird nicht alles Jodoform im Organis-
mus so gespalten.

Einer gleichen Auffassung huldigt Höcyes.

Moserıc fasst die Wirkung des Jodoforms als cine Wirkung von Jodo-
formdämpfen auf.

Wie man aus den vorstehenden Auszügen ersehen kann, nehmen fast
alle Experimentatoren eine Abspaltung von Jod im Organismus als Haupt-
bedingung für die Wirksamkeit des Jodoforıms an. Da ist es denn interes-
sant, auch solche Autoren zu Worte kommen zu lassen, welche von einer
Jodabspaltung nichts wissen wollen. SENGER(!) z. B. hat bei tagclanger
Einwirkung von Jodoform auf Hautwunden kein freies Jod nachweisen
können.

Den jedenfalls merkwürdigsten Satz hat jedoch Gcneralarzt a. D.
MÜLLER(2) in einer in der Zeitschrift « Der Acrztliche Praktiker » als
Schluss einer von ihm veröffentlichten Arbeit ausgesprochen. Er sagt:
« Natürlich ist es mir an sich peinlich, dass ich in dieser Materie mich ım
Widerspruch gegen fast alle Autoren befinde. Die einzigen beiden Autoren,
welche es betonen, dass die Theorie vom Freiwerden des Jods aus dem
beigebrachten Jodoform nicht bewiesen sei, sind Hayxn und Rovsinc(3). »

Ich bemerke erklärend, dass diese Autoren bei Ausschluss von Körper-
säften mit trockenem Jodoforın und trockenen Bacterien arbeiteten und
daher keine Spaltung des Jodoforms erhalten konnten. MÜLLER fährt dann
fort: « Alle die anderen, übrigens so bedeutenden und exacten Forscher
werden erst dann zu wirklichen Fortschritten auf diesem Gebiete gelangen,
wenn sie die unglückliche Voraussetzung der Abspaltung des Jods aus dem

einverleibten Jodoform fahren lassen. »

Der Zweck dieser Arbeit soll nur der sein, von Neuem nachzuweisen,
dass das dem Organismus einverleibte Jodoform von gewissen Teilen des
Tierkörpers zerlegt wird, und welche Organe die grösste Menge Jod

abzuspalten im Stande sind.

(1) Dr Emit Sencer: Ueber die Einwirkungen unserer Wundmittel auf den nenschlicht®
Organismus, und über ihre Leistungsfähigkeit. Lanzenbeck’s Archiv. Bd. 38, Heft 4. pag- 3!-
(2) MüLrer : Der Aecrztliche Praktiker, 1804, n9 8, pax. 202.

(3) Hay u. RovsinG : Fortschritte der Medizin, 1887, pag. 303.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 129

Die Art der Verbindungen, welche das freiwerdende Jod im Körper
sccundär eingeht, ob organisch oder anorganisch, müssen, nachdem hier
der Beweis der Jodabspaltung geliefert worden scin wird, später auszu-

führende Arbeiten klarstellen.

B) Methodik der Untersuchungen.

Wie schon oben angeführt, gab die Anregung zu dieser Arbeit die
Untersuchung, ob Urin auf Jodoform Jod abspaltend einwirkt. Natürlich
haben wir uns aber nicht auf den Harn beschränkt. Es wurden vielmehr.
nach und nach, nach unten zu beschreibender Methode, auch Blut, Eiter,
Leber, Lunge u. s. w., d. h. die drüsigen Organe, ferner Fettarten,
Eiweissarten tierischen und pflanzlichen Ursprungs, sowie cinige im
gewöhnlichen Leben vorkommende Bakterien und Pilze untersucht.
Ferner wurde der Versuch gemacht, aus einigen stark jodabspaltenden
Organen Extrakte herzustellen, um eventuell den Beweis zu liefern, dass
nicht nur die lebenden Kulturen und Gewebe allein im Stande sind,
pdabspaltend zu wirken.

Die Untersuchungsmethode für Urin, Blut, Eiter und Organteile war
teigende: Soweit die zu untersuchenden Stoffe nicht im flüssigen Zustande
vorhanden waren, wurden sie fein zerkleinert. Dann wurden 100,0 gr. ni
einem Mörser mit Jodoform gemischt, und zum Zwcck der Ausschliessung
von Fäulnis mit soviel 2 0 Fluornatriumlösung vermischt, dass cin
diekflüssiger Brei vorhanden war. Dieser wurde bei Luftabschluss im
Brüteapparat 24 Std. bei 3705 digeriert. Nach dieser Zeit wurde die
ganze Masse mit Wasser verdünnt, zur Coagulation des Eiweisses vorsichtig
mit Acidum aceticum versetzt und erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
filtriert, der Rückstand ausgewaschen und die Flüssigkeit mit Wasser auf
200 c.c. gebracht.

Die Auszüge waren in der Mehrzahl klar und von hellgelber Farbe.

Die Ausführung der Untersuchung bei den reinen Eiweisstoffen,
verlief etwas anders. 1,0 des Präparates wurde mit 0,1 Jodoform und
Wasser in einem Mörser angerieben, und 24 Stunden im Brutapparat bei
37°5 belassen. Der Lösung wurden stets einige Tropfen (8—10) NaOH-
Lösung hinzugefügt, um ctwa abgespaltenes Jod als Jodnatrium zu binden.
Den löslichen Eiweissverbindungen wurde zum Ausfällen des Eiweisses
Alcohol zugesetzt. Die in Wasser unlöslichen Präparate wurden filtriert,
der Rückstand ausgewaschen, und die Lösung mit Wasser auf 5o c.e.
gebracht.

Die Ausführung der Untersuchung bci den Pilzen und Bacterien

130 FRITZ ALTENBURG

geschah in folgender Weise : Die Kulturen wurden mit Jodoform bestreut
und mit 20 c.c. Wasser mittelst eines Glasstabes vermischt. Nach
24 stündigen Stehen im Brüteschrank wurden 2 c.c. der Flüssigkeit mit

Chlorzinkstärkelösung und Acıdum nitricum auf Jod untersucht.

Die Bestimmung des freien Jods verlief nach dem nachstehenden
Schema. 20 c.c. des nach obiger Methode erhaltenen Auszuges wurden
mit der gleichen Menge Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurden
Chlorzinkstärkelösung und 10— ı2, höchstens 15 Tropfen Ac:dum nitricum
purum hinzugesetzt. Die Lösung färbte sich sofort von dem freiwerdenden
Jod blau. Der Jodgehalt, d. h. die Menge des ausgeschiedenen Jods
wurde mittelst !/ıo Normal-Natriumthiosulfatlösung bestimmt und zwar
nach der Gleichung 1 c.c. !/ıo N-Na2S:Os = 0,0127 gr. freies Jod.

Arbeitet man schnell, so lässtsich die Jodmenge schr genau bestimmen,
denn die Einwirkung der sich aus der überschüssigen Salpetersäure und
dem in der Lösung vorhandenen Natriumtetrathionat Na.SıOs bildenden
schwefligen Säure auf das gebildete Jodnatrium tritt erst nach einigen
Minuten ein, indem wiederum Jod frei wird, und dieses den tiberschiis-
sigen Chlorzinkstärkekleister blau färbt.

Zur Kontrolle führte ich die von Quarpvric angegebene Methode
aus. Derselbe lässt das mittelst Salpetersäure freigemachte Jod mit
Palladiumchiorür als Palladiumjodür bestimmen. Da die so erhaltenen
Zahlen aber ınit den auf titrimetrischem \Wege gefundenen überein-
stimmten, so blieb ich bei der ersten schneller zum Ziele führenden
Methode, obwohl ich weiss, dass gegen dieselbe a priori Bedenken erhoben

werden könnten und mussten.

C) Die Versuche im Einzelnen.
I. Versuche mit Harn. |

Die ersten Untersuchungen betrafen, wie ich schon früher erwähnte,
dic Jodabspaltbarkcit der Urins.

Hatte Urin sowohl aus Jodkalium, wie auch aus Jodsäure, schon im
Reagenzglase bei Anwesenheit von verdünnter Schwefelsäure nach ganz
kurzer Zeit Jod abgespalten, so blieb trotzdem beim Zusammenbringen
von Jodoform mit demselben Urin jegliche Zerlegung auch bei Anwesen-
heit von Salpetersäure aus. Selbst nach 24 stündigem Stehen bei 38° im
Brüteschrank war keine Spur Jod nachzuweisen. |

Untersucht wurden normaler Kaninchen- und Tundeharn, sowie

Harne verschiedener kranker und normaler Menschen.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 131
Einige weitere Untersuchungen, welche MaruxG mit zwei im Harne
stets vorkommenden Körpern, dem Rhodan und der Ilarnsäure, angestellt
hatte, und mit denen er bei Kalium jodatum und Acidum jodicum Erfolge
hatte, blieben bei dem Jodoform erfolglos; d.h. estrat keine Jodabspaltung
ein. Rhodan und Acıdum uricum wurden dabei sowohl einzeln als auch
zusammen in Lösungen, und zwar in dem Verhältnis, in dem sie im Harn
vorzukommen pflegen, angewandt.
Nach allen diesen Versuchen kann man also behaupten, dass
Jedeform, welches bei ärztlichen Manipulationen in die Harnblase hineingelangt,

dort wohl meist nicht gespalten, sondern mit dem Urin unverändert entleert wird.

II. Versuche mit Biut.

Frisches Kaninchenblut wurde noch warm mit Jodoform gemischt
und im Brüteschrank bei 38° 24 Stunden unter wiederholtem Aufschütteln
des Jodoforms stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde mit Wasser
verdünnt, das Jodoform abfiltriert und die Flüssigkeit coaguliert. Die nur
schwach gelblich gefärbte Flüssigkeit wurde dann mittelst Chlorzinkstärke-
lösung und Salpetersäure auf freies Jod untersucht. Dieselbe fiel negativ
aus, |
Der nach mehrmaltigem Extrahieren erhaltene Blutkuchen wurde
nicht weiter beachtet, da freies Jod ja ın Lösung hätte gegangen scin
müssen.

Eine weitere Blutuntersuchung wurde getrennt an den roten Blut-
körperchen und dem gelblich gefärbten Blutserum vorgenommen. Mit den
roten Blutkörperchen hatte es seine Schwierigkeiten, da durch das
verschiedentliche Eindampfen der Lösungen immerhin durch die Hitze,
etwas zersctztes Jodoform vorhanden sein könnte. Trotzdem ergab die
zuletzt erhaltene fast farblose Flüssigkeit bei der Untersuchung keine Spur
von Jodreaction. Ebenso war auch das Blutserum ohne jegliche Wirkung
auf das Jodoform geblieben.

Untersucht wurde Hunde-, Kanınchen-, Katzen- und Rinderblut.

Nach diesen Resultaten kann ich die Untersuchungen von H. ZEEHUISEN
bestätigen, welcher angiebt, dass Blut nicht im Stande ist, aus Fodoform Fod

abzustalten.

III. Versuche mit Eiter.
Die jetzt folgende Untersuchung sollte eine Bestätigung der von
Benrinc und DE Ruvrer aufgestellten Behauptung bringen, wonach
Eiter in Stande ist, aus Jodoform Jod abzuspalten.

Ich habe nun zwar eine andere Untersuchungsmethode eingeschlagen,

132 FRITZ ALTENBURG

konnte aber selbst nach achttägigem Stehen einer Fodoferm-Fitermischung im
Briiteschrank keme Spur von abgespaltenem Fod nachivetsen, Yes muss sich bei
jenen Autoren trotz versuchter Sterilität doch wohl um eine schliessliche
Bilding von Fäulnissprodukten gehandelt haben, welche auf das Jodoform

spaltend einwirkten, oder um einen prinzipiell verschiedenen Eiter.

IV. Einige durch die vorstehenden Versuche veranlasste Ueberlegungen

und weitere Versuche.

STUBENRAUCH Sagt In seiner schon citierten Arbeit « Das Fedoform und
seine Bedeutung für die Gewebe » über Benrıng’s Versuche folgendes:
« BEHRING hat in Gemeinschaft mit DE Ruyter Eiter auf Jodoformspal-
tungsvermögen untersucht, und zwar auf folgende Weise. In dem Glase,
in welchem sich der Eiter befand, wurde ein mit sterilisiertem \Vasser
gefüllter Dialysator angebracht und der Apparat in den Brutschrank
gestellt. In den ersten Tagen befand sich im Dialysator keine Jodverbin-
dung, auch kein freies Jod; dagegen fand er nach einigen weiteren Tagen,
eine Jodverbindung. »

Eine Verbindung wie sie Benring gefunden haben will, könnte in
diesem Falle nur cine Jodeiweissverbindung scin. Die meisten derartigen
Verbindungen sind allerdings unlöslich und die wenigen lôslichen sind
nicht dialysirbar. Aus diesen Gründen liegt die Vermutung einer allmäh-
lichen mikrobischen Infection sehr nahe; die dabeı entstandenen Fäulniss-
produkte und äussere Einflüsse dürften bei der Spaltung des Jodoforms
mitgewirkt haben.

Bei meinen Eiteruntersuchungen habe ich folgenden Weg ein-
geschlagen : Ich habe den aus der Klinik erhalten Eiter in zwei Theile
geteilt und unverdünnt mit Jodoform gemischt. Beide Gläser stellte ich
nun verschlossen in den Brüteschrank, und zwar blicb das eine 24 Stunden
und das andere 8 Tagen bei 38°C darin stechen.

Nach Ablauf von 24 Stunden teilte ich den Inhalt des einen Gefisses,
wieder in zwei Teile. Den einen von diesen beiden Teilen coagulierte
ich nach dem Verdünnen mit Wasser mittelst Essigsäure. Nach dem
Erkalten und Filtrieren prüfte ich die Flüssigkeit mit Chlorzinkstärkelösung
und Salpetersäure auf Jod. Eine Blaufärbung trat nicht cin, folglich war
weder freies Jod noch auch eine Jodverbindung vorhanden.

Da man nach Benrine’s Angaben nach einigen Tagen Jodreaktionen
erhalten sollte, so führte ich meine weiteren Untersuchungen folgender-
massen aus : Ich setzte zu der zweiten Hälfte des ersten Teiles und zu

der Menge, welche 8 Tage stehen sollte, cine stark verdünnte Lösung von

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 133

Natronlauge (1 : 50). Ich verfolgte damit den Zweck, einen löslichen
Jodeiweisskörper zu erhalten. Ist nämlich bei Gegenwart von Eiweiss
Jod vorhanden, so wird sich aller Wahrscheinlichkeit nach jodsaures
Natrium oder Jodnatrium neben Jodeiweiss bilden.

Nach weiteren 24 Stunden untersuchte ich nun, nach dem Verdünnen
mit Wasser, ohne zu koagulieren, den kleineren zweiten Teil, konnte
jedoch eine Jodverbindung nicht nachweisen.

Nach 8 Tagen untersuchte ich dann den letzten Teil, aber mit
demselben negativen Ergebnis.

Zieht man nun das Gesammtresultat der drei Untersuchungsrcihen,
so lautet dies, dass Urin, Blut und Eiter nicht im Stande sind, aus Fodoform Jod
abzuspalten, wofern man die von mir beobachteten Massnahmen beobachtet.

Im Anschluss an diese Untersuchungen wollen wir uns gleich noch
mit den Untersuchungen von STUBENRAUCH und MÜLLER befassen, welche
wegen des Jodoforms einen längeren litterarischen Streit ausgefochten
haben, ohne aber schliesslich zu einem befriedigenden Resultate zu
kommen. Beide haben, wie gesagt, Untersuchungen von Jodoform in
verschiedenen Lösungsmitteln, welche sie einesteils mit strömenden
Wasserdampf sterilisiert hatten, und welche sie anderenteils bei gewöhn-
licher Temperatur in weissen oder braunen Gläsern, bei Tageslicht und
unter Lichtabschluss haben stehen lassen, vorgenommen.

Dass Jodoform in Lösungen mit Glycerinalcohol, Aether und fetten
Oelen, schon bei gewöhnlicher Temperatur, oft sogar auch unter
Lichtabschluss, zersetzt werden, ist eine Thatsache, die wohl einem jeden,
der damit zu thun gehabt, bekannt ist. Die Lösungen färben sich sehr
bald braun, was von dem ausgeschiedenen Jod herrührt. v. STUBENRAUCH
hat nun Mischungen von Jodoform mit Glycerin und Emulsionen von
Jodoform mit Gummischleim der Sterilisation mittelst strömenden
Wasserdampfes unterworfen. Wandte er diese Mischungen zu subkutanen
Injektionen beim Menschen an, so traten in jedem Falle oft recht bedenk-
liche Vergiftungserscheinungen auf. Untersuchte man die Lösungen resp.
Mischungen, so stellte sich heraus, dass in denselben freies Jod enthalten
war. Dass aber freies Jod, selbst in kleinen Mengen in den menschlichen
Körper gebracht, toxisch wirkt, ist eine längst feststchende Thatsache.

Kommen wir nun nach dieser kleinen Abschweifung zu den Unter-
suchungen oben genannter Autoren zurück, so ist deren Ergebnis kurz
folgendes : « In Lösung gebrachtes Jodoform spaltet, durch äussere
Einflüsse unterstützt. sehr schnell Jod ab ».

Im Anschluss hieran ist es vielleicht ganz angebracht, noch auf einen

134 FRITZ ALTENBURG

anderen Punkt Mürrer’s hinzuweisen, welcher auch von B. Fischer
bestätigt wurde. Beide behaupten nämlich, dass eine Abkochung von
Jodoform in destilliertem Wasser mit Chloroform und Acidum nitricum
fumans Jodreaktion giebt. Aus der Art wie MULLER dies beschrieben hat,
kann ınan auf eine Zersetzung des Jodoforms durch Wasser bei Siedchitze
schliessen.

Schen wir uns nun aber die betreffenden Versuche genauer an, so
kommen wir dabei zu folgendem Resultat : Befeuchtet man Jodoform in
cinem Reagenzglase mit Acidum nitricum fumans und schüttelt hierauf
die Masse mit Chlorzinkstärkelösung auf, so erhält man, schon ohne Kochen,
cine blau gefärbte Flüssigkeit. Die Blaufärbung rührt von abgespaltenem
Jod her.

Ich habe die zwei nachstehenden Proben angestellt, um zu
beweisen, dass durch kurzes Kochen mit Wasser kein freies Fod abgespalten
wird, sondern, dass die Färbung des zum Ausschütteln benutzten Chloro-
forms von in Wasser noch gelöst gewesenem Jodoform herrührte, welches
erst secundär, d. h. nach dem Hinzufügen der Säure, von dieser zersetzt

wurde.
Ich erhitzte 0,5 gr. Jodoform mit 20 c.c. dest. Wasser bis zum Sicden,

filtrierte die Lösung sofort ab, und teilte sie in drei Teile. Nach drei
Stunden filtrierte ich den ersten Teil von dem abgeschiedenen Jodoform
ab. Zu dieser nun auf Stubentemperatur abgekühlten Flüssigkeit setzte
ich 2 c.c. Chloroform und 5 Tropfen rauchende Salpetersäure; dabei trat
eine deutliche Jodfärbung des Chloroforms ein.

Die ebenfalls von dem ausgeschiedenen Jodoform abfiltrierte Flüssig-
keit des zweiten Teiles setzte ich eine Zeit lang in eine künstlich
hergestellte Kältemischung. Nach dem Auftauen filtrierte ich dieselbe
nochmals und fügte dann erst Chloroform und rauchende Salpetersäure
hinzu, aber ohne eine Reaktion zu bekommen. Die Jodfärbung trat
vielmehr erst nach dem Hinzufügen einiger Jodoformkrystalle ein.
Hinzufügen will ich noch, dass ich in den letzten flüssigen Resten, die ın
dem Reagenzglase, in welchem ich die künstliche Abkühlung vorgenommen
hatte, enthalten waren, unter dem Mikroskop Jodoformkrystalle nach-
weisen konnte.

Ich habe diese, nach meiner Meinung wichtigen Versuche, im Laufe
der Arbeit, verschiedentlich wiederholt und zwar immer mit denselben
Resultaten, und muss auf Grund derselben behaupten, dass einfaches
Aufkochen von Fcdoform mit Wasser, keine Fodahspaltung bedingt.

Dass beim Kochen von Jodoform mit Wasser kein freies Jod

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 135

abgespalten wird, kann man natürlich auch dadurch beweisen, dass man
zu der abgekühlten Flüssigkeit Chlorzinkstärkelösung hinzufügt. Dabei
tritt nie Bläuung, d. h. nie Jodreaktion cin.

Die Reactionen, welche die beiden obengenannten Autoren crhalten
haben, rühren daher einzig und allein von im Wasser noch gelöst
gewesenem Jodoform her. Nach meinen Versuchen kann man sich also die
Angaben der beiden Autoren ohne Zwang folgendermassen erklären :
Wässrige Jodoformabkochungen enthalten stets etwas Jodoform gelöst,
welches sich nur durch Ausfrieren sicher entfernen lässt. Wird diese
Operation nicht ausgeführt, so löst das hinzugefügte Chloroform das
Jodoform aus dem Wasser aus, und dieses im Chloroform gelöste
Jodoform erst wird von der rauchenden Salpetersäure zersetzt. Daher die
Jodreaktion.

Hieran will ich gleich noch eine andere Probe anschliessen, welche
für meine späteren Untersuchungen von Wichtigkeit war.

Im weiteren Verlauf der Arbeit hatte ich, wie ich schon früher
erwähnt habe, zum Extrahiren der Organen viel mit 2 0/o Fluornatrium-
lösung und zum Coagulieren von Eiweiss mit Acid. acetic. dil. zu thun.
Ich musste also vor allen Dingen feststellen, ob das Jodoform etwa nicht
von einem dieser Körper schon zersetzt wurde. Zu diesem Zwecke führte
ich die Kontrollversuche folgendermassen aus: Ich kochte 0,5 gr. Jodoform
mit 20 cc. Fluornatriumlösung auf und fügte dann 8—10 Tropfen Acid.
acetic. dil. hinzu; nach dem nochmaligen Aufkochen kühlte ich die
Flüssigkeit ab, und fügte ihr nun Chlorzinkstärkelösung und Acid. nitric.
pur. hinzu. Da eine Jodreaktion nicht eintrat, so musste ich annehmen,

dass beide Körper nicht zersetzend auf Jodoform einwirken.

V. Versuche an menschlichen und tierischen Organteilen.

Die Untersuchungsmethoden habe ich schon früher angegeben. Hier
handelt essich nur noch darum, wieviel Jod von den einzelnen Organen
abgespalten wird.

Die für meine Untersuchungen verwendeten Organe tierischen
Ursprungs habe ich von normalen, gesunden Tieren genommen. Hunde,
Katzen und Kaninchen habe ich selbst geschlachtet. Die Organe vom
Kalb, Rind, Schwein und Pferd habe ich stets in frischem Zustande vom
Schlächter erhalten. Es sind also in allen Fällen nur ganz frische Substan-
zen verarbeitet worden,

Die menschlichen Organe habe ich sofort nach der Sektion verar-

beitet, und sind daher auch hier Fäulnissprodukte, welche störend gewirkt

136 FRITZ ALTENBURG

haben könnten, nach Möglichkeit vermieden. Wie ein Blick auf die
Tabellen zeigt, schwanken die erhaltenen Jodzahlen meist nur in ganz
geringen Grenzen. Eine Ausnahme machen nur die diüsigen Organe und
zwar vor allen Dingen die Hoden. Im übrigens verweise ich auf die
nachfolgende Tabelle. (siche p. 153).

Ueberblicken wir diese Tabelle, so schen wir, dass im Gegensatz zu
Harn, Blut und Eiter den Organen des Menschen und der Tiere eine jodoformzer-
legende Kraft innewohnt, welche bei einzelnen Organen wie Prostata, Dickdarm und
namentlich Hoden recht beträchtlich ist. Der Arzt muss daher beim Verbinden
oder Bestreuen aller dieser Gewebe bzw. Organe auf Freiwerden von etwas
Jod rechnen. Dieses freiwerdende Jod ist das desinfizterend, antituberkulés, aber
auch das giftig Wirkende. Schr bald pficgt es jedoch eine lockere Verbindung
mit Eiweiss einzugehen und dadurch die dem freien Jod zukommende
enorme Giftigkeit wieder einzubüssen. Immerhin halte ich mich für
berechtigt gerade beim Hoden und beim Dickdarm, wo ja so oft mit
Jodoform behandelt wird, zur Vorsicht zu raten. Ueberhaupt sind
Unterleibserkrankungen lieber gar nicht mit Fodoform zu behandeln, wie der
im Anhang dieser Arbeit angeführte Scktionsbericht unseres Rostocker
pathologischen Institutes von Neuem beweist.

Wenn BEHRING, v. MoseEriG-MoorHor, Kocher und noch während
der Niederschrift dieser Arbeit Anschürz immer wieder betonen, dass die
Fodoformwirkung beim Menschen nicht mit der Fodwirkung identificiert werden
dürfe, so kann ich dies, obwohl es früher auch die Pharmakologen angenommen zu
haben scheinen, im Princip nicht gelten lassen. In beiden Fällen ist das cinzig
Wirksame das freie Jod, nur entsteht dies bei der therapeutischen Jodo-
formwirkung successiv und scheint von den meisten Patienten wieder
rasch gebunden und relativ -unschädlich gemacht zu werden. Ich hofte,
dass weitere Untersuchungen unseres Institutes zur Lösung dieser wich-

tigen Frage noch weiteres Material beibringen werden.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 137

TABELLE I.
: en: Nach 24-stündiger
Nähere Nach t-stiindiger Maceration

Le Maceration San ec.

BEZEICHNUNG DES ORGANSI, „f 100,0 Gramm gE% n 5%
os a ba

und der des Organs 3 5 È © 2%

ABSTAMMUNG DESSELBEN berechnet 25H ans

gr. Jod gr. Jod ! gr. Jod

Leber von Mensch . 0,2794 0,3084 !5,7208

» > » Eh — 0,1926 3,5149
.» » Hammel . =~ 0,0908 —
» » Kaninchen. — 0,0952 =
» » Katze . . — O,1128 —
» » Hund . . — 0,1192 —
» » Hund . . — 0,1016 —
» » Katze 0,1128 —

Milz von Mensch 0,1524 0,2032 |0, 5080

» » Mensch . . . — 0,1778

» » Schwein . — 0,3782 —
» » Hammel. — 0,3062 —
» » Hund. 0,1442 —

Niere von Mensch 0,1778 0,2744 941 16

» » Mensch — 0,1926 0,3469
» » Schwein — 0,2540 —
» » Hammel. — 0,3302 —
» » Hammel. — 0,3258 —
» » Mensch — 0,2208 —
» » Hund. — 0,1270 —
Merz von Mensch 0,1778 0,1924 —
» » Mensch — 0,1262 —
Lunge von Mensch . — 0.1262 —
» » Mensch. _ 0.1962 —
» » Hund — 0,1735 —
Fleisch von Pferd 0,1399 0,1704 —

» » Kalb, Rind,
Hammel, Schwein,
Kaninchen

Haut von Mensch

ergab nichtsjergab nichts; —
» » =
)) » ae

= 0,1270 —

Magen von Kaninchen . — 0,1354 —

» » Katze . — 0,2382 —

» » Hund . — 0,1524 —

Euter der Kuh . . = 0,08620 —

Blutserum von Rind .jergab nichtsjergab nichts; —

Dünndarm von Mensch. . — 0,0228 =

» » Katze I. — 0,3382 —

» » Katze IT. — 0,2984 —

v. Hund funterer Teil) — 0,0702 =

v. Hund (oberer Teil) — 0,1692 =

Fettgewebe von Rind. = =

» » = 5 az
en geben keine

(Nierenfett) — JORTEACHON|,

» » Oleum Cacao — —

» » Mensch . — giebt Jodreact. | —

Pankreas von Hund I.. — 0,1730 ze

» » Hund II. — 0.1600 =

» » Katze. . — 0,3160 —

» » Schwein. — 0,1700 en

Lymphdrüsen von Hund — 0,1494 =

» » Katze — 0,1280 —

Dickdarm von Hund I. — 0,3556 —

» » HundIl. . — 0,4220 —

Spelcheldrisen von Hund . — 0,1410 =e

Prostata von Hund. . . — 0,3000 =

Gehirn von Hund . . . — 0,0828 —

Hoden von Hund I. — 0,528 =

» » Hund II. — 0,512 —

» » Stier. . . . — 0,490 =

» » Hahn . . . — 0,320 —

Normal Gewicht
des |
ganzen Organes

gr.
1855,0
1825,0

ZUSTAND DES ORGANS

(Normal oder patholo-
logisch und welche
Krankheit)

Sepsis.
Pseudoleukämie.
Normal.

»)

Sepsis.
Psceudoleukämie.
Normal.

»)

»
Schrumpfniere.
Pseudoleukämie.
Normal.

Mit Streptococcen.
Normal.
Schrumpfniere.
Pseudoleukämie.
Pseudoleukämie.
Mit Streptococcen.
Normal.

Normal.

Norm. (von Iirhängtem)
Normal.

Von einem Kinde.
Normal.

»)

»
Höhe d. Verdauung
Normal.

138 FRITZ ALTENBURG

VI. Versuche an tierischen und pfianzlichen Eiweisstoffen,
Eiweisspräparaten und Fermenten.

Auch hier ist schon eingangs die Untersuchungsmethode angegeben.
Es erübrigt daher nur noch auf Einzelheiten hinzuweisen, welche ich
wahrzunehmen Gelegenheit hatte.

Ich habe nämlich hier die thés gemacht, dass Oelsamen, wie
Semen Ricint, Semen Crotenis und Semen Cannabis, wofern dieselben im nicht
entölten Zustande verarbeitet wurden, erhebliche Fodabspaltung gaben; wurden die-
selben dagegen entölt verarbeitet, so gaben sie keine Reaction, welche auf Fodabspal-
tung hinwies. Der Grund hierfür ist jedenfalls in der leichten Zersetzbarkeit
der Jodoformöllösungen zu suchen.

Ferner habe ich die Beobachtung gemacht, dass die Eiweisspräßarate
tierischen Ursprungs, wie Somatose, Soson, Nährstoff Heyden und Hühnereiweiss,
Fodoform zersetzen. Dagegen verhalten sich die ungiftigen Eiweisspräparate pflanz-
lichen Ursprungs sowie die Kaseinpräparate gegen Fodoform indifferent,

Die untersuchten Fermente, sowie Pepsin-Salzsäuremixtur und Gly-
kogen verhalten sich dem Jodoform gegenüber ebenfalls wirkungslos.

Auch hier verweise ich auf nachstehende Tabelle.

TABELLE II.

Laufende N'| BEZEICHNUNG DER STOFFE ERGEBNISS DER UNTERSUCHUNG

Hühncreiweis . . . | 100.0 spalteten 0,0446 gr. Jod ab.

I
2 Suse | Diese Nährmittel wirkten jodabspaltend, aber
j Nährstoff Heyden | | geringer als Huhnereiweiss.
5 Eucasin . . ;
6 Plasmon RE |
7 Tropon. | Dicse Nährmittel lieferten keine Jodreaction,
8 Nutrose. i wirkten also nicht jodoformzerlegend.
9 Sanose . i |
10 Sanatogen . . a,
II Erdnusskuchen entôlt .
12 Baumwollensamen » .
13 Maiskuchen D.
14 Hanfkuchen » .\ Diese Pflanzenceiweissstoffe ergaben keine Jod-
15 Leinkuchen, » .f reaction, wirkten also nicht jodoformzerlegend.
16 Sem. Abri. precat. » .
17 Sem. Ricini »
18 Sem. Crotonis D.
19 Papajotin
20 Pankreatin
a o Diese Enzyme ergaben keine Jodreaction, wirkten
23 livertin also nicht jodotormzerlegend.
2 Pepsin . :
25 Pepsin + Salzsäure .
26 Glykogen . . . . . | Wirkte nicht jodoformzerlegend.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 139

VII. Versuche an Mikroorganismen.

Ueber die Einwirkung von Jodoform auf das Wachstum der Bacterien
haben z. B. Dr. CarL S. HaAEGLER und Professor NEIssEr in ihren Arbeiten
ausführlich berichtet.

Der Zweck meiner Arbeit ist nur der, nachzuweisen, ob Mikroben beı
dervon mir gewählten Untersuchungsmethode überhaupt im Stande sind,
aus Jodoform Jod abzuspalten. Eine Prüfung auf Wachstumshemmung
der Bacterien habe ich, da dies nicht im Rahmen der Arbeit lag,
unterlassen.

Um nun bei der Untersuchung ganz sicher zu gehen, musste ich
vorher wieder einige Vorproben machen.

Zu diesem Zwecke setzte ich zuerst Agar-Agar-, Pepton-, und
Gelatinenährböden für sich mit Jodoform gemischt acht Tage lang in den
Brüteschrank, und untersuchte täglich eine kleine Probe, jedoch mit einem
stets negativen Erfolge.

Ebenso habe ich es bei den Untersuchungen der Kulturen gemacht.

Die Zeichen in den nachstehenden Tabellen bedeuten : O = spaltet
nicht; + spaltet ab. Zur Verwendung kam immer eine Reagenzglaskultur
(auf Gelatine oder Agar) auf die in der letzten Spalte der Tabelle angeführte
Flüssigkeitsmenge. Am Ende der Tabelle finden sich Angaben über die
Einwirkung der Mikroben auf Jodkalium. Die Pilze wurden durchweg in
Reinkulturen verwendet; einen Teil derselben war Prof. A. THIERFELDER
soliebenswürdig unszu überlassen. Alle Versuche wurden im Brüteschrank,
bei etwa 38° vorgenommen. Die Kulturen, bei welchen kein Datum
angegeben ist, waren frische. Die Versuche wurden im März 1900

angestellt.

140 Fritz ALTENBURG

TABELLE III.

& | 5 e | E c | g e | Eo
© 3 a iS & n & Fr £
€ NAME DER MIKROBEN ae
$ ae
a = = ot
RE Š a aS „a S = Ku
S| Z| zZz | A | ZIZ Se
|
1] Staphylococcus citreus... ww eee OF Et] ~~] — fF — Jf — sob
2 » aurcus et albus 0001010100 167
3; Asperyillus niger. O} O;}; O} Of 4-] — 187
4 » Oryzae . Oi +] — |] — | — | — i97
5| Amylomyces Rouxii. O} O| OJ 4- |— | — 197
6| Bacillus pyocyancus vom 6. 2. 070!0),0|0) O| 27
7 » » D IO. 2.. 0010101010 2,
8 » » frisch (22. 3.) + +. « | O; O; + )—]—1 — | 207
9, Nahrgelatine von Aspergillus niger abfiltriert .; - | — | — | — | — | — 1! 187
10! Bacillus fluorescens vom 22. 6. 1899 . O}O; 0; O}; OF} O} 2,7
II » mycoïdes » 16. 5. 1809 . O| O] +|— | — | — | 207
12| Vibrio luminescens vom 27. I. 1900 O/;O;} 0! 0; O| O} 207
13 » » » 7.7. 1899 OIIO] -+| — | — | — |! 207
14| Bacillus subtilis vom 16. 5. 1899 QO; O};+]/—]—4—! 207
15 Spirill. Choler. asiat. ey By à. à a OT O OF OJ OOo
16| Hefe s e w a a na ee ee el
17 Mucor racemosus. RE AE O0 01000 23,7
18 » spinosus O;O; OO; O|}; O| OF] 237
19 » stolonifer . 01000 01023;
20. » mucedo | 00010 | O| O| 237
| Nachfolgende Versuche sind mit Kalium jodatum |
ausgeführt :
21| Spirill. Choler. asiat. Lo +|-|1-ı-|-|-| 27
22 Amvlomvces Rouxil . O;O! OO; O | »
23) Aspergillus niger. Pilz woe ew we + | Ol + — | — | »
24 » » Nährflüssigkeit, in welcher, |
| der Pilz gewachsen war. . ......+1-1-1—-|1-'-| »
25i Bacillus pyocyaneus vom 6, 2. 1900 © eee OF OF O!' OL OF O »
26: » » » 10. 2. 1900 000 00 0 | »
27: » » » 22. 3. 1900 . . . ef OF OF OF +] HJ] — p D
28 » fluorescens » 5. 12. 1899. 0,000 OF O »
29! Vibrio luminescens » 18. 6. 1900 -|- | — | — — | cé es | »

VIII. Ergebnisse aus den vorigen Kapiteln.

Die Frage, ob im menschlichen Organismus aus Jodoform Jod
abgeschieden wird, kann ich leider insofern nicht vollständig beantworten,
da ich ja Tierversuche überhaupt nicht angestellt habe. Trotzdem glaube
ich die Frage, ob die Lebensthäligkeit der Zelle nötig ist, um aus Fodoform Fod
abzuspalten, dahin beantworten zu können, dass dieselben nicht unbedingt nötig ist,
denn auch Organstiickchen von Leichen und Schlachttieren wirkten noch Fodoform-
zcrlegend. Weiter habe ich für Aspergillus niger nachweisen können, dass
die Nährflüssigkeit, in welcher der Pilz gewachsen war, und an welche er
seine Stoffwechselprodukte abgegeben hatte, jodoformspaltend wirkte. Endlich
habe ich daraufhin auf Veranlassung von Professor KoßERT aus Stierhoden
und Hundeleber in der Kälte mittelst 2 °/. Fluornatriumlésung sterile oder
jedenfalls bakterienarme Auszäge hergestellt, welche auch noch die Fähigkeit

der Organe besassen, nach einigen Stunden aus Jodoform Fod abzuspalten.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 141

Man bedarf also zur Zerlegung des Fodoforms gar nicht cellulärer Flemente
sondern kann das zerlegende Agens aus einzelnen Organen mit Wasser extrahieren
und die Mitwirkung von Mikroben durch Fluornatrium ausschliessen. Es
könnte danach sich also wohl um ein Enzym handeln. Um die Frage zu
entscheiden, ob dieses zerlegende Agens sich auch nach langer Zeit noch
wirksam erweist, gab mir Herr Prof. Koserr einen Teil ciner vor sechs
Jahren von ihm in Dorpat entbluteten, kaltgetrockneten und gepulverten
Kaninchenleber. Auch diese gelbliche Pulvermasse war nach gehörigem
Anfeuchten noch im Stande Jod abzuspalten. Leider musste ich an dieser
Stelle meine Untersuchungen wegen Weggangs aus Rostock abbrechen;
dieselben werden hier aber fortgesetzt werden.

Zum Schluss will ichnoch Gelegenheit nehmen, meinem hochverchrten
Lehrer, dem Herrn Professor D' KoBERT, und dessen Assistenten, dem
Herrn Dr Horrmann, für die liebenswürdige Unterstützung, welche mir
diese Herren im Verlauf meiner Arbeit zu jeder Zeit haben zu Teil

werden lassen, zu danken.

IX. Literatur über Jodoform.

. GLOVER : On the physiological and med. properties of todoform, Monthly Journal of medic.
liter., 1847—48, p. 578.

2. BOUCHARDAT : Emploi thérapeutique de l'iodoforme. Bull. gén. de thérap. 53, p. 32.

3. RIGHINI D'OLLEGIO : Fodoformognosic, traduit de l'italien par JANssENs, 1863, Bruxelles.
Referiert in Schmibr's Jahrbücher, 1864, H. 121, p. 25.

4. MAITRE : Efude sur l'iodoforme, 1856, Paris. Refericrt in Annal. de Thérap., 1857.

> Fraxcuini : Jodoform. Diss. Turin, 1858. Referiert in Scumipt’s Jahrbiicher, 1861,
CXXI. p. 29.

6. GREENHALGH : Virchow-Hirsch Jahresbericht, 1866, Bd. I, p. 318. Er empfichlt
Anwendung bei Uteruskrebs.

7- Demarquay : Recherches cliniques sur Vapflication de Viodoforme au traitement du cancer de
l'utérus, des maladies de la vessie et de la prostate. Refcriert in Bull. génér. de thérap.,
LXXII, p. 399, 1867.

$. BESNIER : L'action thérapeutique de l'ivdoforme. Ibid., Déc. 20. p. 551.

9. Nieszkowsk!, Lap. EM. : Essai sur l'emploi thérapeutique de l'iodoforme considéré comme

cicatrisant et anesthésique. IV, 42 pp., Paris, 1860.
10. KENNEDY, STILER (Newark, Delaware) : Yodoform. Philadelphia med. and surg.
Reporter, Jan. 15., p. 50, 1870.

11. Boyer, T. Jefferson (Carfield, Pa) : Fodoform and Iron as a remedy in scrophula, chronic
ulcerations, etc. Ibid., Febr. 5., p. 107, 1870.

12. ELssexG, Lours (New-York) : Note on a solution of iodoform. Philadelphia med. Times,

Oct. 4, p. 4, 1873.
13. Purvon, S.; Note on the therapeutical uses of iodoform. Dublin Journ. of med. Sc. June,

p. 515, 1873.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 12

142 FRITZ ALTENBURG

14.

16.

17:

18.

19.

20.

21.

22.

29.
30.

31.

38.

LiNCoLN, R. P. : Fodoform in diseases of the throat and nares. New-York med. Record,
1873, Sept. 15, P. 449.

. M'KENDRICK, Jonn G. (Edinburgh) : Comparative observations on the physiological aciion

of chloral and bromal hydrates, and jodoform. Edinb. med. Journ., July. p. 1, 18574-

Lazansky, L. : Jodoform und scine therafeutische Verwendung. Vierteljahrschrift f. Dermat.
u. Syphilis, 1875, p. 275. Bd. VII.

KLINK : Fodoform als Verbandmittel gegen Schanker. Arch. f. Dermat. u. Syphilis, 1877.
Bd. IX, p. 397.

Bozzi: Dehandlung der Syphilis mit Fodoform. 1bid., 1871, Bd. 111, p. 409.

DAVENPORT : Fodoform gegen Syphilis. Ibid., 1874, Bd. VI, p. 144.

BERG : Beitrag zur Pharmakologie u. Toxicologie von Fodpräfaraten. Inaug. Dissert.
Dorpat, 1875.

Binz: Ueber Fodoform u. Fodsdure. Arch. f. exper. Pathol. u. Pharmakologie, Bd. VHI,
1878, p. 309.

MOLESCHOTT : Offenes Sendschrriben an Herrn Prof. C. Bınz, in Bonn. Separatabdr. aus

Dr WiTTELSHÔFERS Wien. med. Wochenschr., 1878.

. HôcyEs: Anmerkg . tiber die phystol. Wirkg. d. Fodof. und über seine Umr'andlo. im Organtsms.

Arch. f. exper. Path. u. Pharmakologie, Bd. X, 1879, p. 228.

. THOMANN : Ueber subeut. Fodoforminjectionen bei Syphilis. Med. Centralbl., 1881, N° 44
. König : Fodoformwirkg. auf Inbercul. Gewebe. Centrallol. f. Chirurg., 1881, No 48.
26. Binz : Ueber das Verhalten der Auswanderung farbloser Blutkörperchen zum Fodoform.

Virchow's Archiv, 1882, Bd. LXXXIX, p. 389.

.v. HoFFerR : Ueber das numer. Verhalten der roten Blutkörperchen bei subcutan, Anwendg.

von Fodoform., Wiener med. Wochenschr., 1882, Bd. XXXII, p. 28.

. BEHRING : Ueber Fodoform u. Fodoformwirkg. Deutsche med. Wochenschr., 1882,

p. 146, No 1.

MOLESCHOTT : Fodoform gegen Diabctes mellitus. 1882, Wien. med. Woch. Separatabdr.

LUSTGARTEN : Nachweis von Fodof., Naphthol u. Chlorof. in tierischen Flüssigk. u. Gere.
Monatshefte f. Chemie, 1882, 3. 715—722.

MARCHAND : Ueber die Bildungsweise der Ricsenzcllen um Fremdkörper u der Einfluss d.
Fodoforms hierauf. Virchow's Archiv, Bd. XCIII, p. 518, 1883.

. REICHEL u. BREINEL :! Nachw. gering. Mengen Fodoform. Repert. f. analyt. Chem., 1853,

Bd. Il, p. 76.

. HARNACK U. GRÜNDLER : Ueber die Form der Fodausscheidg. im Harn nach der Anwendung

von Fodoform. Berl. klin. Wochenschr., 1883, Bd. 74, p. 723. Vergl. auch

J: GRUNDLER : Dissertation Balle, 1883.

. CAZENEUVE : Formation de Vacctyiene. Bulletin de la societe chimique, 1834.

. Unna: Zur Fodoformbehandlung des Ulcus molle. Monatshefte f. praktische Dermatologie.

1884. Bd. III, No s.

, ZELLER : Ueber die Schicksale d. Fodof. u. Chloroforms im tierischen Organism. Zeitschrift

f. phys. Chem.. 1884, Bd. VIII, p. 70.

. BEHRING : Ucber Jodoformvergiftung u. deren Behandlung. Deutsche med. Wochenschr..

1884, NO 17.
FRAENKEL : Behandlung kalter Abscesse mit Fodoform-Emulsionen. Wien. med. Wochen
schr., 1884, No 20.

- =

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 143

39. MATTEI : Traitement des abces froids far l'injection d'iodoforme en solution dans l'éther.
Thése, Paris, 1884. ,
. VITALI! Ueber den toxicolog. Nachweis des Fodoforms. Rom, 1885, durch Ann. di chim. e
di farmac. 4. Ser. 3, 113.
4t. Harnack : Ucber die Fodoformausscheidung im Harn bei Vergiftungen nach Fodoform-
anwendung. Berl. klin. Wochenschr., 1885, No 7.
42. VERNEUIL : Congrès français de chirurgie, re session. Paris, 1885, p. 245; Revue de
Chirurgie, 1885, p. 428.
43. HaRnack : Ueber den Nachweis des Fods im Harn nach der Anwendung von Fodof. Berl.
klin. Wochenschr., 1886. No zo u. 52.
44. VERCHÈRE : Traitement des abcès froids par les injections d'éther jodoformé. Revue de
Chirurgie, 1886, p. 476.
. SENGER : Ueber die Einwirkung d. Jodof. auf das Wachstum und die Virulenz der Milzbrand-
bacillen. Deutsche med. Wochenschr., 1887, N° 33 u. 34.
HEYN und RovsixG : Das Fodoform als Antisepticum. Fortschritte d. Medizin, 1887,
Bd. V, No 3, p. 33.
47. Lote : Riserletch a lepfene gyogyitasdara (Heilversuche bei Milzbrand). Orvosi Hetilap,
1356, No 36 u. 38. Referat Centralbl. f. Bacteriologie, 1887, Bd. II, p. 189.
45. BAUMGARTEN : Ueber das Fodoform als Antiparasiticum. Berl. klin. Wochenschr.,

+
Man

46.

1887, No 20.
45. LuBBERT : Ueber das Verhalten d. Fodof. zum Staphylococcus pyogenes aureus. Fortschr. d
Med., 1887, p. 330.
5. Rovsixc : Hat das Fodoform eine antituberculöse Wirkung ? Fortschr. d. Med., 1887, N° 9.
51. BEHRING : Ucber Fodoform u. Acetylen. Deutsche med. Wochenschr., 1887, N° 20.
SATTLER : Ueber den antisept. Werth des Fodoforms und Fodols. Fortschr. d. Med., 1887,

tay
ty

p. 382.
53. RIEDLIN : Versuche über die antisept. Wirkg. des Fodof., der aether. Ocle u. einiger anderer

Substanzen und über das Eindringen gasförmiger Antiseptica in Gelatine. Inaug.
Dissert., München, 1887.
54. SCHNIRER : Ueber die antischt. Wirkg. des Fodoforms. Wiener med. Presse, 1887, 36—38.
55. KRONACHER : Das Fodoform und sein Verhalten zu pathogenen Bacterien. Münch. med.

Wochenschr., 1887, No 29.
56. NEISSER : Zur Kenntniss der antibact. Wirke. des Fodoforms, Virchow's Archiv, Bd. CX,

1887, p. 281 u. 381.

37. DE RuyTER : Ueber Fodoform als Antisepticum, Verhandlg. des XVI. Congr. d. Deutsch.
Gesellschaft f. Chirurgie, 1887. Ferner Centralbl. fur Bacter. u. Paras., Bd. II,
1887, No 23.

58. BRUNS u. NAUWERK : Ueber die antitubereulöse Wirkung des Fodoforms. Klin. u. histol.
Untersuchungen. Beiträge zur klin. Chirurgie, herausgegeben von P. BRUNS,
S.-A. Tübingen, 1887.

“9. Kunz: Ueber die Wirkung des Fodoforms auf Infectionsorganismen. Beiträge zur pathol.
Anatomie u. Physiol. Bd. Il, Heft 2. Auch in Arbeiten aus dem patholog.
Institut zu Königsberg, herausgegeben von E. NEUMANN u. P. BAUMGARTEN,
1887, p. 175.

60. Konic : Ueber die Z wdsstgkett des Fodoforms als W undverbandmittel, u.s. w. Therap. Mon.,

1887, NO 4, p. III.

144 FRITZ ALTENBURG

GI.

62.
63.

64.

66.

67.

69.

70.

~J
(ami

NN
D

=
w

79:
80.

81.

BUCHNER ! Üeber die Einwirkung der Fodoformdämpfe auf den Cholera-Vibrio. Münch. med.
Wochenschr., 1887, No 25.

BiEVERT : Das Jodoform beim Wundverband. Deutsche med. Ztg., 1887, Ne 50, p. 643.

ZELLER: Versuche tiber die Resorption des Fodoforms. Langenbeck's Archiv f. klin.
Chirurgie 28. p. 590.

QUAEDVLIG : Die Schicksale des dusserlich angetendeten Fodoforms u. Fodols. Dissertation-
Amsterdam, 1887. p. 67. Angabe der Bestimmungsmethoden in Maly's Tier-
chemie, 1887, Bd. XVII, p. 218.

. CUTTLER : fodoformvergiftung. Boston mel. et surg. Journ., 115, No 4 u. 5. Centralbl.

f. d. med. Wissensch , 1887, N° 18.

E. pt Mattrre A. SCALA: Azzione antiseltica dello jodoformio ¢ dello jodolo, F-stratta degh
R. Accad. medica d. Roma. Anno 1888, Vol. IV, Ser. II.

FIiscuer: Experimentelle Untersuchg. über die Ileilung von Schnittwunden der Haut unter dem

Fodoformverbande. Inaug. Dissertat. Tübingen. 1888.

. DE RUYTER : Zur Jodoformfrage. Arbeiten aus der kgl. chirurg. Klinik d. Univers.

Berlin, Theil III, u. Langenbeck’s Archiv, Bd. XXXVI, p. 984, 1858.
KARLINSKY : Untersuchungen über die Einwirkung von Fodoform auf ettereriegende Micre-
organismen. Polnisch. Original in Przeglad lekarski, 1888, No 48, 49 u. 50.
Referat in Centralblatt f, Bact. u. Paras., 1889. Bd. VI, p. 237.
CavaGNIS : Contro il virus tuberculare et contro la tuberculosi. Estratta dagli Atti del R.

Instituto vencto di scienze, lettere et arti, A. VI, ser. VI, 1888.

. Martens: Beiträge zur Kenntn. der Antiseptica. Virchow’s Archiv, 1888, Bd. CXIL
. BEHRING : Cadaverin, Fodoform und Eiterung. Deutsche med. Wochenschr., 1888.

. MayrLarn ı Ax experimental investigation into the antiseptic value of jodoforme. Annals of

surgery, vol. XI.

. CHoaY u. GANTRELET : Nachweis von Fodoform im Harn. Rep. de Pharm., 1889. Chem.

Centralblatt, 1Sgo, ı, 353.

. TıLanus : Neuere Untersuchg. über die antisept. Wirkg. des Fodoforms. Munch. med.

Wochenschr., 1889, N° 32 u. 33.

. Tıranus : Ist das Fodoform cin Antisepticum? Münch. med. Wochenschr., 1889.

. WAGNER : Ueber die Einwirkung einiger Arzneistofe auf das Wachstum v. Tub:rkelbacilier-

culturen. Wratsch, 1889. N° 42. Russisch. Referat : Centralbl. f. Bact. u. Paras..
1890, Bd. VII.

. BRAATZ : Die Bedeutung der Anadrobiose für die Wundheilung u. für d. allgemeine Patkoiogie.

Einiges über Fodoform. Deutsche med. Wochenschr., 1890, p. 1033.

SORMANI : Fodoformio e la profilassi del tetano. Riforma med., 1890, N° 106.

SENGER : Ueber die Einwirkungen uns. Wundmittel auf den menschl. Organismus u. über ihre
Leistungsfahtgk.it. Langenbeck's Archiv, Bd. XXXVIIT, Heft 4.

Tizziont, Cartaxı u. Baouis : Bakteriol. Unters. über den Tetanus. Aus dem pathol.

Institut d. Univers. Bologna. Zieglers's Beiträge u. s. w., 1890, Bd. VII.

2. Troje u. Tasek : Ueber die antituberculòse Wirkg. d. Fodof. u. über d. Formen d.

Impftubere. bei Impfung mit experimentell abgeschwächten Tuberkelbacillen. Besprochen
in Kaumgarten’s Jahresber., 1891. Vorlautige Mitteilung in Berl. klin.

Wochenschr., 1891, N° 20.

83. SENGER : Ucber das Wesen der Fodoforminjection und ein in der Behandlg. der chirurg.

N
“1

89.

90.

Tor.

102.
103.

104.

106,

107.

108.

109.

Io.

UEBER DIE UMWANDLUNG DES JODOFORMS IN FREIES JOD 145

Tuberculose wirks. Mittel. Verhandig. d. Deutschen Gesellschaft für Chirurgie,
XX. Congress. 1. Sitzungstag, 1. IV, 91.

. FREMENTHAL : Innere Fodoformvergiftg. New-York, Med. Journal, 1891. |
5. NAECKE : Ueber eine Fodoformvergiftung. Berl. klin. Wochenschr., 1892, No 7.
. GARRE : Ueber Sterilisation von Fodoformölemulsionen. Centralbl. f. Chirurg., 1892,

No 39. Vergl. auch N° 34.

. PORTER : Ueber die physiolog. Wirkg. der Quecksilber- u. Fodprdparate. New-York, 1892.
88.

BartH : Langenbeck’s Archiv, Bd. 45, p. 1. Autoreferat in Centralbl. f. Chirurg.,
1892, p. 105.

ZEEHUISEN : Ueber die Umwandlg. des Fodof. in Tierkörper. Vortrag geh. in der Section
f. innere Medizin des 4ten niederland. Kongr. f. Nat.u. Heilkunde, 1893. (Vergl.
Ned. Tijdschr. v. Geneesk., 1893, I, p. 524).

STUBENRAUCH : Das Fodoforn u. s. Bedeutg. f. d. Geisebe. Deutsche Zeitschr. f. Chir.,
1893, Bd. 37.

. MüLLER : Beitrag zum chem. Verhalt. des Fodoforms. Centralbl. f. Chir., 1893, No 14.
- MULLER: Ueber Fodoform. Pharm. Ztg., 1893, N° 47.

. MÜLLER : Ueber die Wirkungsweise d. Fodof. Der ärztliche Praktiker, 1894, N° 8.

. STUBENRAUCH : Ueber das Fodoform. Der arzliche Praktiker, 1894, N° 26.

. MÜLLER : Entgegnung auf die Streitschrift, « Ueber das Jodoform v. H. v.

STUBENRAUCH im Aerztl. Prakt., 1894, N° 26. » Der ärztl. Prakt., r894, N° 38.

. BOURDETTE : De l'iodoforme et de l'iodoformisme. Paris, 1893.

. HAEGLER : Ueber Airol, ein neues Ersatzmittelv. Fodof. und ähnliche antisept. Pulvermittel.

Beiträge zur klin. Chir., 1895, Bd. XV, Heft I.

. SCHELLENBERG : Fodoformvergiftungen. Arch. f. klin. Chir., Bd. 49, 1895. (Er unter-

scheidet drei Grade, schiebt sie aber alle drei auf Glycerin.)

. HAASLER : Ueber die Regenerat. des zerstörten Knochenmarkes u. ihre Beeinflussung durch

Fodoform. Arch. f. klin. Chirurg. Bd. L. Heft ı.

. V. STUBENRAUCH ! Ueber das chemische Verhalten des Fodoforms u. den Nachweis desselben

in wässrigen Flüssigkeiten. Zeitschr. f. Unters. d. Nahrg. u. Genussm., 1898.
HENLE : Glycerin-Fodoformvergiftungen. Beitrage z. klin. Chirurg., 1898, Bd. XX.
WAGNER : Fodoformogen, ein geruchloses Fodoformpräfarat. Münch. med. Wochenschr.,

1898, NO 48.

DIETRICH : Zur Chemie u. Physiol. d. Etgone. Pharm. Ztg., 1898, NY 51 u. 52.
CHRZELITZER : Ueber d. therap. Anud.d. Eigone. Monatsh. t. pract. Dermatologie,
Bd. XXIX, 1899.

5. KoëerT : Deutsche Acrzte-Zto., 1599, N° 14 u. 15.

Jean Gros (Jassy) : Beiträge zu den Wirkg. des Fodoforms. Zürich, 1899.

MarunG : Ucber das Verhalten des Fods zum Harn. Inaug. Dissert. Rostock, 1900.
Abgedruckt in diesen Archives, vol. VII, 1900, p. 369.

FROMMER U. Panek : Ueber Glycerin-Fodoformmixturen. Wien. med. Wochenschr.
1900, N° 17, p. 807.

TERRILE : Fodausscheidung und Verbleiben im Organismus. (In den Testes war noch nach
8 Tagen und in der Schilddrüse noch nach 20 Tagen Jod nachzuweisen. In den
anderen Organen fand sich dagegen kein Jod.) Clinic. med. Ital., 3. 1900,

Dietrich ; Die therap. Erfolge der Fod- und Brom-Eigone. Helfenberg, 1900,

146 Dr RICKER

111. À. FONSECA : Ucber die antiseptische Wirkung des Fodoforms. Nach Rev. pharmac.
referiert in Apoth. Ztg., 1900, p. S19.
112. C. SCHUYTEN : Ueber die Zersetzung des Fodoforms in Ckloroformlösungen. Chem. Cbl.,
1900, Il, p. 1007.
113. W. AnscHütz : Ein Beitrag zur Lehre von der Fodoformvergiftung. Beiträge zur klin.
Chir., Bd. 28, Heft 1, 1900.
Dic drei letzten Arbeiten wurden mir erst wihrend des Druckes dieser Arbeit

zugängig,

X. Sektionsbericht eines Falles von Jodoformvergiftung, erstattet vom

Prosector Dr Ricker in Rostock.

Der Fall betraf eine Patientin der Frauenklinik, Namens Schmidt,
28 Jahr alt, welche nach einer Laparatomie mit Jodoform verbunden
wurde und danach unter Somnolenzerscheinungen starb. Die klinische
Diagnose lautete Peritonitis nach der Operation einer linksseitigen
Ovarialcyste. Dic Section fand am 2. Februar, am Tage nach dem Ictalen
Ausgange statt. Ich gebe hier nur die auf das Abdomen beztiglichen Daten.

Ich bemerke ausdriicklich, dass von Leichenfiiulnis keine Rede war.

Mittelgrosse stark ikterische weibliche Leiche. Keine Ocdeme, sehr mager.
Bauchdecken nicht verfarbt. In der Mittellinie des Abdomens eine durch Naht und
Tampon geschlossene Oferationswunde. In ihrer Umgebung sind die Därme und das Netz
stark verklebt. Nach völliger Eröffnung der Bauchhöhle ist die Serosa sonst an den
vorliegenden Teilen glatt, blass, spiegelnd; die obere Halfte der Bauchhöhle über dem
Nabel ist auch frei von Verklebungen, ebenso die Gegend rechts von der Operations-
wunde. Freie Flüssigkeit ist nicht vorhanden.

Der Uterus liegt in seiner normalen Lage. Links von ıhm befindet sich ein
faustgrosser Fodoformtampon, der zu der Operationswunde hinausgceleitet ist. Er ist mit
den benachbarten Serosateilen sehr fest verbunden, so dass er nur mit Anwendung
starker Gewalt herausgezogen werden kann. Wo die Serosa ihn berührt. ist sie trüb,
weich. Der Tampon und seine Umgebung sind trocken; er füllt den DovcLas'schen
Raum z. Teil aus, ausserdem eine Höhie an Stelle der linksseitigen Adnexe.

Nach der Herausnahme der Beckenorgane finden sich an der Blase und dem Uterus
keine Veränderungen. Links ist dic Tube auf 1 cm. zu verfolgen : sie hört dann an Nähten
und an hiimorrhavischem Gewebe auf. Ein Ovarium ist nicht vorhanden. Die rechte Tube
ist etwas erwcitert, geschlängelt, enthält wässrigen Inhalt. Sie und das Ovarium sind in
Darmschlingen eingebettet und sehr an den Uterus herangezogen.

Milz klein, blass; ihre Follikel undeutlich. Beide Nieren sind sehr blass. deutlich
ikterisch. Oberfläche glatt, mit trüben gelben Flecken. Rinde von der entsprechenden
Breite. Leber deutlich verkleinert; ganz ausserordentlich weich, sodass sie sich beim
Liegen stark abplattet. Serosa glatt, spiegelnd; Durchschnitt blass, ikterisch,
erüngelb; keine acinöse Zeichnung. An mehreren Stellen finden sich unregelmässig
begrenzte Blutungen, linsengross und kleiner, besonders nahe der Serosa.

Beide Lungen mit spiegelnden Pleuren, ohne Verdichtungen. Eine grossere

SECTION VON JODOFORMVERGIFTUNG 147

Anzahl bis linsengrosse Blutungen, subpleural, besonders in der Gegend nahe dem
Hilus. Herz : Epicard glatt. spiegelnd; Klappen unverändert; beide Ventrikel stark
dilatiert; Wande sehr dünn; Musculatur äusserst blass, diftus gelb gefärbt, sehr weich
und brüchig.

Anatomische Diagnose. Laparotomiewunde ; mit Jodoformgazc tamponierte Höhle an
Stelle des linken Ovariums und seiner Umgebung. Verklebungen in der nächsten
Umgebung. Leichter Grad von Hydrosalpinx rechts. Stärkste fettige Degeneration von
Leber, Nieren, Herz; Blutungen in der Leber und den Lungen. Allgemeiner Ikterus
und Blisse.

Zum Zweck mikroscopischer Untersuchung wurden Organstückchen mit Formalin,
Haematoxylinalaun und van Giesox’scher Lösung sowie auch nach ALTMann behandelt.

Der mikroscopische Befund war folgender :

Niere. — In der Rinde ist Kernfärbung nur eingetreten an spärlichen Kernen der
Malpighi'schen Körperchen, des Bindegewcbes und der Gefässe; ferner an vereinzelten
Epithelien von Markstrahlen und Schaltstücken. Die Epithelien der gewundenen
Kanälchen sind kernlos ; nur ganz selten findet sich ein eben erkennbarer Kernschatten.

In der Marksubstanz sind alle Kerne gefärbt.

Die Epithelien sind fast durchgängig von ihrer Unterlage abgelöst; häufig zu
unregelmässigen Klumpen verbacken; ihr Protoplasma ist sehr stark fällig und körnig

verandert, bei gewöhnlicher Gelbfärbung nach van Gieson. Mehr grau gefarbte freie
Faden und Kornchen finden sich vereinzelt neben den Epithelien.

Die Malpighi'schen Körperchen lassen einen geordneten Gefässknäuel verinissen.
Die wenigen noch gefärbten, aber sehr blassen Kerne und die Kernschatten liegen in
einer gelbgefärbten grobfädigen Masse, die nur undeutlich die Form eines Glomerulus

wiedergiebt. Graue Fäden liegen nicht selten reichlich in den Kapselräumen.
Das Zwaschengewebe ist aufyclockert und blasser gefarbt als in einer normalen
Niere.

Die Venen und eine Anzahl Capillaren in Gruppen sind schr stark gefüllt; in ihrer
Umgebung liegen im Gewebe rote Blutkörperchen.

Homogene Teile — Zellen oder Cylinder — fehlen. Granulafärbung lässt sich
"ırgends nachweisen; doch sind die äusserst unregelmässig gelagerten Granula

wenigstens in ıhrer Form durch die Fixierung nach ALTManN deutlicher geworden
| Fett ist sehr reichlich in kleinen Tropfen vorhanden. Kein Kanälchen der Rinde ist
rei davon, am meisten enthalten die gewundenen, weniger die geraden; auch die
Malpighi’ schen Körperchen haben Fett. Die grössten Tropfen erreichen etwa die Hälfte
der Grösse der Kerne; von da an abwärts alle Abstufungen.

Auch in dem lockeren Zwisc hengewebe sieht man zuweilen freie Fetttröpfchen. In
den Epithelien bevorzugen sie die basalen Zellteile.

Die Markkanälchen sind fast ganz fetttret.

Auch in der Leber ist die Färbung der Kerne fast ganz ausgeblieben. Die Leber-
ne enthalten nur zuweilen eben noch sichtbare Kernschatten, desgleichen das
cberbindegeyy ‘ebe. Gut gefarbt sind nur die Kerne eines Tcils der Gallengangsepithelien
"nd spärliche in den Lobuli, anscheinend in Leberzellen, liegende fragmentierte Kerne.

Auch
die Capi Llarkerne sind nur ganz vereinzelt gefärbt.

Di
£ Balk enanordnung der Leberzellen ist nur noch angedeutet. Die einzelnen

148 ERICH KÖRNER

Leberzellen sind nicht von einander abgrenzbar; an ihrer Stelle eine unregelmässige
fadige und körnige Masse, gelbgefärbt.

In Bezug auf die Granulafärbung verhält sich die Leber wie die Niere; nur sind
die Granula noch etwas deutlicher zum Vorschein gekommen, aber blass gefärbt und in
unregelmässigster Verteilung und Zerstreuung.

Fett enthalten alle Leberzellen, zusammen in viel grösserer Menge als die Niere.
Viele Zellen (sie sind nach der Fixierung mit ALTMANN'scher Flüssigkeit etwas besser
abzugrenzen) sind ganz mit Fetttropfen ausgefüllt. Sie enthalten mehrere Tropfen von
der Grösse eines Kernes;; die meisten Leberzellen enthalten zahlreiche kleinere Tropfen
von wechselnder Grösse. Viele Tropfen liegen auch frei.

An den Fettzellen des Unterhautfetigewebes und des Netzes ist nichts abnormes zu
sehen; insbesondern keine Zerlegung in kleinere Tröpfchen.

Im Musculus rectus abdominis enthalten eine im ganzen geringe Zahl unregelmässig
verteilter Fasern viele feinste Fetttröpfchen. Die Fettzellen im Muskelbindegewebe sind
sehr reichlich {ri.

Im Zwerchfell legen nicht ganz selten feine Fetttropfen in der Nähe der Kerne der
Muskcelfasern, nicht im sonstigen Sarkoplasma.

Im Herzmuskel enthalten sämmtliche Fasern reichliches Fett; die Umgebung der
Kerne ist durch Grösse und Zahl der Tropfen bevorzugt. Es besteht starke Fragmentation
der Fasern. An den Kernen fallen die vielen kugligen und ovalen Formen sowie sonstige
Gestaltsabweichungen auf. Der Herzmuskel im ganzen ist locker gefügt.

Am Rectum, an einer Stelle, der der Jodoformtampon angelegen hat, ist die Serosa
mit Spindel- und cin- und mehrkernigen Rundzellen infiltriert; an einigen Stellen der

Oberfläche und in den grossen Maschen des Bindegewebes finden sich zuweilen Fibrin
und rote Blutkörperchen.

ANMERKUNG. — Das Ausbleiben der Kernfärbung in Leber und Nieren ist als
Zeichen der Nekrose, und nicht etwa als Folge der Fäulnis aufzufassen. Die schon
24 Stunden nach dem Tod secierte Leiche war, wie schon oben gesagt wurde, völlig frei
von Verfärbungen, die auf Fäulnis hinweisen; auch sind eine Anzahl Schnitte von

vielen Organen auf Bacterien untersucht worden, aber ohne Erfolg.

XI. Einige chemische Analysen von Organstücken der vorstehenden Section.
ausgeführt von Erich Körner.

Da es für Professor KoßerT von Interesse war einige Bestimmungen
der Jodmenge der Organe der an offenbarer Jodoformvergiftung gestor-
benen Person zu bekommen, so übertrug er mir diese. Ich habe dieselben
im Laboratorium des Institutes für Pharmakologie und physiol. Chemie
ausgeführt, wurde aber leider verhindert die Tierversuche, welche sich
eigentlich daran anschliessen sollten, auszuführen. Ich muss mich begnügen

kurz die Ergebnisse der Analysen anzuführen.

450 gr. zerkleinerte Leber zerstörte ich mit Salpetersäure, den Rückstand schmolz

(1, Die Leiche ist sehr mager gewesen.

ANALYSE VON JODOFORMORGANEN 149

ch mit Kaltumnitrat und Soda, löste dann in Wasser auf, filtrierte. Das Filtrat machte
ich mit Salzsäure sauer und setzte, um die event. jodsauren Salze durch nascierenden
Wasserstoff zu reduzieren, Zink hinzu und liess den sich entwickelnden Wasserstoff
eine Zeit lang einwirken. Darauf filtrierte ich ab, dampfte möglıchst den Säure-
überschuss ab und versetzte mit Chlorwasser und Stärkelösung. Es entstand dadurch
solurt Blaufärbung durch Bildung von Jodstärke. Das ausgeschiedene Jod titrierte ich
mit 1/ro Natriumthiosulfatlösung. Ich fand in den 450 gr. Leber 0,07112 Jod.

Auf gleiche Weise behandelte ich Herz und Lunge und fand kein Fod.

In 150 gr. Niere fand ich bei gleicher Untersuchungsmethode 0.024173 fod.

In der Galle konnte ich Spuren von Jod nachweisen, jedoch war eine quantitative
Bestimmung nicht möglich.

In einem Teil der Leber, den ich mit Aether extrahierte, fand ich ausser abgespaltenem
Jod unrerändertes Jodoform. Um dies nachzuweisen, liess ich das actherische Filtrat bei
gewöhnlicher Temperatur verdunsten, nahm den Rückstand in Alkohol-Aether auf,
fitrierte und liess das Filtrat bei gewöhnlicher Temperatur abdunsten. Den schwach
nach Jodoform riechenden Rückstand rührte ich mit Wasser und destillierte das Gemisch.
Im Destillat konnte ich charakteristisch ausgebildete Fodoformkrystalle, d. h. sechsscitige
Täfelchen nachweisen (mit Hülfe des Mikroskops). In einem anderen Teil Leber, den
ich eenau ebenso behandelte, gelang mir der Nachweis von Jodoform jedoch nicht.
Offenbar war, so meint Prof. KogErT, nur der der Wunde zunächst liegende Teil,
iütlre direkten Kontactes mit dem sehr jodoformreichen Tampon jodoformhaltig,
wihrend die übrigen Teilenur abgespaltenes und vielleicht locker an Eiweiss gebundenes
Jed enthielten.

XII. Einige epikritische Bemerkungen von Prof. Kobert.

So unvollkommen die in Vorstehendem enthaltenen Angaben auch
sind, so scheinen sie mir doch wert allgemeiner bekannt zu werden. Der
Tod der Patientin erfolgte fraglos an Jodoformvergiftung. Die Sektion
ergab die schwersten anatomischen Veränderungen, welche man nur je
bei einer experimentell an Tieren erzeugten Jodoformvergiftung geschen
hat. Dieselben sind der durch Jod in gewisser Beziehung sehr ähnlich
und nötigen mich vom Standpunkte des Pharmakologen und Toxikologen
aus den Kollegen in der Praxis von Neuem zuzurufen : « Vorsicht bei der
Handhabung des Jodoforms ». Nach meinen auf experimentellen Wege
und aus dem Studium der Literatur gewonnenen Anschauungen dürfte
in den meisten Fällen, wo der Operateur Fodoform in Substanz oder in Schüt!elmixtur
verwendet, der schnte Teil der üblichen Menge vollkommen genügen. Man wird mir
von Seiten der Praktiker gewiss es schr übel nehmen, dass ich es wage
den Operateuren in Dingen Vorschriften zu machen, die sie allein glauben
beurteilen zu können. Indessen mein Beruf zwingt mich, selbst auf die
Gefahr des Falschbeurteiltwerdens hin, diesen Ausspruch im Interesse der
in Zukunft zu operierenden Mitmenschen doch zu thun. Dass gewisse

Organe auch ohne Anwesenheit von Mikroben Fodoform zersetzen, dürfte nach den

150 KoBERT

Analysen des Herrn ALTENBURG nicht mehr bestritten werden können. Giebt man
dies aber einmal zu, so darf man sich auch der daraus sich ergebenden
Folgerung nicht entziehen, dass bei Anwendung grosser Jodoformdosen
die Gefahr der Jodvergiftung recht oft gegeben ist. Dass durch uns
unbekannte Vorrichtungen des Organismus sehr viele Patienten bisher
diese Gefahr glücklich überstanden haben, wird keiner in Abrede stellen.
Wenn aber die, Heilung — wie ich sicher glaube — sich auch durch
absolut ungefährliche kleine Dosen erzielen lässt, warum wollen wir
dann an den grossen festhalten, die noch aus einer Zeit stammen, wo die
Pharmakologen ihre warnende Stimme noch nicht erheben konnten?
Haben wir doch bei der Karbolsäure und beim Sublimat ganz dasselbe
erleben müssen, d. h. hat man doch auch bei diesen beiden heroischen Mitteln erst
Dutzende von Vergiftungen zu stande kommen lassen, ehe bet allen Praktikern die
Üeberzeugung durchdrang, dass die zur Verwendung gekommenen Dosen viel zu
gross gewesen waren und für fernerhin wesentlich erniedrigt werden müssten. Gerade
so ist der Stand der Frage auch bei dem uns hier interessierenden Mittel.
Ich hoffe, falls man mir nicht glaubt, noch weiteres Material zur Klärung
der Jodoformfrage später beibringen zu können.

TRAVAIL DU LABORATOIRE DE PATHOLOGIE GÉNÉRALE A Tonsk.

Influence des injections repetses des toxines sur l'élimination de l'azote,
des phosphates et des chlorures

PAR

LE Dt K. DMITRIEVSKI.

L’immunisation par virus vivant a été découverte la premi¢re ct clle
est encore la seule employée pratiquement; mais depuis quelques annécs
nous connaissons un autre procédé. Dans cette nouvelle méthode on sépare
les microbes et on les fait périr, pour ne garder que les produits qu’ils ont
élaborés pendant leur vie.

Ce procédé d'immunisation, appelé vaccination chimique, par oppo-
siion à la vaccination microbienne, a été tenté d’abord par M. PASTEUR
pour le choléra des poules et par M. Toussaint pour le charbon. La
vaccination chimique a été définitivement démontrée par les recherches
de MM. SALMON, SMITH, CHARRIN, Roux, CHAMBERLAND, EHRLICH, etc.

Je ne m’arrête pas aux nombreux travaux (particulièrement à ceux de
Beuring et de Kitasato, qui font époque), qu’a suscités l'histoire de
limmunité et qui ont éclairé bien des points obscurs de cette importante
question de pathologie générale.

Il ne faudrait cependant pas nous faire des illusions et croire que
nous avons pénétré le mécanisme intime de l’immunité. On a établi que
l'injection des produits solubles rend les animaux réfractaires, — voilà un
pas en avant; mais le fond même du problème reste encore à résoudre.

L'influence importante du mécanisme de l’immunité sur les modifi-
cations chimiques dans l'organisme est fort peu étudiée jusqu'à présent.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 13

152 K. Durrrievskt

Au moment que nous avons commencé nos recherches, nous n'avons
trouvé dans la littérature que quelques indications éparses à ce sujet.

KLEMPERER a étudié les échanges azotés à la suite des injections
répétées de la tuberculine, mais seulement chez les phtisiques.

A notre connaissance c'est le Dr DeEcrozy qui, le premier, fit des
recherches expérimentales sur l'influence des injections répétées des toxines
microbiennes sur les échanges nutritifs. Ces expériences, disons le en
passant, ont été publiées plus tard, que nous avons commencé notre
travail (voir notre rapport à la société des médecins de l’Université de
Tomsk, 1898).

DEcrozy mit en évidence les modifications de la sécrétion urinaire à
la suite des injections des toxines d'une part, et des mélanges des sérums
antitoxiques et des toxines de l'autre. Comme on le voit, cet auteur
s'occupe principalement de Vimmunite passive et ne fait que quelques-unes
expériences relativement à l’immunité active.

« Toute intoxication, dit Decrozy, p'ovoque une chute rapide,
considérable et prolongée du poids, mème en l'absence de toute anorexie.
Cette chute ne résulte donc pas d'un défaut d'absorption ou de digestion,
mais bien d'une augmentation des processus de la désassimilation. Et de
fait, toutes nos expériences démontrent que chaque diminution de poids
s'accompagne d’une élévation dans la quantité d'urine et particulièrement
de ses éléments constituants, azote, phosphore, chlore et soufre; donc ces
toxines constituent toutes trois des poisons nutritifs cataboliques. n

« La perte de la substance organisée est la plus intense pour la
botuline, ensuite pour la toxine diphtérique, enfin pour la tétanine. »

« Si l’antitétaninc a été administrée à dose suffisante avant la tétanine,
ou bien avant que celle-ci ait eu le temps d'agir, il n'apparait aucun
symptôme nutritif. »

« Au point de vuc des divers facteurs considérés (urée, phosphates,
chlorures) l'intoxication par la toxine diphtérique combinée avec une dose
insuffisante de sérum se caractérise absolument par les mêmes phénomènes
que l’intoxication par la toxine seule. »

« Si l'on espace suffisamment l'administration des injections des
toxines, on peut les répéter quasi indéfiniment et, ce qui est plus intéressant,
on peut les augmenter de plus en plus sans qu'une réaction bien marquée
survienne (voir n° 33 et 34, les deux expériences avec la toxine diphtérique,
“ct no 14, la seule expérience avec la botuline). » Decroi.x : Etude de l'actios

des toxines et antitoxines sur la nutrition générale. Archives intern. de Pharma-
codynamie, vol. IV, 1898, pages 385—489.

INFLUENCE DES TOXINES SUR L’ELIMINATION DE N, PH ET CL 153

D'après ARLOING (Etude sur le sérum antidibhtérique et son action antitoxique.
Archives intern. de Pharmacodynamie, vol. V, 1899), la toxine diphterique
entraine toujours une diminution de l’urée, des phosphates et des chlorures,
débutant d'emblée ou précédée d'une augmentation relative de l’urée et
des phosphates dans les intoxications moins violcntes.

Le mélange de sérum antidiphtérique et de toxine fait osciller les
quantités de l’urée et des phosphates, au voisinage des minima de l’état
normal et les quantités des chlorures au voisinage des maxima.

Ces recherches sont naturellement loin d’étre suffisantes pour qu’on
puisse regarder la question comme épuisée; les auteurs précités n’ont
presque pas touché à la question si importante de la nature des processus
d'assimilation et de désassimilation sous l'influence des injections répétées de
la méme dose des toxines.

Prenant en considération l’absence dans la littérature des donnécs sur
le métabolisme sous l'influence des injections répétées des toxines microbiennes
d'une part et l'intérêt profond que présente cette question de l'autre, je me
suis proposé de contribuer à combler cette lacune.

Nous avons étudié l’action des toxines sur les échanges nutritifs,
quand les doses de toxine ont été suffisamment espacées et n'ont été
augmentées que tout a fait graduellement.

On remarquera que la dose donnée a été la même. La toxine ctait
inje ctée sous la peau.

Comme sujets d'expériences nous avons:choisi des chiens.

Pour que les variations normales entre les expériences d'une même
serie fussent moindres, je soumettais les chiens dans une série d'expériences au
méme régime : les animaux recevaient une nourriture déterminée pour
établir un équilibre nutritif aussi parfait que possible.

Dans une autre série d'expériences les animaux ont été soumis au jeùne absolu et
la toxine a été injectée sous la peau du chien au bout de 4 jours de jeùne,
quand l'élimination journalière de l'azote, comme on le sait, ne varie
presque pas.

Lorsqu'on se propose d'étudier les échanges nutritifs chez les animaux,
il est nécessaire de pouvoir recueillir la totalité des urines ct des fèces.
À cet effet nous avons pratiqué le cathétérisme pour recueillir la quantité
journalière des urines.

Pour déterminer l'azote total la méthode que j'employai fut celle de
KjELDAHL modifiée par WILFARTH.

Les chlorures étaient dosés par le procédé VoLHARp en se servant de

la solution deei-normale de nitrate d'argent.

154 K. DMITRIEVSKI

Quant au dosage des phosphates, on le faisait d'après la méthode de
NEUBAUER basée sur la propriété de l’acétate d'uranc de précipiter les
phosphates.

Je déterminais N, P2Os et Cl au moins en deux portions et dans les
tableaux suivants nous avons mis en chiffres les moyennes de deux ou
trois analyses semblables.

Notre travail se divise en trois parties :

I. Les injections répétées de la toxine pyocyanique.

2. Les injections répétées de la toxine du colibacille.

3. Les injections répétées de la toxine diphtérique.

Les cultures du colibacille ct du bacille pyocyanique, la toxine
diphterique ont été fournies par l’Institut d'Hygiène, à Tomsk.

Je me permets de donner ci-dessous, comme spécimen, des proces
verbaux de quelques-unes de mes expériences, ne donnant des autres que
les résultats définitifs.

SÉRIE I.
Expériences sur les animaux en état d'inanition.

I. — Toxine pyocyanique.

Pour faire nos immunisations nous avons employé des bacilles
obtenus sur pomme de terre. Quand on inocule des tranches de pomme
de terre avec cet organisme, elles présentent, après 2 jours de couveuse,
un enduit épais constitué par la culture. Cet enduit est gratté et desséchée
à la température voisine de 98°C.

Des bacilles ainsi préparés nous avons extrait la toxine par la méthode
de KREHL().

Expérience IV.

Le 18 mars 1898, au bout de 4 jours de jeûne, le chien du poids de
14 kilogrammes a recu sous la peau la toxine pyocyanique (0,04 des
bacilles desséchés par kilogramme de poids vif).

Le 22 mars 1898, la méme dose de la toxine fut répétée et 2 jours
après cette injection le chien recevait de la nourriture. Lorsque l'animal, le
12 avril, était en équilibre nutritif, on injectait la mème dose de toxine ct
cela de nouveau au bout de 4 jours de jeûne.

Faisons remarquer, avant d'entrer dans les détails de cette expérience,

que chez les animaux soumis au jeûne absolu les toxines sont capables de

ee ee aam

(1) Archiv f. experim. Path. u. Pharmak., Bd. XXXV u. Bd. XL.

INFLUENCE DES TOXINES SUR L'ÉLIMINATION DE N, PH ET CL 155

provoquer une augmentation de l'azote très considérable pendant les
2 jours qui suivent l'injection.

Prenant en considération cette modification de l'azote, nous avons
indiqué dans nos tableaux non seulement les quantités de l’azote pour
chaque jour, mais aussi — en chiffres gras — la moyenne de l’azote de deux
journées voisines précédentes et de celles subséquentes à l'injection. En
comparant ces moyennes, nous avons calculé les modifications de l’azote
pour cent.

Le phosphore augmente le premier jour qui suit l'injection pour
diminuer le surlendemain. Prenant en considération cette modification
du phosphore, je n’ai comparé que les données numériques de deux jour-
nées voisines (c’est à dire l'élimination de P20;: d’un jour précédent et

d'un jour qui suit l'injection).

Expérience IV.

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5 5 g w E n w © 5 C3 >
$| zs, 8 |23 2 See Ale OLSERVATIONS
a AS E ale ee Ta
v & a S à © E S
T 1 tooo f = I
10,20 | 38,70 | 2,38 0,56
10,00 | 38,50 | 2,41 | 2,39 0,58 | 4,10
9,75 | 40,80 | 4,40 1,00 | 4,40 | ire injection de toxine pyocy-

0,89 | 4,70 anique.
0,46

9,32 | 38,80 | 2,94
0,40 | 5,70

3
4
5
6 | 9,50 | 39,40 | 4,20 | 4,30 | -{- 79,90
7
8 | 9,20 | 38,70 | 2,33 | 2,30

9 | 9,00 | 39,40 | 3,08 0,61 | 5,00 | 2e injection de toxine pyocy-
10 | 8,80 | 39,10 | 2,94 | 3,01 | 4-30 | 0,47 anique.

3 | 10,00 | 38,40 ; 2,63 |

4 9.68 | 38,20 | 2,39 | 2,61 0,57 | 4,10

5 | 9,45 39,40 | 2,95 0,65 | 4,50 | 3e injection de toxine pyocy-
6 | 9,35 2,69 | 2,82 | +12 anique.

Par conséquent, chez l’animal de l’expérience IV la première dose de
toxine provoqua une chute considérable du poids; après la troisième
injection, nouvelle chute, mais moins considérable.

De même, l’azote et le phosphore augmentent considérablement après
la première injection : l’azote de 80 04 et le phosphore de 72 %.

Après la seconde injection le N augmente de 30 %, le P:O; de
52 o'o. Après la troisième injection l’azote n’augmente que de 12 °%, le
phosphore de 14 0/0.

Les expériences variant très peu les unes des autres, nous résumons
les résultats obtenus dans le tableau suivant, où nous indiquons en 0/, les

modifications de N et de P20: après la première injection et les suivantes,

156 K. D'MITRIEVSKI

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|

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v Q Q © = Q 3
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“© Y wes m v Tor So
a = A a m = a
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i=) fins bay Es [éa fu =

Augmentation de N après la pre- |
mière ınjectien . nn. | 595 0/0 ‚118 0/o| 389/0 | 809/0 | 1129/0] 82 0f0 | 4800
Augmentation de N aprés la seconde |

ICON a a0 obi e a & à — — 119/0 | 300/0| — 3090
Augmentation de N après la troi-
sieme injection . . . . . | — — | 110 | 129/0 | 27 9/0 | 18 9/0 | 24 °o

Il s'ensuit, que l'augmentation de la quantité de l'azote monte jusquà
118 pour cent (38 °/,—118 °/o) après les premières injections des produits
solubles stérilisés du bacille pyocyanique; les injections suivantes ne font
augmenter Jes substances azotées que de 30 9/0.

En moyenne, après les premières injections de toxine du baccille
pyocyanique la quantité de N s'élève de 74 °/ et après les suivantes

injections seulement de 18 Jo.

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Em | E2] 25| Ce E | €79 | EF
© Q — D yo V we zo
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a n tad ” w m “
Gi = pu Ls s Lu z
Augmentation de P205 après la
premiére injection Lu 50 9/0 | 14390/0| 27 9/0 | 72 °/o | 90 0/0] — | 559%
Augmentation de PO; après la
seconde injection i ae ee — | 52%; — |649| —
Augmentation de P2035 apres la
. .. . ` ` æ t
troisième injection . . . . . 16 0/o | 14 °/o 5,4 °/o| 3 °,0

Nous croyons donc pouvoir conclure que les modifications du
phosphore sont analogues à celles des substances azotécs, puisque, en
moyenne, la première dose de toxine fait augmenter le P:O5 de 72,8 °

et les injections suivantes de 23 °/, seulement.

2. — Toxine du colibacille.

Relativement aux méthodes d'expériences ct d'élaboration de résultats,

j'ai suivi exactement les règles indiquées dans le chapitre précédent.

Expérience XVI.

Le 1er octobre 1898 j'ai injecté la première dose de toxine du bacillus
coli communis sous la peau du chien, auquel on n'avait donné aucune
nourriture pendant les 4 jours précédents.

Injection de 0,03 des bacilles desséchés par kilogramme de poids vif.

Après avoir examiné les modifications de la sécrétion urinaire à la
suite de cette injection, le chien a été engraissé et le 21 octobre on lui

injecta la mème dose de la toxine aprés 4 jours de jeune.

INFLUENCE DES TOXINES SUR L'ÉLIMINATION DE N, PH ET CL 157

La troisième injection le 12 novembre et la quatrième le 3 décembre
1898, ont été faites de la même manière.

Expérience XVI.

|
|

|
|
|
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5 =: u = | er nn le A = . = : f, =] ©
= 5| g |z8|r2 2: elas BBM Ro) 22 OBSERVATIONS
fe, 2) 2] eles] Blas; el ©;
Bo, ee a | ë
3 13,92 | 38,5 | 5,63 0,24 | 5.87 1,00 | 5,60 | 0,31 i“
4 13.67 | 38,4 | 5,24 | 0.24 | 5,48 | 5,67 0,90 | 5,80 | 0,28
213,25 39,7 10.07 | 0,36 | 10,43 2,00 | 5,00 | 0.32 i1e injection de toxine
6 12,90 | 39,3 | 8,12 | 0,36 | 8,48 . 9,45 | 4- 66, 0,81 |10,00| 0,25 | bacillus coli com-
7 | — | — | 6,97 )0,36 | 7.33 munis.
2 | 15,00 6,41 | 0,18 | 6,59 0,83
i 14.65 ı 38,2 | 5,30 | 0,18 | 5,48 0,85 | 6,20 | 0,38
14,35 | 38.5 | 5,35 | 0,18 | 5,53 | 5,50 0,95 | 5,60 | 0,45
13.95 | 38,9 | 7,22 | 0,28 | 7,50 1,60 | 4,50 | 0,21 | 2e injection de toxine.
. 65| — | 6,02 0,28 | 6.30 | 6,90 | -4- 25) 0,80 | 7.50
7 1340| — | 4,28 | 0,28 | 4,56 | 0,85 aa ‚so
3 13,35 ‚38,6 | 5,40 | 0,20 | 5.60 | 1,00 5,40 | 0,25
‘ 13,00 | 38,9 ! 5,02 | 0,20 | 5,22 | 5,41 0,90 ; 5,50 ! 0,2
* 12,74 | 39,8 | 6,39 ! 0,20 | 6,59 | 1,10 | 5,80 | 0,31 |3e injection de toxine.
6 12,45] — | 5,93 | 0,20 | 6,13, 6,36 | + I7 | 0,60 , 9,80 | 0,10
2:14,40 | 38,3 | 4,94 | 0,31 | 5,25 0,70 |
3113,95 — | 4,73 | 0,31 | 5,04 | 0,34
4 13.65 | 38,4 | 4,47 | 0,31 | 4,78 | 4.91 0,71. 6,20 | 0,29
> 13,50 | 39,0 | 5,42 0,19 | 5,61 0.87 | 6,40 | 0,30 |4¢ injection de toxine.
6, | 13,20 4.68 | 0,19 | 4,87 | 5,24 . -H6,7 | 0,50 | 9,30 | 0,05
7, | 13,00 3,92 | 0,19 | 4,11 | 0,66 5,90
l i

Je crois pouvoir tirer de cette expérience les conclusions suivantes :

1. Après la première injection la quantité de N total est supérieure
à la moyenne : l'augmentation de N est de 66 %, et celle de P2Os
de 110 0e.

2. La deuxième dose provoque une augmentation de N éliminé de

5%, et de P2O; de 68 0.

3. Apres la troisieme injection nouvelle augmentation de désassimi-
lation, mais moins considerable. L’azote monte jusqu’a 17 °/o et le phos-
phore jusqu’à 22 0/0.

4. Après la quatrième injection la quantité des substances azotées
s'élève seulement jusqu’à 6,7 Jo et celle de P2Os a 22 °%o.

5. Leschlorures diminuent plus ou moins aprés chaque injection.

6. Le poids du chien tombe considérablement après la premicre
injection et à un moindre degré après les injections suivantes.

Les résultats que nous avons obtenus dans les autres expériences se

trouvent consignés dans le petit tableau ci-après.

158 K. DMITRIEVSKI

|
|
|
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PLE | P| Pye

n x x * 4
LL. ne wen, reed a 2a, _ = td m = | à
Augmentation de N aprés la preinière injection. ne 60 0/o | 49 oo 66 0/6, 35 0'0 | 3904
Augmentation de N après la seconde injection. . 25 0/0 | 16 0/0 | 25 0/,|200/0! —
Augmentation de N après la troisième injection. . 17 °/o m 18 0,
Augmentation de N après la quatrième injection . 6,7 9,0 |

4
[ci nous constatons que l'azote augmente très considérablement aprés
la premiére injection : en moyenne de 49,8 °/o (de 35 0/, & 66 0/6) et à un
moindre degré après les injections suivantes : en moyenne de 18,2 op
(de 6,7 ofo à 25 0/6).

|
|
|

& v © © 8
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Augmentation de P205 après la seconde injection . | 40 0/0! 5,4°/o 68 0/0 | 2200) —
Augmentation de P20; après la troisième injection. 22 Oo, — | 22%

Augmentation de P205 après la quatrième injection 22 9/0

Par conséquent, les modifications de P:Os sont analogues a celles
de l'azote.

En moyenne, apres les premières injections l'augmentation de la
quantité de P:20; monte jusqu’à 63,3 °/, ; après les injections suivantes le
P:0; s'élève seulement jusqu'à 28,7 °/

Ajoutons que la quantité de NaCl est subnormale presque après

chaque injection de toxine.

3. — Toxine diphtérique.
Expérience XXIX.

La dose de 0,05 c.c. de toxine diphtérique amenait la mort d'un
cobaye de poids moyen dans les 48 heures.

La toxine ¢tait injectée sous la peau, a trols reprises, a Ig OU 22 jours
d'intervalle, à la dose de 0,12 c.c.

Le chien pendant l'expérience n'a reçu aucune nourriture et chaque
fois on injectait la toxine au bout de 4 jours de jeûne, comme nous avons

déjà dit plus haut.
Le tableau suivant (KXIX) nous montre quels sont les échanges

nutritifs à la suite des injections répétées de la toxine diphtérique.

-G FEE EE E aaa a

INFLUENCE DES TOXINES SUR L'ÉLIMINATION DE N, PH ET CL 159

Expérience XXIX.

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3i. 40 38,6 | 4,81 i 1,11 3
4 | 11,10 | 38,5 | 5,02 | 4,91 | 1,00 | |
5 ! 10,82 | 30,3 | 6,10 1,26 0,35 | 1€ injection de o 12 de toxine.

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| 11,00 | 4,42 | 0,73 | 6,00
10,10 4,91 | 4,46 0,76 | 5,90
s | 10,45 5,00 0,95 | 5,20 2¢ injection de o,12 de toxine.
6 10,25 4,13 | 4,86 |+ 8,9) 0,40 | 9,10
7 | 10,00 3,67 —
3 11,50 5,01 0,93 | 5,30 | 0,20
4 11,30 ı 38,3 | 4,93 | 4,97 0,93 | 5,10 | 0,18
$ 11,10 | 38,5 | 5,29 1,08 | 4,90 | 0,24 | 3¢ injection de 0,12 de toxine.
6 10,96! 38,6, 4,95 | 5,12 | -+ 3 | 0,85 | 5,60 | 0,26
7 | 10,78 | 38,4 | 4,90 1,00 | 4,90

1. A la suite de la premiere injection, N augmente de 13 0/, et P:O;
de 26 9/0.

2. Après la deuxième injection, N s'élève de 8,9 °/o et P:Os6 de 25 °)o.

3. Après la troisième injection, l’augmentation de N monte seulement
jusqu'à 3 v et celle de P2O; jusqu’à 16 0j.

Résumonsles résultats des autres expériences dansles tableaux suivants:

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Modification de N après la première injection
de toxine diphtérique . . . +177 01130) — — 12500
Modification de N abe la deuxieme injection
de toxine. . . + + | 34 9/0 | 8,9 0/0 — = =
Moditication de N aprés la troisième injection
de toxine. . — |30| 2.7% — a
Modification de N apres la quatrieme injection
de toxine . ; Sous Se = — |—320%o| 2,3 0/0 =
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Modification de P2035 après la première in-
jection de toxine diphtérique .

Modification de P203 a la deuxième in-
jection de toxine. à

Moditication de P2Os après la troisième in-
jection de toxine.

Modification de P2Os aprés Ja quatrième in-
jection de toxine,

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160 K. DMITRIEVSKI

Par conséquent, après les premières injections de toxine diphtérique
l'azote augmente, en moyenne, de 38 o/o ct le phosphore de 32 0; après
les injections suivantes l'azote de 7 °/o et le phosphore de 12 °/o.

SERIE 11.

Expériences sur les chiens en état d'équilibre azotique.

Je dois faire remarquer ici que dans toutes mes recherches j'ai tenu
les chiens en observation pendant plusieurs jours avant l'injection, afin
d'établir l'équilibre nutritif des animaux.

Ils étaient alimentés avec la viande de cheval et avec du riz; la
quantité qu'ils recevaient, déterminée d'après PFLÜGER (1), pouvait entre-
tenir leurs poids sans perte ni gain.

Lorsque ce premier résultat était obtenu, on procédait quotidienne-
ment à l'analyse des urines ct, à des jours déterminés, on injectait la
toxine dans le tissu cellulaire sous-cutané.

Avant d’exposcr les résultats de ces recherches, remarquons que la
moyenne normale de N a été calculée des données numériques de trois
journées voisines, qui précèdent l'injection de la toxine.

Dans nos expériences nous avons employé des petites et des moyennes
doses de toxine.

Parmi les nombreuses observations, faites sur divers chiens, je choisis
spécialement les expériences suivantes, parce qu’elles me paraissent les
plus démonstratives et qu’elles résument, en les groupant, les données

qui ont été obtenues.

1. — Toxine pyocyanique.
Expérience IX.

La dose de toxine était la même que dans les expériences précédentes
sur les chiens soumis au jeûne absolu.

Le chien recevait successivement deux doses de toxine.

L'animal reçevait de la nourriture précitée : 500 gr. de viande de
cheval, 50 gr. du riz et environ 200 c.c. d'eau.

100 gr. de viande de cheval contiennent 3 gr. de N et 1 gr. de graisse;
100 gr. de riz, 1,22 de N, 0,88 de graisse et 78,5 d'amidon.

Par conséquent, la ration journalière du chien contient 682,35 calories.

Les pertes caloriques du chien de poids 11,3 kilogr. sont d'après

PrLÜGER de 621,5 calories (11,3 kgr X 55 calor.)

(1) Archiv f. die gesammte Physiologie, Bd. 52 S. 77 u. Bd. 67.

| u ~ie

INFLUENCE DES TOXINES SUR L’ELIMINATION DE N, PH ET CL 161

Lorsque le chien était en état d’équilibre azotique, il a regu a deux

reprises 0,04 de toxine par kilogr., la seconde dose 10 jours après la

première.
Expérience IX.
A el, A 2 “al n m
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7 » 11,35) 38,0 | 16,70| 0.74 117,45 2,10 | 7,90, 0,63
son 11,25, 38,2 |17,20! 0,74 | 17,93! 17,75 ,23| 7 70,0.61
9» ‚11,20 39,1 !18,38| 0,74 |19,12 1.83 10,00! 0,57 | 1e injection de
oo.» 11.16! 39,0 !18,70! 0,74 |19,44 ı 2,00 | 9,00! 0,49 toxine.
I» 11,10 117,02 0,74 ro) 18,77; + 5,7 | 2,12 8,00! 0,62
= 2 |
2% » 11,15| 38,3 16. 51| 0.52 [17,03] 2,30
7 o» 11,20| 38,1 :17,00| 0.52 | 17.52 — 0,58
B » 11,20| 38,3 16, 82| 0,32 |17. 34 17,29 2,21 | 7,60! 0,60
a.» 11,00| 39,4 |17.91| 0,68 | 18,59 1,80 | 9,60! 0,34 | 2e injection de
b » 11,10| — |15,63| 0,68 |16, 31, 1,75 | 8,80 0,41 toxine.
I» 11,15] — !16,00 0,68 |

16,68 17,19) — 0,5 fo) 2,00 8,00 0,65
i

Ce tableau démontre que :

1. Après la première injection la quantité de N éliminée pendant les
deux jours qui suivent l'injection dépasse la moyenne normale de 5,7 °/o;
apres la seconde injection l'augmentation de la quantité d'azote est de 4 9/0
seulement le premier jour et celle-ci est inférieure à la moyenne normale
le second jour.

2. La quantité de Pz2Os est inférieure à la moyenne normale après
chaque injection : elle diminue de 21 Jo A 28 %o.

3. Les chlorures, de mème, présentent en général après chaque

injection une phase de diminution avec retour ultéricur vers la moyenne.

Expérience X.

Le chien recevait successivement des doses de toxine et présentait un
certain degré d@’immunité contre une dose de 0,04 par kilogramme de
poids. L’animal était alimenté par la nourriture indiquée : 650 gr. de la
“lande de cheval, 60 gr. de riz et 250 c.c. d’eau.

La viande de cheval contenait 3,4 °/ de N et 1 0h de la graisse.

La toxine pyocyanique était injectée sous la peau à deux reprises,

162 K. DMITRIEVSKI
Expérience X.
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2 » 14,90 38,7 |20,73! 1,10 |21,83|
3 » 15,00 38,4 120,25) I,Io 2 8100 2,80 | 7,00
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5 » 15,00: 39.0 [21,11| 1,Io |22,21 toxine.
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13 » 15,10 20,47! 0,97 21,44]
“14 » 15,00 38,8 21,14| 0,97 22,11 21,81 2,81 7.50,
15 » 14,92 39,7 |21,03 0,97 |22,00 2,33 9,00 | zme injection de
16 » 15,06 21,45, 0,97 ,22.42, 2,51 | 8,50 toxine.
17 » 14,19 20,15, 0,97 21.121 21,84 4+ 0,1

En résumé: à la suite de la première dose, le N total augmente de

1,6 °/o ct après la seconde injection seulement de 0,1 °/o.
La quantité des phosphates diminue aussi bien après la première

qu'après la seconde injection de toxine pyocyanique.

Toxine du colibacille.

Expérience XX.

Les pertes caloriques du chien (du poids de 14,2 kilogramme) étaient

compensées par la nourriture suivante ; 600 gr. de viande de cheval et de

So gr. du riz,
La toxine était injectée à 3 reprises, à 10—20 jours d'intervalle, a la

dose de 0,03 de bacilles desséchés par kilogramme de poids.

30 janv.1809| 14,40

17 Mars 1899

IS
19
20
21
23

Jours

fev. 1899

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»
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»
»
»
»
»
»

de l'animal
dans les urines |
dans les fèces

38,7
38,5 |
38,7
39,4
39,3

0,83
0,83
0,83
0,83
0,83

19,82
19,90
22,30
22,07
26.43

14,20
14,22
14.12
14,00
13,80

19,60
20,40
20,00
17,93
22,60

23,23

0,71
0,71
0,71
0,61
0,61
0,61

14,00
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20,65 2,44
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23,50 | | 2,04
27,26| 24,63' -+ 19,5 | 2,64
20,31 | 2,30
21.11 2,41
20.71, 20,71 | 2,40
17,04! 1,82
23527 2.00
23,55 21.66 — 4,5 | 2.23
20,21 |
20,50 ' 2,50
119.80, 20.20 2,33
20,70 | 1,82
20,20 2,10
:19,32'20,17| — 0,15 | 2,33

P205

a aa amm
eet 4
i

|
|
|
|
|
|
|
|

dans les urines |

NaCl
dans les urines

0,61
0,58
7,90! 0,64
10,60! 0,70
11,10| 0,51
10,00; 0,60

8,10

0,55
8,00! 0,53
8,30! 0,60
9,50! 0,41
11,30] 0,39
10,30

= Bo 0,59
8,10, 0,54
IO,00| 0,21
9,10| 0,15
8,00, 0,23

OBSERVATIONS

IC injection de
toxıne.

2e injection de
toxıne.

3e injection de
toxıne.

INFLUENCE DES TOXINES SUR L'ÉLIMINATION DE N, PH ET CL 163

Dans l'expérience XX l'azote, qui augmente considérablement après
la premiere dose (de 19,5 °/), se modifie seulement d’unc manière légère à
la suite de la dernière injection (augmentation de 2 ©}, le premier jour).

Les phosphates présentent une diminution de 17 à 24 % ‘aprés
chaque injection. Quant au Cl, l'élimination totale en reste au moins égale
à la moyenne après la première injection et tend à descendre après les
injections suivantes.

Expérience XIX.

Le chien reçoit au préalable des injections de toxine du colibacille et
acquiert ainsi un certain degré d’immunité.

Après, on cherchait à obtenir l’équilibre nutritif de l’animal. Le chien
recevait chaque jour 600 gr. de viande de cheval, 60 gr. de riz et 200 c.c.
d'eau.

En moyenne, la viande de cheval contient 3,6 ok de N et ı °Jo
de graisse ; le riz 1,22 °/o de N.

La toxine a été injectée à deux reprises, à 12 jours d'intervalle.

Expérience XIX.

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13 » 15,05! 39,4 |21,43| 1.00 |22,43 2,30 | 9,30 toxine.
14 » 15.10 — 20,900) I. 21,90 22,53 3 s
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»» 14,80) 39,5 | 20,77) 1,21 |21,98 1,80 |11,20 | 0,55 | 29 injection í
7 » 115,10! 38,9 |20,00| 1,21 |21,21 1,53 |IO,00| 0,22 toxine.
» 115,05! 38.5 | 16,80! 1,21 |21,10! 21,43 - 2,3 | 2,40 0,08

À ce chien a été faite une troisième injection qui provoqua les mêmes
modifications que la deuxième injection.

Voyons ce qui s’est passé sous l'influence de la toxine :

Le total de N ne s'élève sensiblement qu'après la première injection.
Dans la suite, l’animal éliminait presque la mème quantité d’azote que
durant la” période de l'équilibre, tandis que le P2Os ct le Cl diminuaient

à la suite de chaque injection.

K. DMITRIEVSEI

Toxine diphtérique.

Expérience XXXIII.

En répétant des doses minimes,
avons taché d’augmenter le pouvoir de résistance de cet animal contre
la dose de 0,8 de toxine diphtérique et ensuite le chien a été soumis au
mème régime ; 500 gr. de viande de cheval, 50 gr. du riz et 150 c. c. d’cau.

Lorsque l'équilibre azotique du chien avait été obtenu, on lui injecta

graduellement augmentées, nous

a trois reprises, la dose de 1 c.c. et nous avons taché de déterminer les

phénomènes urinaires, quand l’immunité artificielle s'établit.

a
a 8
Jours om RS bs |
er
=
18 fev. 12,50
20 » 2,99
21 » 112,35
23 »
24 » 12,35
25 » 12,37
26 » 12,40!
27 » 112,35
28 » 12,30

1mars1899 12,30

7 mars1899 12,38
8 » 12,40
9 » 12,58
Io » 12,40
LI » 12,45
12 » [12,50

20mars 1809 12,40

21 » 12,35)
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24 » 12.40
25 » —

‘Température

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38,8
38,9

38,7
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| 16,44
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16,36
16,05

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17.03
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16,16
|

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|
|

N
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0,54
0,54
0,54
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0,71
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0,71

0,65
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0,65

0,65 |

0,65
0,05

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117,00 17,18
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17, OI:
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17,05 17,03.
|
17,1 18,
17, 33,

| 16, oe 17,05)

Modifications
de N p. too
dans les urines

2,10
1.98
2,10
2,10
1,88
2,00

1,96
2,03
1,89
1,70
1,68

2,15
3:21
1,76
1.80

— 1,5

P205

dans les urines
Natl
dans les urines |

0,51
0,47
0,65
0,55
0,40

< NONY
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6

0,49
0,49
0,52
0,54
0,53

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© © 0

0,45
0,45
0,44
0,40 |

L’expérience XXNIII dénote les modifications suivantes :

1. La quantité d'azote émise après la première injection augmente de

3 o/,; les modifications de

injections du poison.
2. Les valeurs de P2Os
subnorimales, puis retournent a la moyenne.
3. Par contre, le CI était supérieur à la moyenne après la première et

deuxième injection, mais il n'atteint pas la moyenne à dater de la troisième

injection.

| 1¢ injection
toxine.

2¢ injection de
toxine.

3e injection de
toxine.

OBSERVATIONS

N sont peu sensibles après les dernières

deviennent à la suite de chaque injection

INFLUENCE DES TOXINES SUR L’ELIMINATION DE N, PH ET CL 165

Conclusions.

1. TOXINE PYOCYANIQUE. — Chez les animaux en élat d'inanition, l'azote et
le phosphore augmentent considérablement à la suite de la premiere et à un moindre
degré après la deuxième ou troisième injection.

En moyenne; l'augmentation de l'azote est de 74 % et celle du
phosphore de 73 °% après les premières doses de toxine pyocyanique;
l'augmentation de N est de 19°/, et celle de P205 de 23 0/, seulement à ia
suite des injections suivantes.

De mème, la première dose provoque une chute considérable du
poids; après la seconde ou la troisième dose nouvelle chute, mais moins
considérable et de moins longue durée.

Quant au Cl, l'élimination totale en reste au moins égale, si pas
supérieure à la moyenne à après les deux premières injections, puis elle
tend à descendre.

Chez les animaux nourris, si des doses de toxine ont été répétées, il
s'établit peu à peu un certain état refractaire manifeste.

Au cours de cettte immunsiation les modifications du poids et de l'azote devien-
wné de moins en moins neltes après chaque injection; le phosphore présente une
diminution assez notable (le premier jour) apres chaque injection; le chlore se
comporte de mème.

2. TOXINE DU BACILLE COLI COMMUNIS. — Les modifications de poids,
de N, de P20; et de Cl sont presque identiques à celles produites par la
toxine pyocyanique.

3. TOXINE DIPHTÉRIQUE. — Chez les animaux en inanition la première
dose provoque une chute de poids en augmentant la désassimilation, d'où
hyperazoturie, hyperphosphaturie, mais l’augmention de N et de PzOs est
moins forte qu'après les injections de la toxine pyocyanique et de celle
du colibacille (dans les expériences précédentes).

En même temps le chlore présente une ascension assez marquée et
retourne, dans la suite, à la normale.

A la suite de la seconde injection et les suivantes, le N ct le P20:
augmentent à un moins degré; leur quantité peut être quelquefois
subnormale. Quant au chlore, son élimination reste au moins égale, si pas
Supérieure, à la moyenne.

Chez les animaux en équilibre nutritif et soumis à un régime constant,
les modifications de N devicnnent de moins en moins marquées après
chaque injection. L’immunisation complète pour une dose donnée se
Caractérise en ce qu'elle peut être administrée sans provoquer aucune
modification dans le poids de l'animal, ni aucun trouble dans l'élimination
de l'azote et du chlore.

166 K. Durrrievskt

Par contre, le phosphore tombe après chaque injection au-dessous de la normale.

Un fait remarquable, sur lequel nous désirons appeler particulièrement
l'attention, c’est l'élimination phosphatique après les injections répétées
de toxines chez les animaux nourris.

Nous vovons, et cela sans exception, que la quantité de P20O; est
notablement inférieure à la moyenne normale(r) : à la suite d'injections
répétées le P20: diminue de 15°}, à 28°}.

En moyenne, le rapport de == Q à II, tandis qu'à la période normale

205

la relation de = 7,548.

Remarquons ici que ce phénomène de l’hypophosphaturie ne semble
encore avoir été signalé dans aucune des recherches expérimentales sur
les échanges nutritifs.

Ajoutons que chez les animaux en inanition, soumis aux injections
répétées du poison microbien le P20; dépasse la moyenne seulement le
premier jour ct diminue le second, tandis qu’en même temps s’observe
l'augmentation de la quantité d'azote.

Prenant en considération cette modification de P:O;, nous pensons
qu'au cours de l'immunisation les phosphates sont retenus dans lorga-
nisme, probablement dans un but plastique.

Tomsk, novembre 1900.

(I) CHARRIN, CHEVALLIER, ARLOING, DECROLY (en partie) ont trouvé qu'après les
intoxications par les toxines (c'est-à-dire après les premières injections de toxines) la

quantité de P203 émise est supérieure à la moyenne normale.

AUS DEM EXPERIMENTAL PATHOLOGISCHEN INSTITUTE DES [IOFRATES
Pror. Df A. SPiNa IN Prac.

Weitere Beiträge zur Lehre von der Wirkung des Thyreoidalen-Saftes
auf das Centralnervensystem (1)

VON

Docent Dr Laniıst. HASKOVEC.

In meiner Arbeit Ueber die Wirkung des Thyreoidin auf das Centralnerven-
system, die im Jahre 1896 in den Abhandlungen der böhm. Academie(2),
veröffentlicht worden ist, zeigte ich, dass die intravenöse Injection des aus
frischen Drüsen des Hundes oder des aus Merck’s Thyreoidinuın siccatum
bereiteten Wasserextractes bei Hunden eine kurz andauernde Depression
des Blutdruckes und Acceleration des Pulses bewirkt. Ich studierte damals
die letztere Erscheinung. Die erwähnte Acceleration tritt ein, auch wenn
wir die Vagi durchschneiden oder ihre peripheren Organe mit Atropin
paralysieren. Hieraus folgt, dass die Acceleration nicht durch die Paralyse
des N. Vagus, zum mindesten nicht nur durch die Paralyse des Vagus
bewirkt wird. Falls wir dann die Medulla oblongata durchschnitten, trat
keine Acceleration ein, woraus mit hoher Warhscheinlichkeit gefolgert
werden konnte, dass auch eine directe Reizung des Herzens die einzige
Ursache der Acceleration nicht sein konnte. Wir konnten somit der
Ansicht sein, dass mittels des Thyreoidins das Centrum des Nervi

accelerantis gereizt werde.

Ben eu ae er

(1) Vorgelegt der k. k. böhm. Kaiser Franz-Josef Academie 1900.

(2) Vorgelegt am ı4 Februar 1896 der böhm. Kaiser Franz-Josef Academie. Die
Voranzeive über die Resultate dieser Arbeit waren in den Wiener med. Blättern 1895
Ne 47 publiciert.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 14

168 Dr Lanıstı.. HTA KOVEC

Der directe Beweis hiefür wurde in folgendem Versuchen gegeben :
wenn das Rückenmarck oberhalb des ı. Brustwirbels, also ober dem
Abgange der Fasern des N. accelerantis aus dem Rückenmarcke, durch-
schnitten, oder beide Ganglia stellata exstirpirt werden, tritt nach der
Thyreoidininjection keine Acceleration ein.

Ausnahmsweise trat nach dem Durchschneiden der Medulla oblongata
oder nach Exsstirpation der Ganglia stellata nach der thyreoidalen
Injection zwar eine Acceleration des Pulses eim, aber diese war so
unbedeutend, um ı—2 Pulsschläge in einem Zeitraume, ın welchem
dieselbe Dosis bei demselben Hunde vor dem Durchschneiden des Rücken-
marks oder der Exstirpation cine Acceleration um 30—40 Pulsschläge
bewirkte. Nebstdem beobachtete man bisweilen nach der Durchscnncidung
des Rückenmarkes oder nach der Exstirpation cher eine Retardation, die
unbedeutend um 1—2 Pulsschlige in 5 Secunden, war. Auch, wenn wir die
N. vagi durchschnitten oder mit Atropin lahmten, und dic Ganglia stellata
exstirpierten, trat nach der Injection keine Acceleration cin.

Ich bin also der Meinung, dass die kleinen oben erwähnten Unregel-
mässigkeiten entweder davon abhängen, dass ausser dem Ganglion
stellatum noch Fasern des Accelcrans sich auch im Vagus befinden (wie
ScHiFrr und MoLEscHoTT behaupten) oder im Hals-sympathicus (wie
BezoLp behauptet), oder in anderen Nerven, oder auf einer zufälligen
beschleunigten Function des Herzens selbst.

Die Acceleration trat ein, auch wenn der Tonus des N. vagus
verstärkt und die Pulswellen in folge deren hoch waren. Ich halte also für
erwiesen, dass das intravenös einem Hunde injicierte Thyreoidin dio Acceleration
des Pulses infolge der Reizung des Centrums des N. accelerans bewirkt.

Betreffs der ersten Erscheinung, der Depression des Blutdruckes,
deren nähere Untersuchung ich damals auf einen späteren Zeitraum
verschob, habe ich damals Folgendes mitgetheilt : « Die Depression des
Blutdruckes (dieselbe kann sogar bis 100 IIg. betragen) erscheint in der
Regel unmittelbar nach der Injection des Extractes und dauert bei
normalen Hunden 3—ıo Secunden. Bei Hunden, denen die Medulla
oblongata abgetrennt worden ist, oder denen die Ganglia stellata exstirpiert
worden sind, sowie bei Thyreoid-ektomisierten Hunden dauert die
Depression länger und beträgt sogar bis 20 Secunden. Die Depression
stellt sich auch nach dem Durchschneiden der N. vagi oder nach der
Atropinvergiftung ein, und dann Kommt die Acceleration in der Regel
erst bei dem Wiedcransteigen des Blutdruckes zum Vorscheine. Eine

sichtliche Depression stellt sich nach Injectionen auch dann cin, wenn

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUT DAS CENTRALNERVENSYSTEM 109

durch die Aussetzung der künstlichen Athmung die vasoconstrictorischen
Centren gercizt worden sind. Die Depression erscheint nicht oder ist
unbedeutend nach der Durchschneidung der Medulla oblongata und
nach beiderseitiger Entfernung der sternförmigen Ganglien, falls Curare
verwendet wurde. Benützen wir aber in solchen Fallen Opium als
Narcoticum, so tritt eine deutliche Depression ein, wenn auch nicht so
ausgiebig wie bei intacten Hunden. Die Depression ist somit nicht
ausschliesslich bulbären Ursprungs, sie kann entweder von den spinalen
Centren abhängen oder sie ist vielleicht peripheren Ursprungs. »

Ich konnte damals noch nicht entscheiden, ob das Thyreoidin die
Depression des Blutdruckes durch Reizung von Vasodilatatoren oder durch
Paralysie von Vasoconstrictoren hervorruft. Die Lösung dieser Frage
bezweckt die gegenwärtige Arbeit, welche ich im Laboratorium des
H. Hofrates Prof. Srpınaausgeführen und mit Ililfe seiner neuen Methoden,
wie ich glaube, mit Erfolg vollenden konnte.

Bevor ich die Protokolle meiner neuen Versuche und die aus ihnen
folgenden Schlüsse mittheile. will ich auf einige Arbeiten aufmerksam
machen, die seit der Publication meiner oben erwähnten Abhandlung

schienen sind und die denselben Gegenstand behandeln.

Die Untersuchungen welche die Wirkung der künstlichen Erzeugnisse
aus der Schilddrüse (Fräxkr’s Thyrco-antitoxin und Baumann’s Jodo-
thyrin) betreffen, übergehe ich in dieser Abhandlung. Eine Voranzeige
ÖLiver's und SchäÄrer's(t), welche im Jahre 1895 gleichzeitig mit meinen
vorläufigen Mittheilung erschien, ist schon in meiner Publication ange-
führt. OLıver und ScHÄFrER sahen nur die Depression, und erwähnen
die Acceleration nicht; dass jene Depression aber von einer Puls-
acceleration begleitet wird, wurde zuerst von mir beobachtet. Seit dem
Jahre 1896 erschienen Arbeiten oder Mittheilungen von GEORGIEWSKY
(1897), CUNNINGHAM (1898), Livon (1898), Gurxarp und Martin (1899)
und Fexyvessy (1900).

In GEorGIEwskY’s Werke ist cine russische dissertation Hrınac's aus
dem Jahre 1894 angeführt, von der ich keine Kenntnis hatte. Hrınac(2)
(Altes u. Neues über die Schilddrüse. Russ. Dissertation 1894 Petersburg)
weist auf die bei Myxocdematikern nach Injektion des Schilddrüsensaftes
beobachtete Puisacceleration hin und bemerkt, dass über die Ursache
dieser Erscheinung bisher nichts bekannt sei, und dass nur Vermuthungen
(1) The journal of Physiology vol. XVIII.

(2) Diese These sandte mir gef. H. GEORGIEwSsKY, wofür ich ihm Dank schulde.

170 Dr Lapisr. Haskovec

ausgesprochen werden, ob diese Acceleration nicht von einer bei
Myxoedematikern eigenthümlichen Herzerkrankung abhänge oder ob
dieser Saft selbst nicht auf ein gesundes Herz giftig einwirke.

Der Autor stellte aus diesem Grunde kymographische Versuche bei
curarisierten Hunden an, denen das Rückenmark unterhalb der Medulla
oblongata durchschnitten worden war. Den Kymograph brachte er mit der
A. temporalis in Verbindung. Er injicierte einen aseptischen, filtrierten
Schilddrüsensaft von Hunden und fand, dass dieser Saft einen grossen
Einfluss auf die Circulationsorgane ausübe. In allen Fällen steigerte
sich der Blutdruck nach jeder Injection und blieb lange erhöht, worauf
er auffallend langsam sank.

Dieser Steigerung des Druckes geht eine kenntliche Beschleunigung
der Herzaction voraus, welche früher abnimmt, als der Druck sinkt. Nach
der Injection von 10 c.c. Thyreoidsaftes stieg der Druck nach 1/2 Min.
von 80 mm. auf 152 und der Puls war von g6 auf 224 beschleunigt.
Die Durchtrennung der Nervi vagi war ohne Einfluss, woraus Hetnac
schliesst, dass die Pulsacceleration und der gesteigerte Druck nicht durch
die Paralyse der Vagi bewirkt wurden.

Heinac gibt sich der Meinung hin, dass der Schilddriisensaft
entwedcr auf das Herz selbst, oder auf das periphere Gefässsystem wirke.

Dieselben Erscheinungen wurden auchan intacten Hunden beobachtet.

Wir nehmen nur dieses aus dem XIII. Cap. der interessanten These
Heınac's heraus, indem wir uns die Mittheilung der übrigen Abschnitte
der Publication in einer Monographie über Physiologie und Pathologie
der Schilddrüse vorbehalten.

Heınac also fand nach der thyreoidalen Injection Steigerung des
Blutdruckes und Acceleration des Pulses. Das erste Factum steht ım
vollständigen Gegensatz mit den bisherigen Befunden OLıver’s und
ScHÄFER’S und mit unseren Beobachtungen. Heınac sagt weiter, dass die
Pulsacceleration und die Steigerung des Druckes sich bei intacten Thiere
zeigte und auch bei Thieren, welchen das Rückenmark unterhalb der
Medulla oblongata durchschnitten wurde. Auch dem muss ich wider-
sprechen.

Nach der Durchschneidung des Rückenmarkes habe ich keine oder
nur eine unbedeutende Acceleration beobachtet. Die angeführten Beobach-
tungen Heınac’s stehen in einem solchen Gegensatze zu dem, was bisher
nach intravenösen Injectionen von Thyreoidalsaft beobachtet wurde, dass
man behaupten kann, er habe vielleicht nicht einmal mit jenem Safte

gearbeitet. Er verwendete zwar das richtige Material, behandelte es aber

.——— = ER eee “= =

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM I7I

dermassen, dass der wirkende Stoff sich gründlich veränderte. HEınac
gibt nich die Art an, wie er den Saft gewann und wie er ihn aseptisch
machte.

Es ist die Möglichkeit vorhanden, dass er den ursprünglichen wirk-
samen Stoff, der in der Gl. Thyreoidea enthalten ist und den ich einfach
durch destilliertes Wasser extrahierte, irgendwie durch Präparation
änderte. Davon, dass man mit Extracten nicht beliebig umgehen kann,
gibt am besten unsere Erfahrung Zeugnis. So sind zum Beispiel, die in
Alcohol conservierten Ixtracte,, wie ich in einer anderen Arbeit des
Näheren mittheilen werde, wirkungslos, ja dieselbe können in einer ganz
anderen Weise wirken, soweit es den Puls betrifft.

Aus diesem Grunde, schon abgesehen davon, dass Heınac nur
wenige Versuche ausgeführt hat, während ich an 3o Experimente machte
und meine Befunde seit dem Jahre 1895 vielfach im Laboratorium des
Prof. Spına bei verschiedenen Gelegenheiten widerholt und bestätigt
worden sind, kann behauptet werden, dass die Befunde Heınac’s nicht.
nehtig sind. |

Wie wohl also Herxac eine Acceleration des Pulses beobachtete,
kann man nicht behaupten, dass sie diesselbe Erscheinung sei, die ich
beobachtet habe. Accelerationen des Pulses können verschiedenen
Ursprungs sein, und was für einen Ursprung jene von Heıyac beobach-
tete, hatten, kann nicht angegeben werden.

SCHÄFER (Address in Physiology : on internal secretion. The Lancet,
1895, II, p. 321. Britisch med. Journal, 1895) macht in seinem Vortrage
über die interne Secretion der Drüsen auch der Schilddrüse Erwähnung
und sagt, dass die nach thyreoidaler Injection beobachtete Depression
durch die Dilatation der Gefässe bewirkt wird, da sich ja der Puls nicht
ändert. Er stützt diese Behauptung dann noch auf die Beobachtung
OLiver’s, welcher bei Menschen, denen Schilddrüse verabreicht worden
war, cine Dilatation der A. radialis vorfand, und auf die Beobachtung
L. Suipr’s, wonach die thyreoidektomisierten Thiere auffallend gegen
Temperaturänderungen empfindlich waren. Diese Erscheinung erklärt
SCHÄFER ebenfalls durch die Annahme von Störungen der Gefässinner-
vation. Die von ScHAFER gemachte Supposition, dass der Puls sich nicht
ändert, entspricht jedoch der Wirklichkeit nicht und dadurch fällt die
Erklärung dass nur die Dilatation der Gefässte die Ursache der Druck-
d-pression sei. Hinsichtlich des zweiten Argumentes, dass die À radialis
sich dilatiert, ist folgender anzuführen : Die Druckdepression wurde bei

eurarisierten Hunden, denen der thyreoidale Saft direct in die Vene

172 Dr Lanisr. HASKovEc

injiciert wurde, beobachtet, die Dilatation der A. radialis aber beim
Menschen nach stomachaler Verabreichung der Schilddrüsen. Ich halte

es darum nicht für berechtigt, beide Erscheinungen mit einander zu

vergleichen.

Es ist mir ferner, da die Abhandlung ScHäÄreEr’s kurz gehalten ist,
nicht bekannt ob auch thatsächlich sicher gestellt worden ist, dass zugleich
mit der Dilatation der Radialis auch der Blutdruck gesunken ist. Wir
wissen zwar, dass das Schwanken des Gefässlumens auf den arteriellen
Blutdruck wirkt, aber daraus, dass sich die Radialis dilatirt hat, kann man
nicht schliessen, dass sich auch die kleinen Gefässe dilatieren mussten.

Über das lezte Argument, dass jene Depression durch die Dilatation
der Venen hervorgerufen werde, weil Thiere ohne Schilddrüsen eine
auffallende Empfindlichkeit gegen äussere Temperaturänderungen zeigen,
lässt sich nicht diskutieren, weil zu einer solchen Discussion kein
genügender Material’ vorliegt. Wir stehen hier nur vor einer blossen
Speculation.

GEORGIEWSKY (Ueber die Wirkung der Schilddrüsenpräparate auf den
thierischen Organismus. Zeitschr. für klin. Medicin 1897, S. 153) bemerkt
beziiglich der Thyreoantitoxin Franker’s : « Bei subcutaner Injection
ruft er bei Thieren eine characteristische Beschleunigung des Pulses
hervor. » Im weiteren bespricht er die Symptone, die durch Verabreichung
der Schilddrüse bewirkt werden und berührt besonders ihre Einwirkung
aufdas Herz. Demgemäss sind auch manche französische Autoren geneigt
den wirksamen Stoff, der in der Gl. Thyreoidea enthalten ist, als ein
Herzgift anzusehen. Das Thyreoidin beschleunigt die Herzaction derart,
dass manchmal 160 Pulse auf die Minute entfallen.

Die Ähnlichkeit der Symptome nach Verabreichung der Schilddrüse
mit dem Bilde der Baskpow’schen Wrankheit (Tachycardie, Polyurie,
Polvphagie, Temperatursteigerung, Diarrhoc, Tremores der Extremitäten,
Glykosurie, cte.) führte bekanntlich zu der Thcorie von dem Intoxications-
ursprung der letzteren Krankheit und von der vermutlichen Hypersecretion
der Schilddrüse bei derselben. Eine ganze Menge practischer und
theoretischer Fragen spornte somit GEORGIEWSKY an, sich näher von der
Wirkung der Thyrcoidinpräparate zu überzeugen. Er begann schon im
Jahre 1894 in Pororr’s Laboratorium seine Versuche, über welche er eine
vorläufige Mittheilung im Centralblatt f. die med. Wissenschaften 1895
publiciert hat. Im IV. Abschnitte berichtet GEORGIEwsky über eine an
Hunden und Kaninchen gemachten Versuche. Er verwendete frische

Drüsen von Rindern entweder roh oder gekocht oder den durch

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM 173

hydraulische Presse bei 200 Atmosphären erhaltenen und filtrierten
Drüsensaft. Um sich von der Wirkung der intravenösen Injection des -
Thyreoidsaftes auf das Herz und den Blutdruck zu tiberzeugen, curarisicrte
er Thiere oder durchschnitt ihnen das Riickenmark unterhalb der Medulla
oblongata und injicierte entweder den oben erwähnten Saft oder ein mit
Hilfe physiologischer Lösung bereitetes Infusum. In keinem von den
6 Versuchen fand er eine Acccleration des Pulses oder Drucksteigerung.
Übereinstimmend mit ScHÄFER beobachtete er eine leichte Verminderung
des Blutdruckes und im Gegensatze zu Heınac entweder keine Verände-
rung des Pulses oder eine leichte Retardation desselben, Erscheinungen,
die er damit erklärt, dass Heınac adaequate Drüsen, nämlich Hunde-
drüsen, während er die Drüsen der Planzenfresser verwendete und weist
darauf hin, dass die Ungleichkeit der Resultate vielleichtauch die ungleiche
Art der Bereitung der Injectionslässigkeit verschuldet habe.

In seinem ersten Versuche verwendete GEORGIEWSKY 4 C.c. 10/o Curare
und mass den Druck mittelst der Art. crur. sin. Weil er nun weder beim
Hunde noch beim Kaninchen nach intravenösen Injectionen die Symptome
einer acuten Vergiftung beobachtete, machte er Versuche mit subcutanen
Injectionen der Schilddrüse. Und hier überzeugte er sich von der mäch-
tisen Wirkung der Schilddrüse, welche den Puls bis auf 200 Schläge in
der Minute beschleunigte. Er nahm dann weder eine Arhythmie, noch
irgend eine Herzschwäche wahr, sondern der Puls erschien voll und die
Acceleration dauerte bis zum Tode.

Um den Einwand zu widerlegen, ob die vorgefundenen Symptome
nicht etwa dadurch bewirkt wurden, dass eine grössere Menge Eiweiss
unter die Haut gebracht wurde, injicierte er ein Fleischextract unter die
Haut, ohne dass die chararcteristischen Symptome der Thyreoidalinjection
eintraten. Der in der Schilddrüse enthaltene wirksame Stoff liess sich auch
mit Glycerin extrahieren und wurde durch das Kochen nicht vernichtet.
Die Versuche mit Verabreichung der rohen Schilddrüse per os führten zu
demselben Erfolgen wie die subcutanen Injectionen des Saftes, diese
zeigen aber einen etwas stärkeren Effect. Auf junge Thieren wirkt die
Verfütterung der Schilddrüse schädlicher als auf alte.

GEORGIEwSKY sicht als die wichtigste und constanteste Erscheinung
des Thyreoidismus die Tachycardie an. Um sich nun von ihrer Ursache
zu überzeugen, begann er zuerst den Einfluss der Nervi accelerantes zu
erforschen und fand, dass : « an der Tachycardie die Nv. accelerantes
keinen Antheil haben », auf Grund folgenden Versuches : 22. I. 1896,

extirpierte er einem Hunde ein Ganglion stellatum und 12. II. 96 das

174 Dr Lapis. HAŠKOVEC

zweite. Vom 4. II. 96 verabreichte er dem Hunde täglich 5o gr. roher
Schilddrüse. Schon am 5. März stieg die Zahl der Pulse von 84—92 auf
110 und erreichte am 8. die Zahl 200. Der Hund wurde am 17. März
getödtet und die Section ergab eine vollständige Zerstörung beider
Ganglien. GEoRGIEWSKY führt weiter aus : « Auch hängt scheinbar ihre
Entwicklung (d. i. der Tachycardie) nicht von einer Lähmung der Nv.
vagi ab », denn es war bei zwei Hunden, die mit der Schilddrüse
gefüttert wurden, zur Retardation der Thätigkeit der Reizung des
peripheren Vagusende fast ein so minimal starker Inductionsstrom nöthig,
wie bei einem gesunden und annähernd gleich schweren Hunde. Ein
Versuch des Autors mit durchschnittenen Nv.vagi gelang nicht.

Trotzdem erwägt GEoRGIEwskY, dass eine Parcese oder Paralyse des
Vaguscentrums die Tachycardie schwärlich bewirkt. Gewöhnlich geht
jeder Lähmung irgend eines Centrums cine Periode der Reizung voraus,
was hier nicht der Fall ist. Ferner weist GEorGciEwsky auf die Beobach-
tung hin, dass die Tachycardie, welche gleich oder am zweiten Tage
nach der Durchschneidung der Nv. vagi eintritt, sich verringert (PavLov),
während in Autor’s Fällen die Tachycardie ungeschwächt fortdauerte.

GEORGIEwskY ist somit der Ansicht, dass die Tachycardie von der
Reizung des excitomotorischen Apparates des Herzens selbst abhänge.
Zum Schlusse theilt er noch das Resultat dreier Versuche mit, die er zur
Bemessung der Höhe der Blutdruckes ausgeführt hat. Er mass den Puls
und den Druck in der A. femoralis und fand im ersten Falle 102 Pulse
und den Druck 132 mm. Hg., im zweiten Versuche 98 Pulse und
124 mm. IIg. Druck und in einem dritten Versuche 100 Pulse und einen
Druck von 130 mm. Hg. (gemessen mit Hilfe des Polykymographen
nach Kostyurin). Hierauf nahrte er die ersteren zwei Hunde mit der
Schilddriise, mass nach 17. Tagen von neuem und fand : ad 1. 152 mm.
Hg.; ad 2. 156 mm. Hg.; ad 3. 132 mm. He.

Georciewsky deducirt daraus, dass der Blutdruck mit der Entwicke-
lung der Tachycardie steige.

Auch mit den Angaben Georcirwky’s, der zwar nach der thyreoidalen
Injection eine Verminderung des Blutdruckes, aber entweder keine
Veränderung des Pulses oder eine leichte Retardation beobachtete, steht
unser Befund nicht in Einklange. Georciewsky vermuthet, dass der
Grund davon der sei, dass er den Hunden den Extract von nicht adaequater
Drüse, d. h. von Rinderdrüse, injicierte, aber diese Vermuthung wird
durch meine Versuche widerlegt. Der Extract aus Hundedrüsen bewirkt

bei Funde wie der Extract aus Rinderdrüsen.

2 —— a r aa er

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM 175

GEORGIEWSKY machte auch einige Versuche an Kaninchen, bei denen,
wie Fexyvessy bewiesen und wie auch ich mich überzeügte, MERcK’s
thrreoidales Extract und das Hundcextract anders wirkt, als bei Hunden.

In der Erwägung dass GEorGiewsky nach längere Verabreichung per
os von Thyreoidin am Hunde und Kaninchen constant Tachycardie fand
und da seine kymographischen Versuche an different reagirenden Thicren
ausscführt worden sind, kann der von ihm behaupteten Retardation keine
allgemeine Geltung beigemessen werden, des Besonderen aber nicht in
Bezug auf die von mir ausgeführten Versuche.

Wichtiger für uns ist die Erklärung der durch GEorGIEwsKY gefun-
denen Tachycardie nach der stomachalen Darreichung von Schilddrüsen :
GeorGiewsky fahndete zuerst nach dem E:nflusse der Nv. accelerantes und
fand, dass diese an der Tachycardie keinen Antheil haben. Diese Behaup-
tung steht im \WViderspruche zu unserer auf Grund einer grossen Zahl von
systematisch ausgeführten Versuchen, bei welchen die Verabreichung des
Extracten intravenös vorgenommen wurde, gewonnenen Deduction.
Ausserdem beruht die Behauptung GEORGIEwsKY's nur auf einem einzigen
Versuche.

GEORGIEWSKY exstirpicrte, wie oben angegeben worden, zweizeitig
die Ganglia stellata und beobachtete nach Verfütterung der Drüsen eine
Tachvcardie. GEoRrGIEWSKY gibt aber nicht an, wie sich der Puis in den
einzelnen Operationsphasen vor der Nährung mit der Schilddrüse ver-
halten hat. Ferner schliesst der Versuch GEorGıEwkY's die Theilnahme
der Nv. accelerantes an der genannten Tachycardie nicht aus, dern es
auch an anderen Orten sich Fasern des Accelerans befinden. Indem
also GeorG!Ewsky die Ganylia stellata zerstörte, zerstörte er zwar einen
grossen Theil der accelerierenden Fasern, aber nicht alle. GEORGIEWSKY
schliesst ferner, dass die Tachycardie nicht durch eine Lähmung des
peripheren oder centralen Vagus bewirkt wird, sondern dass dieselbe
von einer Reizung des excitomotorischen Apparates des Herzens abhängt.
Die Versuchsbedingungen, unter welchen GrorGiewsky den eben ange-
führten Versuch unternahm, sind übrigens vollkommen veschicden von
den von mir gewählten Bedingungen. Mann kann somit nicht einmal
mit Sicherheit behaupten, dass die von ihm beobachtete Acceleration
des Pulses identisch ist mit der von mir constativrien. Meinen Erfahrungen
zufolge liegt der Hauptgrund der Acceleration in einer Reizung der Nervi
accelerantes.

Eine periphere Einwirkung des Extractes auf das Herz schliesse ich

aber keinerwegs aus, nur ist dicselbe unter Bezugnahme auf meine

170 Dr Lapisr. ITASKkovEc

Versuche gering anzuschlagen. Von einer näheren Erklärung der gefundenen
Depression des Blutdruckes nach intravenöser Injection sicht GEORGIEWSKY
ab. Zu seiner Beobachtung, dass der Blutdruck bei Hunden, die er mit
der Schilddrüse fütterte, steigt, ist zu bemerken, dass die Druckdifferenzen
unbedeutend sind.

Dass man nicht die Wirkung verschiedenen Extracte auch aus einer
und derselben Drüse ohne Weiteres mit einander analogisieren darf,
ergiebt sich auch aus dem Folgenden.

Grey (Physiologie pathologique du myxademe, 1897, Congrès du
Moscou) sagt in seinem Berichte, dass er in einigen Versuchen die cardio-
vasculäre Wirkung des thivreoidalen Extractes « der seit den Beobachtungen
OLIVER'S, SCHÄFER's und vor allem von Haskovec » gut bekannt ist bei
weitem ausgezeichneter fand als die Wirkung des Jodothyrins. Näher
spricht er sich über diese Wirkung nicht aus.

CUNNINGHAM (Fxperimental Thyreoidism. Journ. of. experim. med.
III, 2 p. 147, Ref. im Centralbl. für Physiol. 1898, Bd. XII, 17) forschte,
angeregt durch die nicht übereinstimenden Angaben der Autoren, gleich-
falls nach der Wirkung der Schilddrüse. Er behauptet vor allem, dass
frische Drüsen nicht giftig seien. Der sogenannte experimentale Thyreo!-
dismus, sei er nun durch subcutane oder intravenöse Injection des
thyreoidalen Extractes oder des frischen Drüsensaftes hervorgerufen,
kann auch ın gleichem Masse durch Stoffe hervorgerufen werden, die ın
anderen Geweben des Körpers (vor allem Thymus und Muskeln) enthalten
sind. Dieses factum, führt CunxinGHam an, spricht keineswegs für die
innere Secretion gewisser Organe.

Weiter bespricht CunninGHam den künstlichen M. BasEenowu und
die thyreoidale Therapie der Cachexia thyreopriva. Ich bedauere, dass ich
die Arbeit CunninGHan’s nicht im Original lesen konnte, und muss mich
somit mit einem Referate begenügen, von der Voraussetzung ausgehend,
dass dasselbe die Deductionen CunninGuawm’s richtig wiedergiebt. Die
Behauptung, dass die Säfte auch anderer Körperorgane geeignet sein,
jenes Bild hervorzurufen, das wir experiinentalen Thyreoidismus nennen.
ist nicht richtig.

Betreffs der Thymus ist es wohl bekannt, dass die intravenösen
Injektionen ihres Saftes, wie Syenra als der Erste beobachtet hat, analog
wirken, wie die Schilddrüse, d. h. eine Druckdepression mit Pulsaccele-
ration hervorrufen. Wenn wir aber die Wirkung des Thymusaftes näher
verfolgen, so finden wir, wie venra im Laboratorium des Prof. Srıxa’s
dargethan hat, dass die Thymus direct auf das IJerz einwirkt und dadurch
die Acceleration des Pulses herbeiführt.

— n r

-o m m = = AE

ou rn

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM 177

Dies ist aber ein fundamentaler Unterschied gegenüber der Wirkung
desthyreoidalen Saftes. Betreffs des Muskelsaftes habe ich mich überzeugt,
dass seine Wirkung falls er in der Weise wie der thyroidale Saft bereitet
und intravenös injicirt wird, keineswegs der Wirkung der genannten
Drüsen gleich ist, sondern dass derselbe beim normalen Thiere auf die
kvmographische Curve keinen Einfluss hat.

Ueberdies constatierte GEORGIEWSKY auch, dass die Injectionen aus
dem Muskelsaft niemals jenes characteristische Bild des experimentalen
Thvreoidismus hervorrufen. wie es nach der Injection des thyreoidalen
Saftes entsteht.

Livon (Séerétions internes; glandes hypertensives. Soc. de Biologic, 1898.
Semaine méd. 1888, p. 22) theilt in einer verlatifigen Mittheilung, in
welcher er weder die Art, wie er die Versuche ausgeführt, noch die Art,
wie er die Extracte bereitet hat, angibt, mit, dass er den Einfluss
verschiedener Drüsenextracte (Glandulae suprarenales, Hypophyse, Milz,
Parotis, Schilddrüse, Nieren) erprobt und hierbei gefunden hat, dass die
Gl. suprarenales, wie schon bekannt ist, eine Steigerung des Blutdruckes
und Retardation des Pulses, bewirken. Neu jedoch scheint ihm folgendes
zusein: Das Extract aus der [Hypophyse bewirkt cine kenntliche Blutdrucks-
steigerung mit retardiertem Pulsrhytmus. Ebens wirkten die Extracte aus
der Milz, der frischen Schilddrüse und den Nieren. Lıvox schliesst aus
seinen Versuchen, dass alle diese Extracte cinen oder mehrere Stoffe
enthalten, welche in den Kreislauf injiciert einen gesteigerten Blutdruck
und Retardation des Pulses bewirken. Er hält dafür, dass die genannten
Drüsenorgane fortwährend in die Blutcirculation Stoffe schleudern, die
man hypertensive benennen könnte.

Aber die Behauptung Lıvon’s über die identische Wirkung aller
angeführten Drüsen ist irrig, wie sich schon gezeigt habe.

Sich mit den Deductionen Livon's des Näheren zu befassen kann für
uns keinen Zweck haben, weil uns weder die Art der Bereitung der
Extracte noch die Art der Versuche bekannt ist.

Guinarp und MarTın (Societe de Biologie, 4. II., 4. III. 1899, Ref.
ım Centralbl, f. Physiol. 1899) injicierten einem Ilunde einen Wasser-
extract aus der Schilddriise eines jungen, hingerichtcten Mannes, welche

Se 2 Stunden nach dem Tode excidierten. Sie geben an, eine Verminderung
des Blutdruckes und cine Retardation (d des Pulses gefunden zu haben. Die
Grosse der injicierten Dosis wird von ihnen nicht angegeben.

PT PUREENR

(1) Fexyverssy

oe (l. c.) citirt, dass sie eine Retardation und Acceleration gefunden
aben,

178 Dr Lapisr. ITASKOvEc

BEra v. Fenvyvessy (Ucber die Tirkung des Schilddrüsensaftes auf die
Circulation und Athmung nebst einem Anhange über Besichungen zwischen Fedo-
thyrin und Fodnalrium beziehungsweise Alropin. Wien. klın. Wochenschrift,
1900) weist auf die ungleichen Angaben, soweit sie die Acceleration des
Pulses und die Veränderungen des Blutdruckes nach der thyreoidalen
Injection betreften. Aus diesem Grunde entschloss sich der Autor zu
Versuchen, welche deshalb an Kaninchen ausführte, weil sie zu den
genannten Versuchen ıhm geeigneter schienen, und weil er sich bei
einigen Versuchen an unden überzeugte, dass bei beiden Thieren die
hauptsächlichsten Zeichen der thyreoidalen Wirkung hervorgerufen werden
können « im gleichen Sinne, Jedoch an Kaninchen leichter und prägnanter n. Später
jedoch führt v. Fexvvessy an, dass der thyreoidale Saft auf die Herzthä-
tigkeit bei Hunden anders wirkt als bei Kaninchen. Wie kann man dann
behaupten, dass die Wirking sich im gleichen Sinne zeigt? Vergass
Fexyvessy vielleicht im weiteren Laufe seines Berichtes, was er früher
behauptet?

Eine gemeinschäftliche Erscheinung bei beiden Thieren ist nur die
Depression des Blutdruckes, das Verhalten des Pulses ist aber diametral
verschieden. v. FEenyvsssy verwendete verschiedene Präparate, die er durch
cine 12—24 stündige Maccration mittels einer physiologischen Kochsalz-
lösung bereitete. Nach Injection des Extraktes in die Vena jugularis fand
er bei Kaninchen wie OLIivEr und ScHärEr und ich bei Ilunden, eine
Verminderung des Blutdruckes, und cin. geringe Retardation des Pulses.
Die Verminderung des Druckes erklärt Fenvyvessy mit die Annahme einer
Dilatation der Blutgefässe, ohne aber den Beweis zu erbringen, dass diese
Erklärung auch thatsächlich richtig ist.

Iie Retardation des Pulses hilt Fenyvessy auch für cine Folge dieser
Dilatation. Weil aber jene Dilatation der Blutgefässe nicht bewiesen hat,
ist es auch diese Schlussfolgerung nicht. Tine Antheilnahme des Vagus
an dieser Retardation des Pulses schliesst Fexyvessy aus und sucht den
Grund derselben im ganglio-musculären Organ des Herzens selbst. Er
findet somit nicht die Ursache der retardierten Herzthätigkeit in der
giftigen Wirkung des Thyreoidins auf das Herz, sondern in dem verin-
derten Zuflusse des Blutes zum Herzen durch die Dilatation der Herz-
gefässe. Auch diese Behauptung beruht auf Speculation, denn v. FENYvESSY
hat auch die Dilatation der Herzvenen nicht dargethan. Um zu eruiren,
ob die Dilatation der Blutgefässe centralen oder peripheren Ursprungs sel,
schloss Fenvvessy dic centralen Organe durch Unterbindung aller Hirn-

gefässe aus und fand, dass die Dilatation peripheren Ursprungs sel.

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM I79

Fexyvessy hatte vorerst die Dilatation beweisen und dann erst ihre Ouclle
aufdecken sollen. Er kommt auch auf die ungleichen Resultate, welche er
beim Kaninchen und ich beim Hunde erzielte, soweit es den Puls betrifft,
zu sprechen und bemerkt, dass er 3 Versuche am Hunde ausgeführt und
sich bei allen von der Richtigkeit meiner Behauptung überzeugt hat, dass
der Druck nicht nur sinkt, wie OLivEr und ScHÄFErR auch behaupteten,
sondern dass zu der Depression des Blutdruckes auch eine Accelcration
der Herzaction hinzutritt.

Die Angabe Fenvvessv’s, dass beim Kaninchen der thyreoidale Saft
die Depression des Blutdruckes und Retardation des Pulses hervorruft,
kann ich bestätigen.

Wenn aber Fexyvessy behauptet, dass man aus der Wirkung des
thyreoidalen Saftes keine Schlüsse auf die Beeinflussung des Gefässtonus
im physiologischen Zustand ziehen könne, da eine analoge Wirkung auf
den Blutdruck auch das Extract der Hypophyse, der Gl. suprarenales und
die Peptone ausüben sollen, so muss ich ihm widersprechen. Wer nur die
Literatur dieser Frage halbwegs kennt, wird diese Behauptung FEnyvessy’s
nicht begreifen können. Nur durch Unkenntnis der Literatur kann man
zuder Behauptung konnen, dass die Gl. suprarenales und die Peptone
gleichartig auf den Blutkreislauf wirken. Ich habe mich übrigens von der
Einwirkung der Nebenniersaftes direct überzeugt, um mich nicht auf die
Erfahrungen anderer Autoren stützen zu müssen und gefunden, dass beim
Kaninchen die Gl. suprarenales wie dies OLIVER, SCHÄFER, VELICH und
Andere dargethan haben, gegensätzliche Wirkung im Vergleiche zum der
thyreoidale Safte zeigt. Ueber die differente Wirkung des thyreoidalen
Rindersaftes beim Hunde und beim Kaninchen spricht Fenyvessy wieder
nur auf Grundlage von Speculation die Vermuthung aus, dass es hier eine
Verschiedenheit des Vagustonus vorliege.

Ich kann mir nicht erklären, aus welchem Grunde FENyveEssy zu dieser
Supposition gelangt ist. Ich habe bewiesen, dass die Acceleration des
Pulses nach der Injection von Thyreoidalsaft bei Hunden durch Erregung
der Acceleranscentra entsteht.

Zu dieser Behauptung gelangte ich auf Grund von Versuchen;
Fenvvessy jedoch stellt meinem Versuch eine Vermuthung entgegen,
deren Berechtigung er auf keine Weise beweist. FENyvessy stellt da
abermals eine nicht bewiesenen Supposition einer experimentell beglau-
bigten Beobachtung entgegen. Das aber in experimentalen Wissenschaften
der Versuch und keineswegs cine unerwiesene Speculation vorzuzichen ist,

darüber ist wohl längst die Entscheidung getroffen worden,

180 Dr Lapisz. HaSkovec

Ueberblicken wir die hier kurz angeführten historischen Bemerkungen,
so können wir die auch von ÖOLIvEr und ScHÄFER beobachtete Druck-
depression und bei Hunden zu dieser Depression sich beigesellende und
von mir zuerst constatierte Acceleration des Pulses als bewiesen betrachten.
Warum bei anderen Thieren der thyreoidale Saft anders wirkt und worin
diese Wirkung besteht, muss angesichts dessen, dass nur Speculationen
vorliegen, durch neues Studium erforscht werden. Aber schon jetzt haben
wir gewisse Zweifel, ob die bei Käninchen beobachtete Retardation der
Puls von grosser Bedeutung ist, denn auch bei Kaninchen bewirkt nach
GEORGIEWSKY constant eine acceleration, wie ich sie beim Hunde kymo-
graphisch beobachtet und wie sie andere Autoren beim Menschen nach
dem Genusse von Thyreoiddriise beobachtet haben.

Ich will den Versuchen nicht vorlaufen, glaube aber, dass auch das
kymographische Räthsel, die Pulsretardation beim Kaninchen erklärt
werden wird. Ich komme nun zu meinem eigentlichen Thema, zu der
Beantwortung der Frage, auf welche Weise nun die Depression des
Blutdruckes durch den Extract bewirkt wird.

Schon in der früher veröffentlichen (tr) Versuchsscrie gab ich einige
Beiträge zu dieser Frage. Ich zeigte, dass jene Depression des Blutdruckes
sich nach dem Durchschneiden der Nv. vagi, nach der Vergiftung mit
Atropin und nach der Durchschneidung der Medulla oblougata einstellt.
Hieraus folgt, dass die Depression nicht bulbären Ursprungs sein kann.
Die vasomotorischen Centren in der Mcdulla oblongata sind nicht — sind
es wenigstens nicht allein — imstandedie Depression hervorzurufen.
Vielleicht wirkt jener Saft auf die vasomotorischen Centren im spinalen
Ruckenmarcke? Ich war bemüht, mich zu überzeugen, ob sich jene
Depression vielleicht nach der Zerstörung des bulbären und des ganzen
spinalen Rückenmarcks einstellen kann.

Den Versuch richtete ich nach der Methode des Prof. Srına ein
(PrLücer’s Archiv. Bd. 76).

Versuch I.
Ein erwachsener Hund. Injection von ı c.c. Curare. Künstliche Athmung. Art.
femoralis verbunden mit dem Kymograph. Das Rückenmarck mit der Medulla oblongata

wird ausgebohrt. Injection von physiolog. Lösung.

fr) L. c.

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM I81

17,5 |Druck stieg dann wieder an;

trierten Thyreoidalsatt (MERCK) dasSinken Lee col

Éulsel Blutdrucksänd
i? utdrucksänderung r
VERSUCHE acp Pulse on ANMERKUNGEN

PERL in mm. Hg.

N |
Vor der Injection. . . . | 17,9 | 109 |
Injection v. 5 c.c. Thyreoidalsaft 173 Sinken um 16
(io gr. MERCK Thyr. 50 Wasser) 7» sanp langsam bis 6o

i
Vor der Injection . . . . | 15,5 | 94 a
Injection v. roc.c. altem concen-| i eh
trierten Thyreoidalsaft (Merck) 9
Vor der Injection. . . . | 16,6 | 84 |
Injection v. 10 c.c. altem concen- Sinken um zo l

Nach der Ausbohrung des ganzen Ruckenmarcks beobachten wir
somit nach der thyreoidalen Injection ein mässiges Sinken des Druckes,
was leicht begreiflich ist, da der Druck vor der Injection niedrig war.
Beim Sinken des Druckes änderte sich der Puls nicht oder es trat eine
unbedeutende Acceleration nach einer grösseren Dosis ein, nach welcher
auch der Abfall des Blutdruckes grösser war. Die Dosis, welche, wie ich
in meiner früheren Publication zeigte, bei erhaltenen Medulla oblongata
den Puls von 18 —32 und noch mehr in 5 Secunden beschleunigte, accele-
rirte den Puls nach Durchbohrung von 15,5 auf 19 oder von 16—17.

Wiederum ein Beweis, dass die Acceleration des Pulses sich nicht
einstellt oder unbedeutend wird, wenn die Nervi accelerantes cordis ausser
Function gesetzt werden. Es wurde also beobachtet, dass die Depression
sich auch bei Thieren einstellt, denen das ganze Rückenmarck enfernt
wurde. Das Sinken des Druckes nach der Injection kann demnach
überhaupt nicht centralen, weder bulbären, noch spinalen Ursprungs sein.

Es könnte der Saft noch auf die peripheren vasomotorischen Apparate
einwirken und zwar so, dass er die vasoconstrictorischen Apparate lähmen,
oder die vasodilatatorischen reizen könnte.

Nun ist es wichtig zu constatieren, in welchem Gebiete des Körpers
sich die Blutgefässe nach den Injectionen dilatieren könnten. In erster
Reihe muss an das Gebiet des Nervus splanchnicus, also an die Gefässe
der Bauchorgane gedacht werden. Aus diesem Grunde stellten wir den
Versuch so an, dass das Gebiet des genannten Nerven nach der Methode

Srixa’s, die in FormaxeK’s Abhandlung(!) beschrieben ist, aus dem

is) Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie. Vol. VII.

182 Dr Lapisz. HASKOVEC

Blutkreislauf durch Unterbindung der Bauchorgane ausgeschieden wurde.
Da dieser Eingriff den Blutdruck sehr erniedrigt, wurde derselbe durch
intraartericlle Injection einer warmen physiologischen Kochsalzlösung
nach der Methode Srına’s erhölt.

Der Versuch hatte folgenden Verlauf :

Versuch II.
Erwachsener Hund. Injection von 1 c.c. Curare. Die Carotis mit dem Kymograph
verbunden. Die Organe der Bauchhöhle unterbunden. Blutdruck 36 mm. He. Derselbe

wird nach intraarterieller Injection einer physiol. warmen Lösung höher.

Pruse| Blutdrucksänd
utdrucksänderungen
VERSUCHE der ae 8 ANMERKUNGEN
La in mm. Hg
ee
Vor der Injection . . . . | 11,5 | 146 |

Injection von 5 c.c. Thyrcoidal- | Sinken um 46
saft (10 gr. MERCKthyr. 5o gr.l 17,5 der Druck bleibt niedrig und
Wasser) | | erhebt sich nicht

—— m en u

Intraarterielle Injection einer
physiolog. Lösung

14 190

| Sinken um 30
Druck stieg wieder an ohne
Injection v. 5c.c. Thyreoidalsaft| 16 aber dic Hohe, die er vor
dieser Injection eingenomen
hatte, zu erreichen |

msn mel

—

Um der inzwischen gefallenen |
Blutdruck zu steigen, wurde ein |
18 126 |

wärmiger Extract von Neben-
nieren intravenös injiciert |

extractes druck um einige Millimeter |

Injection von 10 c.c. eines alten, | | Sinken um 56
concentrierten Thyreoidal- 33 drac erhob sich der Blut-

Der Versuch lehrt demgemäss, dass der Extract auch nach Ausschal-
sung des Splanchnicusgebietes, den Blutdruck merklich herabdrückt. Dies
trift auch dann ein, wenn derselbe vor der Extractinjection aus der Schild-
drüse durch Injection von Nebennicrensaft erhôht wird. Auch die
Acceleration des Pulses gelangte zur Beobachtung, allerdings war
dieselbe nicht so ausgesprochen, wie an intacten Thieren, doch trat
dieselbe nach eincr stärkeren Dosis des Extractes auch hier in einem hohen
Grade auf.

Da in diesem Versuche der gefallene Blutdruck durch intraarterielle
Injection von physiolog. Kochsalzlösung erhöht worden war, könnte
möglicherweise der Einwand erhoben werden, dass der Kreislauf durch
dieselbe eine solche Aenderung crlitten hat, dass ein Rückschluss auf die

— Ce ER en me

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM 183
Extractwirkung nicht genug verlässlich ist. Dem gegenüber erlaube ich
mir zu bemerken, dass wenn die Unterbindung der Eingeweide rasch
ausgeführt wird, der Blutdruck noch auf einer solchen Höhe veiharren
kann, dass die Depression nach der Extractinjection klar zu Tage trift,
ohne dass man seine Zuflucht zu der Injection der Kochsalzlösung
nchmen müsste. Durch die letztere wird also eine wesentliche Aenderung
der Kreislaufverhältnisse nicht geschaffen, und eine solche Aenderung ist
auch um so weniger dann anzunehmen, wenn man der Kochsalzinjection
gleich die des Extractes folgen lässt. Dass der Kreislauf durch die phvsio-
logische T.ösung nicht sehr modificirt wird, folgt auch aus dem Effecte der
Injection des Nebennicerensaftes, welcher auch unter den genannten
Versuchsbedingungen sich so entfaltet, wie an Thieren ohne Kochsalz-
infusion. Zu bemerken ist aber noch, dass die Depression, nach der
Injection des Schilddriisenextractes sich nicht in dem Grade ausgleicht,
wie bei Thieren ohne Auschaltung des Splanchnicusgebietes.

Gewöhnlich verharrt der Wellenschreiber auf jener Tiefe, auf welche
er durch die Extractinjection herabgedrängt worden ist. In Bezug auf
dese Erscheinung muss ich aber anderseits darauf hinwcisen, dass es
Fälle giebt, in denen der Blutdruck nach der Depression sich deutlich
erhebt. Principiell verhalten sich somit die Thiere mit unterbundenen
Splanschnicusgebiet nicht anders, als Thiere ohne diese Unterbindung.

Aber in der Regel bedingt der genannte Eingriff eine solche Alteration
des Kreislaufes, dass wenn derselbe noch durch den Extract geschädigt
wird, ein Ausgleich nicht mehr möglich ist. Dieser Umstand ist aber ohne
Einfluss auf meine Behauptung, dass nach Ausschaltung des Splanchnicus-
gebietes die Druckdepression zu Tage tritt, denn mir liegt jetzt nur daran
zu zeisen, dass jene Depression sich unter den genannten Versuchs-
bedingungen thatsächlich einstellt. Und das gehört zur Regel. Dieselbe
tritt mit Praecision nach der Extracteinspritzung ein und ist mit voller
Sicherheit von jener zu entscheiden, welche sich geltend macht, wenn der
Blutdruck, nachdem die Kochsalzinfusion oder Injection des Nebennieren-
extractes zu wirken aufschört haben, zu wirken beginnt.

In dem letzteren Falle wirkt der Blutdruck allmälig und erreicht einen
niederen Stand in Minuten, während der Schilddrüsenextract acut wirkt,
der Wellenschreiber sinkt steiler und in einer oft nur nach Secunden zu
bemessenden Zeit herab.

Es besteht somit kein Zweifel, dass auch nach der Ausscheidung der
Bauchorgane der Schilddrüsenextraet den Blutdruck verringert und dass

dem gemass die Druckdepression nicht durch Beeinflussung der Vaso-

184 Dr Lapis... HaSKovec

4
constrictoren fiir die Bauchorgane weder central noch peripher bewirkt
wird.

Es kônnte die Depression demnach noch durch die peripheren vaso-
motorischen Apparate der ausserhalb des Splanchnicusgebietes liegenden
Gefässe hervorgerufen sein. Um hierüber in's klare zu kommen, habe ich
den Blutausfluss aus der Vena jugularis zu der Zeit beobachtet, wenn die
Depression des Blutdruckes auf dem Kymogramme sich geltend gemacht
hat. Wenn die Ursache derselben in den vasomotorischen Apparaten
ausserhalb des Splanchnicusgebictes gelegen wären, müsste bei der
Dilatattion der Gefässc ein grösseres Blutquantum aus der Vene fliessen.
Von dieser Voraussetzung ausgehend habe ich nun eine Canüle in die
Vena jugularis in der Richting gegen den Kopf eingeführt und den Blutaus-
fluss beobachtet. Als die Druckdepression auf dem Kymogramme sich
zeigte, wurde der Blutausfluss bei kleineren Depressionen nicht grösser
aber bei stärkeren Depressionen entschieden geringer. Man kann also eine
Dilatation der Blutgefässe als Ursache, wenigstens nicht als die einzige
oder Hauptursache der Depression des Blutdruckes nicht ansehen.

Ich will nicht bestreiten, dass einem intacten Thiere, bei welchem die
Depression viel grösser ausfällt die Vasomotoren ohne jede Antheilnahme
wiiren, aber sowie ist sicher, dass der Druck auch ohne diese Mitwirkung
erheblich sinken kann.

Es bleibt sonach nur die Deduction übrig, dass der Thyreoidalsaft
auf den Herzmuskel oder auf die intracardialen Centra, oder auf beide
zugleich, und zwar in der Weise einwirkt, dass er die Herzthatigkeit
schwächt, so dass dasselbe nicht imstande ist den Blutdruck auf der
normalen Höhe zu erhalten. An diese directe Schädigung des Flerzens
knüpft sich manchmal eine unbedeutende Acceleration der Herzen-
thätigkeit, doch ist diese Acceleration gegenüber der bei erhaltenen Nervi
accelerantes auftretenden eine unregelmässige und unbedeutende Erschei-
nung. Dass trotz dieser Acceleration der Druck sinkt, kann man sich leicht
durch einen Blick auf das Kymogramm erklären, auf welchem in dem
Stadium der Depression die Systolen als niedrige \Vellen gezeichnet
werden. Aus dem angeführten folgt, dass der thyreoidale Saft bei Hunden
eine Verringerung des Blutdruckes und Pulsacceleration hervorruft. Jene
infolge ciner schädigenden Einwirking au/ das Herz selbst, diese infolge der
Erregung von Centren der Nv. accelerantes und in einem vielgeringeren
Masse infolge der Wirkung auf das Herz selbst.

Ob der Blutdruck nur dadurch sinkt, dass das Herz infolge Wirkung

des Saftes geschwächt wird, oder ob nebst dem, freilich nur in zweiter

WIRKUNG DES THYREOIDALEN-SAFTES AUF DAS CENTRALNERVENSYSTEM 185

Reihe, noch andere Factoren, wie eine Dilatatation der Blutgefässe
betheiligt sind, ist nicht auszuschliessen.

Ich möchte hieran die Bemerkung knüpfen, dass ich in dieser
Concession keinen Widerspruch zu der von mir über die Untersuchungen
von SCHÄFER und FENYvESsY geübte Kritik sche. Die genannten Autoren
haben die Ursache des Blutdrucksabfalles nur speculativ erklärt und eine
directe Schädigung des Herzens unbericksichtigt gelassen.

Ich betrachte aber gerade das letztere Moment als das ausschlag-
gebende und sche in der Erweiterung des Gefässsystems nur einen Faktor
von untergeoräneter Bedeutung, aber mache diese Concession nicht auf
ren speculativen \Wege, sondern auf Grundlage von vergleichenden Erwä-
‚gungen, welche gezeigt haben, dass die Depression bei intacten Thiere
grösser ist, als bei Thieren nach Ausschaltung der Medulla oblongata.

Zum Schlusse statte ich dem Herrn Iofrathe Prof. Dr A. Spına für

die bei dieser Arbeit geleistete Hilfe meinen besten Dank ab.

Nachweis des Jodoforms neben einigen bekannten organischen Jodverbindungen

VON

Dr mep. C. H. L. SCHMIDT,

pract. Arzt. pro physicatu approb.,

in Ludwigslust i Mecklenburg.

Die bis dahin bekannten Methoden für den Nachweis von Jodoform
n wässerigen Flüssigkeiten sind im Novemberheft (Jahrg. 1898) der
Zeitschrift für Nahrungs- und Genussmittel von v. STUBENRAUCH kritisch
gewürdigt und um ein neues Verfahren bereichert worden, das darin
besteht, dass nach Zusatz von Zinkstaub und Essigsäure eine Jodoform-
Yasserlösung auf Stärke und salpetrige Säure eine intensivere Blaufärbung
giebt als vor der Reduction. Diese Methode ist im eigentlichen Sinne
keine Methode; denn würde mir, ohne dass ich das geringste vorher
wüsste, die obige Jodoformwasserlösung zur qualitativen Analyse über-
geben, so ist es unmöglich statthaft, aus der verstärkten Blaufärbung von
Stärke nach Einwirkung von Zinkstaub (Essigsäure ist gar nicht erfor-
derlich), also aus der durch Reduction bewirkten Jodabspaltung einen
Schluss auf Jodoform zu ziehen; geben doch zahlreiche organische
Jodverbindungen, die zum Teil schr gut gekannt sind, die gleichen
Reaktionen! Ebensowenig durfte MÜLLER(I in zwei Fällen von Jodoform-
intoxication aus dem positiven Ausfall seiner Chloroform-Lichtreaktion
auf Jodoform im Urin schliessen, denn, wie er später selbst sehr richtig
sagt, entscheidet diese Probe nichts für die Art der Bindung des Jods,
sondern beweistnur im Allgemeinen, dass das Jodin gebundenem Zustande
indem betreffenden Harn enthalten ist. Willman jedoch das Trijodmethan
als solches in irgend welcher Lösung identificieren, bez. neben andern
Bee un nee

in Aerztl. Pract., p. 203. 1894.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIH. 15

188 C. H. L. Scu int

organischen wasserlöslichen Jodverbindungen nachweisen, so muss man
einen andern Weg der Forschung betreten.

Von diesem Gesichtspunkte aus fasse ich die Methoden der qualita-
tiven Jodoformanalyse in zwei Kategorien zusammen :

I. Solche Methoden, welche den Methanrest des Jodoforms direct in
Angriff nehmen und denselben in Form leicht nachweisbarer Verbindungen
abspalten : x) Acetylenmethode von CazEnEuvE(1); 8) Kohlenoxydmethode.

II. Solche Verfahren, welche die Isolierung des Jodoforms für sich
und seine Erkennung durch bestimmte ıhm allein eigentümliche Reaktionen
bezwecken (combinierte Methode).

Ad Ia) CazENEUVE erhitzte Jodoform mit Zinkstaub; es entwickelt
sich das characteristisch riechende Acetylen; doch ist diese Probe nur
approximativ und ungenau, weilandere Kohlenwasserstoffe, die direct aus
dem Zinkstaub entstehen, bei geringen Jodoformmengen den Acetylen-
geruch völlig verdecken können. Deshalb ist hierdurch allein der stricte
Nachweis des Jodoforms nicht möglich.

Ich leite das sich entwickelnde Acetylen entweder in eine ammo-
niakalische Kupferchlorürlösung, erzeuge hier eine Fällung von rotem, in
Wasser unlöslichem Acetylenkupfer; oder in eine ammoniakalische Silber-
nitratlösung, in der ein Niederschlag von weissem Acetylensilber entsteht.

Wie oben bereits angedeutet, entstehen neben dem Acetylen noch
geschwefelte Kohlenwasserstoffe, die eine merkliche Zersetzung der Kupfer-
lösung schwerlich bewirken, wohl aber in der Silberlösung Ausfällungen
von Schwefelsilber hervorrufen können. Kommt es darauf an, das Jodo-
form neben andern organischen Jodverbindungen, die beim Erhitzen mit
Zinkstaub fast alle ihr Jod als Zinkjodid abgeben, darzuthun, so muss
man den obigen Niederschlag von Acetylenkupfer abfiltrieren, trocknen
und wägen u. nach den Formeln

2CHJa + 3 Zn = 3ZnJ: + C:l:

C2H2 — Cuz0 = C2H2-Cure0,
die dem Acetylenkupfer entsprechende Menge Zinkjodid berechnen,
(1 gr. Zinkjodid = 0,1757 gr. Acctylenkupfer) dieses’ Jodzink in der
gleichen Menge (wie die zu untersuchende Flüssigkeit) Wasser auflösen,
mit Stärke und salpetriger Säure behandeln und diese Blaufärbung mit
derjenigen vergleichen, welche in der mit Zink abgekochten und filtrierten
Flüssigkeit durch dieselben Reagentien entsteht. Sind beide Färbungen
annähernd gleich intensiv, so handelt cs sich im Wesentlichen um

(1) Bull. soc. chim., 41, 107

NACHWEIS DES JODOFORMS 189

Jodoform ; ist letztere stärker als erstere, so sind neben Jodoform irgend
welche organische Jodverbindungen vorhanden. Nimmt man statt Zink-
staub Silberpulver (der an sich keine weiteren Kohlenwasserstoffe gicbt),
so muss man entweder nach Trennung vom Silber, das in der ursprüng-
lichen Lösung enthaltene Jodsilber durch Wägung bestimmen und mit der
dem Acetylen entsprechenden Menge Jodsilber vergleichen oder das
erstere Jodsilber nach Aufschliessen mit Kaliumdichromat und Schwe-
felsäure als Jod titrieren. Nach dieser Methode, die absolut beweisend
ist, lässt sich theoretisch ı gr. Jodoform mit 0,328 gr. Acetylensilber,
bez. 0,214 gr. Acetylenkupfer nachweisen. Sie hat den Nachteil, dass sie
für kleinere Mengen von Jodoform nicht gut anwendbar ist.

Ad 18) Die Kohlenoxydmethode ist von mir im Internationalen Archiv
für Pharmacod. u. Ther. beschrieben worden(t). Sıe beruht, um es kurz
zu sagen, darauf, dass Jodoform bei 100°C und Luftzutritt Kohlenoxyd
und Kohlensäure bildet und zwar nahezu doppelt soviel CO als COz, nach
den Gleichungen :

2CH Js 4- SO = Js + 2CO: + 11:0
4CHJ: + 30: = 6]: + 4CO + 2H20.

Theoretisch liesse sich hiernach unter Berücksichtigung der auf CO:
entfallenden Jodoformmenge bei Durchleitung von ı Liter Luft bereits
0,00115 gr. Jodoform nachweisen, vorausgesetzt, dass wirklich !/20 c.c.
CO in ı Liter Luft enthalten wäre. Das CO wird, wie üblich, dargethan.

II. Im Folgenden soll der Nachweis des Jodoforms neben einigen
bekannten organischen Jodverbindungen : Allyljodid, Isopropyljodid,
Dijodhydrin geführt werden. Ich wähle gerade diese Verbindungen, weil
sie unter bestimmten Bedingungen (längeres Erhitzen auf 130— 150,
Luftzutritt) aus der Wechselwirkung zwischen Jodoform und dem drei-
wertigen Alkohol Glycerin hervorgehen. Ein solcher Nachweis hat ferner
aus folgendem Grunde Interesse : Es ist bekannt, dass wenn das Jodoform
In irgend einer Weise dem Organismus einverleibt wird, dasselbe in den
Stoffwechselproducten nicht nur als Jod und Jodalkali, sondern zum Teil
als organische (mit Wasserdämpfen nicht flüchtige) (2) Jodverbindung
wieder erscheint.

Legt man nun der Untersuchung der Stoffwechselprodukte die von
mir im Folgenden entwickelten Prinzipien oder ähnliche zu Grunde, so

gelingt es vielleicht, durch Eliminierung des Jodoforms und abermalige

—__

(1) Bd. VIIL, H. Tu. II, S. ını.
(2) ZELLER ; Zeitschrift für physiolog. Chemie. Bd. VIIL, p. 70,

190 C. Hl. L. SCHMIDT

Reduction neben dem letzteren auch in jenen Producten noch andre
organische Jodverbindungen nachzuweisen.

Ich lasse nun sämtliche Versuche folgen, wie sie allmählich zur
Entwicklung meines Verfahrens führten und füge jedes Mal vom Ein-
facheren zum Complizierteren fortschreitend die aus dem Versuch sich
ergebende Schlussfolgerung bei :

I. Einige centigr. Jodoform werden in ro c.c. Wasser ı Stunde im
kochenden Wasserbade erhitzt und filtriert; das Filtrat wird auf Zusatz
von Stärke hellblau (freies Jod), mit Natriumnitrit und Schwefelsäure
schwarzblau (HJ in beträchtlicher Menge). Die entstehende Jodstärke
wird abfiltriert, das Filtrat bei Behandlung mit Stärke, einigen Tropfen
Säure oder Alkalı ganz frei von Jod und Jodwasserstoff befunden und, wie
folgt, weiter behandelt : Filtrat A wird

a) mit concentrirter Kalilauge gekocht, abgekühlt und mit Stärke und
salpetriger Säure geprüft : blauviolette Farbenreaktion; Filtrat hiervon
wird mit Zinkstaub gekocht, eine zweite Probe mit AgNO:-Lôsuns:
erstere wird, filtriert, auf Zusatz von Stärke und salpetriger Säure schwach
rötlich, was nur beim Hineinschen von oben (4 ctm. hohe Schicht), nicht
bei durchfallendem Licht wahrnehmbar ist; letztere zeigt minimale
Trübung (die auf NH; nicht verschwindet), geringer als die ursprüngliche,
mit AgNO; gekochte Lösung A.

3) Eine zweite Probe von A wird mit Zinkstaub gekocht, abgekühlt
und filtriert; das Filtrat wird mit Stärke und salpetriger Säure deutlich
blau bis dunkelblau; auf gleiches Volumen gebracht bleibt diese Farben-
reaktion duch dunkler, schöner als sub a. Die Jodstärke wird abfiltriert,
die klare Lösung mit AgNO; gekocht : nicht die geringste Tritbung, dic
etwa nach N Hex Zusatz bliebe.

Schluss : Bei längerem Erhitzen einer Jodoformwassersuspension auf
100°C entsteht freies Jod in geringer Menge, Jodwasserstotisäure (bis zu
einer gewissen Konzentration proportional der Zeit des Erhitzens) in
grösserer Quantität; ferner löst sich etwas Jodoform auf (eine andere
organische Jodverbindung ist bis jetzt aus Wasser und Jodoform noch
nicht dargestellt). Durch Kochen mit Kalilauge wird das Jodoform nicht
so vollständig als durch Kochen mit Zinkstaub aus der wässerigen Lösung
entfernt; letztere Reaktion ist deutlicher, und als zuverlässiger und
bequemer der ersteren vorzuziehen.

II. Einige centigr. Jodoform werden ın 10 c.c. Wasser suspendiert
und 34 Stunde bei 100°C gehalten, filtriert, das Filtrat wie oben von Jed

und HJ befreit, sodass eine reine Lösung A von Jodoform in Wasser (von

NACHWEIS DES JODOFORMS 191

saurer Reaktion) vorliegt, die nach Reduction mit Zinkstaub auf Zusatz
der bekannten Reagentien dunkelblau wird.

Dieselbe (A) wird

2) kurze Zeit mit dem 1/3 Volumen Chloroform im Reagensglase
geschüttelt, filtriert; das Filtrat nochmals mit Chloroform versetzt und
geschüttelt, wieder filtriert. Dieses Filtrat kocht man einige Augenblicke
zum Verjagen des im \Vasser gelösten Chloroforms, fügt Zinkstaub hinzu
und ‘erhitzt zum Kochen, decantiert die klare Lösung vom Zıinkstaub
ab, nach dem sie abgekühlt, und prüft mit Stärke, Natriumnitrit und
Schwefelsäure auf Jod : keinelei Farbenreaktion.

4; Man schüttelt eine zweite Probe von A mit in Alkohol gereinigtem
Quecksilber 1'4 bis ı/2 Stunde lang; die Lösung wird trübe grau,
allmählich schmutzig grün (Ouecksilberjodür) und nimmt bisweilen einen
Schimmer in’s Rötliche (Umwandlung des Jodürs in Jodid) an. Filtration,
bis die Lösung ganz klar abläuft. Dieselbe wird mit Zinkstaub gekocht,
abgekühlt, bleibt ganz klar und wird decantiert. Zusatz von Stärke und
salpetriger Säure bewirkt keine Blaufärbung.

v) Eine dritte Probe wird mit 1/3 Volumen Glycerin versetzt und dann
ebeneo wie 3) mit Quccksilber behandelt (1/4 Stunde genügte). Zum
Schluss keine Farbenreaktion.

Schluss : Mittels Chloroform lässt sich eine sehr schwache Lösung von
Jodoform in Wasser (oder in Wasser und Glycerin 2 : 1) in kurzer Zeit
von Jodoform befreien, ebenso durch Schütteln mit metallischem Queck-
silber; letztere Manipulation nimmt, wenn sämtliches Jodoform eliminiert
werden soll, mindestens 1/4 bis 1/2 Stunde in Anspruch (je nach der
Menge des vorhandenen Jodoforms).

III. Einige centigr. Jodoform werden in 10 c.c. Glycerin. pur. suspen-
diert, diese Mischung 1 Stunde im kochenden Wasserbade gehalten; mit
etwa dem doppelten Volumen Wasser versetzt und filtriert. Dieses Filtrat A
wird, wie üblich, von Jod und JH befreit, und giebt nach dem Erhitzen
mit Zinkstaub (die Lösung trübt sich und wird decantiert) auf Stärke und
salpetrige Säure starke Ausfällung von Jodstärke.

2) Man schüttelt eine Probe mit Chloroform (wird nicht rot); filtriert
und schüttelt abermals mit Chloroform; das Filtrat wird gekocht, bis kein
Chloroformgeruch mehr wahrnehmbar; dann Zinkstaub zugefügt und
wieder gekocht, bleibt klar, wird decantiert und mit Stärke und salpetriger
Säure auf Jod geprüft : Negatives Resultat.

#) Probe Il von A wird mit Quccksilber geschüttelt 1/2 Stunde lang.
Starke Jodürbildung. Filtration, bis die Lösung klar ist; dieselbe wird

192 C. H. L. Scumipt

mit Zinkstaub gekocht, ist etwas trübe, wird abgegossen. Auf Zusatz von
Starke und salpetriger Säure entstehtschwache, aber deutliche Blaufärbung.

Schluss : Erhitzt man Jodoform (wenige Centigr.) längere Zeit in
Glycerin auf 100°C, so finden sich in der Flüssigkeit neben freiem Jod (in
geringer Menge) und Jodwasserstoff (in grösserer Menge) zwei organische
Jodverbindungen, von denen sich dic eine in grösserer Menge vorhandene
sowohl durch Quecksilber als auch durch Chloroform, die andere (in
Spuren vorhandene) nur durch Chloroform, nicht durch Quecksilber
ausschütteln lässt. Erstere ist Jodoform, letztere, wie sich aus Folgendem
ergiebt, wahrscheinlich Isopropyljodid.

IV. Einige Tropfen reines Isopropyljodid (von C. A. F. Kanısaun)
werden einer Lösung von Glycerin in Wasser (1:2) zugesetzt, tüchtig
geschüttelt, die Lösung filtriert. Letztere giebt mit Stärke keine Reaktion,
ebenso wenig auf Zusatz von salpetriger Säure; mit Zinkstaub gekocht:
schwarzblaue Fällung.

a) Eine Probe wird mehrmals mit Chloroform versetzt, geschüttelt,
filtriert, das Filtrat, zuerst ohne, dann mit Zinkstaub gekocht, zeigt mit
Stärke und salpetriger Säure keine Jodreaktion.

8) Probe II wird mit Quecksilber längere Zeit behandelt, bleibt klar,
wird nach Erhitzen mit Zınkstaub, Filtrieren, auf Zusatz von Stärke und
Säure schwarzblau.

Schluss : Isopropyljodid lässt sich aus wässeriger Glycerinlösung
vollständig durch Chloroform, gar nicht durch Quecksilber extrahieren.

V. Mehrere Tropfen reines Allyljodid werden einer Glycerinwasser-
lösung (I : 2) zugesetzt, geschüttelt, filtriert. Das Filtrat giebt mit Stärke
keine Reaktion, wohl aber auf Zusatz von salpetriger Säure : hellblau.
Der Jodwasserstoff wird als Jodstärke abfiltriert, das Filtrat mit Zinkstaub
gckocht : schwarzblauc Farbenreaktion.

a) Eine Probe wird mehrmals mit Chloroform versetzt, geschüttelt,
filtriert; das Filtrat gekocht, dann mit Zinkstaub versctzt, wieder gekocht,
decantiert; mit Stärke und Säure keine Reaktion.

3) Probe II mit Quecksilber schütteln : es entstcht ein grauschwarzer
Niederschlag von HgC5>H;]J (dessen Filtrat A bei Seite gestellt wird), der
auf dem Filter sich sammelt, ausgewaschen und in Alkohol gelöst wird.
Diese Lösung wird alkalisiert, mit Schwefelwasserstoff erhitzt, filtriert.
Das gelbbraune Filtrat wird angesäuert, gekocht, bis H2S verjagt ist, und
abgekühlt. Auf Zusatz von Stärke : deutliche Blaufärbung. Das Filtrat A
zeigt nach Kochen mit Zinkstaub auf Zusatz von Stärke und Säure keine

Farbenreaktion.

-> ibn RE. A 7

NACHWEIS DES JODOFORMS 193

Schluss : Allyljodid lässt sich aus wässeriger Glycerinlösung sowohl
durch Chloroform, als auch durch Quecksilber vollständig extrahieren.
Bei Ueberschuss von Starke und salpetriger Säure färbt sich die Lösung
blau, sodass vor jedesmaliger Untersuchung filtriert, bez. H J als Jodstärke
ausgcfällt werden muss. Das Allyljodid ist also äusserst leicht zersetzlich.

VI. Einige centigr. Jodoform werden in 10 c.c. Glycerin verteilt und
ı Stunde bei 1350 gehalten; die dunkelbraune Flüssigkeit riecht stark nach
Allyijodid, das, sich verflüchtigend, Gefühl von Brennen in der Haut des
Gesichts und an den Conjunctiven verursacht; nach Abkühlen wird, wie
üblich, mit Wasser verdünnt, Jod und HJ eliminiert. Das Filtrat (A) giebt
mit Zinkstaub gekocht, schwarzblaue Fällung (etwa ı/3 des Volumens).

2) Eine Probe wird, wie üblich, mit Chloroform behandelt, filtriert,
gekocht, mit Zinkstaub gekocht, abgekühlt, decantiert : auf Zusatz von
Stärke und salpetriger Säure : hellblau (schwache Jodstärkefällung).

p) Probe IT 1/2 Stunde mit Quecksilber geschüttelt, filtriert (B); die
klare Lösung giebt nach Erhitzen mit Zinkstaub und Abkühlen mit Stärke
und salpetriger Säure intensive Dlaufärbung, jedoch hellere als das Filtrat A,
bedeutend dunklere als z. Der zum Filtrat B gehörige Niederschlag giebt,
mit Alkohol auf den Filter extrahiert, weder nach der sub V, # beschricbenen
Methode noch auf Kochen mit Zinkstaub (vorher mit Wasser verdünnt)
Jodreaktion.

Schluss : Erhitzt man Jodoform in Glycerin längere Zeit auf 135" (bei
Luftzutritt, Watteverschluss), so enthält die Lösung nach Beendigung des
Erhitzens :

1) Geringe Mengen einer Verbindung, die sich sowohl durch Chlo-
roform als auch durch Quecksilber ausschütteln lässt und nach VI, 8 nur
Jodoform sein kann (kein Allyljodid);

2) Vorübergehend Allyljodid (Geruch, physiologische Wirkung), das
sich zum Teil rasch verflüchtigt, zum grösseren Teil in

3) Isopropyljodid übergeht, das, wie bekannt, aus Allyljodid und
Jodwasserstoffsäure entsteht und (cfr. IV) nicht durch Quecksilber, wohl
aber durch Chloroform extrahiert wird; aus diesem Grunde zeigte auch $)
eine stärkere Jodreaktion als x);

4) Geringe Mengen einer Verbindung, die sıch Chloroform und
Quecksilber gegenüber ganz indifferent verhält, und wahrscheinlich
Dijodhydrin ist;

5) Freis Jod und Jodwasserstoff.

VII. Jodkali (1/2 gr.) wird mit der aequivalenten Menge Salzsäure

versetzt und in 10 c.c. Glycerin ı Stunde auf 135° erhitzt. Hierbei entsteht

194 C. H. L. Scumipt

(wegen der stärkeren Konzentration der HJ) freies Jod; beides wird,
wie üblich, entfernt; das Filtrat A mit Zinkstaub erhitzt : auf Stärke
dunkelblau. |

a) Eine Probe wird mit Quecksilber 20 Minuten geschüttelt; das
Filtrat mit Zinkstaub gekocht, giebt ebenso wie A dunkelblaue Färbung
mit Stärke und Säure, etwas stärker als Filtrat A (dieses wurde wohl nicht
lange genug mit Zink gekocht); die gleiche Färbung wie a giebt

8) Probe II, die zwei Male (jedes Mal mit frischem Chloroform)
geschüttelt und filtriert, dann: gekocht, mit Zinkstaub gekocht und mit
Stärke und salpetriger Säure versetzt wurde.

Schluss : Erhitzt man aus KJ + HCl entstehende HJ längere Zeit auf
etwa 140°, mit Glycerin, so enthält die Lösung freies Jod, JH eo ipso,
ferner eine einzige organische Jodverbindung, das Dijodhydrin, die sich
weder durch Chloroform, noch durch Quecksilber herausziehen lässt. Das
Dijodhydrin entsteht also beim Erhitzen von JH mit Glycerin auf 133°.

VIII. Zehn Tropfen Jodtinctur werden mit 10 c.c. Glycerin 1 Stunde
auf 130°C erhitzt; aus der geibbraunen Lösung, wie üblich, Jod und JH
beseitigt; das freie Jod ist hier zugleich die Quelle für den in grösserer
Menge vorhandenen Jodwasserstoff. Das klare Filtrat (A) zeigt nach
Ernitzen mit Zinkstaub, Abkühlen und Zusatz von Stärke und salpetriger
Säure dunkelblaue Färbung.

a) Probe I (A) wird mit Chloroform behandelt, filtriert, gekocht, mit
Zinkstaub gekocht, filtriert : auf Stärke und Säure hellblau.

3) Eine zweite Probe bleibt bei kräftigstem Schütteln mit Quecksilber
klar, wird nach 1/2-stiindigem Schiitteln filtriert, mit Zinkstaub gekocht;
Zusatz von Stärke und Säure bewirkt dunkelblaue Färbung, genau so
intensiv wie das ursprüngliche Filtrat A. |

Schluss : Bei längerem Erhitzen von Jodtinctur mit Glycerin auf
130°—140° entsteht Isopropyljodid (aus dem andernteils leicht sich
verflüchtigenden Allyijodid), das durch Chloroform, nicht durch Queck-
silber extrahicrt, ferner Dijodhydrin, das weder durch Chloroform noch
durch Quecksilber aufgenommen wird.

IX. Jodkalı (1/2 gr.) wird mit etwas Salzsäure versetzt und zu 10 c.c.
Jodoform (einige centigr.)-Glycerinemulsion hinzugefügt. Die Mischung
wird ı Stunde auf 135° erhitzt; mit Wasser aufs doppelte Volumen
gebracht, und in der üblichen Weise von Jod und JH befreit. Beim Rück-
titrieren mit Kalilauge (wenige Tropfen, sodass Reaktion noch sauer bleibt)
entsteht leichte Blaufärbung; Filtration. Dieses Filtrat A wird mit Zinkstaub

gekocht : schwarzblau, undurchsichtig.

NACHWEIS DES JODOFORMS 195

a) Probe I wird mit Chloroform, wie üblich, geschüttelt, dunkelblau,
heller als Filtrat A.

8) Schiitteln mit Quecksilber macht die Lösung graugrünlich, das
Filtrat wird mit Stärke und NaNO: dunkelblau, genau sowie a, also heller
als Filtrat A. Untersuchung auf Allyljodid ist negativ.

Schluss: Erhitzt man Jodoformglycerinemulsion mit HJ (aus KJ-+ HCl)
so entsteht in der Hauptsache Dijodhydrin; daneben löst sich etwas
Jodoform.

X. Zehn Tropfen Jodtinctur werden mit 10 c.c. Jodoformglycerin-
emulsion I Stunde bei 1359 gehalten; freies Jod und JH, wie üblich,
eliminiert. Das klare Filtrat A mit Zinkstaub gekocht, dunkelblau.

2) Probe (1) wird mit Chloroform geschüttelt, filtriert, gekocht, mit
Zinkstaub gekocht, filtriert : auf Stärke ctc. hellblau.

3) Probe (2) mit Quecksilber geschüttelt trübt sich unter Annahme
eines graugrünlichen Farbentons (Jodoform!), filtriert klar, zeigt nach
Kochen mit Zinkstaub auf Stärke etc., Blaufärbung, heller als Filtrat A,
intensiver als x. Reaktion auf Allyljodid negativ.

Schluss : Bei längerem Erhitzen von Jodtinctur mit Jodoformglycerin-
enulsion bildet sich Dijodhydrin und Isopropyljodid; ferner bleibt etwas
Jodoform gelöst.

XI. Einige Tropfen frisch bereites Dijodhydrin (dieses Praeparat
verdanke ich Iferrn Dt Orro Egernarp hieselbst aus Dichlorhydrin
und Jodkali unter Druck dargestellt) werden in Wasser und Glycerin (2: ı)
gelöst; die Lösung filtriert, giebt mit Stärke erst auf Zusatz von salpetriger
Säure schwache Blaufärbung, Filtration. Das Filtrat A wird mit Zinkstaub
eckocht : schwarzblau auf Starkezusatz.

a) Behandeln mit Chloroform : schwarzblaue Jodreaktion.

p) Schütteln mit Quecksilber : die gleiche intensive Biaufärbung.

Schluss : Dijodhydrin lässt sich weder durch Chloroform noch durch
Quecksilber extrahicren.

XII. Glycerin wird mit zwei Teilen Wasser verdünnt und mit Jodo-
formlösung (in Alkohol und Wasser áà), zwei Tropfen Allyljodid, ebenso-
viel Isopropyljodid und Dijodhydrin versetzt, die Lösung tüchtig geschüttelt
und filtriert. Das Filtrat A wird mit Zink schwarzblau.

a) Eine Probe von A wird mit Chloroform geschüttelt etc. auf
Stärkezusatz hellblau; das Filtrat vom Chloroform wird mit Quecksilber
geschüttelt, auf Stärke hellblaue Reaktion wie vorher.

ë) Probe (2) mit Quecksilber behandelt, färbt sich graugrün; Filtrat

hiervon (3, iniı Zinksiaub gekocht : dunkelblau, heller als A. Der diesem

196 C. II. L. Scumiptr

Filtrat entsprechende Niederschlag wird mit Alkohol aufgenommen, der
Rückstand löst sich ın Jodkali, während in dem mit Wasser noch ver-
diinnten Alkoholfiltrat nach V, 3 und VI, 3 Jodreaktion zu erzielen ist.
Das erste Filtrat (von dcr Quecksilberschiittelung) wird noch mit Chloroform
behandelt : auf Stärkezusatz hellblau.

Schluss : Inder Lösung sind also Jodoform, Allyljodid, Isopropyljodid
und Dijodhydrin neben einander nachgewiesen.

XIII. Aus einem pleuritischen Exsudat, das mit cinigen Grammen
Jodoform vermischt etwa 1,4 Jahr bei Zimmertemperatur und Watte-
verschluss im Dunkeln gestanden und sich stark zersetzt hatte, wird
zunächst durch Sättigung mit Ammoniumsulfat sämtliches Eiweiss entfernt.
Das klare gelbbräunliche Filtrat wird mit Stärke blauschwarz, mit HINO.:
noch dunkler; filtriert wasserklar (frei von Jod und JH). Dieses Filtrat A
wird

a) Mit Zinkstaub gekocht, abgekühlt, decantiert, auf Zusatz von
Stärke etc. dunkelblau.

3) Probe (2) mit Chloroform geschüttelt (das keine Spur von Rot-
färbung zeigt), filtriert, mit Zink gekocht; auf Zusatz von Stärke etc.
keine Blaufärbung.

y) Probe (3) mit Quecksilber geschüttelt, färbt sich graugrünlich,
filtriert und mit Zink gekocht; filtriert, mit Stärke ete. keine Reaktion.

Schluss : Eine durch längeres Stehen bei Luftzutritt in Zersetzung
übergegangene Eiweisslésung (Scrumalbumin und Serumglobulin) in der
einige gr. Jodoform suspendiert wurden, enthält eine organische Jod-
verbindung, die sich durch Chloroform und Quecksilber in gleicher Weise
extrahieren lässt, also sich den angeführten Agentien gegenüber ähnlich
wie das Jodoform verhält; ferner freies Jod und Jodwasserstoft.

XIV. Urin (ciweiss- und zuckerfrei) wird mit etwas Jodoform
vermischt und auf 4 Stunden bei 100°C schalten; Stärke giebt keine
Reaktion, erst salpetrige Säure schwarzblaue Färbung. Filtration etc., bis
sämtliche JH und ihre Salze entfernt sind. Filtrat A wird

a) Mit Zink gekocht, filtriert, auf Stärke u. Säure dunkelblau.

3) Probe (2) wird, wie üblich, mit Chloroform geschüttelt, filtriert,
gekocht, mit Zinkstaub gekocht : auf Stärke hellblau.

~) Schütteln einer 3. Probe mit Quecksilber : Filtration etc., Stärke
bewirkt Blaufärbung : heller als a, jedoch dunkler als ß.

6) Eine 4. Probe erhält einige c.c. Jodoformlösung (in Alkohol und
Wasser ääa) zugesetzt, zeigt mit Zinkstaub gekocht : auf Stärke etc. schwar-

blaue Färbung; nach Schütteln mit Chloroform : hellblaue (wie 3) Farben-

NACHWEIS DES JODOFORMS 197

reaktion; nach Schütteln mit Quecksilber ebenso, nur etwas dunkler als
die mit Chloroform geschüttelte, bedeutend heller als die mit Zinkstaub
gekochte Probe.

Schluss : Erhitzt man Urin längere Zeit mit Jodoform auf 100° so
enthält derselbe neben Jodaikalien verschiedene organische Jodverbin-
dungen :

1) Jodoform (durch Chloroform und Quecksilber vollständig, cfr.
S. 191, zu extrahieren);

2) Eine Verbindung, die sich durch Chloroform, aber nicht durch
Quecksilber herausziehen lässt, also in diesem Verhalten dem Isopropyl-
jodid nahe steht;

3) Eine Verbindung, die sich dem Chloroform und dem Quecksilber
gegenüber indifferent verhilt (cine mit Chloroform behandelte Probe zeigte
nach Filtration, Kochen, Abkühlen und Schütteln mit Quecksilber eben-
falls hellblaue Farbenreaktion; während umgekehrt eine neue Quecksilber-
probe nach Filtration und Schütteln mit Chloroform etc. hellblau wurde,
ebenso wie ß), also sich den Jodhydrinen ähnlich verhält.

XV. Jodalbacid (einige centigr.) wird mit Glycerin eine Stunde bei
no gehalten; Jod und Jodwasserstoff, wie üblich, eliminiert. Das
Filtrat A, mit Zink gekocht, auf Stärke Zusatz : dunkelblau.

x) Probe (2) wird mit Chloroform geschüttelt, filtriert, gekocht, mit
Zinkstaub gekocht, auf Stärke und Säure : deutlich blau, heller als die
obige Probe.

2) Quecksilber : Probe (3) wird auf Stärkezusatz etc. dunkelblau,
kaum heller als die erste Probe, bedeutend dunkler als 2; das Filtrat von
» wird nach Schütteln mit Chloroform ebenso blau wie a.

Schluss : Die Lösung enthält also : Isopropyljodid und Jodhydrin.

Zum Schluss fasse ich das Gesammtresultat meiner Arbeit in folgende
Leitsätze zusammen :

1) Der Nachweis des Jodoforms neben den drei genannten organischen
Jodverbindungen (freiem Jod und Jodwasserstoff), ist demnach dadurch
ermöglicht, dass Jodoform und Allyljodid sich zugleich durch Quecksilber,
diese beiden Verbindungen mit Einschluss des Isopropyljodids durch
Chloroform, und das Jodhydrin sich weder durch Quecksilber noch durch
Chloroform aus der Lösung extrahieren lassen. Ein höherer Eiweissgehalt
(cfr. XV) der Lösung hindert Entstehung und Nachweis jener organischen
Verbindungen nicht.

2) Wird Jodoform in Glycerinsuspension längere Zeit auf 100°C

198 C. H. L. Scumipt

erhitzt (sterilisiert), so sind neben Kohlenoxyd und Kohlensäure (Gasana-
lyse!) in der Flüssigkeit selbst freies Jod, freie Jodwasserstofisäure,
gelöstes Jodoform und Spuren von Isopropyljodid nachzuweisen. Letzteres
entsteht erst aus Allyljodid durch Einwirkung der reichlich vorhandenen
Jodwasserstoffsäure auf diese Verbindung ; das Allyljodid, aus der Einwir-
kung von Jod auf Glycerin hervorgehend, ist nur durch Geruch und
physiologische Wirkung nachweisbar, nicht analytisch, weil es leicht
flüchtig und sehr leicht zersetzlich ist; um so weniger nachweisbar, wenn
dieSterilisation im offenen Gefäss vorgenommen wird, sodass das aus dem
Jodoform abgıspaltene Jod zum grössten Teile sich verflüchtigt und nicht

zur Bildung von Jodwasserstoffsäure verwendet wird.

TRAVAIL DE L'INSTITUT DE THERAPIE EXPERIMENTALE DE FRANCFORT-
SUR-LE-MEIN. (DirEcTEUR M. Le P! P. EHRLICH.)

D'une nécrose typique de la papille renale determinee par la tetrahydroquinoleine
et certains de ses dérives

PAR

LE Dr Jutes REHNS,

de Paris.

Lorsqu'une substance organique de constitution bien connue déter-
mine dans un organisme des lésions caractéristiques, il importe de savoir
jusqu'à quel point le mème pouvoir appartient aux corps voisins ou aux
dérivés de cette substance.

Gràce au Professeur EHRLICH, à qui la science est redevable de si
| belles études entreprises dans ce sens (cocaines, thalline, matières colorantes
et neurotropisme), nous avons pu tenter une étude analogue pour
quelques hydroquinoléines. Que notre excellent maitre regoive ici l’expres-
sion de notre vive reconnaissance.

Le point de départ de nos recherches consiste dans une nécrose
eicctive de la papille rénale, constatce chez le cobaye et le lapin, à la suite
d'injections de tétrahydroquinoléine. Cette substance dérive de la quinoléine
par addition d'un atome d'hydrogène aux quatre chainons libres de
. l'anneau de pyridine, dont l'union à une molécule de benzine constitue la

quinoléine :
H 11:

LS
LO
pa

a
x
poy

a à ye x / | J:
w o weg
N NH
Quinoléine. Tétrahvdroquinoléine.
Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vel. VIII. 16

300 Jeres REHNS

Or, tandis qu'aucun des sels de quinoléine n'exerce l’action dont on
s'occupe ici, la tétrahydroquinoltine, neutralisée par l'acide chlorhydrique
et étendue au 100€ dans l'eau distillée, injectée sous la peau des cochons
d'Inde à la dose de 2 centimètres cubes de cette solution, 2 ou 3 jours de
suite, entraine une nécrose de la papiile rénale, le plus souvent bilatérale.
À la coloration normale blanchätre de l'organe s'est substituée une
teinte vert sale ou brunätre. Les substances médullaire et corticale du
rein sont à peine congestionnées. Au microscope, la plupart des tubes
eXcréteurs sont privées de leur épithélium; les vaisseaux sont dilatés sans
hémorrhagie, mais la lésion est plus diffuse qu'on ne croirait à l'œil nu:
en effet, il y a toujours entre les foyers de nécrose quelques aires épargnées.
En somme, nécrose diffuse de la papille rénale, sans hémorrhagies, avec
participation égale des canaux excréteurs et du tissu intermédiaire, tel est
à gros traits, l'image anatomo-pathologique qu'on retrouve dans les diverses
intoxications étudiées ici. Tantôt, la papille n'est touchée qu’en son centre;
on trouve alors une nécrose centrale cunéiforme ; tantôt, c’est la périphérie
seule qui est atteinte. Très probablement, cette répartition dépend d'un
fonctionnement plus ou moins actif des divers éléments rénaux: car, disons
tout de suite que pour certains corps faciles à caractériser dont nous nous
sommes servis, la thalline par exemple, leur excrétion en nature par les
urines permet d'affirmer qu'il s'agit d'une nécrose par élimination.

Les corpsqui suivent sont des méthyléthers de latétrahydroquinoléine,
synthetiquement obtenus par le professcur Skraup, savoir la thallıne,
l'orthothalline et l'anathalline. v. Jakscx les a étudiés chimiquement.
Notre maître, le professeur Exrricu ft), a indiqué la circonstance chimique
qui détermine leurs pouvoirs antipvrétiques si différents ; il a de plus, pour
la thalline, fait la topographie des tissus où elle s'emmagasine. Ces trois

substances ont les formules suivantes :

HI If: HI He CH:O H:
£ N / | a z TN EN a
Cag “se AI. H ) NH» HI / e x H:
l l |
M | Pf | |
Il: | Il: H : | H: H H:
Ly i N
A NIK VG
H HN CHO Ha H NH
Thalline. Orthothalline. Anathalline.

On voit qu'elles ne différent que par la position du groupe oxyméthyle

(1) Enrcicu: Experimentelles und Klinisches tiber Thallin. Deutsche med. Wochen-
schrift, No» 48 ct 5o, 1886.

NECROSE TYPIQUE DE LA PAPILLE RÉNALE 201

CH30, d'où dépend leur pouvoir antithermique (EHRLICH). Ces trois
substances déterminent chez le cobaye et le lapin la nécrose de la papille
rénale.

Pour la thalline, on injecte o,1 gr. pendant 2 ou 3 jours de suite. Mais
12 heures ont parfois sufñ pour que la lésion füt constituée. Notons qu'on
n'a pu la produire ni chez le rat, ni chez la souris. Elle a par contre, dans
des cas d'intoxication thérapeutique, été nettement constatée chez l'homme.

L'anathalline, aux mêmes doses que la thalline, a le mème effet.
Quant à l'orthothalline, 0,05 gr. tuent généralement un cobaye en
24 heures, avec nécrose semblant affecter de préférence la périphérie de
de la papille.

La thalline-urée, la thalline-thio-urée, l'acétylthalline ont à l'égard des
canalicules excréteurs du rein la même activité que la thalline elle-même;
il est à présumer, sans excessive témérité, que ces divers composés se
scindent dans l’organisme et que la thalline agit en tant que telle. Quant
à la thalline elle-même, ainsi qu'on a déjà dit, on la retrouve facilement
au moins partiellement dans les urines. Des recherches ultérieures per-
mettront peut-être pourtant de rattacher ses effets rénaux à ceux de la
tétrahydroquinoléine d'une façon plus directe.

Pour revenir à cette substance, son affinité élective anatomo-patho-
logique n'est aucunement contrariée par l'introduction d’un radical
acétyl (acétyltétrahydroquinoléine); pas davantage par celle d'un radical
alcoolique, CH:, dans le groupe NII (kairoline).

Il était indiqué, après ces corps, de voir si les dihydroquinoléines et
autres dérivés de la quinoltine moins hydrogénés, participaient à cette
propriété si curieuse.

Nous n'avons pu expérimenter qu’un nombre restreint de ces corps.
Mais la kairine si semblable à la thalline par sa posologie, ses propriétés
antithermiques, sa symptomatologictoxique: narcose passagère immédiate,
Stupeur, tremblement, flux salivaire et lacrymal, s'en écarte absolument au
point de vue qui nous occupe. Peut-être faut-il s'en prendre au groupe

oxhydrile libre qu'elle contient?

I faudrait alors en dire autant pour la trihydroaethylparaoxyquino-

202 JuLes REHNs

léine, beaucoup plus toxique. (Dose mortelle en 24 heures = 0,004 gr.)

Negatif aussi s'est montré le seul représentant des dihydroquinoléines
que nous ayons eu entre les mains, produit de condensation extrêmement
peu toxique de la dihydroquinoléine.

Nous ne voudrions pas terminer sans rapprocher les effets anatomo-
pathologiques des substances étudiées et celles de la vinylamine, qui ont
fait l'objet dans ces Archives d'un travail approfondi de M. Levanti. I est
fort remarquable qu'on retrouve dans ce corps comme dans la tetrahydro-
quinoléine le groupement C = C — N. Mais si tentant que soit un essai de
synthèse, il faut y renoncer. Car, la molécule de tétrahydroquinoléire ne
saurait se préter à la rupture de la double liaison entre les deux atomes de

carbone, si facile pour la vinylamine

C H CH
+I =|
C Cl CCl

De plus la nécrose engendrée exclusivement chez le cobaye et le lapin
par certains corps de la série quinoléique, Pest par la vinylamine chez
la plupart des animaux.

D'ailleurs, si des doutes subsistaient, ils seraient levés par les résultats

négatifs obtenus avec la pyrrholine,

IIC—Cll:
| |
HC CH:
Ma

Grace à l'obligeunce extreme de M. le professeur Cramictax, nous
avons en effet pu essaver cette substance, d'une préparation très pénible
et couteuse. Neutralisée par l'acide chlorhvdiique, elle est stable, et
quoique assez toxique, ne détermine aucun svmptôme remarquable.

Sur les animaux ayant succombé, nous n'avons jamais trouvé des

lésions rénales, au moins macroscopiquement.

Franckfort aiM, 28 janvier 19017.

TRAVAIL DE L'INSTITUT DE THERAPIE EXPERIMENTALE DE FRANCFORT-

SUR-LE-MEIN. (DiRECTEUR M. LE PT P. EtrLicH.)

Contribution à l'étude des muscles privilegies quant & l’oxygene disponible

PAR

LE Dr Juzes REHNS,

de Paris,

Si l’on nourrit jusqu’à ce qu’elles succombent des souris, blanches ou
grises, avec des cakes contenant de 0,05 gr. 40,1 gr. par cake de mono-
acétylparaphénylenediamine, ou du mercaptan de diméthylparaphény-
lenediamine ou d’un sel soluble de paraphénylènediamine, acétate ou
chlorhydrate par exemple, il arrive parfois qu'on fasse à l'ouverture une
découverte singulière. Tantôt le diaphragme montre sa musculature tout
entière teinte d'un beau noir bleuâtre, tantôt c'est sa partie centrale
seulement qui dessine entre la bordure épargnée, et le centre tendineux,
toujours intact, une figure noire quadrifoliée, de la plus élégante régularité.

L'ingestion ne donne cependant que des résultats rares; l’injection
sous-cutanée de doses fortes, de 1 à 3 centigr. d’un sel de paraphénylène-
diamine substituant à l'intoxication chronique un processus aigu, entraine
déjà le noircissement du diaphragme dans un plus grand nombre de cas.
Mais l'étude du phénomène à tous ses degrés se simplifie bien davantage
par l'introduction dans le péritoine, de doses variant de 2 à 10 milligr. du
scl en solution aqueuse. La mort suit dans l’espace de 10 à 40 minutes et
le diaphragme présente depuis la plus légère esquisse de teinture centrale,
jusqu'à l'imprégnation totale la plus intense, à l'exclusion de tous autres

muscles, sauf parfois ceux du larynx et de l'œil.

204 Jvi.es Renys

Qu'il s'agisse d’un phénomène d’oxydation, c’est ce que la connais-
sance chimique du paraphenylencdiamine et de ses derives (ursol, noir
brillant), de ses applications (à la teinture des cheveux, par exemple), rend
indubitable. Il faut donc admettre que chez la souris (car chien, lapin,
cobaye, rat, n’ont rien révélé d'analogue) : 1° le diaphragme réalise in vivo
et cela presque instantanément, une certaine oxydation du paraphénylène-
diamine; 2° les portions centrales du muscle réalisent mieux les conditions
nécessaires à cet effet que les portions périphériques, et doivent en être
fonctionnellement différenciées.

Que devient partout ailleurs dans l'organisme de la souris la substance
dont nous nous occupons? D'abord la réaction de la xylophénine (coloration
jaune orange de la sciure de bois par les urines) permet d'affirmer qu'une
bonne partie du produit est éliminée en nature par les reins.

Ouvrons, d’autre part, et écorchons une souris dont le diaphragme
n'ait que peu ou point réagi, à la suite de l'injection sous-cutanée ou
intrapéritonéalc. En très peu de temps ce muscle s'assombrit et devient de
plus en plus foncé; les intercostaux sc prennent ensuite, puis, en quelques
heures, la plupart des muscles et des organes exposés à l'air). C'est le cas
pour les intestins, une moitié seulement de l’estomac, le foie, les reins, le
cœur. Les nerfs, le cerveau, le poumon ne sont pas modifiés.

En somme, ce que les autres muscles et maint tissu ne peuvent
réaliser que lentement avec le concours de l'oxygène atmosphérique, Île
diaphragme (et certains muscles de l'œil et du larynx, mais moins
nettement) peuvent l'accomplir pendant la vie et réduits à leurs propres
forces. IT faut donc admettre que ces muscles disposent normalement d'une provision
surabondante d'oxygène disponible.

C'est à cette conclusion que notre éminent maitre, le prof. P. EHRLICH,
étaitarrivé par ses études chromo-analytiques sur la répartition de l’oxygène
dans l'organisme, confirmées depuis par diverses méthodes.

En ce qui concerne spécialement le diaphragme, son rôle prépondérant
dans l'acte inspiratoire, sa résistance plus prolongée que celle de tout
autre muscle à l'action du curare, sa contractilité électrique survivant
à celle de tous les autres muscles (VuLptraAN), autant de faits qui nécessitent
de grandes réserves d'oxygène disponible.

Il faut donc le mettre au nombre de ces muscles privilégiés quant

à leur nutrition, que le professeur EHRLICH désigne du nom « groupe

(1) Ce phénomène d'oxydation à l'air a été déjà constaté pour la diméthyl-

paraphénylenediamine, par C. WURSTER,

MUSCLES PRIVILÉGIÉS QUANT A L'OXYGÈNE DISPONIBLE 205

favorisé » (meistbegünstigte Muskel). Que cette vue n'ait pas un intérêt
purement théorique, c’est ce que certains cas pathologiques peuvent nous
montrer. Telle la trichinose : à tous les autres muscles, le parasite préfère.
le diaphragme, puis les muscles de l'œil et du larynx. Rarement, et comme
pour complèter l’analogie avec la paraphénylènediamine, il envahit les
parois du cœur. Cela concorde avec les enseignements du microscope et
de la physiologie, pour assigner à cet organe une place à part dans le
système des muscles striés.

Francfort sur-le-Mein, décembre 1809.

Ueber die Harngiftigkeit

VON

Dr Heınrıcn SINGER,
Elberfeld.

Mit einer gewissen Rückkehr zur alten Lehre der Humoralpathologen
nehmen wir heut allgemein an, dass alle körperlichen Elemente, besonders
drüsenartiger Natur, neben ihrer spezifischen Bedeutung noch die Aufgabe
haben die im Organismus stets, selbst unter physiologischen Verhältnissen,
sich anhäufenden schädlichen Substanzen, die « Giftstoffe », zu entfernen
oder auf irgend eine andere Weise unschädlich zu machen. Die Ladung des
Körpers mit Gift geht fortwährend vor sich, theils durch die Stoffwechsel-
produkte der lebenden Organe selbst bedingt, theils unter dem Einfluss
von aussen wirkender Momente, von denen die Thätigkeit der Darm-
bakterien, die unbrauchbaren Abfälle der Nahrung etc. die bekanntesten
Beispiele darstellen.

Wenn wir uns von diesem Gesichtspunkt leiten lassen, verlieren
physiologischer und pathologischer Vorgang die scharfe Grenze; sie gehen
nicht mehr sprungsweise in einander über, sondern ganz unmerklich.
Der Unterschied ist nicht mehr qualitativer, sondern quantitativer Natur
bedingt durch einen mehr oder minder gelungenen Ausgleich von Giftpro-
duktion und Entgiftung.

Mit diesen immerhin noch sehr hypothetischen Verhältnissen steht
die schon lange bekannte Eıfahrungsthatsache der Giftgkeit unserer
Sckrete und Exkrete in voller Uebereinstimmung. Galle, Fäces, Schweiss,
Harn, Milch u. s. w.(1) von ganz gesunden Individuen entnommen, üben

toxische Wirkung aus. Auch die Ausathmungsluft hat giftige Eiger-

(1) Für die in den einzelnen Sckreten vorhandenen Giftmengen hat Boucnarp die

Namen « urotoxie, coprotoxic, choletoxie, pneumotoxie, dermatoxie etc.» vorgeschlagen.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VII. 17

208 HEINRICH SINGER

schaften, und zwar ist es nicht ihr Gehalt an CO:, der dafür verant-
wortlich gemacht werden muss! Auch die Organextrakte der sogenannten
inneren Driisen, Thyreoidea, Hypophysis, Thymus, Nebenniere, sind
bei Einführung in den Thierkörper, keineswegs indifferente Medien. Die
Leukomaine von GAUTIER erzeugen gleichfalls bemerkbare, oft sehr erheb-
liche Störungen des physiologischen Verhaltens.

Von allen genannten Sekretgiften hat bisher nur die Toxicität des
Harns ein genaucres Studium gefunden. Für die Untersuchung gerade des
Urins sprachen ausser dem Umstande, dass er ein bedeutsames, seiner
chemischen Zusammensetzung nach ziemlich genau bekanntes Ausschei-
dungsprodukt darstellt, Momente mit, wie seine Löslichkeit und die
Leichtigkeit ihn vollständig zu gewinnen. Nachdem FeLtz und RıTTEr 1881
wohl zuerst auf die urämischen Vergiftungserscheinungen bei intravenöser
Injektion von normalem Urin hingewiesen hatten, hat Cu. BoucHarp und
seine Schule die Harngiftigkeit planmässıg geprüft, ıhre quantitative
Bestimmung durchgeführt, und die Theorie der Urämie als einer Aufointext-
kation durch Retention der Harngifte mit dem Resultat ihrer Versuche in
einen logischen Zusammenhang gebracht. Ausser französichen Forschern
haben sich besonders die italienischen Pharmakologen und Kliniker mit
diesem Thema beschäftigt, das im übrigen jedoch vielfach scharfe
Gegnerschaft gefunden hat. Die heute vorherrschende Ansicht, die
Urämie sei durch die Giftwirkung nicht einzelner, sondern aller schäd-
lichen im Harn vorkommenden Substanzen hervorgerufen, lehnt sich
theilweise an der Gedankengang Boucnarp’s an.

Der Harn gesunder und kranker Menschen, sowie aller bisher unter-
suchter Thierarten entfaltet stets im Thierversuch giftige, lebens-
bedrohende und bei Ueberschreitung bestimmter Mengen letale Wirkungen.
Die Versuchsanordnung besteht vornehmlich in der intravenösen Injektion
unveränderten oder ncutralisierten, eingeengten Urins, bisweilen nach
Ausfällung der Kalisalze desselben, oder seines alkoholischen Auszuges ın
wässriger l.ösung; als Versuchsthier dient meist das Kaninchen, seltener
der Hund. Das Kaninchen ist für die Harnvergiftung bedeutend leichter
empfinglich als der Hund (Matrer und Bosc 1893, BELATTI 1894). Intra-
peritoneale Injektion (Dotto 1896) oder die subkutane Applikationsform
(Boccı 1882) findet nur vereinzelt statt. Als Mass der Harngiftigkeit dient
die Urotoxte (BOUCHARD 1886) d. h. diejenige Menge des Urins, welche bei
intravenöser Einführung ı Kilo Versuchsthier (Kaninchen) tötet. Die
Bezichung der von ı Kilo Versuchsthier in der Zeiteinheit producierten Uro-

toxicen zum Gesammtvolum der ITarnausscheidung stellt den urotexischen

UERER DIE HARNGIFTIGKEIT 209

Cocficienten des Individuums dar. Der normale menschliche Harn tötet
im Mittel zu 45 c.c. das Kilo Kaninchen (also ı Urotoxie = 45 c.c.);
ein Erwachsener erzeugt in 24 Stunden soviel Harngift pro Kilo seines
Körpergewichtes, als erforderlich ist zur Tötung von durschnittlich
0,465 Kgr Kaninchen. Sein urotoxischer Coefhcient ist also gleich 0,465 zu
setzen. Nach 52 Stunden ist somit sein Coefficient — 1,0, d. h. die in
52 Stunden producierte Giftmenge reicht hin das eigene Gewicht lebender
Materie zu töten. Ausser dem Harn des Hundes, ist der Harn der übrigen
Thiere weit giftiger als der des Menschen. Zur Tötung eines Kilo Kaninchen
sind nach GUINARD 1893 vom kalifreien Harn beim Hund 193 c.c., Mensch
133 c.c., vom Harn des Meerschweinchens 35 c.c., Kaninchen 16 c.c.,
Katze 13 c.c. erforderlich. Der urotoxische Coefficient beträgt für
unveränderten Kaninchenharn 4,184 (CHARRIN und Rocer 1886), mithin
das Zehnfache des Werthes, der für den Mensch Geltung hat. Die
Differenzen in der Harntoxicität bei den einzelnen Thierspecies scheinen
jedoch in einer gewissen Beziehung zu Ernährung zu stehen, da sie bei
gleichmässiger Milchnahrung verschwinden (Cuarrın und ROoGER 1887),

Auffallend ist die vielfach beobachtete Konstanz, mit welcher der
normale Organismus an seinem Coefficienten festhält, obwohl doch die
Zusammensetzung der Harnflüssigkeit eine ausscrordentlich variable zu
sein pflegt. Unter pathologischen Verhältnissen werden erhebliche
Schwankungen, oft von Tag zu Tage, beobachtet, so von CHARRIN und
RoGER 1887 und von Teıssıer und RoguE ı8go bei Nephritikern. Die
Giftausscheidung ist jedoch, unter der Voraussetzung der gleichen Lebens-
weise, nur für das betreffende Individuum, nicht für mehrere Glieder
derselben Species konstant (SCHUPFER 1896). Der Coefficient soll nach
GuinarD 1893 bei jungen, schwächlichen und auch bei den männlichen
Thieren’etwas kleiner sein. Die von CHarkın und RıcHE 1897 behauptete
geringere Giftigkeit des Harns Neugeborencr, ist den Zahlen dieser
Autoren nicht zu entnchmen, da sie hierbei keine Rücksicht auf das
Kôrpergewicht genommen haben. Die zu den verschiedenen Tageszeiten
ausgeschiedenen Urinportionen sollen nach BoucHarD 1886 verschicdene
Intensität und auch Qualität in der Giftwirkung zeigen; der Nachtharn,
namentlich zu Beginn der Nacht, ist weniger giftig. BEck 1898 hat diesen
Befund nicht bestätigen können. Allscitig wird der Einfluss der Ernährung
anerkannt. Die Toxicität ist am grössten bei reichlicher Fleischnahrung
und wird durch rein vegetabilische Kost, namentlich aber durch die
Milchdiät, merklich vermindert (Charkın und RoGEr 1887, Cascıanı 1806,

Bisso 1896, AJELLO urd Cacace 18907); dagegen ist sie nach LAPICQUE

210 [I EINRICH SINGER

und MARETTE 1895 bei ausschliesslicher Milchdiät von 3—4 Litern per
Tag unter gleichzeitiger Abnahme des Körpergewichts erhöht, nach
CHARRIN und Rocer 1887 erheblich herabgesetzt, nach Beobachtungen
von AJELLO und SoLARO 1893 am Hungerkünstler Succi nicht deutlich
verändert.

Während der Zeit der Schwangerschaft und eine kurze Zeit nach
ihrer Beendigung ist die Giftigkeit des Urins konstant herabgesetzt
(CHAMBRELENT und Demont 18g2 fiir den Mensch, Lanapie- Lacrave,
E. Borx und J. Nok 1897 u. 1899 für Mensch und Meerschweinchen).
Allerdings beobachtet vaN DER VELDE 1896 bei Kaninchen das Gegentheil
einer Hypertoxicität und Guxarp 1893 erkennt für das Pferd einen
Einfluss der Gravidität auf die Haingiftigkeit nicht an. Nehmen wir die
Verminderung der Giftigkeit als Folge einer stärkeren Retention toxischer
Stoffe im Organismus der Graviden an, so lässt sich ein hypothcetischer
Zusammenhang mit einigen typischen Beispielen der Autointoxikation,
der Urämie und Eklampsie, konstruiren. Mässige Muskelaktion vermin-
dert den urotoxischen Cocfficienten (BoucHarp 1886, Casciaxt1 1896) oder
lässt ihn unbecinflusst (LapicoveE und MARETTE 1895); anstrengende
ermüdende Thätigkeit steigert die Giftigkeit des Harns (Larigve und
MARETTE 1895, Casciani 1896, BENEDICENTI 1897), mit welcher auch eine
Giftigkeitserhöhung des Schweisses parallel geht (Ar1L.oınG 1897); asphyk-
tisch gemachte Hunde scheiden einen Harn von höherer Giftigkeit aus
(AJELLO 1898), dasselbe ist auch unter der Einwirkung von Chloroform-
inhalationen bei Mensch und Kaninchen beobachtet worden (VıDaL 1896).
Zusatz von Antipyrin zum Harn vermindert auffallender \Veise seine
Toxicität um fast 50 /,, während durch den Zusatz anderer Stoffe, Strychnin,
Koffein, Bromkali, Paraldehyd und namentlich des herzschädlichen
Chloralhydrats, der urotoxische Cocflicient natürlich in die Höhe getrieben
wird (Mopınos 1895). Bedeutungsvoll erscheint die Beobachtung von
ABELOUS 1896, dass durch den Zusatz von Kaliumpermanganat die
Giftigkeit des Urins cine bedeutende Ilcrabsetzung erfährt.

Ganz besonderes Interesse wird man den Beobachtungen über
Harngiftigkeit in allen jenen Fällen schenken, in denen die vermutete
Entgiftung des Körpers, experimentell oder klinisch, gelitten zu haben
scheint; namentlich Leber und Niere gelten für die Organe, welchen
vorzugsweise die Zurückhaltung und Ausscheidung der cirkulierenden
Giftstoffe zugeschrieben wird. Weiterhin kommen auch noch Thyreoidea
und Nebenicren in Betracht.

Schaltet man die Leber durch allmählichen Verschluss der Pfortader

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 2II

oder durch Herstellung einer Verbindung von Pfortader und Cava inferior
bei Hunden, aus dem Kreislauf aus, so nımmt die Toxicität des Harns
deutiich zu (Bısso 1896, SCHUPFER 1896), während der Dauer der
Intoxikation dagegen bedeutend ab. Ikterischer Harn ist stets hypertoxisch
(Fertz und Exrmann 1886-87, SURMONT 1892, BELaTTı 1895); selbst bei
Graviden mit Urobilinurie ist die Giftwirkung des Harns höher als normal
(Lagapir-LAGRAVE, Boix und No& 1899). Alle Erkrankungen der Leber,
welche eine anatomische, funktionsvermindernde Läsion des Organs zur
Ursache haben, wie z. B. die Cirrhosis atrophicans der Alkoholiker,
Carciınom, manche Formen des chronischen Ikterus etc., haben erhöhte
Giftigkeit des ausgeschiedenen Urins im Gefolge(RoGEr 1887, DUPRÉ 1891,
CHARRIN 1892, RENDU 1892, SURMONT 1892, VILLETTI 1893, BELATTI 1894);
der Grad der Hypertoxicität soll sogar in direktem Verhältnis zur Schwere
der Funktionsstörung stehen, und ein prognostisch werthvolles Zeichen
darstellen. Bei Stauungsleber, hypertrophischer Lebercirrhose der Alko-
holiker und bei infektiösem Ikterus ausser zur Zeit der Krise ist der Harn
hrpotoxisch oder normal (SURMONT 1892).

Bei Erkrankungen der Nieren ist der urotoxische Coefficient erhöht
(Fertz und Enrmann 1887, TEiıssıer und Rogur 1890, GOTHEINER 1897),
(Steigerung der Milchsäure im Blut des urämischen IIundes), ferner nach
AJELLO und CacacE 1897, VOLLHARD 1897, eine Ausnahme bildet die
interstiticlle Nephritis. Die prognostische Beurthcilung soll sogar weniger
von der Menge des ausgeschiedenen Albumens, als vielmehr von der Höhe
des urotoxischen Coefficienten abhängig gemacht werden (Teissier und
Rogue 1890); der günstige Einfluss der Milchdiät wird von AJELLo und
CacacE bestätigt. In der Eklampsie ist der Harn nach den Anfällen nicht
nur gelegentlich in seiner Toxicität gesteigert, sondern enthält auch
zuweilen einen Körper der intravitale Blutgerinnung veranlasst (VorL-
HARD 1897). Thyreodektomirte Ilunde scheinen im allgemeinen erhöhte
Harngiftigkeit zu zeigen (Masoın 1896, entgegen GoparD und Sr.osseE 1893).
Bei der Addison’schen Krankheit verhält sich der urotoxische Cocfficient
SO gut wie normal und ist nur einmal bei gleichzeitiger Oligurie mehrfach
grösser als normal (Corasax ri und BEraTrI 1894); nach MEYER 1897 ist
der Harn jedoch weiniger giftig als normal. Bei Epilepsie und IIystero-
epilepsie (Bosc 1897) wird in der Regel beobachtet, dass der Giftig-
keitsgrad in einem bemerkenswerten Verhältnis zu den Attaquen steht.
Er ist kurz vor den Anfillen, während derselben und eine ganz kurze
Zeit: darauf erhöht, um dann allmählich wieder zur füheren Höhe

zurückzukehren (FERE 1890, Marmer und Bosc 1896, Bosc 1897,

212 HEINRICH SINGER

Lukin 1898). Letztere scheint im Allgemeinen von der Norm wenig
abzuweichen (Dexy und CuHourpre 1890), nach den andern Autoren bleibt
sie ein wenig hinter der Norm zurück. Bei der Werlhof’schen Krankheit
finden CARRIERE und GIBERT 1897 die Toxicität stark erhöht. Diabetischer
Harn ist nicht gifuger als normaler (FELTz und EHRMANN 1886-87); sein
Verhalten iin komatösen Zustand scheint leider noch nicht geprüft worden
zu sein. Die Krebskranken, deren lokales Leiden unter dem Einfluss
unbekannter schädlicher Momente rasche Kachexie im Gefolge hat, und
so ein Krankheitsbild hervorruft, das die Symptome einer chronischen
Selbstvergiftung ausgeprägt hervortreten lässt, scheiden, im Gegensatz zu
Kranken mit gutartigen Tumoren (GAuUDIER und Hırr 1895) einen Ilarn
aus, dessen Giftigkeit konstant in erheblichem Masse erhöht gefunden
wird (FELTz 1887, Gaupier und Hirr 1895, CAsTELLI 1896, MEYER 1897).
Lezterwähnter Autor beobachtet dagegen im Koma carcinomatosum eine
bedeutende Verminderung der Ilarngiftiekeit, während zu gleicher Zeit
die Gıftigkeit der Milz deutlich steigt. Bei Tetanus ist es erwiesen, dass
das von den Bacillen producierte tetanisierende Toxin in den Harn
übergeht, die Gifugkeit desselben stark erhöht und bei intravendser oder
subkutaner Injektion die Versuchsthiere unter den Symptomen des Tetanus
tötet (BOUCHARD, FALCONE 1892, BRUSCHETTINI 1892, VuLrpitvs 1893,
Bosc 1897). Bei einer ähnlichen Intektionskrankheit, der Diphterie, deren
Krankheitsbild gleichfalls in erheblichem Umfang durch bakterielle
Stoffwechselprodukte charakterisiert ist, liegen anscheinend diesbezügliche
Untersuchungen noch nicht vor (ARNOZAN 1898, hat erhöhte Gifugkeit
der Milch bei Diphteriekranken beobachtet).

Es würde zu weit führen einzugehen auf die zum Theil sehr wider-
spruchsvollen Untersuchungen der Jlarntoxicität bei Fieber (LErıxe und
AUBERT 1885, FELTz und EnRMANN 1886-87, GASPARINI 1890, Rocer und
Gaume 1890, Nannorti uud BacıoccHı 1894), Malaria (Borrazzu und
Pensuti 1894) Variola (AucHE und JoNCHÈRES 1894), Cholera (Bosc 1895),
Lepra (FISICHELLA 1893, CHATINIÈRE 1894, THOREL 1895, CARRIÈRE 1897)
Anämieen (FELrz und Enrmann 1887, Pıccninı und Coxri 1893-94),
Geisteskrankheiten (Marrer et Bosc 1893. Marro 1894, BRUGIA 1894.
Dorro 1895, MavrojJannıs 1897), einigen Dermatosen (CoLompını 1897),
Aktinomykosis (Meıs und Parascanpor.o 1898), tuberkulöser Adenie und
Leukämie (Auch& ET CARRIÈRE 1896), auch bei Filaria immitis bei
Anwesenheit der Tilarialarven im Blut des IIundes (Cavazzını 1892).

Wie schwer es in vielen Fällen ist aufdem Boden realer Thatsachen

zu bleiben, und wie leicht die Verführung statt vorsichtig die Ergebnisse

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 213

einer mindestens anfechtbaren Versuchsanordnung zu registrieren, ein
gefilliges Kartenhaus von Hypothesen zu errichten zeigt z. B. COLOMBINI.
Da bei Ekzema madidans die Toxicität des Harns in den allerdings
zahlreich beobachteten Fällen konstant vermindert ist und nach Heilung
der Dermatose zur normalen Höhe wieder ansteigt, ist die Haut vorwie-
gend der Ausscheidungsort der circulierenden Toxine und das Eczem selbst
nur durch die allzustarke lokale Ausscheidung der Giftstoffe hervorgerufen.
Bei Hautkrankheiten z. B. der Ichthyosis, welche der Giftelimination
durch die Haut hinderlich sind, ist die Harngiftigkeit dafür stark
erhöht.

Als Quellen der Harngiftigkeit betrachtet BoucHArD ausser der unvoll-
ständigen Oxydation in den Geweben, den mineralischen und anderen
Bestandtheilen der Nahrung und der Gallensckretion namentlich die
Fäulnisprocesse, welche sich im Darmkanal abspielen und deren lösliche
Produkte resorbirt und durch die Nieren wieder ausgeschieden werden.
In der That scheint eine ganze Reihe von Beobachtungen für den kausalen
Zusammenhang von Darmfäulnis und Harngifugkeit zu sprechen. Bei
Milchdiät, welche allerdings auch die Zufuhr der Kalisalze herabsetzt,
sinkt der urotoxische Cocfficient und gleichzeitig auch die Intensität der
Darmfäulnis, gemessen durch Bestimmung der Actherschwefelsäuren und
des Indikans. Auch der Nephritiker befindet sich bei Milchnahrung am
wohlsten.

Indikanreiche Hlarne, wie sie Z. B. bei Geisteskranken häufig
beobachtet werden, zeigen erhöhte Toxicität (PELLEGRINI 1897); auch
Harne mit viel Actherschwefelsäuren sind besonders giftig (RovicHı 1893);
Gebrauch eines abführenden Wassers setzt die Menge der Aetherschwefel-
sduren und die Giftigkeit des Harnes und Kothes herab (Cascıanı 1897).

Die Giftwirkung der Actherschwefelsäuren sowie der andern aroma-
tischen Fäulnisprodukte, und ihre Menge im Harn ist zu gering, um in
ihnen die gesuchten Harngifte direkt zu vermuten. Ein weiterer
Beziehungspunkt zwischen Darmfäulnis und Harngiftigkeit bestcht
vielleicht darin, dass auch die Menge des Ammoniaks einen gewissen
Einfluss auf die Intensität der Giftwirkung auszuüben scheint.

Die Versuchung einen inneren Zusammenhang beider Factoren zu
konstruiren, liegt um so näher, wenn wir die besonders nervésen
Erscheinungen der Antointoxikation, ausgehend von leichteren oder
schwereren Störungen der Darmfunktion, berücksichtigen. Ein sicherer
Beweis steht noch aus. Vielleicht wäre die Warscheinlichkeit eines solchen

gesichert, wenn es gelänge durch chemische Darmdesinfeklion ohne Aenderung

214 HEINRICH SINGER

der Ernährung und der andern in Betracht kommenden Momente, die
Harngiftigkeit bemerkbar zu beeinflussen.

In dieser Richtung sind leider nur wenige Versuche angestellt
worden, die sich überdies nur mit pathologischem Harn befasst haben.
CHARRIN 1887 äussert sich zwar zuerst dahin, dass eine Verminderung der
Gährungsprozessse durch Darmdesinfektion die Ilarngiftigkeit herabsetze,
giebt jedoch keinerlei ausführlichere Besprechung, welche aufthatsächliche
Versuche schliessen liesse. Rogue und Weırr erzielen bei Typhus durch
Antipyrin eine deutliche [Iypotoxic, welche nach Aussetzen des Medika-
ments nicht bestehen bleibt, sondern dem Gegentheil Platz macht. In
Gegensatz hicrzu soll nach Marorre 1890 Naphthol die Harntoxicität des
Typhuskranken dauernd, auch nach Aussctzen des Mittels, auf einem
niedrigen Nivcau halten. Diese wenigen Angaben genügen nicht einen
kausalen Konnexsicher zu stellen, zumal diebeiden angewandten Substanzen
durchaus nicht als wirksame Darmdesinficientien allgemein anerkannt
worden sind.

Dass die Tiweissfäulnis im Darm, wenn auch vielleicht die wichtigste,
aber doch nicht die einzige Quelle der Harngiftigkeit darstellen kann, ergiebt
sich aus dem Einfluss, den übermässige Körperbewegung, Exstirpation der
Schilddrüse und eine Reihe von pathologischen Prozessen ausüben.

Es wire voreilig an der Hand dieser an Widersprüchen so reichen
Ucbersicht experimenteller und klinischer Beobachtungen einen kritischen
Standpunkt einzunehmen, sich für die Frage nach dem Vorhandensein
oder Nichtvorhandensein wirksamer Giftkörper im Harn zu entscheiden
und eventuell ihren Ursprung zu erforschem, bevor wir nicht das wechsel-
volle Bild der Urinintoxikation an den benutzten Versuchthieren in seine
einzelnen Phasen zergliedern können und die Versuchsanordnung selbst
einer eingehenden Beleuchtung ausgesetzt haben. Erst dann wird es
möglich sein, nachdem wir noch die einzelnen bekannten Substanzen des
Harns der Reihe nach auf ihre spezifische Wirksamkeit hin geprüft haben,
die Frage der Harngiftigkeit zu erörtern, ohne den festen Boden bekannter,
d. h. als richtig angenommener Thatsachen, zu verlieren.

Das Gesamtbild der Intoxikation ist schr verschieden, je nachdem wir
den Urin unverändert, oder scinen in Alkohol löslichen, beziehungsweise
unlöslichen Antheil injicieren. Das charakteristische Symptomenbild beı
der intravenösen Injektion des unveränderten (nur mit Natriumbicarbonat
neutralisirten) Harns besteht in starker Myosis, Verlangsamung der
Respiration nach vorheriger Beschleunigung, Polyurie, oft zugleich

Diarrhoe, zunehmender Lähmung des motorischen Gebietes, Herabsetzung

date mt dde

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 215

der Körpertemperatur, Somnolenz, Erlöschen der Reflexerregbarkeit,
Athmungsstillstand, schliesslich Herzstillstand ohne Konvulsionen.

Das Bild der Harnvergittung muss, wenn anders es überhaupt in
eine so wesentliche Beziehung zur urämischen Intoxikation gebracht
werden darf, den Symptomenkomplex gleichen, dem wir bei der klinischen
Beobachtung der Urämie oder bei der experimentell erzeugten Urämie
der Thiere gegenüberstehen. Die Krampfanfälle. welche beim Menschen
in den Vordergrund der Erscheinung treten, werden bei IIund und
Kaninchen nach Herausnahmce der Nieren oder Unterbindung der Ureteren
nicht ausgelöst (Limgeck 1892, entgegen FELTZ und RiTTER 1881), bei der
Harninjektion sind sie kein konstantes und besonders charakterisches
Moment. Die übrisen ccerebralen Erscheinungen lassen sich natürlich im
Thierversuch nicht kontrolliren, mıt Ausnahme des komatösen Zustandes;
dementsprechend zeigt auch das urämische Thier deutlich zunehmende
Narkose und Lähmung, analog, der Somnolenz und motorischen Para-
Ivsie nach Harninjektion. Die Pupillen sind während des cklamptischen
Anfalls erweitert, während der chronischen Urämie oft sehr eng.
Daten über den Pupillenzustand bei operativer Urämie habe ich nicht
gefunden. Die Myosis nach Harninjektion ist kein sicheres Symptom der
Harngiftwirkung und kann eventuell durch Salzwirkung bedingt sein.
Temperaturabfall wird in allen 3 Fällen beobachtet. Die Respiration des
Urämikers ist zuweilen schr tief und beschleunigt, beim urämischen Thier
verlangsamt und vertieft, nach Harninjektion Anfangs beschleunigt, dann
verlangsamt. Der Puls, beim Urämiker langsam und hart, während der
Konvulsionen klein und frequent, ist auch beim Thier in der letzten
Periode der Vergiftung verlangsamt neben schr grossem Pulsvolumen,
nach Harninjektion beschleunigt. Diurese fehlt natürlich beim urämischen
Mensch und Thicr.

Dem alkohollöslichen Theil des Urins kommen besonders die schlaf-
machende Wirkung, Koma, Diurese und eine of erhebliche Salivation zu,
dagegen fehlen die Symptome der Myosis undt Temperaturerniedrigung.

Der alkoholunlösliche, also meist aus anorganischen Stoffen zusam-
mengesetzte Theil des Harns, bewirkt Myosis, Konvulsionen und die
Abnahme der Temperatur (CHarrIN 1887). HIJMAN VAN DEN BERGH
vermisst die Symptome des alkohollöslichen Theiles. Bei Trennung des
Harns durch die Dialyse findet Rocer 1894 die nicht dialysirenden
Substanzen erheblich giftiger; auch Benedicenti 1897 findet sie starker
wirksam und sicht unter ihrer alleinigen Einwirkung, Temperatursteige-

fung eintreten. Die Beobachtung BDoucmarp's 1886, dass Tag- und

216 HEINRICH SINGER

Nachtharn nicht nur in der Intensität der Giftwirkung, sondern auch in
ihrer Qualität sich derart unterschieden, das dem Tagharn vorzugsweise
eine krampferregende, also gleichsam aus dem Schlaf erweckende Wirkung
zukomme und die Giftwirkung beider zussammen wegen ihrer antago-
nistischen Eigenschaften nur 2/3 der Giftwirkung beider Portionen einzeln
betrage, kann von andern Autoren (Beck 1898) nicht bestätigt werden.

Unscre Kenntnisse über die Wirkung des Gesammtharns auf das
centrale Nervensystem erfahren dadurch eine gewisse Verwirrung, dass
nach manchen Autoren (HıJman VAN DEN BERGH 1896 beim Menschenharn
und CHARRIN et Rocer 1886 konstant bei Kaninchenharn) ausgesprochene
klonische oder tetanische Krämpfe des Versuchstieres ausgelöst werden.
Die lähmende Einwirkung auf die Motilität setzt sich aus einer kurare-
artigen Lähmung der Erregbarkeit der motorischen Nerven (Boccı 1882
am Frosch) und der direkten Reizbarkeit der Muskeln zusammen
(ABELous 1896), von denen auch der Herzmuskel mitafficiert wird.

Die temperaturhcrabsetzende Wirkung ist den nicht dialysirenden
Theilen des Harns eigen; die dialysierenden wirken meist temperatur-
steigernd (RoGER 1894). Der anfänglichen Temperaturherabsetzung nach
Injektion des Gesammtharns folgt ein hyperthermisches Stadium (Roger
1894), während die Harnfarbstoffe das entgegengesetzte Verhalten zeitigen
sollen (Marrer und Bosc 1891). Als Grund der häufig schr erheblichen
und direkt lebensgefährlichen Abkühlung vermutet BouUcHarD eine noch
unbewiesene Verminderung der \Wärmeproduktion. Es liegt näher die von
demselben Autor beobachtete Thatsache, dass die oberflächlichen Gefässe
eine extreme Erweiterung erfahren, also eine Steigerung der Wärmeabgabe
(neben der experimentellen Abkühlung auf dem Operationstisch) zur
Erklärung heranzuzichen.

Allgemein wird die lähmende Einwirkung auf das Herz anerkannt,
doch pulsirt das Herz nach Thoraxötfnung noch eine kurze Zeit, nachdem
die Respiration bereits zum Stillstand gekommen ist. Künstliche Durch-
blutung des isolirten Herzens mit Urin hat zuerst eine grössere
Ausdehmung und Verlangsamung der einzelnen Herzkontraktionen,
dann schliesslich völligen Stillstand ım Gefolge (Lusını 1894). Diesen
Durchblutungsversuchen nach der Methode Roy und Wir.Lıans ist jedoch
in diesem Falle jede Beweiskraft abzusprechen, da das volkommen isolirte
Herz jeglicher Vertheidigungsmittel gegen die hypertonische Salzlösung
des Urins entbehrt, die ihm sonst ın Nieren, Darm etc. zur Verfügung
stehen. Maırer und Bosc ı8g1 erklären die Beschleunigung der Cirkulation

als Wirkung der Natriumsalze. In einigen Fällen macht sehr giftiger

ee e a o,

pr e

m mm e y a

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 217

eklamptischer Harn sogar intravitale Gerinnungen (VoLLHARD 1897);
vielleicht ist eine solche Wirkung auch bei normalem Harn vorhanden und
nur der Aufmerksamkeit der Beobachter bisher entgangen. Gewisse
Extraktivstoffe des Harns sollen anämisirend wirken (Vannı und SILVESTRI
1894). Durch ein kiinstliches Gemisch von Harnstoff-Chlornatrium-
Chlorkali gelingt es dieselben Wirkungen auf das Herz hervorzurufen, die
der Gesammtharn erzeugt (HIJMAN VAN DEN BERGH 1896).

Die diuretische Wirkung, ein Symptom der alkohollöslichen Bestand-
theile des Urins, ist auch nach vollständiger Entfernung des Harnstoffs
noch zu verzeichnen (Brucia 1894) und wird auch durch das künstliche
Gemisch Hijman vax peN BERGH's erzielt und zwar in steigendem
Verhältnis mit der Abnahme der Kaliumsalze. Entfärbung durch Thier-
kohle vermindert die Diurese (Marrer und Bosc 1891). Gewissen
menschlichen Urinen sollen sogar antidiuretische Wirkungen zukommen
(FRENKEL 1894, HIJMAN VAN DEN BERGH 1896) Nicht selten wird die Niere
ernstlich geschädigt. BoucHarD beobachtet, wenn auch nur selten, eine
leichte vorübergehende Nephritis; CHarriN und RocEr 1887 registrieren
nach manchen pathologischen Harnen das ziemlich häufige Auftreten von
Hämaturie. |

Die pupillenverengende Kraft der Urins nimmt bei Zunahme der
Toxicitit an Wirksamkeit ab (BoucHarp 1884). Sie kommt dem in
Alkohol léslichen Harntheil zu, und wird nach Entfärbung des Urins mit
Kohle vermindert (Matret und Bosc 1891) oder vollständig aufgehoben
(BoucHARD 1886), ebenso durch Siedehitze, aber nicht durch Erwärmen
auf 80°. Während man bisher namentlich die Farbstoffe für die Träger
eines myotischen Prinzips hielt, zeigte Hijmax vaN DEN BERGH (1896 und
1898), dass man eine Verengerung der Pupillen auch durch Injcktion
koncentrirter Salzlösungen oder künstlicher Harnstoff- Chlornatrium-
Chlorkali- Gemische hervorrufen kann. Damit verliert dies Symptom ganz
wesentlich an Interesse, das man ihm früher in besonderem Masse
entgegengebracht hat.

Bevor aus einem Versuch, und wären seine Resultate auch noch so
eindeutig und konstant, Schlüsse von überzeugender Beweiskraft gezogen
werden können, ınuss die Versuchsanordnung selbst einwandsfrei sein
und vor allem, das Mitwirken störender Nebenumstände nach Möglich-
keit ausschliessen. An diesem Punkte hat die Lehre von der Harngiftigkeit
ihre schwache Stelle, deren Bedeutung erst ziemlich spät erkannt worden

ist (HıJman van DEN BERGH 1896). Die Methodik der intravenüsen

Harninjektion, welche Boucharn und scine Nachfolger mit nur geringen

218 HEINRICH SINGER

Abänderungen in Anwendung brachten, muss so schwere Bedenken
hervorrufen, dass der Gewinn irgend welcher positiver Ergebnisse im
Sinne der Theorie von der urämischen Antointoxikation theilweise in
Frage gestellt wird. Die Ungunst der Verhältnisse, welche bisher trotz
vielfältiger Bemühungen das Auffinden giftiger Principien des Harns
vereitelten, zwingt uns den Harn selbst nach mehr oder weniger in
Betracht kommenden Modifikationen seiner ursprünglichen Zusammen-
setzung als V'ersuchslösung zu gebrauchen.

Schon die Nothwendigkeit ausserordentlich grosse l'lüssigkeitsmengen
in die Blutbahn direkt einführen zu müssen — so muss z. B. Guinarp nach
Entfernung der Kalisalze vom Hundceharn 193 c.c. und vom Menschen-
harn 133 c.c. pro Kilo Kaninchen injiciren, um letalen Effekt zu
erzielen — stellt einen gewissen Ucbelstand dar. Allerdings entledigt sich
der Organismus, vor allem durch reichliche Diurese sehr rasch dieses
aussergewöhnlichen Mehrs an Wasser, aber es besteht doch die Gefahr,
dass der Injektionsverlauf an Gleichmässigkeit verliert und schon durch
seine lange Dauer das Eintreten misslicher Zufälle begünstigt. Durch die
rasche Diurese werden auch die noch unbekannten Giftstoffe selbst zu früh
aus dem Körper entfernt, bevor sie noch zur rechten Wirksamheit für den
Versuch gekommen sind. Dadurch wird die Genauigkeit des Experimentes
natürlich ebenfälls beeinträchtigt werden. Bei der Anwendung sehr
verdünnter Giftlösungen verliert jede quantitative Bestimmung erheblich
an Werth und Zuverlässigkeit. Die individuellen Verschiedenheiten der
einzelnen Versuchstiere kommen viel mehr zur Geltung und lassen je nach
der Resistenzkraft des Organısmus und dem Zustand der Elimination-
organe Differenzen in der Giftigkeitsbestimmung zu, welche die gewöhn-
lichen individuellen Schwankungen bei Injekuon koncentrirterer Lösungen
in beträchtlichem Umfange überschreiten. Im übrigen spielt der Wasser-
gehalt des Urins wohl nur cine ganz untergeordnete Rolle. Eindampfen
macht den Urin toxischer, wenn auch der Grad der Einengung und die
Vermehrung der Giftigkeit nicht immer genau proportional zu gehen
scheinen.

Diese Thatsache, dass z. B. ein auf den vierten Theil des anfänglichen
Volums eingeengter Harn nicht in derselben Menge 4 mal stärker wirkt
ist leicht erklärlich, wenn wir bedenken, dass der Salzgehalt des Urins
nicht gleich geblieben ist, sondern durch den Wasserverlust eine starke
procentuale Erhöhung erfahren hat. Der Harn ist aber auch in unverän-
dertem Zustand als eine Salzlösung aufzufassen, deren physikalische

Wirkungen auf die Salzlösung des Blutes eine ebenso grosse Aufmerksam-

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 219

keit verlangen wie seine chemischen Giftwirkungen (ITIJMAN VAN DEN
BERG 1896). Der Salzwerth des Urins, aus der Gefrierpunktbestimmung
berechnet, entspricht nur in seltenen Fällen dem einer mit dem Blut
isotonischen, also 0,9 %o Kochsalzlösung. Der Harnstoff, dessen procen-
tuales Verhältnis ein menschlichen Harn auf durschschmittlich 2 %%/ zu
veranschlagen ist, hat einen erheblichen Einfluss auf die Festigkeit, mit
der das IHHämoglobin vom Blutkörperchen festgehalten wird. Chlornatrium
des Harns, in demselben durschschnittlich zu etwa 1,0 /, enthalten, weicht
in seiner Koncentration von dem der physiologischen Lösung nur wenig
ab, aber die relative Menge aller anorganischen Bestandtheile beträgt
ctwa 1,8 %/, und die der anorganischen Bestandtheile plus Harnstoff etwa
3,7 %jo. Die Phosphate können allerdings ausser Acht gelassen werden,
da sie die Isotonie des Blutes nicht ändern; ihnen wie den Sulfaten
werden, vielleicht wegen ihrer schweren Diffusionsfähigkeit die Durchfälle
zugeschrieben, die wir auch bei der Harninjektion zu registriren haben.
Die Nieren regulieren durch stärkere Diurese den veränderten Salzgehalt
des Blutes, zumal besonders Harnstoff und Kochsalz noch harntreibend
wirken. Die osmotische Spannkraft, welche zwischen Erythrocyten und
Plasma sonst bestcht, erfährt cine abrupte Aenderung die weder die
Activität des Hämoglobins, noch das Verhalten der Erythrocyten unbeein-
flusst lassen kann. Diesen rein physikalischen Vorgang kann man schwer
in seiner Gesammtwirkung überschen und um so weniger als konstanten
Faktor anerkennen, da er bci der wechselnden Zusammensetzung des
Urins, von Tag zu Tage sich ändert!

Schliesslich muss gegen die Versuchsanordnung BoucHarv's noch der
gewichtige Einwand erhoben werden, dass sie in ihren Ergebnissen uns
cin Vergiftungsbild zeigt, das durch die Wirkung der physiologischen
Harnbestandtheile wesentlich modificırt und verschärft sein wird; bei
dem derzeitigen unbefriedigenden Stand unserer Kenntnisse über das
Harngift lässt sich die Mitanwesenheit physiologisch differenter Harnele-
mente durchaus nicht vermeiden. Wir müssen die Wirksamkeit der
letzteren bei allen Versuchen um so mehr berücksichtigen, da sie einmal
einen bedeutenden, vielleicht sogar den bedeutendsten Antheil an der
Gesammtgiftigkeit des Harns in Anspruch nehmen und andrerseits unter
ihnen vielleicht der gesuchte spezifische Träger des Harngiltes zufinden ıst.

Der geringe Aciditätsgrad des normalen Harns hat keinen bemerkens-
werthen Einfluss; die Neutralisation mit Natriumbikarbonat ändert die
Giftigkeitsintensität desselben Harns nicht.

Auch die flüchtigen Substanzen des Harns, die Riechstoffe etc.,

220 HEINRICH SINGER

bedingen die Harngiftigkeit nicht; allerdings wird vereinzelt beobachtet,
dass Kochen die Toxicitiit stark herabsetzcn kann (MEYER 1897).

Ebenso fehlen Beziehungen zwischen specifischem Gewicht und der
Giftigkeit des Harns (BERNARD 1gco). Diabetischer Harn ist trotz seiner
erhöhten Dichte nicht giftiger als normaler; die erhöhte Toxicität des
febrilen Harns steht in keinem Verhältniss zu der Steigerung seines
spezifischen Gewichts.

Dagegen übt die wässrige Lösung der Harnasche, deren Beziehungen
zur Harngiftigkeit nur wenige (LArıauE und MARETTE 1895) überhaupt
nicht anerkennen, bei intravenöser Injektion starke toxische Wirkung aus.
Dieselbe entspricht zwar nicht ganz, aber doch wenigstens in grossen
Zügen dem Bild der Harnvcrgiftung und steht letzterer an Intensität so
wenig nach, dass manche Autoren die Gesammtgiftigkeit des Harns seinen
Gehalt an mineralischen Stoffen zuschreiben. Jedenfalls ist jedoch ein sehr
erheblicher Bruchtheil der Toxicität der Wirkung der anorganischen Harn-
bestandtheile beizumessen ; STADTHAGEN leitet 80—85 °/, der Harntoxicität
von der Wirkung der Asche ab. Von den mineralischen Komponenten des
Urins nimmt namentlich das Rali, was die toxische Wirkung anbetrifft,
eine hervorragende Stelle ein. Die Injektion künstlicher Harnstoff-
Kalilésung (Bonarpi 1891) oder Harnstoff-Kali-Kochsalzlösung (HıJman
VAN DEN BERGH) macht das gleiche Vergiftungsbild wie der Urin; ihre
Wirkungsintensität steht zu dem Gehalt an Kali in direktem Verhältnis.
Ein grosser Theil der Giftwirkung — er wird beim Menschenharn fast ganz
willkürlich von BoucHharp auf 20—33 °%%, von CHarrin und Rocer auf
45 °/o, beim Kaninchen auf 75—80 °, bei Hund und Meerschweinchen
auf 70—80 fo der Giftigkeit des unveränderten Harns veranschlagt — ist
weiter nicht als Kaliwirkung.

Der Harn derjenigen Tierspecies, welche wegen ihrer Nahrungs-
auswahl grössere Mengen Kali ausscheiden, wie z. B. die Kaninchen, übt
eine grössere Giftigkeit aus. Die Urotoxie des Harns von Neugeborenen,
welche unter dem Einfluss der kaliarmen Milchnahrung wenigstens in
ihren absoluten Werthe (80—100 c.c.) vermehrt, deren absoluter Giftig-
keitsgrad somit herabgesetzt ist, gewinnt nach Ersatz der Milch durch
den kalireichen Kakao den normalen absoluten Werth des Erwachsenen
(CHarriN und Riche 1897). In der Inanition und im Fieber, zehrt das
Individuum vom Kalireichtum des eigenen Gewebes. Nimmt man mit
JIERRINGHAM (1899) pro Wilo Kaninchen 0,14—0,21 gr. also im Mitte]
0,18 er. Kalisalz als letale Dosis an, dann ergiebt sich, dass ein Kaninchen,

bei einer durchschnitlichen Ausscheidung von 0,55 gr. pro Kilo seines

UEBER DIE HARNGIFTIGKEIT 221

Körpergewichtes, 3.055 Kilo Kaninchen allein durch seinen Kaligehalt
töten kann; dass wären 73 °/o der gesammten Harngiftigkeit. Nehmen wir
beim Menschen 2,5 gr. als mittlere tägliche Ausscheidungsgrösse der
Kalisalze an, also durschmittlich 0,0384 gr. pro Kilo Körpergewicht, dann

würde die tägliche Kaliausscheidung hinreichen, um nur 0,213 Kilo

Kaliausscheidung Urotoxie des Urotoxischer Coeficient
pro Kılo ın 24 Stunden unveränderten Harns

Kaninchen o, 55 gr. 14—16 C.C. 4.184
Mensch 0.0384 gr. CA 40 C.C. 0,461

Toxische Kraft In des urotoxischen Urotoxie des vom

der täglichen Kalımenge Coethcienten Kali betreiten Harns

Kaninchen 3,055 gr. 73 °/o go C.C.
Mensch 0,213 gr. 46 Oo 133 C.C.

Versuchsticr pro Kilo Mensch zu töten. Das sind 46 °{, des urotoxischen
Coefficienten, der für den unveränderten Harn von Boucnarnp berechnet
ist. Schon hieraus ersicht man, dass es nicht richtig ist die Giftigkeit
des Harns allein auf seinem Gehalt an Kalı zu begründen. Wenn man
dem Urin durch Behandlung mit Weinsäure und nachherige Fällung mit
Kalciumkarbonat seine Kalisalze entzicht, dann zeigt auch dieser Harn
eine allerdings bedeutend verminderte Toxicität. Die wässrige Lösung
der alkohollöslichen Bestandtheile des Harns, in welche die Kalisalze nur
zu einem geringen Grade übergegangen sind, entfaltet ebenfalls deutliche,
wenn auch geringere Giftwirkungen. Der Gehalt des Blutes an Chlorkali
ist bei dem durch operative Massnahmen, Nierenexstirpation oder Ureteren-
unterbindung urämisch gemachten Tiere, wenigstens zu Lebzciten nicht
vermehrt (v. Limgeck : Zur Lehre von der urämischen Intoxikation, 1892,
Archiv f. experim. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 30, S. 180); erst nach dem
Tode konnte cine Vermehrung von FeErrz und Rırrer, 1881, und von
Lingeck konstatirt werden. Auch beim urämischen Menschen vermisst
Horsaczewskı 1883 im Blut eine Zunahme der Kali oder irgendwelcher
anderen Salze. Trotz dieser Ergebnisse ist natürlich die Möglichkeit einer
vornehmlichen Kalivergiftung in der Urämie nicht ganz auszuschliessen.

Aus leicht begreiflichen Gründen hat man jedoch die toxischen
Prinzipien des arns vor allem unter den organischen Hlarnelementen
suchen zu müssen geglaubt. Namentlich der Harnstoft wurde von vielen
Seiten verantwortlich gemacht, ja, manche gehen so wcit (SCHIFFER) den
letalen Ausgang lediglich als Wirkung des Ilarnstoffs hinzustellen. Die
Angaben über die toxischen Eigenschaften des llarnstofts lauten sehr
verschieden, zudem scheint auch die angewandte Koncentration der

Lösung nicht ohne Einfluss auf das Resultat der Versuche zu sein. Dass

222 HEINRICH SINGER

manche Autoren eine nicht unerhebliche Giftigkeit des Harnstoffs heraus-
zurechnen glauben, ist nicht verwunderlich, da sie die Versuchstiere durch
vorherige Entwässerung oder gar durch Unterbindung der Ureteren an
der so prompten Elimination durch Diurese gehindert und damit die
Reinheit des Versuchs, durch einen schr störenden Faktor getrübt haben.
Allerdings muss zugegeben werden, dass mit dieser Verhinderung der
Diurese die Analogie mit den Verhältnissen bei der klinischen Anurie
gewahrt wird. Im allgemeinen verträgt der Organismus vermöge der rasch
einsetzenden Diurese schr grosse Dosen, wofern nicht die Koncentration
so hoch bemessen wird, dass die Aenderung der osmotischen Verhältnisse
in den Vorder- grund tritt. Rechnen wir mit BoucHarD 6,31 gr. Harnstof
als die nicht zu hoch gegriftene durchschnittliche letale Dosis pro Kilo
Tier, dann dürfte ein Kaninchen bei einer mittlere Produktion von
0,526 gr. pro Tag nach ı2 tägiger völliger Ilarnstoffretention daran zu
‘Grunde gehen; der Mensch, welcher pro Tag und Kilo etwa 0,46 gr.
ausscheidet, erst nach 14 Tagen. Die toxische Bedeutung des ITarnstofis
ist also schr gering und steht jedenfalls in keinem Verhältnis zur Harn-
toxicität. Ja bei Karcinomatösen haben Gaupier und Hirr 1895 sogar
beobachtet, das erhöhte Harngiftigkeitund normale Ilarnstoffausscheidung
zusammentreffen. Allerdings weist der Katzenharn neben der grössten
Giftigkeit auch der grössten Gchalt an Harnstoff auf. Der Harnstoftgehalt
des Blutes ist bei IIarnretention, bei Nephritis und im urämischen
Zustand, deutlich erhöht.

Die Theorie, dass Harnstoff nicht als solcher, sondern durch seine
Ucberführung in kohlensaures Ammoniak des Harns giftig wirken und
die Urämie hervorrufen sollte, ist wohl schon allgemein aufgegeben
worden, besonders da Ammoniak im urämischen Blut noch nie gefunden
worden ist. Das Ammoniak des Harns ist in zu geringen Mengen
vorhanden, und kann daher nur einen geringen Bruchtheil der Gesammt-
oxicität für sich in Anspruch nehmen. Auch die Harnsäure kann bei ihrer
geringen Menge als unschuldig an der Giftwirkung erklärt werden.

Dem Kreatinin schreibt Boucharp zwar keinen Antheil an der
Giftwirkung zu, doch verdient dieser Körper besonderes Interesse und
mehr Würdigung als ihm bisher zu Theil geworden ist. Seine Anwesenheit
im urämischen Blut ist bewiesen, und auch seine bisher bestrittene Gift-
wirkung, welche erst nach Ausschaltung der Nieren in Erscheinung tiitt.

Von sonstigen basischen Körpern sind nur noch Spuren von Trime-
thylamin (SrapTHAGEN) und XNanthokreatinin bei starker Uebermidung

oder nach Kreatininjektion (Moxarı) nachgewiesen worden. Ihre Gegen-

UERER DIE HARNGIFTIGKEIT 223

wart kann bei den minimalen Mengen füglich ganz ausser Acht gelassen
werden.

Die Thatsache, dass Harn nach seiner Entfärbung mit Kohle
wesentlich an Giftigkeit verliert, wird von den meisten Autoren (ausser
HijMAN VAN DEN BERGH) bestätigt. Zwar werden nicht nur die Farbstoffe,
sondern auch die Alkaloide, ein Theil des Kalı und andere Substanzen
durch die Kohlenpartikelchen mitgerissen, doch hat man vor allen Dingen
den Harnfarbstoffen einen toxischen Einfluss einräumen wollen. Ja,
TaupicHuM konstruirte sogar ein schr hypothetisches Urochrom als das
eigentlich giftig wirkende Agens bei der Hlarnwirkung. Der durch
Behandlung mit basischem Bleiacctat isolirte Farbstoff von 150 c.c. Urin
ruft ein ganz ähnliches Vergiftungsbild mit letalem Ausgang, wie die [Iarn-
injektion, hervor, nur geht dem Temperaturabfall eine Steigerung voraus
(Maer und Bosc 1891). Andererseits wird jedoch die toxische Wirkung
eines Chromogens in cinem Fall von Melanosarkom überhaupt vermisst
(Durzay und Savoire 1896). Die toxische Wirkung der Harnfarbstoffe
steht also nicht einwandsfrei fest, und bedarf der Gegenstand noch
weiterer Nachprüfung.

Das Forschen nach den vermutcten typischen Giftstoffen des Harns
tst bisher erfolglos geblieben. Die Thatsache, dass aus dem toten Organismus
unter der Einwirkung baktericller Processe Stoffe entstehen, welche in
Ihrerchemischen Zusamenscetzung und nach ihrer physiologischen Wirkung
als Toxalbumine, Alkaloide, Amine, etc. erkannt worden sind, lässt uns
die Harngifte als basische Produkte vermuten. Die Auffindung des Betain
im normalen Ilarn durch Liesreıch schien einen glücklichen Anstoss zu
Ihrer Erforschung zu geben. Allerdings ist eine Menge solcher Substanzen
aus normalem und pathologischem Harn dargestellt und analysırt worden,
sie haben sich jedoch, ausser bei ihren Entdeckern, nur geringer
Anerkennung erfreuen können. So lange die Existenz der giftigen
Prinzipien des normalen Harns noch nicht bewiesen und ihr chemischer
Aufbau hinreichend sicher gestellt ist, wird die Lehre von der
Harmgiftigkeit stets auf einem unbefriedigenden Standpunkt stechen
bleiben und den letzten Beweis, den vollgiltigsten, schuldig bleiben
müssen. Die Thatsache das die Giftigkeit des Ilarns nach Entfernung
der Kalisalze zwar immer noch vorhanden ist, aber doch eine sehr
wesentliche Einbusse an Intensität erlitten hat, sichert zwar den speci-
hschen Harngiften die Berechtigung ihrer etwaigen Existenz, zeigt aber
gleichzeitig, dass ihr Thätigkeitsbezirk nur eine ziemlich beschränkte
Ausdehnung einnehmen kann. Wir müssen jedoch auch mit der Möglich-

Arch. internat. de Pharmacolynamie et de Therapie, vol. VIIL. IS

224 HEINRICH SINGER

keit rechnen, dass das cirkulirende Körpergift und das im Harn und in
den übrigen Sekreten und Exkreten ausgeschiedene, uns allein zugäng-
liche Gift durchaus nicht qualitativ und noch weniger quantitativ identisch
sein müssen. Sehen wir ja doch an vielen anderen Beispielen, dass der
Organismus stets bestrebt ist das ihm von aussen zugeführte toxische
Medium in eine weniger wirksame Form überzuführen, durch Oxydation,
Ausscheidung als Aetherschwefelsäure, Glykuronsäure, Sulfocyan etc. 50
giebt uns auch vielleicht die toxische Prüfung des Urins nur einen
ungewissen Aufschluss über die Grösse der physiologischen Giftumsetzung
in Körper, der durchaus nicht hinreicht um bestimmte Schlüsse, besonders
quantitativer Art, daraus zu folgern.

Diese Erwägung muss auch dazuführen die Giftigkeitsprüfung der
Organe und ihrer Extrakte und des Blutserums im Anschluss an die
Bestimmung der Harngiftigkeit auszuführen und letzteren sogar vorzu-
ziehen. Die Ergebnisse der Harnüntersuchung können uns weniger
interessiren, denn nicht das ausgeschiedene, sondern das im Körper
zurückgehaltene Gift kann noch wirksam sein.

Von diesem Gesichtpunkt aus, muss auch die bisherige diagnostische
und prognostische Bedeutung, dieman der Harngiftigkeit beimass, in einem
zweifelhaften Licht erscheinen. Ein Harn mit vermindeter Toxicität
bedeutet noch keine Entgiftung des Körpers : man kann ihn als günstiges
Zeichen auffassen, wenn man annimmt, dass auch die Giftproduktion in
demselben Masse abgenommen hat. Er kann aber auch von ungünstiger
Bedeutung sein, sobald die Produktion keine Abnahme erfahren hat; dam
ist ein Theil des Giftes im Körper zurückgehalten worden. Nicht die
absolute Grösse des urotoxischen Coefficienten, sondern seine Verhältnis
zur Giftproduktion, können für das Urtheil massgebend sein. Die Differens
zwischen Gifterzeugung und Giftabgabe, kann allein für Diagnose und Prognose
als bestimmender Faktor in Betracht kommen.

Zum Schluss sollten hier nicht unerwähnt bleiben die Versuche
welche durch Decrory, Roxsse, Masoın und MorisxiMA in HEYMANS
Laboratorium ausgeführt worden, nach denen bei intravenöser Irjektion
der verschiedensten Gifte (Diphterietoxin, Tetanin, Schlangengift, Nitrile,
Arsenik) mindestens die letale Dosis fast momentan aus dem Blute
verschwindet und durch die Gewebselemente fixiert wird, während das
Blut selbst jeder Giftigkeit entbehrt. Von einer Entgiftung auf dem Wege
der Giftausscheidung mit dem Harn kann also wohl nicht die Rede sein.

Elberfeld, Januar 1901.

Aus DEM INSTITUTE FÜR PHARMAKOLOGIE U. PHYSIOL. CHEMIE zu Rostock
(Dir. Pror. R. KoBERT).

Ein Beitrag zur experimentellen Erforschung der Wirkung und des
physiologisch-chemischen Verhaltens der Oxalsäure und ihres neutralen
Natriumsalzes.

VON

EDUARD FRHR. von VIETINGHOFF-SCHEEL

aus Estland.

(Hierzu eine Doppeltafel in Farbendruck.)

Die experimentelle Erforschung der Oxalsäure reicht bis ins zweite
Jahrzehnt des eben verflossenen Jahrhunderts zurück.

Nachdem 1814 und 1815 die ersten in England vorgekommenen
Fälle von Vergiftung durch Oxalsäure beschrieben worden waren und
Veranlassung zu litterarischer Diskussion gegeben hatten, nahm ein
englischer Forscher Tuouson (245)(t) im Jahre 1816 die ersten Tierversuche
mit dieser 40 Jahre vordem von SCHEELE(2) zuerst dargestellten Säure
vor. Der Erfolg dieser ersten Experimentalarbeit über die Oxalsäure war
bescheiden; Verfasser konstatierte bloss ihre Aetzwirkung auf die Magen-

schleimhaut und ein Uebergehen des Blutes in saure Reaktion durch

(1) Die neben einem Autorennamen in Klammern stehenden Zahlen verweisen
auf das Litteraturverzeichnis am Ende der Arbeit.

(2) 3 Jahre vor ScHEELE hatte Savary eine stark verunreinigte Oxalsäure darge-
stellt (1773).

226 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

dieselbe. Diese Ansicht, welche damals auch von andern medizinischen
Forschern geteilt wurde, schien jedoch, nachdem die Zahl der Vergiftungen
von Menschen durch Oxalsäure sich gemehrt hatte, nicht mehr zu
stimmen und gab die Anregung zu neuen Versuchen, welche 1823 von
Curistison und CoinDET (61) vorgenommen wurden und in einer Arbeit
niedergelegt worden sind, die als eine der besten in der ganzen Oxalsäure-
litteratur noch heute gelten kann. Nach diesem so glänzenden Anfang
ist aber die Forschung über Oxalsäure nur langsam fortgeschritten. In
den Jahren 1845 —56 ruhte sic sogar ganz.

Nach dem Auftreten der Onsumschen Theorie (vgl. pag. 249), von
M. Cyon (65), einem Schüler Hermann’s 1866 verworfen, durch ALMEX's
Versuche 1868 gestützt, begegnen wir in den 70°" Jahren gründlichen
Untersuchungen. Zu erwähnen sind die Experimentalarbeiten von
RaBUTEAU (201) 1874, UPeMANN (247) 1877, besonders aber die im Jahre
1879 unabhängig von einander erschienenen Arbeiten von KoBERT und
Küssxer (133) in Halle und Rogerrt Koch (134) in Dorpat. Die Resultate
der beiden letztgenannten Arbeiten stimmen, wie P. Kronr. (137) in der
Einleitung seiner unter Prof. Koserrt gearbeiteten Dissertation näher
ausführt, zum grossen Teil überein.

Im Vorstchenden sind die wichtigsten ältern Experimentalarbeiten
nur kurz erwähnt. Eine eingehendere historische Übersicht der älteren
Oxalsäurelitteratur findet sich bei KoßerT und Küssxer. Ebenso möchte
ich auf ein näheres Eingehen der recht zahlreichen Oxalsäure-Arbeiten
aus den letzten zwei Jahrzehnten an einleitender Stelle verzichten.
Namentlich angeführt finden sie sich sämmtlich in meinem Litteratur-
verzeichniss und weiter unten werde ich noch häufig Gelegenheit haben,
die eine oder andere von ihnen zu citieren oder näher auf den Inhalt
einzugchen.

Trotz der sehr umfangreichen schon vorhandenen Litteratur wird an
dem Ausbau der Oxalsiure-Frage unablissig weiter gearbeitet. Allein die
im letzten Jahre erschienenen Arbeiten von Sar.kowskI u. A. beweisen,
dass das Interesse für die toxikologisch, physiologisch-chemisch und
pharmakologisch gleich wichtige Säure und ihre zahlreichen Derivate
rege jst.

Und das hat gewiss sehr seine Berechtigung, denn unsere Kenntniss
der Oxalsäure lässt noch viel zu wünschen übrig. Ich erinnere nur an die
Aussprüche zweier hervorragender Autoren :

IKUNKEL sagst in seinem 1899 erschienenen Handbuch der Toxiko-

logie (13) : « Eine einheitliche Erklärung der Oxalsäurcwtrkung ist zur Zeit nicht

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 227

zu geben, n und nach Prof. Sar.xowskı, « ist die Entstehung und Ausscheidung
der Oxalsäure im Körper noch schr in Dunkel gehüllt ».

Nach diesen allgemein einleitenden \Vorten wende ich mich meinen
eigenen Versuchen zu. Bci denselben dienten mir Frösche, Kröten, Schild-
hréten, Kaninchen, I gel, Meerschweinchen, Hunde, Mäuse und Schnecken als
Versuchsticre. Dieselben wurden akut oder chronisch meist subkutan
vergiftet. Ihr Blut und ihre inneren Organe wurden, wie in jedem einzelnen
Falle näher beschrieben, stets einer sorgfältigen mikroskopischen Unter-
suchung unterzogen, wobei das Augenmerk besonders auf das Vorhanden-
sein von Calciumoxalat-Krystallen gerichtet war.

In einer als « Gerinnungsversuche » bezeichneten Versuchsreihe
beabsichtigte ich festzustellen, in wieweit das Gerinnen von Blut, Milch
und einigen Milcheiweisspräparaten, ferner das Erstarren von gelöster
Gelatine, Agar, die Coagulation von Fruchtsaft durch oxalsaures Natrium
beeinflusst wird.

Desgleichen ist die Gärungsfähigkeit der Hefe nach Zusatz von
Natr. oxal. nachgeprüft worden, ebenso welchen Einfluss die Oxalsäure
auf das Wachstum höherer Pflanzen ausübt, und wie sich niedere Mikro-
organismen zu ihr verhalten.

Für die Mehrzahl meiner Versuche verwandte ich das neutrale oxalsaure
Natrium in 1,5 — 2°% Lösungen, welche ich mir selbst herstellte und
deren Neutralität ich jedesmal sorgfältig prüfte. Die Thatsache, auf
welche SORENSON (234) aufmerksam macht, nämlich, dass Lösungen
von neutralem oxalsaurem Natrium beim Eindunsten oder Kochen ihre
Neutralität verlieren, habe ich bestätigt gefunden und daher jedesmal
die fertige Lösung noch mit Oxalsäure nachneutralisieren müssen. Die
freie Säure wurde nur in vereinzelten Fällen zur subkutanen Injektion
benutzt.

Während ich die Versuche ausführte, beschäftigte mich vielfach die
Oxalsäure-Litteratur, da ich bemüht war jede mir zugängliche Arbeit, die
etwas über Oxalsäure enthielt, zu berücksichtigen. Es war mitunter recht
schwierig und zeitraubend die zahlreichen, auf den verschiedenen Gebicten
zerstreuten und über mehr als ein Jahrhundert sich erstreckenden Arbeiten
über Oxalsäure zu sammeln oder wenigstens richtige Citate aufzufinden.

Die Litteratur ist am Schluss in Form eines alphabetischen Autoren-
verzeichnisses der Arbeit beigefügt.

Dasselbe erhebt, obwohl mit Sorgfalt zusammengestellt keinerlei
Ansprüche auf Vollständigkeit. Daaber, soviel mir bekannt, die Oxalsiiure-

Litteratur, in Sonderheit die der letzten 20 Jahre, kompilatorisch noch

228 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

nirgends verzeichnet steht, wird das Register als Hilfsmittel für die
Orientierung vielleicht von Nutzen sein. Die Arbeiten tiber Oxalurie und
Vergiftungen von Menschen durch Oxalsäure haben gleichfalls Berück-
sichtigung gefunden (1).

Soweit solches anging, ist ein kurzer Hinweis auf den Inhalt oder die
Ergebnisse bei jeder Arbeit vermerkt. Arbeiten, deren Inhalt ich persönlich
durchlesen konnte, sind mit cinem * versehen (2).

Behufs leichterer Auffindung der citierten Arbeiten im Litteratur-
verzeichniss sind vor die Autorennamen fortlaufende Nummern gesctzt
worden. Das Register beginnt mit dem Aufzählen der benutzten Hand-
und Lehrbücher (N° 1—27).

Charakteristische mikroskopische Bilder von Oxalatkrystallen, deren ich
cine ganze Reihe erhalten, habe ich mit Hilfe des Leitz’schen Zeichen-
oculars gezeichnet und die Zeichnungen unter Anwendung von Tusche
und Aquarellfarben möglichst naturgcetreu zu gestalten versucht. Eine
besondere Sorgfalt verwandte ich beim Zeichnen auf die Form und die
Anordnnng der Krystalle(3).

Forscht man nach den Zeichnungen in der Oxalsäurelitteratur, so
finden sich, abgeschen von den Bildern in den Lehrbüchern und
Kompendien, die nur im Allgemeinen über das Aussehen der Calcıum-
oxalat-Krystalle Aufschluss geben, und meist bloss die im Harn auf-
tretenden Formen berücksichtigen, diese Krystalle genau in der Weise,
wie der mikroskopische Befund der Organe von durch Oxalsäure vergifteten
Menschen oder Tieren sie uns vorführt, nur in wenigen Arbeiten abgebildet.
Einige Tafeln des Lesser’schen Atlas der gerichtlichen Medizin enthalten
Abbildungen von Oxalatkrystallen, so zeigt z. B. Tafel 7. Fig. ı. kıystalli-
nische und amorphe Nicderschläge von oxalsaurem Kalk, entnommen aus
dem Zwölffingerdarm eines durch Oxals. Kali vergifteten Individuums.

Die Form dieser Krystalle sind rechteckige und spitzwinklige Stäbchen,

(1) Zum Schaden des Litteraturverzeichnisses ist mir die Benutzung eines
wichtigen Werks, des « Index medicus » leider nicht möglich gewesen, da dasselbe ın
Rostock nicht zu erhalten war.

(2) Bei der grossen Mehrzahl der citierten Autoren sind Ort und Gewährsmann,
denen das Citat entnommen, angegeben. Wo das nicht der Fall ist, habe ich die
betreffende Arbeit aus Notizen kennen gelernt, die Herr Prof. KoBERT mir in dankens-
werter Weise zur Verfügung gestellt hatte.

(3) Von den mikroskopischen Zeichnungen konnte nur ein Teil und zwar die
kleinere Hälfte der von mir nach der Natur gezeichneten Abbildungen mit in die Arbeit

aufgenommen werden (vgl. Erklärung der Abbildungen).

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 229

einzeln oder zu 2 und mehr über einander gelegt. Die Konturen scharf,
regelmässig oder auch gezackt(t).

Tafel 8 zeigt in Fig. ı die gruppenweise Anordnung solcher Krystalle,
ähnlich wie ich sie in der Niere eines chronisch vergifteten Kaninchens
gefunden.

In dem Atlas-Text, pag. 45, spricht sich Verfasser über die Form der
Oxalat-Krystalle mit folgenden Worten aus : « Infarkte von Oxals. Kalk
makroskopisch erkennbar; die Briefkouvert-Form im ganzen selten. Mehr
die klino-rhombische Form, schiefe rhombische Säulen, Wetzsteinformen,
Doppelkugeln, Dumbbells, amorphe punktförmige Gebilde. »

Alle diese Formen finden sich auch in den von mir angefertigten
Präparaten.

Eine Form, welche Lesser nicht besonders erwähnt und welche mir
nur selten begegnet ist (im Harnsediment vom Meerschweinchen und
Knochenmark vom Frosch) ist bei SchÄrer, Textbook of Physiology
(vgl. Fig. auf pag. 615) zu finden. Est ist dies die Ovoidform anscheinend
mit Kern; sie erinnert in ihrer äussern Gestalt an die roten Blutkörperchen
des Frosches(2).

Auch FESER und FRIEDBERGER (85) crwähnen diese Form als ellipsoide
mit länglichem neutralem Kern. Sie fanden sie im Harn gesunder und
kranker Pferde; bei den letzteren in grösserer Menge. Die Arbeit dieser
beiden Autoren, welche auch Abbildungen von Calciumoxalatkrystallen
ım Pferdeharn enthält, habe ich im Original leider nicht erhalten können,
doch finden sich die von ihnen beobachteten Krystallformen in Mary’s
Jahresberichten der Tierchemie(3) nachgezeichnet. Es sind ausser der
bereits erwähnten Form quadratische Prismen mit pyramidalen End-
flächen, wie ich siez. B. im Knochenmark des Frosches vielfach gefunden,

diverse Oktaederformen, Doppelkugeln, Dumbbells, Sanduhrformen,

(1) Ein ähnliches mikroskopisches Präparat habe ich bei STRASSMANN (27) abge-
bildet gefunden. Es stellt allem Anschein nach Duodenumschleimhaut dar, in welcher
Krystalle von oxalsaurem Kalk sichtbar sind.

(2) Nach FüRBRINGER (91) ist diese « ovale Scheibe mit sphäroider Grube »
derselbe Krystall, den wir in Bisquitform zu schen bekommen. Seine zwei gegenüber-
liegenden runden oder ovalen Aushöhlungen zeigen sich uns, je nachdem wie er zu
liegen kommt, entweder im Profil (Geigen-, Sanduhr-, Dumbbellformen) oder decken
sich in Form eines Kreises. Gelingt es einen solchen Krystall, nachdem man ihn unterm
Mikroskop eingestellt, durch leichtes Berühren des Deckgläschens ins Rollen zu bringen,
so kann man die beiden Formen an ihm abwechselnd wahrnehmen,

(3) Bd. 4, pag, 231, 232, :

230 EpuarD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

Kugeln mit Kern und radiärer Streifung u. A. Die cinzelnen Kugeln sind
mir als deutliche Krystallgebilde im Meerschweinchenharn begegnet, doch
habe ich von einer radiären Streifung bei ihnen nichts wahrnehmen können.
Die Krystallisationsform des Calciumoxalats, die man beim Auflösen von
Harnsteinen erhält, ist von Hınness (116) in den Abbildungen seiner unter
Prof. Kogerr entstandenen Arbeit (Taf. B) skizziert worden. Diese Skizze
veranschaulicht, in wie mannigfaltiger Weise der oxalsaure Kalk kıvstal-
lisiert und konstatiert man mit Interesse, dass alle diese Formen beı Oxal-
säurevergiftung auch im Organismus gebildet werden und entweder ın
den Organen, wie Niere etc., aufgefunden werden oder im Harn zur
Ausscheidung gelangen.

Ein mikroskopisches Bild der Kaninchenniere findet sich beı
FRÄnkKEL (88). Es ist ein Schnitt durch die Rinde und die angrenzenden
Partieen der Marksubstanz bei schwacher Vergrösserung gezeichnet. Dem
Verfasser war es vorwiegend darum zu thun, die Lokalisation der Krystalle,
in der Nicre darzustellen; wir finden die gewundenen Kanälchen ds
Hauptsitz der Krystalle. Es stimmt dieser Befund mit den Angaben von
Kogert und Küssxer (p. 328 ihrer Arbeit) und andern Autoren wie
Mürser (165), NEUBERGER (173) etc. überein. :

Aus Nierenschnitten meiner chronisch vergifteten Versuchstiere
(Kaninchen, Igel, Meerschweinchen) ist das Gleiche ersichtlich.

Mit diesen wenigen Mitteilungen wären die in der Litteratur aufge-
fundenen mikroskopischen Bilder von Krystallen, welche die Oxalsäure
mit dem Kalk der Körpersäfte bildet, erschöpft, und wenn mir auch trotz
eifrigen Suchens vielleicht einiges entgangen ist, was hierher gehört, so
bleibt die Zahl immerhin sehr gering. Ungleich häufiger sind die Calcıum-
oxalatkrystalle des Harns abgebildet worden. Ausser den bereits erwähnten
bei Feser und FRIEDBERGER (85) gezeichneten Pferdcharnoxalaten giebt
es cine ganze Reihe von Arbeiten und \Verken, die neben einer ausführ-
lichen Beschreibung auch Bilder liefern. So hat schon Beneke (45) sich
eingehend mit der Erscheinungsform der im menschlichen Harn auf
tretenden Krystalle von oxalsaurem Kalk beschäftigt und sie abgebildet!"

Bei allen diesen bildlichen Darstellungen handelt es sich um die
erwähnten Formen und spielt das quadratische Oktacder, als der im Ham

am häufigsten vorkommende und am meisten charakterisierte Oxalsäure-

(1) Aus derselben Zeit stammt eine ausführliche Beschreibung der Krystalle ım
Harn von zwei französischen Forschern Rosin und VERDEIL (Traité de chimie anat~

mique, Paris, 1853), cit. nach FURBRINGER (91).

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 231

krystall eine wichtige Rolle. Eine bemerkenswerte krystallographische
Ergänzung lieferte FÜRBRINGER (91) durch richtige Gruppierung der
Calciumoxalatkrystalle des Harnsediments. |

Seine beigefiigte Tafcl, auf der eine grosse Anzahl von Krystallen in
sehr übersichtlicher Weise schematisch gezeichnet ist, erläutert bildlich den
Beweis, dass man zwei Hauptgruppen der Krystallform zu unterscheiden
hat:die dem tetragonalen System angehörenden Krystalle, welche zahlreiche

Varianten aufweisen und die sphäroiden Formen mit ihren Derivaten.

Experimenteller Teil.
I. — TIERVERSUCHE.

Meine Tierversuche wurden mit der subkutanen Vergiftung von
Winterfröschen der Spezies Rana esculenta eröffnet. In Versuch 1—8 ist die
subkutane Vergiftung akut durchgeführt worden. Die Menge des
verabreichten Giftes betrug 0,015—0,03 c.c. pro Individuum von 25—5ogr.
Als tötliche Durchschnittsdosis für den Mittelfrosch ist nach meiner
Erfahrung 0,02 gr. neutr. oxals. Natr. anzusehen.

Ros. Kocu giebt die letale Dosis ctwas nicdriger an (0,012 gr.),
benutzte aber zu seinen Versuchen eine Lösung von stärkerer Konzen-
tration (2,5 0), was nicht ohne Einfluss auf die Giftwirkung sein mag(1).

In den mikroskopischen Präparaten, welche vorwiegend vom Blut,
Magendarmkanal, Knochenmark, sowie Leber, Milz, Niere jedesmal
angefertigt wurden, fandın sich in Essigsäure unlösliche Krystalle, meist in
Form von Stäbchen und ausgezogenen Plättchen, fast ohne Ausnahme.

In vielen Fällen waren sie nicht zahlreich. In grösserer Anzahl und
besonders schön ausgebildet konnten sie im Knochenmarke von mit 3 !, freier Säure
vergiftcten Fröschen (Versuch g und 10) nachgewiesen werden. Während in dem
einen Falle langgezogene Plättchen mit zugespitzten oder eingekerbten
Enden, vielfach über einander gelagert oder zu einem zierlichen Sternchen
gruppiert die Mehrzahl der Krystalle bilden, prävaliert in Versuch 1o die
Hantelform.

Die sehr akut eingeleitete subkutane Vergiftung mit freier Säure
(Vers. 11) lieferte ungenügende Krystallbilder, dagegen konnten bei
chronisch mit freier Säure und dem neutr. Natronsalz abwechselnd
vergifteten Fröschen (Vers. 12 u. 13) Krystalle in sehr beträchtlicher Anzahl
im Knochenmark und in der Niere aufgefunden werden. Beiläufig sei hier

eineeigentümliche Erscheinung erwähnt. Nach Ansäucrung eines Knochen-

(1) Wahrscheinlich handelt es sich bei den Kocn’schen Versuchen auch um eine

andere Froschart, dic in Dorpat und Umgegend haufiye Rana temporaria (fusca),

232 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

markpriiparates (Vers. 12) mit 10°, Essigsäure wurden unter den vielfachen
Stäbchen und Plättchen auch deutlich ausgebildete Ouadratoktacder sichtbar,
was vorher nicht der Fall gewesen war, auch bei den andern von demselben
Knochenmark angefertigten Präparaten nicht konstatiert werden konnte.
Leider hat sich bei späteren Versuchen dasselbe nicht wiederholt, so
dass die Erscheinung nicht nur auf den Einfluss der Essigsäure zurück-
geführt werden kann und der Vorgang für mich unerklärlich geblieben
ist. Zum Erhalten gelungener Krystall-Bilder bei Tierexperimenten ist
nach meiner Erfahrung die chronische Vergiftung, bei der cine allmähliche
Resorption des Giftes stattfindet, der akuten bei weitem vorzuziehen(n).
Die akute Vergiftung führt auch zum Ziele, jedoch sind die mikros-
kopischen Bilder wenig charakteristisch. Dazu ist das Aufsuchen der spärlich
vorhandenen Krystalle unter dem Mikroskop mühsam und zeitraubend.
In Versuch 14—21, als Kontrolle für die ersten 13 Versuche angestellt,
wurden normale Frösche getötet und seziert. Dabei stellte sich heraus,
dass bcim Frosch Oxalatkrystalle im Blut und Magendarmkanal auch normaler
Weise sich finden können, wenn die Präparate erst nach der Tötung ange-
fertigt und nach Zusatz von Balsam untersucht werden. Diese Kıystall-
ausscheidung, welche wahrscheinlich erst postmortal zu Stande kommt,
wurde sowohl bei dem in der Stube überwinterten Frosch als auch bei dem
im Juli eingefangenen beobachtet. Die Stäbchenkrystalle — nur solche
konnte ich beobachten — finden sich freilich nur vereinzelt und sind
erheblich kleiner als die vom vergifteten Frosch, heben sich aber mit
grosser Deutlichkeit ab und daher ist cine Verwechslung ausgeschlossen.
Essigsäure bringt sie nicht zum Verschwinden und vermag auch ihre
Form nicht zu ändern, ebenso wenig Ammoniak.
In Versuch 22—24 dienten Kréten (Bufo cinerea) als Versuchstiere.
Die kleinen Exemplare derselben erscheinen mir weit weniger wider-
standsfähig gegen das neutr. Natriumsalz der Oxalsäure als Frösche von
derselben Grösse und liegt die letale Dosis für sie nach meiner Beobachtung
jedenfalls unter 0,01 gr. pro Individuum. Im Übrigen zeigen die aus dem
Blute und den Organen der Kröte entnommenen Präparate in mikro-
krystallographischer Hinsicht dasselbe Verhalten wıe analoge Präparate
vom Frosch. Krystalle in Form von regelmässigen und konkaven Stäbchen finden
sich im Blut, Knochenmark, Magendarmkanal, in der Milz, etc. der vergifteten
Kröten ; jedoch erwiesen sich auch die normalen Kröten ganz wie die Frösche nicht

frei von Oxalatkrystallen.

(1) Vgl. KOBERT und Küssxer (133), p. 239.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 233

Es folgen die Versuchsprotokolle, welche auf das eben Mitgeteilte
sich beziehen :

Versuch 1.
Frosch. — 8.V.ı h. nachmittags erhält ein mittelgrosser Frosch 1 c.c. einer
1,5 0/o neutr. Lösung von oxalsaurem Natr. subkutan.
3h. nachm. Frosch tot (Reaktion auf elektr. Strom schwach).
Das Blut enthält unverkennbare Oxalatkrystalle in regelmässiger und konkaver
Stäbchenform. Im Darmkanal keine Krystalle. Zahlreiche Darmschmarotzer (Balan-
tidium coli in 2 Exemplaren).

Versuch 2.

Frosch. — 8. V. 5 h. 20’ nachm. werden einem grossen Frosch 2 c.c. neutral. oxals.
Natr. subcutan injiziert.

6 h. Frosch im Verenden. Das blossgelegte Herz kontrahirt sich 12—ı3 mal in der
Minute. Injektion von ı c.c. Chlorcalciumlösung behufs Prüfung der antidotarischen
Wirkung des Kalks, welche letztere auch prompt eintritt. Atmung und willkürliche
Bewegung der Extremitäten beginnen von neuem.

8 h. Herzkontraktionen haben aufgehört. Tod. Mikroskopischer Befund : Krystalle
finden sich vereinzelt auch im Magendarmkanal und Knochenmark. Im Blut die bereits

beobachteten Krystalle, auch in Kreuzform angeordnet.

Versuch 3.
Frosch. — 8. V. ı h. nachm. grosser Frosch. Injektion von ı c.c. neutral. oxals.
Natr. (1.5 0/0) subkutan. Verläuft wirkungslos.
9. V.6 h. 10! nachm. 1 c.c. derselben Lösung, unter die Haut gespritzt, bewirkt
alsbald Parese.
7 h. Reflexe unvollkommen. Allmähliche Abnahme der Herztätirkeit am freigelegten
Herzen beobachtet. — 8 h. 30! tot{ri.

Versuch 4.

Frosch. — 10. V. erhielt ein kleiner Frosch 4 h. nachm. 1 c.c. Natr. oxal. Lüsung
subkutan. Alsbald fortschreitende Parese.

5h. Tod.

Sektion : mikroskop. Präparate von Magen, Darmkanal und Kloake. Die Schleim-
haut wie bei den 3 ersten Versuchen geschabt und auf die Objekttrörer fein verteilt,
enthält eine grössere Zahl von Krystallen (Stäbchen, auch zu einer Druse gruppiert).
Im Herzblut und Knochenmark vereinzelte Krystalle.

Versuch 5.
Frosch. — 11. V. 4h. nachm. subkutane Einspritzung von 1 c.c. Natr. oxal. Die
Intoxicationssymptome treten sofort ein. Antidotarisch wird 0,5 c.c. von der 1 ʻo Chlor
calciumlösung subkutan appliziert, was zur Folge hat, dass der Frosch sich erholt und

7h. morg. des 12. V. ganz munter ist.

—

(1) Wo ich den Sektionsbefund nicht besonders erwähne, bietet derselbe makros-
kopisch und mikroskopisch nichts Bemerkenswertes; auch weicht er in mikrokrystallo-

sraphischer Hinsicht von den mitgeteilten Beobachtungen nicht ab.

234 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

15. V. ı2 h. mittags erhält der Frosch 0,8 c.c. Natr. oxals. Lösung und stirbt im

Verlauf von ı Stunde.

Versuch 6.

Frosch. — Kleincr Frosch erhalt den 13. V. 4h. 30° 1c.c. Wirkung nach 1/2 Stunde.
Tod 5h. 3o!.

Versuch 7.

Frosch, —15. V. 4 h. nachm. mittelgrosser Frosch erhält r c.c. Natr. oxal. injiziert.
Das um 5 h. verabfolgte Antidot (0,5 c.c. Chloralciumlösung 1 0/0) erweist sich als nicht
genügend wirksam, um den Frosch wieder ganz zu beleben.

16. V. 7 h. morg. wird der Frosch tot gefunden. In der geschabten Magen-
schleimhaut einige Krystalle.

Versuch 8.

Frosch. — 17. V. ziemlich kleiner Frosch erhält 4 h. nachm. 1,5 c.c. Natr. oxal.
subkutan.

4 h. 30! toxische Wirkung zeigt sich durch fibrilläre Zuckungen am Abdomen und
den oberen Extremitäten.

5 h. 20’ Tod unter langsamer Abnahme des Herzschlages.

Mikroskop. Präparate von der Milz enthalten unverkennbar die im Blut und
Magendarmkanal bisher gefundenen Krystalle.

Versuch 9. `

Frosch. — 13. VI. 3 h. 55' nachm. wird einem mittelgrossen Frosch 0,5 c.c. einer
3 0/0 Oxalsäurelösung unter die Haut gespritzt.

5h. ı0' ı c.c. derselben Lösung.

6h. 10! 1 c.c. » »

6h. 45! Tod. 7 h. Sektion.

Untersucht werden : Blut, Magendarmkanal, Milz, Knochenmark. Letzteres giebt
— aus dem Unterschenkel entnommen und auf dieObjektträger möglichst fein verteilt —
ein wohlgelungenes mikroskopisches Bild, welches schr zahlreiche Krystalle zwischen

dem Pigment eingelagert aufweist (Fig. 2).

Versuch 10.

Frosch. — 15. VI. 5 h.nachm. erhält ein grosser Frosch 0,5 c.c. 3 0/o Oxalsäure
lösung subkutan. Bleibt gesund.

16. VI. ıo h. 50' morg. Injektion von ı c.c. derselben Lösung.

7h. 30! abends Tod.

Sektion und Anfertigung von mikroskop. Präparaten. Besonders zahlreich und
schön ausgebildet sind die Krystalle im Knochenmark. Diesesmal haben die Krystalle

vorwiegend die beim Frosch von mir noch nicht beobachtete Hantelform.

Versuch 11.
Frosch. — 18. VI. 5 h. 15' nachm. bekommt ein mittelgrosser Frosch eine Injection
von 2 c.c. freier 3 0/, Oxalsäurelösung. Sofortige Wirkung. 5 h. 35! nachm. Tod.

Oxalatkrystallbildung spärlich wohl wegen des sehr rasch eingetretenen Exitus.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 235

Versuch 1%.

Frosch. — 26. VI. 4 h. 45' nachm. Beginn einer chronischen subkutanen Vergiftung
bei einem Frosch. Injektion von 0,25 c.c. der 1,5 °/o Natr. oxal. Lösung. |

27. VI. 4 h. nachm. 0,25 c.c. der 3 0/o Oxalsäurelösung.

28. VI. 3h. go’ nachm. 0,3 c.c. der 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

29. VI. 5 h. 25! » 0,3 c.c. der 3 oo Oxalsdureldsung.

30. VI. rh. 30’ =» ~=— 0,25 c.c. der 3 0}, Oxalsäurelüsung.
1. VII. 1h. » 0,25 c.c. der 3 0/o Oxalsäurelösung.
2. VII. Sh. 15! » 0,3 c.c. der 1,5 %/o Natr. oxal. Lösung.

3. VII. 7 h. morgens wird der Frosch tot gefunden. Organe enthalten zahlreiche
Oxalatkrystalle, besonders schöne Bilder geben die Nieren und das Knochenmark.

Krystallform : Stäbchen einzeln und zu Drusen angeordnet.

Versuch 13.

Frosch. — 19. VII. 8 h. 15' morgens erhält ein mittelgrosser Frosch 0,2 c.c. freier
3 0/0 Oxalsäurelüsung subkutan.

20. VII. 9 h. 10! morgens 0,25 c.c. der 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

22. VII. ı h. mittags 0,3 c.c. freier 3 0/o Oxalsäurelösung.

23. VII. 7 h. nachm. 0.4 c.c. der 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

24. VII. 6h. » 0,45 C.C. freier 3 0/0 Oxalsäurelüsung.

25. VII. 7 h. morg. Frosch tot gefunden.

Mikroskop. Präparate’der Niere, Leber, Milz, vom Blut und Knochenmark werden
angefertigt. Die Niere enthält zahllose Krystalle in jeglicher bisher beobachteten Form,
ausgenommen Quadratoktaeler. Im Knochenmark : vereinzelte Krystalle von ovoider

Form mit Kern.

Versuch 14.

Normaler Frosch. — 15. V. wird cin normaler Frosch aus dem Wintervorrat des
Instituts getötet und seziert.

Anfertigung von Präparaten aus dem Blut, Magendarmkanal, Knochenmark und
mikrosk. Untersuchung derselben. Iım Blut finden sich deutliche Oxalatkrystalle in

Stabchenform (Fig. 1).

Versuch 15.

Normaler Frosch. — 16. V.5 h. Tötung und Sektion eines normalen Frosches. Im

Blut finden sich wiederum unverkennbare Oxalatkrystalle.

Versuch 16.
Normaler Frosch. — 17. V. 5 h. kleiner Frosch getötet und seziert. Diesmal finden
sich in der geschabten und auf die Objektträger sorgfältig verteilten Darmschleimhaut
kleine aber schön ausgebildete Krystalle in Stäbchenform und zwar in jedem beliebigen

Gesichtsfelle mehrere.

Versuch 17.

Normaler Frosch. — 18. V. 4h. Frosch getötet und seziert.
Die mikroskop. Untersuchung der angefertigten Präparate bestätigt den in

Versuch 14—16 mitgeteilten Befund.

236 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

Versuch 18.

Normaler Frosch. — ı3. VI. 7 h. nachm. normaler Frosch getötet. Sektion.
Anfertigung von Präparaten : Darm, Magen, Niere, Milz, Herzblut. Krystalle vor-
wiegend im Darm.

Versuch 19.

Normaler Frosch. — 18. VI. 5 h. 30’ nachm. mittelgrosser normaler Frosch getötet

und seziert. Untersuchung des Darms auf Krystalle positiv.

Versuch 20. !

Normaler Frosch. — 6. VII. 5 h. nachm. Tötung und Sektion eines mittelgrossen
normalen Sommerfrosches. Anfertigung von Präparaten : Blut, Leber, Milz, Magren,
Darm, Nieren, Knockenmark, Galle. Krystalle finden sich vereinzelt (besonders in Blut
und Darm) und werden entsprechend den frühern Beobachtungen durch Zusatz von

Essigsäure weder zerstört noch in der Form verändert.

Versuch 21.
Normaler Frosch. — 30. VII. 10 h. morgens ziemlich grosser normaler Sommer-
frosch getötet und seziert.
Blut, Knochenmark, Magen-Darmkanal, Leber, Milz, Niere werden mikroskopisch
untersucht. Es finden sich die bei den normalen Winterfröschen vielfach beobachteten

Krystalle.
Versuch 22.

Krôte. — 11. VI. ıı h. 20' vorm. erhält eine kleine Krüte ı c.c. 1,5 0/o neutr. oxals.
Natronlosung unter die Haut gespritzt. Um ı h. ist das Tier tot. Sektion. Im Herzblut
Krystalle (grosse konkav geformte Stäbchen und ausgezogene Plättchen ziemlich
zahlreich).

In den andern Organen wie Magen, Darm, Milz und im Knochenmark Krystall-

bildung gering.
Versuch 23.

Krote. — 11. VII. 3 h. 30/ nachm. Kleine Krôte. Injektion von 0,2 c.c. neutr.
1,5 °/o Natr. oxal. Lösung subkutan.

13. VII. ıı h. vorm. 0,25 c.c. neutr. 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

3 h. 30' Kröte tot gefunden und seziert.

Anfertigung von mikroskop. Präparaten aus dem Blut, Magen, Darm, Knochen-
mark, der Leber, Galle, Niere.

Mikroskop. Befund identisch mit dem in Versuch 22.

Versuch 24.
Normale Krôte. — 25. VI. 5 h. 20! nachm. Tôtung und Sektion einer mittelgrossen
normalen Kröte.
Mikroskop. Untersuchung von Blut etc. Der Befund bei der normalen Kröte in

Bezug auf kleine stäbchenfürmige Oxalatkrystalle ist dem beim normalen Frosch analog.

Ich fahre hier miteinigen weiteren Protokollen fort, diesich auf dievon
mir untersuchten Hühner beziehen und deren Besprechung später erfolgt.
Versuch 25.

Huhn (Gewicht 2520 gr.). — Vom 19g. April bis zum 17 Juli 1900 wird das Huhn mit
Pillen zu 0,05 neutr. oxalsaur. Natr. mit leicht löslichem Vehikel, welche ihm in den

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 237

Schnabel eingeführt werden, gefüttert. Begonnen wurde mit ı Pille pro dus. Die Anzahl
der Pillen allmählich auf 50 pro dos. gesteigert (17. VII).

Im April, Mai und Juni tägliche Pillenfütterung bei sonst gewöhnlicher stets sich
gleich bleibender Nahrung in.

Im April die Zahl der Pillen von ı auf 5 pro dos. gesteigert, im Maj von 5 auf ı2
und im Juni von ı3 auf 2ı. Im Juli wurde mit der Fütterung wiederholt ausgesetzt,
einmal wegen Erbrechen nach Einführung von go Pillen. Im übrigen vertrug das Huhn
die Pillen bis zuletzt gut.

Die Zahl der verfütterten Pillen betrug :

Im April 39 Pillen = 1,95 gr. neutr. oxals. Natr.

» Mai 275 » —13,75 » » » »
» Juni 506 » = 25,30 » » » »
» Juli 290 » = 14,50 » » » »
In Summa : 1110 Pillen =55,5ogr. » » »

Die grésste auf einmal verabfolgte Dosis : 50 Pillen = 2,50 neutr. oxals. Natr.

Vom 18. VII. an wurde mit der Fiitterung aufgehort und am 21. VII. das Huhn,
welches sich bis dahin ganz wohl befunden, getotet.

Das in Lösung von Natr. oxal. aufgefangene Blut gerinnt nicht. Seit Beginn der
Fütterung hat das Huhn um nahezu 800,0 gr. an Gewicht abgenommen.

Scktion : Makroskopisch bis auf eine ıkterisch gelb verfärbte Leber Alles normal.

In den mikroskopischen Präparaten von Blut, Galle, Knochenmark, Milz, Leber,
Pankreas, Kropf, Vormagen, Magen, Duodenum, Dünndarm, Blinddarm, Dickdarm,
Kloake, Eileiter lassen sich keine Oxalatkrystalle nachweisen; in der frischen Niere
dagegen finden sie sich zahlreich, desgleichen in den spater angefertigten Nieren-
schnitten. Die krystallinischen Drusengebilde der Niere erinnern an die in den
Nierenpräparaten von der Schildkrüte beobachtete Krystallform (Fig. 3). Während
die in frischem Zustande untersuchte Leber keine Krystalle aufwies, können in den
Leberschnitten kleine zum Teil ungeformte Krystallmassen entdeckt werden, jedoch.

nur in einigen wenigen Bezirken des Organs.

Versuch 26.
Huhn (Gewicht 1920 gr.). — Fütterung mit Pillen å 0.05 neutr. Oxals. Natr. vom
19 April bis zum 17 Juli 1900 in derselben Weise wie es bei dem Huhn in Versuch 25
geschah. Im Juli erhielt dieses Huhn etwas mehr Pillen als das erstere; ist während
der ganzen Fütterungszeit stets gesund gewesen.
Letzte Fütterung gleichfalls den 17. VII. (50 Pillen pro dos.)
Die Zahl der verfütterten Pillen betrug :

Im April 39 Pillen= 1,95 gr. neutr. oxals. Natr.
» Mai 255. M dd D » » »
» Juni 506 » ==25,30 » » » »
» Juli 353 » =1765 » » » »

In Summa: 1173 Pillen = 58,65 er. » » »

(1) Dieselbe bestand bei allen meinen Versuchshiihnern aus Gerste und andern
Getreidearten. |

238 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

26. VII: 3h. 45' nachm. subkutane Einspritzung von 5 c.c. der 1,5 0/o neutr.
Natr. oxal. Lösung.

27. VII. ro h. 45' morg. 8 c.c. der 1,5 0/o neutr. Natr. oxal. Lösung.

28. V1lI. scheint das Huhn sich nicht wohl zu fühlen, sitzt melancholisch auf der
Erde. Der Zustand bessert sich und

1. VIII. ıı h. 30' vorm. werden ihm 10 c.c. der Natr. oxal. Lösung unter die Haut
gespritzt; es erscheint deprimiert danach und macht einen kranken Eindruck.

4. VIII. rọ h. 30' morg. 14 c.c. Lösung subkutan. 12 h. 30' Tod.

Sektion : Makroskopisch keine auffallenden Veränderungen. Die Leber hat die
normale rötlich braune Farbe.

Mikroskopischer Befund : In der Leber. Galle und in allen Abschnitten des Darms
keine Krystalle aufzufinden. Das frische Nierenpräparat enthält schr zahlreiche und
grosse Drusen. Im Nierenschnitt sind die Krystalle bei weitem nicht so dicht gesäet,

ihre Drusen klein und ihr Sitz die gewundenen und gestreckten Harnkanälchen.

Aus den beiden eben mitgeteilten Versuchen (25 und 26) ist ersichtlich,
dass eine Vergiftung durch innerliche Eingabe von neutr. oxals. Natr. bei Hühnern
nicht zu Stande kommt. Trotz der grossen Menge des in 3 Monaten verab-
folgten Giftes (50—60 gr. pro Huhn) und der schr hohen Einzelgabe von
2,5 gr. waren an den Hühnern keinerlei Vergiftungserscheinungen zu
bemerken; das einmal beobachtete Erbrechen bei dem einen Huhn ist
nicht als solche aufzufassen, weil es auch bei normalem Futter vorkommen
kann, wenn zu grosse Mengen auf einmal in den Kropf gelangen.
Obgleich eine Vergiftung ernstlich angestrebt wurde, blieben die Hühner
gesund und stimmt diese Erfahrung mit der von KrouL (137) mitgetcilten
Thatsache überein, dass Vögel bei Vergiftungen mit Oxalsäure per os
überhaupt nicht krank werden (1),

Dassclbe lässt sich nach Kronı auch vom Oxamıd, einem Derivat oder
richtiger Amidosubstitutionsprodukt der Oxalsäure, sagen.

Dagegen hat auch Kronr schon die Beobachtung gemacht, dass eine
subkutanc Vergiftung mit tötlichem Ausgang durch Oxalsäure und ihre
Salze bei Vögeln sehr wohl möglich ist. Das Huhn in meinem Versuch
bedurfte keiner schr grossen Menge Gift dazu. 0,5 gr. in toto und 0,2 gr.
pro Dosi genügten um das Tier zu töten; dabei konnte beobachtet werden,
dass es sich nach jeder Einspritzung auch bevor die tötliche Dosis noch
erreicht war, recht unbehaglich fühlte und Vergiftungserscheinungen
zeigte. Somit scheint sich die subkutan applizierte toxische Oxalsäure-

Dosis für das Ifuhn innerhalb derselben Grenzen zu bewegen wie beim

(1) Nachtriiglich habe ich die Beobachtung gemacht, dass oxals. Natr. in sehr
grossen Dosen beim Huhn abführend wirken kann. Die Diarrhöc hält 2—3 Tage an,

scheint aber nicht konstant vorzukommen.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 239

Säugetier von entsprechendem Körpergewicht. Das ganz verschiedene
Verhalten bei Vergiftungen per os bedarf dagegen einer Erklärung und
berechtigt zu der Vermutung, dass entweder in den ersten Wegen der
Hühner sich genügend Kalk findet, um alle Oxalsäure sofort in oxalsauren
Kalk umzuwandeln und dadurch unresorbierbar und unschädlich zu
machen oder dass im Magendarmkanal des Iluhnes eine fermentative
Zerlegung des oxals. Natr. stattfindet, wodurch die Giftwirkung für den
Organismus anfgehoben wird.

Da in dem Kot der Tiere auch nach Eingabe von sehr grossen Dosen
Krystalle von Calciumoxalat mit Hilfe des Mikroskops kein Mal sicher
konstatiert werden konnten, schien es fast als ob die letztere Annahme die
richtigere wäre. Um darüber volle Gewissheit zu erlangen genügte aber
die mikroskopische Untersuchung allein nicht, es musste vielmehr eine
solche auf chemischem Wege erfolgen. Zu diesem Behufe wurde ein Huhn
in den Zwangsstall gesetzt und eine Portion seines normalen Kotes aufge-
fangen ; darauf wurden 40 Pillen zu 0,05 gr. = 2,0 gr. neutr. oxals. Natr.
an das Tier verfüttert und nun die in 3 Tagen angesammelten Exkremente
in 2 Portionen nach der Methode von Sar.kowski (218) untersucht. Dasselbe
geschah mit den vorhin erwähnten normalen Faeces.

Nach beendigter Untersuchung war ein sehr erheblicher Unterschied
zu bemerken : während der normale Kot ein klares Filtrat gab, hatte sich
in den beiden nach der Vergiftung aufgefangenen Kotportionen ein
reichlicher Niederschlag von oxalsaurem Kalk in amorphen und krystal-
Iinischen Massen ausgeschieden, dessen Oxalsäuregehalt quantitativ unge-
fähr der eingeführten Menge an Natr. oxal. entsprach.

Damit dürfte die an erster Stelle genannte Annahme bewicsen sein,
dass nämlich die Kalkmengen in den Verdauungswegen des Huhnes
hinreichen, um die eingeführte Oxalsäure in einen unlöslichen und für
den Organismus unschädlichen Zustand überzuführen.

Während der ganzen Zeit der Fütterung mit Pillen von oxals. Natr.
legten beide Hühner fleissig und ohne auszusetzen Kier. Die Zahl
derselben betrug von 19. IV. — 15. VII etwa 5o und verteilte sich auf
beide Hühner gleichmässig.

Da cs nicht uninteressant schien zu erfahren, ob die reichliche und
fortwährend gesteigerte Zufuhr von oxals. Natr. dem Körper Kalk entziehen
könne in der Weise, dass solches an den Eierschalen bemerkbar würde,
wurde eine bestimmte Anzahl Eier (je 9) aus der zweiten Hälfte der
Monate April, Mai und Juni einzeln abgewogen und von der Schale
befreit; die Schale selbst wurde bei jedem Ei gleichfalls abgewogen,
nachdem die Schalenhaut vorher auf's sorgfältigste entfernt worden war.

Arch. internat. de Pharmacodynamie ct de Therapie, vol VIVE 19

240 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

Addiert man die Gewichtszahlen der Eier und der Eierschalen und
dividiert die beiden Summen durch die Anzahl der Eier, so erhält man
folgende Durchschnittszahlen :

Gesammtgewicht des Eies: Gewicht der abgehäuteten Schale:

Im April: 55,1 gr. i 5,21 gr.
y: Mar: : 58,4 » 4,97 »
» Juni: 55,8 » 4,74 D

Aus diesen Zahlen ersieht man, dass die Eier vom Mai und Juni
schwerer sind als die April-Eier. Das Gewicht der Schale dagegen hat
vom April bis zum Juni entschieden abgenommen, am auffallendsten ist
die relativ dünne Schale bei den schweren Mai-Eiern. Ob diese Gewichts-
abnahme der Schale der Fütterung mit oxals. Natr. zuzuschreiben ist, lässt
sich nicht mit Sicherh:it behaupten; dazu ist die Zahl der abgewogenen
Eier zu gering, vor allem fehlen aber als Vergleich die Gewichtszahlen
von den Eiern eines normalen Huhns. Ich möchte also aus dem obigen
Versuch keine direkten Schlüsse ziehen, aber auftallend erschien mir der

Zahlenunterschied und darum der Mitteilung wert.

Versuch 27.

Normaler Hahn. — 30. VIT. wird cin Hahn, der im Stall des Instituts aus unbe
kannten Gründen umgekommen war und am Morgen des 30. VII. totgefunden wurde,
seziert. Die Organe erscheinen normal und in keiner Weise verändert. Behufs ver-
gleichender mikrosk. Untersuchung werden Jie Nieren, desgl. Leber und Milz in
Formalin und Alkohol gchärtet. Unter das Mikroskop gebracht erweisen sich die Nieren
frei von den in Versuch 25 un. 26 gefundenen Krystallen. Dieses gilt sowohl von der in
frischem Zustande auf dem Objektträger verteilten Niere, als auch von den Nieren-

schnitten nach Hartung des Organs in Formalin und Alkohol.

Es ist dieser Versuch wie alle mit normalen d. h. nicht durch Oxal-
säure vergifteten Tieren unternommenen lediglich ein Kontrollversuch. Er
soll darthun, dass das Auffinden von Oxalathrystallen bet Warmblütern nur nack
vorhergegangener Oxalsäurevergiftung gelingt, während bei einigen Kaltblütern
auch ohne Oxalsäurezufuhr in der Leiche Krystalle von Calciumoxalat
gefunden werden können.

Nach der subkutanen Vergiftung von Fréschen und Kröten und den
Erfahrungen, die ich mit meinen Versuchshühnern gemacht hatte, waren
mir 2 Landschild\réten (testudo greca), die ich hier erhalten konnte, als
Versuchsticre schr willkommen um so mehr als tiber die Wirkung der

Oxalsäure auf diese Reptilienart in der Litteratur nichts vorliegtin.

(1) Nachträgrlich habe ich das Citat einer Arbeit von HoWELL (119) aufgefunden. ın
welcher Schildkröten als Versuchstiere vorkommen. Es behandeln diese Versuche, wie aus

dem kurzen Referat zu ersehen ist, nur die Wirkung des Naty. oxal. auf die Innervation.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 241

Bekanntlich nehmen die Reptilien in der Systematik der Vertebraten
die Stelle zwischen den Amphibien und den Végeln ein, stchen aber,
obwohl sie Kaltblüter sind, als unterstes Glied der Amnioten den Vögeln,
mit denen sie z. B. die Art der Fortpflanzung durch Produktion grosser
dotterreicher, von einer Kalkschale umhüllter Eier, gemein haben, viel
näher. In Anbetracht dieser Verwandtschaft schien es mir von Interesse
zu konstatieren, wie die Schildkröte auf einen Vergiftungsversuch per os
reagiert, nachdem ich beim Huhn die Erfahrung gemacht hatte, dass
oxalsaures Natr. innerlich eingegeben ihm nichts schadet.

Zuerst wurde eine kleine Schildkröte subkutan vergiftet (Versuch 28)
und damit die Widerstandsfähigkeit dieses Tieres bei subkutaner Vergiftung
mit dem neutr. oxals. Natr. ermittelt. Die letale Dosis beträgt, bei subkutaner
Applikation, so weit ein Versuch darüber Aufschluss geben kann, für die
Schildköte : 0,00026 pro gr. oder 0,26 pro Kilogramm lebend Gewicht und ist
der proportionalen des Frosches ungefähr gleich.

In Versuch 2g begann ich mit der Verfütterung von kleinen Mengen
(0,012--0,05) neutr. Natr. oxal. in Pillenform an eine zweite bedeutend
grössere Schildkröte derselben Gattung. Die genannten Dosen erwiesen
sich als unschädlich und das Tier starb erst nachdem o,1 gr. als Einzelgabe
erreicht worden war. Somit reichten 0,0003 pro gr. resp. 0,37 pro Kilogr.
Tier hin, um die Schildkröte durch innerliche Eingabe von neutr. oxals.
Natr. zu töten und ist die innerliche letale Dosis von der subkutanen nicht
wesentlich verschieden.

Anders lagen die Verhältnisse, wie wir gesehen haben, beim Huhn.
Während die subkutan tötliche Dosis geringer war als bei der Schildkröte
(nur 0,16 pro Kilogramm) wurden innerlich 1,5 c.c. pro Kilogramm
Gewicht von den Hühnern noch gut vertragen.

Ueber den mikroskopischen Befund der Organe ist im Allgemeinen
nicht viel zu sagen. Er unterscheidet sich kaum von dem was über den
Frosch und die andern Tiere mitgeteilt worden ist. Einzelheiten über das
Auffinden von Calciumoxalatkrystallen findet sich in den Versuchsproto-
kollen, die ich nun folgen lasse.

Versuch 28.

Schildkröte. — 25. VII. ı2 h. wird einer kleinen (170 gr. schweren) Schildkröte

0,5 c.c. der 1,5 °/o neutr. Natr. oxals. Lösung subkgtan in's Bein gespritzt.

26. VII. 12 h. 45’ mittags Injektion von ı c.c. Natr. oxal.

27. VII. ı0 h. 45’ vorm. » Y I,5C.C. » »
28. VII. 10 h. 45! vorm. » D) 23C. Ð »
30. VII. 12 h. 30! mittags » D 3cec. » »

31. VII. 7 h. morg. wird die Schildkröte tot gefunden.,

242 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

Sektion und mikrosk. Untersuchung von Blut, Leber, Milz, Harn, Magendarm-
kanal, Niere. Alle Präparate enthalten Oxalatkrystalle zu Drusen angeordnet, besonders
zahlreich und schön ausgebildet sind die Krystalle der Niere (Fig. 3). Auch in der
Leber und der Milz recht zahlreiche Krystalle.

Beim Nierenpräparat war auffallend, dass in demselben vor dem Einbetten in
Canadabalsam gut ausgebildete Quadratoktaeder sich fanden, welche nach dem Zusatz

von Balsam verschwunden waren.

Versuch 29.

Schildkröte. — Eine Schildkröte von 265 gr. erhielt, nachdem Natr. oxal. bis 0,05
innerlich wiederholt von ihr gut vertragen worden waren, am 27. X. ıı h. vorm. eine
Pille (0,05 neutr. oxals. Natr.) in den Magen geschoben.

28. X. keine Wirkung.

29. X. 11 h. vorm. 2 Pillen in derselben Weise eingegeben.

30. X. früh morgens wird die Schildkröte tot vorgefunden.

Sektion : An den inneren Organen nichts Auffallendes. Bei der Besichtigung der
Magen- und Darmschleimhaut findet sich nur im Zwülifingerdarm eine angeätzte Partie,
aus welcher Schnittpräparate angefertigt werden sollen. Auch Niere und Leber werden
zum Härten in Formalin resp. Alkohol gelegt. Auf Objcktträger gestrichen und unter das
Mikroskop gebracht werden ausser der Niere und Leber auch mehrere Abschnitte vom
Darm, sowie das Blut und die Galle. In der letzteren können keine Krystalle entdeckt
werden, in den übrigen frisch angefertigten mikroskopischen Präparaten dagegen sind
Oxalatkrystalle vorhanden, aber weniger zahlreich als bei der subkutanen Vergiftung
(Versuch 28).

Besonders bezieht sich das auf die Niere. Die Zahl der Krystalle ist ungleich
geringer, auch vermisst man Drusen und Anhäufungen.

Von den angefertigten Schnitten enthalten nur die der Niere spärliche Krystalle:

ihre Form ist wenig ausgebildet und zum Teil finden sie sich als amorphe Gebilde.
Die Ergebnisse meiner Versuche 30—36 sind zum grossen Teil bereits
aus den Versuchsprotokollen ersichtlich. Anlässlich der Harnuntersuchung
auf Zucker wäre nachzutragen, dass dieselbe bei mir entgegen dem Berichte
von Krou. (137), welcher in Cap. I, Versuch III seiner Arbeit auch im
Kaninchenharn nach subkutaner Application von oxals. Natr. das unzwei-
felhafte Vorhandensein von Zucker durch die Gärungsprobe feststellte,
keine positiven Resultate gehabt hat. Der Harn von meinen chronisch im
Laufe cines Monats durch subkutane Einspritzungen vergifteten Herbı-
voren (Kaninchen in Vers. 3o und Meerschweinchen in Vers. 36) enthielt
keine reduzierende Substanz, wenigstens konnte eine solche durch vielfache
regelmässig vorgenommene Proben keineswegs konstantund mitSicherheit,

® z
sondern nur vorübergehend und undeutlich konstatiert werden (1).

(1) Diese Verschiedenheit der Resultate kann vielleicht dadurch erklärt werden
dass die Versuchstiere von KroHL anders als bei mir, z. B. mit schr reichlichen Mengen

von Milch, venährt wurden.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 243

Beim Igel kam nur einmal (Vers. 34) das Auftreten einer reduzierenden
Substanz im Harn nach der Vergiftung zur Beobachtung. Vorher war die
Probe negativ ausgefallen und so liegt denn in diesem Falle die Vermutung
nahe, dass die in Frage kommende Stoffwechselstörung die Reduktion
veranlasst hatte.

Zur Kontrolle durch die Gärungsprobe und Prüfung des Drehungs-
vermögens reichte die in der Blase des toten Tieres vorgefundene geringe
Harnmenge nicht aus.

Was den Indikangehalt im Harn betritft, so war er beim Kaninchen wie
beim Meerschweinchen weder normaler Weise noch auch nach vielfacher subkulaner
Einspritzung durch die Ogermaver'sche Methode nachzuweisen.

Dass man Indikanurie durch subkutane Einspritzung des neutr.
Natronsalzes der Oxalsäure künstlich erzeugen kann, ist neuerdings von
E. Harnack in Halle (110) betont worden. Auch für das Kaninchen giebt
Harsack an, dass er einmal eine schr starke Indigorcaktion durch zwei-
malige Injektion von neutr. Natr. oxal. hervorgebracht hat. Im übrigen
bezeichnet Harnack das Kaninchen, welches für die Ausscheidung von
Harnindikan wenig Neigung besitzt(1), als für solche Versuche unbrauchbar
und stützt seine Behauptung hauptsächlich auf die beobachtete Indikan-
vermehrung im Harn des Hundes nach subkutancr Injektion von Oxal-
säure in Form ihres ncutral. Natriumsalzes. Diese beim IIunde gemachte
Beobachtung dehnt sich nach meiner Erfahrung nicht auf den Igel aus,
bei dem normaler Weise Spuren von Indikan konstant vorzukommen
scheinen, jedoch nimmt der Indikangehalt nach Oxalsäurewirkung, wie ich
mich zu wiederholten Malen überzeugen konnte, nicht zu. Auf meinen
eigenen hierher gehörigen Versuche beim Hunde komme ich später zu

sprechen.
versuch 30.
Kaninchen. — Ein 1700 gr. schweres Kaninchen soll subkutan vergiftet werden. Das
Tier wird in einen Käfig gesetzt und erhält Grünfütter als Nahrung. Die erste Portion
Harn wird aufZucker untersucht. Ebenso cine zweite Portion vor der ersten Einspritzung.

Beide Zuckerproben fallen negativ aus.
18. V. 4 h. 15’ Injektion von 4 c.c. neutr. oxals. Natr. Lösung 1,5 0/o.
19. V. Tier munter, hat keinen Harn gelassen.
21. V. 7 h. Eine grössere Menge Harn wird aufgefangen. Sediment enthält grosse

Oxalatkrystalle, nicht zahlreich, auch Quadratoktaeder. Zucker- und Eiweissprobe

negativ.

(1) Vel. Rosin, Virchow's Arch., Bd. 123, p. 519, 1891, und Prvroscu, Dissert.

Konigsberg, 1877. — Beide Autoren citiert nach HaRNACK.

244 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCIIEEL

22. V. ı h. nachm. Injektion von 6 c.c. 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung. Danach ist das
Tier etwas unruhig und zittert am ganzen Körper, was jedoch sehr bald aufhört.

23. V. Harnuntersuchung auf Zucker fällt negativ aus. Im Sediment nur verein-
zelte Krystalle.

25. V. Untersuchung des Harns mit demselben Resultat wie am 23. V.

25. V. 5h. 45' nachm. Injektion von 8 c.c. 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

27. V. Harnuntersuchung : Zuckerprobe negativ.

28. V. 5h. nachm. Injektion von ıo c.c. 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

29. V. Harnuntersuchung : Zuckerprobe negativ. Im Sediment ziemlich zahlreich
OQuadratoktaeder und andere Krystalle.

30. V. 5h. 15! nachm. Injektion von ı2c.c. 1,5 0/o Natr. oxal. Lösung.

31. V. Harnuntersuchung : Zucker- und Eiweissprobe negativ ; schön ausgebildete
Oxalatkrystalle im Sediment.

31. V. 3h. 45! nachm. Injektion von 14 c.c. derselben Lösung.

1. VI. Mikroskopische Untersuchung des Harnsediments : Oxalatkrystalle, keine
Cylinder. Harnuntersuchung : Da die Trommersche Probe halbwegs positiv ausfällt,
wird sie durch die Gährungsprobe kontrolliert. ;

6 h. Aufstellung der Gährungsröhrchen.

8 h. hat sich ein minimales Bläschen gebildet, welches am nächsten Morgen 7 h.
jedoch nicht grösser geworden und das Vorhandensein von Zucker jedenfalls in Frage
stellt.

Indikanprobe negativ.

8. VI. ı2 h. ı5' mittags. Intraobdominale Injektion van 16 c.c. 1,5 0/o neutr. oxals.
Natr. Lösung.

g. VI. Oxalkrystalle im Harnsediment sehr zahlreich.

ıı. VI. ı2 h. 15’ Injektion von 8 c.c. derselben Lösung.

_12. VI. Harnuntersuchung : Zucker- und Indikanprobe negatıv. Krystalle zahlreich.
© 13. VI. Injektion von 20 c.c. derselben Lösung. | |

14. VI. Harnuntersuchung : Zucker- und Indikanprope negativ. Krystalle.

15. VI. Harnuntersuchung : Resultat wie am 14. VI.

Das Tier fühlt sich ganz wol, frisst mit Appetit; an der Haut finden sich wunde
Stellen. |

19. VI. roh. 45’ Injektion von zo c.c. einer 2 0/o Natr. oxal. Lösung. Alsbald tritt
eine töxische Wirkung ein und ıı h. 5’ ıst das Tier tot.

19. VI. Sektion : Am Abdomen kleine Knötchen. Eiterherde infolge der intra-
abdominalen Injektionen. Nieren vergrössert. Harnblase mit Harn gefüllt, welcher
zahlreiche Krystalle enthält.

Frisch unters Mikroskop gebracht und untersucht werden das Blut, Knochenmark,
die Galle, Leber, Milz, Niere, Nebenniere, geschabte Schleimhaut vom Magendarmkanal:
überall sind Krystalle deutlich sichtbar, zum Teil finden sie sich sogar sehr zahlreich.

Gefrierschnitte von der Niere enthalten zahlreiche Drusen, ebenso geben die in
Formalin und Alkohol gehärteten Schnitte ein charakteristisches Bild von zu Drusen
angeordneten ungemein zahlreichen Oxalatkrystallen in den Nierenkanälchen. Vun den
mit Eosin resp. Haematoxylin gefarbten Dauerpräparat der Niere wurden zwei

Zeichnungen in Aquarell angefertigt (Fig. 5 und 6).

OXALSÂURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 245

In den Leberschnitten sind Krystalle unzweifelhaft vorhanden, obwohl ihre Zahl
nicht sehr gross ist.

Versuch 31.

Igel. — 9. VI. ı2 h. wird einem Igel von c. 699 gr. Gewicht, der nicht mehr ganz
lebensfahig zu sein scheint, eine subkutane Injektion von 10 c.c. 1,5 o'o neutr. Natr.
oxal. Lösung gemacht. Die Wirkung tritt sehr rasch ein, beginnende Zuckungen an den
Extremitäten. Bald wird auch die Atmung langsamer, tief und thorakal.

Um die Harnsekretion anzuregen werden dem Tier mehrere Pravaz'sche Spritzen
0.8 0 o physiologischer Kochsalzlösung appliziert. 1 h. ist das Tier tot.

Sektion : Organc zeissen keine patholog. Veränderungen, die Harnblase wird
gefüllt vorgefunden. Der aus ihr entleerte IIarn enthält zahlreiche Oxalatkrystalle, auch
Sargleckelkrystalle und typische Cylinder.

Mikrosk. Präparate von Leber, Milz, Mayen, Darm, Niere, Uterus.

Hartung in Formalin und Alkohol von Niere, Leber, Milz.

Harnuntersuchung : Eiweissprobe füllt positiv, Zuckerprobe negativ aus.

Das entleerte Blut verinnt nicht.

Im frischen Nierenpräparat vereinzelte Krystalle; kleine quadratische Säulen,
auch konnten Ouadratoktaeder deutlich geschen werden; in den Nierschnitten die Zahl

der Krystalle noch geringer; sonst überhaupt keine zu entdecken.

Versuch 32.

Ige. — 11. VI. 11h. 15! vorm. erhält ein munterer kräftiger Igel von 800 gr.
Gewicht eine subkutane Einspritzung : 8 c.c. ı 0/0 Lösung freier Oxalsäure. Sehr bald
fangt das Gift an zu wirken. Es stellen sich Trismus und tiefes Atemholen ein.

11 h. 40' also nach 25 Min. Tod.

Scktion : Befund der Organe bietet nichts Abnormes. Die Harnblase gefüllt. In
den Herzkammern finden sich Blutgerinnsel, was bei dem mit neutr. oxals. Natr.
vergifteten Igel (Versuch 31) nicht der Tall war.

Härtung von Präparaten der Niere, Leber, Mılz in Formalin und Alkohol bchufs

mikrosköpischer Untersuchung.
Eine geringe Anzahl von Krystallen fand sich nur in den Nierenschnitten.

versuch 33.

Igel. — 15. VI. 4 h. 35! nachm. bekommt ein gesunder 700 gr. schwerer Igel 3 c.c.
1% freie Oxalsäurelösung subkutan eingespritzt. N

16. VI. Igel ganz munter, hat aber keinen Harn gelassen.

17. und 18. VI. fühlt sich der Igel wol, ist sogar übermütig. Der in sehr geringer
Menge entleerte Harn ist zu verunreinigt um untersucht werden zu können.

19. VI. 8 h. 50' morg. Injektion von 5 c.c. derselben Lösung.

Nach einer halben Stunden ist das Tier krank und um 11 h. tot.

Sektionsbefund wie in Versuch 32.

Harnblase leider leer.

Nieren, Leber und Milz in Formalin und Alkohol gehartet.

In den Schnittpräparaten der Niere Krystalle zahlreich, meist zu kleinen Drusen
zusammengefügt, auch schön ausgebildete Sanduhrformen. überhaupt die sphärische

Form häufig.

246 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

In einem bei der Sektion angeatzt vorgefundenen Darmabschnitt, welcher vleich-

falls in gchärtetem Zustande untersucht wurde, keine Krystalle nachweisbar.

Versuch 34.

Igel. — 21. VI. 9 h. morg. werden einem grossen Igel von 1000 gr. Gewicht, 6 c.c.
einer 1,5 0/o neutr. Natr. oxal. Lösung unter die Haut gespritzt.

10 h. 30' keine Vergiftungserscheinungen, nur eine auffallende Neigung zu Schlaf.

12 h. wird das Tier in seinem Käfig tot vorgefunden.

Sektion : Die Organe, darunter auch das Gehirn makroskopisch durch nichts
auftallend.

Harnblase gefüllt und findet sich bei der chemischen Untersuchung eine redu-
zierende Substanz im Ilarn, was vor der Einspritzung der Natr. oxal. Lösung nicht der
Fall war.

Der vor der Vergiftung in Spuren vorhandene Indikangehalt hat nach derselben
nicht zugenommen.

Formalin- und Alkoholhärtung von Leber, Milz und Niere.

Mikroskopischer Befund : Die in frischem Zustande untersuchten Präparate
enthalten nichts bemerkenswertes, nur in der Niere zahlreiche kleine Drusen. In der
gehärteten Niere die Krystalle etwas geringer an Zahl, zum Teil amorphe Gebilde,
jedoch auch zierliche quadratische Säulen, welche als Stäbchen von ausserordentlich
regelmässigen Umrissen zu sehen sind.

In einem der Leberschnitte findet sich eine Stelle, an der sich grosse Krystalle
angehäuft haben; ihre Form erinnert an die in der Kaninchenniere (Versuch 30) so
überaus zahlreich vorhandenen Calciumoxalatkrystalle. |

Versuch 35.

Normaler Igel. — 13. VII. Sektion eines wetôtcten normalen Ivels.

Mikrosk. Untersuchung der frischen Präparate von Knochenmark, Galle und
Harnsediment fällt ın Bezug auf das Vorhandensein von Oxalatkrystallen negativ aus.
Leber, Milz nd Niere werden ın Formalin und Alkohol gehiirtet.

Die mikroskopischen Schnitte enthalten ebenfalls keine Krystalle.

Der Harn auf Zucker geprüft reduziert etwas. Der Indikangehalt minimal.

Versuch 36.

Meerschweinchen. — Ein Meerschweinchen von 498 gr. Gewicht soll subkutan mit
neutr. oxals. Natr. vergiftet werden und erhält:

5. VII. 5h. nachm. 1 c.c. 1,5 0/0 neutr. Natr. oxal. Lösung eingespritzt.

6. VII. morg. findet sich trüber Harn im unterstellten Gefäss, welcher etwas
reduziert und kein Indikan enthält.

6. VII. 4 h. 15’ nachm. Injektion von ı c.c. derselben Lösung.

7. VII. Harn reichlich, sehr trübe, reduziert schwächer als am Tage vorher,
indikanfrei.

9. VII. Im Harnsediment Krystalle enthalten, auch Quadratoktaeder ziemlich
reichlich.

9. VII. 3 h. 30’ nachm. Injektion von 1,5 c.c. derselben Lösung.

10. VII. Im Harnsediment zahlreiche Oxalatkrystalle. Die Trommersche Probe

fällt undeutlich reduzierend aus. Indikanprobe negativ.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 247

11. VII. ro h. 30' vorm. Injektion von 1,5 c.c. derselben Lösung.

12. VII. zahlreiche Krystalle im Harnsediment.

13. VII. 11 h. vorm. Injektion von 1,5 d.c. derselben Lösung. |

16. VII. Zuckerprobe negativ, desgl. Indikanprobe.

» » 4h. nachm. Injektion von 2 c.c. derselben Lösung.

18. VIL. 3h. go! » » Ð 2,5C.C. » »

19. VII. Krystalle im Harnscdiment vorwiegend in Form grösserer Stäbchen.

20. VIL. 4h. nachm. Injektion von 3 c.c. derselben Lösung. Vorher Harnunter-
suchung. Harn indikanfrei, reduziert etwas; im Sediment viele Krystalle, wenig und
auffallend kleine Quadratoktaeder.

24. VII. 3h. 30' nachm. Injektion von 3,5 c.e. derselben Lösung.

26. VIL. 4h. 15! » » » 4 c.c. 1,5 0", neutr. Natr. oxal. Lösung.

28. VII. 4h. » » D 4,5C.C. V » » » »

29. VII. Harnuntersuchung | Mikrosk. zahlreiche Krystalle.

30. VII. » | Zucker- und Indikanprobe negativ.

» » 12h. 30! mittags Injektion von 5 c.c. derselben Lösung.

1. VIII. rh. » » » 6 » » »

Vorher Harnuntersuchung mit demselben Resultat wie am 29. und 30. VII.

3. VIII. 12 h. 30’ mittags. Injektion von 8 c.c. derselben Lösung.

» » 3h. 32'nachm. wird das Tier tot gefunden, nachdem es schon gleich
nach der Einspritzung sich unbehaglich gefühlt und krank schien.

Sektion : An den Organen makroskopisch nichts Abnurmes wahrzunchmen. In
der Blase findet sich etwas Harn, dessen Sediment ein mikroskopisches Präparat mit
schönen Krystallen liefert. Zucker- und Indikanprobe fällt negativ aus.

Mikroskopische Untersuchung der frischen Präparate : Indem Blut, Knochenmark,
der Galle, Schleimhaut des proc. vermicularis, Nebenniere und Milz Vorhandensein
von Krystallen unsicher. Die Schleimhaut des Magens enthält ziemlich viele, die des
Dünndarms wenige, aber deutliche Stäbchen. In der Dickdarmschleimhaut Krystalle
zahlreich auch zu Sternchen gruppiert und in Drusenform. Im Lungenparenchym finden
sich Krystalle in grösserer Anzahl, in der Leber spärlich.

Die meisten Calciumoxalaäatkrystalle ın der Niere enthalten ; (Drusen, mannigfaltige
Ovoidformen u. a.).

Schnittpräparate der Niere : ungemein zahlreiche Krystallgebilde in zierlicher Gruppierung.

Leberschnitte : geringfügige, aber deutliche Krystallbildung. Unsicher ist dieselbe

ın den Dauerpräparaten der Milz und Nebennicre.

Hieran schliesst sich das Versuchsprotokoll von dem Hunde, der

auf p. 243 erwähnt wurde.

Versuch 37.

Hund. — 1. XI. 6 h. 3o' nachm. erhält ein Hund, 8000 gr. schwer, 4 c.c. einer 30/o
Oxalsäurelösung subkutan injiziert, nachdem sein IIarn vorher auf Zucker und Indikan
untersucht worden war. Es wurde die Kupfersulfatlösung minimal reduziert und das
Chloroform färbte sich durch den Indigofarbstoff schwach blau.

Der nach der Injektion gelassene Harn wird aufgefangen.

2. XI. Die Reduktion und der Indikangchalt des Harns haben etwas zugenommen,

248 EDUARD Vv. VIETINGHOFF-SCHEEL

Eine zweite Harnprobe von demselben Tage reduzierte nach mehrstündisem Stehen
ziemlich stark, reagierte aber auf die Gärungsprobe negativ.

3. NI. derselbe Harnbefund.

4- XE fallt die Trommersche Probe negativ, die Obermayersche Indikanprobe
deutlich positiv aus.

S. Xl. ıı h. 50' vorm. Injektion von 6 c.c. derselben 3 06 Oxalsäurelösung ; vorher
Untersuchung des Harns mit demselben Erfolge wie am 4. XI.

lHarnuntersuchung 4 Stunden nach der Injektion : Reduktion vollzieht sich nicht.
Indikangehalt geringer als vor der Vergiftung.

9. XI. 9 h. morg. reduziert der IJarn ziemlich stark, wie durch mehrfache Wieder-
holung der Trommerschen Probe konstatiert wird. Die Indikanprobe fällt durchaus
positiv aus und ist der Indikangehalt gegen früher entschieden vermehrt.

9. XI. 3 h. nachm. dasselbe Resultat der HHarnuntersuchung. Es werden Gärungs-
röhrchen aufgestellt, doch kommt eine Gärung des Harns bis zum nächsten Morgen

nicht zu Stande.
14. XI. reduziert der Harn nicht mehr und ist der Indikangehalt erheblich zuruck-

geyanıren.

Der negative Ausfall der Gärungsprobe beweist, dass die reduzierende
Substanz, welche nach Oxalsäurevergiftung im Harn aufzutreten pflegt
\Korert und Küssxer (133), SARGANECK (221), KROHL (137), NEUBERG (172),
und welche auch im gegebenen Falle nicht ausgeblieben ist, kein Zucker
ist. Dagegen legt sie die Vermutung nahe, dass es sich um Glukurensäure,
welche als intermediäres Stoffwechselprodukt im Harn auftritt und die
Kupfersalze ebenfalls reduziert, handeln könnte. Zum Nachweis von
Glukuronsäure ist die von E. FıiscHer(t) zuerst beschriebene Phenvlhy-
drazinreaktion von II. TinerFreiver(2) etwas modifiziert worden. Diese
Phenylhvdrazinprobe nach den Angaben TinERFELDER’S fiel bei dem in
Frage kommende Hundcharn positiv aus, indem sich grosse Mengen von
gelb ausschenden krystallinischen Nadeln mikroskopisch feststellen liessen.

Da aber, wie neuerdings von MAYEr®) in einer Publikation über die
Phenylhydrazinverbindungen der Glukuronsäure nachgewiesen worden
ist, dass Phenylhydrazin für die Identifizierung von Glukurensäure
unbrauchbar ist, war der positive Ausfall im gegebenen Falle nicht
ausreichend.

Es wurde eine andere klinisch in Detracht kommende Probe gemacht,
die von Sarkowssıla) und Bıusentnar'5) zum Nachweis von Pentosen

(1) Ber. d. chem. Gesellsch., Bd. 17, 1884, p. 579.

(2) Zeitschr. f. physiol. Chemie, Bd. 11, 1887, p. 305.

(3) Zeitschr. [. physiol. Chemie, Bd. 29, 1900, p. 50.

(4) Zeitschr. f. physiol. Chemie, Bd. 27, 1509, p. 514.

(5; Zeitschr. f. klin. Med., Bd. 37, 184yy.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 249

im Harn cingeführte Orcinreaktion. Sie fiel negativ aus, was nach
Sarkowskı für das Nichtvorhandensein von freier Glukuronsäure sprechen
würde, dagegen für das Fehlen der gepaarten Glukuronsäuren nicht
beweisend ist, da diese die Orcinreaktion im Harn undeutlich oder gar
nicht geben.

Die Ucberführung in die Bromphenylhydrazinverbindung, cine
Probe, welche von Neugerc (1) zuerst angegeben wurde und zur Zeit als
der sicherste Nachweis, ob Glukuronsäure vorliegt oder nicht, anzuschen
ist, konnte nicht vorgenommen werden, da das Bromphenylhydrazin kein
Handelspräparat ist und trotz mehrfacher Bemühungen rechtzeitig nicht
beschafft werden konnte. |

Aus diesem Grunde musste die Fortführung des Versuches mit dem
Hunde abgebrochen werden noch bevor das letzte \Vort über die fragliche
Glukuronsäure im Harn nach Oxalsäurevergiftung gesprochen war.

Was die /Indikanvermehrung im Harn nach Vergiftung mit O.xalsäure
betrifft, so ist aus dem Versuchsprotokoll vom Funde ersichtlich, dass eine
solche thatsächlich beobachtet wird.

Die Versuche 33—42 wurden mit Mäusen und Schnecken (Spez. Arion
empiricorum) angestellt. Bei Experimentalversuchen sind diese Tiere
bisher im ganzen wenig benutzt worden, die Schnecke soviel ich weiss,
überhaupt noch nicht. Die der Maus nahe verwandte Ratte diente KogerT
und Küssner (133) ausnahmsweise als Versuchstier. Mit der Maus selbst
scheint nur ALMEN (32) Versuche gemacht zu haben und zwar waren
gerade diese Versuche dazu angethan der Onsum’schen Ansicht, welche als
Todesursache bei Oxalsäurevergiftung Thrombose der Lungenarterien
durch das im Blute sich bildende Kalkoxalat bezeichnet, als Stütze zu
dienen. ALMÉN fand die Lunge mit oxals. Ammon. vergifteter Mäuse
blutig infiltriert und im Fibringerinns.| der Lungenarterie Krystalle von
oxals. Kalk eingeschlossen.

Es scheint jedoch ein solcher Befund nicht konstant vorzukommen, wenigstens
nicht in so charakteristischer Weise, denn, als ich die Lungengewebe
meiner beiden subkutan vergifteten Mäuse mikroskopisch untersuchte,
liessen sich Ärystalle im Lungenparenchym unzweifelhaft feststellen, aber von einer
makroskopischen Veränderung konnte ich nichts bemerken. Ein schönes mikrosko-
pisches Bild bot die Niere der Maus : zahlreiche und sehr zicrlich
angenrdnete Drusengebilde aus Stäbchenkrystallen bestehend, auch

Plättchen zu Rosctten gruppiert (Fig. 4).

(1) Ber. d. chem. Gesellsch., Bd. 32, 1899, Hit. 13.

250 EDUARD Vv. VIETINGHOFF-SCHEEL

Die Widerstandsfähigkeit der Mäuse gegen das Gift ist eine schr
geringe : 0,002—0,004 gr. subkutan reichen hin um eine mittelgrosse
Maus zu töten.

Meine beiden Versuchen die Schnecke durch neutr. Natr. oxal.
subkutan zu vergiften weisen in Bezug auf die letale Dosis eine grosse
Verschiedenheit auf.

Während in Versuch 40 bei einer Schnecke von 15 gr. Gewicht schon
0,01 hinreichte um das Tier nach zweimaliger Applikation in ca. 40 Stunden
zu töten, brauchte eine 21 gr. schwere Schnecke (Vers. 41) die mehr als
siebenfache Dosis dazu (0,075) um in 24 Stunden vergiftet zu werden.

Eins glaube ich aus den beiden Versuchen folgern zu können, nämlich
dass die als neutrales Salz eingespritzte Oxalsäure auf den Organismus der Schnecke
langsam einwirkt und ganz allmählich in demselben zur Resorption gelangt.
Daher eine akute Vergiftung, wenn auch nicht ganz ausgeschlossen, so
doch schwerer zu Stande kommt, als es sonst der Fall ist.

Calciumoxalatkrystalle liessen sich weder bei der normalen, noch bei der
vergifteten Schnecke nachweisen. Dieses Tier wandelt also entweder die Oxalsäure
um oder scheidet sie rasch wieder aus.

Nachstehend die Mitteilung der Versuche selbst :

versuch 38.
Maus. — 3. VII. 4 h. 45’ nachm. erhält eine kleine weisse Maus 0,2 c.c. 1,5 o'o
Natr. oxal. Lösung subkutan. Bleibt gesund.
4. VIL.5h. 30’ nachm. Injektion von o,2 c.c. derselben Lösung.
» » 6h. 30! » wird die Maus tot gefunden und seziert. Makroskopisch
erscheinen die Nieren schr erheblich vergrössert.
Mikroskopisch finden sich im Blut und in der Lunge Oxalatkrystalle (Stäbchen)

und in der Niere charakteristisch ausgebildete sehr zahlreiche Drusen.

Versuch 39.

Maus. — 11. VII. 3h. 30! nachm. Injektion von 0,2 c.c. 1,5 0/0 neutr. oxals. Natr.
Lösung einer mittelgrossen weissen Maus unter die Haut.

13. VII. ıı h. vorm. Injektion von 0,25 c.c. derselben Lösung.

16. VII. 12h. mittags » » 0,4 » » »

» » 3h. nachm. Maus tot.

Sektion : Die Nieren etwas weniger vergrössert als in, Vers. 38. Mikroskopisch
finden sich im Blut und in der Lunge Stäbchen von Oxalatkrystallen, in der Niere

Drusen. Im ganzen dasselbe Bild wie bei der ersten Maus.

versuch 40.
Schnecke. — Einer Schnecke von ca 15 gr. Gewicht werden den
15. VIII. 2h. 30! nachin. 0,3 c.c. neutr. oxals. Natr. subkutan injiziert.
16. VITE. 4h. » Injektion von 0.4 c.c. Natr. oxal.

17. VILL. morg. wird die Schnecke tot gefunden,

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 251

Sektion : Präparate vom Hepato-Pankreas, vom Excretionsorgan, von der Schleim-
drüse, dem Fett, sowie die Schleimhaut des Darmtraktus werden mikroskopisch

untersucht.
Versuch 41.

Schnecke. — 22. VIII. 8 h. 40' morg. subkutane Applikation von r c.c. 1,5 o/o Natr.
oxal. Lösung einer grossen 21 gr. schweren Schnecke.

. VIII. 4h. 45' nachm. Injektion von 1 c.c. einer 2 0/o Natr. oxal. Lösung.
22. VIII. 8 h. 30' ab. Injektion von 2 c.c. der 20/0 Lösung.
23. VIII. Die Schnecke wird am Morgen tot gefunden.

Sektion und Anfertigung mikroskopischer Präparate wie in Versuch go.

Versuch 42.

Normale Schnecke. — 22. VIII. ı2 h. mittags kleine Schnecke (Gewicht 10,0 gr.)
wird in Formalin getötet und hierauf seziert.
Anfertigung von mikrosk. Präparaten (IIcpato-Pankreas, Darmtraktus, Excretions-

organ etc.)

Ich beschliesse dieses Kapitel mit einer kurzen Mitteilung meiner
Erfahrungen, die ich bei g Tierarten in Bezug auf ihre Widerstandsfähigkeit
gegen das neutr. Natr. oxal. gemacht habe.

Im Allgemeinen lässt sich sagen, dass die niedern Tiere widerstands-
fähiger sind als die höher organisierten, daher steht die Schnecke obenan ;
sie verträgt fast viermal so viel als der Frosch, dessen Verhältnis der letalen
Dosis zum Körpergewicht ungefähr das gleiche ist wie bei der Schildkröte.

Unter den untersuchten Warmblütern vertrug das Meerschweinchen am
meisten, etwas weniger das Kaninchen; beide kommen dem Frosch und der
Schildkröte ziemlich nahe. An das Kaninchen reiht sich das Huhn an;
es verträgt etwa halb so viel als die Schildkröte. Als recht empfindlich
erwies sich die Kröfe,; sie brauchte nur 1/3 der letalen Dosis des ihr nahe
verwandten Frosches. Gleichfalls zu den wenig widerstandsfähigen Tieren
gehört der Igel, der in verhältnissmässig kurzer Zeit dem Gifte erliegt,
während man es z. B. dem Kaninchen und Meerschweinchen bei nicht zu
plötzlicher Steigerung der Dosis durch viele Wochen hindurch subkutan
applizieren kann.

An letzter Stelle ist die Maus zu nennen, indem sie pro ıo gr. Tier
berechnet fast neunmal weniger als der Frosch und achtmal weniger als
das Meerschweinchen braucht, um vergiftet zu werden.

Ich habe mich darauf beschränkt die Tiere der Reihe nach aufzuzählen
und davon abgesehen das Verhältnis der tötlichen Giftmenge zum Körper-
gewicht in Zahlen auszudrücken,

252 EDUARD Vv. VIETINGHOFF-SCHEEL

II. — UEBER DEN EINFLUSS DER OXALSÄURE AUF SPROSSPILZE, NIEDERE

MIKROORGANISMEN, RÖHERE PLANZEN.

Die Beobachtung von Lorew (144), dass die Oxalate für niedere Pilze
nicht giftig sind und dass z. B. Sprosshefe durch sie weder abgetötet, noch auch in
ihrer Gärungsfunktion gestört wird, kann ich durch 2 eigene Versuche, welche
ich anstellte noch bevor ich die Loew’sche Arbeit im Originaltt) erhalten
hatte, bestätigen, Die betreffenden Versuche sind weiter unten mit den
erhaltenen Prozentzahlen, deren geringen Schwankung keine Bedeutung
beizumessen ist, mitgeteilt.

Gleichfalls von Lorw ist die Wirkung der oxalsauren Salze auf niedere
Lebewesen, wie Asseln, Rotatorten, Wassermilben, Infusorien, Flagellaten u. A.
geprüft worden. Da cine Kultur zweier Species von Geisseltierchen mir
im Institute zur Verfügung stand, habe ich einige ähnliche Versuche mit
ihnen machen können. Dabei liess sich feststellen, dass diese Flagellatenarten
gegen das neutrale Natriumsalz der Oxalsäure einigermassen widerstandsfähig sind.
In ciner Concentration von 1°/,starben sie erst im Laufe von ca 24 Stunden
ganz ab. In einer Lôüsung von 0,75 0% daucrte das völlige Absterben
einmal mehrere Tage. Der Aufenthalt in einer Natr. oxal. Flüssigkeit von
0,1—0,2 °/u scheint gar keinen Einfluss auf sie auszuüben.

Loew giebt die Zahlen fiir die Flagellaten niedriger an.

Nach ihm sterben sie in einer 0,5 °/, Lösung von neutralem
oxalsaurem Kali oder Natron schon nach 15 Stunden ab. Das ist ein sehr
erheblicher Unterschied und klingt fast wie ein Widerspruch wenn man
aber in Betracht zicht, dass es diverse Flagellaten-Familien giebt, unter
welchen sich zahlreiche Varianten finden und ihre Grösse insonderheit
sehr verschieden sein kann, so braucht es keiner zu sein. Es sind wohl
beide Angaben richtig und weisen bloss darauf hin, dass die Beobachtungen
von Loew und von mir sich auf verschiedene Species dieser Protozoengattung
bezichen.

Gelegentlich der Auffindung von zahlreichen Balantidien im Magen-
darmkanal eines meiner Versuchsfrösche wurde die Giftigkeit des Natr.
oxal. für diese Darmprarasiten zu konstatieren versucht. Die Beobachtung
ergab, dass das Balantidium coli in einer 1,5 0% Lösung mehrere Stunden
zu leben vermag. Erst etwa 6-8 stündiges Verweilen in 1,5 0/o Natriunı-

oxalat-Flüssigkeit tötet alle vorhandenen Exemplare dieses Parasiten ab.

(1) Ein kurzes Referat derselben findet sich bei NEUBERG (172) p. 10, 15 und in
einem Aufsatz von HUsrmanN (122) : « Oxalsäure » in EULENBURG'S Realencyklopadie,

Bl. in.

OXALSÂURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 253 |

Dass Oxalate auf höhere Pfansen giftig emwirken, hat Loew an der
Zwiebel beobachtet (1). Mein diesbezüglicher Versuch mit der Zrbse ergiebt,
dass die schädigende Wirkung auf das Wachstum dieser Pflanze sich nach etwa
68 Stunden deutlich zeigt. Die Speisung des Nährbodens mit einer stärkeren
Lösung wird diese Wirkung wohl in noch bedeutend kürzerer Zeil zu wege
bringen. Jedenfalls ist mit meinem Versuch ein weiterer Beweis gelicfert,
dass die Oxalsäure und Ihre löslichen Salze für die höher organisierten Pflanzen ein
sie schädigendes und vernichtendes Gift sind, wofern sie nicht durch Bindung
an Calcium unlöslich und dadurch unschädlich gemacht werden können.
Nur einige wenige Pflanzengattungen wie Oxalıs und Rumex machen
von diesem Gesetz eine Ausnahme, indem sıe auch lösliche Oxalate in

beträchtlichen Mengen, in ihren Geweben zu ertragen vermögen.

Versuch 1.

4. V. 4 h. nachm. wird 1,9 gr. Traubenzucker in 90 c.c. aq. fontan. + ro c.c.
Hundeharn gelöst. Nach Zusatz von etwas Hefe wird ‚lie ganze Mischung ın 2 Portionen
(a und 5) geteilt. Zusatz zu Portion a) 5 c.c. 1,5 %fo neutr. Natr. oxal. Lösung und zu
Portion b) 5 c.c. physiol. Kochsalzlösung (0,8 0/0). Es kommen die beiden Portionen in
2 Gärungsröhrchen, welche mit IIg-Verschluss versehen nnd in die Wärme (Wasserbad
von 370) gestellt werden. Am nächsten Morgen lassen sich an den Gärungsröhrchen
folrende Procentzahlen ablesen :

Gärungsröhrchen I (Portion a) 0,84 °/o

» II (Portion b) 0,72 9/0

Versuch 2.
21. V. wird genau in derselben Weise wie Gärungsversuch ı. ausgeführt, nur dass
die Lösung des Traubenzuckers in Aq. fontan. allein, ohne Zusatz von Harn geschieht.
Procentzahlen am nächsten Morgen :
Gärungsröhrchen I (oxals. Natr.) 0,84 0/0

» II (Kochsalz) 0.89 9/0

Versuch 3.

8. V. 3 h. nachm. werden 2 Schälchen (a und b) mit Darminhalt vom Frosch,
welcher den Parasiten « Balantidium coli »enthält, aufwestellt. Schälchen a) erhält einen
Zusatz von etwas Rohrzuckerlusung. Schalchen 4) die gleiche Menge der 1,5 0/o neutr.
oxal. Natr. Lösung.

8. V. 7 h. nachm. werden in beiden Schälchen lebende Parasiten unter dem
Mikroskop aufgefunden. Im Schälchen 6) (vergiftet) beginnen die Balantidien abzu-
sterben.

9. V. enthält das Schälchen a) noch lebende Parasiten; in Schälchen 5) sind sie
bereits alle tot.

10. V. In beiden Schälchen abgestorben.

(1) Vgl. auch SCHIMPER (225).

254 EDUARD Vv. VIETINGHOFF-SCHEEL

Versuch 4.

4. V. 4h. 15) nachm. werden in einer faulig riechenden gelblich-grinen Flissizkeit
vorhandene Geisseltierchen beobachtet. Es finden sich 2 Arten darin. Die betreffende
Flussigkeit mit den Lebewesen wird ın 3 Uhrschälchen ʻa, b, c gethan.

Uhrschalchen a) : Flüssigkeit mit der doppelten Menge 1.50 o neutr. Natr. osal.
Losung versetzt.

Uhrschalchen b): Flussigkeit mit einem gerınyen Zusatz oxals. Natr.(1 8 der Menge.)

Uhrschalchen c): Flüssigkeit ohne Zusatz.

5. V. 10 h. 30!" mors. zwischen Schälchen 5) und c) kein Unterschied; ın beiden
gleich lebhafte Bewegungen. In Schälchen a) ist ein Teil der Geisseltierchen abge-

storben, die noch lebenden bewegen sich trage.

Versuch 5.

7. V. 5 h. 30! nachm. Der vori;sre Versuch wird wiederholt, 3 Uhrschalchen ‘a, 8, ¢)

Uhrschälchen a) erhalt die doppelte Menge 1.5 0/0 Natr. oxal. Losung.

» b) » zugleichen Teilen » » » » » zugesetzt.
» c) Fla;sellatenflüssisrkeit ohne Zusatz.

Nach 1 1,2 Stunden in allen 3 Uhrschälchen gleich lebhafte Bewegungen.

8. V. 10 h. 30! morw. hat die Beweglichkeit in den beiden Schalchen a) u. b)
abgenommen doch nicht aufgehört. In dem Schalchen ¢) besteht sie in unveranderter
Weise fort. Die Geisseltierchen werden durch zu starkes Erwärmen in der Sonne in

allen 3 Uhrschälzen vorzeitig abgetotet.

Versuch 6.
Da der vorige Versuch unvollständig ausfiel, wird
8. V. 1h. 15! nachm. ein dritter Versuch mit Geisseltierchen angestellt.
2 Uhrschälchen (a und b).
a) enthält Flayellatenflissigkeit und 1,5 °/o Natr. oxal. Lésung zu gleichen Teilen.
b) n » » Aq. fontan. aa.

9. V. Beweglichkeit in beiden Uhrschalchen ziemlich gleich.

10. V. » » Uhrschälchen a) etwas schwächer.
II. V. » » » » schr vereinzelt.
12. V. » » » » hat aufgehört.

» » » » » b) schwach.

15. V. ist die Flüssisrkeit in Uhrschälchen a) eingetrocknet und krystallisirt. enthält
zahlreiche Calciumoxalatkrystalle. Im Uhrschälchen b) sind die beiden beobachteten
Arten von Geisseltierchen verschwunden, statt dessen ist eine neue Art von viel erheb-

licherer Grosse aufectreten.

Versuch 7.

12 gut keimende Erbsen werden zu je 6 Exemplaren in Blumentöpfe (a u. 5)
verpflanzt. Vom 23. VI. an wurden die Pflanzen in Blumentopf a) mit 1,5 0/0 neutr.
Natr. oxal. Lösung zweimal täglich bewossen;; die Iörbsen in Blumentopf b) dagegen in
derselben Weise mit Wasser. Während der ersten 2 Tage war kein Unterschied zu
bemerken. Alle Pflanzen gedichen gleich gut. Erst am 26. VI. begannen die mit oxals.

Natr. gespeisten Pflanzen im Wachstum zurück zu bleiben und am 30. VI. hatten sie

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 255

bereits ein recht kümmerliches Aussehen, während die in Blumentopf b) befindlichen

mit ihren kräftigen Trieben üppig weiter wuchsen.
Am 3. VII. sind die vergifteten Erbsenpflanzen dem Absterben nahe.

III. — GERINNUNGSVERSUCHE.

Ausgehend von der bekannten Thatsache, dass der Zusatz von
alkalischen Ammoniumsalzen der Oxalsäure und andern Oxalaten die
Fibrinausscheidung aufhebt, lag es nahe das Experiment mitdem neutralen
Natriumsalz auch auf die Gerinnung auszudehnen und zwar nicht nur auf
die Faserstoffgerinnung des Blutes, sondern auch auf die fermentative Kasein-
gerinnung der Milch. |

Auf die interessante Erscheinung des Ausbleibens der Blutgerinnung
unter dem Einfluss von Ammoniumoxalat und Natriumoxalat haben
ARTHUS und Packs (34) in ihren Gerinnungsarbeiten aufmerksam gemacht,
nachdem auch Munk schon dasselbe beobachtet hatte. Diese Entdeckung
gab zu weitern Versuchen Anlass, welche unter anderen auch von
DRUEBIN (1) und NEUBERG (172) vorgenommen wurden und zu denselben
Resultaten führten wie bei den französischen Forschern. NEUBERG’S
Versuche ergeben Flüssigbleiben der mit neutr. Natr. oxal. versetzten Blut-
kochsalzlösung auch schon bei 1,25 °/oo Oxalat-Zusatz, was als annähernde
Grenze der Oxalsäurewirkung auf die Blutgerinnung von ihm bezeichnet
wird. Auch Druesın konnte beobachten, dass bei 20/% Natr. oxal. die
Gerinnung sicher ausbleibt, ähnlich wie es ARTHUS und Packs angeben
(0,7—1 °/oo). Aus eigener Erfahrung kann ich hier nicht mitsprechen, da
bei allen meinen Versuchen der Zusatz von Natr. oxal. ein beträchtlich
grüsserer war. Es lag mir auch nicht daran die obigen Zahlen nachzuprüfen,
zumal jedenfalls sovicl feststeht, dass schon relativ geringe Mengen
Oxalat die Gerinnbarkeit aufheben.

Dagegen modifizierte ich meine Versuche dahin, dass ich dem durch
Natr. oxal. bereits vergifteten Blute Chlorcalcium in ı 0/0 Lösung zusetzte
und nun den Gerinnungsvorgang beobachtete. Dass Kalksalze in hohem
Masse gerinnungsbefördernd wirken unter Umständen erst die Gerinnung
hervorrufen, ist wol heute allgemein anerkannt, nur ist man über die Art
Ihrer Teilnahme und den Grad ihrer Notwendigkeit nicht einig.

Die ersten Anfänge unserer Kenntniss von der Beteiligung des Kalks
bei der Blutgerinnung sind auf Brücke, dem hervorragenden Vorgänger

ALEX. ScHmipr's im Erforschen der Blutgerinnung, zurückzuführen. In

(1) Dissertation, Dorpat, 1893.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 20

256 Epuarp Vv. VIETINGHOFF-SCIIEEL

seinen Arbeiten aus den 5o-ger Jahren wies BrÜcke auf den phosphorsauren
Kalk als Bestandteil des Fibrins hin. ArLex. Schamivr hatte dasselbe
gefunden, doch legte er kein besonderes Gewicht darauf, indem er dem
Kalk keine wesentlich andere Bedeutung zuschrieb, als den Neutralsalzen
im Allgemeinen. Erst 1876 wurde die Kalkwirkung von HAMMARSTEN
näher studiert und als eine die Gerinnung beschleunigende besonders
hervorgehoben. Was damals HAMMARSTEN ausgesprochen, ist in der Folge
von FREUND, GREEN, RINGER und Sainspury(!) besonders aber von
ARTHUS und PaGés (34) sowie von PEKELHARING eingehend studiert und
vertreten worden und gilt jetzt für eine Thatsache, an der nicht mehr
gezweifelt wird.

Des Zusammenhangs wegen wäre es vielleicht wünschenswert die
Gerinnungstheorieen kurzzu besprechen. Ich mussleider darauf verzichten,
da es über den Rahmen dieser Mitteilungen gehen und ich mich von
meinem eigentlichen Thema zu schr entfernen würde (2). Ich kann es um
so eher unterlassen, als neuerdings eine kurze Uebersicht über die
chemischen Theorieen und heutigen Anschauungen der Blutgerinnung
von berufener Seite zusamengestellt worden ist, welche sich auch noch
dadurch besonders vorteilhaft auszeichnet, dass die Ansichten und
Theoricen Arex. Schuipr’s, des grössten Forschers auf diesem Gebiete,
am eingehendsten behandelt sind.

Indem ich also auf das betreffende Buch von Ernst SCHWALBE (à)
verweise, möchte ich bloss einige Worte zur Bedeutung des Kalks bei der
Blutgerinnung vorausschicken, um im Anschluss daran mitzuteilen, was
mich meine eigenen wenigen Versuche gelehrt.

Wie bereits bemerkt, haben Arrııus und Pasts die Beteiligung der
Kalksalze an der Gerinnung eingehend erforscht. Diese beiden Autoren
stellten eine wohlbegründete Theorie auf, welche nicht nur die direkte
Notwendigkeit des Kalks bei der Gerinnung aussprach, sondern noch
weiter ging und die Blutgerinnung und die Labgerinnung für identisch

erklärte und das Fibrin als eine Kalkverbindung hinstellte.

(1) Cit. nach HAMMARSTEN, (7), p. 165.

(2) Aus diesem Grunde musste von der Erwähnung und Besprechung einiger
interessanten Arbeiten abgesehen werden. Zu diesen gehören unter anderen auch die
eingchenden und sorgfältigen Untersuchungen von LILIENFELD, dessen in der Zeitschrift
f. physiol. Chemie 1805 (Rd. 20.) erschienene Arbeit ich mit vielem Interesse durch-
gelesen. Da scine Theorie aber nach dem heutige Stande der Blutgerinnungslehre nicht
mehr haltbar ist, konnte sie hier forttallen, ebenso die Theorie von WOOLDRIDGE.

(3) Untersuchungen zur Blutgerinnung. Braunschweig. 1900.

u mm et A EEE rn m a, n

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 257

Wohl ein Lustrum hindurch und noch darüber hinaus hat sich diese
Theorie in vollem Umfange behauptet und es liess sich nichts gegen sie
einwenden. Erst nach dem Erscheinen der letzten Arbeiten HAMMARSTEN’S
wird allgemein angenommen, dass ArtHus und Pacés die Bedeutung der
Kalksalze überschätzt und vor allem darin Unrecht hatten das Fibrin als
eine Kalkverbindung anzusehen. Als solche kann es nicht mehr gelten,
seitdem es HAMMARSTEN gelungen ist den Faserstoff so gut wie kalkfrei
darzustellen und beim Mischen des Fibrinogens und des Fibrinferments
auch nach Ausfällen der Kalksalze durch Oxalat eine Gerinnung zu
erhalten. Demnach ist nach Hamumarsten für die Umwandlung des
Fibrinogens in Fibrin bei Gegenwart des Fibrinferments (Thrombin) der
Kalk unnötig, die Möglichkeit aber, dass, wie PEKELHARING annimmt, das
Prothrombin, welches nach ALEx. ScHmipr ein Zellderivat, im Blute
präformiert und als Vorstufe des Thrombins anzuschen ist, den Ucbergang
in Thrombin ohne Hilfe des Kalks nicht bewerkstelligen kann, wird von
HAMMARSTEN nicht bestritten. \Venn also bei der Gerinnung des entleerten
Blutes das Ferment, welches in seiner ursprünglichen Form als
Prothrombin noch nicht fermentativ wirken kann, sondern für seine
Aufgabe erst cine Umwandlung in Thrombin eingehen muss, zu seiner
Formierung Kalk braucht, so ist damit zugegeben, dass der Kalk wenn
auch nicht als direkt wirkender, d. h. die Gerinnung hervorrufender Faktor,
so doch indirekt beim Zustandekommen der Gerinnung beteiligt ist, also
dort wo das aus dem tierischen Organismus entleerte Blut gerinnen soll,
nicht entbehrt werden kann.

Nach ALEX. SCHMIDT, HAMMARSTEN und PEKELHARING vermag das
kalkfrei hergestellte Thrombin auch bei Abwesenheit von Kalksalzen
fermentativ zu wirken; dabei ist aber im Auge zu behalten, dass der
Aufbau des Thrombins bei spontaner Gerinnung nicht denselben Gesetzen
unterworfen zu sein braucht, wie die synthetische Darstellung von
Thrombin aus entkalktem Serum.

Durch diese letztere Annahme wäre eine Einigung der Ansichten von
HAMMARSTEN, ARTHUS und Pacès sehr wohl möglich (vgl. HAMMARSTEN’S
Lehrbuch, p. 166) und eine Erklärung für meinen eigenen Befund
gegeben. Anders kann man sich vorderhand die Ergebnisse nicht
zusammenreimen, die man bei Gerinnungsversuchen beobachtet nach
Zusatz von Kalk oder Natr. oxal., von welch letzterem wir wissen, dass cs
die Kalksalze ausfällt.

Bei meinen Versuchen prüfte ich auch, ob und in welchem Grade

das Strontiumnitrat, Bariumchlorid und Magnesiumchlorid die Gerinnung

258 Epuarp v. VIETINGHOFF-SCHEEL

fördert, nachdem ich mit dem Calciumchlorid die Erfahrung gemacht,
dass es zum Blut, welches durch den Einfluss von ncutr. Natr. oxal. nicht
gerinnen konnte, zugesetzt eine Gerinnung mit absoluter Sicherheit
herbeiführte.

Es ist anzunehmen, wenn man an der besprochenen Theorie festhält,

dass das Prothrombin selbst durch Oxalat-Zusatz nicht geschädigt, sondern
dass nur seine Umwandlung in Thrombin hingehalten wird dadurch, dass
die nötigen Kalksalze vom Natr. oxal. ausgefällt werden. Fügt man Kalk
hinzu, so tritt ganz sicher Gerinnung ein, weil nun ein wirkliches
Gerinnungsferment zu Stande gekommen ist, somit alle Bedingungen für
das Eintreten von Gerinnung erfüllt sind.
. Dass ausser dem Kalk auch andere Substanzen, insonderheit die
Verbindungen der gleichwertigen alkalischen Erden, in genannter Weise
fermentbildend wirken können, ist a priori nicht unmöglich. Dafür spricht
die Thatsache, dass Strontiumnitrat gleichfalls die Gerinnung des Blutes
beschleunigt resp. auch dort eintreten lässt, wo sie sonst unter denselben Bedingungen
unterblieben wäre. Nur ist die Wirkung des Strontium bei der Umwandlung ven
Prothrombin in Thrombin eine ungleich schwächere als die des Calcium, unter
Umständen eine ganz unsichere, und ist das Strontium wohl mehr als ein den
Kalk unterstützender Faktor anzuschen. Das zeigte sich besonders deutlich bei
der Labgerinnung. Es vermag z. B. Strontiumnitrat bei Nutrose und
Eucasin, zwei kalkfrei dargestellten Kaseinpräparaten nur bei Zusatz von
grösseren Mengen (das Doppelte oder Dreifache vom Kalk) cine halbwegs
befriedigende Gerinnung herbeizuführen, während es bei dem kalkhaltigen
Plasmon die Kaseinausscheidung ebenso schön zu Stande kommen lässt
wie der Kalk selbst.

Von Chlorbarium und Chlormagnesium habe ich nach mehrfachen und
wiederholten Versuchen weder eine gerinnungfördernde noch eine gerinnung-
hindernde Wirkung geschen; sie erschienen mir für das Zustandekommen
von Gerinnung völlig indifferent, so dass ich sie als Versuchssubstanzen
schliesslich aufssab.

Dass Calcium, Barium und Strontium, wie Horxe(t) angicbt, bei
stärkerem Zusatz die Gerinnung aufhalten, habe ich weder bei Fibrin-
gerinnung noch Labgerinnung beobachten können. Es ist mir nur
aufgefallen, dass bei schr ergiebigem Calcium- oder Strontium-Zusatz die
Gerinnung bisweilen sich nicht so schön und prompt vollzieht als etwa bei

einem Verhältniss von 1—2 c.c. Calc. resp. Strontiumlösung zu I0—IIC.C.

(1) Journ. of Physiol. 19; cit. nach HAMMARSTEN (7), p. 125.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 259

Substanz (siehe Versuche), aber immerhin noch rascher und besser, als
wenn der Zusatz ganz unterblicben wire.

Ueber die Kaseingerinnung mit Lab gicbt HAMMARSTEN interessante
Aufschlüsse, welche auch von ArTHUs und Pacts bestätigt werden.

Kalksalzfreie Lösungen gerinnen nicht unter dem Einfluss von
Chymosin. Diese Gerinnung ist also unmittelbar von dem Kalk abhängig.
Das Ferment braucht, nachdem es seine vorbereitende Aufgabe erfüllt
hat, nicht mehr anwesend zu sein, wenn hinterher genügend Kalk
zugeführt wird. Man kann es durch Erhitzen zerstören und die Gerinnung
tritt trotzdem ein.

Umgekehrt ist das Chymosin bei der Erfüllung seiner Aufgabe von
dem Kalk unabhängig, indem es auch in kalkfreier Lösung die für cine
später mit Kalk zu vollziehende Ausscheidung des Kaseins vorbereitet.

Es genügt, die Ergebnisse meiner Versuche mit Milch und einigen
Milcheiweisspräparaten kurz zu besprechen. Mit Plasmon und Sanose
sind dieselben ziemlich analog. Die fermentalive Gerinnung erfolgt nicht
spontan, wohl weil die in den Präparaten enthaltene Kalkmenge nicht
genügend gross ist, dagegen lässt sie sich durch Calcium oder Strontium
leicht hervorrufen. Strontium kann in diesem Falle dem Kalk als fast
gleichwertig an die Seite gesetzt werden. Natr. oxal. lässt die Gerinnung nicht
zu; dieselbe vollzieht sich erst, wenn der Zusatz von Calcium die ausge-
fällten Kalksalze wieder ersetzt. Strontium vermag gleichfalls diese
Funktion des Kalks zu übernehmen, aber nur wenn der Strontiumgchalt
grösser ist als der Oxalatgehalt. Das Strontium wirkt schwächer als
Calcium, kann aber bei Plasmon- und Sanose-Gerinnung mit Chymosin
den Kalk ganz gut vertreten.

Die Milch bedarf zur fermentativen Gerinnung nicht unbedingt des
Zusatzes von Kalk resp. Strontium, da sie für eine spontane Gerinnung
genügend kalkhaltig ist. Doch vollzieht sich dieselbe nur ungenügend und
thut man deshalb gut auch hier Kalk zuzusetzen, wenn man eine starke
Gerinnung erhalten will.

Beim Strontiumzusatz konnte ich beobachten, dass ı—3 c.c. zu
1r c.c. Milch + Lab ein dem Kalk analoges gutes Gerinnungs-Resultat
geben; zu reichliche Strontium-Mengen dagegen nicht ratsam sind.
Auf das Gerinnungsergebniss bei Nutrose und Eucasin habe ich schon
hingewiesen. Der Einfluss des Natr. oxal. ist wie in allen mitgeteilten
Fällen, so auch hier ein den Gerinnungsvorgang absolut schädigender.

Gerinnungsversuche mit Dr. Rırcer's Milcherweiss bieten an sich

nichts typisches, nur gelingen sie schwerer und muss hier die Kalkzufuhr

260 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

eine grössere sein, als bei Plasmon, Milch und Sanose; ı c.c. der von
mir benutzten 1 % Chlorcalciumlösung zu ıı c.c. Eiweisslösung genügte
noch nicht, erst 2 c.c. und darüber brachten den gewünschten Erfolg.
Strontium bewirkt die Gerinnung auch nur, wenn es in grösserer Menge
zugesetzt wird. Dieselbe muss mindestens das Doppelte der wirksamen
INalkmenge betragen.

PROTOKOLLE ZU DEN GERINNUNGSVERSUCHEN.

Versuch 1.

Katzenblut. — Aus der eröffneten Halsarterie entströmendes Katzenblut wird in cin
Messglas, in welchem sich 20 c.c. 1,5 °/o neutr. Natr. oxal. Lösung befinden, bis zum
Teilstrich 120 c.c. (also roo c.c. reines Blut) entlcert. Dieses so vergiftete und mit
physiol. Kochsalzlösung zu gleichen Teilen verdünnte Blut enthält, unters Mikroskop
gebracht, Calciumoxalatkrystalle und gerinnt im Uhrschälchen nicht. Erst nach Zusatz
einer gleichen Menge ı °', Chlorcaleiumlösung beginnt die Fibrinausscheidung und es
tritt im Laufe 1/4 Stunde Gerinnung ein. Die vorher beobachteten Krystalle finden
sich allein im Blutkuchen wieder; das Serum ist frei von ihnen.

Die Gerinnung kommt auch nach Zusatz von salpetersaur. Strontium (1 °/, Lüsung)
zu Stande.

Versuch 2.

Katzenblut. — Gchalt des Versuchsblutes :

zo c.c. Blut -- Io c.c. Natr. oxal. Lösung (1,5 0/0) + 80 c.c. physiol. Kochsalzlös.

In Uhrschälchen gethan, enthält:

Uhrsch. a) Versuchsblut +4 Chlorcalc. (1 0/0) aa
» b) » + » » aa | Gerinnung vollständig, kommt in
-+ ı Tropfen Blausäure | kurzer Zeit zu Stande.
» c) » + Salp. Stront. aa
» d) » -}- Chlorbaryum aa
» e) » + Chlormagnesium aa Gerinnung bleibt aus.
» Ff) » ohne Zusatz

Versuch 3.
Katsenblut, — Die für den Versuch bestimmte Blutmischung enthält :
90 c.c. Blut -F ıoc.c. oxals. Natr. (1,5 9/0) + 100 c.c. physiol. Kochsalzlosung.

5 Thrschälchen (a. b.c, d, e) werden aufgestellt (vgl. Vers. 2).

Uhrsch. a) Blut -}-Chloralc. aa Gerinnung nach ıo Min.
» b) » -}-Strontiumnitrat aa » unvollständig.
» c) » -- Chlorbaryum aa » bleibt aus.
» d) » + Chlormagnes. aa » » »
» e) » ohne Zusatz » » »

Versuch 4.
Kodhenblut. — Fine Krahe wird entblutet und das Blut in 5 c.c. Natr. oxal. (1,5 °’o)
aufgefangen,

Verteilung des vergitteten Blutes in 5 Uhrschälchen wie in Versuch 3.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 261

Zu einer festen Masse gerinnt nur das mit Chlorcalciumlösung versetzte Blut
(Uhrschälchen a). Das Blut im Uhrschälchen b) (Strontiumnitrat) neigt zu Gerinnung,

welche sich jedoch nur langsam und ungenügend vollzieht.

Versuch 5.

Kaninchenblut (Plasma). — Zusatz von 20 c.c. 1,5 0/o Natr. oxal. zu 100 c.c.
Kaninchenblut. Am nächsten Tage ist die Gerinnung unterblicben, nur sind die Blut-
körperchen zu Boden gesunken, während das Blutplasma sich oberhalb als farblose
Flüssigkeit abgesetzt. Das Plasma wird gesondert zu cinem Versuche benutzt. `

3 Uhrschälchen (a, b, ¢):

a) enth. 2 c.c. Plasma -{- 1 c.c. Chlorcalcium (1 0/0). Gerinnung erst nach Verlauf von
einigen Stunden.
b}enth. 2 c.c. Plasma -+ 1 c.c. Strontiumnitrat, gerinnt nicht.

e) » 2c.C. » ohne Zusatz, gerinnt nicht.

Versuch 6.
Kaninchenblut. — Die angewandte Blutmischung entspricht der von Versuch 5.
5 Reagensglüser fa, b, c, d,e):
a) enthält 10 c.c. Oxalblut 4 2 c.c. Chlorcalc. (1 0/o); Gerinnung nach ı/2 Stunde.

bd) » roce.. » -2c.c. Strontiumnitrat
e) » Toc.c. » 4- 2 c.c. Chlorbaryum |
» Gerinnung unterbleibt.
d) » 10c.c. » + 2 c.c. Chlormagnes.
e) » 1oc.c. » ohne Zusatz

Versuch 7.

Ascitesflüssigkeït 1). — 3 Reagensgläser mit ciner ziemlich stark eiweisshaltigen,
strohgelb aussehenden Ascitesflüssigkeit, welche am Tage vorher in sehr reichlicher
Menge entleert worden war, werden aufgestellt.

Reagensglas 1. enth. 10 c.c. Ascitesflüssigkcit + 2 c.c. Chloralc. (2 0/o).
» 2. » I0C.C. » + 2 c.c. Natr. oxal. (1,5 0/0).
» 3. » 10c.c. » ohne Zusatz.

Am nächsten Morgen hatte sich nur im Reagensylas 1., also nach Zusatz von Kalk,

eine dicke Flocke von geronnenem Eiweiss ausgeschieden, die beiden andern Reagens-

gläser waren unverändert geblieben.

Versuch 8.

Plasmon. — Da das Plasmon (Kasconeiweiss) ein in Wasser schwer lösliches
Präparat ist, konnte die für die Versuche benutzte 4 °/o Lösung nur durch mehrstündiges
Erhitzen im siedenden Wasserbade zu Stande kommen. Als Gerinnungsenzyine dienten
das Chymosin oder Labferment und das Papayotin (Papain).

5 Reagensgläser (a, b, c, d, e) Plasmonlösung zu 10 c.c. werden aufgestellt.

a) enthält Plasmonlös. + ı c.c. Chymos. + 2 c.c. Chlorcalc. (1 0/0); in kurzer Zeit zu

einer festen Masse erstarrt.

(1) Es ist dieser Versuch nachträglich hier eingefügt worden, weil ich ihn sonst
nirgends unterbringen konnte; andrerscits wollte ich ihn nicht gern missen, da er einen
weiteren Beweis liefert, wie sehr der Kalk die Gerinnung fördert und dass er auch dort

sie eintreten lässt, wo sie spontan nicht ertolgt.

262 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

b) enth. Plasmonlös. + ı c.c. Chymos. + ı c.c. Chlorcalc. geronnen.

c) » » - 1 c.c. » —+-ıc.c. Natr. oxal. (1,5 0/0) lüssig geblieben.
d) » » -|- ıc.c. » -ıc.c. » » » »
e) » » ohne Zusatz. »

Der Versuch wird in derselben Weise wiederholt. Feste Gerinnung der mit Kalk

versetzen Plasmonlösung. Inhalt der andern 4 Reagensgläser bleibt flüssig.

Versuch 9.
Plasmon. — 4 Reagensgläser (a, b, ¢, d) zu ıo c.c. Plasmonlösung. Gerinnungs-
ferment : Papayotin.

a) enth. Plasmonlös. --ı c.c. Papayot. + ıc.c. Chloralc. Nach 1/2 Stunde fest geronnen.

b) » » -+r c.c. » -F ıc.c. » -+-ıe.c.Natr.oxal.gerinntnicht.
c) » » + 1 c.c. » gerinnt nicht.
d) » » ohne Zusatz »

Wiederholung des Versuchs giebt genau dasselbe Resultat. Wie ein weiterer
Versuch zeigt, lässt sich Chlorcalcium durch Strontiumnitrat ersetzen. Letzteres

begiinstigt die fermentative Plasmongerinnung ebenso wie Kalkzusatz.

Versuch 10.
Milch. — Ungekochte Kuhmilch. 13 Reagensgläser zu 10 c.c.

Gerinnungsferment : Chymosin.

Reagensglas : Nach 20 Minuten;
1.enth. Milch + 1 c.c. Chymos. -} 1 c.c. Chlorcalc. fest geronnen.
2. D » + » » +2 » » » »
3. » » + 9» » +5 » » » »
4. D » + » » +1» » + 1c.c. Natr. oxal. geronnen
5.» » + » » +2 » » + » » » »
6. » » + » » 4-1 » » +2» » » unvollständig geronnen
7.» » + » » + » » nicht geronnen.
8. » » + » » + » Stront. nitr. fest geronnen.
9. » » + » » +3 » » » »
10. » » + » » +1 » » + ıc.c. Natr. oxal. schwach geronnen.
II. » » + » » 42 » » +» » » geronnen.
12. » » + » » unvollständig geronnen.
13. » » ohne Zusatz nicht geronnen.
Versuch 11.
Milch. — Gekochte Kuhmilch wird in 14 Reagengläser zu ro c.c. gethan.
Gerinnungsferment : Chymosin.
GERINNUNG :
nach 15 Min. nach 3o Mit
Reagensgl. r.enth. Milch. -+ 1¢.c. Chymos. -{- re.c. Chlorcale. vollständig vollstan à
» 2. » » ++» » +2» » » »
» 3.» » +» » +5 » » » »
» 4» » oo» » +1» » +-1c.c.Natr.oxal. ungenügend ungeni:ger
» 5.» » -f » » +2» » + » » » vollständig vollstan!<
» 6. » » + » » +1» Natr.oxal. garnicht garnicht.
» o» » bon » -+1 » Stront.nitr, vollständig vollstanü!

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 263

GERINNUNG ;

nach 15 Min. nach 30 Min
Reasensgl. 8.enth. Milch -Hıc.c. Chymos. + 2c.c. Stront.nitr. vollständig vollständig
» gog» » -+ » » +5 » » unvollständig vollständig.
» 10 » » -F » » Hi » » --ıc.c.Natr.oxal. garnicht garnicht.
» II. » » -+ » n -F2 » » + » » » » »
» 12. » » - » » -L5 » » -+{- » » » ») »
» 13. » » ++» » 1 ungenügend nicht ganz
vollständig.
» Ig, » » ohne Zusatz garnicht garnicht.

Versuch 12.

Nutrose. — Nutrose ist ein ähnlıches Kasein-Präparat wie das Plasmon, nur völlig
kalkfrei. Die 5 ojo Lösung für die Versuche wurde in derselben Weise wie die
Plasmonlösung hergestellt. Gerinnungsferment : Chymosin.

14 Reagensgläser zu Io c.c. Nutroselösung :

azensglası.enth. Nutroselösung + ı c.c. Chymosin—ıc.c. Chorcalcium gerinnt.

» 2. » » -+ » » + » » -} r c.c. Natr. oxal. gerinnt nicht.
» 3. » „ + » » -+ » » +» » » » »

» 4» » + » » +2 » » gerinnt.

” 5. » » + » » +5 » » »

» 6. » » -+- » » +2 » » +ıc.c. » » »

» 7. » » + » » +1» » +2c.c. » » gerinnt nicht.
n 8. » » + » » -Hr » Stront.nitr. » »

» 9.» » + » » +2 » » » »

» Io. » » + » » -4-5 » » » »

n II. » » + » » -|- I» » + 2C.C. D» » » »

n 12. » » + » » +2 » » —ic.c. » » » »

D 13. » » + » » » »
» 14. » » ohne Zusatz » »

Gerinnungsresultat :
Das Reagensglas : No 1. 4. 5. 6 geronnen.

No 2. 3. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14 nicht geronnen.

Versuch 13.
Sanose. — In Sanose sind So °/o Kasein und 20 9/o Albumose enthalten ; das Kasein
ist auf diese Weise durch Albumose löslich gemacht.
14 Reagensgläser zu Io c.c. einer 5 0/o Sanoselösung werden aufgestellt.

Gerinnungsferment : Chymosin.

gensglas ı.enth. Sanoselösung -H ı c.c. Chymosin -F ıc.c. Chlorcalc. cerinnt fest.

n 2. » » + » » +1 » » -|-1c.c. Natr.oxal. » »

” 3. » » + » » +2 » » » »

» 4. D » + » » +5 » » » »

D 5. » » + » » +1 » » -2c.c. Natr.oxal. » nicht.

6. » » + » » +1 » Stront.nitr. » schwach.

2 7.» » + I» » -+ 2» » » schwach.
» 8. » » +2 » » -H-5 » » »

264

EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

Reagensglasg. enth. Sanoselösung }-ıc.c. Chymosin +1ıc.c. Stront. nitr.+ ıc.c. Chlorcalc. gerinnt.

10. »
11. D
12. »
13 »
14. D

4-
+
+
+

ohne Zusatz.

Gerinnungsresultat :
Die Reagensgläser : N® ı. 2. 3. 4. 7. 8. 9. Io. 12 fest geronnen.

No 6. schwach geronnen.

+1 ») »

- 10 » »

No 5. 11. 13. 14 nicht geronnen.

Versuch 14.

-LIo »

» »

+ 1 »Natr.oxal. » nich

» »

Dr. RiEGEL's Milcheitweiss. — Reagensyliaser zu to c.c. einer 5 0/0 Milcheiweisslösung

erhalten ausser dem Lab als Gerinnunysferment zugesetzt :

Reavenglas 1.1 c.c. Natr. oxal. Gerinnung bleibt aus.
» 2.1 » » » -- ıc.c. Chlorcalcium » »
» 3.1» » » -+ 2 » » » »
» 4.2 » » » +- 1 » » » »)
» 5 I» » » »
» 6. 2» » » nach ro Minuten.
» 7 5 » » » » »
» 8 10 » » » » 15 Minuten.
» 9.1» » » -4 1 » Stront. nitr. » bleibt aus.
» 10.2 » » » -7 I» » » »
» II. I » » » + 2 » » » »
» 12.1 » » » + 5 » » » »
» 13. I» » » »
» 14. I» » mangelhaft nach 15 Minuten.
» 15. 5 » » » » »
» 16. Alleiniger Zusatz von r cc. Chymos. Gerinnung bleıbt aus.
» 17. Milcheiweiss ohne jeden Zusatz. » »
Versach 15.
Eucasin. — Eine 5 0/o Eucasinlösung wird durch Kochen hergestellt und in
13 Reagensgläser zu 10 c.c. gethan.
Als Gerinnungsenzym diente das Chymosin oder Lab.
Gerinnungsera"”’
nach einer SI- ~
Reagensgl. ı. enth. Eucasinlösung } ıc.c. Lab-H ıc.c. Natr. oxal. nicht geronnet
» 2. » » + » » + » » » -+1c.c. Chlorcalc. » »
» 3. » » + D» -H » » » +2 » » » »
» 4» » + » » +2 » » » +1 » » » »
» 5. » » +H » » +1 » » » »
» 6.» » -+- » » I-2 » » neigt zum Geriz?!
» 7.» » + » » +5 » » stark ceronnen.
» 8. » » + » » þr» » nicht ”

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 265

Cerinnunygsergebniss
nach einer Stunde;

Reagensgl. 9. enth. Eucasinlösung }-ıc.c. Lab --2 » Stront nitr. nicht geronnen.
» I0 » » + » » +5 » » neirt etwas zum
Gerinnen.
D II. » » 4} » » +r » Natr. oxal. -H 2c.c. Stront.nitr. nicht geronnen.
» 12.» », + » » » »
» B. » » ohne Zusatz. » »

Versuch 16.

Nutwose und Eucasin. — Da Nutrose und Eucasin beides entkalkte Kaseinpräparate
sind, werden sie noch einmal auf ihre Neigung, mit Lab zu gerinnen, vergleichend
geprüft. Die hierzu verwendete Nutrose entstammt einer andern Sendung als in
Versuch r2—28. Reagensgläser zu Io c.c. 5 0/o Lösung werden aufgestellt.

nach 1;4 Stunde;

Reagensgl. ı.enth. Nutroselösung {-1c.c. Lab4- re.c.Chlorcalc. nicht geronnen.

» 2. » Eucasinlösung +ı » » -Fı» » » » |
» 3. » Nutroselésung |-1 » » +2» » neigt zum Gerinnen.
» 4. » Eucasinlüsung +1 » » + 2» » » » »
» 5. » Nutroselüsung F1 » » -+ 3 » » fest geronnen.
» 6. » Eucasinlüsung-Fr » » +3» » » »
: me
» 7. » Nutroselösung-ı » » + 5 » » stark geronnen, was
» 8. » Eucasinlôsung-f1 » » +5 » » fast unmittelbar
7 E nach Zusatz von
» 9. » Nutroselösung-+2 » » -þro» » | Chlorcalcium ge-
» . » Eucasiniésung+2 » » -FIo » » schah.
10 Euc osung + 1 }
» «11. » Nutroseldsung-+1 » » nicht geronnen.
» 12. » Eucasinlösung+ı» » » »
» 13. » Nutroselösung ohne Zusatz » »
» 14. » Eucasinlüsung ohne Zusatz » »

nach 1/2 Stunde ;

» 45. » Nutroseldsune }-ıc.c.Lab-- ıc.c. Stront.nitr. nicht geronnen.

» 16. » Eucasinlésung {-1 » » + 1 » » » » »

» 17. » Nutroselösung-ı » » + 2 » » » » »

» 18. » Eucasinlösungt+ı » » -F- 2 » » » » »

» 19. » Nutroseldsung+1 » » +3 » » » » »

» 20. » Eucasinlüsung- Er » » +3 » » » » »

» 21. » Nutroselüsung-f-1 » » - 5 » » » | neigt schwach zum
» 22. » Eucasinlüsung f-1 » » -- 5 » » » | Gerinnen.
» 23. » Nutroselüsung +2 » »-- Io » » » geronnen.

» 24. » Eucasinlösung+2 » »- 10 » » » »

» .25. » Nutroselôsung +1 » » nicht geronnen.
» 26. » Eucasinlösung+ı » » » »

» 27. » Nutroselösung ohne Zusatz » »

» 28. » Eucasinlüsung » » » »

266 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

IV. — UEBER DEN EINFLUSS DES NEUTRALEN OXALSAUREN NATRONS UND
DES CALCIUMCHLORIDS AUF DAS ERSTARREN VON GELATINE, AGAR-AGAR
UND DEN SAFT PEKTINHALTIGER FRÜCHTE.

Obgleich beim Erstarren von Gelatine und Agar-Agar von einer fermen-
tativen Wirkung nichts bekannt ist, es also a priori anzunehmen war, dass
wcder Natr. oxal. noch Calciumchlorid irgend einen Einfluss auf die
Koagulation ausüben könnten, machte ich in der bekannten \Veise einige
Versuche mit nicht zu konzentrierten Gclatinc- und Agarlösungen. Was
ich erwartet hatte, traf ein : das Festwerden nach dem Erkalten vollzog
sich völlig ungchindert in allen Fällen und war es gleichgiltig, ob Gelatine
resp. Agar in Wasser, Natr. oxal. oder Chlorcalcium aufgelöst wurde. Es
bestätigt dieser Befund, dass es sich hierbei nicht um eine fermentative
Gerinnung handelt; aber auch wenn man ein Ferment annehmen wollte,
so muss dieses anders geartet sein und unter andern Bedingungen seine
Wirkung ausüben, als die bisher bekannten Gerinnungsfermente. Da ich
bei meinen Versuchen eine durch starkes Kochen hergestellte Agarlösung
benutzte, so muss es vor allem auch indifierent gegen Kochhitze bis zu 100°
und darüber sich verhalten können.

Seit FreEmy(1) die Pectase, ein Gerinnungsenzym, fiir pektinhaltige
Stoffe entdeckt und dieselbe in Bezug auf ihr Verhalten und ihre Wirkungs-
weise von BERTRAND und MaLLEvRE(2) näher studiert worden, wissen wir,
dass die Koagulation von Pflanzensäften ein fermentativer Gerinnungs-
process ist, bei dem pectinsaurer Kalk als Gerinnsel ausgeschieden wird.
Diese Ausscheidung bleibt wie die des Fibrins und Caseins nach
Ausfällen der Kalksalze aus, tritt aber wieder ein, sobald Calcium (auch
Strontium und Barium) wieder zugeführt wird. Durch Kochhitze wird
die Koagulation ebenfalls gehindert, wie es scheint aber nicht ganz
unmöglich gemacht.

Eine nähere Angabe darüber fehlt.

Nach Fremy kommt die unlésliche Form dieses Ferments auch in
sauren Friichten vor.

Es liegt nahe anzunchmen, dass dieses Ferment, z. B. auch im ausge-
pressten Saft der roten Johannisbcere, des Apfels und der Apfelsine
enthalten ist.

Ebenso liesse sich denken, dass die Fähigkeit dieser Säfte nach dem

(1) Journal de pharm. et de chim., Tome 26, cit. nach OPPENHEIMER : Die Fermerit
nnd ihre Wirkungen. Leipzig, 1900.

(2) Siehe OPPENHEIMER, p. 152.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 267

Kochen mit Zucker zu einer äusserst festen und zähen Gallerte zu erstarren
auf einer fermentativen Wirkung der Pektase beruhen könnte, wenn nicht
vorhin erwähnt worden wäre, dass dieses Ferment durch Aufkochen
in seiner Funktion gestört würde.

Freilich ist nicht gesagt, ob diese Störung nur während des Kochakts
anhält oder auch über diesen hinaus sich erstreckt; wenigstens ist solches
aus der kurzen Notiz von OPPENHEIMER nicht ersichtlich und das
Original der genannten französischen Arbeiten stand mir leider nicht zur
Verfügung.

So bin ich denn auch nicht im Stande eine definitive Erklärung für
den Vorgang zu geben, den ich bei meinen weiter unten mitgeteilten
Versuchen mit dem Saft der roten Johannisbeere, des Apfels und der
Apfelsine beobachtete. Wenn ich zu dem Saft dieser Früchte statt Wasser
neutr. Natr. oxal. in 1,5 °o lösung zusetzte, den so verdünnten Saft
mit Zucker kochte und hernach erkalten liess, so vollzog sich das Erstarren
zu Gallert merkwürdig langsam und unvollkommen. Es blieb z. B.
der mit Natr. oxal. vergiftete Johannisbeerensaft nach dem Kochen mit
Zucker ganz dünnflüssig, während der mit \Vasser verdünnte, aber sonst
genau ebenso behandelte Saft sich sofort in eine ungemein zähe gallert-
artige Masse umwandelte. Dasselbe Phänomen konnte, wenn auch in
weniger auffälliger Weise beim Apfel- und Apfelsinensaft beobachtet
werden.

Nimmt man hier einen fermentativen Vorgang an, bei dem Pektase
alskoagulierendes Enzym eine Rolle spielt, natürlich in der Voraussetzung,
dass sie durch mässig starke Kochhitze nicht gänzlich zerstört wird, so
dürfte die Erklärung für die störende Wirkung des Natr. oxal. vielleicht
in derselben Thatsache zu suchen sein, die wir bei der Blut- und Casein-
gerinnung mit Lab kennen gelernt haben, nämlich im Ausfallen des
Kalks, der die Gerinnung eminent begünstigt. Dagegen spricht, dass
Calciumchlorid keinen Einfluss auf die Koagulation der Fruchtsäfte
auszuüben scheint. Der Unterschied in Versuch 5 dieses Kapitels ficl zu
wenig charakteristisch aus, ebenso sein Kontrollversuch um daraus den
Schluss zichen zu können, dass Kalkzusatz die Wirkung des Natr. oxal.
nicht eintreten lässt, andrerscits bietet er doch eine geringe Stütze für die
Annahme einer Fermentation, welche natürlich die Fähigkeit des Ertragens
von Kochhitze haben muss.

Es bleibt schiesslich nur die Thatsache sicher bestehen, dass Natr.
oxal. das vollständige Koagulieren des Fruchtsafts stört, während Gelatine

und Agar-Agar sich absolut indifferent zu diesem Gift verhalten.

268 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

VERSUCHSPROTOKOLLE.

versuch 1.

Gelatine. — Gelatine wird gelöst und zwar :

I. Portion in Wasser.

Il. Portion in Natr. oxal. (1,5 0/0).

III. Portion in Chlorcalc. (1 0/o).

Das Erstarren vollzieht sich bei Portion I und II ziemlich gleichzeitig (nach
c. 30—40 Min.), bei Portion III unbedeutend später. (35—4o Min.)

Die aus den 3 Portionen in verschiedener Weise hergestellten Mischungen
erstarren ohne Ausnahme in ungefähr derselben Zeit. Verdünnungen mit Wasser,
Natriumoxalat und Kalk brauchen wegen der geringeren Gelatinekonzentration etwas
mehr Zeit dazu. aber auch hier ist eine wesentliche Beeinflussung des Starrwerdens
durch die verschiedenen Zusätze nicht zu bemerken, was bei Wiederholung des ganzen
Versuchs sich bestätigt.

Versuch 2.

Agar-Agar. — Dieser Versuch wird in derselben Weise wie der Gelatineversuch
gemacht. Hierbei zeigt sich, dass der 0,5 0/o in Chlorcalc. gelöste Agar gleichzeitig mit
dem in Wasser gelösten nach c. 20 Min. erstarrt. Bei der Natr. oxal.-Agarlösung vollzog
sich dieser Process etwa 5 Min. später.

Wiederholung des Versuchs giebt dasselbe Resultat.

Versuch 3.

Fohannisbeerensaft. — Für diesen Versuch wird ausgepresster Beerensaft der roten
Johannisbeere (ribes rubrum) in 2 gleiche Portionen (a. und b.) geteilt.

Portion a. wird mit einer bestimmten Menge Wasser verdünnt, Portion b. mit
derselben Menge neutral. Natr. oxal. (1,5 0/o Lösung).

Resultatnach 7 Minuten langem Kochen mit Zucker zu gleichen Teilen zugesetzt:

Portion a. wird schon während des Kochens Jickflüssig und zäh und erstarrt nach
dem Abkühlen zu einer schr festen Gallerte.

Portion b. bleibt dünnflüssig noch mehrere Tage lang.

Die Kochhitze war in beiden Fallen die gleiche.

Versuch 4.

Apfelsaft.— Einige Aepfel werden unter die Presse gethan; ihr Saft wird aufgefangen
undin Porzellanschalen zu 15 c.c. verteilt. 3 Portionen fa, b, c) Apfelsaft :

Portion a. wird mit 5 c.c. Aq. fontan. verdünnt.

Portion b. wird mit 5 c.c. Natr. oxal. (1,5 0/0) verdünnt.

Portion ce. wird mit 5 c.c. Chlorcalc. (1 0/0) verdünnt.

Jede Portion erhält 5 gr. Zucker zugesetzt und wird 15 Minuten lang auf einer
vorher regulierten Gasflamme gekocht. Nach dem Erkalten Portion a. erstarrt, ebenso

Portion c., während Portion b. merklich weniger zäh und dickflüssig geworden.

Versuch 3.
Apfelsaft. — Der vorige Versuch etwas modifi: iert.
2 Portionen fa. und b.) zu 20 c.c. Saft :
Portion a. erhalt 4 c.c. Natr. oxal. 1,5 00 +4 c.c. Aq. fontan. zugesetzt.

Portion b. erhalt 4 c.c. Natr. oọxal. 1,5 0'o -|- 4 c.c. Chlorcalc. (20/0) zugesetzt.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 269

17 Minuten mit 7 gr. Zucker gekocht, bleibt Portion a. nach dem Iirkalten flüssiger

als Portion b.
Wiederholung der beiden Versuche mit Apfelsaft bestätigt das mitgetcilte Resultat.

Versuch 6.
Affesinensaft. — Der Saft von 2 Apfelsinen (Citrus Aurantium Risso) wird

ausgepresst und aufgefangen.

2 Portionen {a. und b.) zu 15 c.c. Saft :

Portion a. erhält 5c.c. Aq. fontan. zugesetzt.

Portion 5. erhält 5 c.c. Natr. oxal. (1,5 0/0) zugesetzt.

15 Minuten lang mit 7 gr. Zucker gekocht wird Portion a. zu einer zähen Masse,
während Portion b. in ganz derselben Weise behandelt dünnflüssig bleibt.

Der Unterschied zwischen Portion a. und Portion b. ist hier viel auftallender
als beim Apfelsaft und fast so deutlich wie in Versuch 3 mit Succus ribis rubri.

Durch Zusatz von Chlorcalcium bleibt das Erstarren, wie es scheint auch beim

Aptelsinensaft unbecinflusst.

Mit diesen Protokollen schliesst die vierte Versuchsreihe im experi-
mentellen Teil der Arbeit. Eine fünfte war in Aussicht genommen: und
sollte die Oxaminsäure in ihrer Wirkung auf den tierischen Organismus
näher studieren, beiläufig auch der Frage näher treten, ob bei dem
partiellen Uebergang der Oxaminsäure in Harnstoff Oxalsäure gebildet
werden kann, was von ScHwakz(1) bestritten wird.

Es erwies sich aber das aus der Fabrik bezogene Präparat, mit dem
bereits diverse Versuche begonnen waren, als zu verunreinigt und die
Beschaffung eines neuen, sicher reinen Oxaminsäure-Präparats ist aus
von uns unabhängigen Gründen auf Schwicrigkeiten gestossen, so dass
die Versuche vorläufig aufgegeben werden mussten.

Das nächste Kapitel bringt einige noch zu erörternde Bemerkungen
und fasst die Ergebnisse der 7r mitgeteilten Versuche kurz und übersichtlich

zusammen.

Schlussbetrachtungen und Ergebnisse.

Ein Blick auf die am Schluss angeführte Oxalsäure-Litteratur
überzeugt von dem grossen Umfang derselben. Dabei ist zu beachten,
dass die rein chemischen Arbeiten gar nicht, die physiologisch-chemischen
nur zum Teil berücksichtist worden sind und dass vielleicht manche
Arbit nicht angeführt ist, weil ihr Citat nicht aufgefunden werden konnte.

Es ist selbstverständlich, dass bei einer solchen Fülle von Litteratur
nicht wenige sich widersprechende Meinungen zu Tage getreten sind.

Diese näher zu erörtern ist Sache der allgemein gehaltenen Abhandlungen

(1) Arch. f. experim. Path. und Pharmakol., Bd. 41, Heft 1, p. 60, 1898.

270 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

über Oxalsäure und der speciell dieser Säure gewidmeten Abschnitte in
den Hand- und Lehrbüchern. Auch so manche der neuern Archivarbeiten
bringt eine Zusammenfassung von dem, was die exacte Forschung in der
Oxalsäurefrage erreicht, was als sicher hingestellt und was noch bestritten
wird. Eine solche zusammenfassende Betrachtung braucht hier also nicht
wiederholt zu werden und darum mögen nur cinige wenige Bemerkungen,
welche das bisher Besprochene ergänzen sollen, noch ihren Platz finden.

Zunächst zur Frage, ob und in wiefern die Oxalsäure (resp. das oxal-
saure Natr.) als Herzgift anzusehen ist.

Seit den zahlreichen Versuchen von RınGEr(t), GREENE(2), HoweELL‘{3)
und andern Autoren wissen wir, dass das Herz zum Schlagen die Anregung
durch Eiweissbestandteile entbehren kann, dagegen eine gewisse Menge
Kalk dazu unbedingt braucht. Es lässt sich das Frosch- oder Schildkröten-
herz 24—48 Stunden lang durch Speisung mit der sogenanten RınGeEr schen
Lösung in seiner Thätigkeit unterhalten; hört aber sofort zu schlagen auf,
wenn man das Calcium aus der Lösung entfernt. Da nun Zusatz von Natr.
oxal. und Wegnahme des Calcium identische Wirkungen haben müssen,
weil Natr. oxal. das Calcium zwar nicht herausnimmt, aber unlöslich und
für das Ilerz unverwendbar macht, so ist die Ursache des Heızstillstandes
klar und die speciell das Herz schädigende Wirkung des Natr. oxal.
bewiesen.

Insofern sind wir also berechtigt das Natr. oxal. als Herzgift anzu-
schen (4). Trotzdem beobachtet man häufig, wie ich das z. B. an Fröschen
bei akuter Vergiftung gethan, dass das Herz sich noch kräftig kontrahiert,
wenn die Lebenszeichen von Seiten des centralen Nervensystems schon
längst erloschen sind, dass das IIerz also das Ultimum moriens ist.

Die primäre Wirkung auf das Centralnervensystem kann der Oxalsäure
nach solchen Erfahrungen nicht abgesprochen werden, andrerseits aber
auch nicht die vorhin erwähnte spezifische Giftwirkung auf das Herz.

Eine zweite vielfach crûrterte Frage ist der von Kronı zuerst

(1) Journ. of Physiology, 1883, IV., p. 29 und 270; 1884. V., p. 352; 1885. VI.

p. 154; 1886, VII., p. 291; 1887, VIII., p. 20 und 288; 1893, XIV., p. 125; 1894, XVI..
p: 151895, XVIIL; p425:

(2) The Americ. Journ. of Physiology, Vol. II., Nov. 22, 1898, No 1.

(3) The Americ. Journ. of Physiology, Vol. II, Nov. 22, 1898, No 1.

(4) Ineiner neuen Arbeit «Ueber die Giftiekeit der kalkfällenden Mittel » konstatiert
FRIEDENTHAL (Vereinsbeilage der Deutsch. med. Wochenschr. 1900, NO 46, pg. 274
dass oxals. Natr., Scifen und Fluornatrium qualitativ und quantitativ ähnlich wirken.

Diese Ähnlichkeit spricht sich in der Wirkung aufs Herz und auf die Muskeln aus.

ne NU NU mm, en men ve hei oa

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSAI.Z 271

beschriebene Oxalsäure-Diabetes, nach dem der genannte Autor vergärbaren
Zucker im Harn seiner mit Oxalsäure vergifteten Tiere ganz konstant
gefunden hatte.

Soweit meine Versuche dieses specielle Gebiet berühren, ist ebenso
wie dieses bei Kogerr und Kissner der Fall war, die Garungsprobe bei
mir stets negativ ausgefallen, auch wenn das Kupfersulfat vom Tarn stark
reduziert wurde. Es handelt sich also bei der reduzierenden Substanz im
Harn nach Oxalsäurevergiftung thatsächlich nicht um Zucker (1).

Damit ist aber nicht gesagt, dass unter Umständen nicht doch
Diabetes als ein die Oxalsäurevergiftung begleitendes Symptom auftreten
kann, nicht etwa deshalb weil Diabetes und Oxalurie als Stoffwechsel-
störungen häufig zusammen oder einander ablösend beobachtet werden (2),
sondern weil wir auch bei andern Vergiftungen, wie z. B. bei der mit der
Oxalsäure-Vergiftung in mancher Hinsicht verwandten CO-Vergiftung
Diabetes beobachten können, wenn besondere Hilfsbedingungen dazu
erfüllt worden sind. So ist kiirzlich von VAmossy (3) nachgewiesen worden,
dass bei schr eiweissarmen körperlich herabgekommenen Tieren CO-
Diabetes auftritt, während das bei den gut ernährten nicht der Fall ist.

Eine ähnliche Bewandtnis kann es mit der Zuckerharnruhr nach
Oxalsäurevergiftung haben. Die Möglichkeit eines Oxalsäure-Diabetes
gänzlich zu bestreiten, wäre deshalb verfrüht, ebenso wie es verkehrt ist,
in jedem Fall von chronischer Vergittung durch Oxalsüure oder das
Natriumsalz derselben einen Diabetes mellitus anzunehmen.

Auf eine Frage die mich theoretisch beschäftigt hat, brauche ich hier
nicht näher einzugehen. Es handelt sich darum, ob die Oxalsaure auch
beim Menschen ein Stoffwechselprodukt ist, was mehrfach bestritten worden ist.

Nach den unter bewährter Leitung ausgeführten Untersuchungen von
AUERBACH (35), WesLeY Miris (155), LÜrnje (148) und LommEL (146)
scheint mir diese Frage endgiltig in bejahendem Sinne entschicden zu sein,

Dagegen möchte ich mich gegen eine Behauptung wenden, welche
in das Kapitel meiner Gerinnungsversuche hineingehöit. Es ist von
HarTMANN(4) als eine bekannte Thatsache hingestellt worden, « dass
schwefligsaures Natron nicht nur das Blut vor Gerinnung schützt, sondern auch

geronnenes Fibrin wieder aufzulösen vermag ».

(1) Vgl. u. a. RICHTER (208).

(2) Vgl. FÜRBRINGER (91), KISCH (128), NEIDERT (167), ORZI (18o) u. A.
(3) Arch. f. experim. Path. u. Pharmakol. Bd. 41, 1808, pe. 273.

(4) Ueber die Anwendung des Lignosuljlts, München, 1800.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 21

272 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

Diesen Satz muss ich als durchaus falsch bezeichnen, nachdem ich
beim Auffangen des aus der Carotis einer Katze entströmenden Blutes in
ein Gefiiss mit schwefligsaurem Natron cine fast momentan sich voll-
zichende Fibrinausscheidung, wie man sie sich nicht vollkommener und
deutlicner wünschen kann, habe konstatieren können.

Von einer Auflösung des schon geronnenen Fibrins war ebenfalls
keine Rede. Weder stärkere noch schwächere Konzentrationen des
schwefligs. Natr. thaten dem Fibrin etwas an. Es war zwischen den in
schwefligs. Natr. und den in Wasser oder physiolog. Kochsalzlösung zur
Kontrolle eingelegten Fibrinfäden makroskopisch und mikroskopisch nicht
der geringste Unterschied zu bemerken, obwohl 3 Tage lang auf die
Wirkung gewartet wurde.

Endlich sci hier noch eines in der Gichtsitzung des letzten Pariser
med. Kongresses(t) von TEISSIER (Lyon) gehaltenen Vortrages Erwähnung
gethan.

In diesem Vortrage sprach Redner den Satz aus : « Man muss Gicht
und gichtischen Rheumalismus trennen; bei eısterer findet man die Gewebe
überladen mit Harnsäure, bei letzterem mit Oxalsäure. »

Ueber das Entstehen dieser bei gichtischem Rheumatismus anschei-
nend so reichlich auftretenden Oxalsäuremengen verlautet nichts und ist
wohl damit eine bisher ganz unbekannte Erscheinung angedeutet worden.

Vielleicht wird der hingeworfene Handschuh nicht unaufgehoben
bleiben und die Anregung zu einem näheren Herantreten an diese Frage

geben.

Damitbin ich am Ende der hier cingefügten Bemerkungen undes bleibt
mir nurnoch eine kurze Zusammenfassung der gewonnenen Ergebnisse übrig.

Dieselben lassen sich in folgende Sätze kleiden :

1. Es können bei Kaltblütern, speciell beim Frosch und bei der
Kröteauchnormaler Weise Calciumoxalatkrystalle in der Darmschleimhaut
und im Blut der Leiche gefunden werden. Diese wahrscheinlich erst
postmortal zur Ausscheidung gelangenden Krystalle kommen sowohl beim
Sommer- als auch beim Winterfrosch der Spezies « Rana esculenta » vor
und werden ausschliesslich in Form kleiner in Essigsäure und Ammoniak
unlöslicher, dem tetragonalen Krystallsystem angchörendcer, regelmässiger
mit scharfen Konturen verschener und durch starke Lichtbrechung deut-
lich hervortretender Stäbchen und ausgezogener Plättchen beobachtet.

6 oe m

(1) 2—9 AUR. IYD.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 273

2. Hühner (wahrscheinlich alle Vögel) können durch innerliche Eingabe
von neutr. oxals. Natr. nicht vergiftet werden; sie werden abgesehen
von einer vorübergehenden Diarrhöc überhaupt nicht krank, während die
subkutane Applikation des Giftes sie schon in verhältnismässig geringer
Dosis tötet. Die Ungiftigkeit des Natr. oxal. für das Huhn bei innerer
Darreichung bedarf keiner weiteren Erklärung, wenn man annimmt, dass
inden Verdauungswegen des Tieres sich genügende Kalkmengen für die
Bildung von unlöslichem und unresorbierbarem Calciumoxalat finden.
Angesichts der Thatsache, dass die Exkremente nach Vergiftung per os
abnorme, der stattgehabten Zufuhr ungefähr entsprechende Oxalsäure-
mengen aufweisen, erscheint cine solche Annahme wohlbegründet.

3. Für die Schildkröte ist das oxalsaure Natron in jeder Form der
_Darreichung ein tôtliches Gift und ist die subkutane letale Dosis nur wenig
geringer als die innerliche. Die Widerstandsfähigkeit der Schildkröte
gegen das Gift ist der des Frosches ungefähr gleich.

4. Bei herbivoren Säugetieren wird das Auftreten cincr reduzierenden
Substanz im Harn nach Vergiftung mit oxals. Natr. meist vermisst,
während sie bei den carnivoren öfter, und wenn mit der freien Säure
vergiftet wurde, fast immer beobachtet wird.

Es handelt sich dabei nicht um Zucker, obwohl das gelegentliche
Vorkommen von Diabetes mellitus als ein mit der Vergiftung einher-
gehendes Symptom nicht unmöglich zu sein braucht.

Die Vermutung, dass, wo Kupfersulfatlösung reduziert wird, die
Gärungsprobe aber negativ ausfällt, Glucuronsäure die reduzierende
Substanz sein könnte, ist mit in Erwägung zu ziehen.

5. Indikanvermehrung nach subkutaner Injektion von Natr. oxal.
tritt beim Kaninchen, Meerschweinchen und Igel nicht ein, während sie
beim Hunde unzweifelhaft vorkommen kann.

6. Die Auffindung von Calciumoxalatkrystallen in der Niere ist bei
allen Tieren als konstantes und absolut sicheres Symptom einer statt-
gehabten chronischen oder subakuten Vergiftung durch freie Oxalsäure
oder neutr. oxals. Natron anzusehen; bei ganz akuter Vergiftung kann sie
fehlen.

Der Form nach gehören die in der Niere sich ausscheidenden
Krystalle fast ausschliesslich dem tetragonalen System an. In der Mehrzah]
der Fälle sind es unregelmässig geformte krystallinissche Nadeln von
starker Lichtbrechung, deren Enden häufig wie abgebrochen erscheinen
und die selten einzeln, meist zu Drusen und Garbenbündeln gruppiert sich

finden. Als ihr Hauptsitz in der Niere sind die gewundenen und

274 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

gestreckten Kanälchen anzusehen. Der eigentliche in Briefkouvertform
sichtbare quadratische Oktaeder kann vorkommen, ist aber höchst selten.

7. Im Knochenmark des Frosches findet schon bei subakuter Vergif-
tung eine ergiebige postmortale Ausscheidung von Calciumoxalatkrystallen
statt. Die hier zur Beobachtung gelangenden Krystalle finden sich als
einzelne regelmässig geformte Gebilde und gehören ebenso häufig den
tetragonalen als den sphäroiden Formen an.

8. Bei chronischer, seltener bei subakuter Vergiftung, können in der
Galle und im Blut, in der Lunge, Leber und Milz, im Magendarmkanal
etc. Krystalle von oxalsaurem Kalk nachgewiesen werden. Dieses
geschicht jedoch keineswegs konstant. Bei der akuten Vergiftung ist ihr
Nachweis selten, ihr Fehlen die Regel.

g. Die Angaben von Loew, dass Oxalsäure für Hefezellen ungiftig ist
und die Gärungsfähigkeit derselben nicht stört, können in vollem Umfange
bestätigt werden. Ebenso seine Beobachtung, dass gewisse Protozoen-
gattungen und die meisten höheren Pflanzen durch Oxalsäure und ihre
löslichen Salze zu Grunde gehen.

ı0. Die Blutgerinnung wird durch oxalsaures Natron verhindert,
aber nicht unmöglich gemacht; sobald man Kalk zusetzt kann sie noch
nach Tagen eintreten. Ueberhaupt spielt der Kalk bei der Fibrin-
ausscheidung, wenn es sich um aus dem Körper entleertes Tierblut
handelt, eine massgebende Rolle.

Er kann durch Strontium teilweise, durch Baryum und Magnesıum
gar nicht ersetzt werden.

ı1. Chymosingerinnung der Milch wird durch oxals. Natr. gehindert.
Dasselbe lässt sich von der Labgerinnung der Kascinpräparate, wie z. B.
Plasmon, Sanose, Dr RızEckr's Milcheiweiss, Nutrose und Eucasin sagen.
Vermehrte Kalkzufuhr kann die schädigende Wirkung des Natr. oxal.
auf die Kaseinausscheidung aufheben. Es ist der Kalk bei der Kasein-
gerinnung absolut notwendig; wo dieser fehlt, wie z. B. bei Eucasin
und Nutrose kann eine spontane Gerinnung mit Lab nicht zu Stande
kommen.

Baryum oder Magnesium vermögen ebenso wie bei der Blutgerinnung
das Calcium nicht zu ersetzen. Strontium ist in erster Linie dazu angethan
den Kalk in seiner die Gerinnung fördernden oder hervorrufenden
Funktion zu unterstützen. Es vermag ihn auch zu ersetzen, aber nur
dann, wenn mindestens das Doppelte oder Dreifache der erforderlichen
Kalkmenge an Strontium zugesctzt wird. |

12. Das Erstarren von Gelatine und Agar-Agar bleibt sowohl durch

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 275

oxals. Natr. als auch durch Calcium unbeeinflusst. Auf den nach Kochen
mit Zucker und Erkalten zu einer festen Gallerte werdenden Becren- und
Fruchtsaft dagegen übt das Natr. oxal. eine verflüssigende Wirkung aus.

Kalkzusatz scheint hier indifterent zu sein.

Ich schliesse mit der Erfüllung einer angenehmen Pflicht, indem ich
meinem hochgeschätzten früheren Dorpater Lehrer, Herrn Professor
Dr. R. Kogerr, für das stets rege Interesse, das er mir und meiner Arbeit
in reichem Maasse entgegengebracht, auch an dieser Stelle einen warmen

Dank ausspreche.

Oxalsäure-Litteratur.
. * BAUMERT : Lehrb. d. gerichtlichen Chemie. Braunschweig, 1889-93, p. 373.

.* BoEHum (Naunyn, v. Bolck) : /ntoxikationen. Leipzig, 1880, p. 62.
.* CHRISTISON : Abhandlung über die Gifte. Uebersetzung aus d. Engl., Weimar, 1831,

p- 195.
4. * DRAGENDORFF : Gerichtlich-Chemische Ermittelung von Giften. Göttingen, 1895, p. 51.
5.* FacLck : Lehrb. d. Toxikologie. Stuttgart, 1880, p. 187.
6.* FRÖHNER : Toxikologie für Tierärzte. II. Aufl., Stuttgart, 1901, p. 125.
(Verf. teilt auch 2 eigene Versuche am Hunde u. Hammel mit; in beiden Fällen
konnten Oxalatkrystalle in den Leberzellen aufgefunden werden.)
7. # HAMMARSTEN : Lehrb. d. physiolog. Chemie. IV. Aufl., Wiesbaden, 1899.
8. * HoppE-SEYLER : Spez. physiolog. Chemie, III, Berlin, 1881.
9. * HUSEMANN : Toxikologie. Berlin, 1862. Suppl. Bd., 1867, p. 724.
10. * HUSEMANN: HILGER: Die Pflanzenstoffe. 11. Aufl.. Berlin, 1882, Bd. I, p. 193.
11. * Jaxscu : Die Vergiftungen. Wien, 1897.
12. * KOBERT : Lehrb. d. Intoxikationen. Stuttgart, 1893, p. 216.
13. * KunkEL : Toxikologie. Jena, 1899, p. 493.
14. * LADENBURG : Handwôrterbuch der Chemie. Breslau, 1890, Bd. VIII, p. 386.
(Enthält 700 Citate von chemischen Arbeiten über Oxalsäure und ihre Derivate.
15. * Lesser : Atlas der gerichtlichen Medizin. Berlin, 1884. (Abbildungen von Oxalat-
krystallen.)
16. * Lewin : Lehrb. d. Toxikologie. II. Aufl., Wien u. Leipzig, 1897, p. 187.
17. * LorgiscH : Anleitung der Harnanalyse. II. Aufl., Wien u. Leipzig, 1881, p. 331.
18. * Lupwic : Mediz. Chemie. Wien u. Leipzig, 1895, p. 47.
19. * Mascuka: Handbuch der gerichtlichen Medizin. Tübingen, 1881-82, Bd. II, p. 114.
20. * NEUMEISTER : Lehrbuch d. physiolog. Chemie. Jena, 1897, p. 694.
21. * NOTHNAGEL-ROSSBACH : Handb. der Arzneimittellchre. V. Aufi., Berlin, 1884, p.341.
22.* OrFILA : Toxikologie. Ucbersetzung v. Krupr. Braunschweig, 1852, p. 142.
23.* OTTO : Ausmittelung der Gifte. VI. Aufl., Braunschweig, 1834, p. 248.
24. * SALKOWSKI u. LEUBE : Lehre vom Harn. Berlin, 1882, p. 115 u. 419.
25. * SCHÄFER : Textbook of Physiology. Edinbourgh & London, 1898. (Abbildung von

Calciumoxalatkrystallen aus dem Harn; mannigfaltige Formen.)

276 - EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

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40.

47.

# Sroxvis : Leçons de Pharmacothérapie. Haarlem et Paris, 1898. Tome HI, p. 25%.

* STRASSMANN : Lehrb. d. gerichtlichen Medizin. Stuttgart, 1895. p. 470. (Abbildung.)

ABELES : Ueber alimentäre Oxalurie. Wien. klin. Wochenschr., 1892, V. No 19 u. 20,
cit. n. Schm. Jahrb. 235. 240. (Kine alımentäre Oxalurie existiert nicht.)
ADLER: New-York Record, Jan. 3., cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1893, I, p. 297.

(Beziehung der Oxalurie zu nervösen Krankhciten.)

ALISON : The Lancet, Nov. 1850, cit. nach Mascuka (19). (Vergiftung.)

ALLCHIN: The Lancet, I. 6. p. 206, cit. n. Schm. Jahrb., 186, 235. 1880. (Vergiftung.)

ALMEN : Upsala Läkarcforenings Fôrhandi. Bd. 2, I. 4, p. 265, cit. n. Pharmaceut.
Jahresber., 1868, p. 488. (Rehabilitierung der Theorie von OnsuM (179). Nach-
weis von Oxalatkrystallen in der Lunge der Maus und der Niere des Mecer-
schweinchens.)

Arıstow : cit. n. St. Petersb. deutsche med. Wochenschr., Bd. 21, 1896. (Russisch
erschienene Arbeit tiber Oxalurie.)

ARTHUS und PAGÈS : Du Bois-Reymond's Arch., 1891, H. 5, p. 505, cit. n. Virch-
Hirsch Jahresb., 1890, I, p. 146.

* AUERBACH !: Zur Kenntnis der Oxydationsvorgänge im Tierkörper. Virch. Arch. Bd. 77.
1870. (Oxydation des eingeführten Phenols bei Hunden nicht nachweisbar.)

BaBINGTON : Dublin med. Journ., Nov. 1864, cit. n. Mascuka (19). (Vergiftung.)

BacE : Austral. med. Journ., 1885, cit. n. KoPPEL (136). (Vergiftung.)

BaLLo: Ein Beitrag zur Pjlanzenchemie. Ber. d. deutsch. chem. Gesellsch., 17. 1884,
p: 6, cit.n. KoßERT Jahresberichte, Strassb., 1885. (Physiologische Aufyabe der
Oxalsaure besteht in der Zersetzung des schwefelsauren Kalks; Oxalsäure in der
Pflanze ist das Rohmaterial zum Aufbau d. Glycol-, Wein-, Apfel- und
Bernsteinsiure.)

BaRHAM : Provinc. med. Journ., 20, 1847, cit. n. Mascuka (19). (Wergiftung.)

BARKER: The Lancet, N° 22, 1855, cit. n. MASscHKA (19). (Vergiftung.)

BATHURST WoopMaAN : Lond. med. Tim. and Gaz., Oct. 8, 1864, p. 386, cit. n.
MascHKa (19). (Vergiftung; massenhaft Krystalle im Harn.)

BAUER : Philadelph. med. and surg. Reporter, April 14, cit. n. Virch.-Hirsch
Jahresber., 1883, II, p. 225. (Oxalurie und ıhre Behandlung.)

BayLEY : The Lancet, I. 10, p. 406, 1883, cit. n. Koprer (136). (Vergiftuny.)

Beate : The Lancet, Sept. 28, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.. 1867, I, 455.
(Vergiftung.)

BENEKE : Zur Entwickelungsgeschichte der Oxalurie. Göttingen, 1850 und 1852, cit. n.
SALKOWSKIU. LEUBE (24.)

(Verf. beschrieb zuerst neben andern Formen auch die sanduhrformigen
Calciumoxalatkrystalle im Menschenharn.)

* Binz: Ucber die Wirkungen cines neuen synthetischen Alkaloids. Arch. f. exper. Pathologie
u. Pharmak Bd. 4, p. 340. (Chlorovalaethylin.)

Bischorr : Urber die Verteilung von Oxalsäure im Organismus. Ber. d. deutsch. chem.
Gesellsch., Bd. 16, 1883. cit. n. Maly's Jahresber., 13, 82 u. Pharmaceut.
Jahresber., 1883-84, 1047, 1093. (Klinorhombische Prismen von Calciumoxalat
in der Magenschleimhaut resp. im Magenschleim; Quadratische Oktaeder

vereinzelt; Bildung der Krystalle aus dem Chlorcalcium des Magensaftes.)

48.
49-

50.

51.

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63.

64.

65.

. CZAPEK

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 277

BLoou : Americ. News, Oct. 14, p. 431, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1803, I, 400.

BoroDIn : Ueber diffuse Ablagerung von Kalkoxalat in den Blättern. Botan. Centralbl.,
1893, N° 20, p. 210, cit. n. Centralbl. f. Physiol., Bd. 7, 1893.

BRAbLEY : Med. Times. Septbr., cit. n. Jahresber. tiber die Fortschr. d. Pharmacie.
Jahrg. 9, 1849. (Vergiftung mit Affektion der Stimme.)

BROUARLEL : Ann. d'hyg. Serie 3, Bd. 32, p. 335, cit. n. STRASSMAN (27). (Infiltration

der Magenschleimhaut mit Oxalsäure bei ulcus ventriculi.)

. BrüSH : The Lancet, Julv 1846, cit.n. Mascuka (19). (Vergiftung.)
. BUCHHEIM und PIOTROWSKY : Ucber den Uebergang einiger organischer Säuren in den Harn.

Arch. f. physiol. Heilkunde, 1857,1, p. 124. (Untersuchungsmethode angegeben.)

. BUISINE : Comptes rendus de l'Acad. des sciences de Paris, 1886, Bd. 103, p. 66; 1887,

Bd. 104, p. 1292; 1888, Bd. 106, p. 1426, cit. n. SCHÄFER (25). (Kalksalze der

Oxalsäure im Wollschweiss der Schafe enthalten.) |
BULLINGER : Ueber die Krystallform des oxalsauren Kalks in medizinischen Pflanzendrogen.

Vierteljahresschr. f. ger. Med. Bd. 18, H. 1, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,

1899, I, 375.

~CANTANL: Theorie und Therapie der Oxalurie, in Spez. Pathologie und Therapie der

Stoffwechselkrankheiten. T. II, deutsch v. Hahn, Berlin, 1880, Zeitschr. f.
Therapie 3, No 14, cit. n. Maly’s Jahresber., 15, 449.

. Casazi : cit. n. Pharmaceut. Jahresber., 1883-84. p. 574. (Nachweis der Oxalsäure im

Essig.)

. # Caspari, W. : Ueber chronische Oxalsdurevergifiung. Inaug.-Dissert., Leipzig, 1895;

BiEPERMANN'S Centralbl für Agriculturchemie, 26, 5, 29, cit. in Maly's

Jahresber., 27, 711. (Tütterungsversuche bei Hunden und Kaninchen.)

. Cavazzını: Dell’azione dell’ossalato di patassio sul plasma musculare quale contributo alla

dottrina della sua contrazione e di un nuovo antagonismo farmacologico. Bibliogr. Ital.,

II, p. 103. (Oxalsäure und Kalk sind Antagonisten.)

. CHEVALLIER : Annal. d'Hygiène publ., janv.-avril 1850, cit. n. Mascıka (19).

(Vergiftung mit oxals. Kali.)

- CHRISTISON und CoInDET: An experimental inquiry of poisoning by oxalic acid. Edinbourgh

med. Journ., 19, 1823, aus d. Englischen v. KÜHN, Leipzig. 1824, cit. und

besprochen in CHRISTISON (3.

. CHrisrison und WEB8:Lond.med. Tim. and Gaz., Oct. 15, 1859. cit. n. MASCHKA (19).

(Verf. betonen eine durch Oxalsäure bewirkte Nierenreizung.)

Couprin, H. : Comptes rendus 130, p. 791, cit. n. Apothekerzeitung, 1900, Ne 98.
(Baryumoxalat neben andern Baryum- und Calciumverbindungen wegen der
geringen Löslichkeit für Getreidepflanzen nicht giftig.)

* Curci : L'azione biologica dell'acido ossalico e dei suoi derivati in relazione con la consti-
tutione atomica. La Terapia med., 1892, N° g—10, Arch. ital. d. biologie, 18, 329,
cit. in Hermann's Jahresber. d. Physiol., 1892.

Cyon, M.: Ueber die toxische Wirkung der Baryt- und Oxalsäureverbindungen. Arch. von
Reichert und Du Bois-Reymond, 1866, p. 196, cit. n. KoBERT und KUSSNER (133).
(Oxalsäure ist ein Herzgift; Theorie von ONsuM (179) verworfen.)

Beiträge zur Kenntnis der Oxalsäureausscheidung im Menschenharn. Prager

Zeitschr. f. Heilkunde, 1881, 2, p. 345, cit. nach Schm. Jahrb., 202, 20.

278 EDUARD V. VIETINGHOFF-SCIIEEL

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89.

Da Costa : Americ. Journ. of the med. sc., January 1893, cit. n. Virch.-Hirsch
Jahresber., 1893, II, 284. Schm. Jahrb. 246, 39, 42. (Oxalurie bei Albuminurie.)

Dass : Brit. med. Journ. March 6, 1886, p. 442, cit. n. Pharmaceut. Jahresber., 1886,
p. 452. (Vergiftung.)

Damon : cit. n. Pharmaccut. Jahresber., 1883-84, p. 574. (Oxalsäuregehalt der
« pieplant ».)

Draxe : Province. med, Journ., 1851, cit. n. Mascuka (19). (Vergiftung.)

DrsouUr D'EÉSTRÉES : Oxaluria, especialy in its relations to uric acid. New-York med.
Record, 8. Juli 1888. (Oxalurie steht mit Gicht in engstem Zusammenhang.)

DikMOSER : Wiener med. Wochenschr., 1899, N° 41. (Ber Hyperemesis gravidarum
Oxalsäuremenge des Harns vermehrt.)

Dominicts : Wiener med. Wochenschr., 1896. No 18—20. (Oxalurie.)

DouGaLLz : Glasgow med. Journ., May, p. 338, cit. n. Pharmaceut. Jahresber., 1872,

p. 584. (Vergiftung eines 3-jährigen Knaben mit Ausgang in Genesung.)

. Duckwortu : Notes on artifcial production of oxaluria. Med. Tımes and Gaz., 1867,

Bd. 1, p. 219, cit n. FÜRBRINGER (02).

. DvxLor : Edinboursh med. Journ. Jan., 1896. cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1896,

1.147.277: |
DuxLor : Rep. of the Labor. of the Coll. of Physic. Edinb., 6, p.116, cit. n. Schmidts
Jahrb., 256. 107. (Ueber Oxalsäureausscheidung im Harn ; d. Oxalsäure stammt
ausder Nahrung allein ; Oxalurie kein pathologischer Zustand, beruht wesentlich
auf Hyperacidität.)
* EBSTEIN und NICOLAIER ! Ueber experimentelle Erzeugung von Harnsteinen. Wiesbaden.
1891.

. EBSTEIN und NICOLAIER : Ueber die Wirkuug der Oxalsäure und einiger Derivate derselben

auf die Niere. Virch.-Arch., Bd. 148. p. 366, 1897.

ELLIS : The Lancet, 11. N° 10, Sept. 1564, cit. n. Mascuka (19). (Vergiftung.)

ELLIS: Bost. med. Journ., 1888. Jan. 19. (Öxalurie ; Uebersicht derselben ; Oxalsäure-
Garung im Darmkanal.)

EMMERLING : Ber. d. chem. Gesellschaft, Bd. 29, p. 2725. (Bei Zersetzung von
Eiweiss durch staph. pyog. aureus entsteht Oxalsüure.)

ERDTMANX : New-York med. Record. Sept. 13, p. 461, cit. n. Schm. Jahrb., 257.
191. (Vergiftung.)

EsnAcu : L'oxalurie. Bull. gén. de Thérap., 15, V, 1883.

5. FESER und FRIEDBERGER ! Oxalsaurer Kalk im Pferdeharn. Zeitschr. für prakt. Vet.-

Wiss. Bern, 1874, N° 2, cit. n. Maly's Jahresb., 1875, Bd. 4, p. 231. (Abbildung. )

FONLERTON : On the association of oxalate of lime in the urine with haematurie or haemoglo-
binurie. The Lancet, 1890, Oct. 4, p. 709, cit. n. KRoHL (137).

FOURCROY : Svsféme de connaissances chimiques. Paris, 1801, cit. n. NEUMEISTER (20):
(Erster Nachweis von Oxalsäure im Harn.)

* TRAFNKEL ! Ueber Oxalsäurevergifiung. Zeitschr. f. klin. Med., 1881, IT. (Abbildung;
Beobachtung und Besprechung einer Vergiftung durch Oxalsäure; im Anschluss
daran eigene Versuche am Kaninchen mit eingehendem mikrokrystallo-
graphischem Bericht über den Harn- und Nierenbefund.)

FRAZER : Edinb. Med. and Surg. Journ., 14, 606, cit. n. CHRISTISON (3). (Vergiftung.)

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 279

9. FRICK : Remarques sur la diathese d’oxalate de chaux et sur son traitement. Gazette des

hôpitaux, 1849, p. 452, cit. n. FURBRINGER (92).

gt. * FÜRBRINGER : Beobachtungen über einen mit hochgradiger Oxalurie und Oxaloptyse kompli-

zierten Fall von Diabetes mellitus mit eigentümlichem Verlauf, nebst Bemerkungen über die
Erscheinungsform des oxalsauren Kalks im Harnsediment. Deutsch. Arch. f. klin.
Alcd., Bd. 16, 1875, p. 499. (Abbildung v. Krystallformen auf Taf. VIII des
Archivbandes.)

92. * FÜRBRINGER : Zur Oxalsäureausscheidung durch den Harn. Deutsch. Arch. f. klin.

93.

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Med., Bd. 18, p. 143-192, 1876. (Oxalsäure, normaler Harnbestandteil. Retar-
dation oder Beschleunigung des Stoffwechsels können Oxalsäuresteigerung im
Harn bedingen, was jedoch nicht konstant vorzukommen braucht. Einfuhr von
Natr. bicarbon., Aq. Calcis, harnsauren Salzen steigert nicht notwendig die
Oxalsäure-Ausfuhr mit dem Harn. Chemischer Nachweis von Oxalsäure im
Harn besagt mehr als der mikroskopische.)

FÜRBRINGER : Med.-Chir. Rundschau, 1893, 741, cit. n. Pharmaceut. Jahresber.,
1893, 356. (Bemerkung zum Nachweis der Oxalsäure im Harn.)

GAGLIO : Sulla formazione del acido ossalico nell'organismo animale; nuove esperienze. Arch.
p. le sc. med., 1883-84, VII, No 26, p. 385, cit n. Kobert's Jahresber., über d.
Fortschritte der Pharmakotherapie. Strassb., 1885, 1, p.174, u. Maly's Jahresber.,
14, 427. (Künstliche Erzeugung von Oxalatkrystallen in der Harnblase des
Frosches; Muskeln, Sitz der Oxalsäurebildung; Mucin wirkt günstig auf die
Bildung von Oxalatkrystallen ein; Lösung von Mucin vermischt mit etwas
Kalkwasser und oxalsaurem Ammon. giebt Quadratoktaeder.)

-# GaGLio : Ueber die Unveränderlichkeit des Kohlenoxyds und der Oxalsäure im tierischen
Organismus. Arch. f. exper. Pathologie und Pharmakol., 1887, Bd. 22, p. 235.
(Oxydation der Oxalsäure nicht nachweisbar.)

GALLo1s : Mémoire sur l'oxalat. Gaz. méd. de Paris, 1859, cit. n. Schm. Jahrb., 109,
159. und SALKOWSKI U. LEUBE (24).

GEOGHEGAN : The Dublin Med. Press, 1846, No 379, cit, n. MascHka (19).
(Vergiftung.)

GEUE : Ueber die Wirkung der Oxalsäure auf den Froschorganismus. Würzburg, 1891.
(Oxalsäure ein den Herzmuskel affizierendes Gift.)

- GIESSLER : Die Lokalisation der Oxalsäure in den Pflanzen. Jena'sche Zeitschr. f. Naturw.
N. F. 20, 3/4, p. 344, cit. n. Centralbl. f. Physiol., Bd. 7, 1893.

GIUNTI : Annal. d. Chim., 1897, Oktob. 25, p. 334, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1897, I, 369, und Maly's Jahresber., 27, 80. (Oxalsiiure wird bei Menschen und
Säugetieren oxydiert, bei Vögeln nicht.)

GOLDING-BIRD : Lectures of the physical and fathological characters of urinary deposits.
Deutsch Wien, 1846, cit. n. SıLkowskı und LEUBE (24). (Mikroskopischer
Nachweis des Kalkoxalats im Harn.)

GoOPFELLoW : Brit. med. Journ., May 20, p. 532, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1871, 1, 337. (Vergiftung.)

. * GOTTLIEB : Ueber die quantitative Bestimmung des Harnstoffs in den Geweben und den
Harnstoffgehalt der Leber. Arch. f. exper. Pathologie u. Pharmakol., Bd. 42, 1899,
pP. 228. (Angabe über den Grad der Löslichkeit der Oxalsäure in Aether ;
Io0,o gr. Aether lösen 1,5—1,6 gr. Oxalsäure.)

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EDUARD V. VIETINGHOFF-SCHEEL

Gray : Med. Press, 1882, cit. n. KOPPEL (136). (Vergiftung.)

Gunn : Pharm. Journ., No 1221, 408, cit. n. Pharmaceut. Jahresber., 1894, p. 351.
(Qualitativer Nachweis von sehr geringen Mengen Oxalsäure durch Ferro-
phosphat.)

Guyarn : Einwirkung der Oxalsäure auf Chlorate, Bromate, Fodate. Bulletin de la Societe

chimique de Paris. Bd. 31, p. 299.

. Haas: Ueber Oxaluriemit Beobachtung an einem neuen Fall dieser Stoffwechselstörung. Inaug.

Dissert., Bonn, 1894, cit.n. NEUMEISTER (20). (Litteraturangaben enthalten.)

HAaMLETH und PLowriGHTt: Chemic. News, 36, 93, 94. (Oxalsäure als Bestandteil
verschiedener Pilzsorien.)

* HAMMERBACHER : Zur Physiologie der Oxalsäure. Pflüg. Arch., Bd. 33, 1884, p. $9.
(Nach Zusatz von Natr.-bicarbon. zur Nahrung nimmt beim Hunde die Oxal-
säure im Harn an Menge zu ; Zusammenhang zwischen Oxalsäure und Harn-
säure besteht nicht. Zuführen von Harnsäure mit der Nahrung vermehrt nicht
die Oxalsäure im [larn.)

+ HaRNACK, E. und v. D. LEYEN, ELSE : Ucber Indikanurie in Folge von Oxalsäurewirkung.

Zeitschr. d. physiol. Chemie v. Hoppe-Seyler, Bd. 29, 1900.

. Hart : The Lancet, Okt. ı, p. 875, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1898, I, 377

(Vergiftung.)

Hes : The London Medical Repos, 22, p. 476, No 132, 1824, cit. n. CHRISTISON (3).
(Vergiftung.)

HERAPATH : Lond. Med. Tim. and Gaz., April 25, 1868, p. 333, cit. n. MASCHKA (19).
(Vergiftung.)

Herrz : Chloroxalacthylin toxisch und pharmakodynamisch untersucht. Bonn, 1875.

HEYMANS : Ucber d. relative Giftigkeit der Oxal-, Malon-, Bernstein- und Brenzu'einsäure,
sowie ihre Natronsalze. Arch. v. Du Bois-Reymond, 1889, p. 168, cit. n. Maly's
Jahresber., 19, 78.

* HINbEss : Inaug.-Dissert. Dorpat, 1886. (Abbildung v. Calciumoxalatkrystallen
Taf. B.)

* HOLTZNER ! Ueber d. physiologische Bedeutung des oxalsauren Kalks. Flora, 1867.

Hoop : The Lancet, I, Febr. 20, 1886, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresb., 1886, I.
(Vergiftung.)

HOWELL : The action of oxalate solutions on nerve and muscle irritability and rigor mortis.
The Journ. of Physiology 16, 5/6, p. 476, cit n. Centralbl. f. Physiol., Bd. §,
1894. (Verf. untersuchte den Ischiadicus und Gastrocnemius bei Froschen und
Schildkröten nach Durchspülung des Gefässsystems mit o,4 0/0 Natr. oxal.

Lösung. Die Erregbarkeit wird aufgehoben).

. Hunt : Med. Tim. and Gaz., Jan. 12, 1878, p. 37, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresb.,

1878, I, 405, u Schm. Jahrb., 183, 129. (Anwendung von Kalk bei Oxalsäure-

vergiftung mit gutem Erfolge.)
HUSEMANN : Zucherkalk als Antidot bei Carbolsäure- und Oxalsäurevergiftung. Jahrb. f.

Pharm., 1871, p. 129.

.* HuseMANN : Oxalsäure. Aufsatz in Eulenburg's Realencyklopädie der gesammten

Heilkunde. Bd. 18, 1898.

. Jackson : Lond. Med. Gaz., Dec. 1840, cit. n. MaAsCHKA (19). (Vergiftung durch

Kaliumbioxalat.)

127.

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129.

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133.

134.

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138.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 281

. Jackson und Marion : Boston Med. and Surg. Journ., 93, No 16, p. 445, Oct. 14,

1875, cit. n. MASCHKA (19). (Vergiftung.)

. JouNson : Brit. Med. Journ., April 1881, p. 640, cit. n. Schm. Jahrb.. 194, 21, und

Virch.-Hirsch Jahresber., 1881, I, 428. (Vergiftung).

. JOHNSON : Brit. Med. Journ., 44, 1883, Ne 24, p. 508; 15, 1883, No 13, p. 145, cit. n.

Pharmaceut. Jahresber., 1883-84, p. 1092.

KiscH : Zur Kenntnis der Oxalsdureausscheidung bet Lipomatosts universalis. Berlin. klin.
Wochenschr., 1892, N° 15, cit. n. Schm. Jahrb., 237, 139. (Marienbader
Entfettungskur wirkt günstig auf die vermehrte Oxalsäureausscheidung.)

KıscH : Ueber Oxalsäurcausscheidung bei Diabetes mellitus. Deutsch. Med. Wochenschr.,
No 28, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1893, II, 61.

Kısch : Zur Lehre von der Oxalurie. Wiener klin. Wochenschr., No 18, cit. n. Virch.-
Hirsch Jahresber., 1894, II, 242.

Kiscu : Ein Beitrag zur pathol. Oxalurie. Centralbl. f. d. Harn- und Sexualorgane, 7,

4, p. 185, cit. n. Centralbl. d. Physiol., Bd. 10, 1896.

. KiscH : Ueber den Einfluss von Trinkkuren mit alkalischem Mineralwasser auf Oxalsäure-

ausscheidung im Harn, Therap. Monatshefte. 10, 3, 1806, cit. n. Wirch.-Hirsch
Jahresber., 1896, I, 378, und Schm. Jahrb., 255, 170. (Vicarieren von Zucker- u.
Oxalsäureausscheidung im Harn.)

KLOSTERMANN : Dissertatio inauguralis de acidi oxalici in organismum animalem eficacia
experimentis novis illustrata. Berlin, Febr., 1824. (Oxalsäure hat die Eigenschaften
aller andern ätzenden Säuren.)

* KOBERT und KUssnER : Die experimentellen Wirkungen der Oxalsäure. Virch. Arch.,
Bd. 78, 1879, p. 209; Nachtrag in Virch. Arch., Rd. 81, 1880. (Oxalsäure kein
Herzgift, wirkt in erster Linie auf das,Centralnervensystem. Typisch für Oxal-
säurevergiftung : intra vitam Oxalatkrystalle und reduzierende Substanz im
Harn, postmortal Krystalle in den graden und gewundenen Harnkanälchen
der Niere.)

* KocH, R. : Wirkung der Oxalate auf den tierischen Organismus. Dorpater Dissert., 1879.
Arch. f. exper. Pathologie und Pharmakologie, Bd. 14, 1881. (Giftige Elemen-
tarwirkung der Oxalate auf Muskel- und Nervengewcbe. Das centrale Nerven-

system wird primär gelähmt. Oxalsäure ist ein Herzmuskelgift.)

3. Kour, F.G.: Anatomisch-physiologische Untersuchungen der Kalksalze und der Kieselsäure

in den Pflanzen. Marburg, 1889. (Vollständige Angaben über Calciumoxalat in
Pflanzen und 8 gute Hithogr. Tafeln.)

.*Korpzt, H. : Litterarische Zusammenstellung der 1880-1890 in der Weltlitteratur

beschriebenen Fälle von Vergiftungen durch Blutgifte. Inaug.-Dissert., Dorpat, 1891.
(Oxalsäurevergiftungen, p. 42-47.)

t KROHL, P. : Zur Kenntnis der Oxalsäure und einiger Derivate derselben. Inaug.-Dissert.
Dorpat, 1891r, abgedruckt in KosrRT'’s Arbeiten des pharmakol. Instituts zu
Dorpat, Bd. 7, 1891. p. 130. (Vögel werden vom Natr. oxal.. per os cingegeben,
nicht krank. Auftreten von Zucker im Harn nach Darreichung von Natr. oxal.
konstant. Dieser künstlich hervorgerufene Diabetes wird durch Herabsetzung
der Alkalescenz des Blutes erklärt.)

KÜHN, C. G. : Progr. de Salis Acetosellae venenata virtute. Lipsiac, 1824, cit. n,
MASCHKA (19).

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EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

LescæuR : Compt. rend., 104, cit. n. Maly’s Jahresber., 17, 52. (Oxalsäure krystal-
lisiert mit mehr als 2 Mol. Wasser.) |

* LESSER, A. : Die anatomischen Veränderungen des Verdauungskanals durch Actzgifte.
Virch. Arch., Bd. 83, 1881. Vergiftung mit Oxalsäure.p. 218.(Oxalsäurevergiftungen
von denen durch Mincralsäuren wohl unterschieden Ausschlaggebend Calcium-
oxalatkrystalle; krystallinische Niederschläge an der Magenschleimhaut ; grosse
Krystallmengen in den gewundenen Harnkanalchen, Glomeruli frei von
Krystallen.)

LiNTNER und DULL : Ueber den Aufbau der Starke durch die Wirkung der Oxalsäure. Ber.
d. d. chem. Ges., 28, p. 1522, cit. n. Centralbl. f. Physiol. Bd. ro, 1896.

Lorvy : Ueber einen Fall von Pylorusstenose nach Oxalsäurevergiftung. Dissert. Berlin,
1896 (aus der III. Mediz. Klinik in Berlin.)

I.oew : Studium der Oxalatgiftwirkung auf Pflanzenzellen. Flora, 1892, p. 375 und 385,
cit. n. LOEW (144).

* Loew : Ucber die Giftwirkung der Oxalsäure und ihrer Salze. Münch. med. Wochenschr.,
Jahrg. 39, 1892, No 32, p. 570. Ref. ın Maly’s Jahresb., 22, 426.

LoEW : Ein natürliches System der Giftwirkungen. Miinchen, 1893, cit. n. Biolog.
Centralbl., 13, 385.

. Ÿ LOMMEL : Ucber dic Herkunft der Oxalsäure im Harn. Deutsch. Arch. f. klin. Mediz..

Bd. 63, 1899, p. 599. (Oxalsäure entsteht vorwiegend im Organismus selbst;
aus der Nahrung stammen nur ganz geringe Mengen. Oxalsäurcausscheidung
unabhängig von der Eiweisszersetzung. Nucleinreiche oder leimhaltige Kost
vermehrt die Oxalsäureausscheidung.)

LOoKkE : The action of sodium oxalate on voluntary muscle. Journal of Physiol., V. 15,
No rund 2, p. 119. cit. n. Hermann’s Jahresberichte der Physiol., 1893, p. 108.
(Muskelwirkung des Natriumoxalats besteht in Reiz mit nachfolgender Lahmung
und Starre; Kalkzalze heben zum Teil diese Wirkung auf.)

LUTHJE : Zur physiologischen Bedeutung der Oxalsäure. Zeitschr. f. klin. Mediz. Bd. 35,
H. 3 und 4, p. 271, 1898, cit. n. Schm. Jahrb., 260, 4. (Oxalsäure ist ein
Stoffwechselprodukt. Kohlchydrate als Nahrung sind ohne Einfluss auf die
Oxalsäure im Harn.)

MARFORI : Ueber die Umwandlung einiger Säuren der Oxalsäurereihe im menschlichen
Organismus. Ann. di chim. e di farmacol., 1890, 12, p. 250, cit. n. Virch.-Hirsch
Jahresber., 1890, 1, 446, und Maly's Jahresb., 20, 70, und 22, 72. (Eine Ver-
brennung der Oxalsäure im Organismus findet statt. Ca- und Na-Salze der
Oxalsäure verbrennen in grösserer Quantität als die freie Säure. Umwandlung
in Oxalsäure ausgeschlossen.)

MARFORI ; Sul contegno dell acido ossalico nel'organismo. Annal. di Chim., Maggio,
p. 193, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1846, I, 360.

Marrorr : 'Annali di Chim., Maggio, p. 202, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresb., 1897.
1, 369. Maly's Jahresber., 27, 80. (Verbrennung der Oxalsäure im Organismus

befürwortet. Die Ansicht von BucHnEIM und PiorrowskY (53) richtig. die von

Pout (196) falsch.)

2. MAYER : Exferimentelle Beiträge zur Wirkung der Oxalbasen. Bonn, 1881.

MENDELSOux : Charité-Annal., 12, p. 183, 1887, cit. n. Schm. Jahrb., 215, 144.

(Acht Falle von Oxalsaurevergiftung.)

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OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 283

* MEYER, H. und FEITELBERG : Arch. f. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 17, p. 304.
Studien über die Alkalescenz des Blutes. (Nach Einführung von Natr. oxal. subcutan
xeht bei der Katze der CO;-Gehalt des Blutes auf die Hälfte herab.)

. MıiLLs, W. : Ueber die Ausscheidung der Oxalsäure durch den Harn. Virch. Arch., Bd. 99,

1885, p. 305.
MITSCHERLICH : De acidi acetici, oxalici...... efectun...... Berlin, 1845. (Nierenbefund
wechselnd ; Verf. gelangt zum Schluss, dass Oxalsäure im ganzen unschädlich

sei.) Cit. n. KOBERT und KüssxeEr (133).

. MonTAGNon : Lyon Med., 1886, 51, No 2, p. 45, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresb.,

1886, I. (Akute Vergiftung.)

. MoorE : Path. Tr., 33, 140, 1881-82, cit. n. Koprer (136). (Vergittuny.)
. MosSLER : Virch. Arch., Bd. 37, p. 45.

. MÜLLER : cit. n. Pharmac. Jahresber., 1874, p. 451. (Vergiftung durch saur.

oxalsaures Kali; excitus letalis.)

MULLER : Ueber die Entstehung von Kalkoxalatkrystalien in pflanzlichen Zellmembranen.
Inaug.-Diss., Leipzig, 1890, cit. n. Centralbl. f. Physiol. Bd. 7, 1893.

* MuNK : Oxalurie. Aufsatz in Eulenburg’s Realencyklopädie der gesammten Heil-
kunde, Bd. 18, 1898.

MunK und LEYDEN : Berl. klin. Wochenschr., 1864, 50, 51, cit. n. HuSEMAN (9).

* MUNZER : Zur Kenntnis der Vergiftungen durch Oxalsäure. Inaug.-Diss., Berlin, 1887.

* MÜRSET. A. : Untersuchungen über Intoxzikationsnephritis (Alloin, Oxalsäure). Arch. f.
exper. Pathol. und Pharmakol., Bd. 19, 1885, p. 310.

Nartnusıus : Einiges über den Einfluss der Oxalsdure in Futterstoffen. Zeitschr, d. Ver. f.
Rübenzuckerindustrie d. Deutsch. Reichs, 1897, cit. n. Centralbl. f. Physiol.,
Bd. 11, 1897. (Versuche an Schafen. Oxalsäurereiches Futter macht die Knochen
kalkärmer und fettreicher. Kohlensaurer Kalk paralysiert diese Wirkung.
Rhachitische Erscheinungen nicht beobachtet.)

* NEIDERT : Oxalurie und nervöse Zustände. Münch. med. Wochenschr., Jahrg. 37,
1890, No 34, p. 5go. (Oxalurie bei 2 mit Diabetes mellitus hereditar belasteten
Individuen; Oxalurie oder Oxalacmie ist eine Krankheit sul generis.)

NEUBAUER : Ueber Zersetzung der Harnsäure im Tierkörper. Annal. d. Chem. u. Pharm.,
Bd. 99, 1856.

NEUBAUER : Arch. f. wissensch. Heilkunde, 1858.

NEUBAUER : Landwirtsch. Versuchsst., 1873, 427, und Annal. œnol., 4, 499, 115.
(Oxalsäure als Bestandteil des Weinlaubs und der Rebthränen.)

NEUBAUER und VoGEL : Harnanalyse. Wiesbaden, 1890. (Nachweis und Bestimmung
der Oxalsäure; Untersuchungsmethode.)

* NEUBERG, A. : Toxikologische Studien über einige organische Säuren. Inaug.-Dissert.,
Dorpat, 1893. (Wirkung der Oxalsäure aufs Herz macht sich beim Frosch früher
bemerkbar als die Lähmung des Nervensystems. Zu den Symptomen der
Oxalsäurevergiftung gehört auch das Auftreten von Zucker und Eiweiss ım
Harn.)

* NEUBERGER : Ueber die Kalkablagerungen in den Nieren. Arch. f. exper. Pathol. und

Pharmakol., Bd. 27, 1890, p. 39. (Oxalsäurevergiftung charakterisiert durch

284

176.

177.
178.

184.
185.
186.
187.
188.
189.

Igo.

191.

192.

193.

194.
195.

196.

EDuARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

starke Ablagerung von oxalsaurem Kalk in den Nieren, dessen Krystalle beı
der Färbung der Nierenschnitte mit Haematoxylin keine Spur von Farbe

annehmen.)

. NEUMANN: Charité Annal., 8, p. 528, 1883, cit.n. Schm. Jahrb., 202, 19, und Virch.-

Hirsch Jahresb., 1883, I, 428. (2 Vergiftungen.)

.# NicKEL, O. : Experimentelle Beiträge zur quantitativen Bestimmung der Oxalsäure im

Harn. Zeitschr. f. physiol. Chemie, Bd. 11, 1887, p. 186.
Nursey : The Lancet, I, 18, p. 680, cit. n. Schm. Jahrb., 186, 235, 18850. {Vergiftung.)
OciLoy : The Lancet, Aug. 1845, cit. n. MASCHKA (19). (Vergiftung.)
OLIVER : Brit. med. Journ., Sept. 14, 1895, p. 66o, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1895, I, 361, und Schm. Jahrb., 257, 191. (Vergiftung.)

.* Onsum: Virch. Arch., Bd. 28, 1863, p. 233. (In Obturation der Lungenarterien

durch im Blute gebildetes Calciumoxalat besteht die Giftwirkung der Oxalsäure.)

. Orsı: Gazz. Lombard N® ı,cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1890, II, 279. (Diabetes

kombiniert mit Oxalurie.)

. OSBORNE : Lond. med. Times, Febr. 1850, cit. n. Mascuka (19). (Vergiftung.)
. O'SHEA: The Lancet, Sept. 1845, cit. n. MascHka (19). (Vergiftung.)
. PARK, R. : Glasgow med. Journ., Sept. 1888, p. 179. cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber..

1889, I, gor. (Vergiftung.)

Parrot und Rosin: Rev. de méd. et chir., Mai 1879. (Oxalsaurer Kalk 1m Harn
ikterischer Neugeborenen.)

Pautus: Akute Oxalsdurevergifiung. Inaug.-Dissert., Gottingen, 1897.

PEREY : Diss.-Inaugur. de acidi oxalici vi venenata. Edinb., 1821, cit. n. CHRISTISON (3).

PrtTRuscuky : Deutsche Med. Wochenschr., 17, 20, 1891, cit. n. Schm. Jahrb., 231,
15. (Einfluss der Oxalsäure auf die alkalische Reaktion der Körpersäfte.)

PETTERUTI : Oxalurie, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1887, 202.

PEVBIE : cit. n. Schm. Jahrb., 67, 52, 1850. (Oxalurie ist eine endogene Toxikose.)

PFEFFER : Bildungsbedingungen der Oxalsäure in Pilzen. Ber. d. Sächs. Acad. der
Wissensch., 1891, p. 24, cit. n. Maly's Jahresber., 21, 336.

# PFEIFFER : Arch. der Pharmac., 1878, Bd. 10, p. 544. (Verf. wendet sich gegen
die Annahme von UrrMan (247), dass Oxalsäure ungiftig; Magendarmkanal
enthält beim Hunde normaler Weise viel Kalkphosphat, wodurch erklärlich,
dass dieses Tier durch Oxalsäure per os nicht vergiftet wird.)

PFEIFFER : Ueber Oxalsäure-Nierensteine und über Oxalurie. Centralbl. d. Harn- und
Geschlechtskrank., 6, p. 281, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1895, II, 386.

® PIERALLINI, G. : Ueber alimentäre Oxalurie. Virch. Arch., Bd. 160, p. 173, 1000.
(Auch die unlöslichen Salze der Oxalsäure resorbierbar. Aufnahme von Oxalsäure
mit den Nahrungsmitteln bedingt eine Zunahme der Ausscheidung.)

PırkınG : Ein Fall von Scheidenstenose nach Verätzung mit Oxalsäure. Arch. f. Gynäkol.,
54,1, p. 72, 1897, cit. n. Schm. Jahrb., 257, 164.

Piorrowsk* : De quorundam acidorum in organismo humano mutationibus. Inaug.-Dissert.
Dorpat, 1856.

*® Pour : Arch. f. exper. Pathol. und Pharmakol., Bd. 37, p. 413, 1896. (Oxalsaure

im Organismus nicht oxydierbar.)

- PosMER : Salzburger Med.-Chirurg. Zeitung, 1828, Bd. 2, p. 203.

198.

199.

209.

201.

202.

203.

204.

213.

214.

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 285

POULET : De l'action emmenagogue de l’acide oxalique. Arch. de toc., juin 30, Gaz. hebd.
de méd., No 28, p. 328, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1886, I unl II.
(Therapeutische Wirkung der Oxalsäure bei Menstruationsbeschwerden.)

PRIMAVERA und CARDARELLI : L'ossaluria. Il Morgagni, Jan.-Apr., cit. n. Virch.-
Hirsch Jahresber., 1879, I, 222. (Aetiologie der Oxalurie.)

ProuT : Krankheiten des Magens und der Harnorgane. Leipzig, 1843, Uebersetzung von
KeUPP, p. 156, cit. n. SALKowSKI und LEURBE (24). (Oxalsäure-Diathese ist eine
selbständige Krankheit, welche mit dyspeptischen und nervösen Erscheinungen
einhergeht.)

RABUTEAU : Ucber die E'iminationsweisen uud die toxischen Wirkungen der Oxalsäure und
der Oxalate. Gaz. méd. de Paris, 1874, N°6, p.74, N°07, p.92, cit. n. MASCHKA (19).
(Bei Vergiftung mit Natr. Oxal. findet sich das Blut kirschrot verfärbt; die
Oxalsäure erscheint im Harn unzersetzt.)

RALFE : Lyon. med., No 17, p. 270, 1882, cit. n. Schm. Jahrb., 202, 25. (Oxalurie.)

Rave und KLOSTERMANN : Harless Jahrb. d. deutsch. Mediz. u. Chirurgie. Suppl,,
Bd. II, p. 177, cit. n. KOBERT und KÜssNER (133). (Chem. Nachweis der
Oxalsäure.)

REALE und BoERrt : Ueber die Bildung von Oxalsäure im Organismus bei Sauerstoffmangel.
Wien. Med. Wochenschr., 1893, N° 38, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1893, I,
121, und Maly's Jahresber., 1893, Bd. 23, p. 409. (Gesteiserte Oxalsäurebildung

bei Asphyxie unter gleichzeitiger Bildung von Milchsäure und Glycose.)

5. REICHOLD, H. : Vergiftung durch Oxalsäure und ihre Salze. Friedreichs Blätter f. gerichtl.

Med., 48, 222-32, 246-72, cit. n. Maly's Jahresber., Bd. 29, 1899.
REINKE : Pharmaceut. Zeitung, Berlin, 1882, p. 657, cit. n. Pharmac. Jahresber.,

1881-82, p. 852. (Vergiftung.)

. RENZI und PENTA : Sull'ossaluria. Rivista clinica e terapeutica, Jahrg. 6, p. 105-107,

cit. n. Maly’ Jahresber., 14, 450, 1884.

. RICHTER : Zur Frage des Nierendiabetes. Deutsch. med. Wochenschr., 1899, No 52,

Jahrg. 25. (Bei Nierenerkrankungen nach Oxalsäurevergiftung findet sich im

Harn oft eine reduzierende Substanz, welche jedoch kein Zucker ist.)

. X RINGER, S. : Practioner, Febr. 1885, 34, 2, p. 81, cit. n. Pharmaceut. Jahresber.,

1886, p. 452. (Wirkung der löslichen Oxalate. Gifte und Gegengifte.)

. Rısch, E. : Zur Lehre von der Oxalurie. Wiener med. Wochenschr., p. 785, cit. n.

Centralbl. f. Physiol., Bd. 8, 1894.

. Routu, A. : The Lancet, II, Dec. 25, p. 1073, cit. n. Schm. Jahrb., 199, 242, 1883.

(Vergiftung.)

. Royston : The Lond. med. Repository, vol. I, No 5, p. 382, May 1814, cit. n.

MascHxA (19). (Erste beschricbene Vergiftung mit Oxalsäure.)
Russo-GILIBERTI : Sulla sede di formazione dell ossalato di calcio nel organismo animale.
Arch. per le Scienze Med., 1885, 9, N° 4, p. 59, cit. n. KROHL (137). (Krystall-
abscheidung intra vitam nur im Darm und in den Nieren. Bewegung des Blutes
und Natriumphosphatgehalt desselben verhindern die Krystallbildung, daher
Calciumoxalatkrystalle im Blute erst postmortal.) |
Russo-GILIBERTI : Boll. de Soc. d'ig.di Palermo, III, 1-15, 1888, cit. n. KOPPEL (136).

(Vergiftung.)

286 EDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

215. * SALKOWSKI, E. : Beiträge zur Chemie des Harns. Pflüg. Arch., Bd. 2, 1869, p. 356, fi.
(Oxalsäure-Oxydationsprodukt der Harnsäure. Ueber den Nachweis der
Oxalsäure im Harn.)

216. # SALKOWSKI, E. : Ucber die Wirkung und das chemische Verhalten des Phenols im tierischen
Organismus. Pflüg. Arch., Bd. 5, 1872, p. 357. (Nachweis von Oxalsäure im
Blut von mit Phenol vergifteten Kaninchen; Oxalsäure als Oxydationsprodukt
des in den Tierkörper eingeführten Phenols anzusehen.)

217. # SALKOWSKI, E. : Ueber ein neues Verfahren zum Nachweis der Oxalsäure im Harn.
Zeitschr. f. physiolog. Chemie, 1886, Bd. 10, p. 120.

218. # SALKOWSKT, E. : Ueber ein neues Verfahren zur Bestimmung der Oxalsäure im Harn.
Centralbl. der med. Wiss., 1899, NO 16. (Methode der Oxalsäurebestimmung.)

219. * SALKOWSKI, E. : Ucber Entstehung und Ausscheidung der Oxalsäure. Berliner klin.
Wochenschr., 1900, N° 20.

220. ¥ SALKOWSKI, E.: Ueber die Bestimmung der Oxalsänre und das Vorkommen von Oxalursäure
im Harn. Zeitschr. f. physiolog. Chemie, Bd. 19. Hft 4 und 5, 1900.

221. SARGANECK !: Ein Beitrag zur Oxalsäureintoxikation. Inaug.-Dissert., Berlin, 1883, cit.
n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1883, I, 423, und Schm. Jahrb., 202, 18, 19.
(Fünf Fälle von Oxalsäurevergiftung in der Berliner Charite. Reduzierende
Substanz im Harn beobachtet.)

222. SCHÄFFER : Zur Casuisttk der Oxalsdurevergiftungen. Münch. med. Wochenschr.,
Jahrg. 36, 1889, No 23, cit. n. Schm. Jahrb., 223, 21.

223. SCHAITTER : Gaz. lekarska, No 37, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1885, I, 540.
(Vergiftung.)

224. SCHILLING : Münch. med. Wochenschr., 1900, No 42, p. 1457. (Werf. bestätigt das
Auffinden von Oxalaten in den normalen Faececes des Menschen.)

225. SCHIMPER : Giftwirkung löslicher Oxalate auf höher stehende Pflanzen. Flora, 1889, 264,
cit. n. LOEW (144).

226. SCHMIEDEL : Friedreichs Bl., 33, p. 121, 1882, cit. n. KoPreL (136). (Vergiftung.)
227. SCHULTZEN : Arch. f. Anat. u. Physiol., 1868, p. 719. (Konstantes Vorkommen der
Oxalsäure im Harn; gesteigerte Oxalsäureausscheidung bei Ikterus.)

228. ® Scnun.z und MAYER: Beitrag zur Kenntnis der Wirkung der Oxalbasen auf den Tierkörper.
Arch. f. exper. Pathologie und Pharmakol., Bd. 16, 1883, p. 256.

229. SCHWEINITZ : The Philad. med. and Surg. Reporter, Juni 18, p. 778, cit. n. Virch.-
Hirsch Jahresber., 1887, II, 564. (Hyperästhesie der Netzhaut bei Oxalurie an
vier Fällen beobachtet.)

230. SCZERBAKOW : Ueber die Bildung oxalsaurer Sedimente und Konkremente im Harn. Kasan.

1880, cit. n. St.-Petersb. deutsche mediz. Wochenschr., Bd. V.
. SELIGSOHN, M. : Zur Bildung der oxalsauren Konkremente. Centralbl. f. d. med. Wiss..
1873, No 22, p. 337, cit. n. Maly's Jahresber., Bd. 3, p. 150.

232. SLEMAN : The Lancet, Jan. 24, p. 192, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1801, I,

412. (Vergiftung.)
233. SMOLER : Studien über Oxalurie. Prager Vierteljahresschr., Bd. 69, 1861. cit. n.
NEUMEISTER (20). (Oxalurie ist eine Stoffwechselerkrankung. Litteraturangaben.)
234 * SORENSEN : Oversigt over Videnskabernes Selskabs Forhandlinger, 1900. 3, p. 189,

cit. Chem. Zeitung, 1900, No 23. (Lösungen von neutral. Natr. oxal. verlieren

OXALSAURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 287

beim Eindunsten ihre Neutralitat und werden alkalisch, daher cin Nachneutra-
lisieren erforderlich.)

235. STARR : Philadelphia med. Tim. 1, No 24, Sept. 1871, p. 488, cit. n. MASCHKA (19).
(Vergiftung.) |

236. STEVENSON, TH. : Guy's Hosp. Rep., 19, p. 416, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1874, I, 480. (Vergiftung mit Sauerkleesalz.)

237. STEWART, J. S : Case of poisoning with oxalic acid. Glasgow med. Journ. Nov., p. 120,
cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1870, I, 347. (Vergittung.)

238. STRASSMANN : Berl. klin. Wochenschr., 1888, No 18, p. 364, cit. n. Virch.-Hirsch
Jahresber., 1888, I, 372. (Vergiftuug.)

239. SCECKLING, C. W. : The Lancet, July, 31, p. 227, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1886, I.

240. TARDIEU-Roussin : Vergiftungen. Uebers. v. THIELE und Lupwic. Erlangen, 1868.

241. * TAUBER, E. : Beiträge zur Kenntnis über das Verhalten des Phenols im tierischen Organismus.
Zeitschr. f. physiol. Chemie, Bd. 2, 1879, p. 366. (Oxydation des Phenols
vollzicht sich im Tierkörper zum grössten Teil bis zur Bildung von CO,, zum
geringeren von Oxalsäure.)

242. TAYLOR : Guy s Hospit. Rep., N° 7, Oct. 1838, cit. n. MASCHKA (19). (Vergiftung. )

243. TERRAY : Ucber den Eïnfluss des Sauerstoffgehalts der Luft auf den Stoffwechsel. Tlüg.
Archiv, Bd. 65, 1896, p. 393, cit. n. Schm. Jahrb., 253, 223. (Auftreten von
Oxalsäure im Blut und im Harn bei Sauerstoffmangel.)

244. THOMPSON, H. : Case of suicidal porsoning wtth oxalic acid. Brit. med. Journ., Jan. 25,
p. 88, cit. n. Virch.-Hirsch Jahresber., 1873, I, 552. (Vergiftung mit Uebergang
in Genesung.)

245. Tuomson : London Medical Repository, III, p. 382, 1816, cit n. Konrrr und
KÜSSxER (133). (Die ersten Tierversuche mit Oxalsäure.)

246. Tipy, C. M.: The Lancet, July 13, 1872, p. 41, cit.n. Virch.-Hirsch Jahresber.,
1872, I, 400. (2 Vergiftungen.)

247. Uppmann : Allg. med. Centralzeitung, 1877, cit. n. Kopert und Küssxer (133).
(49 Vergiftungsversuche an Hunden mit negativem Erfolge; Verfasser schliesst
daraus, dass Oxalsäure, per os dargcreicht, unschädlich.)

248. Van MELCKEBEDE : Bull. de l Acad. roy. de méd. de Belgique, 11, 572-641, cit. n.
Maly's Jahresber., Bd. 7, 88. (Entstehung von Oxalsäure bei Behandlung
animalischer Substanzen mit Salzsäure und Chlors. Kali.)

249. VESOUE : Journ. de Pharmac. et de Chimie, 4. Ser., Tome 19, p. 211.

250. ViTaLt: Riv. ital. di terap.e dig. 1887, 7.278, cit. n. Pharmac. Jahresber., 1837, 603.

251. VITALI : Beobachtungen über die toxıkologische Wirkung der Oxalsäure. Annal. di chim. e
di farmac., 1888, 7, 66. cit. n. Maly's Jahresber., 18, 36.

252. Vitatt: Bolletino chim. farmac., 1895, 641, cit. n. Pharmac. Jahresber., 1595, 787.
(Unveränderlichkeit der Oxalsiiure in faulenden Körpern.)

253. VyvErE : Bull. de Acad. roy. de Belg., Ser. 3, T. 10, Nor, cit. n. Pharmaceut.
Jahresber., 1876, 611. (Auffinden von Alloxanthin im Darm einer mit Oxalsiure
vergifteten Person.)

254. # WALLACE und Cusuny : Ueber Darmresorplion und die salinischen Abführmittel, Pllüg.
Arch. Bd. 77, 1899, p. 202. (Zu den resorbierbaren Salzen gehören Fluornatr,

und oxalsaures Natr.)

288

255.

250.

257.

258.

208.

269.

N
SI
©

2515

ÉDUARD v. VIETINGHOFF-SCHEEL

WARLICH : Ueber Calciumoxalat in den Pflanzen. Inaug.-Diss., Marburg, 1892. (Botan.
Centralbl., 53, 4, p. 113), cit. n. Centralbl. d. Physiol., Bd. 7, 1893.

WEHMER : Ueber Oxalsäurebildung durch Pilze. Ann. d. Chem., 269, 2-3, p. 383, cit.n.
Centralbl. f. Physiologie, Bd. 6, 1892.

Wınre, J. : Boston med. and sury. Journ., Jan. 27, p. 59, cit. n. Virch.-Hirsch
Jahresber., 1870, I, 347. (Beobachtung eines der Oxalsäurevergiftung ver-
dächtigen Falles.)

Wise, I. C. : Proced. of the Nav. med. Soc., Washingt. I. 5, p. 157, 1882-84, cit. n.
Korrig (136). (Vergiftune.)

.# WirtLin : Ueber die Bildung der Kalkoxalat-Taschen. Dissert. Bern, 1896; Abgedr.

Botanisches Centralbl., Bd 67.

. WOHLER : Versuche über den Uebergang vor Materien in den Harn. Zeitschr. f. Physiol.

v. Tiedeman u. Treviranus, Bd. I, p. 305.

. WÖHLER und FRERICHS : Ueber die Veränderung, welche namentlich organische Stofe bei

ihrem Ucbergang in den Tarn erleiden. Annal. d. Chem. u. Pharm., Bd. 65, 1848.

. WOLLASTON ; Philosoph. Transact., 1797, cit. n. NEUMEISTER (20). (Erster Nachweis

von Oxalsiiure im Harn.)

. Woop und WILson : Montley Journ., March 1852, cit. n. Mascuka (19). (Vergiftung

mit tötlichem. Verlauf.)

. Worms : Gaz. des Hopit., 1859, cit. n. MascHKkA (19). (Vergiftung mit Uebergang

in Genesungr.)

5. Wyrougow : Krystallform einiger Alkalioxalate. Chem. Centralbl., 1900, II, No 16,

p. 843. (Natriumdioxalat liefert nicht monokline, sondern bei 300 trikline

Krystalle.)

. ZDARER : Wien. klin. Wochenschr., 1899, N° 29. (Verf. fand in einer Pankreascyste

erhebliche Mengen von Oxalsänre.) :

. ZÖLLER ! Ueber die Zusammiensetzung fossiler Eier und verschiedener im Guano gefundener

Konkretionen. Anz. der Academ. in Wien, 1874. N° 19, cit. n. Maly’s Jahresber.,
Bd. 4, 333. (Unter den organischen Säuren ist die Oxalsäure in überwiegender
Menge gefunden worden.)

Zorr : Oxalsäuregärung bei einem typischen Saccharomyceten. Ber. d. d. botan. Gesellsch.,
7.94. (Saccharomyces Hanseni im Baumwollesaatmehl zersetzt Zuckerarten

unter Produktion von Oxalsaure.)

NACHTRAG.

Barpwix, H. : Journ. of exper. Med., 1900, Bd. 5, p. 27, cit. n. Centralbl. f. innere

Med., Jahrg. 22, No 7, p. 152. (Oxaluric.)

. LITTLEJOHN : Edinbourgh Med. Journ., Juli i501, cit. n. STRASSMANN (27). (Ver-

wiftuny eines Kindes in verbrecherischer Absicht.)
Ë” SINGER, H.: Ueber die Bedeutung der Oxalsäure für den menschlichen Organismus. Deutsche

Arzte-Zeitung. toor, Heh 3 und y.

OXALSÄURE UND IHR NEUTRALES NATRIUMSALZ 289

Erklärung der Abbildungen (1).

Fic. 1. — Blut von einem normalen Frosch (Vers. 14), aus dem Herzen
entnommen, auf den Objektträger gestrichen und in Canadabalsam einge-
bettet, enthält Oxalatkrystalle in jedem beliebigen Gesichtsfelde.

Zeichenokular Leitz. Objektiv 7. Vergr. c. 400.

F1G. 2. — Knochenmark aus dem Oberschenkelbein eines vergifteten
Frosches (Vers. 9), sauber auf den Objektträger gebracht, fein verteilt und
unter Zusatz von Balsam untersucht.

Zeichenokular Leitz. Objektiv 7. Vergr. c. 400.

Fıs. 3. — Niere von einer vergifteten Schildkröte (Versuch 28).
Sorgfältig angefertigtes Zupfpräparat in Balsam eingebettet.

Zeichenokular Leitz. Objektiv 7. Vergr. c. 400.

Fic. 4. — Zupfpräparat der Niere von einer vergifteten Maus
(Vers. 38).
Zeichenokular Leitz. Objektiv 7. Vergr. c. 400.

Fig. 5. — Nierenschnitt von einem vergifteten Kaninchen (Vers. 30),
Härtung in Formalin und Alkohol. Eosinfärbung. Stellt einen durch-
schnittenen, mit Oxalatkrystallen angefüllten Tubulus dar. Die einzelnen
Krystalle der Form nach deutlich zu erkennen.

Zeichenokular Leitz. Objektiv 7. Vergr. c. 400.

Fic. 6. — Schnitt derselben Niere. Haematoxylinfärbung. Absteigender
Schenkel einer Henle'schen Schleife der Länge nach getrofien. Links vom
Beschauer ein Glomerulus, in dem keine Krystalle sichtbar. Rechts unten
Teil eines Malpighi'schen Körperchens mit Kıystallen.

Zeichenokular Leitz. Objektiv 5. Vergr. c. 250.

(1) Wie auf p. 228 (Anm. 3) bereits erwähnt wurde, konnte nur eine Auswahl der
gezeichneten mikroskopischen Bilder durch den Druck vervielfiltigt werden. Die nıcht
veröffentlichen Zeichnungen stellen dar : Oxalätkrystalle in der Darmschleimhaut des
normalen Frosches (Vers. 16}, im Knochenmark der vergifteten Frösche (Vers. rou. 12).
Harnscdiment Jes vergifteten Meerschweinchens (Vers. 36), in der Niere des vergifteten
Frosches (Vers. 13), im Herzblut der vergifteten Krote (Vers. 22), in der Galle des
vergifteten Kaninchens (Vers. 30) und in einem T.eberschnitte des vergifteten Igels

(Vers. 34).

INHALTSUBERSICHT.

PAG.
Einleitendes : Kurzc Uebersicht der älteren Experimentalarbeiten über Oxalsäure.
Vorbemerkungen zu den eigenen Versuchen, zum angefügten Litteratur-
verzeichniss und zu den gezeichneten mikroskopischen Präparaten.

Besprechung der in der Litteratur aufgefundenen Abbildungen von

Calciumoxalatkrystallen . . . . . . . . . . . . . 225
Experimenteiler Teil . . . . . . . . . . 231
I. TIERVERSUCHE. |
Mikrokrystallographischer Befund bei subkutan vergifteten Fröschen (Vers. 1—13),

bei normalen Fröschen (Vers. 14—21), bei subkutan vergifteten Kröten

(Vers. 22 und 23), bei normalen Kröten (Vers. 24) . . 231

233

24 Protokolle zu den Versuchen an Fröschen und Kröten . . . .
Protokolle zu Versuchen an Hühnern und Besprechung derselben (Vers 25,

Ueber subkutane und durch innerliche Eingabe hervorgerufene Vergiftung von

26, 27) 230

Schildkröten nebst den dazugehörigen Protokollen (Vers. 28 und 29) . . 240
Kaninchen, Igel, Meerschweinchen und ein Hund als Versuchstiere ; Besprechung

und Protokolle (Vers. 30—37) . . . . . . 243

- Versuche an Mausen und Schnecken (Vers. 38—42) . . . . . . . . 249

251

Ueber die Widerstandsfähigkeit der 9 untersuchten Tierarten

II. UEBER DEN EINFLUSS DER OXALSAURE AUF SPROSSPILZE, NIEDERE MIKROORGA-

NISMEN, HÖHERE PFLANZEN . «1. . . . . . 252
7 Versuchsprotokolle dazu. . 253
III. GERINNUNGSVERSUCHE. |
Erwähnung des Natriumoxalats als gerinnungshemmende und des Kalks als
gerinnungsbegcünstigende Substanz. Besprechung der zur Zeit herrschenden
Ansicht über die Blutgerinnung . . . . . . 25)
Bedeutung des Kalks bei der Kaseingerinnung. Ueber die Gerinnungstihigkeit
der Milch und einiger Milcheiweisspräparate mit Lab. Kurze Besprechung
der eigenen Gerinnungsversuche . 2 22 . . . ‘o 259
16 Protokolle zu den Gerinnungsversuchen. . . . . . . . . 260
IV. UEBER DEN EINFLUSS VON NEUTRALEM OXALSAUREM NATRON UND VON CALCIUM-
CHLORID AUF DAS ERSTARREN VON GELATINE, AGAR-AGAR UND DEN SAFT
PEKTINHALTIGER FRÜCHTE . 4 4 4 4 4 . . 266
5 Versuchsprotokolle dazu . | 268
Schlussbetrachtungen und Ergebnisse. . . . . . . . 269
Oxalsäure-Litteratun 2... 07 0 ee ee ee 275

Erkiirung der Abbildungen. %. e u a 0a ck Ya) ne NN ce a BO

Irch.intern. Pharmac. et Ther vol VU

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LABORATOIRE DE LA CLINIQUE DERMO-SYPHILOPATHIQUE DE L UNIVERSITÉ
DE TURIN (DIRIGÉ PAR LE PROF. S. GIOVANNINI).

La resistance des globules rouges du sang. — Une nouvelle méthode
| pour la mesurer

PAR

LE Dr Epmuoxp BUFFA,

assistant.

. Les méthodes que nous employons pour l'étude de la résistance des
globules rouges du sang s'écartent fort peu de la méthode qu’ HAMBURGER
.«nploya pour ses recherches sur la pression osmotique du sang.

„ . Rappelons qu'HaMBURGERG) n'en étudia pas la résistance, mais
l'action des solutions de différents titres sur l'hémoglobine des hématies,
considérées comme cellules perméables.

Le professeur A. Mosso(2) apporta à cette méthode des modifications,
qui permirent de l’employer dans les laboratoires et dans les cliniques.
C'est de cette époque que datent les études sur la résistance des globules
rouges du sang; la méthode est connue, surtout chez nous, sous le nom
de « isotonie du sang ».

Le nom du procédé « isotonie du sang » nous indique le principe sur
lequel il est fondé; en effet, si nous mettons du sang normal dans une
solution de chlorure de sodium, d'un certain titre, les hématies tombent
dans le fond sans abandonner la moindre quantité de leur hémoglobine;
mais mettons maintenant du sang qui a souffert pour une cause quelconque

dans une solution de mème titre, nous verrons les hématies se décolorer,

(1) HAMBURGER, H.-J. : Ucber die durch Salz- und Rohrzuckerlösungen bewirkten Verän-

derungen der Bluthkörperchen. Archiv f. Physiolog., 1887.
(2) A. Mosso : Ueber verschiedene Resistenz der Blutkörperchen bei verschiedenen Fischarten.

Biolog. Centralbl., B. X, 1889.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 22

202 EpMonp BuFFA

cédant leur hémoglobine a la solution, et disparaitre dans la masse du
liquide qui devient rouge et transparent. Une solution isotonique pour
un sang peut donc être hypotonique pour les hématies d'un autre échan-
tillon de sang; et si nous admettons que la facilité avec laquelle un corpus-
cule sanguin cède son hémoglobine est proportionnelle à la diminution de
la résistance de la cellule, il nous sera facile de chercher la solution
isotonique pour des différentes espèces d’hématies, de comparer ces
solutions et d'en déduire le degré de résistance des globules rouges. Les

détails de l'opération sont trop connus pour que je m'y attarde.

Je dois encore noter la méthode de LackER qui s’écarte beaucoup de

la précédente.

Elle consiste à faire subir à une quantité déterminée de sang, l’action
d'une série de décharges électriques cherchant le nombre d’étincelles
nécessaires pour obtenir dans le sang un changement de couleur, c'est-à-
dire jusqu’à l'apparition de la coloration laque.

Je doute que cette méthode, excellente probablement quand elle est
employée par une même personne, puisse être généralisée, car il est
impossible de comparer entre eux les résultats obtenus.

En effet, Lacker se sert d'une bouteille de Leide. qui, loin d'ètre un
instrument de précision, me semble bien difficilement comparable à un
autre instrament de la même espèce.

Je me suis servi de la méthode isotonique dans différentes expériences
que j'ai exécutées sur le sang, et j'avoue que, dès les premiers moments,
j'ai été frappé du nombre d'inconvénients qu'entraine cette façon d'opérer.
Elle est lente, peu pratique et sujette à un certain nombre d'erreurs difficiles
à éviter.

Elle est longue, car elle exige la préparation de 20 à 25 solutions
exactement titrées, et si la série d'expériences doit durer un certain nombre
de jours, l'obligation de vérifier de temps en temps le titre de toutes ces
solutions.

Elle est lente, car nous devons laisser s’écouler 24 heures au moins
avant de pouvoir vérifier les résultats de la détermination.

Pendant cet espace de temps, les tubes, contenant les mélanges de sang
et de solutions titrées, doivent être mis à l'abri des changements de
température, et s'il est possible, toutes les expériences doivent être faites à
une température constante. Je n'insisterai pas sur les inconvénients d'une
telle complication pour quiconque ne possède pas un laboratoire des mieux
fournis, surtout si le nombre des déterminations est un peu élevé.

Arrivé au terme de l'opération, il n'est pas toujours facile de pouvoir

LA RÉSISTANCE DES GLOBULES ROUGES DU SANG 293
indiquer à premitre vue à quel degré de concentration correspond la
résistance du sang qu'on étudie, et souvent on est obligé de recourrir au
microscope et au spectroscope pour fixer d'une façon précise les limites de
la résistance des hématies.

Une diminution du temps nécessaire aux opérations, leur simplification,
une façon plus claire et plus précise de noter les résultats obtenus, étaient
les principaux buts que je me proposais d'atteindre.

Je donne dans les pages suivantes les résultats auxquels je suis arrivé

aprés de longues recherches.

Après de nombreux essais, j'ai choisi comme base de recherche
l'électrolyse d'un mélange composé de sang ct de solution physiologique,
faisant agir ainsi sur le sang deux forces dissolvantes, la force électrique et
Fabaissement du titre de la solution physiologique.

Le premier voltamètre dont je me suis servi au début de mes
expériences, se composait d’une simple cuve de verre, au fond de laquelle
étaient fixés deux électrodes de platine.

Les réactions qui se vérifièrent dans le mélange, m'avertirent
immédiatement que le sang que j'étudiais, était soumis à un procédé
absolument autre que l'action des deux forces dont j'ai parlé plus haut.

J'obtenais bien, en effet, par l’action du courant la décomposition en
chlore et en sodium du sel de la solution physiologique, mais le sang du
mélange se trouvait immédiatement en contact avec la soude caustique
provenant du sodium, avec le chlore naissant qui traversait toute sa masse,
et de plus avec tous les produits provenant des réactions secondaires,
c'està-dire des chlorites et hypochlorites, sans compter la cause d’erreur
due à une certaine quantité de chlorure de sodium, qui, sous l’action du
chlore naissant sur les sels en solution, se reconstituait peu à peu.

Les résultats obtenus en de telles conditions ne pouvaient être que
fort douteux.

Le problème à résoudre était donc l'élimination du sodium à peine mis
en liberté, et faire développer le chlore de façon à réduire le plus possible
Son action directe sur les globules rouges du sang.

Pour l'élimination du sodium, j'ai pensé à remplacer un des électrodes
de platine par du mercure, de façon à transformer le sodium libre en un
amalgame. Une nouvelle difficulté se présenta : la surface de ma catode
de mercure se recouvrant rapidement d'une couche d'amalgame, les
résistances dans l’apparcil augmentaient et, après quelques minutes, le

Courant était interrompu.

294 Epuoxp Burra

J'ai tourné la difficulté en augmentant le volume du mercure et modi-

fiant mon appareil de façon à utiliser comme catode une petite portion
seulement de la surface du mercure, obtenant ainsi une diffusion de
l’almagame dans la masse entière. Observant plus tard sur la surface libre
du métal des traces d'amalgame, j'ai recouvert cette surface d'une couche

d’eau de quelques millimètres de hauteur pour redécomposer ce dernier en

mercure métallique et soude caustique, résultat qui s'est vérifié, et qui

permet à l'appareil de fonctionner avec unce régularité parfaite.

Quant à l'action du chlore, je l'ai éliminée en transportant l’anode du
voltamètre de la partie inférieure à la surface du mélange, le laissant ainsi
se perdre dans l'atmosphère le plus rapidement possible; et pour soustraire
à son action directe la masse du sang, j'ai limité la portion du mélange
directement en contact avec lui, sans empècher pourtant l'action de l’élec-
trolyse sur la masse du liquide.

Je réduis ainsi lcs forces agissantes sur lesang aux deux seules choisies
par moi, parce qu'elles sont faciles à mesurer ;

1° La force électrique;

29 L’abaissement du titre de la solution de chlorure de sodium.

L'appareil (à) que j'ai fait construire, d’après les principes que je viens
d'exposer, consiste essentiellement en une cuve à mercure, dont la partie
inféricure (Rem) est métallique, sa partie supérieure (Rcv) est en verre.
Une vıs (Vt) sert comme dans le baromètre Fortin, dont cette partie de
l'appareil rappelle les dispositions, à élever et à abaisser un sac en
peau de chamois contenu dans la partie métallique de l'appareil.
L'ensemble du système sert comme dans le baromètre à faire varier le
niveau du mercure de la cuve.

C’est dans cette première partie de l’appareil qu’on place le voltamètre

proprement dit (fig. 2, Volt.); il se compose de deux tubes de verre con-

centriques; le tube intérieur a un diamètre inférieur à celui du tube

extérieur de 2 millimetres, et sa longucur en differe au moins de 3 milh-
metres environ. Ce voltametre cst mobile; on lefixeäl’appareil au moyen
de la vis de pression (c). La borne (ct) communique avec le mercure par
un fil de platine et reçoit, au moment de l'opération, le conducteur du pôle
négatif de la pile.

L'autre conducteur vient aboutir à la borne (An.) qui le relic à l'anode

du voltamètre (Volt), formé par un fil de platine d'un diamètre égal au

(1) Mon appareil a été construit par la maison Massarotti et Bianco, de Turin.

Fig. 1

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290 EpMoND BUFFA

premier; cette anode de platine est mobile dans son support (S), ce qui
permet de faire varier la hauteur de son extrémité inférieure selon le
niveau, auquel arrive la colonne du liquide sur lequel on opère.

L'apparcil est fixé sur la tige du pied (Pd).

Le voltamètre (Volt.), étant placé et fixé dans l'intérieur de la cuve,
on fait varier le niveau du mercure au moyen de la vis (Vt) jusqu’à
boucher l'extrémité inférieure du tube (a), et à avoir une distance d'un
millimètre entre sa surface et l’extrémité du tube (b); le voltamètre sera
ainsi transformé en deux vases concentriques et communiquant par
leurs bases.

On recouvre la surface du mercure de la cuve d’une nappe d’eau de
2 à 4 millimètres d'épaisseur.

Le temps nécessaire pour effectuer ces opérations préliminaires est
minime, à peine quelques secondes, même pour une personne peu habituée
à manier des instruments scientifiques.

Nous n'avons plus qu’à introduire maintenant, dans le voltamètre
central, le mélange de sang et de solution de chlorure de sodium
(au titre de 0,70 0).

Le volume du mélange, sur lequel on doit opérer, peut varier de
1 à 3 centimètres cubes; celui qui m'a paru le plus pratique, d’après mes
expériences, est de 2 centimètres cubes.

Abaissons l’anode de platine d’une quantité telle que sa longueur
immergée dans le liquide contenu dans l'intervalle des 2 vases du volta-
mètre soit constante dans toutes les expériences. (Cette longueur doit être
constante pour ne pas créer des résistances diverses aux points An et Ct,
et n'avoir donc aucune variation de potentiel.)

À ce moment l'appareil est prêt à fonctionner.

Nous fermons le circuit, et nous faisons passer le courant pendant un
temps déterminé (le courant est mesuré et réglé par un galvanomètre et
un rhéostat). Le temps nécessaire étant écoulé, nous interrompons le
courant.

Une des conditions indispensables pour obtenir des déterminations
exactes, est d'avoir rapidement, dès le commencement de l’électrolvse, un
courant d'intensité voulue. Il faut donc avoir soin de pouvoir compter sur
une intensité de courant assez élevée, ce qui permet d'éliminer les trop
nombreuses oscillations de l'aiguille du galvanomètre; si cet inconvénient
se vérifiait, on pourrait y remédier en renforçant le générateur de l'élec-
tricité. Avec une intensité suffisante on doit obtenir en moins de 2 à

3 secondes la fixité de l'aiguille du galvanomètre, qui, à partir de ce

LA RÉSISTANCE DES GLOBULES ROUGES DU SANG 297

moment, doit rester immobile jusqu’à la fin de l’opération, si toutes les
précautions indiquées précédemment ont été prises, surtout si on a
recouvert la surface libre du mercure de la couche d’eau qui facilite la
transformation de l’amalgame.

Il ne faut jamais négliger de laver le voltamètre central après chaque
détermination, car l’exactitude des résultats dépend en grande partie de la
propreté de l'appareil.

D'ailleurs, de la façon dont est construit l'appareil, ce lavage ne peut
offrir aucune difficulté et n’exige que quelques minutes.

On ôte complètement le voltamètre et on le lave à l’eau courante, sous
un robinet; si on doit recommencer de suite une nouvelle détermination,
on peut le sécher rapidement, soit en le trempant dans de l'alcool, soit en
l'essuyant avec des bandes de papier de filtre. |

Quant à la surface du mercure, on enlève avec une pipette les quelques

millimètres de liquide ct on tamponne avec du papier de filtre.

Maniére d’opérer.

La détermination de la valeur de la résistance des globules rouges du
sang, selon ma méthode, se divise en trois parties.

1° La determination du nombre des hématies d'un mélange de solution physiolo-
gique et de sang.

2 L'électrolyse du mélange.

3° La determination du nombre des hématies du mélange quia subi Velectrolyse.

Pour déterminer le nombre des globules rouges du sang, avant et après
l'électrolyse, on peut employer une des nombreuses méthodes connues;
pourtant de longs essais m'ont prouvé que l'instrument qui donne les
meilleurs résultats dans ma méthode, est le chromo-cytomètre du professeur
G. BızzozEro, à condition de l’employer comme cytomètre.

Je ne crois pas devoir décrire cet instrument, on trouvera les moindres
détails sur sa construction et sur son emploi dans l'ouvrage du professeur
Bızzozero(1) qui d'ailleurs a été traduit en plusicurs langues.

Il permet des déterminations rapides, et son maniement est excessive-
ment simple. Je dois encore faire observer qu'un des avantages que nous
aurons à l’employer, consiste en ce qu’il nous permet d'avoir par une scule
détermination deux des données les plus importantes de toutes les
recherches sur le sang : la résistance des globules rouges du sang et sa
valeur en hémoglobine.

(1) G. Bızzozero : Manuale di microscopia clinica (1879).

298 . Epmonp BurrA

Ceci posé, voici comment j'opère :

Je mesure exactement 3 c.c. de solution physiologique au titre de
0,70 lo, je prends et je mélange à cette solution 60 mm de sang, que je
me procure par une simple piqüre faite à un doigt du sujet à examiner. Ces
60 mm représentent le volume de 3 pipettes de l'instrument de BizzozERo.

Je n’ai pas choisi ces chiffres au hasard, ce sont ceux donnés pour
l'emploi du cytomètre.

J'agite le mélange après l’addition de chaque pipette de sang, pour le
rendre bien homogène et empêcher toute coagulation.

Je prends sur la masse du mélange la petite quantité nécessaire pour

la première détermination au cytomètre, qui me donne un nombre # qu'on

jit directement sur la graduation de l’instrument.

J'agite de nouveau mon mélange et j'en prends deux centimetres

cubes, que je dépose dans le voltamètre.
Je ferme le circuit et je mets en même temps en mouvement un comp-

teur à secondes.
Après trois minutes, j’interromps le courant. Au moyen de quelques

inspirations et expirations pratiquées à l’aide d’une pipette, j’agite le
mélange contenu dans le voltamètre, j'en prends de nouveau la quantité
nécessaire pour une nouvelle détermination au cytomètre, qui me donnera

un nouveau nombre un’,

Mc Be
Le rapport — indique la valeur de la résistance du sang, et sera pour
n

un individu normal égai à l'unité, ou s’en éloignera fort peu.

Je dis que = représente la valeur de la résistance des globules
n

rouges du sang, parce que les nombres # et x' représentent les nombres
des hématics contenues avant et après l’Electrolyse.

En effet, la valeur de ces deux nombres ne peut être influencée que
par deux causes :

19 La quantité d'hémoglobine, qui donne la coloration;

2° Le nombre des hématies, seule cause de la diminution de ane
parence du liquide.

En employant le cytomètre pour établir mon rapport, j'élimine la
première de ces causes, car la quantité d’hémoglobine est constante avant
et aprés l'électrolyse.

Il ne restera plus que la seconde, la transparence, qui sera évidem-
ment inversement proportionnelle à la quantité d'hématies que contiendra

le liquide.

LA RÉSISTANCE DES GLOBULES ROUGES DU SANG 299

J'indiquerai ici les autres instruments dont je me suis servi dans mes
recherches.

J'ai employé une pile au bichromate de potasse, de quatre éléments.

J'ai réglé l'intensité au moyen d’un rhéostat de HirscHMaxn, et je l'ai
mesurée avec un galvanomètre de EDELMANN.

L’interrupteur dont je me suis servi était un simple interrupteur
à levier, avec lequel je pouvais fermer ou interrompre le circuit d’une façon
instantanée.

Je ne me suis pas préoccupé de la différence du potentiel aux bornes
An et Ct, car opérant avec des liquides toujours au mème titre et de
volumes égaux, et maintenant constante la distance entre les deux

électrodes, 1e ne pouvais avoir aucune cause d’crreur de ce fait.
»]

Je ne pretends pas donner dans ces pages des nombres qui représentent
les valeurs définitives de la résistance des globules rouges du sang; le
nombre des observations que j'ai faites avec l’hémolysimètre (c'est ainsi
que j'ai appelé mon instrument) n’est pas assez grand, et ce n’est que
par de longues séries d'observations qu'on pourra le faire. La constance
des résultats que j'ai obtenus m'autorise pourtant à déclarer absolument
comme bien établies les données que je publie à la suite de ces lignes.
C'est pourquoi je présente avec confiance mon appareil et ma méthode,
sûr de faciliter et de rendre pratique une recherche importante dans
l'étude du sang.

Mes premières recherches furent exécutées sur les malades de la clinique
de l'Hôpital S. Lazare.

Je me limite pour le moment à transcrire quelques exemples de mes
observations, me réservant de publier dans quelque temps l’ensemble de
mes travaux.

Observation I.

15 janvier 1901.

Pr. Bar». — Lit No 10, No matr. 10780, admis le 16 janvier 1901, âgé de 38 ans,
chauffeur.

I] n'a souffert d'aucune maladie, avant d'être atteint de blennorrhagie compliquée
d'une épidydimite droite. La blennorrhagie date de 2mois environ l'épididymite des jours.

A 8h. 35/, je prends ct je mélange 160 mm de sang à 8 c.c. de solution physiologique
(o,70 o'o).

Je détermine le degré cytométrique du mélange et je le soumets par portion de
2 c.c. à l'électrolyse laissant s'écouler un certain temps entre chaque détermination.

Température du local, 16°C.

Galvanometre Milliamperes, 4,5.

300 Epnonp BUFFA

Durée de chaque électrolyse, 5 minutes.

Degrés cytométriques à 8 h. 35! — 130.
Première électrolyse à 8 h. 52! =: 228,
Deuxième » à 9h. 20! = 230.
Troisième » ag h 4g! 240.

Il n'y a eu qu'une seule prise de sang et le mélange a été conservé à la température
du local.

Je rapporterai encore une observation qui appartient à une série de
recherches, qui m'ont servi à fixer le temps nécessaire pour avoir des
résultats exacts. J'entends par là le temps limite que doit durer l’électrolyse

pour que le sang normal ne soit pas ou peu influencé.

Observation II.

N. Virr. — Lit No Go, No matr. 3355, âgée de 22 ans.

Elle est syphililique depuis un an, elle a déjà été soignée à Bologne.

Elle est admise dans notre clinique le 2 décembre 1900, ayant des plaques
muqueuses et des efflorescences papulcuses.

A 2h. 33!, je prépare le mélange de sang et de solution physiologique (0,70 9/o)
(20 mm3 pour ı c.c).

Temperature 18°C.

Galvanometre 4,5 milliamperes.

Volume de chaque portion 2 c.c.

A 2h. 33’, le degré cytométrique est de = 151.

A 2h. 45', ıre clectrolyse durée 1! = 189

A 2h. 53!,2c » » 2! = 200
A 3 h. 05', 3e » » 3! = 198
A 3h, 24', 4° » » 4! = 254
A 3 h. 37', 5e » » 5! = 288

Les quelques observations suivantes que je rapporte, appartiennent
à une série faite sur des sujets sains et je note spécialement celles que j'ai
pu exécuter sur des collègues et amis, qui tous appartiennent au corps
médical et qui, par conséquent, comprenaient l'intérêt que j'avais à être

exactement renseigné sur-l'état de leur santé avant l'expérience.

PP., étudiant de la sixième année, âgé de 25 ans.
Mélange de 60 mms de sang et de 3 c.c. de solution physiologique (0,70 0/0).

À 10 h. 30! détermination du degré cytométrique = 138.

De suite après, électrolyse pendant 3 min. = 140.

A 10 h. 43!, détermination du degré cytométrique = 136.
» électrolyse pendant 4 minutes = 150.

A ııh. ı0', détermination du degré cytométrique = 138.
» électrolyse pendant 6 minutes = 170.

Pendant toutes les expériences le galvanomètre marquait 4,5 milliamperes.

LA RÉSISTANCE DES GLOBULES ROUGES DU SANG 301

D. B., étudiant en médecine, âgé de 21 ans.
À 3h. 10', détermination du degré cytométrique — 160.
De Suite après, électrolyse pendant 3 min. Galv. 4,5MA = 160.
A 3h. 3o', détermination du degré cytométrique = 160.
» électrolyse pendant 3! 35", Galv. 4,5MA = 194.

G. B., étudiant de la 6e année, âgé de 25 ans.
À 4h. 32 détermination du degré cytométrique = 126.

De suite après, électrolyse pendant 3 min., Galv. 4,5MA = 160.

G. G., Docteur en médecine, âgé de 24 ans.
A 6. 20’, détermination du degré cytométrique := 160.

De suite après, électrolyse pendant 3 min. Galv. 4,5MA = 160.

Il y a dans le mélange sanguin des traces de coagulation qui doivent
altérer la valeur en hémoglobine, mais laissent intacte la détermination de
la résistance qui est égale
160
160

Je me contente pour le moment de transcrire ces quatre observations
prises parmi les premières.

Dans toutes mes observations (et on peut facilement le vérifier dans
les quelques exemples que j'ai rapportés ci-dessus), j'ai remarqué que, dès
le commencement de l’électrolvse, il y avait une période de destruction
tantôt nulle ou très petite, ou bicn pouvant arriver à des chiffres élevés,
puis toujours un intervalle de temps, pendant lequel la destruction est
stationnaire.

Cet intervalle, en opérant avec l'intensité et les volumes indiqués,
je l’ai toujours trouvé compris entre 2 et 3 minutes d’électrolyse, et je me
suis assuré que sa limite inféricure était bien 3 minutes.

Si nous rapprochons ces résultats de la theorie de Viora et de
SCHMALTZ, sur la résistance des globules sanguins, nous verrons que ce
phénomène en est la vérification et nous pourrons nous rendre compte
facilement de ce qui arrive.

En effet, Vioa et SCHMALTZ qui le cite admettent, en s'appuyant sur
les résultats obtenus avec l’isotonie, que la masse des hématies se divise
en trois catégories par rapport à leur degré de résistance.

Une première catégorie comprend les hématies douées d'un minimum
de résistance.

Une seconde comprendrait la généralité des hématics de la masse du

sang et serait douée d’une résistance moyenne.

302 Epmonp BUFFA

Enfin une troisième catégorie douée d’un maximum de résistance.

La première et la dernière catégorie seraient réduites à un très petit
nombre d’hématies dans le sang normal. |

Mes observations me donnent des résultats identiques, c’est-à-dire que
dans lc sang normal je trouve pendant les 3 premières minutes de l'électro-
lyse, une destruction nulle pour mes instruments ou à peine appréciable.
Passé cet intervalle de temps, la destruction se fait rapidement et
augmente toujours.

Dans le sang pathologique, la destruction se fait dès le commencement
mais entre 2 à 3 minutes je trouve un arrêt, et après cet intervalle, une
destruction considérable; il me semble que le fait peut être facilement
expliqué en admettant que cette première catégorie très restreinte dans le
sang normal augmente sous l'effet de la cause qui affaiblit le sang aux
dépens de la catégorie moyenne, qui elle-même se trouve en un état de
résistance moindre si nous en jugeons par les destructions considérables

qu'on vérifie dés qu’on dépasse un peu ce temps limite.

<: Je me borne pour le moment à ces aperçus. J'espère avoir pu
démontrer que la méthode que je publie abrège considérablement les
opérations nécessaires pour la détermination de la résistance du sang
— qu’elle donne des résultats plus précis et plus faciles à obtenir — que

par les méthodes employées jusqu’à nos jours.

Turin, janvier 1901.

Recherches sur le traitement de la tuberculose par le suc de viande crue
ou zomotherapie

PAR

MarcEL MONIER.

La lutte contre la tuberculose, telle est à l'heure actuelle l’une des
questions dont la solution occupe le plus l'opinion publique. Mais tandis
que tout s'agite autour de lui, l’homme de science, mettant la nature à
l'épreuve, scrute tous les éléments du problème qui est une question de
vie où de mort, pour beaucoup. Bien des traitements ont été opposés a la
tuberculose, les divers régnes de la nature ayant fourni tour à tour des
médicaments. On nous permettra de les passer sous silence pour en venir
au sujet propre de ce mémoire, à savoir le traitement de cette maladie par
le suc de viande cruc dù à Monsieur CHarLes RicHEeT, l’éminent professeur
de la faculté de Médecine de Paris.

Voici le procédé d'extraction préconisé par l'illustre savant. Mr RicHer
prend une certaine quantité de viande, soigneusement désossée et dégraissée,
qu'il place dans des sacs de toile; ces dernicrs, ayant été introduits dans
un cylindre renfermant des billes de bois, sont soumis à une pression
pouvant aller jusqu'à 150,000 kilogrammes. Il s'écoule de l'appareil un
liquide très légérement sirupeux qui est le suc de viande dont nous avons
à nous occuper. Les premières espériences entreprises, avec ce produit,
furent faites sur le chien. Elles furent des plus concluantes et démontrèrent
que l'introduction systématique du suc de viande crue dans l'estomac de
cet animal retardait et empéchait mème la marche de la tuberculose
expérimentale.

Cette importante découverte, ayant éveillé l’attention des praticiens,
fut bientôt transportée du laboratoire au lit du malade, là aussi on obtint

Arch. internat. de Pharmacodynamic et de Thérapie, vol. VIII. 23

304 Marcez MoxIER

des résultats positifs. Ainsi BERLIER a vu au sanatorium de Solre sur
Sambre chez des phtisiques avancés auxquels ce produit avait été
régulièrement administré, la fièvre tomber, l'expectoration diminuer et le
poids augmenter de 20 gr. par jour.

Ayant commencé à étudier cette question peu de temps après sa
publication, nos expériences étaient déjà assez avancées, lorsque s’éleva
sur ce sujet à la Société médico-chirurgicale de Liège une discussion qui
occupa la séance du 8 novembre 1900, dont voici le résumé qu’en donna
la Gazette médicale beige :

« On s’est démandé, dit le docteur DEJACE, comment le suc de viande
crue pouvait agir dans la cure de la tuberculose. Ce qui est certain, c’est
qu'il ne constitue pas une nourriture, d'autre part, il a des propriétés
actives, c’est ainsi qu'injecté dans les veines d'un animal, il agit comme
un toxique.

» Quoiqu'il en soit, beaucoup de praticiens ont essayé ce médicament
et l'ont abandonné parce qu'ils n’ont obtenu aucun résultat. La cause de
ccs insuccés doit être recherchée dans un mode de préparation défectueux.
La pharmacie Vial de Paris, considérant ces difficultés de préparation, a
entrepris de spécialiser la fabrication de ce produit et, afin d'empêcher sa
putréfaction, elle le déssèche, le réduit en poudre, et l'expédie dans des
flacons sous le non de zomol.

» La dessiccation n’altére en rien les proprittés thérapeutiques du
médicament. L'effet du suc de viande est véritablement remarquable dans
la tuberculose; ainsi le docteur BERLIER, de Solre-sur-Sambre, a vu dans
son sanatorium l’expectoration diminuer et, qui plus est, la fièvre tomber
tandis que le poids des malades augmentait d'environ 20 grammes par jour.

» Le docteur Mazvoz croit qu'il y a lieu de faire des réserves à propos
de la valeur de ce nouveau procédé. Il y aurait, dit-on, une zymase, qui
neutraliscrait les toxines de la tuberculose; alors pourquoi n'a-t-on pas
cherché à l'isoler ?

» Les seules expériences, faites in anima vili, ont été réalisées chez
le chien et ont bien réussi. Mais pourquoi a-t-on précisément choisi un
animal réfractaire à la tuberculose? Le cobaye, le veau, le lapin cussent
infiniment mieux convenu.

» Les résultats, obtenus à Solre-sur-Sambre, ne sont pas douteux,
mais doit-on les attribuer au suc de viande, ceci est moins sûr. Chacun sait
que le repos et la bonne alimentation suffisent à faire engraisser les tuber-
culeux et à faire tomber la flevre. »

Nous ferons remarquer en passant que certainement le repos et

TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE 305

la bonne alimentation, joints surtout au séjour dans un air pur, suffisent
souvent à faire engraisser les tuberculeux. Si cependant BERLIER
a remarqué que, dans un grand nombre de cas, ce résultat, où l’accroisse-
ment de ce résultat, était obtenu par l'administration de viande crue, alors
que d'autres moyens surtout avaient échoué, il était en droit d'accorder
à ce produit une part tout au moins du résultat obtenu.

Dans la suite de ce mémoire, qui sera presqu’exclusivement expéri-
mentale, nous allons passer en revue les résultats auxquels nous a conduit

l'étude au laboratoire du suc de viande crue.

IT.

Ayant extrait une certaine quantité de ce produit, en suivant la
méthode préconisée par M le professeur RicHEr, notre premier soin a été
d'en faire l'essai sur la tuberculose expérimentale. Nous avons évité
d'opérer sur le chien, mais plutôt sur le lapin, afin de ne pas encourir
l'objection de non-réceptivité de la maladie formulée à la Société médico-

Chirurgicale de Liège.
Expérience.

Dans cette expérience, deux lapins sont employés (en réalité l’expé-
rience a porté sur deux lots d'animaux) : le premier, devant servir de
contre épreuve, ne reçoit pas de suc de viande crue, mais par contre
reçoit en injection un gramme d'une culture très virulente du bacille
de Koch; le second reçoit également un gramme de la mème culture, mais
par contre il reçoit chaque matin, à 8 heures, dix centimètres cubes de suc
de viande crue introduits à l’aide d’une fine sonde &sophagienne. Pour
le premier lapin, qui ne doit servir que de contre-épreuve, on se contente.
de l'expectative, tandis que pour le second, qui est le sujet principal
de l'expérience, la température rectale est prise à 8 heures du matin,
à 12 heures et à 6 heures du soir.

Voici le sort de ces deux animaux :

1° Lapin. — L'animal pesait avant l’expérience 2003 grammes; le jour
même de l'injection, une forte fièvre se déclara; la température, suivant de
loin les variations diurnes se maintient continuellement au-dessus de la
normale; le ııme jour, le sujet meurt dans un marasme très accentué, avec
perte de poids de 607 grammes. À l'autopsie, on ne trouve de granulations
tuberculeuses dans aucun organe; on avait probablement à faire à la typho-
tuberculose de Laxpouzy.

2m Lapin. — Avant l'expérience, l'animal pesait 2050 grammes.

306 MARCEL MONIER

Sa a a PQ OI GT TTD,

8 heures du matin 12 heures 6 heures du soir
ret jour : 360 3801 400
injection du bacille

2€ jour : 3309 3707 3505

3e Jour : 3706 3702 3903

4€ jour : 3709 3705 3502

5e jour : 3604 3606 3708

6e jour : 3599 369 3607

ze jour : 3508 3001 | 3604

8e jour : 359 | 35°6 3090

À partir du ge jour, la température reste uniformement normale,
suivant exactement les variations diurnes. A partir du rome jour, l’animal,
qui avait perdu en poids 325 grammes, reprend ses forces et l'on voit
le chiffre des pesées remonter,

III.

Tandis que s'accomplissaient les expériences précitées, notre attention
était attirée sur un autre point des plus importants. Nous constations que
le produit désséché à basse température agissait encore, tandis que chaufié
au delà d'une quarantaine de degrés, il perdait ses propriétés actives. Ainsi,
par exemple, si l’on désséchait le suc de viande soit dans le vide, soit en
chauffant au bain-marie, en ayant soin de plonger un thermomètre dans
le manchon d’eau entourant la préparation (cette méthode de dessiccation
ne peut être employée que si l’on opère sur de très petites quantités), si l'on
avait eu soin d'empêcher l'ascension au-dessus de 40 degrés, qu'ensuite
l’on injectait le produit redissout dans l’eau dans la veine d'un animal, les
propriétés toxiques de la substance ne tardaient pas à se manifester. Mais
si, par contre, on chauffait le produit au-dessus de 40 degrés et qu'on
l'injectait ainsi traité dans la veine d'un autre sujet, rien d’anormal ne se
produisait, Ce sont bien la des propriétés caractéristiques des ferments
solubles, qui résistent à la dessiccation, tandis qu'ils sont irrévocablement
détruits, chauftés à des degrés différents, suivant les diverses espèces en
expérience. Ces constatations nous ont conduit à tenter d'isoler le ferment
que nous supposions comme agissant au sein du suc de viande.

Voici le procédé que nous avons suivi à cet égard; il est en tout
conforme à la méthode classique décrite dans les traités de chimie physio-
logique et adoptée au sujet décrit ici.

Nous prenons une certaine quantité de viande désossée et dégraissée,
laquelle est soumise à une forte pression, mais au lieu d'opérer uniquement
sur le suc ainsi obtenu, les résidus restés dans la presse sont repris, lavés

plusieurs fois à l'eau, puis remis dans l'appareil compresseur après chaque

TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE 307

lavage. Le premier extrait ainsi obtenu, ainsi que les eaux de lavage et le
produit des compressions successives, sont placés dans un vase de Berlin
et intimement mêlés. On ajoute un peu d'acide phosphorique et l'on traite
par l’eau de chaux; il se forme un abondant précipité de phosphate de
calcium, puis on laisse le tout en repos pendant quelque temps. Lorsque
le précipité est déposé, on enlève avec une pipette le liquide qui surnage.
Les ferments jouissant de la propriété de se laisser facilement entraîner
par les précipités qui se font dans leurs solutions, c'est là un fait acquis
depuis longtemps à la chimie physiologique, celui que nous cherchons
se trouve condensé dans le précipité déposé. On filtre ce dernier en ayant
soin après l’opération de laver le filtre avec un peu d'eau pour receuillir
tout le ferment. Le phosphate de calcium reste sur l'appareil, tandis que
le ferment est en solution dans le produit liquide de la filtration. On
reprend ce dernier duquel on évapore l’eau soit dans le vide, soit en
dessous de 40 degrés centigrades, ce dernier procédé peut être suivi lors-
qu'on opère sur de très petites quantités, il reste dans le cristallisoire une
poudre fine et blanche qui est le ferment isolé. On peut aussi précipiter
dernier par l’alcool et le receuillir sur un petit filtre.

On peut purifier ce ferment par des lavages répétés à l'alcool, car les
ferments solubles ne s’altérent qu'après un séjour prolongé dans cette
substance. Mais pas plus que les autres chimistes nous ne sommes
parvenu à obtenir un produit absolument pur, car on y décèle toujours
des traces d’albumine et de gélatine.

Ayant fait part de ce résultat à Monsieur le professeur CHARLES
RicuerT, l'illustre maitre nous encouragea dans la poursuite de nos
recherches, aussi tenons-nous à lui rendre un hommage public de
reconnaissance. .

Voici les propriétés que nous avons reconnues à ce ferment : il est
soluble dans l’eau et la glycérine, insoluble dans l'alcool qui le précipite de
ses solutions, le précipité alcoolique peut être redissout dans l’eau, il est
peu diffusible à travers les membranes organiques, enfin, il se laisse facile-
ment entrainer par tous les précipités qui se font dans ses solutions.

Voici maintenant l'épreuve que nous avons fait subir à cette substance

quand à son influence sur la tuberculose expérimentale.

Expérience.
Cette expérience fut faite exactement dans les mêmes conditions que

la premiere, avec cette différence toutefois qu'au lieu d'introduire dans

l'estomac du second lapin dix centimètres cubes de suc de viande crue,

308 MARCEL MONIER

cette substance est remplacée par dix centimètres cubes d'eau tenant en
suspension un gramme du ferment isolé comme il a été dit plus haut.

127 lapin : avant l'expérience l'animal pesait 1958 gr., après l'injection
du baccille le jour même la fièvre envahit modérément le sujet, elle se
déclara franchement le lendemain vers 5 heures du soir, la température
était alors de 40 degrés 1/10. Elle varia d'intensité pendant le cours de la
maladie, la température revenant parfois à la normale comme si l’organisme
luttait avec acharnement contre son envahisseur, paraissant même parfois
réussir à vaincre ce dernier. Cependant le sujet mourut le 106€ jour dans
un marasme complet, il avait perdu en poids 831 gr.

À l’autopsie un certain nombre de tubercules furent trouvé dans le foie,
la rate, les reins, les poumons, le péritoine; l'examen microscopique des
coupes de ces tubercules révèle les caractères habituels.

2° lapin : avant l'expérience l'animal pesait 2044 gr.

8 heures du matin | 12 heures euena 6 heures du soir
i }
1er jour : 3508 3801 | 4003
injection du bacille

2e jour : 3808 3809 400
3e jour : 3807 390 4001
4€ jour : 3802 3804 39°8
5e jour : 370 3705 4002
6° jour : 3091 3904 3903
7e Jour : 3702 3706 3503
8e jour : 3705 3703 3801
ot Jour . 5793 370 3805
10€ Jour : 3609 | 3701 3707
11€ jour : Jov3 | 3605 | 3704

A partir du 12¢ jour la température prend définitivement la moyenne
normale, mais l’animal continue a diminuer de poids et les pesées ne
remontent qu'à partir du 18e jour, l'animal avait perdu en poids 476 gr.

Après avoir laissé le sujet se rétablir complètement, nous l'avons
sacrifié 60 jours après avoir constaté la remonte des pesées et nous avons
constaté que les lésions s'étaient surtout portées sur l'intestin et le foie, car
le premier contenait des ulcères à divers degrés de cicatrisation, tandis que
le second renfermait une certaine quantité de tubercules ayant subi la
transformation fibreuse. Le poumon droit renfermait également au sommet
deux petites cavernules dans lesquelles avait proliféré une trame délicate

de tissus fibreux.

Conclusion.

Nous venons d'appuyer nos idées sur le sujet qui nous occupe en ce

moment sur des données positives, comme on doit le faire dans tout

TRAITEMENT DE LA TUBBRCULOSE 309

ouvrage de science expérimentale. Cependant en isolant la substance
active du suc de viande nous n'avons fait que préciser la question, car tous
les faits antérieurement connus plaident en faveur de son existence. Les
études expérimentales exécutées jusqu’à ce jour tendent en effet à
démontrer qu’il doit y avoir dans les organismes une substance anti-
microbienne. Pour nous en assurer, il suffit de considérer comment
agissent les sérums. Leur action est-elle analogue à celle d'un contre-poison
quelconque allant au moment de leur introduction neutraliser l’action
nocive des microbes et des venins, soit en tuant les bacilles, soit en
neutralisant les toxines de ces derniers, ou les venins ayant une autre
origine, tel que celui de vipère, dont certains physiologistes ont étudié la
sérothérapie ? Raisonner ainsi serait aller à l'encontre des données les plus
précises de la biologie.

En effect, d'après PHisazix et BERTRAND les corps immunisants
introduits dans l’organisme y excitent certaines cellules des tissus qui, sous
l'influence de cette excitation particulière, secrètent en plus grande
abondance une substance susceptible de détruire les principes actifs du
venin, ou, du moins, capable d’empécher son action nocive. Cela cst
tellement vrai que l’immunité n'apparait que 48 heures après l’inoculation
du vaccin et si l’on fait une série d'épreuves sur des animaux préparés en
meme temps, on voit que l'état vaccinal s'établit d'autant mieux que l’on
s'éloigne du moment de l'inoculation. Il est évident que le contraire
arriverait si le vaccin n’agissait que comme contre-poison.

Les auteurs cités plus haut, se posant la question de savoir qu'elle
pourrait être la nature de ce corps, parvinrent à extraire pour la première
fois du sang de certains animaux une substance, agissant directement contre
le venin de la vipère, et dont les propriétés qu'ils lui reconnurent la leur
firent ranger parmi les ferments. Puisavix termine l'un de ses travaux en
disant : Au point de vuc thérapeutique, qui doit être le but final du
biologiste et du médecin, il semble que c'est dans l’ordre des substances
diastasiques que la médecine doit chercher les remédes les plus énergiques
sous le plus faible volume.

Nous donnons ces faits, mis en évidence par PHisaLix ct BERTRAND,
comme exemple, mais la plupart des travaux, publiés dans ces dernières
années, soit sur les microbes et leurs toxines, soit sur les venins, tendent
à faire ressortir l'idée de substances anti-microbiennes, existant normale-
ment au sein des organismes, et dont la sérothérapie ne ferait qu'augmenter
la sécrétion. La bibliographie de ces importantes questions édificrait

amplement le lecteur à ce sujet.

310 MARCEL MONIER

Ce sont les propriétés de cette substance contre la tuberculose que
l’'éminent professeur de l’Université de Paris a mises en évidence par ses
mémorables expériences sur le suc de viande crue, et c’est le principe actif
lui-même que nous avons cherché à isoler, conduit par les travaux de
l'illustre savant.

Certes, la question n’est pas close; de nombreuses expériences sont
encore nécessaires pour l’élucider complètement, mais ce que nous
voudrions, c’est qu'on ne la considère pas comme terminée dans le sens
négatif, parce que certains praticiens se sont servis, ce qui était dans ce cas
inévitable, de mauvais produits.

Par contre, les essais institués dans le laboratoire ou dans les
hôpitaux avec des produits extraits par des physiologistes expérimentés,
ou en se servant du zomol, semblent donner un résultat positif. L'étude
approfondie de cette question sera d’ailleurs faite, car il ne s’agit pas
seulement ici de la solution d’un important problème scientifique, ce qui
suffirait déjà amplement à exciter le zèle des savants, mais aussi d'une

question humanitaire par essence, à savoir la lutte contre la tuberculose.

Liege, fevrier 1901.

AUS DEM PHA RMAKOLOGISCHEN LABORATORIUM DER UNIVERSITAT IN EDINBURGH
(Dir. Pror. T. R. FRASER) UND DEM PHARMAKOLOGISCHEN INSTITUT
DER UNIVERSITAT IN BERLIN (Dir. Pror. OÖ. LiEBREICH).

Untersuchungen über das Bestehen eines gegenseitigen Antagonismus
zwischen Atropin und Morphin“)

VON

Dr Ernest F. BASHFORD.

Grocers’ Research Scholar an der Universtät in Edinburgh.

Im Jahre 1871 schrieb Professor T. R. FRAsER(2) : « Nach den Ergeb-
nissen chemischer und experimenteller Untersuchungen lässt sich kaum
bezweifeln, dass ein Teil der Wirkungen von Opium in strictem Gegen-
satz zu denen von Belladonna, Hyoscyamus und Stramonium steht.
Ebenso sicher ist es aber auch, dass die Feststellung dieser Thatsache
noch kein Beweis fiir das Bestehen eines allgemeinen Antagonismus
zwischen diesen Medicamenten ist. Auch hebt das eine nicht derartig
die Hauptwirkungen des anderen auf, um Opium als physiologisches
Antidotum gegen Belladonna, Hyoscyamus oder Stramonium zu geben,
oder um die letzteren drei als physiologische Antidota für Opium
hinzustellen. Dies bleibt noch eine offene Frage. Aber was wir bisher
darüber wissen macht es immerhin wahrscheinlich, dass ein allgemeiner

Antagonismus besteht, wenigstens in so weit, dass sich die primäre

(1) Der experimentelle Theil dieser Arbeit erhielt den « Gunning Jubilee Victoria
Prize in Materia Medica », Universität Edinburgh, 1900.

(2) The antagonism between the actions of physostigma and atropia. Transactions Roy Soc.,
Edinburgh, vol. XXVI, p. 529—713, 1871.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 24

312 ERNEST F. BASHFORD

» letale Wirkung des Opiums durch die physiologische Wirkung von
» Belladonna, Hyoscyamus oder Stramonium verhindern lässt.

» Richtig angestellte Versuchsreihen würden aller Wahrscheinlichkeit
» nach die Meinung derer rechtfertigen, die mit nicht geringem Muth diesen
» ihren Glauben an die Existenz dieses Antagonismus erprobt haben. »

Obgleich nun Fraser in der hier citirten Arbeit zuerst und zwar in
denkbar einfachster Weise den einzig correcten Weg weist, den man
einzuschlagen hat, um das Bestehen eines letalen Antagonismus zwischen
zwei Arzneimitteln, nämlich zwischen Atropin und Physostygmin zu
beweisen, so ist doch dieser Weg bis heut noch nicht eingeschlagen
worden, um die Frage über den letalen Antagonismus zwischen anderen
Medicamenten zu lösen. Der Grund hierfür liegt zweifelsohne entweder
darin, dass die « Transactions of the Royal Society of Edinburgh », in
denen diese Fraser’sche Arbeit veröffentlicht wurde, schwer zugänglich
sind, oder aber in der ermüdenden und langdauernden Art der Unter-
suchungen, welche die Feststellung eines letalen Antagonismus zwischen

zwei Medicamenten erfordert.

AELTERE ARBEITEN UBER DEN ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN
UND MORPHIN.

Da es vom therapeutischen Standpunkt von äusserster Wichtigkeit
ist, cin Mittel zu wissen, welches die tötliche Wirkung von Opium oder
Morphin aufhebt, so sind grade über die Frage des Bestehens dieses einen
letalen Antagonismus mehr Untersuchungen angestellt worden, als über
die gegensätzliche Wirkung irgend zweier anderer Medicamenten. Es
genügt, wenn ich nur flüchtig auf den schon längst bestehenden Glauben
an die Existenz dieses Antagonismus hinweise. Ausführlichere Berichte
hierüber giebt Fraser (1) in seiner Veröffentlichung über den Antagonismus
zwischen Atropin und Physostygmin, sowie FRÖHLICH (2), in seiner Arbeit
über die Gegenwirkung von Atropin und Morphin. Trotz der so intensiven
Forschung der letzten 30 Jahre, trotz vielen Discutirens über dieses
Thema, ist die Gegenwirkung von Atropin und Morphin noch immer eine
offene Frage. Die oben angeführten Worte Fraser's sind heut noch eben
so giltig, wie sie es zu der Zeit waren, als sie geschrieben wurden.

Es hat sich inzwischen eine äusserst umfangreiche Literatur über
Atiopinund Morphin angesammelt. Ich habe versucht, dieselbe vollständig

und eingehend durchzustudicren, d. h. in so weit als sie direct oder

(1) Loc. cit.
(2) Rosssaci’s Pharmak. Untersuch. Würzburg, Bd. r, S. 186.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 313

indirect Stellung zu der Frage dicses Antagonismus nimmt, und so weit sie
sich auf experimentelle und nicht auf klinische Erfahrungen stützt.

Der Unterschied, welcher gezeigt werden soll, welcher zwischen den
Wirkungen kleinerer und grösserer Dosen Atropin besteht, (d. h. die
kleineren Dosen heben die tötliche Wirkung Morphins auf, die grösseren °
nicht), hat verschiedenen Forschern Gelegenheit gegeben, ihre Versuchs-
anordnungen so anzustellen, dass die Versuchsresultate ihre einseitigen
Meinungen unterstützen, und daher sind die Resultate auch wahrscheinlich
vollständig widersprechend.

Dieser Unterschied in der Wirkung grösserer und kleinerer Dosen
ist immer nur mehr nebensichlich, und in Controversen von Binz(1) und
Uxverricut (2) behandelt worden. Es existiren keine Versuche, um die
so auflallenden Widersprüche aufzuklären, und um so vielleicht die
abweichenden Resultate der verschiedenen Experimentatoren in Ucber-
einstinmung zu bringen. Man hat sich darauf beschränkt, die Versuchs-
anordnungen des Gegners durch gegerteilig erzielte Resultate zu
discreditiren.

Binz(3) ist ein eifriger Verteidiger der Anwendung von Atropin bei
Morphinvergiftungen, und er, sowie seine Schüler ITEUBACH‘4), Levison(5)
und VoriMER(6) haben viele Beweise für ihre Ansicht geliefert. Sie
schlossen aus Versuchen an Hunden, dass man die Dosirung von Morphin
und Atropin so einrichten kann, dass die durch Morphin herabgediückte
Bluteirculation und Respiration durch Atropingaben zu neuer Thätigkeit
stimulirt werden kann. von Marme(7) fand, dass Duboisin dieselbe
antagonistische Wirkung austibe.

KNXAPSTEIN (8), LENHARTZ‘9), OrLowskitto) und Unverricur() sind

—

(1) Berl. klin. Wochenschr,, 1896, S. 885.

(2) Berl. klin. Wochenschr., 1896, S. 533 u. 560.

(3} Deut. med. Wochenschr., 1887, No 2; Deut. Arch. f. klin. Med., NILI, S. 174;
Vorlesungen über Pharmakologie, 1891; Centralbl. f. klin. Med , 1893. S. 25.

(4) Berl. klin. Wochenschr., 1878, S. 767; Arch. f. exp. Path. u. Pharmak.,
Bd. VIII, S. 31.

(5) Berl. klin. Wochenschr.. 1804, No 39; auch Bonner Dissert., 1894.

(6) Arch. f. exp. Path. u. Pharmak., Bd. XXX, S. 385, 1892.

(7) Nachricht v. d. Gesellschaft d. Wissenschaft. Göttingen, 1878, S. 421.

(8) Berl. klin. Wochenschr., 1878, S. 691; auch Bonner Dissert., 1878.

(9) Deut. Arch. f. klin. Med., Bd. XL; Arch. f. exp. Path. u. Pharmak., Bd. NNII;
Deut. med. Wochenschr., 1886, S. 703 u. 712.

(10) Inaug.-Dissert., Dorpat. 1801.

(11) Berl. klin. Wochenschr., 1896, S. 533 u. 560.

314 ERNEST F. BAsHFoRD

eben so eifrig für die entgegengesetzte Ansicht eingetreten und haben zum
weiteren Beweis für ihre gegenteilige Meinung die früheren Arbeiten von
BEzozp(1)}, Camus(2), Corona(3), Denis(4), FROLIcH(5), GESCHEIDLEN (6),
HarveY(7), Haynes(8), KoninG(9), Wikr- MITCHELL, KEENE und Moor-
HOUSE(10), OnsuM (11), REEsE(12), etc., angeführt. Aber aus weiteren Citaten
derselben würde sich das Nichtbestehen eines letalen Antagonismus nicht
ergeben. Eine kritische Besprechung der Arbeiten, welche von FrÖöHLicH in
Gemeinschaft mit Rosssacı ausgeführten Untersuchungen (die ersten die
wirklich Wert haben) erschienen ist, erübrigt sich für diese Frage, so
dass ich nicht weiter auf sie zurückkomme. HuGHes-BEnNET(13), MILNER-
FOTHERGILL(14), FROMMHOLD(IS), ERLENMEYER(16), EULENBERG (17) und
A. m. geben zu, dass wohl ein schwacher, aber kein letaler Antagonismus
besteht. Diese abweichenden Resultate und Widersprüche sind nur
scheinbar.

Keine der bisher veröffentlichten Untersuchungen umfasst eine
genügend grosse Anzahl von abgestuften Dosen, um die Wirkung kleinerer
oder grösserer Atropingaben, die mit Morphin gleichzeitig verabreicht
wurden, eingehend genug studicren zu können.

Ein wichtiger Factor, der oft genug von den Gegern des letalen
Antagonismus als stringenter Beweis ins Feld geführt wurde, dass nämlich
Atropin oder Morphingaben, die alleın verabreicht unschädlich verlaufen,
im Stande sind den Tod herbeizuführen, wenn sie zusammen gegeben

werden, ist von diesen Experimentatoren falsch gedeutet worden. Sie

(1) Bezo.p u. BLopaum : Untersuch. a. d. phys. Laborat. Würzburg, 1873, S. 208.
(2) Gaz. hebd., 2, Ser. II (XII), 32, 1855.

(3) Practitioner. London, 1877, S. 132.

(4) Gaz. hebdom., 1869.

(5) Loc. cit.

(6) Untersuch. a. d. phys. Laborat., Wurzburg, 1869. II, S. 13.

(7) Old vegetable neurotics. London, 1869, S. 269.

(S) Philadelphia Med. Times, 1877, S. 363.

(9) Over de antagonistische Werking van het Morphium en de Atropin. Arnhem, 1870.
(10) American Journ. Med. Sc., 1865.

(11) Centralbl. f. d. med. Wissensch., 1864, S. 627.

(12) Americ. Journ. Med. Sc., 1871, April, S. 122.

(13) Brit. Med. Journ., 1874, II, S. 547; Lond. Med. Record, 1877, S. 341.

(14) Brit. Med. Journ., 1877, August.

(15) Inaug.-Dissert., Leipzig, .1S96.

(16) Berl. klin. Wochenschr., 1866, p. 15.

(17) LLyfoderm. Injection v. Arzneimitteln. Berlin, 1375:

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 315

stellen diese Thatsache als einen unantastbaren Beweis für das Nicht-
vorhandensein oder vielmehr für die Unmöglichkeit des Bestehens eines
letalen Antagonismus hin. RosssacHn und FrörıcH(t) geben in einem
Commentar zu der Veröffentlichung Fraser’s über den Antagonismus
zwischen Atropin und Physostygmin der Meinung Ausdruck, dass die
Behauptung : eine Combination nichttötlicher Gaben beider Medicamente
könne wohl eine tötliche Wirkung ausüben, im Widerspruch stände zu
der früheren Behauptung Fraser's, dass kleinere Atropingaben eine
Gegenwirkung auf grössere letale Physostygmingaben ausüben könnten.
Auf diese einfache Weise räumte man eine höchst unbequeme Thatsache
aus dem Wege, welche bewiesen hätte, wie unrichtig die von Rosspach (1)
als für alle Antagonismen allgemeingiltige Regel und besonders die These
sei, dass ein erregend wirkendes Gift keinesfalls den bestehenden Einfluss
eines paralysirend wirkenden Giftes aufheben könne Diese Ansicht ist
seitdem von anderer Seite klar wiederlegt worden, am schlagendsten durch
LaxGLey (2) und LUCHSINGER(G), welche Versuche(4) über Drüsensecretion
gemacht haben, und denen cs mittels Pilocarpingaben gelang, die secre-
torische Thätigkeit wiederherzustellen, die durch Atropingaben gehemmt
worden war. Versuche von Lauper BRUNTON und Casx(5) über die
Wirkung von Alkalien und Säuren auf die quergestreiften Muskeln, auch
die von GaskELL (6) und B.-J. Srocxvis(7) auf das Herz haben das Bestehen
eines wirklich beiderscitigen Antagonismus sicher bewiesen.

Neuere Arbeiten, von denen ich nur die von Hrymans(8) und seiner
Schüler erwähnen will, haben das Vorhandensein einer wirklichen Ent-
giftung auch auf anderen Gebieten gezeigt. Ueber die Aufhebung der
letalen Wirkung einer sicher tötlichen Gabe Morphin mittels einer Gabe
Atropin, oder vice versa, sind bisher noch keine Beweise veröffentlicht
worden. Dies trifft auch für den klinischen Teil der diesbezüglichen

Litteratur zu.

(1) Loc. cit.

(2) Journ. of Physiology. Cambridge, vol. I, N? 4 u. 5.

(3) Arch. f. d. ges. Physiol., XV, S. 482, 1877, Bd. XVIII, S. 5or u. 587.

(4) RosssacH : Pharmakologische Untersuchungen. Würzburger Verhandlung, Bd. V,
VI, VII; Arch. f. ges. Physiol., Bd. X, S. 438 und Bd. XXI, 1880.

(5) LAUDER BRUNTON : Pharmacology.

(6) Journal of Physiol., Cambridge, vol. III, S. 48.

(7) Vircnow’'s Festschr., S. 353, 1890; auch Leçons de pharmacothérapie, Traduc-
tion de Depuck et Demoor. I. Paris 1806.

(8) Kurze Zusammenfassung in Wiener Med. Wochenschr., N® 51, Dec. 1900.

Cfr. Verschiedene Mittheilungen in diesem Archiv.

316 ERNEST F. BASHFORD

ALLGEMEINE BESCHREIBUNG DER UNTERSUCHUNGSMETHODE.

Zur Anwendung kamen Atropinsulfat und Morphintartrat. Atropinsulfat
(Crllz:NO>3)H:SO4 und Morphintartrat (Ci:FT19NO3)2C4H50O:+4311:0
repräsentiren in gleichen Gewichtsteilen gleiche Quantitäten der betref-
fenden Alkaloide, deren Salze sie sind.

Es wurde mit weissen Ratten experimentirt. Die Gründe hierfür
waren, dass nur kleine Mengen der zur Anwendung kommenden Medica-
mente nöthig sind, dass man eine grosse Anzahl Thiere auf beschränktem
Raum unterbringen kann, und ferner die Thatsache, dass diese Thier-
species relativ unempfindlich sowohl gegen Morphin, wie auch gegen
Atropin ist. Das Letztere war für die Einstellung und Begrenzung der
Dosen von Vorteil. Anfangs wollte ich nur Ratten von 200 Gramm
Gewicht verwenden, doch stellte es sich bald als unthunlich heraus,
genügend viel Ratten von annähernd diesem Gewicht, oder überhaupt eine
so grosse Menge irgendwie gleichschwerer Ratten zu bekommen. Handelte
es sich aber um Vergleichsversuche von besonderem Interesse, so verwen-
dete ich stets Ratten von gleicher oder möglichst gleicher Schwere. Die
Thiere befanden sich immer in voller Verdauung und waren dauernd
mit Wasser und Futter versehen.

Stets wurden die Lösungen, die zu den Injectionen gebraucht wurden,
frisch präparirt. Gelegentlich, wenn eine grössere Anzahl Ratten auf
einmal zu behandeln war, oder wenn es sich um äusserst kleine Dosen
handelte, wurden die zu injicirenden Dosen in grösseren Mengen bereitet
und dann mit der Spritze abgemessen. In allen den Fällen aber, wo die
einzelne Dosis separat abgewogen und gelöst wurde, wurde das Schälchen
und die Spritze hinterher mit angewärmter Kochsalzlösung nachgespült
und die Nachspülung eingespritzt, um so weit als thunlich die volle
Giftdosis dem Thiere einzuverleiben.

Da Morphintartrat schwer löslich ist, wurde vorher die physiologische
Kochsalzlösung erwärmt, mit der das Morphintartrat, im Heisswasser-
bade, jedoch nie bis zum Siedepunkt gelöst wurde; ebenso direct vor der
Injection Cylinderglas und Spritze angewärmt sowie die zu injicirende
Lösung selbst (bis auf 100°F.). Spritze, Glasschälchen und Kochsalzlösung
waren steril und zu der Lösung selbst wurde noch etwas Thymol zu
gefügt. Die Dosis und die Nachspülung wurden möglichst vollständig
eingespritzt. ITandelte es sich um Versuche zum Beweise des Antagonismus
so wurde die Nachspülung in dieselbe Seite eingespritzt, wie die Haupt-
dosis. Ganz besondere Aufmerksamkeit wurde darauf verwandt, rein

subcutane Einspritzungen zu machen. Auch darauf wurde Wert gelegt,

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 317

dass für die Morphineinspritzungen andere Schälchen und Spritzen
benutzt wurden als für die von Atropin. Der grossen Sorgfalt, die auf
alldie Details bei den Versuchen verwandt wurde, istes wohlzuzuschreiben,
dass die weiter unten angeführten Resultate von einer fast überraschenden
Uebereinstimmung sind.

Nach der Injection wurden die Ratten in hölzerne Kistchen oder in
Käfige gethan und beobachtet. In Intervallen von wenigen Minuten
wurden die Beobachtungen aufgeschrieben.

Diese eingehende Beobachtung wurde 6 bis 7 Stunden fortgesetzt,
nach welcher Zeit dann die Haupterscheinungen abgelaufen waren. In
Fällen, wo es erwünscht schien, wurde mit den genauen Aufzeichnungen
auch noch länger fortgefahren. Durch diese sorgfältige und bis ins Kleinste
gehende Beobachtung der Ratten, erhielt ich ein genaues Bild der Wirkung
beider Gifte, was für mich im Laufe der Versuche lehrreich und von

grossem Interesse war.

BESTIMMUNG DER KLEINSTEN TÖTLICHEN Dosis VON MORPHINTARTRAT.

Als diese Arbeit begonnen wurde, war ich der Meinung, dass
genügende Mengen Atropinsulfat und Morphintartrat vorhanden wären,
um alle beabsichtigten Versuche damit durchführen zu können. Nachdem
jedoch schon eine beträchtliche Anzahl Versuche gemacht waren,
bemerkte ich, dass doch wohl nicht genügende Quantitäten von beiden
Medicamenten vorhanden waren. So musste die kleinste tötliche Dosis
von drei Sorten Morphintartrat ausgeprobt werden. Bei Morphintartrat
A, mit dem während der kühleren Frühjahrsmonate Versuche gemacht
wurden, war die kleinste tötliche Dosis nicht unter 36 mgr. Hiermit
wurden Versuchsreihen I und IX ausgeführt, wobei 45 mgr pro 100 gr,
Ratte als Ausgangspunkt gewählt wurde, als die kleinste ganz sicher noch
tötlich wirkende Dosis.

Die kleinste bei warmem Wetter noch tötlich wirkende Dosis von
Morphin B belief sich auf nicht weniger als 43 mgr. pro 100 gr. Ratte.
Mit Morphin B wurden keine antagonistischen Versuche gemacht. Dann
wurde Morphin B mit noch einer dritten Sorte Morphintartrat gemischt,
im Vacuum über Schwefelsäure getrocknet und diese Mischung als
Morphin C bezeichnet, von dem ich dann eine genügend grosse Menge für
alle noch in Aussicht genommenen Versuche hatte. Die Dosis min. let. von
Morphin C war etwas über 45 mgr. pro 100 gr. Ratte. Zu den Versuchen
nahm ich 5o mgr. für eine Temperatur von 65—70° F.

Versuchsreihe zur Bestimmung der Dos. min. let. von Morphin-

Nummer
s Versuches

|| ae

O VO ON AUS WHF

15
16

190, 85,5 He 3 Std. | 24 307| 138 |45,0|4- in 5—6 Tage] 28

318 ERNEST F. BASHFORD

tartrat. Die Dosen sind in Milligrammen angegeben und die Versuche
immer pro 100 gr. Ratte angemerkt.

o 5—6

27 ‚195 89,25 | 45,0
142| 64,0 | 45,0)

-+- nach 45 Sid.

MORPHIN A. MORPHIN B. MORPHIN C.
re a? sees En = cee |
= £ al b g £ a| čl 2 2
eg . oo Else Oo „log A os
45) os | 83 szal Gg |as eae] ob | Be
se| 88 |2| RESULTAT delges] $a |as] resucrar |ie tel £8 |a%]| RESULT
un, =e | 6% 32,|104| 5a |5% 3|10%| Sa | 8b
Fe > 178 „9% a Ag Za O aa Ag
ile : Iag |” SADE i
178| 35,0 |19,0|0 3—4 Tagen.
155| 40,0 |27,990 » »
145 a ose oO » » 25 |197| 65 33,5| 0 3—4 Tagen.
150| 51,75|34,5lo » » |
150} 52,0 |35,0/+ nach 42 Std.
145| 52,5 |31r,1| o 3—4 Tagen.
300! 105,75 35,210 » »
185} 65,75|35,5)0 » »
236 84,37|35,8 + vor 16 St.
151| 54,33,35,9| 0 3—4 Tagen. ;
17 219 78 |36,0|0o 3—4 Tage.
115| 40,0 |36,3!4-innerhalb 56 Sta| 18 |ıg0) 69 |36,2)0o » »
1971. 73,5 137,3 Fa 96 Std.1 19 222] 83 137,510 x » |
283| 105,75137,3|4- vor 16 Std. Izo 220 72 |37,5l0o 4—5 » |
21 210) 79 |38,0|o 3—4 » | | |
22 150, 58 |39,0|0 4—5 » | |
278) 111,2 |40,0|-+ nach 47 Std.} 23 |165) 67 |40,8l0 » » 26 |150| 60 40,0] 0 4—5 Tage:

142| 64,0 |45,1|+ vor 50 Std. 29 |180| 86,5 | 48,0] 0 5—6 Tagen.
30 |175| 86,5. | 49,4|4 vor 20 Sid.
| 31 178) 92,3 |52,2|j+ vor ı7 Su

o= Erholung. + = Tod.

Das Resultat dieser auf die Feststellung der kleinsten tötlichen Dosis
von Morphintartrat gerichteten Versuche ist in wenigen Worten Folgendes:
Mit Morphin A kam der erste Todesfall bei einer Gabe von 35 mgr. pro
100 gr. Ratte vor. Sechs Versuche wurden mit dieser oder einer um ein
Geringes höheren Morphindosis gemacht, von denen 4 mit Genesung,
2 mit dem Tode endeten. Ueberstieg die Dosis aber 36 mgr, so blieb kein
Thier am Leben. Somit war (für kühles Frühjahrswetter berechnet) die
Dos. min. let. von Morpbin A ziemlich genau 36 mgr. Keine der beiden
anderen angewendeten Sorten Morphin weist eine so niedrige Dosis auf.
Aber es ist zu beachten, dass die Versuche zu einer Zeit ausgeführt
wurden, wo die Temperatur im Laboratorium nie über 50° F stieg.

Bei Morphin B trat bei einer geringeren Dosis als 45 mgr. kein
Todesfall ein, und auch bei dieser Dosis kamen noch manche Thiere mit
dem Leben davon. Mit dieser Sorte Morphin wurden keine weiteren
Versuche gemacht.

Bei Morphin C betrug die Dos. min. let. 45 mgr., doch kam mit
dieser noch ein Fall von Genesung vor, ja späterhin sogar ein Fall von
Genesung bei einer Dosis von 48 mgr. Es bestand also ein grosser Unter-

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 319

schied in der Wirkung von Morphin A und Morphin C in Bezug auf die
Höhe der Dos. min. let. Es darf jedoch nicht vergessen werden, dass
während der Versuche mit Morphin A die Durchschnittstemperatur 50° F.
betrug. Während der Versuche, die Dos. min. let. von Morphin Bund C
festzustellen, stieg die Temperatur im Laboratorium auf über 60° F., ja
einmal erreichte sie nach einem aussergewöhnlich heissen Tage eine Höhe
von 76° F. Es schien, als ob die Ilöhe der Temperatur einen deutlichen
Einfluss auf die Einstellung der tötlich wirkenden Morphingaben von
Morphin C habe.

Ich nahm deshalb an einem kühleren Tage (63° F.) zwei männliche
Ratten von gleichem Gewicht und wohl auch von ziemlich gleichem Alter
und gab jeder eine Injection von 45 mgr. Morphintartrat pro 100 gr.
Ratte. Die eine Injection war von dem ursprünglich verwendeten
Morphin A, die andere von Morphin C. (Versuch 16 und 28.)

Beide Versuche nahmen denselben Verlauf; beide Ratten wurden
unter ganz gleichen Bedingungen gehalten; denn diese allem Anschein
nach doch bedeutende Abweichung in der Grösse der Dos. min. let. war
eine recht störende Erschwerung bci der Lösung der gestellten Aufgabe.

Beide Ratten starben. Ein Unterschied zeigte sich nur darin, dass
die Ratte, der Morphin C injicirt worden war, nach 45 Stunden starb,
während die, welche Morphin A erhalten hatte, nach Ablauf dieser Zeit
noch lebte, sich ın einem tetanischen Spasmus befand und erst 5o Stunden
nach der Injection einging. Leider blieb von Morphin A nicht mehr
genug, um weitere Controlversuche anzustellen. Soviel aber schien aus
diesem Versuch hervorzugehen, dass die Temperatur in hohem Grade,
wenn nicht ausschliesslich für diese Differenz in den kleinsten tötlichen
Dosen der beiden Morphinarten ausschlaggebend ist. Versuch 28, bei
welchem die Dos. min. let. 45 mgr. war, fand an cinem Tage statt, wo die
Temperatur kaum über 60° F. stieg; Versuch 2g (Genesung) und 30 (Tod)
wurden beide an einem Tage ausgeführt, wo die. Temperatur auf 68° F.
gestiegen war. Bei Versuch 29 waren 48 mgr. zur Anwendung gekommen,
und die Ratte erholte sich wieder, nachdem sie schon beinahe tot war.
Bei Versuch 30, wo 49 mgr. injiciert wurden, trat der Tod schon nach
kaum 20 Stunden ein. Obgleich die kleinste tötliche Dosis von Morphin C
45 mgr. betragen mochte, so setzte ich unter der Annahme, dass die
Genesung von Rätte 27 und 2g als Ausnahme von der Regel zu betrachten
sei, um einwandsfrei zu arbeiten und besonders in Anbetracht der später
folgenden antagonistischen Versuche, die kleinste tötliche Dosis von
Morphin C auf 5o mgr. fest.

320 ERNEST F. BASHFORD

Als die antagonistischen Versuche angefangen wurden, hatte ich
45 mgr. als kleinste tötliche Dosis von Morphin A angenommen und hatte
hierauf fussend schon eine beträchtliche Anzahl von Versuchen gemacht.
Es war ein glücklicher Zufall, dass sich die Dos. min. let. dieser beiden
Morphinarten nicht als stärker von einander abweichend erwiesen. Eine
Sorte Morphintartrat, die ich von Merck bezogen hatte, und deren
Wirksamkeit ich neuerdings im Prof. Lresreich's Institut prüfte, hat
ebenfalls als Dos. min. let. 45 mgr. pro 100 gr. bei einer Temperatur
von 65° F. ergeben. In Anbetracht, dass weisse Ratten immerhin nicht
ganz leicht zu beschaffen waren, wurde davon abgesehen, die Dos. min.
let. von Morphin C noch genauer festzustellen.

Alle antagonistischen Versuche wurden mit Morphin C angestellt, mit
Ausnahme von Versuchsreihen I und IX, bei denen Morphin A zur
Anwendung kam. Bei den Versuchen mit Morphin C nahm ich als
Ausgangspunkt eine sicher tötlich wirkende Dos. min. let. von 5o mgr.

bei einer Temperatur zwischen 65° und 70° F,

DıE WIRKUNG DES MORPHIN.

Ich hatte bei meinen Versuchen behufs Feststellung der Dos. min.
let. von Morphintartrat sehr detaillirte Beobachtungen darüber machen
können, welche Wirkungen die verschieden grossen Dosen dieses
Medicamentes bei weissen Ratten erzeugten. Obgleich ausführliche
Beschreibung der Morphinwirkung von Wirkowsky (1), STOCKMAN (2) und
Dott GuixarbG3), Jorrroy und SERVEAUX(4) u. A. vorliegen, sollen diese
Wirkungen kurz aufgezählt werden zum Vergleich mit den Erscheinungen,
die dann auftraten, wenn die Wirkung des Morphin durch gleichzeitig
verabfolgte Atropingaben modificirt wurde.

Nach der Morphininjection blieben die Ratten ausnahmslos ruhig
sitzen, Rumpf, Gliedmaassen und Schwanz schienen schlaff. Bei einigen
Exemplaren traten Anzeichen von IIyperaestliesie gegen Geräusch auf,
oder auch gegen leichte Berührungen. Bald verfielen die Ratten in einen
Zustand von Betäubung, während welchem Zeichen von Störungen der
willkürlichen Muskelbewegungen sich einstellten. Verlief der Fall tôtlich
so hielt die Betäubung sowie die Muskelstarre bis zum Exitus an. Die

(1) Arch. f. exp. Path. u. Pharmak., Bd. VII, S. 247, 1899.

(2) Proc. Roy. Soc. Edinburgh, XVII, Sept. 26, 1890.

(3) Comptes Rendus de l'Acad. d. Sc., T. CXI, No 25, S. 985; auch Lyon med.,
1893, No 33 u. 34.

(4) Arch. de med. exped., T. X, Juli 1898; auch dieselbe, 1896.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 321

Betäubung trat in verschiedenen Stärkegraden auf. Meist blicben die
Ratten, wenn man sie auf den Rücken legte, ruhig so licgen, ohne den
leisesten Versuch zu machen, wieder in die normale Lage zu kommen.
Einige blieben sogar auf dem Rücken liegen, nachdem man sie durch
leise Geräusche oder durch leises Schütteln aufgeweckt hatte. Im Bereich
der willkürlichen Muskeln zeigten sich die deutlichsten Einwirkungen.
Dem Zustande von Schlaffheit, der immer unmittelbar nach der Injection
eintrat, folgte ein Stadium, wo die Muskeln erst tonische, dann clonische
Krämpfe zeigten. Dieses Einwirken auf die willkürlichen Muskeln sah man
am klarsten am Unterkiefer und am Schwanze. Besonders die Schwanz-
muskeln erwiesen sich in allen ferneren Versuchen als ein ausgezeichneter
Maasstab für den Zustand des gesammten übrigen Muskelsystems. Gleich
nach der Injection lag der Schwanz immer ganz flach auf dem Boden des
Käfigs und war so schlaff, dass er in jeder beliebigen Biegung, die man
ihm mit dem Finger gab, passiv liegen blieb. Allmählig streckte sich der
Schwanz in der Richtung der Längsachse des Rattenkörpers, und gleich-
zeitig ging die bisherige Schlaffheit in zunehmende Muskelstarre über.
Circa 30 Minuten nach der Injection war der Schwanz stets so steif, dass
er sich nicht mehr passiv biegen liess, d. h. nicht ohne Kraftanwendung.
Mit zunehmender Steifheit hob sich der Schwanz vom Boden des Käfigs
auf, krümmte sich in der Luft und lag schliesslich auf dem Rücken des
Thieres. Nach Verlauf von circa 2 Stunden ging ein anfänglich leichtes,
intermittirend auftretendes Zittern in heftige Zuckungen über, die sich
ebenfalls zuerst am Schwanze äusserten. Zu gleicher Zeit, also nach
ungefähr 2 Stunden, manchmal auch noch vor den Schwanzzuckungen,
traten Zuckungen des Unterkicfers auf. Während dieser beiden ersten
Stunden blieb der übrige Teil des Muskelsystems in einem Zustande von
tonischen Spasmus, wie der Schwanz.

In dieser tonischen Contraction, die ganz frei von clonischen
Merkmalen war, schienen die Streckmuskeln schärfer angespannt als die
Beugemuskeln, besonders die der hinteren Gliedinaassen, so dass diese
allen passiven Bewegungsversuchen, z. B. sie leise zu beugen, Widerstand
leisteten. Späterhin wurde durch diese Streckung der Hinterbeine der
Vorderkörper der Ratte allmählig vorwärts geschoben, wie es auch
Harter (1) bei seinen Versuchen an weissen Mäusen beschreibt. Dieses
Vorwärtsschieben und die deutliche Krümmung des Rückgrates und des

Steisses war das regelmässig wiederkehrende Krankheitsbild bei allen

(1) Old vegetable neurotics. London 1869.

322 ERNEST F. BASHFORD

Ratten, die eine grosse Dosis Morphin erhalten hatten. Das Zucken der
Schwanz- und Unterkiefermuskeln war nur ein Vorläufer für weitere
partielle Krämpfe, z. B. leichtes Zusammenzichen der Kopf und Nacken-
muskeln, plötzliche Streckung des einen oder des anderen Gliedes,
deutliche Krämpfe in den Vorder- oder den Hinterbeinen. Im Ganzen
erstreckten sich die tonischen Krämpfe mehr auf den Hinterleib, während
die clonischen Krämpfe mehr die vorderen Gliedmaassen betrafen.
Allmählig steigerten sich diese localen Krämpfe, die anfangs nur im Zucken
isolirter Muskeln bestanden hatten; sie wurden immer heftiger, ausge-
dehnter und erstreckten sich über grössere symmetrische Muskelgruppen,
bis sie nach Verlauf von 5 bis 6 Stunden in allgemeine Krämpfe über-
gingen. Bei tötlichen Dosen Morphin trat dann bald der Tod ein, ent-
weder während cines solchen Krampfanfalles oder in einer Pause, und
zwar augenscheinlich durch Atınungsstillstand; denn in einigen Fällen
wurde noch Ilerzthätigkeit constatirt, nachdem die Athmung bereits
aufgehört hatte. Zu Teil mögen die Convulsionen wohl von Asphyxie, die
durch Hemmung der Athmungsmuskeln erzeugt wurde, herrühren; aber
zum grössten Teil waren sie wohl der Wirkung des Morphin auf das
Rückenmark zuzuschreiben.

Die meist spontan eintretenden tetanischen Convulsionen liessen sich
auch durch äussere Stimulanten, z. B. durch Geräusche, Berührung oder
durch leises Anblasen des Thicres hervorrufen. Man könnte demnach die
Erscheinungen, die das willkürliche Muskelsystem darbot, in folgende
Stadien einteilen : a) Körperschlaftheit (norınal), b) tonische-, c) clonische
Krämpfe. Die clonischen Krämpfe könnte man in zwei Unterabteilungen
einteilen : ı) Locale Krämpfe, 2) Allgemeine Krämpfe. Dieses Schema der
Muskelphänomene ist wichtig für die Beobachtungen der abweichenden
Erscheinungen, die bei dem Zusammenwirken von Morphin und Atropin
auftreten.

Bezüglich der Wirkung des Morphins auf die Augen der Thiere
könnte ich folgendes constatiren. Gleich nach der Injection zeigte sich
bedeutende Verengerung der Pupillen; häufig waren dieselben ver-
schieden gross, so dass die eine Pupille bedeutend erweitert, die andere
beträchtlich verengert war. In den ersten 45 Minuten kam es auch vor,
dass die Pupillen, wenn sie beschattet wurden, sich sehr erweiterten. Es
liess sich schwer feststellen, ob dieser Unterschied in der Grösse der
Pupillen nur von der Menge des einfallenden Lichtes abhängig war, doch
schien dies eigentlich nicht von grossem Einfluss zu sein. Denn es kam

vor, dass das beschattete Auge eine verengerte, und das belichtete eine

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 323

erweiterte Pupille zeigte. Nach circa 4 Stunden waren dann beide
Pupillen gleichmässig gross, und zwar unabhängig von etwa gleichzeitig
auftretenden Athmungsbeschwerden. Am ersten Tage nach der Einspritzung
waren die Pupillen jedenfalls stets verengert und unbeweglich. Gleich
nach der Injection traten die Bulbi hervor; vielleicht hängt dies auch mit
der anfänglichen Erweiterung und Ungleichheit der Pupillen zusammen.
In den ersten 7 bis 8 Stunden traten die Augäpfel immer stärker hervor;
doch nach 24 Stunden war wie gesagt diese Erscheinung abgelaufen. Der
Conjunctivalreflex hörte bald innerhalb 15 min. auf.

Nach circa 2 bis 3 Stunden stellte sich heftiger Thränenfluss ein, dem
manchmal ein Zurücktreten der Bulbi folgte. Zu gleicher Zeit machte sich
auch starker Speichelfluss und Sccretion aus der Nase bemerkbar.

Was die Herzthätigkeit anbetrifft, so fand zuerst eine Erhöhung, dann
eine allmählig eintretende Verringerung derselben statt. Anfangs zeigte
sich Blässe, die besonders an den Ohren bemerkbar war. Dieselbe wich
später einem deutlichen Erröten, so dass die Ohren rot und die für
gewöhnlich kaum erkennbaren Gefässe deutlich sichtbar wurden.

\Was das Athmungssystem anbelangt, so bewirkten die Injektionen
anfangs eine Beschleunigung mit flachem unregelmässigem Typus,
gleichsam ein Wogen, so dass flaches Athmen immer mit einigen tiefen
Athemzügen abwechselte. Wie schon erwähnt, hörte bei letalem Verlauf
die Athmung vor der Herzthätigkeit auf.

In Betreff der Secretionserscheinungen stellte sich ausser Thränen-
und Speichelfluss auch starke Secretion der Nasenschleimhaute cin.

Die Urinabsonderung blieb ungestört, obgleich kein Harnlassen
stattfand; denn bei der Section war die Blase stets gefüllt, und wenn die
Ratten länger als 24 Stunden nach der Injection gelebt hatten, so war der
Urin blutuntermischt. Blutiger Urin zeigte sich auch in Fällen, wo die
Giftdosis keinen tötlichen Verlauf hervorrief.

Was den Leichenbefund betrifft, so ist fettige und himorrhagische
Degeneration der Leber, Hämorrhagie der Schleimhäute des Magens und
der Eingeweide, Congestion der Nieren, gewöhnlich eine straff gespannte
Blase voll blutuntermischtem Urin zu erwähnen. Dieses Blut stammte
nicht aus der Nieren, sondern von der Blasenwand, da die mikroskopische
Untersuchung derselben deutliche Gefässzerreissungen und Blutungen
ergab. Je gespannter die Blase war, desto blutiger war meist auch
der Urin. Die mikroskopische Untersuchung der Nieren zeigte keine
Hämorrhagie, wohl aber Schwellung und Degeneration des Epithels.

D' C. Levapırı und ich haben in Professor Enrricu's Institut Unter-

324 ERNEST F. BASHFORD

suchungen gemacht, um die durch Morphingaben hervorgerufenen
histologischen Veränderungen des uropoetischen Apparates genauer zu
studieren. In einem Falle liess sich deutliche Ulceration der Blasenwand
feststellen; aber ob dieselbe ein primärer oder ein secundärer Effect war,
liess sich schwer sagen. Bei einem Versuchsthier fand sich eine beginnende
Nierenpapillen-Nekrose. Dr Levapırtı(ı) beschreibt in seiner kürzlich
erschienenen Arbeit derartige Nekrosen der Nieren und Ulcerationen der
Blasenwand als eine Folgeerscheinung der primären Einwirkung von

Vinylamin.

BESTIMMUNG DER KLEINSTEN TOTLICHEN Dosis VON ATROPINSULFAT.

Se |"
32 187 | 280 150 | o 2—3 Tagen
33 205 410 200 | 03 Tagen.

4 133 | 367 | 275 | + vor 19 Std.
35 165 | 495 | 300 | - am zten Tag.
36 158 | 471 300 vor 40; nach 24 Std.
37 | 245 | 640 | 325 2—3 Tagen.
38 145 507 350 t vor 21 Std

Frühere Versuche hatten ergeben, dass die Dos. min. let. von
Atropinsulfat für Ratten 250 mgr. pro 100 gr. Ratte sei. Ich begnügte mich
mit einer Bestätigung dieser ungefüähren Bestimmung, da bei den antago-
nistischen Versuchen nur so geringe Atropingaben zur Anwendung
kommen, dass ein tötlicher Ausgang durch Atropin garnicht in Betracht
kommen konnte. Auch von Atropin wurden zwei Sorten benützt. Mit der
ersten Sorte wurde Versuch I und IX ausgeführt. Zu allen weiteren
Versuchen wurde eine zweite Sorte verwendet, von der die Dos. min. let.
zwischen 200 und 275 gr. pro ıoogr. Ratte liegend befunden wurde. Mit
200 mgr. erfolgte die letzte Wiederherstellung, mit 275 mgr, der erste
Todesfall. Nach Einspritzung so grosser Gaben von Atropinsulfat bildete
sich jedesmal ein Schorf auf der Injectionsseite, obgleich alle antiseptischen
Vorsichtsmassregeln beachtet worden waren. Dieser Schorf bildete sich ın
circa 8 Tagen, d. h. das durch die Injection hervorgerufene Infiltrat, etc.
ging dann in eine offene Wunde mit Schorfbildung über. Es liess sich
schwer feststellen, wann die Ratte aufhörte, an den Folgen der Injection

zu kranken, und anfing infolge der Wunde zu leiden. Dieses Wundwerden

sn Em |» u ——

(1) Dieses Archiv. Fasc. I und II, vol. VIII, ıgot.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 325

liess mich davon abstehen, die Dos. min. let. von Atropinsulfat noch
genauer zu bestimmen, die doch zwischen 200 und 275 mgr. pro 100 gr.
Ratte lag. Bei letztgenannter Dosis trat der Tod unzweifelhaft in Folge
der Atropinwirkung ein. Die local nekrotisirende Wirkung des Atropins
scheint der Wirkung von Glycosiden, Saponin, Cyclamin etc., sehr
ähnlich zu sein, und sie ist wahrscheinlich zum grössten Teil den
quantitativ so bedeutenden Injectionen zuzuschreiben, die nicht gleich
resorbirt werden können, und die so localisirt bleibend, derartige
Veränderungen der umgebenden Teile herbeiführen. Es findet nur eine
ganz allmählige Resorption statt, worauf wohl auch die langanhaltende
Abmagerung der Thiere zurückzuführen ist. Sowohl Alkaloide wie auch
Glycoside scheinen eine deutliche nekrotisirende Wirkung auf die Gewebe,
in die die Einspritzung erfolgte, auszuüben. Das Absterben der Gewebs-
teile ist die Ursache der Schorfbildung.

Die WIRKUNG DES ATROPINSULFAT.

Durch Versuchsreihen wurde festgestellt, dass eine Gabe von 10 mgr.
Atropinsulfat auf 100 gr. Ratte noch gut vertragen wurde. Die durch eine
solche Dosis hervorgerufenen Symptome beschränkten sich auf Erweite-
rung der Pupillen und eine Abnahme an Appetit und Gewicht. Eine Dosis
von 5o mgr. rief ausser diesen Symptomen noch Ruhcelosigkeit und Auf-
geregtheit hervor, die am Tage nach der Injection von Aengstlichkeit
gefolgt war. Der Symptomencomplex, den ich während der Versuche
behufs Bestimmung der Dos. min. let. von Atropin wahrnahm, zeigt,
dass grössere Atropingaben in vieler Beziehung ähnliche Erscheinungen
hervorrufen, wie sie für Morphinvergiftungen characteristisch sind,
nämlich Erweiterung der Pupillen, Hervortreten der Bulbi, locale
Krämpfe, allgemeines heftiges Zittern, die den durch Morphin erzeugten
tetanischen Krämpfen sehr nahe kommen, wie sich besonders deutlich bei
Versuch 33 bis 38 zeigte. Bei Versuch 36 trat sogar auch Thranenfluss
ein, doch war dieser wohl schwerlich eine Folgeerscheinung der Atropin-
gabe. Da jedoch bei den antagonistischen Versuchen nur äusserst geringe
Atropindosen zur Verwendung kamen, erübrigt es sich, hier genauer auf

die Frage der Wirkung grosser Atropingaben einzugehen.

LETALER ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPINSULFAT UND MORPHINTARTRAT.
Zucrst handelte es sich darum, ob es möglich sei, den Tod, der auf

eine einfache tötliche Dosis Morphin erfolgen musste, durch gleichzeitige

Verabreichung einer Dosis Atropin zu verhüten. Ich versuchte dann den

326 ERNEST F. BASHFORD

letalen Antagonismus zu begrenzen, indem ich von einer bestimmten
Atropindosis als Ausgangspunkt mit steigenden oder abnehmenden Dosen
arbeitete. Bei weiteren diesbezüglichen Versuchen wurden die beiden
Alkaloide bei dem einen Teil der Versuche möglichst gleichzeitig dem
Thiere injicirt, bei einem anderen Teil wurde, eine gewisse Zeit zwischen
der ersten und der zweiten Injcction verstreichen lassen. Bei der einen
Versuchsreihe wurde deswegen die Morphintartrat-Lösung möglichst
sofort nach der Atropinsulfat Dosis eingespritzt, um einer gleichzeitigen
Einverleibung so nahe als möglich zu kommen. Derartige Versuche
bezeichne ich späterhin mit « Simultane Einspritzung ». In einer zweiten
Versuchsreihe wurde das Atropin vor dem Morphin, und in einer dritten
nach demselben eingespritzt. Die simultane Einspritzung kam bei 6 Ver-

suchsreihen zur Anwendung, die folgendermassen zu classificiren wären:

Serie I mit einer Morphintartrat Dosis von 45 mgr. °/, = der einfachen Dos. min. let.

» II » » » » » » 85 » » — 11/2 Dos. min. let.
» III » » » » » » 100 » » = 2 Dos. min. let.

» IV » » » » » » 112,5 » » —21/4 Dos. min. let.
» V » » » » » » 125,0 » » —2 1/2 Dos. min. let.
» VI » » » » » » 25,0 » » = ı/2 Dos. min. let.

Bei diesen Versuchen wurde es zur Regel gemacht, zuerst das Atropin-
sulfat in die linke Seite, darauf die Morphinlösung in die rechte Seite zu
injiciren. Mit der Zeit nahm durch die hierin erlangte Gewandtheit die
ganze Procedur kaum 30 Sekunden in Anspruch. Da die Atropingaben
gewöhnlich äusserst geringe waren, wurde dazu der Teil einer grösseren
gelösten Menge genommen. Aber die Morphintartratgaben wurden in
fast allen Fällen (mit Ausnahme der ersten Versuche) einzeln gewogen und
aufgelöst, und dann das Nachgespülte aus Schälchen und Spritze ebenfalls
Injicirt.

I. Versuchsreihe.

Die Morphindosis fiir diese Versuchsreihe war 45 mgr. (Alle weiteren
Angaben sind nie als die wirkliche Giftdosis, sondern als die relative, auf
100 gr. Ratte berechtnete zu verstehen.) Der erste Versuch wurde mit
ıo mgr. Atropinsulfat gemacht. Die Dosis hatte nicht die Wirkung, den
Tod zu verhüten; aber ich nahm sie als Ausgangspunkt für fernere
Versuche.

Es zeigte sich, dass Atropin einen letalen Antagonismus dem Morphin
gegenüber auszuüben im Stande sei, und zwar dass diese antagonistische
Wirkung den kleineren Atropingaben eigen ist. Die Resultate dieser Versuche

lassen sich folgendermassen zusamenfassen : Die Reihe Atropindosen, die

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 327

antagonistisch auf die Dos. min. let. von Morphin wirkte, liess sich genau
begrenzen. Die höchste Atropindosis, die die tötliche Wirkung von 45 mgr.
Morphintartrat noch aufzuheben im Stande war, war 7,5 mgr. und diese
Gegenwirkung liess sich in einer ganzen Reihenfolge von Atropingaben
feststellen, abwärts bis 1/40 mgr. Atropin, als der kleinsten noch letal
antagonistisch wirkenden Atropingabe. Es kommen also nur Atropingaben
von 3/8000 bis 1/10 grain (English gr.) in Betracht. Die folgende Tabelle
weist einen Fall auf, wo noch Genesung bei einer Atropindosis von
7,5 mgr. erfolgte, sowie einen Fall, wo die gleiche Dosis nicht mehr
antagonistisch wirkte. Alle grösseren Atropingaben waren unwirksam.

N ba

© 0 DE à RÉ 7 + és SX =
ua E ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS
E = © in myr. in mgr. des re
ES B à a RESULTAT
2 > o a - = = = _ = — a
7 rm x ‘ - >

r ~ = . )osıs au pe à | ) Bg

S “ fWirkliche Dosis Dost ae ,. |} Wirkliche Dosis Dosis =

= © roo gr. Ratte 100 gr. Ratte
39 189 0,018 0,01 85,0 45,0 H- nach 6 Stunden.
40 183 0,0457 0,025 82,35 » o nach 3—4 Tagen.
Ņi 27I 0,1355 0,05 121,99 )) o » 2 Tagen.
42 180 0.135 0,075 81.0 » O » 4 »)
45 200 0,2 O,I 00,0 » oO » 4 »)
44 189 0,18 0,1 a | 37,07 o » 24—48 St.
45 178 8,9 0,5 80,1 45,0 o » 24 Stunden.
40 147 7,2 ),0 63,0 )) O » 24 5)
47 280 21,0 79 126,0 » o » 3—4 Tagen.
48 287 21,925 7,9 129,15 ) + vor 22 Stunden.
49 200 10,0 8.0 90,0 )) L
50 223 22,5 10,0 ) ) - nach 4—5 Tag
SI 190 28,5 15,0 85,5 ») | » 4Stunden.
52 212 42 4 20.0 95,4 )) | ) 24 ))
53 157 39.25 22.0 70,09 )) t )) 4 ))
54 283 82,0 30,0 126,0 )) | » 24

Es ergab sich also eine ziemlich eng begrenzte Zone wirksamer
Atropindosen, nämlich von 1/12000 aufwärts bis 1/36 der kleinsten
tötlichen Atropinsulfatdosis. Jede höhere Dosis, oder auch schon 1/36 der
kleinsten tötlichen Atropindosis übte dann ihren eigenen schädigenden
Einfluss aus, und zwar so, dass sie die letale Wirkung des Morphin
höchstens etwas verzögerte, ja in einzelnen Fällen den Exitus letalis sogar
beschleunigte. Die rascheste Wiederherstellung trat bei Versuch 45 und
46 ein, wo den Ratten 0,5 und 5,o mgr. Atropinsulfat injicirt worden war.
Die Dosen, die jenseits dieser beiden Grenzlinien lagen, wirkten augen-
scheinlich nicht so scharf antagonistisch, und wo dennoch Genesung
erfolgte, trat sie langsamer ein. Von den Ratten, die mehr als 7,5 mgr.
Atropinsulfat bekommen hatten, lebte eine einzige länger als 24 Stunden;
einige starben schon nach 4 Stunden, was eine kürzere Zeitdauer ist, als
die, in der 45 mgr. Morphintartrat allein gegeben den Tod herbeiführen.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 25

328 ERNEST F. BASHFORD

II. Versuchsreihe.

| Diese Versuche hatten zum Zweck festzustellen, wie hoch man eine
Morphindosis, deren letale Wirkung durch Atropin noch zu verhindern
sei, steigern könne. Da sich ergab, dass dies bei der 2 1/2 fachen Dos. min.
let. von Morphin nicht mehr zu erreichen war, entschloss ich mich,
Versuche mit einer 1 1/2 fachen tötlichen Morphindosis zu machen. Es
kamen also hier Morphingaben von 85 mgr., das ist ungefähr ein und
einhalb mal die Dos. min. let. von Morphin C zur Anwendung. Es zeigte
sich, dass die kleinste noch antagonistisch wirkende Atropindosis 3/4o mgr.

und die grösste 4,5 mgr. war.

SERIE II, mit r 1/2 facher Dos. min. let. von Morphintartrat.

\TROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS

RESULTAT

Jos pro a! k . Dosis pro
) cn os!
roo gr. Katte 100 gr. Ratte

55 204 0,0412 0,02 173,0 85,0 nach 4 Stunden.
0,06 0,05 119,0 2 vor 17 ))
j” 1125 n né 150.0 ) | nach 6 »
ye | 128,7 ) o am 6 Tagen.
' 372 ‚07 156,2 )) |. nach 6 Stunden
60 Te 1.52 25 178,0 ») o nach 5 Tagen.
178,0 ) O » 4—5 Tag.
I.O 0.6 165.0 )) O » 3—4 »
8,0 » -(*) nach 6 Tagen.

15,0 )) 0 nach 5—6 »

Le I
0 I 4 0,0 | 125,0 » oO y) 3 »
Of 15 7,0 133.0 > O ») 3—4 »
6- 138 6.2: od 117,0 ) L vor 17 Stunden.
ÖL 124 0,0 1,54 105,0 )) - » 20 »
09 [22 779 O ] O ) » 22 »
Î 124 7 Of 102 , 23 »

(*) Diese Ratte war aussergewohnlich fett und schwer; die Dosis muss in Anbetracht

des vielen Fettes als bedeutend höher als 85 mgr. betrachtet werden.

Bei allen diesen Versuchen trat cine Verzögerung der Erholung ein;
vor 48 Stunden nach der Injection war keine Ratte wieder vollständig
gesund. Die schnellste Genesung wurde bei einer Atropingabe von
4,081 mer. constatirt. Es war nicht leicht in dieser ganzen Versuchsreihe
eine genauere Begrenzung der am schärfsten antagonistisch wirkenden
Dosen zu machen. Man könnte sie vielleicht als zwischen 0,6 und 4,0 mgr.
liegend annehmen, doch sind die Resultate nicht so in’s Auge fallend. Der
Grund für das Fehlen eines schärfer begrenzten Antagonismus in dieser
Serie ist vielleicht in Folsendem zu suchen: Die erste Versuchsreihe
wurde mit 45 mer. gemacht, aber zu einer Zeit, als den Temperatur-

verhältnissen nach die kleinste tötliche Dosis etwas weniger als 45 mgr.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 329

betragen musste. Und diese zweite Versuchsreihe wurde mit 85 mgr,
resp. 1 7/10, also nicht mit genau 1 1/2 facher Dos. min. let. Morphin-
tartrat C angestellt. Diese Ungenauigkeit war eine leidige Folge davon,
dass die urspriingliche Menge Morphin nicht zu allen Versuchen
ausgereicht hatte, weil ein Teil davon zu anderen Versuchen verbraucht
worden war. Auch war während dieser Versuche die Temperatur des
Laboratoriums eine sehr schwankende. Im September war die Durch-
schnittstemperatur 65° bis 70° F.; aber sie sank auch bis auf 50° F.,
und es kamen auch Tage, wo sie ausnahmsweise bis’ auf 730 bis 76° F.
stieg. Da es sich gezeigt hatte, von welchem Einfluss die Temperatur
auf die Höhe der kleinsten tötlichen Morphindosis ist, so wurde,
um möglichst übereinstimmende Resultate zu erzielen, diesem Factor
bei dieser Versuchsreihe, sowie bei allen folgenden Versuchen ganz
besonders Rechnung getragen. Versuch 55, 59, 61, 62, und 69
wurden während kühler Witterung gemacht, Versuch 65 sogar bei
einer Temperatur von nur 50° F. Deswegen wurde bei Versuch 56
und 70, als die Temperatur wieder auf 50° F. gesunken war, Sorge
getragen, das Laboratorium permanent auf 70° F. zu erhalten. Diese
scheinbar hohe Zimmerwärme wurde dadurch bedingt, dass dies die
vorherrschende Temperatur gewesen war, alsich früher die Dos. min. let.
vom Morphin bestimmt hatte. Und auch während ich mit den Versuchen
dieser Serie beschäftigt war, war dies die Durchschnittstemperatur.
Genauere Beobachtungen, besonders während ich mit Serie III
beschäftigt war, hatten in mir die Ueberzeugung befestigt, dass Ratten,
denen man eine grosse Morphin- und eine kleine Atropindose gegeben
hatte, sich äusserst empfindlich gegen die Aussentemperatur zeigten. Das
Steigen oder Fallen derselben äusserte sich ganz sp cifisch in den Krank-
heitserscheinungen. Ich folgerte daraus, dass unter günstigen Temperatur-
verhältnissen sich vielleicht die Begrenzung der antagonistisch wirkenden
Dosen sowohl nach der minimalen wie auch nach der maximalen Seite
besonders aber nach der letzteren weiter hinausschieben lasse. Da aber
Versuche 56 und 70 die früher erzielten Resultate bestätigten, sah ich mich

in dieser Voraussetzung getäuscht.

III. Versuchsreihe.

Die Versuche dieser Serie wurden mit 100 mgr. Morphintartrat,
d. h. mit der doppelten Dos. min. let. von Morphin C angestellt. Die
grössere Uebereinstimmung in den Resultaten dieser Serie, im Vergleich

zu dem Schwanken der Resultate früherer Serien, mag wohl der grösseren

330 Ernest F. Basurorp

Sorgfalt zuzuschreiben sein, die angewendet wurde, um die Ratten in
einer gleichmässig hohen Zimmertemperatur zu halten. Die Grenze der
antagonistisch wirkenden Dosen wird hier eine noch engere, da sie in
dieser Serie nur die Atropindosen von 1/4 mer. bis ı mgr. umfasst.
Dafür war aber innerhalb dieser Grenze die Ictal antagonistische Wirkung
cine um so klarer ins Auge fallende.

Wo Genesung erzielt wurde, trat sie im Ganzen schneller als bei den
vorangehenden Serien cin, was jedenfalls der gleichmässig hohen Tem-
peratur zuzuschreiben ist. Beachtenswert ist die scharfe Grenze zwischen
antagonistisch und nicht antagonistisch wirkenden Dosen. Ueberschreitet
man die Grenze auch nur um ein 1/20 mgr. nach oben oder nach unten,
so wird der bis dahin letale Antagonismus aufgehoben. Auch zeigen die
Resultate dleser Serie, dass sich eigentlich gar kein Uebergang von noch
wirkenden zu nicht mehr wirkenden antidotarischen Atropindosen findet;
so starben z. B. die Ratten von Versuch 74 und 75 noch vor Verlauf von
20 Stunden nach der Injection, und Ratte 76 war scheinbar schon nach
ı8 Stunden, abgeschen davon, dass sie noch nicht wieder frass, ganz

gesund. Nach 48 Stunden frass sie auch wieder ordentlich.

Serie ILL, mit der E ER: Des. min, let. von Morphintartrat.

“) Bei diesen Versuchen war die Zimmertemperatur eine schwankende.

RESULTAT

| 130 100 nach 2 1/2 St.
' > nach 6: vor 21 St.
[OO » f nach 5 Std.
| 170 --naCh 4 ; vor 208
rę > | » 6: » 20”
6 > o vor 24 St.
| o nach 3—4 Tagen.
182 » ea
O zwis hen 45 u. 70 St.
») O )) 28 u. 48St.
» O » 28u.48St.
| » l- vor 3 1/2 Tag.
100 » o vor 24 St.
» - vor 13 St.
| » o am 3. Tage.
l- nach 13 1/4 St.
| » 135t.

NOS S95 00.2 NOG FS 630K NOS? = 639s NO Sg. 529),

line Wiederholung dieses Versuches schien mir zwecklos, da er
zweifellos wie N® 82 und 84 mit dem Exitus letalis geendet hätte.

Pie Erfahrungen, die ich in Bezug auf den Einfluss der Temperatur

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 331

während der Bestimmung der Dos. min. let. von Morphintartrat C
gemacht hatte, und auch die bei den Versuchen der II., III. und
IV. Serie, wo es mir gelang, die Ratten bei gleichmässiger Wärme zu
halten, während bei anderen Versuchen die Höhe der Temperatur vom
Zufall abhing, und von einem Tage zum anderen schwankte, besonders
aber während der Nacht oft stark fiel, (die Temperatur hatte zwischen 500
und 60° F. geschwankt, war auch auf 70° und sogar aüf 76° F. gestiegen),
diese Erfahrungen veranlassten mich bei Versuch 70 und 71 den Einfluss
der Temperatur besonders genau zu beobachten. Die Höhe der Temperatur
erwies sich als von grossem Einfluss auf den Verlauf der Vergiftung, auf
Tod oder Wiederherstellung der Versuchsthiere. Wie aus Versuch 75, 77,
82, 83 hervorgeht, ist ihr Einfluss auf grosse Atropingaben stärker als
auf kleine. Es zeigte sich, dass von dem Zeitpunkte ab, wo die Injection
statt gefunden hatte, das gesammte Krankheitsbild, das Auftreten der ersten
Krankheitserscheinungen, der Character und die Dauer derselben von der
Höhe der Temperatur beinflusst wurden.

Am evidentesten zeigte sich der Einfluss der Temperatur bei den
Versuchen zur Feststellung der Dos. min. let., sowie bei den antagonis-
tischen Versuchen bezüglich der tetanischen Anfälle. Dieselben traten bei
niedriger Temperatur cher und stärker auf und führten durch ihre
Heftigkeit fast immer den Tod herbei, der während cines solchen Anfalles
oder in einer Pause zwischen zwei Anfällen erfolgte. Bei höherer Tempe-
ratur war die Form der Krämpfe nicht so ausgesprochen tetanisch, sondern
es waren mehr locale Krämpfe; dafür war die gesteigerte Empfindlichkeit
gegen Geräusche, Berührung, etc., ausgesprochener und hielt länger an.
Dieser Zustand war ein Uebergangsstadium für später eintretende
Betäubung. Auch die Erscheinungen unter denen die Thiere starben,
wurden von der jeweiligen Temperatur beeinflusst. Während bei niederer
Temperatur der Tod fast regelmässig während eines Krampfanfalles, oder
durch Athmungshemmung in einer Pause zwischen zwei Anfällen eintrat,
schliefen bei höheren Temperaturen die Thiere mehr ruhig ein, oft ohne
sich nach der Injection überhaupt gerührt zu haben; anscheinend trat
noch vor dem Sistiren der Herzthätigkeit Athmungsstillstand ein, obgleich
der Pulsschlag dauernd schwächer geworden war. Ich habe keine directen
Versuche gemacht, ob durch Sinkenlassen der Temperatur Krämpfe
herbeigeführt, oder vice versa durch Erhöhen derselben Krampfanfälle
coupirt werden können; doch schien es bei Versuch gı, als ob die
Convulsionen durch eine Steigerung der Temperatur von 65° F, auf 72° F.

sistirt worden wären.

332 ERNEST F. BASHFORD

IV. Versuchsreihe.

In dieser Serie wurde nur eine Ratte wiederhergestellt. Ich hatte die
Morphingabe auf das 2 1/4 fache der Dos. min. let. von Morphintartrat C
erhöht. Da mir nur noch eine beschränkte Anzahl von weissen Ratten
zur Verfügung stand, habe ich die Versuche dieser Serie nicht noch
bei niederen Temperaturen wiederholt. Allen Anzeichen nach würde
Versuch go auch, wenn ich ihn bei niederer Temperatur wiederholt hätte,
nicht mit Wiederherstellung abgeschlossen haben. Der Tod der Ratte gı
muss als ein Versehen betrachtet werden. Allem Anschein nach erholte sich
das Thier; da sank des Nachts durch einen Zufall die Zimmertemperatur
sehr beträchtlich. Post mortem wurde festgestellt, dass das Thier einen
enorm erweiterten Magen hatte. Dies musste die Athmung sehr erschwert
haben und es ist wahrscheinlich dass das Thier in Folge der Athmungs-

behinderung eingegangen war.
D D “D

SERIE IV, mit 2 1/4 facher Dos. min. let. von Morphiniartrat.

n u
2 £ a = ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS
© lin
82] = oe in mer. i ; .
Es | Es m nme RESULTAT
le 0
ou for 3 Dosis pro dt . Dosis pro
£ 8 Wirkliche Dosis 100 gr. Ratte Wirkliche Dosis 100 gr. Ratte
88 210 0,2 O.I 236 112,5 nach 4 St. 40 Min
89 200 0,6 0,3 225 » nach 5; vor 245t.
go 150 0,5 0,333 169 » o iun 24—48 Std.
91 148 0,6 0,4 166 » nach 42 1/2 Std.
2 210 1,0 0,5 236 » nach 6 Std.

V. Versuchsreihe.

Die hierbei angewendete Morphindosis betrug 125 mgr., d.h. 2 1/2 mal
so viel als die Dos. min. let. von Morphintartrat C. Versuch 93, 94, 9):
96 und 97 waren früher gemacht worden, ehe ich auf den Tempera-
tureinfluss aufmerksam geworden war; aber sie fanden immerhin bei
warmem Wetter statt. Versuch 98, 99, 100 und 101 machte ich bei gleich
hoch gehaltener Temperatur. In der ganzen Serie ist keine Wieder-
genesung zu verzeichnen. So weit ich beobachten konnte, äusserte sich
die Wirkung des Atropinsulfat nicht einmal darin, dass es die Morphin-
wirkung irgendwie günstig beeinflusst hätte. Bei den Thieren, die ausser
diesen enormen Morphingaben auch noch Atropin bekamen, zeigten sich
keine tetanischen Krämpfe. Das Ausbleiben derselben ist jedoch nicht als
Gegenwirkung der Atropingabe aufzufassen; denn bei Controlversuchen,
wo nur diese hohe Morphindosis allein gegeben wurde, traten auch keine
Krämpfe ein. Man muss das Ausbleiben derselben also lediglich der
Intensität der Morphinwirkung zuschreiben.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 333

SERIE V, mil 2 2 facher Dos. min. let. von Morphintartrat.

ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS

in mgr. in pen RESULTAT

| Dosis | 1
gene : s pro Liha Trejo} Dosis pro
Wirkliche Ben 100 gr. Ratte Wirkliche Sen 100 gr. hatte

Nummer
des Versuches
Gewicht
der Ratte in gr.

93 180 0,018 0,01 216 120 vor 4 Stunden.
94 275 0,1875 0,05 344 125 » 4 »
95 195 0,133 0,07 244 » -+ » 4 »
96 178 0,183 O, 1 222 » » 4 »
97 140 0,3 0,2 175 » + » 4 »
98 | 200 0,5 0.25 250 » - 924 »
99 190 0,55 0,3 237 » i » 4 »
100 185 0,65 0,35 231 » + » 4 »
+ » 4

101 192 0,75 0,4 240 » »

Morphine 0,059r.

Erholungsgebiet, ohne Atropin. | Frholungsmôglichkeit, mit Atropin.

Einfache Ueberblick des Antagonismus bei gleichzeitiger Einführung.

SERIE VI. Zusammenwirkung von nicht tötlichen Dosis Atropin und Morphin.

Nachdem die, des erfolgreichen Antagonismus fähige Maximumdosis
Morphintartrat bestimmt war, wurde unsere Aufmerksamkeit der For-
schung gewidmet, ob das Zusammenwirken von nicht tödlichen Dosen
' Atropin und nicht tétlichen Dosen Morphin, Phenomena derselben Art
hervorruft, wie die durch Prof. Fraser beschriebenen ähnlichen Zusam-

menwirkungen von Atropin und Physostigmin. Zu diesen Zweck wurde

334 ERNEST F. BASHFORD

25 mgr. Morphintartrat, d. h. die halbe minimal tödliche Dosis gebraucht.
Folgende Experimente wurden angestellt : |

22), be ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS

v Y Aon

Ba] = i l i : re

ag | 2s eae m RESULTAT

= a Tre Sonn gen“ i? + OS oa eS oe ee

fe ws oa en . Dosis pro ES ï Dosis pro

à 3 Wirkliche Dosis) oo gr. Ratte Wirkliche Dosis! oo gr. Rate

102 140 70 50 35,0 25 ? krank 7 Tage, tot
ı3ten Tag.

103 | 147 126 85 36,75 » ? krank 5 Tage, ge-
tötet 8 Tag.

104 150 135 90 37,5 » innerhalb 24Std.

105 150 135 90 37,9 » » 24 D

106 | 205 205 100 51,25 » bevor 24 Std.

Die Tiere der Versuche 102 und 103 waren nie ganz munter nach der
Einspritzung. Das erstere war 7 Tage nach der Injektion sehr krank und
starb am ı3. Tag; aber der Tod kann auch dem grossen Geschwür an der
Impfstelle zugeschrieben werden. Es war schwer zu sagen, wo die
direkten Folgen der Atropin-Injektion endeten, wann die Krankheit durch
das Geschwür verursacht wurde, oder ob das Tier durch langsame Resorp-
tion der cingeimpften Alkaloiden litt, was schr wahrscheinlich war. Das
Tier des Versuches 103 wurde am 8. Tage getötet. Die Ratte hatte sich
zuerst ziemlich erholt. Am 8. Tage machte das vorbeschriebene, sich
entwickelnde Geschwür es zur Menschenpflicht, sie zu töten. Bei den
anderen Experimenten war der Tod die unmittelbare Folge des Zusam-
menwirkens nicht tödlicher Dosen Morphin und Atropin. Die halbe
minimal tötliche Dosis Morphin zusammen mit der drittel minimal
tötlichen Dosis Atropin wirkt tötlich.

SERIE VII und VIII. Injektion von Atropin nach Morphin.

Solche Versuche der Einführung von Atropin, nachdem Morphin Zeit
hatte scine Wirkung auszuüben, sind von therapeutischer Bedeutung.
Das Atropin war 30 Minuten nach Einführung des Morphins injiciert.
Aus der Tabelle ersieht man, dass mit 1 1/2 tôtlichen Dosen Morphin nur
ein Tier durch Atropin dem Leben erhalten worden ist. Die beiden Tiere
mit einfacher tödtlicher Dosis Morphin sind am Leben geblieben. Wenn die
Menge Morphin, dessen tötliche Wirkung durch gleichzeitige Einwirkung
von Atropin aufgehoben werden konnte, nur 2 1/4 einfach tödtliche Dosen
war, so konnte die Reihenfolge der antagonistischen Dosen Atropin unter

den jetzigen Versuchsbedingungen, nicht von grosser Ausdehnung sein.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 335

SERIE VII. mn 3o Min. nach tötliche Dosis Morphin eingeführt.

2 X
„al. a ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS
© X = om
Raf 2 o in mer. in mgr.
HEE : 3 RESULTAT
2 10% Se lo Démos le en Dossne
= Osis pro Osis pro
È 5 Wirkliche nr too gr. Katte Wirkliche Dosis 100 gr. Ratte
107 | 275 0,835 sw 0,3 140 50 o am 3ten Tag.
108 | 270 1,0 | 0,4 135 50 o» » »

Serie VIII. Atropin 3o Min. nach ı ı!2 tötliche Dosis Morphin eingeführt.

à L
5 $ ae ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS
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E £ 3 = In mgr in mer RESULTAT
Z a c% Dosis pro | Dosis
Virk]ı i Tiet]; en pro
$ 5 Wirkliche Dosis 100 gr. Ratte Wirkliche lois 100 gr. Ratte
109 | 222 0,3 0,14 189 85 in 5o Stunden.
110 | 300 0,9 0,3 255 » in 43 »
ım | 155 0,8 0,5 132 » o in 24—41 Std.
112 | 165 1,0 0,6 140 » bevor 17 Std.
113 | 162 4,0 2,5 138 » bevor 47 Std.

Durch Unterbrechungen meiner Arbeiten, hatte sich keine Gelegen-
heit diese Versuche zu fördern geboten. Die Versuche zeigen jedoch, wie
sehr ein Zeitraum von einer halben Stunde, während welcher das Atropin
seine Wirkung ausüben kann, die Grenzen des tötlichen Antagonismus
verengert; sie beweisen auch, dass ein Zeitraum nicht durch eine
Vergrösserung der Dosis Atropin aufgewogen werden kann, denn die
Grenzen in der Tabelle zeigen, dass, anstatt dass die Ausdehnung des
Antagonismus dieselbe bleibt, selbstverständlich mit gleichwertiger
Erhöhung des Minimums und Maximums der Dosen Atropin (d. h. die
ganze Reihenfolge der antagonistischen Dosen die Scala der Atropindosen
einfach hinaufgeschoben) in diesem Falle wie mit gleichzeitiger Einführung
des Atropin und Morphin eine bemerkenswerte beiderseitige Verengerung
der Scala eintritt. Dies stimmt überein mit den Phenomena, welche bei
einfacher Erhöhung der Dosen Morphin und gleichzeitiger Einführung
des Atropin vorkommen. Das Minimum ist im Stande zu steigen.
Dieselben Gründe, welche eine Erhöhung des Maximums verhindern,
wenn die Dosis Morphin gesteigert ist, wirken auch, wenn die Dosis
Morphin durch längere Zeit ihre Wirkung ausübt und daher ist die
Maximumgrenze des Antagonismus auf Weiteres vermindert. Durch
Ausdehnung der Zeit der Einführung des Morphin und des Atropin
würde sich dieminimumantagonistische Dosis Atropin theoretisch erhöhen,

bis der Zeitraum eine Dosis Atropin erfordert, gleichwertig des durch

336 Ernest F. BASHFORD

gleichzeitig injicierte Dosen Atropin und Morphin erhaltenen Maximums
der Dosis Atropin. Praktisch aber wird dies durch die lang dauernde
Wirkung des Morphin verhindert, welche bei der Maximumgrenze eine
Verminderung des Atropin erfordert. Ohne dass weitere Versuche in der
Nähe des Versuches ııı gemacht werden, ist es kaum möglich zu sagen,
dass die Ausdehnung des Antagonismus auf ein oder zwei Zehntel
Milligramm Atropin beschränkt war, weil das Morphin eine halbe Stunde

lang seine Wirkung ausgeübt hatte.

SERIE IX. Atropin 3o Min. vor einfach tötlicher Dosis Morphin eingeführt.

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+ = se ATROPINSULFATDOSIS MORPHINTARTRATDOSIS

5 po~ ; :
E 5 3 g in mgr. in mgr. RESULTAT

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a 8 7 x Wirkliche Dosis ee Wirkliche Dosis fen
114 | 200 0,101 0,05 90,9 45 + zwisch 3ou.408t.
115 185 0,138 0,075 83,25 » oinnerhalb 48 Std.
116 | 217 0,108 0,5 97,65 » ozwisch. 47 u.725t.
117 207 15,525 7,241 93,75 » o » » » »
118 298 22,5 755 135,0 » o » g.u.5.Tag
119 | 250 27,0 10,0 112,5 » + » 27u.28St.
120 | 185 20,0 10,82 83,25 » oam 2ten Tag.
121 159 23,85 15,0 71,55 » innerhalb 24 Std.
122 245 49,0 20,0 110,25 » » 22 »
123 157 39,25 25,0 70,65 » » 72»
124 231 69,3 30,0 103.05 ») zwisch.3.u.4.Tag
125 152 45,6 30,0 68,4 » in 4 Stunden.

In dieser Versuchsreihe sind die ersten Orientierungsversuche
enthalten. Das Atropin wurde eine halbe Stunde vor dem Morphin
injiciert.

In dieser ersten Reihe waren die Resultate etwas unregelmässig,
vermutlich durch Ungeschicklichkeit bei der Ausführung der subcutanen
Injection, welche durch die Dünne der Rattenhaut und ihre Unruhe

zuerst nicht mit Sicherheit erreicht werden konnte.

DIE ART UND WEISE DER VERÄNDERUNG DER MORPHINWIRKUNG

DURCH ATROPIN.

Es wäre schwer, oder sogar unmöglich für irgend einen Beobachter
weisser Ratten, bei welchen die tötliche Wirkung von Morphin durch die
Einwirkung des Atropin verändert wurde, welcher nicht wusste, dass die
Zusammensetzung diejenige von Morphin und Atropin ist, diese Erschei-
nung als solche zu erkennen. Dass allgemein dargestellte Bild lässt weder
Morphin noch Atropin erkennen; aber da man die Ursache kennt, ist man
vielleicht schnell geneigt, die Wirkungen zweier individuell wirkender

Alkaloide anzuerkennen. Im allgemeinen schien die Hinzufügung kleiner

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 337

Dosen Atropin zu Morphin folgende Modificationen in der Wirkung des
letzteren zu erzeugen. Die sofort auftretenden soporösen Zustände wurden
verzögert, dadurch, dass die Ratten mehr wie gewöhnlich willkürlicher
Bewegung fähig waren, und diese Fähigkeit machte sich, je grösser die
Dose Atropinsulfat, desto mehr bemerkbar. Der soporöse Zustand selbst
war weniger ausgeprägt, denn die Ratten erholten sich öfter und schneller
als sonst wenn sie auf den Rücken gelegt wurden und zcigten gewöhnlich
während der ersten fünf oder sechs Stunden eine viel grössere Erregbarkeit
für Geräusch und Berührung; für diese beiden war auch eine längere
Periode Uebererregbarkeit oft vorhanden. Was die Motor-Phenomena
anbetrifft, trat das Stadium der tonischen Contracturen früher ein, und
mittels grösserer Dosen Atropin ward sein Auftreten durch Ausstrecken
der Glieder, selbst der Zehen markiert; die Ratte erhob sich mit rundem
Rücken auf den völlig starren Gliedern und Zehen, die Nase zum Boden
gesenkt und bot so eine sonderbare charakteristische Stellung einer
Schildkröte. Dies war nur vorübergehend und wich einer Erstarrung der
Glieder, die nicht ganz so scharf, aber wenig von einer durch Morphin
erzeugten, unterschieden war. Die für Morphin so charakteristische
Stellung (Hinterbeinchen nach hinten gedehnt, der Körper vorgestossen,
zur selben Zeit der Steiss und das untere Ende der Wirbelsäule zurück-
gebogen) kam nicht zum Ausdruck. Durch Morphin allein würde ein
tonisches Opisthotonus eintreten, dagegen erzcugt Morphin mit Atropin
ein tonisches Emprosthotonus. Durch kleine Dosen Atropin wurden die
localen Zuckungen sicherlich verzögert : anstatt innerhalb ein und einer
halben Stunde zu erscheinen, traten sie nicht vor drei, sechs oder mehr
Stunden oder gar nicht ein. \Venn die Dosen Atropin grösser waren, erschien
leichtes Zittern, bei noch gesteigerten Mengen wurde dies auch aufgehoben.
DasEintreten convulsivischer Zuckungen wurde hinausgeschoben, erreichte
dann einen weniger hohen Grad und wurde schliesslich ebenfalls aufge-
hoben d. h. Atropin hob den Morphintetanus vollständig auf. Es sei
nebenbei bemerkt, dass LENHARTZ(I) aus gemeinschaftlich mit BoEHM
angestellten Versuchen schloss, dass die Herabsetzung des Blutdruckes
bei Morphinvergiftung eine völlig unbedeutende Rolle spielt, dass die
Respirationsstörungen nie den Grad erreichen, dass der Tod in Folge
derselben eintritt, dass vielmehr constant ein mehr oder weniger langes
tetanisches Stadium beobachtet wird, und der Exitus letalis erst die Folge

zahlreicher convulsiver und tetanischer Anfälle ist. Nicht die Herabsetzung

(1) Deutsche Med. Wochenschr., 1886, S. 703 u. 712. Vergl. auch loc, cit.

338 ERNEST F. BASHFORD

des Blutdruckes, nicht die Respirationsstörungen, sondern die durch die
schweren Tetanusfälle bewirkte centrale Erschöpfung wird als Causa
mortis erkannt. Danach war schon a priori kaum abzusehen, wie das
Morphin hier helfen sollte.

LENHARTZ machte scine Versuche mit Hunden und unterstützt die
Annahme des Nichtvorhandenseins des Antagonismus durch seine experi-
mentelle und klinische Erfahrung. Seine Arbeiten sind vielleicht bis jetzt
die besten gegen Bınz veröffentlichten; aber seine Zweifel über die
Fähigkeit des Atropin den Morphintetanus zu entkräften, erweisen
sich auch durch diese Experimente als unbegründet, doch spielt die
Herabsetzung des Kreislaufes und der Athmung, nach meiner Beobachtung
keine so kleine Rolle. Ganz abgeschen von der Frage des Bestehens eines
Antagonismus, haben Loswy(t) und Woop und Cerna(2) bewiesen, dass
Morphin eine ganz specielle Stellung einnimmt unter den Mitteln, die
herabsetzend auf das Athemcentrum wirken.

Was das Auge anbetrifft, war wenig Unterschied zwischen Morphin
ohne und mit Atropin, ausser der beständigen, augenblicklichen, vollen
Erweiterung der Pupille; dies ein Zeichen der Macht einer kleinen Dosis
Atropin über die Wirkung von Morphin. Seine Kraft äusserte sich auch
durch die andauerndere Wirkung. Auf das Heraustreten des Augapfels,
Lacrymation und auf das Verschwinden des Reflexes der Conjunctivau.s.w.
hatte es keinen Einfluss.

Es ist schwierig bei den weissen Ratten das Herz und die Athmungs-
Phenomena zu erkennen. Mit Sorgfalt kann man beobachten, dass das
Atropin eine günstige Wirkung auf das mit Morphin vergiftete Herz
ausübt.

Die Athemzüge wurden durch Einführung von Atropin beschleunigt,
aber die Unregelmässigkeit und Oberflächlichkeit wurde nicht aufgehoben;
auch war eine Achnlichkeit mit Cheyne-Stokes-Typus vorhanden. Nach
der ersten Beschleunigung findet eine Verlangsamung statt.

Die Hinzusctzung von Atropin hat einen bedeutend günstigen Einfluss
auf die Athmung, vide die Experimente 77, 78, 79, 80, 82, 83, 85. Es war
gleichgiltig, ob die Dose Atropin zu klein oder zu gross war; in beiden
Fällen hörte die Atmung zuerst auf.

Verstopfung kam nur 24 Stunden lang vor, manchmal dauerte sie nicht
so lange. Auch innerhalb 24 Stunden wurde die Blase entleert, ohne dass

(1) Pfluger’s Arch. Bd. XLVII, S. 607, 1890.
(2) Journ. of Physiol., Cambridge. Suppl., 1892.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 339

Blut im Harn erschien, d. h. die durch Morphin bedingte Blasenlahmung
wurde durch Atropin aufgehoben.

Atropin und Morphin in irgend einem Verhiltnis zusammen ein-
geführt, üben keinen gleichen Effekt aus und vernichten nicht ihre
Wirkung gegenseitig. Die Vorgiinge miissen sehr compliziert sein. Wic
schon einmal bemerkt, bietet das Zusammenwirken der beiden Alkaloide
ein vollständig ncues Bild, welches man ohne frühere Erfahrung kaum,
vielleicht garnicht als die Wirkung des durch Atropin veränderten
Morphin erkennen könnte. Was überrascht, ist die aussergewöhnliche
Kleinheit der Mengen Atropin, welche so gründlich die Folgen der
Einführung des Morphin verändern. Diese Rleinheit der Dose Atropin
stimmt überein mit der bekannten Thatsache, dass bei isolierten Organen,
z. B. Herz, die antagonistische Wirkung am deutlichsten durch Dosen
eines erregenden Giftes hervorgerufen wird, welches allein wirkungslos

wäre. Der Antagonismus ist kein vollständiger.

Zusammenfassung.

Es ist bewiesen worden, dass bei weissen Ratten eingeführtes Atropin-
sulfat in überraschend kleinen Dosen, gleichzeitig vor und nach sicher
tötlichen Dosen Morphintartrat, im Stande war, Tiere am Leben zu
erhalten, welche unter anderen Umständen sicher gestorben wären. Die
Tafel, welche hier beigefügt ist, ist nach der Methode Prof. FRASER'S
hergestellt, und zeigt klar die Erscheinungen des Antagonismus, wie sie
in den Experimenten über die beiden gleichzeitig eingeführten Alkaloide
zum Ausdruck kommen.

Die Dosen Atropin steigen von links nach rechts. Die rote horizontale
Linie bedeutet die einfach tötliche Dosis Morphintartrat, die Parallellinien
zcigen Zu- oder Abnahme durch ein Halb einer einfach tötlichen Dosis.
Der Raum unter der Linie der einfach tötlichen Dosis erweitert sich nach
rechts bis zu grosser Ausdehnung, aber des beschränkten Raumes halber
können die hier gemachten Versuche nicht gebracht werden. Die Versuche,
bei welchen sich die Tiere erholten, sind mit Punkten, die, bei welchen
der Tod eintrat, mit Kreuzen bezeichnet. Die Liniea, D, c, teilt den Raum
in erfolgreichen (rot) und nicht erfolgreichen (blau) Antagonismus. Der
Purpur gefärbte Zwischenraum zeigt den Teil der Erholungsmöglichkeit,
innerhalb welchem erfolgreicher Antagonismus schr abhängig von einer
angemessenen, gleichmässigen Temperatur ist, ohne welche die Erholung
zweifelhaft oder unmöglich ist. Der Einfluss der Temperatur wurde am

meisten bei grossen Dosen Morphin bemerkt. Die ganz allmähliche

ERNEST F. BASHFORD

340

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ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 341

Senkung der Linie b—c unter dem Horizont der einfach tôtlichen Dosis,
ist zu beobachten.

Was die Beziehungen zwischen Atropin und Morphin bei gleichzeitiger
Einführung betrifft, so erscheint eine Verwandtschaft zwischen dem
Steigern der tötlichen Dosis Morphin und der daher als notwendig
erwiesenen Zu- und Abnahme bei den Minimum- und Maximumdosen,
welcheden Antagonismus begrenzen. Selbstverständlich hat dienotwendige
Zunahme des Minimums eine bestimmte Beziehung zu der erforderlichen
Abnahme beim Maximum, und daher weiter müssen die Minima und
Maxima verschiedener Serien unter einander bestimmte Beziehungen
haben. Wenn man einen näheren Einblick in diese verwandten Beziehungen
gewinnen kann, kommt man einen Schritt weiter in dem Verständnis der
Vorgänge, welche eine Rolle bei dem Antagonismus spielen, auch der
Natur der Beziehungen zwischen Alkaloiden und den Zellen, auf welche
diese eine Wirkung ausüben.

In Worten ausgedrückt, bedeutet dies, dass eine halbe, einfache
téthche Dosis in Serie II, zwei Mal so viel, in Serie III vier Mal so viel
Atropin erfordert als eine halbe einfache tötliche Dosis in Serie I. Eine
halbe einfache tötliche Dosis in Serie II kann nur ein Viertel, in Serie III
nur ein Sechzehntel der Atropinmenge vertragen wie eine halbe tötliche
Dosis in Serie I. Es ist zu verstehen, dass eine halbe, einfache tötliche
Dosis, nicht nur tötlich, sondern mit erhöhter Giftigkeit wirkt, wenn sie
einer schon tötlichen Dosis zugefügt wird. Die oben stehenden Zahlen
zeigen, dass in Serie II, wenn man als Maass der Morphingiftigkeit
die equivalente Menge Atropin wählen darf, die Giftigkeit jeder halben
einfachen tötlichen Dosis gleich der einer allein gegebenen einfachen
tötlichen Dosis geworden ist, d. h. die tötliche Wirkung ist verdoppelt
und in Serie ILI vervierfacht. Man hatte erwartet, dass die Zahlen
gleicherweise an der Maximumgrenze verdoppelt und vervierfacht wären ;
aber, anstatt verdoppelt, werden sie auf ein viertel, und anstatt vervierfacht
auf ein sechzehntel vermindert. Dies istjedoch kein Widerspruch, sondern
wirklich die Folge der giftigen Wirkung des Morphin, welche verdoppelt
und vervierfacht ist; die Vorgänge an der Maximumgrenze zwischen den
Zellen und dem Atropin und Morphin, welche zum Tode führen, müssen
im selben Verhältnis verstärkt werden. Mit dem Steigen der tötlichen
Wirkung des Morphin steigt auch die Wirkung des Atropin. Beide
Alkaloide machen daher Anspruch auf das Erholungsgebict, (s. Tafel)
hauptsächlich von der Maximumseite. Infolgedessen erreicht die Menge

Morphin einen Höhepunkt, wo theoretisch ein erfolgreicher Antagonismus

342 Ernest F. BASHFORD

mehr Atropin, und die Beziehungen zwischen der Menge Morphin und der
Maximummenge Atropin, weniger Atropin erfordern, ein Gleichgewicht
ist nicht länger möglich, noch cin tötlicher Antagonismus. Es muss einen
Gipfelpunkt in dem Erholungsgebiet geben, wo die Dose Atropin, die
gerade ausreicht, um Morphin zu antagonisieren, nicht weit entfernt von
derjenigen Dosis Atropin ist, die gerade zu viel sein würde. Sobald als die
Menge Atropin, die für den erfolgreichen Antagonismus der Morphinmenge
erfordert wird, so gross geworden ist, dass sie nicht mit den vorher
gegebenen Bedingungen in Uebereinstimmung ist, so hört die Menge
Morphin auf, des Antagonismus fähig zu sein.

Zum Beispiel : Um nach den oben gegebenen Zahlen und Principien
die Wirkung 2 ı/2 fach tötlicher Dosen Morphin aufzuheben, würde
mindestens 0,2 mgr. Atropin (d. h. 16 mal 0,0125 mgr. = gleich dem
Atropinwert einer halben tötlichen Dosis Morphin in Serie I) notwendig
für jede enthaltene, halbe einfach tötliche Dosis sein; diese Menge
Morphin crlaubt aber an der Maximalgrenze für jede halbe einfach tötliche
Dosis nicht mehr als 0,015 mgr. Antagonismus ist daher unmöglich, und
die des Antagonismus fähige Menge Morphin muss niedriger sein. Nach
vielen Mühen glückte es bei den Versuchen die Wirkung von 2 !/s fachen
tötlichen Dosen Morphin aufzuheben. Die Menge Morphin war 0,333 mgr.
Mit Rücksicht auf die unvermeidlichen Irrtümer, muss es annerkant
werden, dass die des Antagonismus fähige Maximummenge Morphin und
die theoretisch ebenfalls grösste antagonistische Menge Atropin mit ziem-
licher Genauigkeit durch diese einzige Erholung unter 14 Versuchen, mit
einer grösser als 2 tötliche Dosen Morphin, bezeichnet werden kann. Es ist
jetzt nicht ratsam zu versuchen, die Bedingungen, wo nicht tötliche
Dosen Morphin und Atropin zusammen eingeführt tötlich wirken, in
Ucbereinstimmung in dasselbe Zahlenverhältnis zu bringen, bis weitere
Versuche in diesem ausgedehnten Gebiet gemacht sind.

Es ist nicht notwendig, sich in irgend eine Discussion über
chemischen und physiologischen Antagonismus einzulassen. Man braucht
nur hier zu bemerken, dass ausser allen anderen Betrachtungen, die
numerischen Beziehungen zwischen den Dosen Atropin und Morphin
vollständig beweisen, dass die Vorgänge zwischen Atropin und Morphin
keine chemischen sind. Es giebt nicht den geringsten Beweis für die
Annahme, dass solche antagonistische Wirkungen, chemische sind. Die
Thatsachen sind alle dagegen, dass die fundamentalen chemischen Gesetze
irgend welchen Teil bei der Erzeugung des Antagonismus spielen,

ausgenommen in so weit als die chemischen Affınitäten von Atropin und

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 343

Morphin die Verhältnisse controllieren, unter welchen diese sich mit den
Zellen verbinden, wenn sie nebeneinander wirken, oder, wobei Verbin-
dungen einer Zelle oder Zellengruppe mit dem einen, Verbindungen mit
dem anderen ausschliessen oder verändern. Die Zunahme der Dosis
Morphin ruft keine ebensolche angemessene Vergrösserung aller antagoni-
sierenden Dosen Atropin, mit demselben Verhältnis zwischen der
minimalen und maximalen antagonisierenden Dosis Atropin hervor, sodass
mit einem Zirkel die Reihe bei jedem Steigen des Morphin, von
gleicher Ausdehnung (nur die Scala der Atropindosen hinaufgeschoben),
bestimmt werden könnte. Die Reaction ist cine physiologische, wobei die
Wirkungen von Morphin und Atropin beiderseitig modificiert werden,
man kann nicht sagen, vernichtet werden, denn Dosen Atropin und
Morphin, welche zusammen gegeben, physiologisch neutral in den
Körpern bleiben, existieren nicht.

Die Resulate dieser Untersuchungen unterstützen in hervorragender
Weise die Wahrheit der Erklärung, welche Prof. Fraser über die
Grenzen, welche diese Art tötlichen Antagonismus charakterisieren,
gegeben hat. Wenn die beiden Alkaloıde nebeneinander wirken, so ist
das Gleichgewicht, welches zum Leben notwendig ist, nur innerhalb
bestimmter Grenzen der beiden hergestellt, d. h. das des Antagonismus
fähige Multiplum der einfach tötlichen Dosis ist beschränkt und die
Mengen des antagonisierenden Agens ebenso.

Die Ursachen, welche diese Beschränkungen bedingen, erhellen durch
eine Betrachtung der Wirkung beider Arzneimittel, wenn sic allein und
nebeneinander wirken. Die Versuche haben klargelegt, dass einige der
Erscheinungen von Morphin und Atropin als beiderseitig antagonistisch
angesehen werden müssen; davon gaben Zeugnis z. B. Aufhebung des
Tetanus, der Blasenlähmung, weiter, der Effect auf Atmung und Herz u.
s. w. Einige der augenscheinlichen Wirkungen waren ähnlicher Natur,
2. B. Hervorrufung tonischer und clonischer Contracturen, Hervortreten
des Augapfels u. s. w., bei welchen die ähnlichen Resultate einen anderen
Mechanismus gehabt haben können. Kein Zweifel herrscht, dass beide
Alkaloide Wirkungen verschiedener Natur besitzen, welche jedoch keine
beiderseitig antagonistische Wirkungen sind. Jedes Alkaloid hat eine
Anzahl verschiedener Wirkungen; die Beschränkung des Antagonismus
wird durch folgende Gründe bedingt. Wenn sie zusammen, in genügender
Menge eingeführt werden, so hat jedes Wirkungen, welche nicht
antagonisiert bleiben, und infolgedessen die Summe dieser Wirkungen den
Tod verursachen kann, die Aufhebung anderer Effecte nicht zu zählen.

Arch. internat. de Pharmacodynamic et de Thérapie, vol. VIII. 26

344 | Ernest F. BAsHFORD

Die ähnlichen Wirkungen können durch Summierung auch den Tod
verursachen. Bei Einführung einer grossen Dosis des einen und einer
kleinen, erfolgreich antagonisierenden Dosis des anderen, kann cs sein,
dass ähnliche Wirkungen nicht von Wichtigkeit sind, aber sie können
wichtig werden, wenn die grosse Dosis des einen viel grösser und die Dosis
des Antidots auch erhöht wird; darum wird das Resultat einer Dosis,
die nicht viel grösser als die einfache tötliche Dosis ist, durch
eine kleine Menge des Antidots aufgehoben, jedoch wird eine viel
grössere Menge des Giftes nicht durch eine entsprechend grössere
Dosis des Antidots antagonisiert, weil die Verstärkung ähnlicher
Wirkungen tötet, d. h. wenn man andere Momente nicht in Betracht
zieht. Die Wirkungen, welche sich selbst beiderseitig aufheben, sind
wahrscheinlich antogonistisch in verschiedenem Grade der Volikom-
menheit und gewisse Verhältnisse bei beiden Alkaloiden würden eine
solche Unvollständigkeit des Antagonismus verursachen, dass der Tod
eintritt, ohne dass nicht-antagonisierende oder ähnliche Wirkungen eine
erhebliche Rolle spielen. Diese Betrachtungen geben eine genügende
Erklärung, warum erfolgreicher Antagonismus von Dosen Atropin gegen
die tötliche Wirkung von Morphin nur innerhalb bestimmter Grenzen
der Dosen Atropin und Morphin stattfindet. Die Thatsache, dass die
Einführung von nicht tötlichen Dosen, tötlich wirken kann, ist auch eine
Folge der Existenz von Wirkungen, welche nicht gegenseitigantagonistisch
sind, oder welche nur innerhalb bestimmter Verhältnisse so wirken;
denn sobald die Grenze der antagonistischen Wirkung übertreten ist,
so wird eine Wirkung, die früher unter dem Einfluss des beiderseitigen
Antagonismus gestanden hat, viel lebensgefährlicher werden. Die Summie-
rung der Resultate ähnlicher Wirkungen wird auch bei der Einführung
von nichttötlichen Dosen von Wichtigkeit sein. Man braucht nicht weiter
zu erwähnen, wie das Vorhergesagte bei der Einführung nich tötlicher
Dosen in Betracht kommt, z. B. wenn eine halbe tötliche Dosis Morphin
neben einem Drittel der einfachen tötlichen Dosis Atropin wirkt. Es ist
nicht notwendig, die Unhaltbarkeit der Annahme zu betonen, dass das
Vorkommen des Todes bewirkt durch die Zusammenwirkung von Dosen,
welche alleın eingeführt, nicht tötlich wirken, der Thatsache widerspricht,
dass noch kleinere Dosen der Antidote im stande sind die Wirkung von
viel grösseren Dosen der Gifte aufzuheben. Es war beabsichtigt, das
Gebiet über die Anzahl und Verschiedenheit der Wirkungen, welche bei
2 Alkaloiden beiderseitig antagonistisch, ähnlich und nicht antagonistisch
sind, auszuarbeiten. Atropin und Morphin bieten sehr günstige Bedin-

RESUMÉ einiger Experimente in Ser ag. 7

r Leicht vorhanden in 20', gut Locale Krämpfe
des Kopfes. entwickelt in rh. l

| Tetanische Cony
Hy peraesthesie.

yo
9 Z K . . . a .
LT ZUSTAND 5 Einwirkung auf die willkürlichen Muskeln, w
Ê | urch die duk
Ee] sofort nach Impfung beider z Betäul
= k ee a E
Zu Alkaloıden H , z
& i STADIUM TONISCHER KRÄMPFE STADI i
mA .
= EIERN Pens —— — i
7ı| Keine willkürliche Beweg. = < Gut entwickelt in go Min. beson- Locale Krämpfe '
Hyperacsthesie gegen Ge- as ders bei Hinterbeinen und Tetanischer Cox
rausch und Berührung. ug Schwanz.
Be
72{ Ditto. ZS Leicht vorhanden in 25': ein to- | Locale Krämpfe
Ditto. ee nischer opistothonischer Krampf Tetanische Con:
CY bei 40, gut entwickelt in 30'.
>%
a
"~ ri oe 1,» r = m
73] Willkürliche Bewegungen LE
©
u
dE
7, H
U
LS
©

Willkürlich bewegt sich.

Gut entwickelt in r h. Keine localen K
Hyperaesthesie.

des Schwanze |
Tetanische Con:

T
+

Berührung U
x anhielt

‚ und mit der Zunahme der Dosis

Keine willkürliche Beweg.

Gut entwickelt in ı h. 35’, noch | Keine localen K:
Hypcraesthesie.

vorhanden in 6 h. des Schwanze
Tetanische Con:
Willkürlich bewegtsich wäh-
rend 7 Min.
Hyperaesthesie.

Gut entwickelt in r h. ı8'. Keine localen Kı

des Unterkiefe
Tetanische Conv °°. |

Willkürlichbewegt sich wäh-
rend ıı Min.
Hyperaesthesie.

Gut entwickeltin ıh. 35’, Schlaff- Keine localen Ka u, o
heit des Körpers, aber starrer | des Unterkiefer! =
Schwanz in 3h. und 4.h. 30'. | Tetanische Conr;

aber, wenn sie auf den Rücken

Keine willkürlsche Beweg. Gutentwickeltin ıh. 35’, Schlaff- Keine localen Krèy:

Hyperaesthesie. heit des ganzen Korpers und von rh. 35' Dish ta y
Schwanz ino h. Keine tetanischer,“:. x |
Keine willkürliche Beweg. Gut entwickelt in 30'; so, dass | Keine localen Ky, So. |
Hyperaesthesie. die Ratte hölzern lief. «Schild- | Keine tetanısche-” er
Í krütenstellung » bei 50’. a a
í 2: $ ST : ! N << er
Willkürliche Bewegungen Gut entwickelt ın ı h. 30". Keine localen Kra..

r te + - .
während 11 Min. Zuckungen dag. >

Keine tetanischec,,. _ :

Gut entwickelt. Schildkröten- ! Keine localen Kräm E

ähnlich wie in 79. Verschwand | Keine tetanische Con
nach 50!. a |

Willkürliche Bewegungen
während 12 Min.

Willkürliche Bewegungen
während ıo Min.
Hyperaesthesie bedeutender.

Gut entwickelt. Schildkröten- | Keine localen Krämpfe .
ähnlich wie ın 79 u. 82. Ver- | Keine tetanische Convuls `
schwand nach 251. :

M +

Atropin stiegen. Die Betäubung war stets tief, aber schien weniger tief bei der grösseren Dosis Atropin.

ihre übliche Stellung wieder ein. Es waren bei Geräusch und
welche während der Betäubung und nachher bei der Erholun

Willkürliche Bewegungen
wahrend 25 Min.
Hyperaesthesie bedeutender.

Gut entwickelt wie die 4 letzten. | Keine localen Krämpfe n 2.
Verschwand nach 20". Keine tetanische Convulg \

bans,
t |

Durch Arrorin 1) Entwicklung von Betäubung verzögert, q

In allen Fällen verħelen die Ratten in Betäubung :

T Pie Ar;
2) Die Hypererregbarkeit für Geräusch und Bey |

ur a | |
: i . . - t Eiai - i Tit grösseren aan
A) Tonische Krämpfe. Kein bestimmter Wechsel durch kleine Dosen Atropin, ne en m, AS
einer Schildkrötenahnlichen Stellung. Die tonischen und clonischen in > Ben Mie a =
k i » 5 - + . š z n C Hs 1
B) Clonische Krampfe. Mit kleinen Dosen verschwand das Auftreten, anstatt in r h. 30', lenen W N
erschienen (aufgehoben). Bu ge
? ; : x ; s iN `n. an Ne
Auge : Erweiterung der Pupille in allen Fällen und sofort; andernfalls wie bei Morphin allein |
Herz : Grössere Beschleunigung wie bei Mi phin allein. | RR D Aufhé
Atimung : Viel besser mit Atropin. Unregelmassige Beschleunigung, häufig Va a ae :
= 1 Sy Pa i 3 Tri C ch 2 . ZNTÜUCKeE. es,
Ausscheidung : Verstopfung während 24 h. und nicht wahrend Tage. Urin nicht nach 24 Sch, rae

-meren er CE ed mme
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.
U

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 345

gungen für die Untersuchung, welche im pharmakologischen Institut in
Berlin angefangen wurde.

Eine grosse Anzahl Versuche wurde an Fröschen angestellt, aber als
man in der Sache besser orientiert war, musste sie wegen anderer Arbeiten
unterbrochen werden. Unter der Voraussetzung, dass man durch genauere
Untersuchungen der Phenomena des Zusammenwirkens der zwei Alka-
loide vielleicht einen tieferen Einblick in die Natur oder Art und Weise
ihrer Wirkungen erreicht wurde, war selbstverständlich die erste Absicht,
die genauen numerischen Verhältnisse der Grenzen zwischen Erholung
und Tod festzustellen.

Das Bestehen des Daseins von beiderseitig antagonistischen, ähnlichen
und nicht antagonistischen Wirkungen ist auch der Grund, warum beim
Zusammenwirken, Erscheinungen scheinbar eines neuen Körpers vor-
kommen. Der Grad und die Natur des Antagonismus, welcher z. B. durch
kleinere und grössere Dosen Atropin verursacht wird, bedingen neue
Combinationen von Wirkungen und rufen daher ganz neue Erscheinungen
hervor, wie sie in der Zusammenfassung einiger der Antagonismus-
versuche, gegeben sind. Ein besonders merkwürdiges neues Phenomen
war wie schon erwähnt, die « schildkrötenähnliche Stellung ». Wie
schon bemerkt, wäre es schwer die allgemeinen Erscheinungen als
durch die Zusammenwirkung des Morphin und Atropin erzeugt, zu
erkennen.

Die Thatsachen und die aus den Versuchen gezogenen Schlüsse
bestätigen in äusserster Vollständigkeit die Thatsachen, die Prof. FRASER
vor 30 Jahren erhalten hatte über den tötlichen Antagenismus, welchen
Atropin gegen bewiesen tötliche Dosen Physostigmin ausübt. Durch die
Umstände, unter welchen die Versuche ausgeführt wurden und durch die
Unterbrechungen, bilden dieselben lange nicht solch ein ausführliches
Studium des Antagonismus zwischen Atropin und Morphin, als dasjenige
Prof. Fraser’s über Atropin und Physostigmin.

Bei Atropin und Morphin ıst die Reihenfolge der Dosen, die des
Hinausschiebens der tötlichen Wirkung des Morphin fähig sind, von viel
geringerer Ausdehnung wie bei Atropin und Physostigmin; und wo
Physostigmin in Dosen, die 3 ı/2 mal so gross wie die einfach tötliche
Dosis sind, antagonisiert werden kann, da könnte die einfache tötliche
Dosis Morphin 2 1/4 mal nur antagonisiert werden. In Anbetracht dicser
Unterschiede könnten, wenn die Zahlen der Prof. Fraser’schen Experi-
mente in der Art des metrischen Systems ausgearbeitet und eine Tafel,

derjenigen ähnlich, die diese Worte begleitet, construiert werden wüde,

346 ERNEST F. BASHFORD

folgende Punkte bemerkenswert sein : Die Ausdehnung des Erholungs-
gebiets, d. h. für die einfache tötliche Dosis des Physostigmin für
Kaninchen, wird für 3 mal so gross befunden, wie die Ausdehnung des
Erholungszebicts für die einfache tötliche Dosis Morphin in weissen
Ratten. Weiter war die einfach tötliche Dosis von Atropinsulphat für
Kaninchen bei Prof. Fraser's Versuchen genau 1/3 derjenigen, welche
jetzt als die einfach tötliche für Ratten festgestellt ist.

Die Frage tritt sofort auf, ob dies ein purer Zufall ist, oder ob das
Erhöhungsgebiet des Antagonismus bei den gegenwärtigen Versuchen auf
ein Drittel beschränkt war, weil die gebrauchten Versuchstiere ein Drittel
empfindlicher für die Wirkung des Atropin waren?

In der Litteratur findet man oft die Behauptung, dass Morphin die
tötliche Wirkung von Atropin aufhebt, aber nicht ungekehrt. Prof. Fraser
erwähnt in seiner Arbeit über Atropin und Physostigmin garnicht die
Wirkung des Physostigmin auf tötliche Dosen Atropin. Der selbstverständ-
liche Schluss, den man aus dem Stillschweigen Prof. Fraser’s zieht, ist,
dass derselbe diese Sache nicht untersucht hatte, und daher seine \leinung
nicht ausdriickte. Dieses Stillschweigen ist jedoch von anderen Seiten
anders verstanden worden. So sagen RosssacH und FRro6ricu (Rosssacn,
Pharmakologische Untersuchungen, Würzburg, Bd, Seite 197). « Es geht
aus der ganzen Fraser’schen Versuchsreihe, obwohl er selbst dieses
Resultat nicht formuliert, hervor, dass eine tötliche Atropingabe durch gar
keine Physostigmingabe hinsichtlich des tötlichen Ausganges paralysiert
werden kann. Was wir also bei Untersuchung an einzelnen Organen
gefunden und dahin formuliert hatten, dass kein doppelseitiger Anta-
gonismus (wie plus und minus) zwischen Atropin und Phvsostigmin
existicre, wird durch die Fraser’sche Untersuchung über die Lebensrettung
nach Verabreichung beider Gifte bestätigt. Während in letzterem Punkt
I’raser’s und unsere Resultate durchaus mit einander übereinstimmen,
zeigt FRAsSER durch eine ungemeine Menge von Versuchen, dass bis zur
vervierfachten minimalletalen Physostigmindosis kleine Dosen Atropin
das Leben erhalten konnten. » Weiter führen sie aus, dass, da sie keine so
grosse Zahl von Versuchen gegen Prof. Fraser aufbringen, sie ihn doch
nicht widerlegen können.

Sie erhalten ihre eigenen Beobachtungen und Schlüsse aufrecht und
erledigen die Sache durch die Verschiedenheit der Physostigminpräparate
und Versuchstiere. Sie fahren fort : « wir können übrigens nicht umhin,
darauf aufmerksam zu machen, dass in Fraser's Versuchen selbst ein

vorläufig von ihm nicht gelöster Widerspruch liegt, nämlich, dass einer-

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 347

seits nach tôtlichen Physostigmingaben durch kleine Atropingaben das
Leben der betreffenden Tiere erhalten werden kann, während bei nicht
tötlichen Physostigmingaben und nicht tötlichen kleinen Atropingaben
die in derselben Reihenfolge und in denselben Zeitabständen von einander
gegeben wurden, die Tiere starben, ja die Minimaltodesdosis des Atropin
sogar um mehr als die Hälfte kleiner wurde, als wenn Atropin allein
gegeben worden wäre. »

An anderer Stelle erwähnt RosssacH (1) wieder diesen « Widerspruch »,
welcher den Beweis des tötlichen Antagonismus so erschüttert. Dies ist
ein schweres Missverständnis der Thatsachen der Versuche, welche hier
kristisiert wurden, und ich mache nur darauf aufmerksam, weil es die
Meinungen einer Autorität waren, die heutzutage weit verbreitet und noch
einmal veröffentlicht(2) sind. Dieses Missverständnis findet seine Erklärung
in RosssacH’s voreingenommenen « Allgemein-Gesetze des Antagonismus »
worin er, wie man befürchten muss, nur die Dinge in einer einseitigen Art
und Weise sieht.

Existiert ein beiderseitiger Antagonismus zwischen Atropin und
Morphin? In der Tafel ist der Raum unter der tötlichen Dosis Morphin-
tartrat, ein sehr grosser. Es war beabsichtigt, diesen Raum wegen folgender
Gründe ausführlicher zu untersuchen. Die Vorgänge zwischen Atropin
und Morphin und den Geweben, die beim Sterben durch ein Zusammen-
wirken von nicht tötlichen Dosen der beiden Alkaloide beeinflusst werden,
sind von grossen Interesse. Viele Forscher haben behauptet, dass Morphin
im Stande sei, die tötliche Wirkung des Atropin aufzuheben. Ich war
begierig, wo die Linie a, b, c, (welche in der Tafel die Erholung und
Todesgebiet teilt), die Nulllinie der Morphindosis treffen würde. Diese
Linic nähert sich allmählich der Nulllinie der Morphindosen und könnte
diese Linie schneiden, vor, gleichzeitig mit, oder nach dem Punkt,
welcher durch die Minimaldosis Atropin festgestellt ist. \'iertens könnte
sie die Nullmorphinlinie garnicht berühren, sondern nur allmählich sich
ihr nähern und bei der Linie der einfachen tötlichen Dosis Atropin
senkrecht darauf fallen. Dies wäre a priori unwahrscheinlich. Wenn man
den Lauf der Linie a, b, c, im I und II verfolgt, wird man bemerken,
dass jede Verminderung der Menge Morphin einer Senkung dieser Linie
entspricht, und dass die Verminderung der Senkung innerhalb des

Gebietes der halben einfach tötlichen Dosis Morphin so bedeutend

(1) Pritcers’ Arch. Bd. X, S. 383.
(2) Rosssacx und NOTHNAGEL : Handbuch der Arzneimittellehre. 1894, S. 383,

348. ERNEST F. BasHroRD.

geworden ist, dass sie einen auffallenden Contrast zu dem scharfen Fall
im Gebiet der tötlichen Dosen bildet.

Beim ersten Eindruck scheint es, als ob diese Linie a, b, c, allmählich
nach der Nullmorphindose fallen würde, bis die einfache tötliche Dosis
Atropin erreicht wäre, und dass gleichzeitig bei dieser Stellung, in
Wirklichkeit gerade davor die Linie a, d, c, den Nullpunkt der Morphin-
dosen schneiden würde.

Das eben Gesagte und auch das früherer Treffen der Morphinnulllinie
durch die Linie a, b, c, wird bedeuten, das keine Dosis Morphin fähig
wäre, die Wirkung einer einfachen tötlichen Dosis Atropin aufzuheben.

Wenn man die Art des Fallens der Linie 4, b, c, berücksichtigt, so
muss man erwarten, dass die so allmählicher Senkung bei einer halben
tötlichen Dosis, allmählicher bei einer viertel, und noch erheblich mehr
allmählich, bei Bruchteilen sein würde. Wenig Berechnung ist erforder-
lich, um Zweifel zu erzeugen, ob innerhalb der durch die einfache
tötliche Dosis Atıopin bestimmten Grenzen genügend Raum für die so
allmähliche Senkung der Linie a, b, c, gegeben ist; auf jeden Fall ist
wahrscheinlich diese Grenze für Bruchteile der einfach tötlichen Dosis
Morphin nicht ausreichend (vgl die Spuren Atropin, welche Morphin
antagonisieren). Es scheint möglich zu sein, dass die Linie a, b, c, die
Ordinat der einfachen tötlichen Dosis Atropin schneiden und den der
Maximumdose Morphin entsprechenden Punkt, der die einfache tötliche
Dosis Atropin antagonisiert, dann treffen wurde. (Der entsprechende
Maximumpunkt von Atropin für die einfach tötlichendosis Morphin ist
1/4otel der einfach tötlichen Dosis Atropin).

Die Linie a, b, c, würde dann ihren Fall durch die entsprechenden
Maximum Morphinpunkte fortsetzen, bis die Maximumdose Atropin,
welche der Antagonisierung fähig ist, erreicht wäre. Wenn man diesen
Punkt herumdreht, würde die Linie durch die Minimumpunkte des
Morphin für jede tötliche Dosis Atropin gegen die Ordinat der einfach
tötlichen Dosis Atropin zurückkehren. Diese Ordinat würde dann die
Grenze bilden zwischen den Gebieten der Erholung und des Todes. Die
obenstehenden Betrachtungen erregten ein Interesse nach der Existenz
einer wenigstens kleinen Ausdehnung des tötlichen Antagonismus von
Morphin gegen Atropin zu forschen. Es kann sein, dass ein solcher nicht
besteht, aber es giebt weder Beweise noch Gründe dagegen. Die Reihen
der Mengen Atropin die im Stande sind, die tötliche Wirkung des
Morphin aufzuheben, sind so überraschend klein, dass es leicht wäre, sie

zu überschen. Es ist nicht wahrscheinlich, dass wenn ein tötlicher

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 349

Antagonismus von Morphin gegen Atropin bestehen wiirde, er von
weiterer Ausdehnung sei. Da sich die Gelegenheit bietet, werde ich die

Untersuchungen dieser Sache weiter fortsetzen.

THERAPEUTISCHER WERT DER UNTERSUCHUNGEN.

Zuerst ist bewiesen worden, dass Atropin wirklich im Stande ist, das
Leben zu erhalten, wenn unter anderen Umständen der Tod durch
Morphinvergiftung eingetreten wäre. Obgleich die weisse Ratte relativ
unempfindlich gegen Atropin und Morphin ist, giebt es keinen Grund,
warum man nicht annehmen sollte, dass solcher Antagonismus auch bei
höheren Tieren und auch beim Menschen vorkäme. Im Gegenteil, die
grosse Anzahl Versuchsergebnisse, die in der Zeit angehäuft worden sind,
besonders bei Hunden (Bınz, HEUBACH, VOLLMER, u. a.) über die günstige
Wirkung von Atropin speziell auf die durch Morphinvergiftung herab-
gesetzte Athmung, Blutdruck und Herzthätigkeit, erhalten durch diese
Untersuchungen wichtige Unterstützung. Es wird auch bewiesen, dass
Atropin im Stande ist, die tetanischen Krämpfe des Morphin aufzuheben.
Der Wert der klinischen Erfahrung über die günstige Wirkung des Atropin
wird in ähnlicher Weise verstärkt. Die Gegenresultate bei einzelnen
Organen, und die Rettung des Lebens verlieren vollständig ihre Wichtig-
keit; ohne dass man die Wahrheit dieser Resultate zu leugnen braucht,
lassen sie sich erklären, allein durch die Verschiedenheit der Wirkung bei
kleineren und grösseren Dosen Atropin in Ucbereinstimmung mit den
jetzigen Versuchen, und werden dadurch zu Ergebnissen, die meine Ver-
suche unterstützen. Ohne Ausnahme haben die Gegner des Bestehens des
therapeutischen Antagonismus (welche selbst Versuche angestellt haben,
KNAPSTEIN, LENHARTZ, ORLOWSKI, UNVvERRICHT u. A.), ihre Meinungen
gegründet auf Versuche, bei welchen für eine antagonistische Wirkung
viel zu grosse Dosen Atropin zur Anwendung kamen. Ihre Versuchsreihen
sind im Allgemeinen so angestellt gewesen, dass nicht tötliche Dosen
Morphin mit solchen grosse Dosen Atropin nebeneinander wirkten, dass
der Tod verursacht wurde. Andererseits haben Bınz und seine Schüler
ihre Versuche so angeordnet, dass die Wirkung nicht tötlicher Dosen
Morphin günstig beeinflusst wurde durch gewisse kleinere Dosen Atropin.
Die gegenseitigen Meinungen sind richtig, wenn sie den speziellen
Umständen bei den Versuchen angemessen werden, aber sie sind nicht
von allgemeiner Geltung bei der Frage des Antagonismus zwischen Atropin
und Morphin.

Kurz, es ist bewiesen worden, dass, wenn Atropin gebraucht wird,

350 ERNEST F. BASHFORD

was man für richtig halten darf, um Opium- oder Morphinvergiftung zu
erleichtern, es in viel kleineren Gaben eingeführt werden soll, wie bis jetzt
geraten wurde. Bınxz(t), der Vorkämpfer der Anwendung des Atropin,
empfielt 10—3o mgr. wiederholt und KoßeErT (2) jede halbe Stunde 1,0 mgr.
Ich halte es für richtig, eine einzige Gabe von 1,5 mgr. einzuführen und unter
keinen Umständen zu wiederholen.

Die Einführung des Atropin zu verzögern, heisst die Morphin-
vergiftung verschlimmern und entkräftet die Wirkung des Atropin. Der
Zeitraum spricht bei dem Antagonismus sehr mit, und eine Dose Atropin
in Bruchteilen zu geben, ist nur eine besondere Form der Verzögerung
bei der Einführung. Die Ungeduld, welche die Grundlage der Wieder.
holung zu sein scheint, hat gar keine Rechtfertigung. Der Antagonismus
ist ein langsamer Vorgang, nicht begleitet von einem plötzlichen Ver-
schwinden der Vergiftungserscheinungen, und drückt sich jedenfalls auch
nicht aus durch deutlich sichtbare Zeichen, wonach ängstlich bis jetzt
geforscht zu sein scheint. Mit Rücksicht auf die Thatsache, dass in vielen
Fällen Vergiftungen durch nicht tötliche oder sehr wenig über das tötliche
gehende Dosen verursacht sind, muss die Gefahr betont werden, wie leicht
eine nicht tötliche Dosis Morphin durch eine grössere Menge Atropin
einen tötlichen Ausgang haben kann. Es sei gesagt, dass eine Dosis
Atropin, welche eine wirkliche tötliche Morphinvergiftung günstig
beeinflussen würde, gleichfalls eine nicht tötliche Vergiftung begünstigen
wird. Die Versuche haben weiter die grosse Wichtigkeit der Wärme bei
der Erholung gezeigt und haben aufmerksam gemacht, dass zu viel
Berührung Anteil an der Todesursache der weissen Ratten nimmt. Das
ruft in mir einen Protest gegen die energische, mechanisch erregende
Behandlung solcher Kranken, und die Empfehlung absoluter körperlicher
und geistiger Ruhe hervor. Ungeduld scheint auch bei dieser Behandlung

die Basis zu sein, denn sie hat keinen rationellen Zweck bei Morphin-

vergiftung.

Es war lange Professor Fraser’s Absicht, diese Arbeit selbst zu machen.
Bei meiner Berufung zur den « Houldsworth Research Scholarship »
in Pharmakologie, ersuchte mich Prof. Fraser, mich bei der Ausführung
der Arbeit ihm anzuschliessen. Verschiedene Umstände, besonders Prof.

FRraser’s Abwesenheit in Indien als President der Indischen Pestcommission,

(r) Vorlesungen über Pharmakologie, S. 97, u. s. w.
(2) Lehrbuch der Intoxikationen, 1893, S. 557.

ANTAGONISMUS ZWISCHEN ATROPIN UND MORPHIN 351

machten es für ihn unmôglich, einen solch regen Anteil an der Arbeit zu
nehmen, wie er beabsichtigt hatte. Ich kann nicht genug meinen Dank
ausdrücken für die Liebenswürdigkeit mit welcher er meine Arbeit
unterstützte und ermutigte während der kurzen Zeit, in der ich den
Vorzug hatte zusammen mit ihm arbeiten zu dürfen, ebenso für die grosse
Bereitwilligkeit, mit der er in mein Ersuchen einwilligte, diese Arbeit in
seiner Abwesenheit und während meines Aufenthalts in Deutschland
fortzusetzen, wo ich dank der Zuverkommenheit Prof. LıiEBREICH’s, am
Pharmakologischen Institut zu Berlin, viele Versuche, und gleichfalls dank
der Freundlichkeit Prof. EHrricH’s am Kgl. Institut für Experimentelle
Therapie zu Frankfurt a/Main einige Versuche habe anstellen können.
Für die Arbeit selbst und die Meinungsäusserungen bin ich allein verant-
wortlich.

An Fraulein ALFERMANN für ihre liebenswürdige Hülfe mit die
Uebersetzung und Korrectur spreche ich meinen besten Dank aus.

Berlin, März 1901.

nicht erfolgreicherAntagonismus.

der halben cder halben. einfach todlichen Do todlichen Do

z Ein

AUS DEM INSTITUT FÜR ALLGEMEINE UND EXPERIMENTELLE PATHOLOGIE

DER UNIVERSITÄT WIEN.

Ueber die Kreislaufsverhältnisse bei der Phosphorvergiftung

VON

Dr Jurius C. ROTHBERGER,

Demonstrator am Institute.

Die experimentelle Beantwortung der Frage, in welchem Maasse das
fettig entartete Herz an seiner Leistungsfihigkeit Einbusse erleide, wire
gewiss von sehr grossen practischen Werth.

Allein dem Versuche, sich über die Arbeitsverhältnisse des Fettherzens
durch exacte und entscheidende Experimente Aufschluss zu verschaffen,
stellt sich vor allem cine grosse Schwierigkeit entgegen, nämlich der
Mangel von Methoden, welche man zur Lösung der vorliegenden Frage
als einwandsfrei anerkennen könnte.

Zwar besitzen wir verschiedene Mittel, um an einem Ilerzen fettige
Degeneration zu erzeugen, aber wir müssen RrEHT. (1) zustimmen, wenn
er sagt, der Weg der künstlichen Erzeugung fettiger Degeneration müsse
mit grosser Vorsicht betreten werden, da ihre durchaus nicht eindeutigen
Resultate keinen bindenden Schluss für das Ilerz zulassen. Alle uns zur
Verfügung stehenden Methoden erzeugen eben auch Verfettung anderer
Organe und weitere Folgeerscheinungen, welche in ihren Details ziemlich
unbekannt sind.

Dazu kommt noch, dass die Verfettung ausser bei gewissen Vergiftungen,
z. B. mit Phosphor, Arsen oder Antimon nicht regelmässig eintritt, so
dass man cine directe Abhängigkeit der Degeneration vom krankhaftem
Vorgang, nicht wohl annehmen kann.

Arch. internat. de Pharmacodynamic ct de Thérapie, vol. VII. 27

354 Jurivs C. ROTHBERGER

Das gilt vor allem für die Infektionskrankheiten, bei welchen übrigens
der Fettgehalt des Herzen, meist noch in den Grenzen der Norm liegt.

Auch zwischen Sauerstoffmangel (Anämie) und fettiger Entartung
scheint kein unbedingter ursächlicher Zusammenhang zu bestehen. Das
geht einerseits aus den Actherextractzahlen Kreur's hervor, andrerseits
aus den Versuchen H. Meyer's (2) welcher einem Kaninchen innerhalb
16 Tagen fast das Doppelte seines ursprünglichen Blutvolums entzog, und
trotzdem keine fettige Entartung der Parenchyme fand.

Nicht viel mehr Erfolg können wir uns von der Erwärmung des
Körpers versprechen. Litren's (3) Versuche sind zwar positiv ausgefallen,
aber Nauxyn (4) könnte sie nicht bestätigen, und auch Kreur. findet beim
Menschen keinen Paräallelismus zwischen Fieber und Herzverfettung,
obwohl beim Fieber erhöhter Eiweisszerfall besteht.

\Wenn wir schliesslich noch zugestehen müssen, dass auch locale
Entzündungen im Ilerzen nicht zur fettigen Degeneration der Muskulatur
führen müssen, so bleibt uns nur noch die Vergiftung mit Phosphor,
Arsen oder Antimon übrig. Diese'ist aber ebenso unbrauchbar, wie die übrigen
Methoden, sobald es sich um die Beantworlung der Frage handelt, inwieferne die
fettige Entartung die Leistungsfählgkeit des Ilerzens beeinträchtige.

Denn wenn wir ein Thier mit Phosphor vergiften und dann seine
Kreislaufsorgane untersuchen, so sind wir nicht berechtigt, die daraus
resultierenden Schlüsse auf die fettige Degeneration des Herzens allcın
zu bezichen, denn es ist ja nicht das Herz allein vergiftet worden, wir
haben nicht cin Fettherz untersucht, sondern die Kreislaufsorgane eines
mit Phosphor vergifteten Thieres. Die Veränderung der Circulationsorgane
im Allgemeinen, die des Herzens im Besonderen, bilden nur einen mehr
weniger bedeutenden Theil der Veränderungen im Organismus überhaupt.
Die Methode der Phosphorvergiftung könnte zur Beantwortung der
vorliegenden Frage nur dann angewendet werden, wenn das fettig
degenerirte Herz isolirt, d. h. ausserhalb des vergifteten Organismus,
untersucht wird.

Die auf diese Weise am Froschherzen angestellten Versuche von
Dueckscni (5) ergaben so interessante Resultate, dass ich nicht umhin
kann, etwas näher auf dieselben einzugehen. Ducceschi vergiftete Frösche
durch Injection verschiedener Mengen von 1 °% Phosphorôül in den
Rückenlymphsack und präparirte sie nach verschieden langer Zeit in der
Weise, dass er nach vorhergehender Curaresirung oder nach Zerstörung
des Gehirns und Rückenmarks das Herz blosslegte und sammt dem Ansatz

der grossen Gefiisse exstirpirte. Die Herzspitze wurde hierauf durch einen

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 355

dünnen Seidenfaden mit einem Schreibhebel verbunden und die Herz-
schläge auf diese Weise auf einer berussten Trommel verzeichnet. Schon
bei frischer und geringgradiger Vergiftung fand D. Abnahme der Schlag-
zahl und- höhe, die gesammte Funktionsdauer betrug nur 1/4—1/2 des
normalen.

Bei mittleren Dosen (0,002—0,003) beträgt die Schlagzahl höchstens
die Hälfte der normalen, die Schlaghöhe ist bedeutend geringer und
nimmt rasch ab, manchınal treten auch sofort Arythmien auf. Die gesammte
Funktionsdauer betrigt 1/4—2/3 der normalen.

Bei hochgradiger oder weit vorgeschrittener Vergiftung macht das
dilatirte schlaffe Herz nach der Suspension einige unregelmässige
Contractionen und steht dann still.

Ohne auf die Analyse der Arythmien und die Verminderung der
Schlagzahl näher einzugehen, will ich nur noch folgendes aus D.'s Arbeit
hervorheben : Vorhöfe, Ventrikel und Herzspitze reagiren erst dann auf
Reizung mit dem Inductionsstrom, wenn derselbe 2—3 mal stärker ist, als
er beim normalen Herzen zu sein braucht. Die electrische Reizbarkeit
nımmt sehr rasch ab und Ermüdungserscheinungen treten bei wiederholten
Reizung sehr rasch auf. Entartungsreaction wie beim Scelettmuskel findet
sich manchmal sehr deutlich. Die motorischen Impulse werden im
vergifteten Herzen viel langsamer fortgeleitet als im normalen. Die
Geschwindigkeit kann bis auf 9—ı2 M. pro Secunde sinken, sie retablirt
sich nach einer Systole viel langsamer als im normalen Herzen.

Bei der thermischen Reizung ist die Vermehrung der Schlagzahl
durch Erwärmung geringfügig, und tritt erst bei viel höherer Temperatur
ein als beim normalen Herzen, u. z. manchmal in Form von Krisen,
während welcher, statt der rythmischen, die periodische Schlagfolge
eintritt; der Herzstillstand tritt bei niedrigerer Temperatur ein, als dies
beim normalen Herzen der Fall ist. Ð. zieht aus diesen Ergebnissen
den folgenden Schluss :

Ces faits nous démontrent que le myocarde lésé par le phosphore a beaucoup perdu
de son excitabilité, de ses forces de réserve et de sa résistance et que pour ce motif, il
s'épuise et perd de ses activités fonctionnelles dans les circonstances mimes où l'organe
normal trouve une incitation à augmenter la fréquence et la force de ses contractions.

D.’s exacte Versuche beweisen daher, was wir ja von vorncherein
erwarten, dass die fettige Degeneration eine sehr wesentliche Schädigung
des Herzmuskels zur Folge habe. Durch eigens darauf gerichtete Versuche
wird zu entscheiden sein, ob wir berechtigt sind, die am Kaltblüter

gewonnenen Resultate auf das Warmblüter-TTerz zu übertragen.

356 Jurius C. ROTHBERGER

Man kônnte die Berechtigung der Forderung, mit Phosphor nur am
überlebenden Herzen zu arbeiten, allerdings durch den Einwand zu
erschüttern suchen, dass es ja auch beim Menschen niemals zur Verfettung
des Herzens allein komme.

Darnach würde also eine gewisse Analogie bestehen, zwischen der
Phosphorvergiftung beim Thier, und der Fettdegeneration beim Menschen;
ein wesentlicher Unterschied besteht aber schon darin, dass bei der
Erzeugung der Fettdegeneration durch Phosphor ein Gift in den
Organismus eingeführt wird, welchem, ausser seiner Fähigkeit, fettige
Entartung zu erzeugen, noch direct toxische Eigenschaften anhaften. Es
sind daher Schlussfolgerungen aus acuten Vergiftungen auf das Krankheits-
bild am Menschen von vorneherein auszuschliessen.

Wir werden aber krankhafte Erscheinungen, welche am lebenden
Fettherzen auftreten, nur dann auf die fettige Degeneration beziehen
dürfen, wenn anders geartete Schädigungen, vor allem direct toxische
Einwirkungen, nicht vorhanden sind. Schon dadurch schliesst sich die
acute Vergiftung als Methode aus. Die bei cachectischen oder anämischen
Menschen auftretende Herzverfettung ist das Product eines länger
dauernden Processes, der secundär zu mannigfachen Complicationen
führen musste. Als besonders wichtig sind dabei wohl die Veränderungen
an den Blutgefässen anzusehen. \Venn wir nun bedenken, dass die Verfet-
tung der Gefässwände bei der Phosphorvergiftung anatomisch wiederholt
festgestellt worden ist, — ich erinnere nur an den Fall von Kress(6) —
und dass vor wenigen Jahren I.unz(7) unter Tnoua’s Leitung präcise
Untersuchungen über den Elasticitätsverlust der Gefässe bei der Vergif-
tung mit Phosphor angestellt hat, so wird uns die Annahme, dass wohl bei
jeder Phosphorvergiftung mehr wenige bedeutende Veränderungen der
Gefässwände auftreten, von vorneherein wahrscheinlich erscheinen müssen.

Diesen Gefässveränderungen hat zuerst ParL(8,9, 10, 11) cine entschei-
dende Rolle in der Pathologie der Phosphorvergiftung zugeschrieben.

Aus dem frühzeitigen Sinken des Blutdrucks und aus der Erfolg-
losigkeit der von Kosert(12) bei niederem Blutdruck ausgeführten Splanch-
nicusreizung, folgert Par. im Gegensatz zu H. Meyer, dass die tiefe
Depression des Blutdrucks einer Gefissliihmung entspreche, derzufolge das
mangelhaft gefüllte Herz selbst unter normalen Verhältnissen, umsomehr
also beim Bestehen einer Degeneration zum Stillstand gebracht werden
muss (Gcfiisstod). Zur Stütze dieser Ansicht beschreibt Par.(10) einen Fall,
in welchem unter stetem Absinken des Blutdruckes, am 7. Tage der Tod

eintrat. Während des Lebens waren Zeichen von Stase in den Haut-

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 357

gefässen Dei verkleinerter Herzdimpfung (gute Contraction bei mangelhafter
Füllung) zu beobachten, bei der Obduction war das Herz contrahirt und
leer, in den liingeweiden bestanden keine Stauungserscheinungen. PaL
erwähnt, dass schon [TESsLER und MEISSCHNER (13) die Leere des Herzens
bei Phosphorleichen aufssefallen war, und hebt diese Erscheinung auch in
seiner letzten Publikation (3) wieder hervor. Auch die Angabe von Hasen-
FELD und l’ENYVESSY (14), dass mit Phosphor vergiftete Thiere nach der
Lösung der Aortenligatur unter Absinken des Drucks auf paralytische
Wege sterben, nicht vergiftete Thiere hingegen sich wieder erholen,
spricht zugunsten der Ansicht, dass die Veränderungen der Gefässe bei
der acuten Phosphorvergiftung eine hervorragende Rolle spiele. Den
Befund eines leeren Herzens in der Leiche bezeichnet Par. (ı1) als « ein
wichtiges Merkmal des Eingreifens einer Vasomotorenlähmung in die
finalen Lebenserscheinungen ».

Allerdings wird man mit der Deutung des contrahirten Leichenherzens
vorsichtig sein müssen, besonders in Rücksicht auf den Umstand, dass
die Leichen fast nie ganz frisch zur Section kommen. Ich habe mich in
der allerletzten Zeit durch besondere Versuche davon überzeugt, dass die
Todtenstarre das Herz zur Contraction bringe, und mit der Lösung der
Starre nicht immer eine entsprechende Dilatation des Herzens erfolge.
Ausserdem tritt die Starre am Herzen früher auf als an der Skelett-
muskulatur und löst sich später als an dieser, die Abwesenheit der Starre
an den Körpermuskeln gestattet daher keinen Schluss auf den Zustand des
Herzens, was übrigens auch Fuchs (15) hervorhebt. Jedenfalls dürfen wir
die Bedeutung der Gefüssdegeneration für das Krankheitsbild der Kreis-
laufsorgane bei der Phosphorvergiftung nicht ausser Acht lassen.

In neuerer Zeit haben HasenrerLp und Fenvvsssy (14) eine Arbeit
veröffentlicht, welche sich mit der Frage der Leistungsfähigkeit des fettig
entarteten Ilerzmuskels beschäftigt. Die paradoxen Resultate, zu welchen
die Verfasser gelangten, anderseits aber augenfällige Untersuchungsfchler
veranlassten weiland Hlofrath Knorr mich zur Nachprüfung der Arbeit
aufzufordern (1).

Die Verfasser kommen zu dem Resultat, dass selbst hochgradige
fettire Entartung die Leistungsfähigkeit des Herzens nicht wesentlich

beeinträchtige. Sie vergifteten ihre Versuchsthiere mit Phosphor und

{1) Ich habe diese Arbeit zusammen mit Herrn Dr RricuL begonnen; da derselbe
aber bald nach Beginn unserer Untersuchungen aus äussern Gründe verhindert wurde,

sich weiter an denselben zu betheiligen, habe ich sie allein zu Ende geführt.

358 JuLius C. ROTHBERGER

ligirten dann die Brustaorte über dem Zwerchfell. Der Verschluss blieb
eine Stunde lang bestehen. Die Verfasser glaubten nun, aus dem Verhalten
des Blutdrucks einen Schluss auf die Leistungsfähigkeit des Herzens
dieser Thiere ziehen zu dürfen. Ich habe schon erlaütert, dass, und aus
welchen Gründen die Phosphorvergiftung eine zur Lösung dieser Frage
unbrauchbare Methode ist. Aber auch die von FTASENFELD und IFENYVESsY
angewendete Methode der langdauernden Compression der Aorta descen-
dens kürnen wirk eineswegs eine einwandsfreie Methode nennen, wenn
es sich darum handelt, über die Leistungsfähigkeit des Herzmuskels
Aufschluss zu erhalten.

Die Compression der Aorta descendens wird schon von v. BEzoLp
erwähnt, doch haben erst Lupwic und Tuiry (16) sie als Methode
eingeführt, als sie die nach Reizung des Halsmarks am Kreislaufsapparate
auftretenden Erscheinungen mit den durch die Aortencompression
bedingten verglichen. Sie wendeten ebenso wie später S. MEYER (17) nur
die kurzdauernde Compression an. S. MEYER verglich die von KussmatL
und TENNER angegebene Abklemmung der Hirnarterien hinsichtlich
ihrer Wirkung mit der Aortencompression und studirte zugleich den
Einfluss derselben auf den Kreislauf. Meines Wissens haben zuerst
HASENFELD und RouBErG (18) die langdauernde Compression der Aorta
angewendet, u. z. in der Absicht, durch diese Methode Aufschluss zu
erlangen über die Leistungsfähigkeit von Herzen, welche sie durch
künstliche Aorteninsufficienz hypertrophisch gemacht hatten.

In neuester Zeit hat ITASENFELD (19) die künstliche Aorteninsufhñcienz
an mit Phosphor vergifteten Thieren ausgeführt und ihnen dann die Aorta
descendens eine Stunde lang verschlossen.

Die nach kurzdauernder Compression der Aorta auftretende Druck-
steigerung kann uns allerdings ein Maass für die Herzarbeit geben; wenn
diese Drucksteigerung aber bei einem normalen und einen pathologischen
Herzen annähernd gleich ausfällt, so können wir daraus doch keinen
bindenden Schluss ziehen; denn einerseits finden sich, besonders bei den
Kaninchen, grosse individuelle Schwankungen der Herzkraft, wie auch
HASENFELD und RomBerc betonen; und andrerseits muss die durch einen
pathologischen Process bewirkte Abnahme der Leistungsfähigkeit noch
nicht in die Grenzen der durch die Aortencompression bedingten Arbeits-
erhöhung fallen, sodass uns diese nicht als Maass gelten kann.

Ausserdem wäre es möglich, dass das Herz durch Heranziehung
seiner Reservekraft die Schwächung seiner Muskulatur verdeckt, und der
erhöhten Arbeit dennoch gerecht wird.

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 359

Achnliche Erwägungen haben vielleicht FIASENFELD und ROMBERG
dazu bewogen, die Compression der Aorta über einen längeren Zeitraum
auszudehnen, wobei das Herz eben durch längere Zeit gegen erhöhte
Widerstände zu arbeiten hätte. Das Absinken des arteriellen Druckes
wäre dann ein Zeichen der beginnenden Erlahmung des Herzens.

Nun haben aber schon Grossmann (20) und KAuDERS (21) gezeigt,
dass zur Beurtheilung der Arbeit des Herzens die Beobachtung des
arteriellen Druckes allein nicht genüge; man müsse auch über die Druck-
verhältnisse im kleinen Kreislauf unterricht sein, d. h. man müsse den
Vorhofdruck messen. Bei gleich hohem Druck in der Carotis kann ein
Herz sich vollständig entleeren, während bei einem anderen auch nach der
Systole noch grösseren Blutmengen ım linken Ventrikel zurückbleiben.

Urtheilen wir nach den Carotisdruck, so müssen wir in beiden Fällen
die Herzarbeit für gleich gross halten, was doch offenbar nicht der Fall ist,
denn das einzige Maass der Herzarbeit ist die in der Zeiteinheit aus-
geworfene Blutmenge oder wie Naupers sagt, die Verhältnisszahl zwischen
Carotis- und Vorhofsdruck.

Von diesem Einwande haben sowohl Hasenret.p und RoMBERG, als
auch HasENFELD und Fexyvessy Kenntnis gehabt; während letztere
zugestehen wegen den technischen Schwierigkeiten die Messung des
Vorhofodruckes unterlassen zu haben, lehnen HASENFELD und ROMBERG
den oben erwähnten Einwand ab, indem sie die Angabe Kavpvers’ citiren,
dass die Schwankungen des Nutzeffektes sich zu meist in den Wechsel des
Carotisdruckes aussprächen. Aber Kaupers hat nur ganz kurzdauernde
Aortencompressionen ausgeführt, und darin liegt ein wesentliches Moment.
Die nach der Compression der Aorta auftretende Drucksteigerung hängt,
wie HAsENFELD und RouBERG(18) ausführen,von der Kraft der systolischen
Contractionen ab, u. z. von dieser allein. Für den weiteren Verlauf der
Druckkurven sind aber noch andere, ausserhalb des Herzens gelegene
Momente massgebend, denn es wird fast die gesammte Blutmenge auf ein
bedeutend kleineres Stromgebiet eingeschränkt, in welchem natürlich die
Spannung steigen wird. Die Grösse dieser Spannung hängt aber sicher
wesentlich vom Zustand der Gefässe ab, und wenn diese geschädigt sind,
so werden sie dem erhöhten Druck früher nachgeben, als die normalen,
worauf der Druck sinken wird. Diesen Einwand werden wir besonders
bei der Phosphorvergiftung zu berücksichtigen haben. Wenn wir also schen,
dass der Druck. im arteriellen System bei einem kranken Thier früher
sinkt als bei einem normalen, so wissen wir noch immer nicht, ob das
Herz wirklich daran Schuld ist.

360 JuLius C. RoTHBERGER

Aber noch ein weiterer Einwand lässt sich gegen den Werth der
langdauernde Aortencompression erheben : Wenn der Druck sein
Anfangsnivcau wieder erreicht hat, so sind wir nicht mehr berechtigt, die
Herzarbeit von diesem Moment an, noch für gesteigert zu halten, denn
das Herz arbeitet ja jetzt nicht mehr gegen erhöhte Widerstände. So
erklärt sich das paradoxe Resultat, dass die Phosphorherzen ebensogut
ausdauern wie die normalen. Auch HAsENFELD und RomserG wunderten
sich darüber, dass das Klappenfehlerherz doch ebensolange ausdaucerte,
wie das normale.

Ueber die Frage aber, ob der Abfall zum Anfangsniveau auf Herz-
schwäche beruhe, kann uns nur die Messung des Drucks im linken
Vorhof Aufschluss geben. Sinkt auch der Vorhofdruck zum Anfangsniveau,
dann liegt die Ursache ausserhalb des Herzens; steigt aber der Vorhof-
druck, so liegt sie innerhalb des Herzens. Wahrscheinlich ist das letztere
nicht, denn einerseits liegen, besonders’bei der Phosphorvergiftung sicher
erhebliche Veränderungen der kleinen Gefässe vor, und andrerseits wäre
es doch sonderbar, dass ein erlahmendes Herz noch mehr als 1 1/2 Stunden
gut fortschlagen sollte; mehrere Thiere, normale und vergiftete, habe ich
nimlich 2 1/2 Stunden nach der Compression der Aorta durch Erstickung
tödten müssen. Allerdings war nach durchschnittlich 17 Minuten der
Anfangsdruck wieder erreicht, also offenbar in der Erweiterung der Strom-
bahn eine Compensation eingetreten.

Die Länge der Zeit, während welcher ein Herz bei ligirter Aorta
noch fortzuschlagen imstande ist, ist also kein Maasstab für die Herzkratt,
da, wie wir gesehen haben, secundäre, ausserhalb des Herzens liegende
Veränderungen, eine wesentliche und in ihrer Tragweite unbekannte
Rolle spielen.

Anders verhält es sich aber mit dem unmittelbar auf die Aorten-
compression folgenden primären Druckanstieg ; dieser hängt, wie
auch IIAsEnreLD und Roupers (18) betonen, allein von der Kraft der
systolischen Contractionen ab, secundäre Momente kommen dabei noch
nicht in Betracht. Das Ausgangsniveau, d. h. der arterielle Mitteldruck
kommt dabei weniger in Frage, als das Druckmaximum, welches
unmittelbar nach der Compression erreicht wird. Am wenigsten sagt uns
die Drucksteigerung selbst, d. h. die Differenz zwischen dem Druck
vor und nach der Compression; denn je höher der Mitteldruck ist,
umso weniger fehlt noch bis zur physiologischen Grenze der Herzkraft;
die Drucksteigerung ist also hier geringer als bei einem Herzen, das

gegen niederen Mitteldruck arbeitet und doch werden wir nicht sagen

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHQSPHORVERGIFTUNG 361

können, dass das erstere Herz weniger kräftig sei als das letztere.

Maassgebend ist für uns vielmehr das Druckmaximum, d. h. der
höchste Druck, der unter den gegebenen Bedingungen erreicht werden kann.
Wir können ohne weiteres sagen, dass ein Herz, welches sich noch zu

contrahirten vermag, wenn auf seiner Innenfläche ein Druck von

200 mm. Hg lastet, — oder welches ein Druck von 200 mm. Hg
aufzubringen vermag — kräftiger ist, als ein anderes, welches nur

einen Druck von 120 mm. Hg bewältigt. Dabei ist allerdings zu berück-
sichtigen, dass selbst die hohe Aortencompression nicht die maximale
Aufgabe für das Ilerz bedeutet; denn sowohl die Injection von Neben-
nierenextract, als auch die Klemmung der Hirnarterien führen zu Druck-
steigerungen, welche die nach Aortencompression zu beobachtenden
Druckhöhe selbst um 40-50 mm. Hg überragen können, eine Differenz,
welche bei hohem Druck als sehr bedeutend bezeichnet werden muss.
Ja selbst die Erstickung kann uns höhere Werte liefern als die Aorten-
compression.

Bei der Vergleichung disser verschiedenen Eingriffe darf man aber
zwei wesentliche Momente nicht ausser Acht lassen : Nebennierenextract,
Klemmung der Hirnarterien und Erstickung wirken druckerhöhend durch
Contraction der peripheren Gefässe, welche aber naturgemäss nicht
plötzlich einsetzt, sondern innerhalb einiger Secunden zur Einengung des
Stromgebietes führt; dementsprechend schen wir auch, dass die Druck-
Steigerung erst nach 40-50 Sekunden ihr Maximum erreicht. Ganz anders
verhält es sich aber mit der Aortencompression, durch welche mit einem
Schlage die Widerstände enorm gesteigert werden, so dass schon die
nächste Systole des Herzens unverhältnissmässig mehr leisten muss, als
vor der Compression. Das Herz hat also nicht wie nach den erstgenannten
Eingriffen Zeit, sich den rasch wachsenden Widerständen anzupassen,
sondern es muss plötzlich seine ganze Kraft aufwenden um seiner Aufgabe
gerecht zu werden. Dieses Moment is aber gerade für einen Ilohlmuskel
wichtig, bei welchem uns die Ueberdehnung als erstes Zeichen der Insuft-
cienz entgegen tritt.

Ausserdem aber wirken Nebennierenextract, Klemmung der Ilırn-
arterien, und Erstickung nicht allein verengernd auf die peripheren Grfässe,
sondern auch stark stimulirend auf das Herz, und dementsprechend schen
wir auch, dass die maximalen Drucksteigerungen nur wenige Secunden
anhalten; der Druck sinkt vom Maximum meist sofort ab und hält sich
dann längere Zeit auf einer IHöhe, welche den Druckwerth nach Aorten-

compression entspricht.

362 Juzius C. ROTHBERGER

Wir schen daher, dass bei den obengenannten Eingriffen wieder
secundäre Momente eine wichtige Rolle spielen, welche besser vermieden
werden.

Es folgt ja auch nach der Aortencompression den primären jähen
Druckanstieg noch eine allmählige sccundäre Steigerung, welche wahr-
scheinlich der auf die Rückenmarksanämie hin erfolgenden Gefäss-
contraction zuzuschreiben ist. Aber diese secundäre Drucksteigerung
werden wir nicht berücksichtigen, wenn wir über die Kraft des Herzens
urtheilen.

Wir messen die Herzkraft nach der Druckhöhe, welche nach flôtzlich an-
setzender bedeutender Widerstandserhöhung auftritt. Diese Druckhöhe entspricht
m. E. der Grenze der physiologischen Herzkraft, welche jedoch durch
besonders starke Reize wie z. B. durch Hirnanämie, noch auf wenige
Secunden hinausgerückt werden kann.

Wir schen das am besten, wenn wir versuchen, das Stromgebiet noch
weiter einzuengen, indem wir hohe Aortenligatur mit der Klemmung der
Hirnarterien combiniren. Der Kreislauf scheint nun ad maximum reducıirt.
Die Aorta ist vollständig verschlossen, bis auf die eine Carotis, die zum
Manometer führt; der Kreislauf findet daher nur in den Coronargefässen
des Herzens und der Lungen statt. Wir führen den Versuch in der Weise
aus, dass wir zuerst die Aorta abklemmen; dann pressen wir durch
Verschluss der Hirnarterien das Blut aus den kleinen in die grossen
Gefiisse aus, und wenn wir sicher sein wollen, dass unter dem hohen Druck
im Venensystem kein Blut in die Leber zurückströme, klemmen wir
unmittelbar nach der Aortenligatur auch die vena cava inf. zwischen
Leber und Zwerchfell. Dann sind wohl die Bedingungen fir die
Maximalleistung des Herzens gegeben. Ich will einen derartigen Versuch
anführen :

Kaninchen, 1400 gr., curaresirt; die Klemmung der Aorta hatte den
Druck von 140 auf 165 gesteigert; der Verschluss der Hirnarterien hatte
den Druck wenige Minuten später (bei offener Aorta) von 116 innerhalb
So Secunden auf 176 gehoben, dann hatte die Injection von o,r Ofosu-
prarenin innerhalb go Secunden eine Drucksteigerung von 136 auf 192 Zur
Folge.

Nachdem die anfänglichen Druckverhältnisse wieder eingetreten
waren, wurde die Aortenligatur mit dem Verschluss der Hirnarterien
combinirt :

Druck 120; Ligatur der Aorta, Druck 158; nach 35 Secunden 168.

Druck 150; Verschluss der Hirnarterien, Druck nach 13 Sec, 172.

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 363

Der Druck sinkt jedoch bald auf 160 (Druckhöhe nach der ersten
Aortaligatur 165, nach der zweiten 158).

Die Klemmung der vena cava über der Leber bewirkt noch eine
minimale Hebung des Druckes, welcher aber trotzdem nach ı Minute auf
150 absinkt.

Wir ersehen aus diesem Versuche, dass die Klemmung der Hirn-
arterien bei ligirter Aorta den Druck nur für wenige Secunden und nur um
wenige mm. Hg zu heben imstande war. Manchmal bleibt auch diese
Steigerung aus, während wieder in anderen Fällen, die Aortenligatur bei
verschlossenen Hirnarterien noch einen mächtigen Druckanstieg aufbringt.
Die Wirkung des Verschlusses der Hirnarterien hängt eben vom Zustande
des Centralnervensystems ab.

Bekanntlich folgt immer nach der Compression der Aorta cine gewisse
Dilatation des rechten und des linken Herzens, welches sich dem erhöhten
Druck gegenüber nicht ganz entleert, was sich ja auch im Ansteigen des
Vorhofdruckes documentirt. Je grösser die im Herzen bei der Systole
zurückbleibende Blutmenge ist, umsoweniger Blut wird in die Aorta
getrieben werden; der Druck wird also nicht so hoch steigen, wie bei
einem Herzen, dass sich vollständiger contrahirt. Das heisst mit anderen
Worten : Das nach der Klemmung der Aorta erreichte Druckmaximum st
abhängig von dem Verhältnis der Dehnbarkeit des Herzens zu seiner Contractions-
fähigkeit, es ist ein directer Ausdruck der H erzkraft.

Bei der Beurtheilung des Einflusses, welchen ein Eingriff in den
Organismus auf das Herz ausübt, werden wir jedoch in Anbetracht der
grossen individuellen Schwankungen nur grössere Versuchsreihen mit cinander
vergleichen können. Ergicbt sich dann constant eine Herabsetzung des
Druckmaximums beim pathologischen Thier, so können wir ohneweiteres

einen Schluss ziehen auf die das Herz schädigende Wirkung unseres
Eingriffes.

Bevor ich zur Besprechung meiner eigenen Versuchsergebnisse
übergehe, will ich noch einige Punkte aus der Arbeit von FIASENFELD und
Fenyvessy erwähnen, mit welchen ich mich nicht einverstanden erklären
kann.

Die Verfasser beginnen mit der Angabe, dass sie ihren Kaninchen
4—ıo mgr. Phosphor mit der Schlundsonde einvcrleibt haben. Leider
fehlt hier die Gewichtsangabe der Thiere und die Angabe der jedem
einzelnen verabreichten Giftdosis. Wenn wir auch H. Meyer (2) recht

geben miissen, wenn er sagt, cine genaue Dosirung sei sowohl bei der

364 Junius C. ROTHBERGER

subcutanen als auch bei der intestinalen Verabreichung des Phosphors
wegen der unberechenbaren Zufälliskeiten illusorisch, so ist die Angabe
des Verhältnisses der Giftdosis zum Körpergewicht doch nothwendig, denn
es ist doch cin Unterschied, ob man ein Kaninchen von 700 gr. oder eines
von 2500 gr. mit einer gegebenen Dosis vergiftet, u. z. umsomehr als die
Kaninchen kein Gift durch Erbrechen wieder verlieren. Ich habe daher
das Thiergewicht, die Giftdosis, das zwischen Vergiftung und Versuch
absclaufene Zeitintervall und den anatomischen Befund des Herzens,
der Leber und der Nieren, in cine Tabelle zusammengefasst, welche nur
den Zweck der grösseren Ucbersicht hat, aber nicht beansprucht eine
präcise Vorstellung quantitativer Verhältnisse zu geben.

Ucber die Angabe der Verfasser, es sei ihnen durch Verabreichung
kleiner Dosen gelungen die von H. Meyer beobachtete, den Kreislauf so
frühzeitig schwächende Wirkung des Phosphors zu vermeiden, habe ich
mich bereits oben ausgesprochen.

Zu meinen Versuchen habe ich Kaninchen und Hunde verwendet.
Herz, Leber und Nieren aller vergifteter Thiere wurden nach vorher-
gehender Fixirung in r °/o Osmiumsäure oder starker FLEMMING'scher
Lösung histologisch untersucht, da es mir wichtig erschien, über den Grad
der mit bestimmten Dosen erreichbaren Verfettung Aufschluss zu erhalten.
Von jedem Herzen wurden Stücke aus der Wand des rechten und linken
Ventrikels, sowie Theile der beiderseitigen Papillarmuskel untersucht.

21 Kaninchen wurden zur Controle ohne vorangehende Vergiftung
der Operation unterzogen, eine Vorsichtsmassregel, die umso cher geboten
schien, als die Kaninchen bekanntlich cin schr unregelmässiges Versuchs-
materiale darstellen.

Von den 7 Hunden waren 4 mit Phosphor vergiftet worden; von
diesen starb einer vor, ein andrer während der Operation, an den übrigen
wurde neben dem Druck in der Carotis auch der Druck im linken Vorhof
nach v. Bascır gemessen. Die im Anfang gemachten Versuche an Hunden
habe ich aber aufgegeben als ich erkannte, dass Phosphorvergiftung und
Aortencompression zur Lüsung der vorliegenden Frage ganz ungenügende
Methoden seien; ich habe mich dann auf die Nachprüfung der Befunde
von HasexreLp und Fexvvessy beschränkt, und dementsprechend auch
die Fragestellung anders formulırt.

Die Vergiftung wurde z. Th. durch Verabreichung per os, z. Th.
durch subcutane Injection von 10, Phosphorül ausgeführt; die subcutane
Injection ist jedoch viel weniger wirksam als die Verabreichung per os;

denn mässige Verfettung erzielt man per os bei Dosen von 3—7 mgr. pro

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 365

Kilogramm Kaninchen, subeutan erst bei 9—15 mgr. Auch dic intraperi-
toneale Injection habe ich einige Male angewendet. Die subcutane
Injection wurde an allen Thieren an derselben durch Abschneiden der
Haare kenntlich gemachten Stelle (an der Rückseite der Thorax neben der
Wirbelsäule) ausgeführt. Die Untersuchung der Injectionsstelle nach dem
Tode des Thieres ergab ausnahmslos Fehlen entzündlicher Erscheinungen.
In einigen Fällen war 24 Stunden nach der Injection an der betreffenden
Stelle noch deutlicher Phosphorgeruch bemerkbar.

Die intraperitoncale Injection scheint keine besonderen Vortheile zu
bieten.

ANATOMISCHES.

Ich muss auf Grund meiner Befunde an vergifteten Kaninchen mit
IEntschiedenheit der Angabe von HasenrerDn und FENNYVEssY entgcgen-
treten, dass durch Vergiftung mit den von ihnen angegebenen Dosen
Verfettungen entstehen « bis zu den extremsten Graden,... wie wir sie in der
menschlichen Pathologie kaum jemals zu schen bekommen. » Ich habe mit der
von HaseNFELD und Frenyvessy angegebenen Maximaldosis von 10 mer.
und mit grösseren und kleineren Dosen gearbeit, aber doch auffallend
wenig hochgradige Verfettungen erhalten, nämlich 3 unter 33 Kaninchen.
In der weitaus überwiegenden Zahl der mikroskopischen Untersuchungen
war die Verfettung wohl deutlich aber doch durchaus mässig, fast ebenso
oft aber habe ich überhaupt von Degeneration nichts entdecken können.
Als hochgradig bezeichne ich die Degeneration dann, wenn sich in den
Muskelfasern zahlreiche grössere Fetttropfen zeigen, und die Querstreifung
nicht mehr sichtbar ist. Aber auch dann war die Verfettung bei weiten
nicht so bedeutend, wie beim menschlichen Phosphorheizen, deren ich
Mehrere ad hoc untersucht habe, welch: ich der Güte des Ilerrn Prof. PAL
verdanke, dem ich an dieser Stelle meinen herzlichsten Dank ausspreche.

An diesen Herzen, weiche schon makroskopisch die Zeichen der
höchsten Degeneration zeigten, war in der That eine enorme Verfettung
eingetreten, die Muskelfasern waren von grösseren und kleineren Fetttropfen
derart übersät, dass man kaum normales Protoplasma schen konnte. Bei
den Verfettungen, welche ich als hochgradig bezeichnet habe, überwog
immer noch das normale Protoplasma und das Verhältnis zwischen
normalem und degenerirtem Protoplasma ist cben, wie KkEur(31)
hervorhebt, das wesentliche Moment bei der Beurtheilung der Funktions-
fähigkeit eines degencrirten Gewebes. Ich kann daher die folgende Angabe
von Hasexrerp und Fisxyvessy durchaus nicht bestätigen : « Bei

hochgradiger Verfettung waren manche Muskelfasern mit grösseren

366 Junius C. ROTHBERGER

Fetttrôpfchen buchstäblich vollgestopft, so dass von der contractilen
Substanz kaum etwas zu schen war. Die Fasern sahen aus wie mit Fetttrüpfchen
ausgefüllte Schläuche. »

Wenn nun weiter IIASENFELD und Fenyvessy angeben « Herz, Leber
und Respirationsmuskeln seien wachsgelb gewesen », so dürfte hier wohl
auch die gleichzeitig durch die Anämie bedingte Verfärbung der Gewebe
sich geltend gemacht haben, die Möglichkeit der Verwechslung der Anämie
mit geringgradiger Verfettung dürfte besonders für die durch die Com-
pression der Aorta aus dem Kreislauf ausgeschalteten Bauchorgane nicht
von der Hand zu weisen sein. Auch Krenı. (1) macht auf diesen Irrthum
aufwerksam : « So giebt z. B. der blutarme Herzmuskel oft ein Bild,
welches dem des verfetteten vollkommen gleicht; und wenn gar Anämie
und diffuse fettige Degeneration zu gleicher Zeit vorhanden sind, so
schwankt man häufig, ob die eigenthümliche Färbung des Muskels mehr
auf Anämie oder auf Verfettung zurückzuführen ist. » Das graugelbe
Herzfleisch macht oft den Eindruck der höchsten Verfettung, doch belchr:
die mikroskopische Untersuchung, dass die Degeneration durchaus nicht
hochgradig ist.

Ich möchte daher geradezu das Gegentheil von dem behaupten, was
HasenrEeLD und Fenyvessy angeben, nämlich, dass so extreme Grade der
Verfeltung wie sie beim Menschen vorkommen, beim Kaninchen experimentell nicht
zu erzeugen sind, wenigstens nicht mit den von den genannten Verfassern angegebenen
Methoden.

Abgeschen davon aber, dass uns die Phosphorvergiftung keine extreme
Verfettung des Kaninchenherzens erzeugt, haftet ihrer Verwendung als
Methode noch ein weiterer Ücbelstand an, nämlich ihre Unzuverlässigkeit.

Wie aus der am Schlusse dieser Arbeit befindlichen Tabelle hervor-
echt, besteht nämlich durchaus kein Paralleliısmus zwischen der Grösse
det verabreichten Phosphordosis, und dem Grade der am Herzen gefun-
denen Verfettung, eine Thatsache, welche auch HASENFELD und FENYVESSY
erwähnen. Umso nothwendiger erscheint es daher, in jedem einzelnen
Falle das Herz histologisch zu untersuchen, denn der anatomische
Befund allein ermöglicht es uns, die Erklärung für etwaige Abweichungen
vom ewöhnlichen Versuchsvcrlauf zu finden.

Wenige Beispiele mögen genügen, um den Mangel eines Abhängig-
keitsverhältnisses des Verfettungsgrades von der Giftdosis darzuthun :
Die Kaninchen 40, 45 und 52 waren mit 10—15 mgr. Phosphor vergiftet
worden und kamen erst 5—7 Tage nachher zum Versuch; trotzdem war

am Herzen 52 keine Spur ven Verfetlung su seen, die Querstreifung war

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 367

überall deutlich erhalten, dagegen waren Leber und Nieren hochgradig
degenerirt. Hier wie ın allen andern Fällen wurden aus den Organen
diejenigen Partien einer histologischen Untersuchung unterworfen, welche
der Verfettung am meisten verdächtig schienen. Das Thier 40 hatte die
Maximaldosis von H. u. F. erhalten und hatte 7 Tage gelebt; die mikros-
kopische Untersuchung ergab gleichwohl nur mässige Verfettung des
Herzens und der Leber. Zwei andere Thiere (13 und 16) waren gleichfalls
mit der Maximaldosis per os vergiftet worden und zeigten gleichwohl keine
Verfettung des Herzens. Der Einwand, dass die Zeit von 48 Stunden zu
kurz gewesen sci, um das Zustandekommen einer hochgradigen Verfettung
zu ermöglichen, wird durch den Befund beim Thier 60 entkräftet, welches
48 Stunden nach Vergiftung mit der Hälfte der Maximaldosis eine hoch-
gradige Fettdegeneration der Herzmuskcelfasern aufwies.

Die Aufstellung von Hypothesen, welche uns diese, scheinbar jeder
Regelmässigkeit entbehrenden Verhältnisse erklären sollen, halte ich für
völlig überflüssig. Dass nicht, wie H. u. F. glauben, die verschiedene
Füllung des Darmkanals die Schuld trage, bewcist der Umstand, dass man
bei der subcutanen Injection auch nicht besser daran ist. Es ist cben eine
den Experimentatoren und Bakteriologen wohlbekannte Thatsache, dass
Kaninchen sich zu toxikologischen Untersuchungen schlecht eignen.
Dieser Umstand muss aber besonders dann schwer ins Gewicht fallen,
wenn es sich darum handelt, die Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit

eines einzelnen Organes durch ein Gift zu studiren.

V'ERSUCHSANORDNUNG.

In einem Punkte weicht meine Versuchsanordnung von der Hasen-
FELD's und Tenvvessy's ab. Ich habe nämlich nicht die Aorta descendens
über das Zwerschfell ligirt, sondern den Aortenbogen zwischen dem
Truncus brachiocephalicus und der subclavia sinistra. Die Operations-
methode ist diesclbe wie bei der von KussmauL und TENNER angegebenen
Abbindung der Hirnarterieen.

HASENFELD und FENYvEssY mussten 6-7 Rippen(!) doppelt abbinden
und zwischen den Ligaturen durchschneiden, um die Aorta über dem
Zwerchfell comprimiren zu kénnen. HWasexreip hat auch in seiner Arbeit
mit Rompere diesen umstindlichen Operationsmodus gewählt, während
es doch bei weitem einfacher ist, einen Intercostalraum zu eröffnen,
wodurch man genügend Raum gewinnt, um die Ligatur ausführen zu
können.

Die hohe Ligatur schien mir jedoch mehrere wesentliche Vortheile zu

368 Jurres C. ROTHBERGER

gewähren. Vor allem wurde durch die weitere Einschränkung des offen-
bleibenden Stromgebicts die Aufgabe für das Herz gesteigert und zugleich
eine Fehlerquelle geringer gemacht, welche in dem störenden Einfluss der
degenerirten Gefässe liegt. Durch die hohe Ligatur waren ja noch die cine
subclavia und die Intercostalarterien ausgeschaltet. Der Hauptvortheil der
hohen Ligatur lag jedoch darin, dass ich an nicht curaresirten Thieren
arbeiten konnte. Die Verwendung des Curare, welches ein Gemenge noch
ziemlich unbekannter Substanzen darstellt, kann die Vorgänge am Kreis.
laufsapparat in sehr störender Weise beeinflussen; so hatte unser, von
Merck bezogenes Präparat, die Eigenschaft, den Blutdruck zu erhöhen;
auch war ein die Kreislaufsorgane schädigender Einfluss nicht zu
verkennen, welche auch aus der folgenden Tabelle entnommen werden

kann, welcher Durchschnittszahlen von nicht vergifteten Thieren zugrunde

liegen :
nicht curaresirt curaresirt
Mitieldruck: 2% « «2 = a 2 a HK & & « 124 136
Maximaldruck nach der Compression . . . . . 166 150
Drucksteigerung: « = = 2 = a à à à à à 42 17
Der Mitteldruck wurde wieder erreicht nach Minuten 20 4 1/2
Tod nach Minuten . . . . . . . . . n 55 19

Zwei nicht curaresirte Thiere, welche 2 Stunden nach der Ligatur
der Aorta getödtet wurden, sind bei der Berechnung dieser Mittelzahlen
nicht in Betracht gezogen worden. Die Curaresirung war schwach, zur
Immobilisirung cben hinreichend.

Da nun unser Curare den Blutdruck steigert, welcher durch die
Phosphorvergiftung gegen die Norm herabgesetzt worden war, so haben
wir zwei in dem Grade ihrer Wirksamkeit unberechenbare, in entgegen-
gesctztem Sinne wirkende Einflüsse vor uns, welche die wichtige Beur-
theilung der Phosphorwirkung sehr hindern müssen ; nicht besser steht es
natürlich mit den den Blutdruck herabsetzenden Curaresorten.

Aber auch noch aus einem andern Grunde muss uns die Vermeidung
der Curaresirung im Interesse der Reinheit des Versuches als wünschens-
werth erscheinen. Die Curaresirung erfordert künstliche Athmung und
durch diese werden Verhältnisse geschaffen, welche eine grössere Leistungs
fähigkeit des Terzens vortäuschen können, als ihm bei normaler Athmung
zukäme.

Ist der linke Ventrikel der durch die Compression der Aorta bedeutend
gesteigerten Aufgabe nicht gewachsen, so erlahmt er, während der rechte,
dessen Arbeit viel geringer ist, noch fortschlägt; die Folge dieser

Incongruenz in der Arbeit der beiden Ventrikel ist eine Stauung im kleinen

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 369

Kreislauf. Wir können auch mit Sicherheit annehmen, dass die blutüber-
füllte Lunge weniger gut athmet als die normale. Uebrigens hat Gross-
MANN (22) gezeigt, dass Aortencompression die sofortige Verkleinerung
der Athemexcursionen zur Folge hat(1), Die allmiihlig eintretende Kohlen-
siure-Ueberladung des Blutes wird dann natürlich auch schr ungünstig
auf das Herz wirken und so kommt es unter weiterer Stromverlangsamung
im kleinen Kreislauf zur Ausbildung des Lungenödems. Es ist nun ohne
weiteres verständlich, dass die künstliche Athmung, bei welcher in voll-
kommenen regelmissiger Weise Luft in die Lungen eingeblasen und
wieder ausgesogen wird, einen günstigen Einfluss auf die Circulation
ausüben wird. Ob dabei mechanische Verhältnisse die Hauptrolle spielen
oder der Umstand, dass es nicht so leicht zu einer Sauerstoffverarmung
des Blutes kommt, mag dahin gestellt bleiben. Jedenfalls wirkt die nach
der Curaresirung durchgeführte künstliche Athmung dem Eintritt eines
tödtlichen Lungınödems entgegen; ich will die Frage nicht erörtern,
inwieweit die Aortencompression als solche imstande ist, Lungenödem zu
erzeugen.

Ich habe bei 7 nicht curaresierten Thieren nach der Klemmung der
Aorta 4 mal Toddurch Lungenödem beobachtet, dagegen bei 6 curaresirten
nur einmal. Der Eintritt von Lungenödem nach Aortencompression ist
ein wichtiger Indicator für die Kraft des linken Ventrikels und wir werden
ihn nicht vermissen wollen.

Die Druckwerthe, welche ich nach der Aortencompression beobachtet
habe, sınd natürlich mit dem von ITAsENnFELD und FExyvEssy nicht direct
zu vergleichen, da verschiedene Versuchsbedingungen vorliegen. Doch
wird das Verhältnis von gesunden und kranken Hocrzen dasselbe sein
müssen.

Ich kann mich bezüglich der oft geschilderten Erscheinungen, welche
am Kreislaufapparate nach der Compression der Aorta eintreten, kurz
fassen. Sofort nach dem Verschluss der Aorta steigt unter lebhafter Unruhe
des Thieres der arteriellen Druck um ein bedeutendes, doch erreicht er
seinen höchsten Punkt erst etwas später. |

Die Höhe der primären Drucksteigerung ist auch bei gleichen

(1) Ich habe bei einem normalen Kaninchen (51) die Veränderung der Athmung
nach der hohen Aortenligatur beobachtet. Sofort nach der Ligatur verkleinerten sich die
Athemexcursionen und zugleich steigerte sich die Athemfrequenz von 20 auf 25 in ı5",
um Jann wieder rasch abzunchmen. 6 1/2 Minuten nach der Ligatur betrug die Frequenz
nur mehr 8, zugleich erfolgte plötzlicher Druckabfall unter Vaguspulsen. Das Thier

wurde «durch künstliche Athmung gerettet.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII, 28

370 Junius C. RoTHBERGER

Versuchsbedingungen sehr verschieden, und somit bestätigt sich wieder
die auch von HasENFELD und Romperc (18) hervorgehobene Thatsache,
dass die EFlerzkraft der Kaninchen individuell sehr verschieden sei. So
schwankt bei normalen nicht curaresirten Kaninchen, der Mitteldruck
zwischen 102 und 142, der Maximaldruck zwischen 138 und 202, die
Drucksteigerungen zwischen 26 und 68.

Auch die Zeit, nach welcher die Druckcurve ihren höchsten Punkt
erreicht, ist sehr verschieden ; sie schwankt bei normalen, nicht curaresirten
Kaninchen zwischen 30 Secunden und 5 ı/2 Minuten. Bei 3 normalen
Thieren war überhaupt keine secundäre Drucksteigerung eingetreten, bei
einem auf die Compression sofortiger Druckabfall gefolgt.

Von dem höchsten Punkt beginnt der Druck wieder zu sinken und
erreicht sein Anfangsnivcau nach 5 bis 38 Minuten. Auch diese Zahlen,
welche sich wieder auf normale, nicht curaresirte Thiere bezichen,
beweisen die grosse Verschiedenheit in den einzelnen Fällen. Das frühe
Absinken des Drucks ist meist ein Zeichen der Herzinsufficienz, und ist
bald vom Tode durch Lungenödem gefolgt (ro bis 16 Minuten nach der
Aortencompression). Andernfalls sinkt der Druck weiter, noch etwas unter
den Anfangswerth, und kann sich schr lange Zeit annähernd auf derselben
Höhe erhalten. Zwei nicht curarcsirte Kaninchen habe ich 2 1/4 Stunden
nach der Aortencompression getödtet. Dieses lange Ausdauern des Herzens
bei ligirter Aorta spricht, wie ich schon oben hervorgehoben habe, gegen
die Annahme, dass das Sinken des Drucks immer auf Herzinsufficienz
zurückzuführen sei. Wenn wirklich Herzschwäche eintritt, erfolgt meist
wenige Minuten nach dem Beginn des Absinkens der Tod.

Vergleichen wir nun die hier angeführten Zahlen mit denjenigen,
welche wir unter gleichen Versuchsbedingungen bei Phosphorthieren
erhalten, so ergicbt sich folgendes :

Der arterielle Mitteldruck ıst bei den mit Phosphor vergifteten Thieren
im allgemeinen gegen die Norm herabgesetzt : Er schwankt zwischen
30 und 127 bei den vergifteten(1), zwischen 102 und 142 bei den normalen
Thieren. Dass für diese Herabsetzung des Druckes aber nicht das Herz
verantwortlich gemacht werden kann, wird dadurch bewiesen, dass nach

der Aortenklemmung noch beträchtliche Drucksteigerungen erzielt wurden.

(1) Diese und die folgenden Zahlen bezichen sich auf Thiere, bei denen die
mikroskopische Untersuchung des Herzens unzweifelhaft Fettdegencration nachgewiesen
hatte; Phosphorthiere, bei denen keine Herzverfettung gefunden wurde, sind hier nicht

berücksichtigt.

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 371

Im allgemeinem sind aber die Druckmaxima bei den Phosphorthieren
bedeutend niedriger als bei den normalen. Sie schwanken bei den
vergifteten Thieren zwischen 60 und 152, bei den normalen zwischen
138 und 202. In Durchschnittszahlen berechnet, ergiebt sich das Verhältnis
von 132: 171. H. und F. haben bei Thieren, welche hochgradige Herz-
verfettung aufwiesen, Druckmaxima zwischen 128 und 178 gefunden, das
gibe den Durschschnitt (aus g Zahlen) von 150. Die hohe Aortenklemmung
bedeutet nun aber eine weitaus grössere Aufgabe für das Herz, als die Klemmung
im Thorax; trotzdem finden wir bei letzterer die höheren Maximaldruckwerthe,
ein Beweis dass die Differenz zwischen der Kraft der normalen und verfetteten
Herzen umso grösser, die Herabsetzung der Leistungsfähigkeit des kranken
Herzens umso augenscheinlicher wird, je grösser wir die Aufgabe für das
Herz machen.

Das ist aber ein schr wesentlicher Moment, denn der Fehlschluss,
dass das verfettete Herz nicht viel weniger kräftig sei als das normale,
erklärt sich eben daraus, dass die Aufgabe noch zu weit von der physiolo-
gischen Grenze der Leistungsfähigkeit entfernt war.

Bei der hohen Ligatur ist aber die Herabsetzung des Druckmaximums
wohl eine bedeutende zu nennen. Ich sctze, der grösseren Uebersichtlich-
keit halber, einige der betreffenden Zahlen hieher.

| NOKMALE HERZEN VERFETTETE HERZEN

Mitteldruck |Druckmaximum à Mitteldruck =| Druckmaximum
19 164 188 10 30 60
35 136 176 38 102 152
36 142 202 40 90 126
37 102 138 45 12 . 145
41 III 142 47 95 150
45 112 | 150 53 95 150
49 114 171 57 98 142

Während uns also die Betrachtung einer etwas grösseren Versuchs-
reihe deutlich dieSchwächung der Herzkraft durch die Phosphorvergiftung
zeigt, so können wir doch im einzelnen Fall aus den Versuchszahlen nicht
schliessen, ob die Herzkraft des Thieres durch die Vergiftung gelitten hat
oder nicht. Ausserdem steht das Versuchsergebnis nicht immer im
Einklang mit dem anatomischen Befund. Einige Beispiele mögen dafür
angeführt werden.

Die Versuchsthiere 32 und 38 sind vortreflliche Vergleichsobjecte. Sie
sind beide annähernd gleich schwer, sind mit der gleichen Phosphordosis
vergiftet worden, kamen nach derselben Zeit zum Versuch und wurden

bei demselben nicht curaresirt; trotzdem zeigt die anatomische Unter-

372 Jurus C. RoTHBERGER

suchung, das 32 cin normales, 38 dagegen ein hochgradig verfettetes
Herz hatte (Tabelle A).

Vergleichen wir die Thiere 42 und 47 : sie haben annähernd gleiches
Gewicht, kamen nach derselben Zeit zum Versuch und wurden bei
demselben nicht curaresirt. Obwohl nun 47 eine 3 mal grössere Giftdosis
bekommen hatte, als 42 und obwohl das Herz des Thieres 47 hochgradig
verfettet gefunden wurde, während das lIerz von 42 normal geblieben war,
zeigt doch das scheinbar so schwer kranke Herz viel höhere Druck werthe
als das normale (Tabelle B).

Nun noch einen Vergleich in anderer Richtung. Wir vergleichen die
Thiere 42 und 57. War früher die Giftdosis wesentlich verschieden, so ist
es hier das Zeitintervall zwischen der Vergiftung und dem Versuch.
57 kam nach 6 Tagen zum Versuch, 42 schon nach 3 Tagen. Die histolo-
gische Untersuchung zeigte bei 57 hochgradige Verfettung. Trotzdem
lieferte es höhere Druckwerthe als das normale Herz von 42 (Tabelle B).

Diese Vergleiche scheinen nun alles umzustossen, was ich früher über
den Werth des Druckmaximum gesagt habe; in der That zeigen sie, dass man
aus einem einzelnen Versuch keinen Schluss sichen darf, sondern immer nur gross:
Versuchsreihen beurthetlen muss. Denn schon unter normalen Verhältnissen
sind die Schwankungen der Herzkraft bei verschiedenen Thieren so grosse,
dass man nach Eintritt der Verfettung nie weiss, wie stark das Herz vor
der Vergiftung war; betraf die Verfettung ein schr kräftiges Ilerz, so
kann es nun noch immer mehr leisten als cin normales, aber an sich
schwaches Herz.

Wenn wir nun weiter an der Iland von Durchschnittszahlen finden,
dass die Zeit, während welcher der Druck über den Ausgangsniveau
erhalten wird, bei den vergifteten Thieren länger ist als bei den normalen,
so erklärt sich diese paradoxe Thatsache zum Theil daraus, das bei den
ersteren der Druck auch nach der Aortencompression nicdriger ist als bet
den normalen, andrerseits sind aber auch hier die Schwankungen bei
gleichen Versuchsbedingungen enorme. Sie betragen 2—38 Mm. be
normalen, 2—66 Mm. bei vergifteten Thieren. Hier dürfte man nur aus
sehr grossen Versuchsreihen Durchschnittszahlen berechnen, aber dazu
ermuthigen eben die falschen Methoden keineswegs.

Dass dem Umstande, dass auch vergifteten Thicre lange mit ligirter
Aorta leben können, keine Beweiskraft für die Leistungsfähigkeit des
Herzens zukommt, habe ich bereits früher hervorgehoben. Zwei Phosphor-
thierce hielten die Ligatur länger als 2 Stunden aus.

Lungenöden trat 4 mal auf unter 7 nicht curaresirten normalen

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPIHORVERGIFTUNG 373

und 4 mal unter g nicht curaresirten Phosphorthieren. Eine Erklärung
für die paradoxe Thatsache, dass das Lungenödem percentuell häufiger
bei den normalen Thieren eintritt, vermag ich nicht anzugeben;
es müsste sich auch noch erweisen, ob das Verhältniss bei grösseren
Versuchsreihen dasselbe bleibt. Das I.ungenöden tritt cin bei folgendem

Maximaldruck :

NORMAL VERGIFTET
Nr Maximaldruck Ne | Maximaldruck
41 | 144 2 104
39 162 40 126
49 182 45 145
56 202 47 | 150

Auch hier wicder sehen wir die Werthe des Maximaldruckes der

vergifteten Thiere gegen die der normalen bedeutend herabgesetzt.

Bei der Würdigung der Unterschiede in den Kreislaufsverhältnissen
der mit Phosphor vergifteten Thiere gegen die der normalen, werden wir
vor allem die Herabsetzung sämmtlicher Druckwerthe ins Auge fassen
müssen.

\Venn auch die Herabsetzung des Mitteldruckes vor der Compression
der Aorta zum Theil gewiss auf Gefässveränderungen beruht, so werden
wir für die Herabsetzung des Maximaldruckes wohl das Herz in erster
Linie verantwortlich machen müssen, da nach der hohen Aortenligatur
der weitaus grösste Theil der Gefässe ausgeschaltet ist. In dieser Herabsetzung
des Maximaldruckes aber | ieot, wie ich oben aus einander zu selsen mich bemüht habe,
ein untrügliches Zeichen der Schädigung der Herzkraft. Dass diese letztere nicht
deutlicher zum Ausdruck kommt, dass vor allem kein Parallclismus bestcht
zwischen Herzveränderung und Herzleistung, das ist vorderhand
unerklärlich. Vielleicht liegt der Grund in uns derzeit noch unbekannten
Wirkungen des Phosphors auf das Centralnervensystem.

HASENFELD und Fenyvessy sprechen sich nicht klar darüber aus,
ob sie das Bestehen von Gefässveränderungen bei der Phosphorvergiftung
annehmen, oder nicht. Während sie (p. 6 des Separatabdrucks) noch
behaupten, « die den Kreislauf so frühzeitig schwächende Wirkung des
Phosphors vermieden » zu haben, gestehen sie (p. 20) zu, dass die
Elasticität und Contractionsfähigkeit der Gefässe gelitten habe und
nehmen gleich darauf (p. 21) an, « dass die etwas geringeren Blutdruck-
steigerungen ihre Begründung in den Gefässveränderungen, nicht in
einer verminderten Leistungsfähigkeit des verfetteten Herzmuskels finden. »

374 Juzius C. ROTHBERGER

Die Beobachtung, dass bei vergifteten Thieren der Druck nach Lösung
einer langdauernden Aortencompression sich vom paralvtischen Stand
nicht mehr erheben könne, kann ich wohl bestätigen, und sie würde sehr
zu Gunsten der Annahme hochgradiger Gefässveränderungen sprechen;
doch kann man derselbe auch bei nicht vergifteten Thieren finden. Auch
S. MEYER (17) bezeichnet die Lösung einer langdauernden Aortencom-
pression als einen « irreparablen » Eingriff in den Organismus des
Kaninchens.

Eine andere Beobachtung schien jedoch für die Beurtheilung des
Zustandes der Gefässe werthvoll zu sein. Es kommt nämlich, wie u. A.,
S. MEvER (17) und Knorr beobachteten, nach Lösung einer kurzdauernden
Klemmung der Aorta vor, dass der jäh abfallende Druck sich sofort
wieder zu einer Höhe erhebt, die sogar die während der Klemmung
bestehenden \Verthe übersteigt. Dieses Phänomen tritt aber nur dann ein,
wenn im Moment der Lösung wirklich das ganze Lumen der Aorta frei
wird, und der Druck plötzlich absinkt. Entgegen der Angabe Kxorıt’s
ist diese Erscheinung auch bei undurchschnittenem Rückenmarck zu
beobachten. Wir werden wohl mit S. Meyer die Erklärung dieser
Erscheinung darin suchen, dass die Gefässmuskeln, deren Nervenenden
durch die Anämie in einen Zustand erhöhter Erregbarkeit gerathen sind,
durch das plötzlich wieder in die Gefässe einströmende Blut zur Con-
traction gereizt werden, und dadurch den Druck umso höher heben, je
energischer die Contraction ist.

Bei hochgradig veränderten Gefässen werden wir eine so heftige und
prompte Reaction kaum erwarten können. Leider bringen meine Versuche
in dieser Richting keine Aufklärung.

Ich habe das besprochene Phänomen mehrmals beobachtet nach
Compression von 30 Secunden bis 2 Minuten Dauer, unter anderen auch
bei zwei Phosphorthieren, von denen das eine deutliche Verfettung des
Herzens zeigte, während das Herz des andern normal war; beide Thiere

kamen 24 Stunden nach der Vergiftung zum Versuch.

Das so paradoxe Resultat der Untersuchungen vonH.u.F., dass selbst
hochgradige Verfettung des Herzens seine Leistungsfähigkeit nicht
wesentlich beeinflusse, lässt sich demnach dahin richtig stellen, dass
miissige fettige Degeneration des Herzens eine geringe Einbusse an Arbeitskraft sur
Folge hat, welche aber wahrscheinlich noch zum grossen Theile durch die
schon in der Norm auftretenden grossen individuellen Schwankungen
verdeckt wird. Dabei ist aber nochmals zu betonen, dass höchstens die

KREISLAUFSVERHÄLTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG 375

primäre Drucksteigerung nach der Aortencompression als Maass der
Herzarbeit angesehen werden kann.

Mit der Uebertragung der Resultate derartiger Versuche auf die
menschliche Pathologie wird man natürlich sehr vorsichtig sein müssen.

Dass ein mässig verfettetes Herz wohl imstande ist, die normale
Circulation aufrecht zu erhalten, wissen wir aus klinischen Beobachtungen.
Dass ferner die Angabe von HAsENFELD und FEnyvessy, dass « selbst
bedeutende Grade der acuten Verfettung des Herzmuskels, während des
Lebens nicht zu diagnosticiren sind, weil die Verfettung die Funktionen
des Herzens nicht bemerkenswerth beeinflusst », falsch ist, weiss ebenfalls
jeder Kliniker. Die Versuche von H. u. F. schienen diese Angabe
experimentell zu stützen, es war das Ziel meiner Arbeit, die Unzulänglich-
keit der angewendeten Methoden, und die Unrichtigkeit der aus den
Versuchsergebnissen gezogenen Schlüsse darzulegen. Die Frage nach der
Leistungsfähigkeit des fettig degenerirten menschlichen Herzens wird
wohl durch das acute Experiment am Thier und durch so eingreifende
Operationen, wie sie die Compression der Aorta darstellt, nicht zu lösen
sein,

Zum Schlusse obliegt mir noch die angenehme Pflicht, dem
supplirenden Vorstande des Instituts Ilerrn Prof. Dr A. Biepr, für das
Interesse, dass er meiner Arbeit entgegen gebracht hat, meinen herz-

lichsten Dank zu sagen.

Wien, März 1901.

:376 JuLivs C. ROTHBERGER

NORMALE KANINCHEN.

Nicht curaresirt

der Losung der Compression tritt der
Tod ein.

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2 55 33 2 3
re x ER #2 gi
No} = 28 PE a SA ANMERKUNGEN
5 ES 25 es a
v = n A n oO
© £ = 9 A
35 | 2900 136 176 40 135 | Getôdtet bei Druck = 55 mm.
36 | 2000 142 202 60 18 t/2 | Lungenödem.
37 | 1300 102 138 36 65
39 | 1500 136 162 26 10 !/2 | Lungenödem.
3 1290 III 144 33 120 | Getödtet, Lungenödem.
49 | 2600 114 182 68 23 | Lungenödem.
51 | 1300 129 160 31 30 | Getodtet.
Curaresirt.
19 | 2000 164 188 24 55 | Schwach curaresirt.
22 | 1500 156 158 2 14
23| 1500 124 sofortiger Abfall |10 1/2
24 | 1850 142 162 20 17
43 | 1350 120 136 16 6 Lungenddem.
48 | 160 112 150 38 12 | Plotzlicher Herzstillstand in Diastole.
NORMALE HUNDE, curaresirt.
B !12000 134 216 82
83 166 83
D ! 4500 122 188 66
116 180 64
105 160 55
80 124 44
58 118 60
36 92 56
G soo 178 248 70 Die letzte Compression wird nach
168 250 82 I Stunde gelöst, worauf der Druck von
170 236 66 54 auf 28 absinkt und Herzstllstand
160 210 50 cintritt, auf neuerliche Compression
108 166 58 der Aorta tritt wieder Puls auf. nach

377

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUNG

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Juzius C. ROTHBERGER

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379

KREISLAUFSVERHALTNISSE BEI DER PHOSPHORVERGIFTUN

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14.
15.
16.

17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.

Junius C. ROTHBERGER

Litteratur.

. Krenr : Archiv f. klin. Medicin, 51, p. 416.

H. Meyer : Archiv f. exp. Path., XIV, p. 313, 1881.

. Litten : Virchow’s Archiv, 70. Band.
. Naunyn : Archiv f. exp. Path., XVIII.

Duccescui : Archives italiennes de biologie, Bd. 31, p. 232, 1899.

Kress : Virchow’s Archiv, Bd. 33, p. 442.

Luxz : Ueber das Verhalten der Elasticität der Arterien bei Vergiftungen mit
Phosphor, Quecksilber und Blei. Inaug.-Dissert., Dorpat, 1892
(unter Thoma).

PAL : Zeitschr. f. Heilkunde, XXI, p. 49, 1900.

» Jahrbuch d. Wiener Krankenanstalten, 1895.
» Wiener klin. Wochenschrift, 1896.
» Ueber Gefässtod. Wiener klin. Rundschau, 1899.

KoserTt : Lehrbuch der Intoxicationen.

Hesster : Vierteljahrschrift f. gerichtl. Medicin, XXXV, p. 248;
XXXVI, p. 10.

HasENnFELD und Fenvvessy : Berl. klin. Wochenschrift, 1899, N® 4.

Fucus : Zeitschrift fiir Heilkunde, 21. Band, p. 1.

Lupwic und Tuiry : Sitzungsberichte der kais. Akademie der
Wissensch. Mathem.-Naturw. Klasse, 49. Bd., II. Abth., 1864.

S. MEYER : Ebenda, 3. Abth., Bd. 79, 1879, p. 87.

ITASENFELD und RomgerG : Archiv f. exp. Path., Bd. 39, p. 333.

HASENFELD : Berl. klin. Wochenschr., 1900, N° 50.

GROSSMANN : Zeitschr. f. klin. Medicin, 27. Bd., p. 189.

Kaupers : Ebenda, 21. Bd., p. 71.

GrossMANN : Ebenda, 16. Bd., p. 161.

TıGERSTEDT : Lehrbuch der Physiologie des Kreislaufs, 1893.

LABORATOIRE DE PHYSIOLOGIE DE LA FACULTÉ DE MÉDECINE
DE MONTPELLIER.

Sur l'hemolyse par les glycosides globulicides, et les conditions de milieu
qui la favorisent ou l’empéchent

PAR

E. ITEDON.

Un certain nombre de corps du groupe des glycosides (comme
solanine, saponine, digitaline, cyclamine) jouissent, comme on sait, de la
propriété de dissoudre a de trés faibles doses, les globules rouges du
sang(1), Leur action extrêmement rapide à la température ordinaire,
s'observe avec la plus grande simplicité lorsqu'on laisse tomber quelques
gouttes de sang dans un tube à essai, contenant le poison dissous dans l’eau
salée physiologique; pour une certaine dose, le sang se laque en quelques
secondes. Or, lorsqu'on étudie par ce procédé la toxicité de ces divers
agents hémolytiques, comparativement dans le sérum sanguin et dans une
solution isotonique de chlorure de sodium, on constate qu'ils sont tous
beaucoup moins toxiques dans le sérum. Si l'on prend comme unité de
mesure toxique la dose nécessaire pour laquer quelques gouttes de sang
dans la solution saline, on peut dire que le sérum protège contre n fois
la dose toxique; ou bien on peut renverser la proposition et dire, en
prenant pour unité de mesure la toxicité dans le sérum, que le poison est

# fois plus toxique dans la solution saline. Quelle que soit la façon de

(1) L'action globulicide de ces poisons a été indiquée par différents auteurs :
KOBERT (saponine), TUFANOW (cyclamine), PERLES (solanine), MAYET (digitaline).

Arcb. intern. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 29

382 | E. Hépox

s'exprimer, il n'en reste pas moins vrai qu'il existe dans le sérum quelque
chose qui empèche le poison d'agir sur le globule a des doses bien supé-
rieures à celles qui laquent le sang instantanément dans les solutions
salines. À quoi doit-on rapporter cette action protectrice du sérum ?

Dans un récent travail paru dans ces Archives(1), J. PouL a signalé
plusieurs faits très intéressants touchant la toxicité de la solanine pour les
globules rouges. Il trouva d’abord que dans le sérum de différentes
espèces animales les globules sanguins résistent à environ 4 fois la dose de
solanine toxique dans l'eau salée. Puis il fut conduit à cette constatation
que le phosphate acide de soude est un corps protecteur très énergique
pour les globules vis-à-vis de la solanine. En effet, dans les solutions de
phosphate de soude monobasique à 1 °, les globules résistaient à 20 fois
la dose toxique de solanine, et en ajoutant ce sel à du sérum, on pouvait
lui conférer un pouvoir protecteur contre 5o—100 fois la dose toxique dans
l’eau salée. Cette action du phosphate de soude monobasique n'avait du
reste rien de spécifique, car elle se montrait aussi pour d’autres sels acides,
comme sulfate acide de sodium. D'autre part, le phosphate acide de soude
n'excrçait aucune action analogue vis-à-vis des autres agents hémolytiques,
comme la saponine, mais il se montrait aussi protecteur contre l’ichtvo-
toxique du sérum d’anguille.

Ces faits, il m'a été facile de les constater; mais quant à la déduction,
que semble en tirer PoxL, à savoir que le sérum tiendrait du phosphate
acide de soude son action protectrice contre la solanine, je ne la crois pas
acceptable. [Il se peut, comme le dit cet auteur, que dans les phénomènes
d'immunisation, à côté du principe de la neutralisation chimique du poison
il y ait encore place pour un facteur physique intervenant comme obstacle
à la pénétration du poison dans la cellule sensible. Mais dans le
sérum, les substances qui jouent ce rôle vis-à-vis du globule ne sont en
aucune facon les sels dissous, mais bien les matières albuminoïdes.
L'action protectrice du phosphate acide de sodium pour les globules contre
la solanine est un cas spécial qui n’a rien de commun avec la mème action
protectrice qu’exerce le sérum contre ce glycoside; les sels acides et d'une
manière générale l'acidité du milieu intervient sculement ici pour modifier
la substance du globule et la rendre moins perméable au poison. Le sérum
agit autrement, et tandis que l'acidité du milicu n’a d'action protectrice

que vis-à-vis de la solanine, les albuminoïdes du sérum protègent d'une

(1) J. Pour : Ueber Blutimmunität. Arch. internat. de Pharmacodynamie et de

Therapie, vol. VIL. p. 1, 1900.

HEMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 383

maniere generale les globules contre tous les glycosides toxiques. C’est ce

qui va ressortir des expériences suivantes (1) :

I. — ACTION PROTECTRICE DU SERUM POUR LES GLOBULES VIS-A-VIS DES
GLYCOSIDES TOXIQUES.

Pour mesurer cette action protectrice du sérum, j’ai employé deux
méthodes différentes. Dans la premiere, j’etablissais comparativement la
dose de substance toxique qu’il était nécessaire d’ajouter d’une part a une
solution physiologique de chlorure de sodium et d'autre part à une
mème quantité de sérum pour laquer en quelques instants une quantité
déterminée de sang. Pour toutes mes expériences j'employais 3 gouttes de
sang pour 10 c.c. de solution saline ou de sérum. Dans la seconde méthode,
après avoir déterminé la solution limite toxique dans l’eau salée, je cherchais
quelle quantité de sérum il fallait y ajouter pour neutraliser l’action toxique.

19 Solanine. — Mes expériences, comme celles de Por, montrèrent que
dans le sérum la dose globulicide de solanine est environ quatre fois plus
grande que dans l’eau salée physiologique. En effet, dans l'eau salée, la
solution limite toxique de solanine (dissoute par acide acétique ou chlor-
hydrique dilué) était 0,002 gr. °/, environ pour les globules de bœuf,
c'est-à-dire que trois gouttes de sang de bœuf dépostes dans 10 c.c. de
cette solution étaient laquées en quelques secondes ct que, pour une
dilution plus grande, la destruction globulaire ne se produisait que plus
lentement ou incomplètement(2). Dans le sérum de bœuf, il fallait élever
la dose de solanine à 0,008 gr. °/o pour détruire les globules (3 gouttes
de sang pour 10 c.c. de sérum); encore cette destruction n’était-elle point
trés rapide.

2° Saponine. — La saponine que j'ai employée, détruisait les globules de

bœuf avec un retard de quelques minutes(3) à la dose de 0,005 gr. p. 100 c.c.

(1) E. HÉDON : Sur l'action globulicide des glycosides et les conditions de milieu qui la
favorisent ou l'empéchent. C. R. Soc. Biologic. Août 1900.

(2) Dans ce que je désigne arbitrairement comme limite toxique, je fais donc
intervenir le facteur temps, et je choisis comme limite la dose de poison capable de
laquer très rapidement trois gouttes de sang dans un volume de 10 c.c. de solution. En
réalité on ne saurait fixer une limite absolue, car les solutions limites étaient capables de
laquer une quantité de sang un peu plus forte que celle qui était employée, et pour des
doses de poison légèrement inférieures à la dose prise comme limite, le laquage se faisait
encore et demandait seulement un peu plus de temps pour s'effectuer.

(3) Avec la saponine, le laquage du sang n'est pas aussi rapide qu'avec la solanine
ou la cyclamine. Il y a toujours, même pour les doses un peu supérieures à la dose

toxique limite, un temps perdu assez long.

384 E. Hépox

dans l'eau salée (3 gouttes de sang pour 10 c.c. de cette solution). Les
globules du chien se montrèrent plus sensibles. 0,004 gr. de saponine pour
100 c.c. cubes d’eau salée suffisait déjà pour les détruire. (Du reste, d'une
manière générale les globules du chien sont plus sensibles aux agents
hémolytiques que ceux des herbivores.) Dans le sérum de bœuf, il fallait
pousser la quantité de saponine à un taux beaucoup plus élevé pour déter-
mincr la globulolyse. A la dose de 0,66 gr. pour 100 c.c., la protection
était complète; 3 gouttes de sang de bœuf dans 10 c.c. d’un tel sérum
saponiné se déposaicnt dans le tube a essai sans laisser diffuser la moindre
quantité d'hémoglobine, même aprés 14 heures. Dans une autre expérience
la protection était aussi complète contre une dose de saponine atteignant
0,08 gr. pour 100 c.c. de sérum. En élevant la proportion a 0,12 %,
le laquage du sang demandait 2 heures pour être complet. Le sérum de
bœuf protége donc les globules du mème animal contre environ 15 à 16 fois
la dose toxique dans l'eau salée.

Cette action protectrice est notablement plus forte pour le sérum de
chien. En cffet, les globules de cet animal résistérent dans un sérum
contenant 0,1 °/o de saponine, soit 25 fois la dose toxique dans l'eau salée.
Dans une autre expérience, ils résistérent à une dose de o,12 gr. de
saponine pour 100 c.c. de sérum, soit 30 fois la dose toxique, et a 0,16 %o
le laquage n'était complet qu'au bout de deux heures.

Par contre, le sérum de lapin possède une action beaucoup moins
efficace. Dans l’eau salée la dilution toxique de saponine pour les globules
de cet animal est d'environ 0,004 gr. °/. Dans le sérum la limite toxique
est déjà atteinte à 0,04 ©. La protection ne s'effectue donc que contre
10 fois au plus la dose toxique.

L'étude de cette action protectrice du sérum contre la saponine au
moyen de la seconde méthode indiquée plus haut, donna les résultats
suivants :

Dans une série de tubes contenant 10 c.c. d'une solution de saponine
dans leau salée physiologique, au titre de 0,008 gr. de saponine pour
100 c.c. d'eau salée (par conséquent, notablement supérieur à la dosc
toxique), on ajoute des quantités progressivement croissantes de sérum de

bœuf, et dans tous trois gouttes de sang de bœuf.

Solution de saponine -|- Sérum de bœuf
à 0,008 gT. p. 100 C.C.
d'eau salée (NaCl 0.9 0/0)
10 C.C. -]- O CcC. Laquage rapide et complet en quelques

minutes.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 385

Solution de saponine — Serum de bœuf
à 0,008 gT. P. 100 C.C.

d'eau salée (NaCl 0,9 0/0)

I0 C.C. -|- O,1 C.C. Laquage graduel plus lent que dans eau
salée pure.

10 C.C. + 0,2 CC, Id.

10 C.C. + 0,3 C.C. La destruction globulaire ne commence
qu'au bout de deux heures.

10 C.C. -|- 0,4 C.C. Protection complète des globules qui se

déposent inaltérés.

Ainsi, il suffit d'ajouter une proportion de 4 °/, de sérum de bœuf à
une solution toxique de saponine pour annuler complètement l'action
globulicide, et cette proportion est encore exagérée, car dans l’exemple
précédent la solution employée était hypertoxique.

3° Cyclamine. — Pour rechercher la limite toxique de ce poison pour les
globules en eau salée, on fit une solution à o,2 0}, gr. Après filtration pour
séparer un résidu insoluble, on constata qu’il suffisait d'ajouter o,r c.c. de
cette solution à 10 c.c. d’eau salée physiologique pour laquer trois gouttes
de sang de bœuf en deux minutes et trois gouttes de sang de chien en
quelques secondes. Avec 0,05 c.c. p. 10 c.c. d’eau salée, les globules de
bœuf résistaient assez longtemps, mais finissaient encore par se détruire,
ceux du chien étaient dissous en cinq minutes. D'après ces essais nous
pouvons admettre comme dilution limite toxique dans l’eau salée, la
solution renfermant 0,001 gr. & 0,002 gr. de cyclamine dans 100 c.c.
d'eau salée.

Or, dans le sérum de bœuf une proportion de 0,04 gr. de cyclamine
pour 100 c.c. de sérum est insuffisante pour détruire les globules du
bœuf, et en élevant la dose à 0,044 gr. le laquage n'est que graduel.
La protection s’effectue donc contre plus de 20 fois la dose toxique dans
l'eau salée.

Dans le sérum de chien, il faut pousser la dose de cyclamine à 0,06 gr.
pour 100 c.c. de serum pour obtenir un laquage lent et tardif des globules
du chien. Au dessous de cette dose, protection complète. Celle-ci s’effuctue
donc contre environ 60 fois la dose toxique dans l’eau salée.

En étudiant cette action protectrice par la seconde méthode, on
constate qu'il suffit d'ajouter à la solution limite toxique dans l’eau salée
(renfermant par conséquent 0,002 gr. de cyclamine p. 100 c.c. d'eau salée)
une proportion de environ 2 % de sérum de bœuf pour annuler l’action

ylobulicide. On a en effet :

386 E. Hénon

Solution de cyclamine + Sérum de bæuf + 3 gouttes sang de bæuf.
ä 0,002 gr. p. Ioo C.C.

d'eau salée

10 C.C. -À- o c.c. Globules laqués en 2 minutes.

10 C.C. A- O,I C.C. Laqués graduellement en deux heures.
10 C.C. -|- 09,2 CC. Proteges presque completement.

10 C.C. -|- 0,3 C.C. Protection complete.

4° Sapotoxine. — Beaucoup moins globulicide que les corps précédents,
la sapotoxine employée ici laquait les globules de bœuf dans l’eau salée à la
dose de o,o1 gr. pour 100 c.c. en deux minutes environ. Dans le sérum de
bœuf la dose devait être beaucoup plus considérable, mais je n’ai pas
determine la limite toxique ; j'ai constaté seulement qu’une dose de 0,06 gr.
pour 100 c.c. de sérum était insuffisante, mais qu'à 0,2 gr. elle amenait un
laquage rapide; la solution limite toxique dans le sérum est donc comprise
entre ces chiffres.

5° Digitaline. — La digitaline que jai employée avait un pouvoir
globulicide considérable(1). Pour les globules de bæuf la solution toxique
était atteinte à la dose de 0,0008 gr. pour 100 c.c. d'eau salée. Dans le sérum
de bœuf une dose de 0,012 gr. pour 100 c.c. était à peine suffisante : le
laquage ne commençait qu'après un retard de six heures. La protection
s’exerçait donc contre 15 fois environ la dose toxique dans l’eau salée.

Ces expériences démontrent par conséquent que tous ces glycosides
globulicides ont une action hémolytique beaucoup moins forte dans le
sérum que dans l’eau salée isotonique. On peut traduire ce fait en disant
que le sérum exerce une action protectrice sur les globules rouges. Cette
action protectrice est plus on moins efficace suivant la nature de ces
substances globulicides, et aussi suivant les sérums; elle se montre
particulièrement intense contre la saponine et la cyclamine, et pour le
sérum de chien.

Les différents sérums, disons-nous, n’ont pas le même pouvoir
protecteur, mais de plus l'expérience montre que les globules d’une espèce
déterminée ne sont pas mieux protégés par leur propre sérum, mais bien
par des sérums étrangers et surtout par des sérums appartenant à des
espèces très éloignées.

(1) C'était une digitaline d'origine allemande. On sait par les travaux de M. MAYET

(Arch. de physiologie normale et pathologique 1883) que toutes les digitalines sont loin
d'avoir le même pouvoir globulicide. Cet auteur trouva notamment que la digitaline
d’HOMOLLE ct QUEVENNE ne possédait pas l'action hémolytique prononcée des digitalines

d'origine allemande (digitalines DE MARKAR et de MERCK).

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 387

II. — ACTION PROTECTRICE DES DIVERS SÉRUMS SUR LES GLOBULES
D'ESPÈCES DIFFÉRENTES.

Le chauffage du sérum à 60—65°C. pendant plusieurs heures et
à plusieurs reprises, ne lui enlève absolument rien de ses qualités protec-
trices, et même il parait y gagner légèrement. Comme à cette température
les propriétés hémolytiques propres des sérums pour les globules d'espèces
différentes sont abolies, il en résulte que les sérums ainsi chauffés peuvent
servir pour étudier comparativement leur action protectrice sur les globules
d'une espèce déterminée.

C'est ainsi que le sérum de bœuf chauffé protège les globules de chien
contre la saponine, la cyclamine, ctc., et inversement le sérum de chien
les globules de bœuf. Cette expérience permet de déterminer lequel de ces
deux sérums est le plus efficace. En voici le résultat pour la saponine.

A) Sérum de bœuf chauffé à 60°C. pendant une heure et globules de chien. —
A la dose de 0,16 gr. de saponine pour 100 c.c. de sérum, le laquage se
fait en une heure; il ne se produit plus à la dose de 0,12 gr. pour 100 c.c.
de sérum(1), Donc protection contre environ 30 fois la dose toxique dans
l'eau salée, c’est-à-dire à peu près la même qu'avec le sérum de chien pour
les globules du même animal.

B) Sérum de chien chauffé à 60°C. pendant une heure et globules de bœuf. —
À la dose de 0,2 gr. de saponine pour roo c.c. de sérum, protection
complete; 4 0,24 gr. de saponine pour 100 c.c. de sérum laquage tardif.
Donc protection contre environ 40 fois la dose toxique dans l'eau salée,
c'est-à-dire notablement supérieure à celle que confère le sérum de bœuf
pour les globules du même animal.

On voit donc que le sérum de bœuf ne protège pas les globules du
chien contre la saponine plus fortement que le sérum du chien, mais que
celui-ci par contre exerce vis-à-vis des globules de bœuf une action protec-
trice plus forte que le sérum de bœuf.

Le sérum des oiseaux présente les mêmes qualités préservatrices
contre les glycosides que celui des mammifères. Ainsi dans le sérum de
canard chauffé a 60°C., les globules de bceuf résistent à des doses de
0,088 gr. de cyclamine pour 100 c.c. de sérum (plus de 4o fois la dose
toxique). Mais les sérums les plus actifs sont ceux des animaux a sang

froid. Le sérum de grenouille par exemple, et surtout celui d'anguille sont

(1) Les globules se précipitent assez rapidement au fond des tubes et sont lévere-
ment agglutines. Mais en remclangeant, l'agglutination est facilement detruite ct la

ditfusion de l'hémoglobine ne se produit pas après nouvelle précipitation des globules.

388 E. HÉDON

particulièrement bien doués, ainsi que cela ressort des expériences
comparatives suivantes.

c) Action protectrice du sérum des animaux à sang froid pour les globules de
mammifères.

Saponine. — On fait une solution à o,o1 gr. de saponine dans 100 c.c.
d’eau salée. Dans 10 c.c. de cette solution trois gouttes de sang de bœuf se
laquent en une minute; la dose de saponine y est à peu près deux fois
supéricure à celle que nous avons admise comme limite toxique. L'addition
a ro c.c. de cette solution de 0,3 c.c.—o,4 c.c.— 0,5 c.c. de sérum de
bœuf ne protège pas du tout. Avec 0,6 c.c. il n’y a qu’un léger retard du
laquage. Le sérum de chien se montre plus actif : il suffit d’en ajouter
0,4 c.c. pour préserver trois gouttes de sang de bœuf pendant deux heures.
Mais les serums de grenouille et d'anguille le sont encore plus; car 0,3 c.c.
de sérum de grenouille dans les mêmes conditions expérimentales exerce
une protection complète, et pour le sérum d’anguille chauffé à 6o°C., il
suffit de 0,2 c.c. pour garantir les globules de bœuf et même o,1 c.c.
empêche déjà le laquage pendant deux heures.

Cyclamine. — Les expériences comparatives avec les sérums (préalable.
ment chauffés) de bœuf, de chien, de grenouille et d’anguille, exécutées
dans des conditions analogues aux précédentes, donnent des résultats

semblables pour la cyclamine :

Solution NaCl Solution cyclamine |
40,90) à 0,2 olo -} Sérum de bœuf + 3 gouttes de sang de bœuf.
10 C.C. O,I C.C. Oo Cc. Globules laqués en 3/.
10 C.C. 0,1 C.C. O,I C.C. Laqués peu à peu en 2heures.
IO C.C. 0,2 C.C. O,1 C.C. Laqués rapidement.
Sérum de chien
10 C.C. O,1 C.C. O,I C.C. Protection complète pendant
15 heures.
10 C.C. 0,2 C.C. O,1 C.C. Laquage rapide.
Sérum de grenouille
10 C.C. OICC: O,1 C.C. | | |
Protection complète.
10 C.C. 0,2 C.C. O,1 C.C. \
10 C.C. 0,3 C.c. O,1 C.C. Laquage rapide.
Serum d’anguille
10 C.C. O,1 C.C. 0,7.C.€: )
10 C.C. 0,2 C.C. O,I C.C. Protection complète.
10 C.C. 0,3 C.C. O,I C.C. |
Io C.C. O,4 C.C. O,1 C.C. Laquage lent.

Ainsi une proportion de sérum de grenouille de 1 °/, dars l'eau salée

suffit pour annuler 2 fois la dose toxique de cyclamine pour les globules de

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 389

bœuf, et la mème proportion de sérum d’anguille est presque suffisante
contre 4 fois cette dose, alors qu'avec le sérum de chien elle se montre
tout juste efficace pour contrebalancer l’action de la dose limite et inefficace
avec le sérum de bœuf.

Le sérum d’anguille dépourvu par un chauffage préalable de son
action hémolytique propre, exerce donc sur les globules de bœuf une
action protectrice contre la saponine et la cyclamine au moins quatre fois
supérieure à celle du sérum de chien(i). C’est ce qui ressort encore des
expériences suivantes :

Solution cyclamine à 0,2 0/0

Sérum de chien + dans eau salée

+- 2 gouttes de sang de bœuf.

I C.C. 0,5 C.c. Globules protégés.
ECC I C.C. Laqués en peu de temps.
Serum d’anguille
I C.C. I C.C. | | ; |
: Protection compl. même après 12h.
1 C.C: 2 CC:

1 C.C. Jr “CC: Laqués tardivement.

J'ajoute que le sérum d’anguille exerce aussi une protection énergique
contre la solanine.

II]. — INFLUENCE DE LA COMPOSITION ET DE LA REACTION DU MILIEU
SUR L’ACTION GLOBULICIDE DES GLYCOSIDES.

Quand on étudie l’action hémolytique des glycosides, dont il vient
d'ètre question, dans différents milieux salins neutres, on constate que leur
pouvoir toxique est sensiblement le même que dans la solution physiolo-
gique de chlorure de sodium. L’élévation de la tension osmotique des
solutions n’a aucune influence. La consistance plus ou moins visqueuse
des milieux par addition de corps sirupeux n’exerce non plus aucune
action protectrice notable. Le sang se laque également, et tout aussi vite,
dans les solutions de corps non électrolytes, comme glycose ou saccharosef2).
Mais il est une qualité du milieu qui exerce une influcnce non douteuse
sur l’action toxique de certains de ces poisons : c’est sa réaction acide ou
alcaline. Cette influence est surtout évidente pour la solanine; elle est

à peine appréciable ou nulle pour les autres glycosides.

(1) Les globules d'anguille ne sont d'ailleurs pas plus résistants à la cyclamine
q'e ceux de mammifères (globules lavés à l'eau salée pour les débarrasser de leur sérum).
Par contre ils sont trés résistants a la solanine.

(2) Cependant j'ai constaté dans unce expérience que dans unc solution de saccharose
ou de mannite à 7,5 °/o, la dose de solanine nécessaire pour laquer les globules de bœuf

devait être un peu plus forte que dans l'eau salée isotonique.

39a E. HÉDoN

Solanine. — Comme l’a indiqué Pour, dans une solution de phosphate
acide de sodium 4 1 °/o, les globules résistent 4 une dose de solanine
vingt fois supérieure à la dose toxique dans l’eau salée. Mais il faut ajouter
que, dans une solution à ce titre, la substance globulaire doit être grande-
ment modifiée, car, au bout de quelques heures, les globules déposés au
fond des tubes prennent une couleur brunätre(1). Il faut abaisser la teneur
du milieu en phosphate acide de soude à un chiffre beaucoup moins élevé
pour que les globules conservent leur coloration normale. L'action protec-
trice de ce sel pour les globules contre la solanine n’en est pas moins
évidente, quoique moins accusée.

J'ai constaté en outre que tous les acides libres et divers composés
organiques acides possèdent également le même pouvoir. Ainsi dans la
solution physiologique de NaCl, l’addition d’une petite quantité d'HCI
centi-normal (soit 1 c.c. HCl 4 0,0365 oh ajouté à g c.c. de la solution
saline) annule l'effet globulicide d’une quantité de solanine 6 4 7 fois
supérieure à la dose toxique en milieu neutre. Les amines acides, glyco-
colle, asparagine, sont aussi des agents antitoxiques. Par exemple, dans
un mélange de 5 c.c. d’une solution de glycocolle à 4 p. 100 (dissous dans
l’eau salée) et r c.c. d’une solution de solanine 4 0,1 %, les globules de
bœuf se déposaient sans laisser diffuser trace d’hémoglobine, mème après
20 heures, et en élevant la dose de solanine à 2 c.c., au bout du même
temps, le laquage n'était que partiel (alors qu’il suffisait d'ajouter 0,2 c.c.
de la solution de solanine à 10 c.c. d'eau salée pour dissoudre instantané-
ment 3 gouttes de sang). Dans les solutions d’asparagine 4 4 °/o les globules
résistent à des doses encore plus fortes de solanine (40 fois la dose toxique),
mais ils prennent une couleur brunâtre comme dans les sels acides. Les
solutions de glycocolle et d’asparagine ont une réaction fortement acide au
papier de tournesol (plus pour l’asparagine que pour le glycocolle). Mais
cette réaction est moins intense pour la tyrosine et trés faible pour la
taurine; aussi l’action protectrice de la tyrosine est-elle peu marquée,
et celle de la taurine presque nulle.

Ainsi, toutes ces constations montrent que l'acidité du milieu est un
obstacle à l’action globulicide de la solanine. Quel est maintenant l'effet
de l’alcalinité ?

L’alcalinité du milieu est au contraire une condition favorisante. Si

(1) Pou signale bien cette modification de l'hémoglobine dans les solutions de
sulfate acide de soude qui sont également protectrices, mais il semble ne pas accorder

la même action altérante au phosphate acide de soude.

HEMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 391

bien que lorsque dans une solution de solanine inférieure à la dose toxique,
et dans laquelle les globules demeurent intacts pendant un temps très
long, on vient à ajouter une très faible quantité d’une solution de soude
centi-normale (incapable à elle seule de détruire les globules), l’action
globulicide apparaît rapidement. Les sels alcalins ont la même action
adjuvante : aussi tandis que le phosphate de soude monobasique possède
l'action empêchante précédemment signalée, le phosphate de soude
bibasique, non seulement n’a aucun pouvoir protecteur, mais possède
même une action favorisante très marquée sur l’hémolyse par la solanine.

Saponine. — L’acidité ou l’alcalinité du milieu ne paraît avoir aucune
influence sur l’activité hémolytique des autres glycosides toxiques. Ni les
acides libres, ni les sels acides n’exercent la moindre atténuation du
pouvoir globulicide de la saponine, de la cyclamine et de la digitaline.
Cependant pour la saponine on peut arriver à démontrer que l’alcalinité du
milieu est une condition défavorable à son action, et l’acidité par contre
une condition favorable : c’est l'inverse par conséquent de ce qui a lieu
pour la solanine. Mais 1c1 1l s'agit de phénomènes peu marqués et qu’on
n'arrive à mettre en évidence qu’en employant la dose toxique limite de
saponine.

Par exemple dans une série de tubes à essai contenant 10 c.c. d’une
solution de saponine au titre de 0,004 gr. pour 100 c.c. d’eau salée, trois
gouttes de sang de bœuf se laquent complétement en 5o minutes. Le laquage
est plus rapide et se fait en une demi-heure, si la solution a été acidifiée
par une faible proportion d’ICI centi-normal; au contraire, il est retardé
pendant 2 heures si l’on a ajouté une petite proportion de soude. Mais
dans tous les cas, la destruction globulaire arrive toujours à se produire
complètement, et ce n’est jamais qu’un retard du laquage qu’il est donné
d'observer dans ces milieux alcalins.

Parmi les nombreux sels dont j'ai essayé l’action sur la propriété
hémolytique de la saponine, je n’en ai trouvé qu’un qui eut une influence
protectrice marquée pour les globules de bœuf : c’est le borate de soude
(biborate). Ce sel agit sans doute par son alcalinité, mais il est plus efficace
qu’une solution de soude libre, et d’ailleurs à une certaine concentration,
il constitue un milieu isotonique pour les globules de bœuf, ce qui fait
qu’il peut être employé pur, en solution aqueuse. Si dans une solution de
biborate de soude à 2,5 4, on ajoute la dose de saponine qui représente la
limite toxique dans l’eau salée, les globules de bœuf paraissent complète-
ment protégés pendant plusieurs heures, et le laquage ne commence que

trés tardivement, lorsque les globules se sont presque entièrement déposés,

392 E. HÉDON

Pour les doses un peu plus fortes de saponine, l’action protectrice du borate
se manifeste encore par un retard notable du laquage.

Mais cette action protectrice du. borate de soude et de l'alcalinité du
milicu ne peut se démontrer que pour des globules peu sensibles aux
alcalis, comme c’est le cas pour les globules de beeuf. L'expérience échoue
complètement avec les globules de chien qui sont très sensibles à l'action
des alcalis et se détruisent d’ailleurs dans les solutions de borate de soude
pures. Avec les globules du chien, le borate de soude ne peut donc ètre
protecteur contre la saponine, et au contraire son action vient s'ajouter à
celle de ce poison, ce qui fait que l'expérience donne un résultat précisé-
ment inverse de celui que l'on obtient en se servant de globules de bœuf.

Mécanisme de l'action protectrice des acides contre la solanine. — Par quel
mécanisme les globules sont-ils protégés contre la solanine par les acides
libres, les sels acides, les amines acides, et d'une manière générale par
l'acidité du milicu. Pour. a seulement effleuré cette question; il a bien
montré que dans les mélanges de solanine et de phosphate acide de soude
qui ne possedent aucune action hemolytique, la solanine peut être extraite
par l’alcool, et que dans ce cas « d’immunile du sang » 11 n'existe par
conséquent aucune combinaison chimique entre le corps toxique et le corps
antitoxique; mais il n'a pas recherché pourquoi l'acidité du milieu conftre
au globule la propriété de résister à la solanine. Or cela tient uniquement,
à mon avis, à ce que la substance globulaire forme avec le composé acide
une combinaison plus difficilement attaquable par la solanine. Il est en
tous cas facile de démontrer que c’est sur la substance du globule que
porte l'action de l'acide.

Dans un tube contenant 10 c.c. d'eau salée physiologique, on ajoute
0,5 c.c. d'une solution d'HCI centi-normale et 3 gouttes de sang de bœuf,
puis on centrifuge ct, après dépôt des globules, on décante le liquide pour
le remplacer par de l’eau salée. Après avoir répété cette opération plusieurs
fois, de manière que les globules aient été suffisamment lavés, on ajoute la
solution toxique de solanine. Or les globules ne s’y dissolvent point,
et après 15 heures se déposent sans laisser diffuser la moindre trace
d'hémoglobine. Mème résultat en employant le phosphate acide de soude.
Quelques gouttes de sang de bœuf sont mélangées avec une solution de
phosphate de soude monobasique à 1 % , puis aussitét centrifuges et laves
plusieurs fois à l’eau salée (à quatre reprises). Après ces lavages on pouvait
admettre que la proportion du sel acide retenue dans leurs interstices
devait être infinitésimale. Or ces globules résistaient à 10 fois la dose

toxique de solanine dans l’eau salée.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 393

Par conséquent des globules qui ont subi l’action d’un acide ou d’un
sel acide, gardent, malgré des lavages répétés, la propriété de résister en
milicu neutre à des doses toxiques de solanine ; ils ont donc été impres-
sionnés par l’acide et ont gagné de ce fait une certaine immunite. Sans
doute leur résistance est moins grande qu'en milieu acide; mais on ne
peut guère s'attendre à ce qu’il en soit autrement, car chaque lavage doit
leur enlever une certaine proportion d'acide, et il est possible qu'à la
longue, si l’on répétait assez souvent ces lavages, ils perdraient complete-
ment leur quaiité de résistance. L'acide, en effet, n’est point lié fortement
à la substance globulaire; car, lorsque dans une solution toxique limite de
solanine, où les globules restent inaltérés grâce à la présence d’une petite
quantité d'HCI centi-normal, on vient à ajouter exactement la quantité de
soude centi-normale nécessaire pour saturer l’acide, le laquage se produit
immédiatement.

Si des globules impressionnés par un acide conservent en milieu neutre
assez d'acide pour résister aux doses toxiques de solanine, par contre les
globules rendus plus fragiles par un alcali, perdent leur sensibilité plus
grande à la solanine quand on les transporte en milieu neutre. Si donc la
sensibilisation des globules en milieu alcalin tient à une combinaison de la
substance globulaire avec l’alcali, cette combinaison est moins stable que
la liaison avec l'acide, puisqu'il suffit de lavages à leau salée pour la
détruire.

On a pu remarquer dans le dernier numéro de ces Archives, que
M. BasHrorp(1) a constaté comme moi l’action entravante des acides et
l'action favorisante des alcalis pour la toxicité de la solanine, mais qu'il en
donne une explication différente de la mienne. Pour M. Basurorp, les sels
de solanine nc seraient pas globulicides, mais bien la solanine, et si les
globules se détruisent dans la solution physiologique de chlorure de sodium
contenant un sel de solanine, cela tient à ce que ce dernier se dissocie,
mettant la solanine en liberté. Les acides auraient pour effet d'empêcher
ou d’attenuer cette dissociation, et les alcalis produiraient l'effet inverse.
D'après cet auteur, ce serait donc sur l'agent toxique lui-même que porterait
l'action de l'acide et de l'alcali, et non sur le globule, contrairement à ce que
J'avais admis. Pourtant M. BasaroRD reconnait comme exacte, pour l'avoir
répétée, mon expérience dans laquelle des globules traités par un acide, puis

lavés à l'eau salée, sont devenus résistants à la solanine. Mais pour lui, cela

(1) Exnrst F. Bastt¥vorp: Ucber Blutimmunitat, Arch. internat. de Pharmacodynamie
et de Therapie. Vol. VIII. p. 101, ıgo1.

394 E. Hépox

tient à ce que l’acide retenu par les globules devient libre et diffuse dans
le milieu, lorsque ces globules sont transportés dans la solution toxique.

L'interprétation de M. BasHForD ne me paraît pas devoir être admise.
Il est en effet facile de démontrer que les globules impressionnés par le
phosphate acide de soude, puis lavés à l’eau salée, doivent leur immunité
au phosphate qu'ils ont fixé, et non à la petite quantité de ce sel qu'ils
laissent diffuser dans le milieu toxique. Des globules de bœuf plongés dans
unc solution de phosphate acide de soude a 1 °/ (dans l’eau salée), puis
centrifugés immédiatement et lavés à plusieurs reprises, résistent, comme
nous l'avons dit, à de fortes doscs de solanine. Or, si après les avoir laissé
plusieurs heures en contact avec les solutions toxiques, on les centrifuge,
ct si on essaye alors la toxicité du liquide décanté pour les globules
normaux, on constate que ceux-ci s’y dissolvent immédiatement. Ainsi
dans une série de tubes contenant 10 c.c. d’eau salée avec des doses
croissantes de solanine (acétate) jusqu'à 8 fois la dose toxique, on laisse
tomber trois gouttes de sang de bœuf traité au phosphate acide de sodium.
Dans tous les tubes les globules se déposent inaltérés. Au bout de quatre
heures, on achève la précipitation par centrifugation, et le liquide de
chaque tube est décanté ct transvasé dans une nouvelle série de tubes; dans
chacun de ceux-ci on introduit alors trois gouttes de sang défibriné frais,
et on voit ces globules normaux se laquer presque instantanément. La
quantité de phosphate qui avait diffusé dans le milieu était donc insuffisante
pour annuler l'effet toxique de la solanine qui s’y trouvait conjointement;
et par conséquent c'était bien au phosphate acide de soude endo-globulaire
que les globules devaient leur immunité. En réalité les globules ont une
très grande affinité pour le phosphate acide de soude, et, quand ils en sont
imprégnés, ils retiennent énergiquement ce sel, du moins en milieu neutre.

D'autre part, il est également aisé de s'assurer que les alcalis doivent
agir en sensibilisant le globule, plutôt qu'en favorisant la dissociation du
sel de solanine. En effet la solanine pure n’est pas si insoluble dans l'eau
que l'on ne puisse en dissoudre une quantité suffisante pour détruire une
petite quantité de globules (en solution de NaCl ou de saccharose isoto-
nique). Dans ccs conditions une dose légèrement hypotoxique devient
fortement globulicide, si l'on ajoute au milieu une trace d'alcali ou une
petite proportion de sels alcalins. Ici, il ne saurait être question de

dissociation (1),

(1) E. HÉDON : Sur l'hémolyse par la solanine et les conditions de milieu qui la favorisent ou

l'empéchent. Soc. de Biologie, 2 mars 1901.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 395

IV. — ToxiICITÉ DES GIYCOSIDES HÉMOLYTIQUES POUR LES POISSONS, ET

ACTIONS ANTITOXIQUES.

L'action antitoxique du sérum contre la cyclamine et la saponine, et
du phosphate acide de sodium contre la solanine, s’observe encore d’une
manière tres simple et extr&mement frappante, lorsqu’au lieu d’employer
du sang comme réactif, ou se sert d'animaux entiers vivant dans l'eau,
tels que poissons et embryons de grenouille (1).

19 Cyclamine. — Les petits poissons, les tétards succombent très
rapidement, comme on sait, lorsque l’eau contient une faible proportion
de cyclamine. La mort, d’aprés VuLpian, est due au trouble des fonctions
respiratoire et cutanée par suite de l’altération de l’épiderme du tégument
et de l’épithélium des branchies. Or, j’ai constaté que la desquamation de
l'épiderme est complètement empêchée et que les animaux survivent
lorsqu'on ajoute une certaine proportion de sérum à la solution toxique.
Ainsi dans 20 c.c. d'eau contenant 0,o015 gr. de cyclamine, un tétard
mourait en quatre heures; tandis que dans un mélange de 15 c.c.
d'eau + 5 c.c. de sérum de chien, la même quantité de poison paraissait
inoffensive. De méme, dans un litre d’eau renfermant o,o1 gr. de
cyclamine + 20 c.c. de sérum de chien, un petit poisson (goujon) était
retrouvé vivant, ct sans aucun signe d'intoxication après 24 heures, et,
remis dans l’eau pure, continuait à vivre, alors qu'un témoin dans la
solution toxique sans sérum mourait en deux heures.

20 Saponine. — Dans 100 c.c. d’eau renfermant o,o1 gr. de saponine,
les tétards succombaient en trois ou quatre heures. Or, il suffisait
d'ajouter 2 à 3 c.c. de sérum de chien pour rendre cette solution complète-
ment inoffensive.

La mort dans l’intoxication par ces poisons, du moins aux doses
indiquées ci-dessus, ne provenait point de la dissolution des hématies; car,
lorsque les animaux avaient succombé, on retrouvait encore les globules
rouges intacts dans le sang. C'est bien plutôt à l’altération des épithéliums,
et en particulier de l’épithélium branchial, qu’elle devait étre rapportée,
et il résulte de là que le sérum protège les cellules épithéliales contre ces
poisons, de même qu'il protège les globules sanguins. Mais avec la
digitaline dont l’action toxique ne se borne pas aux téguments et aux
hématies, le sérum ne montra aucune action protectrice.

3 Solanine. — Il était intéressant de rechercher si le phosphate acide

de sodium exercerait sur l'animal entier l’action antitoxique contre

—_

(1) Soc. de Biologic, avril rgor.

306 EL Hepos

la solanine qu’il possède à un si haut degré pour les globules rouges.

Je recherchai d’abord quelle dose de phosphate acide de sodium on
pouvait introduire dans l'eau sans compromettre la vie des poissons. Je
trouval que ces animaux peuvent continuer à vivre, sans en être
incommodés, dans des solutions de ce sel relativement très concentrées.
Ainsi, les solutions à 4 ou 5 grammes par litre ne paraissaient nullement
toxiques. Dans un litre d’eau additionné de 10 gr. de ce sel, un poisson
put séjourner 40 heures sans succomber, et, au bout de ce temps, remis
dans l’eau pure continua à vivre. À 20 gr. par litre un autre poisson ne
mourut qu'au bout de huit heures. D'autre part je determinai la dose
toxique de solanine pour ces animaux. En ajoutant à un litre d'eau
o,o1 gr. de solanine (acétate), un poisson succombait en une heure.

L’essai de l’action antitoxique du phosphate acide de sodium fut alors
ainsi institué. Dans une série de bocaux contenant chacun un litre d'eau
avec 0,014 gr. de solanine, on ajouta des quantités croissantes de phosphate
acide de sodium, puis, dans chaque bocal, un poisson fut immergé :

Ne r sans phosphate (témoin). Mort en 5o minutes.

N° 2 avec 0,25 gr. de phosphate. Mort après 17 heures.

No3 » 0,50 gr. » Mort apres 30 heures.

Nog » ı gr. » Vivant apres 30 heures; remis dans

l'eau pure, continue à vivre.

En outre, dans un litre d’eau contenant o,r gr. .de solanine (10 fois la
dose mortelle en une heure) et 5 gr. de phosphate acide de soude, un
poisson fut retrouvé vivant après 24 heures, et, remis dans l’eau pure au
bout de ce temps, continua à vivre.

L'action antitoxique du phosphate acide de sodium dans ces expé-
riences est donc des plus évidentes. Là encore il s’agit très vraisemblable-
ment d'une protection exercée sur l'épithélium branchial. En effet, lorsque
les poissons avaient succombé dans les solutions de solanine, on retrouvait
dans le cœur leurs globules rouges inaltérés. Par contre, quelques instants
apres que Ics animaux étaient immergés dans la solution toxique, on voyait
sortir de la bouche ou des ouïes un bouchon d'aspect muqueux qui n'était
expulsé qu'avec peine, malgré d'énergiques efforts respiratoires, et qui
provenait manifestement d'une desquamation de l'épithélium des branchies.
Dans les solutions de solanine additionnées de la dose antitoxique de
phosphate acide de soude, cette desquamation ne se produisait pas.

L'action favorisante de l’alcalinité du milieu sur la toxicité de la
solanine se montra également dans ces expériences. Aïnsi, dans un litre

d'eau contenant 0,005 gr. de solanine, les poissons résistaient ou ne

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 397

succombaient qu’aprés un temps trés long; en ajoutant o,3 c.c. de soude
normale, la mort arrivait en deux 4 quatre heures. Mais en élevant la
quantité de soude au dessus de ce chiffre, l’action toxique ne se montrait
plus; je me borne à signaler ce fait qui pourra paraitre surprenant, en
notant toutefois que l’eau employée dans ces expériences était de l’eau de
source, chargée de sels calcaires et qu’il s'y produisait un précipité
quand la proportion de soude dépassait 0,3 c.c. de soude normale
par litre.

V. — A QUOI TIENT L'ACTION PROTECTRICE DU SERUM SUR LES GLOBULES
CONTRE LES GLYCOSIDES HÉMOLYTIQUES?

Il est facile de démontrer que les sels du sérum ne sont pour rien dans
l'action protectrice exercée par ce dernier contre l'action globulicide des
glycosides. On peut en effet dépouiller le sérum de la plus grande partie
de ses sels par une dialyse prolongée dans l’eau distillée, et rechercher
alors si le pouvoir protecteur appartient à l'eau de dialyse ou au sérum
dialysé.

Du sérum de bœuf est soumis à une dialyse prolongée pendant deux
jours à la glacière ; au bout de ce temps les eaux de dialyse sont concentrées
dans le vide jusqu’au volume primitif du sérum employé. Des globules
ajoutés à cette solution saline restent inaltérés, mais ils ne possèdent
aucune résistance particulière à la saponine qu'on y ajoute à la dose
toxique. Par contre dans le sérum dépourvu de ses sels, les globules se
détruisent instantanément; mais après que l’on a rétabli la tension osmo-
tique de ce sérum à sa valeur primitive par l'addition d'une proportion
convenable de chlorure de sodium, les globules y demeurent inaltérés,
même lorsqu'on y ajoute une quantité de saponine bien supérieure à la
dose toxique limite. Dans ce sérum dialysé les globules supportèrent
parfaitement 0,06 gr. de saponine pour 100 c.c. de sérum (environ 12 fois
la dose toxique en eau salée). En élevant la dose à 0,08 °/,, ils se laquaient
en deux heures. Ils résistaient, il est vrai, à cette dose dans le sérum non
dialvsé. Le sérum dialysé était donc un peu moins protecteur que le sérum
normal, ce qui est bien compréhensible, car par la dialyse il s'était dilué
d’une forte proportion d’eau, et on ne l'avait pas ramené à son volume
primitif.

Mais dans cette expérience il s'agissait de la saponine, et nous savons
que les sels acides n’ont aucune action empêèchante sur la propriété hémo-
lytique de ce corps. Le résultat serait-il le même avec la solanine? Le sérum,
comme Pout tend à l’admettre, tiendrait-il sa propriété protectrice contre

Arch. intern. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 30

398 E. Hépox
cet agent hémolytique à sa teneur en substances acides ? Cette hypothèse est
éliminée par les expériences suivantes.

150 c.c. de sérum de bœuf sont soumis à la dialyse. Après l’enlévement
des sels, le volume du sérum s’est élevé à 170 c.c. On y ajoute du chlorure
de sodium pour rétablir sa concentration moléculaire normale et redis-
soudre ses globulines en partie précipitées par la dialyse. Puis dans une
série de tubes à essai contenant chacun 10 c.c. de ce sérum, on ajoute des
quantités progressivement croissantes d'une solution de solanine à 0,1 45,
depuis 0,2 c.c. jusqu’à 0,8 c.c. et 3 gouttes de sang de bœuf. Pas la moindre
destruction globulaire dans aucun des tubes après 24 heures. On élève
alors la dose de solanine à 1 c.c.; le laquage a lieu, mais lentement. Pour
avoir une destruction globulaire rapide, il faut pousser la dose de solanine
à 1,2c.c. Or, l'expérience comparative avec le même sérum normal non
dialysé donna maintenant ce résultat : en ajoutant 0,8 c.c. de solanine
à 10 c.c. de sérum, le laquage se fait graduellement; avec ı c.c. de la
solution de solanine, il est presque immédiat.

Même phénomène en variant la méthode. Dans une série de tubes
contenant 10 c.c. d’une solution de solanine dans l’eau salée, à un titre un
peu supérieur à la dose toxique limite, on recherche ce qu'il faut ajouter
d’une part de sérum normal de bœuf, d'autre part de sérum dialysé pour
protéger trois gouttes de sang. Or, on constate que la protection n'est pas
encore atteinte en ajoutant 1,8 c.c. de sérum normal, tandis qu’elle devient
parfaite et stable par l’addition de 0,8 c.c. de sérum dialysé.

Nous arrivons donc à ce résultat inattendu, c’est que le sérum dialysé,
privé de ses sels, bien qu'il fùt dilué d’eau, non seulement avait conservé
son pouvoir protecteur contre la solanine, mais encore se montrait plus
efficace que le sérum normal. Ce fait s'explique, à mon sens, par le départ
des sels alcalins enlevés par la dialyse, sels qui exercent une action adju-
vante prononcéc dans l’hémolyse par la solanine. Ma conclusion devient
ainsi complètement opposée à celle de Pout, car, si le phosphate acide de
soude du sérum possède quelque efficacité comme corps immunisant, son
action est annulée par la présence des autres sels alcalins. Mais, en réalité,
on voit que l’action protectrice du sérum contre la solanine, de même que
contre les autres glycosides hémolytiques, reléve d’une toute autre cause
que de la présence des sels acides et en général des substancs dialysables ;
et nous voici poussés à la conclusion qu'elle appartient aux matières albumi-
noïdes, où plutôt, pour ne pas aller au delà de ce qu’indique jusqu'ici
l'expérience, aux substances non dialysables.

Cette conclusion n'exclut pas toutefois la possibilité d'un renforcement

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 399

de l'action protectrice du sérum contre la solanine par une modification
dans la tencur de ses sels. Et, à ce point de vue, il est une intéressante
experience de Pont qu'il me reste à interpréter.

PoHı, par des injections sous-cutanées répétées de solanine à un lapin,
a réussi à accroître le pouvoir protecteur du sérum de cet animal dans une
notable mesure : contre 10 fois la dose globulicide. D’après lui, il se serait
formé chez l'animal un corps immunisant, et celui-ci était passé dans
l'urine. Or, comme l'urine rendue était acide et qu'elle perdait son
pouvoir protecteur contre la solanine par la neutralisation, Pout fut
conduit à admettre que le corps en question n'était autre que le phosphate
acide de soude, et l’expérience directe avec ce sel confirma cette hypothèse,
comme nous l'avons vu plus haut.

Mais de ce que le corps protecteur dans l'urine était le phosphate
acide de soude, il n'en résulte pas que ce fut lui ou d'autres substances
acides qui conféraient au sérum la même propriété. De plus, Pout
rapporte le résultat obtenu aux injections de solanine. Or, pour moi, il n’y
avait aucune relation directe entre ce que PouL appelle l'immunisation de
l'animal contre la solanine ct l'augmentation du pouvoir protecteur de son
sérum. D'abord il est exagéré de dire que l’animal était immunisé quand il
n'avait reçu en dix jours que 0,06 gr. de solanine; tout au plus pourrait-on
parler d’une légère accoutumance, et encore resterait-il à démontrer que
sous l'influence de doses hypotoxiques répétées, l'animal arrive à résister
à la dose mortelle. Mais, en réalité, on n'immunise pas plus contre la
solanine que contre tout autre glycoside ou alcaloïde toxique. Du moins,
pour ma part, jai complètement échoué dans cette tentative. En second
lieu, le lapin injecté par PouL et soit-disant immunisé, avait perdu en
10 jours 220 gr. de son poids. Il s'était donc produit chez lui une auto-
phagie considérable, et c'est évidemment pour ce motif que son urine était
devenue acide et partant protectrice pour les globules contre la solanine.
Mais, dans ces conditions, une expérience de contròle devenait nécessaire
pour déterminer si chez un animal simplement soumis au jeùne jusqu’à ce
que son urine füt devenue acide ct protectrice, le sérum n’aurait pas acquis
lui aussi de ce fait un pouvoir protecteur plus considérable qu'à l'état
normal, C'est ce que je fis, ct cette expérience donna un résultat absolu-
ment positif. Un lapin soumis au jeùne pendant trois jours fournit un
sérum (d’ailleurs encore notablement alcalin au tournesol) qui garantissait
ses globules contre environ dix fois la dose toxique de soianine dans l’eau
salée; son urine acide protégcait les globules contre 20 fois cctte dose.

Comme témoin un lapin en pleine digestion ct dont l'urine était fortement

400 E. ITÉDON

alcaline fut saigné : son sérum n'avait qu'une action protectrice insigni-
fiante comparativement à celui de l’animal à jeun (Gi). De plus, un autre
lapin soumis au jeùne jusqu'à ce que son urine cut une réaction acide, fut
saigné à blanc, ct son sérum (encore alcalin au tournesol), qui était devenu
protecteur contre environ 12 fois la dose toxique de solanine, fut soumis
à une dialyse énergique pendant 24 heures. Au bout de ce temps, on
constata qu'il était devenu neutre au tournesol et que, malgré sa dilution
par l’eau, il n'avait rien perdu de son pouvoir protecteur. Dans ces condi-
tions, il me parait impossible d'admettre que ce fùt le phosphate acide de
soude ou quelque autre substance acide qui, par son augmentation dans
le sang d'un animal àjeùn, aurait conféré au sérum un pouvoir antitoxique
contre la solanine plus élevé qu'à l'état normal. Si le sérum d'un animal
à jeun est plus protecteur que celui d'un animal en digestion, c’est plutôt
parce qu'il est moins riche en sels alcalins. Mais dans tous les cas, ce sont
les albuminoïdes du sérum qui sont les substances protectrices contre
Ja solanine, et les sels n’interviennent que pour augmenter ou diminuer
l’action du toxique, suivant qu'ils sont alcalins ou acides.

Par conséquent, je crois pouvoir déduire de toutes ces expériences que
si les globules résistent dans le sérum à des doses de glycosides (saponine,
cyclamine, etc.) bien supérieures aux doses toxiques dans l'eau salée, cela
tient à ce que les matières albuminoides du sérum sont un obstacle à Ühemolsse;
et qu'il en est absolument de même pour la solanine.

Des expériences d'isolement de la globuline ct de l’albumine du sérum
m'ont montré que les deux sont protectrices, mais de nouvelles recherches
seraient nécessaires pour établir rigoureusement si lune l'est plus que
l'autre.

Mais si les albuminoïdes apparaissent comme des substances qui
garantissent jusqu'à un certain point les globules contre l'action nocive des
glycosides hémolytiques, il faut ajouter immédiatement qu'il s’agit ici
d'une propriété spécifique des albuminoïdes du sang. Car d'autres
matières albuminoïdes, comme l’ovalbumine par exemple, et divers extraits
d'organes pourtant très riches en matières protéiques, ne possèdent aucune

action du méme genre. Jans une solution saline d’albumine d'œuf, la

(1) Par contre, en poussant l'inanition plus loin, j'ai constaté que le sérum n'avait
plus la mème efficacité. Dans ces conditions, les matieres albuminoides du sang
subissent des modifications importantes: c'est ainsi que dans la défibrination les globules
perdent une partie de leur hémoglobine, et qu'ils s'agglutinent dans leur propre sérum.
Rien d'étonnant donc qu'à un stade avancé de l'inanition, le sérum ne possède plus Jes

mémes qualités qu'au début.

HEMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 401

saponine détruit les globules à la même dose que dans l'eau salée physiolo-
gique. Des extraits de muscles, pourtant très chargés en substances
protéiques (car ils donnaient un fort coagulum à l’ébullition), étaient
également sans action. De méme les solutions de peptones du commerce.

Les expériences rapportées plus haut dans lesquelles l’action globu-
licide d’une solution toxique limite dans l’eau sale, est annulée par la
présence d’une très petite quantité de sérum, montrent quelle faible
proportion d'albuminoïdes suffit. pour protéger les globules. Comme les
différentes espèces de sérum n'ont pas la mème efficacité, on peut se
demander si cette différence ne relève pas de leur teneur plus ou moins
riche en albuminoïdes. Mais un coup d'œil jeté sur un tableau renfermant
les résultats des analyses qui ont été faites jusqu'ici du sérum de diverses
espèces animales, suffit pour écarter cette supposition. Car, par exemple,
le sérum de chien, comme nous l'avons dit, est plus actif que celui de
bœuf; or il est un peu moins riche en matières protéiques; et le sérum des
animaux à sang froid qui est relativement pauvre en albuminoïdes, posstde
cependant, quand il a été chauffé, un pouvoir protecteur très supérieur à
celui des mammifères pour les globules de ces derniers. L'inégalité
observée entre les différents sérums doit donc ètre rapportée plutòt aux
différences de nature chimique de leurs albuminoïdes.

La propriété dont il s'agit cst extrêmement résistante aux agents
modificateurs de l'albumine. J'ai déjà dit que le sérum chauffé à 60—65°C.
conserve tout son pouvoir. Mais bien plus, le sérum débarrassé de ses sels
par dialyse, qui, comme on sait, peut être porté à lébullition sans
coaguler, ne perd pas son pouvoir protecteur par un chauffage prolongé à
100°C. J'ai même chauffé en tube scellé jusqu'à 1350C, un sérum de bæuf
dialysé sans le faire coaguler (la coagulation ne se fit jusqu'à 150°C,) et ce
sérum protégeait tout comme le sérum normal les globules de bœuf contre
la saponine. Enfin après avoir fait coaguler à lébullition un sérum de
bæuf dialysé, gràce à l'addition d'une faible quantité d'acide acttique,
recucilli ct lavé sur un filtre les flocons d’albumine, redissous le coagulum
par la soude et neutralisé l’excés de soude par l'acide chlorhydrique, j'ai
obtenu une solution albumineuse qui protégeait encore à un certain degré
les globules contre la saponine, comme aussi contre la cyclamine.

Cette expérience semble contenir la démonstration que le pouvoir
protecteur dont il s'agit appartient aux albuminoïdes du sérum. Cepen-
dant il ne faudrait pas se hâter de tirer cette conclusion; car les
flocons d’albumine coagulés par la chaleur pouvaient encore renfermer

des principes extractifs insolubles dans l’eau, et il y a précisément

402 + E. Hépox

de bonnes raisons de penser que les mati¢res extractives du sérum
solubles dans l'alcool et l’éther jouent un rôle de grande importance dans
les phénomènes de protection contre les glycosides. En effet, après avoir
précipité les matières albuminoïdes du sérum par l'alcool absolu, évaporé
l'extrait alcoolique, et repris le résidu par l’eau salée, j'ai obtenu une
émulsion qui possédait une action protectrice non douteuse, quoique
faible, contre la saponine et la cyclamine. D'autre part, tout récemment,
Ransom (1) a fait cette intéressante observation que le sérum de chien peut
être dépouillé de son action protectrice contre la saponine, lorsqu'on
l’agite avec de l’éther, et que la substance protectrice du sérum passe dans
l'éther. Pour lui, le corps protecteur est la cholestérine, car il a réussi à
réaliser in vitro une combinaison de la saponine avec la cholestérine qui
n'avait plus d'action toxique sur les globules. Mais cette action de la
cholestérine scrait spéciale à la saponine et ne s'étendrait pas aux autres
agents hémolytiques.

J'ai répété l’expérience de l'épuisement du sérum par l’éther, indiquée
par Ransom, mais en me servant de sérum de bœuf. 150 c.c. de sérum de
bœuf furent pendant trois jours épuisés par une grande quantité d'éther
fréquemment renouvelé. L'éther décanté et évaporé donna un résidu:
celui-ci repris par l’eau salée fournit une émulsion qui possédait manifeste-
ment une action retardante sur l’hémolyse par la dose limite de saponine.
D'autre part le sérum débarassé de l'éther qu'il renfermait encore, par
évaporation à 50—6o°C, avait subi une diminution considérable de son
pouvoir protecteur contre la saponine, comme aussi contre la cyclamine.
En effet, il ne protégeait plus les globules de bœuf que contre 2 à 3 fois la
dose toxique de saponine et 4 fois au plus la dose toxique de cyclamine. Il
est donc évident que le traitement à l'éther enlève au sérum son pourvoir
protecteur non seulement contre la saponine, comme l’a vu Ransom, mais
aussi contre la cyclamine. En outre, ayant agité 50 c.c. de sérum de chien
avec de l’éther pendant plusieurs jours, je chassai ensuite l’éther par
évaporation à 60°C, mais sans décantation préalable, de manière à ne rien
enlever au sérum. Celui-ci après le départ de l'éther était devenu trouble,
et son pouvoir protecteur contre la saponine pour les globules de bœuf

se montra notablement affaibli (il était réduit de plus de moitié).

(1) F. Ransom : Saponin und sein Gegengift. Deutsche medicin. Wochenschr.
28 mars 1901, n° 13. L'auteur est parti de cette constatation que le sérum exerce une
action antitoxique pour les globules contre la saponine, et il parait ne pas avoir eu

connaissance de ma note concernant le mème sujet.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 403

Je me borne pour le moment à signaler ces faits, sans en tirer de
conclusions, sauf celle-ci (que je n'avance toutefois qu'avec réserves) à
savoir que l'action protectrice du sérum contre les glycosides ne parait pas
appartenir aux matières albuminoïdes pures, mais à une association ou

combinaison de ces mati¢res avec des substances extractives.

VI. — MECANISME DE L’ACTION PROTECTRICE DES ALBUMINOIDES DU SERUM.

Comment agissent les matières albuminoïdes du sérum pour garantir
les globules contre les doses de glycosides qui exercent une action hémoly-
tique énergique dans les milieux ne renfermant pas ces albuminoïdes ? La
réponse à cette question n'est pas facile, et je pense que pour le moment,
il faut se contenter d’hypothéses.

Il y aurait d'abord une question préjudicielle à trancher; c'est celle de
savoir par quel mécanisme les glycosides globulicides détruisent les globules.
Ces substances sont remarquables par. l'intensité et la rapidité avec
lesquelles elles agissent sur les hématies, à de très faibles doses, et en
outre par ce fait que leur pouvoir n'est pas détruit par la chaleur, et
s'exerce à de basses températures, ce qui les distingue des alexines. Leur
action globulicide ne parait pas différer d’ailleurs de celle de l’eau distillée
et des autres agents hémolytiques; elle se borne à faire passer l'hémoglo-
bine dans le milicu, et le stroma est conservé. De telle sorte que l'on peut
émettre l'hypothèse que ces corps agissent en augmentant la perméabilité
des globules pour l’eau(t). Des globules en suspension dans une solution
saline isotonique, se trouveraicnt par conséquent, du fait de la présence
dans le milieu d’une petite proportion d'un glycoside toxique et de la
pénétration de ce poison dans leur substance, dans les mêmes conditions
que des globules plongés dans l'eau distillée.

Mais maintenant, quelque soit le mode d'action du poison, qu'il soit
direct ou indirect, c’est-à-dire que le poison cause lui-mème directement la
diffusion de l’hémoglobine, ou indirectement en augmentant la perméabilité
du globule pour l'eau, comment interpréter le pouvoir antagoniste des
matières albuminoïdes du sérum? Nous pouvons penser à deux sortes de

mécanismes, l'un d'ordre chimique, l'autre d'ordre physique (moléculaire).

(1) C'est une hypothèse à laquelle j'ai songé depuis longtemps,fet que j'ai méme
formulée devant quelques personnes qui dans mon laboratoire étaient témoins de mes
expériences. Mais c’est à M. NoLFr que revient le mérite de l'avoir clairement exposée
et généralisée pour l'explication de la globulolyse par tous les agents hémolytiques.

(Ann. de l'Institut Pasteur, 1900.)

404 E. ITÉDON

On pourrait, par exemple, supposer, et c’est assurément l'hypothèse la plus
plausible, que dans le sérum une partie du poison se lie aux matières
albuminoïdes, de teile sorte que la quantité disponible pour les globules
devient par là insuffisante pour les détruire. Si le poison a de l'affinité pour
la substance globulaire, il est assez logique de supposer qu'il en a
également pour les matières albuminoïdes de constitution voisine en
solution dans le sérum; celles-ci pourraient donc fixer une certaine
quantité du poison, de même qu'elles fixent comme on sait d'autres
substances, sans former avec elles de fortes combinaisons. On peut
aussi penser que cette action des albuminoïdes du sérum est d'ordre
physique; que le globule sanguin dans tel milieu qui réunit les conditions
où il se trouve à l’état physiologique, est plus résistant aux causes destruc-
tives que dans tel autre où une de ces conditions vient à manquer; et que
les matières albuminoïdes interviennent ici par le jeu de leurs forces
moléculaires sur le globule.

En faveur de la première hypothèse, je ferai remarquer que la
solanine pure qui est à peu près insoluble dans l'eau, se dissout en
proportion notable dans le sérum dialysé. D’autre part on peut admettre
que les albuminoïdes du sérum ont la propriété de s'unir aux substances
les plus variées pour former des composés moins toxiques, car la
protection qu'exerce le sérum sur les globules vis-à-vis des agents
hémolytiques, n’est pas un fait spécial aux glycosides; il se retrouve
aussi pour d’autres agents hémolytiques de nature très différente.
Par exemple, pour les sels bilaires, ainsi que je l'ai occasionnellement
signalé dans un autre travail(1), la dose de taurocholate de soude
nécessaire pour dissoudre les globules de beeuf, doit étre environ quatre
fois plus forte dans le sérum que dans l'eau salée isotonique. Le méme fait
se retrouve encore avec les silicates alcalins qui, comme je l’ai signalé!?’,
sont des agents hémolytiques très actifs, quoique leur action soit lente à se
manifester. Par exemple, dans 10 c.c. d'eau salée physiologique, renfer-
mant 0,04 gr. de silicate de soude, trois gouttes de sang de bœuf se laquent
complètement en quelques heures; dans le sérum, pour obtenir le mème
résultat, il faut plus que tripler la dose, et pour le sang de chien, dont les
globules sont extrèmement sensibles aux silicates, l’addition à 10 c.c.
d'eau salée de 0,007 gr. de silicate de soude suffit pour laquer trois
gouttes de sang, alors que cette dose est beaucoup trop faible dans le

(1) Soc. de Biol., 7 Avril 1900.
(2) Soc. de Biol., 26 Mai 1900.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 405

sérum (1). Là encore je me suis assuré que dans cette action protectrice
du sérum, c'étaient les albuminoides qui étaient en jeu.

La seconde hypothèse est aussi à considérer, car il est facile de
démontrer, dans certaines conditions, que la présence d’une petite
proportion de matières albuminoïdes du sérum dans un milieu salin
exerce une action remarquable sur la forme des hématies. Déjà si l’on
compare au microscope l’aspect morphologique des globules de bœuf
dans une solution de chlorure de sodium pure d'une part, et dans la
même solution additionnée de 10 °/, de sérum, on constate une notable
différence. Mais voici de plus une expérience qui m'a toujours donné
un résultat très net. Si dans un tube à essai renfermant 10 c.c. d’eau
salée (NaCl a 7, 8 ou g %0) on ajoute une faible proportion de silicate de
soude, soit 0,03 gr., et trois gouttes de sang défibriné frais de bœuf, tous
les globules, sans exception, prennent immédiatement une forme sphérique
à surface lisse(2). Si maintenant on répète la même expérience, mais en
ajoutant de plus dans le tube 2 c.c. de sérum de bœuf, les globules ont un
tout autre aspect; ils se présentent presque tous en disques fortement
renflés sur les bords, de telle sorte que, vus de profil, leur forme en biscuit
est exagérée, et que de face beaucoup paraissent comme percés d’un trou au
centre (3). Quelques-uns sont déformés en calotte. En outre, si, après avoir
déformé les globules en sphères dans la solution saline additionnée de
silicate, on ajoute après coup une certaine quantité de sérum (soit 2 c.c.
pour 10 c.c. de solution saline), on les voit passer aussitôt à la forme en
disque. A l'état sphérique, les globules sont petits; en s’étalant en disques,
ils prennent un diamètre beaucoup plus grand. Je me suis assuré que cette
action du sérum appartient à ses matières albuminoïdes et non à ses sels.
Dans les solutions isotoniques de sels du sérum obtenus par dialyse, les
globules prennent en effet la forme sphérique à surface lisse par addition
de silicate, et d’autre part le sérum dépouillé de ses sels a, pour ia formation
en disques, le même effet que le sérum total.

(1) Cependant on ne saurait généraliser cette action protectrice du sérum à tous
les agents hémolytiques, et il en est au contraire pour lesquels le milieu sanguin est
plus favorable que les solutions de chlorure de sodium pures, par exemple le chlorure
d'ammonium.

(2) Du moins ils prennent très rapidement cette forme sous la lamelle, en se
déposant; mais ils ne paraissent pas l'avoir tous uniformément lorsqu'ils sont en
Suspension dans le liquide.

(3) Dans les premiers moments les globules n'ont pas tous cette forme discoiïdale,
mais ils l'acquièrent rapidement sous la lamelle.

406 | E. IlEpon

Cette expérience me parait mettre en évidence une action des matières
albuminoïdes du sérum sur les globules relevant du jeu des forces molécu-
laires. Il semble notamment, dans ce cas, que ces matières albuminoïdes
interviennent pour modifier la tension superficielle du globule. Mais j'ai
hâte d'ajouter qu'avec les glycosides globulicides, je n'ai point observé de
phénomènes morphologiques de cet ordre, sous l’action du sérum; aussi
je considère que l'hypothèse en question, pour expliquer l'action protectrice

du sérum contre ces agents hémolvtiques, reste entièrement à prouver.

Addendum. — Je ne voudrais pas clore cet exposé sans réparer une
omission que dans ma première communication à la Société de Biologie
relative à ce sujet (4 août 1900), j'ai commise au préjudice de M. Maïer.
Cetauteur l'a du reste relevée dans une note parue dans les mêmes Comptes
rendus de la Soc. de Biologie (20 oct. 1990) où il revendique la priorité
pour la démonstration de l’action protectrice qu'exerce les albuminoïdes
du plasma contre les agents destructeurs des globules, tout en reconnais-
sant que les conditions du phénomène ont été étudiées par moi avec plus
de rigueur que par lui-même. En réalité M. MaAYÿET déduit cette notion
d'expériences tout à-fait différentes des miennes(1), savoir sur cette consta-
tation que certaines substances toxiques pour le sang sont moins nocives en
injection intravasculaire que în vitro. Mais on conçoit qu'un résultat ainsi
observé ne se prête pas à une interprétation simple, par exemple quand cet
auteur dit : « J'ai indiqué pour les sels que les globules dans le système
circulatoire, nageant dans le plasma physiologique, ont une force de
résistance aux causes altérantes qu'ils perdent en partie dans le verre
à expérience. » D'autre part, M. Mayer appuie sa conclusion sur une
expérience qui, à mon avis, demanderait un peu plus de details pour
qu'on puisse en reproduire exactement les conditions. « L’éther et le
chloroforme ont, dit-il, i» vitro une action destructive énergique sur les
hématies. Cependant ils ne produisent pas cet effet chez le vivant, mème
pendant les anesthésies prolongées. Par contre, si l’on saigne un animal à
hémoglobine cristallisable, pendant qu’il est soumis à l’action anesthésique
de l'éther, ses globules se désorganisent rapidement par le fait de la
présence de ce corps dans le sang, dès que celui-ci est sorti de son milieu
physiologique, et la matière colorante cristallise spontanément. Les

globules étaient donc évidemment dans les vaisseaux défendus contre la

(1) MAYET : Des injections intraveineuses employées dans un but thérapeutique et de leurs

indications, Lyon médical, 1891, p. 82 et 83.

HÉMOLYSE PAR LES GLYCOSIDES GLOBULICIDES 407

destruction. » Or j'ai soumis un cobaye à une ancsthésie prolongée par
l'éther, et à la fin j'ai poussé l’intoxication jusqu’à la syncope respiratoire;
puis j'ai recueilli son sang par section de la pointe du cœur dans un ballon
où il fut défibriné avec des perles de verre. Ce sang après dépôt des
globules fournit un sérum à peine teinté par l’hémoglobine (en tous cas
pas davantage que le sang d’un cobaye normal recueilli dans les mêmes
conditions), et ses globules transportés dans l’eau salée isotonique, même
après qu'ils avaient séjourné 24 heures dans leur sérum, se déposaient sans
perdre leur matière colorante. Ces critiques mises à part, je ne fais aucune
difficulté pour reconnaitre que la notion de la défense des globules contre
les causes nocives par les albuminoïdes du plasma, est clairement
exprimée par M. MAYET, en particulier dans la phrase suivante : « Dans
les vaisseaux, et même à un moindre degré tn vitro, le sang a des propriétés
chimiques tout-à-fait spéciales qui résultent principalement de la faculté
remarquable des albuminoïdes de se combiner avec les substances étran-
gères à sa constitution habituelle, en formant des albuminates solubles qui

masquent ainsi les actions nocives des principes altérants. »

Montpellier, mars 1901.

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LABORATOIRE DE ZOOLOGIE ET PHYSIOLOGIE MARITIMES DU COLLEGE DE
FRANCE A CONCARNEAU, FINISTÈRE.

Alterations rénales consécutives à l'injection de sérum d’anguille et de congre

PAR

AUGUSTE PETTIT,

Docteur ès sciences, Docteur en médecine, Paris.

Au cours de leurs expériences sur la toxicité du sérum d’anguille,
MM. Camus et GLEy(1) ont constaté que l'injection intraveineuse de
quantités très faibles de ce liquide détermine rapidement de l’hémo-
globinurie et l'apparition de cylindres granuleux dans les urines.

M. Grey, ayant attiré mon attention sur ce point, je commengai
immédiatement, sur sept animaux provenant de ses expériences, l'étude
des modifications structurales dont les reins sont le siège dans ces
conditions ; deux ans plus tard (1900), au cours d’un séjour au Laboratoire
de Concarneau (Finistère), j'ai pu, grâce à l’extrème amabilité du
directeur-adjoint, M. P. FABRE-DOoMERGUE, étendre mes recherches (2) au

sérum de congre.

Les précautions les plus rigoureuses ont été observées afin d'éviter
l'apparition d’altérations cadavériques; sauf dans deux cas (expériences
II et XIX), les pieces ont été prélevées immédiatement après la mort; d'autre

(1) Le travail de MM. GLey et Camus ayant été publié ici même (t. V, p. 247—305,
1898), je crois inutile de reproduire les indications bibliographiques données par ces
auteurs; de méme pour les animaux provenant de leurs expériences, je renvoie au
mémoire sus-indiqué. Je ne puis, cependant, ne pas rappeler, en tête de ce travail, le
nom du Professeur A. Mosso, auquel on doit la découverte de la toxicité du sang des
murénides.

(2) Ces constatations ont déjà été l'objet de communications préliminaires à la
Société de Biologie (Séances des 19 mars 1898 et 22 février 1901) et à la Réunion des

naturalistes du Muséum de Paris (Séances de février 1898 et 1901).

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 31

410 AUGUSTE PETTIT

part, afin d'éliminer, autant que possible, les modifications imputables aux
réactifs, plusieurs mélanges fixateurs ont été employés concurremment:
alcool 4 100°; sublimé acétique; liquides de ZENKER, de Linpsar, de
FLEMMING et de Bourn.

L’épaisseur des fragments fixés ne dépassait pas 2 millimétres; leur
surface 5 millimetres. L’inclusion a la paraffine a toujours été de trés courte
durée : 20 minutes en moyenne; elle a été effectuée a basse température
(+ 48° a + 50°).

Les coupes ont été colorées par le carmin aluné; l’hématoxyline de
DELAFIELD; l’hématoxyline-éosique de REXNAUT ; l’hématoxyline au fer de
HIEIDENHAIN, suivie ou non du mélange de VAN G1EsoN ; l’hémalun de
Mayer; la safranine, soit seule, soit suivie du mélange de BENDA ou du
mélange acide picrique-carmin d'indigo; enfin le rouge magenta; ce
dernier colorant a été employé, avec ou sans mordançage préalable par
l’alun de chrome en solution aqueuse saturée et en général son action
a été complétée par celle du mélange Säureviolctt-Lichtgrün. Enfin, j'ai,
dans quelques cas, fait usage de la méthode de WE1GERT pour la recherche
de la fibrine.

Première partie : Serum d’anguille (r).

Experience I. — 7 janvier 1898. Lapin ©. Poids: 1685 gr. Dose: o,7 c.c.
Contractions générales, opisthotonos, myosis, salivation, hématurie. Mort
en 5—6 minutes.

Technique: Fixation au sublimé acétique. Hématoxyline de DELa-
FIELD et éosine. Hématoxyline au fer de HEIDENHAIN.

Un nombre considérable de tubes contournés sont lésés; les cellules
qui tapissent ces derniers présentent les modifications suivantes : leur
hauteur est sensiblement augmentée et cet accroissement est fréquemment
assez considérable pour que les extrémités distales soient au contact les
unes des autres, obstruant ainsi presque complètement la lumière canalicu-
laire. Les granulations cytoplasmiques ne sont plus ordonnancées en
rangées linéaires, régulières, comme à l’état normal; assez nombreuses
dans la partie basale, elles deviennent de plus en plus rares au fur et à
mesure qu’on se rapproche du centre et il existe de larges zônes qui en

sont complètement dépourvues; sur les coupes traitées par les réactifs, 1l

(1) Pour le détail des expériences faites avec le sérum d'anguille, voyez le mémoire
de Camus et GLEY. Dans tous les cas dont il est question ici, les injections ont été faites

par une veine auriculaire.

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 411

n'y a pas trace à ce niveau de produits quelconques : aucune des teintures
indiquées précédemment ne colore ces espaces.

L'ensemble de ces modifications communique aux cellules un aspect
clair anormal; celles-ci sont limitées du côté de la lumière par une
ligne réfringente, en général continue; il n’y a plus trace de brosse ni
de plateau. |

Les tubes droits offrent également des altérations : le cytoplasma se
remplit de granulations fixant l’éosine, puis s’accroit; bientôt après, ses
limites distales disparaissent et le cytoplasma tombe fragmentairement
dans la lumière, de telle façon que nombre de cellules abrasées présentent
un noyau faisant saillie sur la limitante.

Un petit nombre de corpuscules de MarrıcHiı sont lésés : i] existe entre
la capsule ct le glomérule proprement dit, un exsudat, granuleux après
fixation, qui peut être assez abondant pour comprimer le glomérule.

Les phénomènes hémorragiques envahissent aussi bien la substance
corticale que la substance médullaire. Ils sont surtout manifestes dans
cette dernière, où ils se présentent sous forme d'infiltrations intercana-
liculaire et intracaniculaire; dans la substance corticale, les extravasations
sont beaucoup plus rares; on y observe surtout des dilatations capillaires
très accusées.

Expérience IT. — 10 janvier 1898. Lapin @. Poids‘: 1590 gr. Dose :
0,1 c.c. de sérum d’anguille. Abattement. Survie : l’injection fut pratiquée
le soir a 8 h. 30’; l’animal fut trouvé mort, mais encore chaud, le lendemain
matin, à 8 heures.

Technique : a) Liquide de ZENKER. Hématoxyline-éosinc; hemalun;
hématoxyline au fer.

b) Liquide de FLEMMING fort. Safranine après mordançage au perman:-
ganate de potasse.

Quelques tubes contournés sont modifiés; l’épithélium ne présente
plus de démarcation nette du côté de la lumière, ni de trace de plateau
et de brosse; le réticulum granuleux du cytoplasma est détruit par places.
Dans le cytoplasma, il existe quelques petites granulations arrondies
fixant intensivement l’hématoxyline au fer.

À partir de l’anse de HENLE, on note des exsudats granuleux oblitérant
presque complètement la lumière canaliculaire. La substance médullaire
est le siège d’extravasations sanguines intercanaliculaires.

Experience III. — 17 janvier 1898. Cobaye ©. Poids : 440 gr. Dose :
0,02 c.c. de sérum d’anguille. Paralysie, dyspnée, convulsions. Mort en 40
à 45 minutes.

412 AUGUSTE PETTIT

Technique : Sublimé acétique. Hématoxyline-éosique de Rexaur.
Hématoxyline au fer d’HEIDENHAIN, suivie du mélange de Van Giesov.

Les altérations sont peu marquées. Quelques cellules des tubes
contournés ne présentent plus de limites distales nettes; le reticulum
cytoplasmique est détruit en certains points; la hauteur de l'élément est
manifestement accrue. Pas d’hémorragies, simplement de la dilatation des
capillaires médullaires.

Expérience IV. — 1° février 1898. Cobaye S. Poids : 390 gr. Dose:
0,05 c.c. de sérum d’anguille. Convulsions. Survie : 3' 30".

Technique : En raison de la rapidité avec laquelle est survenue la
mort, trois fixations ont été simultanément employées afin d'éliminer, dans
la mesure du possible, les modifications dües au réactif. Les pièces, très
minces, ont été fixées, dès la cessation des mouvements du cœur.

a) Alcool à 100°. Hématoxyline-éosine.

b) Liquide de ZENKER. Hématoxyline de Mayer. Hématoxyline au fer
d’HEIDENHAIN, Suivie du mélange de Van GIEson.

c) Liquide de Linpsay. Mordangage à l'alun de chrome. Magenta.
Mélange de BENDA.

Sur les coupes traitées par les méthodes indiquées ci-dessus, on
constate des modifications vasculaires et des altérations cellulaires.

A) Modifications vasculaires. Les capillaires interposés entre les tubes
collecteurs sont très dilatés ; ils sont gorgés de sang; nulle part, il n'existe
d’extravasation sanguine.

B) Altérations cellulaires. Quelques-uns des tubes contournés sont
lésés. Un de ces derniers est représenté au numéro 1 de la planche. La
lumière canaliculaire est presque complètement comblée; en effet, les
cellules se sont considérablement accrues et leurs extrémités distales ne
sont séparées les unes des autres que par un espace très faible. Le cyto-
plasma est le siège de modifications très nettes; il n'existe plus de traces
des formations décrites sous les noms de brosse et de plateau(t); la cellule
est simplement limitée du côté central par un trait réfringent colore (2); en
quelques endroits on constate que ce dernier est rompu; les bords de
l'ouverture sont dans tous les cas dirigés vers l’intérieur du tube.

Les granulations du réticulum cytoplasmique ne sont plus ordonnan-

(1) Ces formations, de l'interprétation desquelles je n'ai pas à me préoccuper ici,
s'observent dans la plupart des autres tubuli.
(2) Sur les pièces traitées par le liquide de Lixpsay et colorées par le rouge

magenta et par le mélange de BENDA, ce trait cst très apparent, coloré en vert.

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 413

cées en files radiales, sauf dans la zone immédiatement en rapport avec la
limitante ou on peut encore observer quelques traces de cette disposition.

Le réticulum cytoplasmique est tuméfié et les granulations éloignées
les unes des autres; il dessine une série de mailles trés irrégulières, souvent
incomplètes, colorées en vert. En certains points, notamment dans les
portions distales, le réticulum présente un aspect déchiqueté et finit même
par disparaître; sur les coupes, on a ainsi des espaces clairs, a, ne renfer-
mant aucune substance colorable.

Notons, enfin, la présence au milieu du réticulum de quelques granu-
lations fixant intensivement les colorants nucléaires, en particulier la
safranine, le rouge magenta en solution aqueuse phéniquée, l'hématoxy-
line d'HEIDENHAIN, etc.

Experience 7. — 1er février 1898. Cobaye S'. Poids : 350 gr. Dose:
0,025 c.c. de sérum d’anguille. Convulsions. Survie : 13 minutes.

Technique : a) Sublimé acétique. Carmin aluné. Hématoxyline de
DELAFIELD.

b) Liquide de Fremnminc fort. Safranine; rouge magenta; mélange
d’acide picrique et de carmin d’indigo.

Lesalterations, dont lesreins de ce cobaye sont le siège, présentent une
grande ressemblance avec ce qui a été décrit à propos de l’experience IV.
Toutefois, dans le cas présent, les lésions sont beaucoup plus étendues.
Le nombre des tubes lésés est sensiblement plus considérable. En second
lieu, le nombre des granulations fixant les colorants nucléaires est un peu
supérieur à ce qu’on observait chez l'animal précédent; enfin, la lumière
des tubes contournés et des anses de HENLE est obstruée par un réticulum
grossier, coloré en vert bleu, renfermant des granulations colorées en
rouge vif (1).

Notons, en terminant, des exsudats a l’intérieur de la capsule de
Bowmaxx et des hémorragies légères intertubulaires, surtout manifestes
dans les portions voisines de la surface des calices.

Expérience VI. — 13 février 1898. Lapin ®. Poids : 3,290 gr. Dose:
0,3 c.c. de sérum d’anguille. Accidents habituels. Survie : 3 minutes.

Technique : Liquide de Linpsay. Safranine.

Un certain nombre de tubes contournés sont lésés. Les cellules qui les
tapissent présentent l’aspect clair décrit dans l’expérience IV. Ici non plus,

il n'existe ni exsudats intracapsulaires, ni hémorragies.

(1) Dans le cas de coloration Magentaroth, suivie du mélange acide picrique

carmin d'indigo.

414 AUGUSTE PETTIT

Expérience VII. — 14 février 1898. Lapin SG. Poids : 1260 gr. Dose:
o,1 c.c. de sérum d’anguille. Myosis, hémoglobinurie, paralysie, dyspnée,
mouvements convulsifs secondaires, cylindres granuleux dans les urines.

A l'autopsie, péritoine et vessie pleins de sang liquide; reins
congestionnés. Survie : 3 h. ro’.

Technique : a) Alcool : Carmin aluné; hématoxyline éosique de
RENAUT. |

b) Liquide de ZENKER. Hémalun de Mayer. Hématoxyline au fer
de HEIDENHAIN.

c) Sublimé. Mémes colorations qu’en 6.

d) Acide picrique. Mémes colorations qu’en b.

e) Liquide de Linpsay. Rouge magenta. Mélange de carmin d’indigo
et d’acide picrique.

Les lésions, dans cette expérience, ont une extension considérable; il
n'existe pas, pour ainsi dire, de tube contourné qui ne présente, au moins,
quelques cellules altérées ; l’aspect clair anormal, que présente ces dernières,
est déjà manifeste avec de faibles grossissements (Oc. 1 Obj. D. Zerss); en
outre, la lumière canaliculaire, à partir des anses de HEXLE, est obstruée
par des coagula.

Examinons en détail ces différentes lésions :

A) Tubes contournés. — Les cellules des tubes contournés affectent,
d’une façon générale, l'aspect déjà décrit, notamment à propos du cobaye
de l'expérience IV; clles offrent un accroissement de hauteur considérable,
se touchent presque par leurs extrémités distales de façon à oblitérer la
lumière; on n’observe plus ni brosse ni plateau; les limites périphériques
sont simplement représentées par une ligne réfringente, souvent discon-
tinue, bien visible sur les pièces traitées par le rouge magenta et le
mélange acide picrique-carmin d'indigo, où celle-ci est colorée en bleu
verdätre. Le reticulum cytoplasmique est tuméfié en général, et par
places, surtout dans les portions centrales, déchiqueté et parfois même
complètement détruit; çà et là, il existe d’assez nombreuses granulations
fuchsinophiles. Je n’ai pu constater de karyolyses nettes.

») Anses de IIEnLE. — Les cellules bordantes ne sont pas modifiées,
mais la lumière est obstruée par un caillot qui est toujours plus ou moins
rétracté sur les pièces fixées et dont l'aspect varie suivant la technique.

Sur les pièces fixées par un mélange à base de sublimé et colorées par
l'hématoxyline-éosine, ces produits affectent l’aspect de masses vitreuses,
anhistes, irrégulièrement coagulées et fixant l’éosine.

L'emploi des mélanges osmiqués suivi de la coloration rouge magenta

gen EE ne ee ee an, ie me

SERUM B'ANGUILLE ET DE CONGRE 415

violetacide-vert lumiere met en evidence d’autres détails; dans ces condi-
tions, la lumière paraît obstruée par une substance homogène, parsemée
de petites granulations fixant énergiquement les colorants plasmatiques;
en outre, il existe quelques corpuscules fuchsinophiles.

c) Glomérules de MaLriGHi. — Dans un certain nombre de glomérules,
la capsule de Bowmanx est remplie par un exsudat finement granulcux, très
abondant, qui comprime énergiquement le peloton vasculaire, de telle
sorte que celui-ci fait défaut sur un certain nombre de coupes sérices.

D) Tubes droits. — Les lésions sont très accusées et s'étendent à
presque toutes les cellules.

Au début, on voit se développer dans le cytoplasma une série de
granulations fixant intensivement le mélange carmin d’indigo-acide
picrique ainsi que le colorant de BENDA; ces dernières dessinent un réti-
culum à mailles larges (le noyau de la cellule y tiendrait) dont les
dimensions continuent à s'accroitre; finalement les limites de la cellule
s'effacent et les granulations du cytoplasma tombent dans la lumière
canaliculaire.

Les noyaux offrent une résistance remarquable à ces processus dégéné-
ratifs et persistent à peu près intacts après la destruction du cytoplasma :
toutefois leur colorabilité est sensiblement diminuée.

Certains canalicules sont complètement obstrués par un coagulum
plus ou moins finement granuleux; les cellules de revêtement ne sont plus
représentées que par quelques noyaux appliqués contre la limitante ou
encore plongés au sein même du coagulum.

Les extravasations sont peu accusées et ne se traduisent sur les coupes

que par la présence d’hématies à l’intérieur des tubes droits.

Deuxième partie : Sérum de congre.
Le sérum, dont je me suis servi, a été recueilli au laboratoire de
Concarneau, pendant l’été de 1900; je crois inutile de reproduire ici la
technique expérimentale à laquelle j'ai eu recours, puisqu'elle a été décrite

ici même par MM. Grey et Camus (1).
En opérant de cette façon, j'ai toujours obtenu du sérum aseptique

et clair dans les proportions indiquées ci-après :

(1) Ces Archives, t. V, fasc. 3 et 4, p. 250, 1898.

416 AUGUSTE PETTIT.

Quantité de sang recueilli

Congresi1) Poids en gr. (2) par l'aorte, Date de la prise
exprimée en c.c. (3)
I 1550 15 29 août.
II 1305 2I 31 »
III 1105 11 1 septembre.
IV + V 1310 9 5 »
VI 1542 23 7 »
VII 1020 22 II »
VIII 748 II II »
IX 496 6 13 »
X 1032 14,5 13 »
XI 1895 10 (4) 13 »
XII 796 18 14 »
XIII 1322 26,5 14 »
XIV 748 11,5 14 »

Je n’ai rien à ajouter, à propos des propriétés physiques et organolep-
tiques du sérum de congre, aux renseignements donnés antérieurement
par le professeur Mosso; je ne pourrais que répéter ce que ce savant
physiologiste a écrit 4 ce sujet.

Pour les expériences relatées ci-dessous, les animaux utilisés ont été
le lapin, le cobaye, le hérisson, le crapaud, l’anguille et le labre commun.
Sur le lapin et le cobaye, les injections ont été, en général, poussées par
une veine auriculaire (5); sur le hérisson, par la veine fémorale; sur le
crapaud, par la veine médiane abdominale et les sacs lymphatiques; sur
les autres, par voie souscutanée.

Expérience VIII. — 29 août 1900. Lapin C'. Poids 1210 gr.

Quantité de sérum de congre N° du congre

Dates injectée sous la peau, ayant fourni Observations
cxprimée en c.c. le sérum
29 août 1900 0,05 (*) I Pas de réaction.
30 » 0,2(*) I
31 » 0,5(*) I
1 septembre 1900 I II
I » I II

(*) En solution dans l'eau salée à 10/1000.

(1) Toutes des femelles immatures.

(2) Ces chiffres n'ont qu'une valeur très relative, attendu que les animaux se
gorgeaient, dans la nasse oü ils étaient capturés, de têtes de sardines, en quantités
considérables, souvent plusieurs centaines de grammes.

(3) La quantité de sérum était en général sensiblement inférieure à la moitié du
volume du sang.

(4) Une fausse manœuvre a empêché de recueillir la totalité du sang.

(5) Sauf dans l'expérience XIII, où l'injection a été faite par voie sous-arach-

noidienne et dans les expériences VIII et IX par voie souscutanée.

SÉRUM D'ANGUILLE ET DE CONGRE 417

Le 2 septembre, l’animal ne pèse plus que 995 gr.; les injections sont
alors suspendues et la mort survient le 5 septembre, vers 11 heures du
matin. À l’ouverture du corps, les reins apparaissent congestionnés; à la
coupe macroscopique, la substance médullaire est presqu’aussi sombre que
la substance corticale. Le foie est également congestionné.

Technique : Liquide de LixKpsay ; rouge magenta et mélange de BENDA.

Les tubes coutournés sont, pour la plupart, tapissés par des cellulles
claires démesurément augmentées de hauteur, de sorte que la lumière
a disparu; du côté des glomérules, on note des épanchements séreux
intracapsulaires; enfin, l’épithélium d'un certain nombre de tubes droits
est détruit; ces derniers sont remplis soit par un coagulum granuleux, soit
par du sang, soit encore par un mélange des deux derniers; enfin, il existe
des hémorragies légères, en nappes, entre les tubes collecteurs.

Expérience IX. — 29 août 1900. Lapin S'. Poids : 2240 gr.

Quantité de sérum de congre N° du congre

Dates injectée sous ia peau, ayant fourni Observations
exprimée en c.c. le sérum
29 aoùt 1909 0,2 ] tro minutes après l'injection, hématurie

légère. reconnaissable au microscope.
Léger myosis. Secousses convulsives.
L'animal revient rapidement à l'état

normal.
30 » 0,2 I
3ı » 0,5 I
1 septembre 1900 0,5 I
5 » 0,5 IV -H v)
6 » 0,5 IVHV
7 » 0,5 IV--V
8 » 0,5 VI
9 » I VI
10 » 2 VI
II » 2 VI
12 » 2 VII
13 » 2 VIII
14 » 2 IX

#) Lorsqu'il s'agit de mélange de plusieurs sérums, ceux-ci sont indiqués par le

Chiffres romains correspondants, réunis par le signe -f-.

La dernière injection souscutanée est faite le 14, à g heures du matin;
a 2 heures de l'après-midi, injection par une veine auriculaire de 2 c.c. de
sérum (XII); l'animal présente simplement, à la suite de cette opération,
un peu d'hébétude et de paresse passagère; le 15, à 9 heures du matin,
je pratique une nouvelle injection intraveineuse d’un mélange de sérum
(XII -+ XIII + XIV). L'animal meurt vers 4 heures. L’autopsie montre

des hémorragies souscutantes; le péritoine est rempli d'énormes caillots

418 AUGUSTE PETTIT

hémorragiques et d'une dizaine de centimètres cubes de sang liquide. Le
liquide céphalorachidien est coloré en rouge; la moelle(r) ramollie ; les reins
congestionnés.

a) Technique : Alcool absolu; méthode de WEIGERT pour la fibrine.

b) Sublimé acétique; hématoxyline-éosine.

c) Liquide de Linpsay; rouge magenta et mélange de Benpa;
hémalun.

Seules les hémorragies sont très manifestes : elles portent sur les zönes
moyennes et centrales. Les altérations épithéliales sont relativement peu
accusées; un petit nombre de tubes seulement est atteint, mais la systéma-
tisation des lésions est ici des plus accusées : alors que ces dernières sont
très marquées dans certains tubes, elles sont nulles ou presqu'inappré-

ciables sur les autres(2).

(1) Des préparations au WEIGFRT-PAL ont mis en évidence de nombreuses gaines
degenerces.

(2) Lors de ma première communication a la Société de Biologie, 19 mars 1898,
M. MALASSEZ insista sur ce fait, qu'il avait observé antérieurement sur des chiens, mordus
par des serpents venimeux. Je reproduis ci-dessous les intéressantes remarques que ma
note suscita de la part de ce savant :

« Les lésions rénales, que M. PETTIT a constatées chez des lapins et des cobayes
morts à la suite d'injections de sérum danguille dans les veines auriculaires, me
paraissent se rapprocher de celles que j'ai observées autrefois chez deux chiens que
M. URUETA (Thèse de Doctorat, Paris, 1884) avait fait piquer par des serpents au
Muséum. Les lésions, à vrai dire, avaient été différentes dans les deux cas; mais cela
tient, je pense, à ce que dans l'un, la mort avait été très rapide, tandis que dans l'autre,
celle avait été lente.

» Dans le premier cas, je ne parlerai que de celui-la, le chien, mordu par une vipere
du Cap, avait succombé très rapidement, l'autopsie avait été faite immédiatement et
cependant les cellules épithéliales d'un certain nombre de tubes, pas de tous. étaient
devenues homogénes, réfringentes, comme si elles avaient été touchées par un fixateur
énergique.

» Il est vraiment curieux de voir des doses de venin, évidemment très faibles,
produire des lésions si notables et en si peu de temps. Il est interessant aussi de les
trouver trés marquées sur certains tubes et pas ou peu sur d'autres. Or, cette difference
d'action ne m'a pas paru pouvoir s'expliquer par des troubles circulatoires portant sur
certains départements vasculaires. On ne peut guère admettre non plus qu'elle résulte
de ce que le venin ne se serait pas mélangé au sang d'une façon homogène et se
trouverait ainsi agir sur certains points seulement. Il est peut-ètre plus vraisemblable de
supposer qu'elle est due à ce que toutes les différentes régions du rein ne fonctionnent
pas simultanément, ou bien à ce que l'élimination du venin ne se fait pas partout de
facon égale.

» Qu'on m'excuse de rappeler encore une fois, je l'ai fait souvent, des observations

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 419

Comme dans les autres cas, les cellules de revêtement des tubes
contournés présentent une augmentation de volume, avec destruction
partielle du réticulum cytoplasmique.

Expérience X. — 29 août 1900. Lapin S. Poids : 1015 gr. Injection
dans une veine auriculaire de 0.3 c.c. de sérum de congre (I), dans l'eau
salée, à 8 h. 47' du matin. Agitation. Myosis. Respiration accélérće. Vers
o h. 25', l'animal semble se rétablir; il meurt néanmoins à 10 h. 55'.

Un accident, survenu pendant le lavage, a fait perdre les pièces.

Expérience XI. — 29 août 1900. Lapin 2. Poids: 1105 gr. Injection
dans une veine auriculaire de o,5 c.c. de sérum de congre (I). Myosis.
Respiration accélérée. Hébétude passagère. Quelques globules rouges
dans l'urine 3 h. 46' après l'injection.

L'animal s’est complètement remis et était encore en bonne santé le
17 septembre 1900.

Expérience XII(1), — 1 septembre 1900. Lapin &. Poids : 1020 gr.
Injection dans une veine auriculaire de 1,5 c.c. de sérum de congre (IT),
à 8h. 5r' du matin. Convulsions, mvosis. Mort à 8 h. 57. Dans le cœlome
quelques centimètres cubes de sang liquide ; reins sombres, congestionnés.

Technique : a) Liquide de Bourn. Hématoxyline-éosine.

b) Liquide de Linpsay. Hémalun. Mordangage à l'alun de chrome.
Rouge magenta ct mélange de BENDA.

Un certain nombre de tubes contournés, seulement, présentent des
cellules dont le cytoplasma est démesurément accru de volume, et offre
l'aspect clair déjà signalé; mais les tubes droits sont très profondément
altérés(2) (voyez la figure 6).

Dans les zones que les processus dégénératifs viennent d’envahır,

si peu nombreuses et si incomplètes ; c'est uniquement pour insister sur le grand intérêt
que présente ce genre de recherches. Il doit d'ailleurs exister des lésions aralogues dans
bien d'autres organes, elles mériteraient également d'être étudiées avec grand soin. »

(1) À la mème date, 1er septembre 1900, je relève dans mes notes les expériences
suivantes :

10 Deux crapauds {B. vulgaris °). Poids : 31 gr. et 110 gr. Injection au premier
de 0,5 c.c. de sérum de congre (IT) dans le sac lymphatique dorsal; pas de réaction. Au
second de r c.c. de sérum de congre ([1) dans la veine médio-ventrale: pas de réaction.
Les animaux sont sacrifiés en parfaite santé Je lendemain matin. Les reins ne présentent
pas de lésions histologiques.

29 Une anguille de 105 gr. et deux labres (L. vetula) de 75 et 120 gr., reçoivent
chacun, par voie souscutanee, 1 c.c. de sérum de congre (ID; pas de réaction. Les
animaux ne présentent aucun trouble huit jours après l'injection.

(2) Ces lésions portent, d'ailleurs, sur le plus grand nombre des tubes droits.

420 AUGUSTE PETTIT

on voit apparaitre dans le protoplasma, normalement à peu près clair,
des cellules de revêtement, des granulations se colorant intensivement
en vert‘!),

Les stades successifs de ce processus sont représentés en C1, C2, C3,
Ca, À, figure 6. Les granulations deviennent de plus en plus manifestes en
mème temps que les limites cellulaires s'effacent, B ; finalement, €, le tube
n’est plus rempli que par un magma plus où moins granuleux, parsemé
de noyaux et de vacuoles. Dans ce cas, les coupes ne mettent pas en
évidence de phénomènes hémorragiques accusés; on constate, seulement,
dans certains tubes droits la présence de globules sanguins, parfois assez
nombreux pour former des chapelets étendus.

Expérience XIII. — 1% septembre 1900. Lapin G'. Poids : 915 gr.
À 9h. 26" injection sous-arachnoïdienne, au niveau de la région lombaire,
de 0,5 c.c. de sérum de congre (II). Myosis, tremblements fibrillaires. Cris.
Puis, à partir de 11h. 30', apathie, paresse à se mouvoir. Mort à 1 h. 14°.
Epanchement sanguin dans le canal médullaire. Ilémorragie abondante
dans le cwlome et entre les deux feuillets de l'épiploon. Plaques hémorra-
giques dans l'estomac et l'intestin.

Technique: Liquide de Lixpsay. Rouge magenta et mélange de BENDA.

Nombre de cellules des tubuli contorti présentent la dégénérescence
claire, la lumière est remplie par un exsudat composé de granulations
fixant intensivement la fuchsine et d'une masse amorphe prenant ls
colorants plasmatiques. L'épithélium des anses de HENLE est transformé
en une masse granuleuse épaissie parseméce de noyaux souvent frappés de
légère pyknose; la lumière est dans ce cas sensiblement rétrécie.

C’est dans les tubes droits que les lésions atteignent leur maximum
d'intensité : les cellules de revêtement sont presque toutes frappées; le
cytoplasma cst formé de grosses granulations et la plupart des éléments
sont en voie de destruction; les limites cellulaires font le plus souvent défaut
et le réticulum cytoplasmique se résout en un magma qui obstrue le tube
droit; celui-ci n'est alors plus représenté que par un coagulum plus ou
moins finement granuleux, parsemé de noyaux pyknotiques, limité par la
vitrée non modifiée,

Les hémorragies sont bien accusées dans la zone des tubes droits.

Expérience XIV. — 3 septembre 1900. Lapin ®. Poids : 1310 gr.

(i) Jenvisage spécialement dans ces lignes les préparations dont des fragments
ont été figurés au numéro 6 de la planche et qui ont été obtenues après fixation au

liquide de Lixpsay et coloration au rouge magenta et au mélange de BENDA.

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 421

Injection à 11 h. 6', par une veine auriculaire, de 1 c.c. de sérum de
congre (III). Myosis, convulsions. Mort à 11 h. 17". Hémorragie mésen-
térique. Epanchement sanguin sous la capsule du rein gauche. Quelques
hématies dans l’urine de la vessie. Reins sombres.

Technique : a) Sublimé; hématoxyline éosique.

b) Liquide de Linpsay. Rouge magenta et mélange de BENpa.

Les lésions, observées dans ce cas, présentent une analogie frappante
avec celles de l'expérience XII. Malgré la brièveté de la survie (11 minutes),
presque tous les tubes contournés sont atteints ; le reticulum cytoplasmique
se tuméfie, ses mailles s’agrandissent, et, par places il existe des granu-
lations très nettes; ce processus aboutit rapidement à la disparition de la
structure réticulée.

Comme le volume de la cellule s’est considérablement accru, la
lumière a presque complètement disparu; les cellules viennent au contact
les unes des autres et se compriment réciproquement.

Du côté des tubes droits on note les altérations décrites dans
l'expérience XII.

Les coupes ne révèlent pas de phénomènes hémorragiques.

Experience XV. — 7 septembre 1900. Lapin Go. Poids: 1020 gr.
Injection à 10 h. 27’ par une veine auriculaire, de 1 c.c. de sérum de congre
(IV + V). A 10 h. 32°, l'animal, qui jusqu'alors n'avait pas réagi, tombe
sur le flanc, reste immobile et meurt à 10 h. 34’.

La cavité générale renferme 5 à 6 c.c. de liquide sanguinolent; dans
le psoas et dans les muscles abdominaux, taches hémorragiques.

Technique : Liquide fort de FrEMMiNG. Safranine.

Les lésions des tubes contournés sont très voisines de celles observées
dans l’expérience précédente; néanmoins elles sont sensiblement moins
accentuées : la structure normale du cytoplasma est moins effacée que dans
le cas précédent.

Les autres modifications ressemblent très exactement à ce qui a été
décrit à propos de l'expérience XIT; il est donc inutile d’y revenir. Je
signalerai toutefois des extravasations sanguines accusées.

Expérience XVI. — 15 septembre 1900. Lapin 9. Poids : 1472 gr.
Injection à 2 h. 6', par unc veine auriculaire, de 1 c.c. de séruin de congre
(mélange des sérums XII, XIII, XIV). Myosis, urines sanguinolentes
(avec globules), convulsions. Mort à 2 h. 28'. Quelques centimètres cubes
de sang liquide dans la cavité péritonéale; trois gros caillots; quelques
hémorragies intramusculaires (psoas, diaphragme); taches ecchymotiques
dans l'intestin et l'estomac.

422 AUGUSTE PETTIT

Technique : Liquidede Linpsay; rouge magenta et mélange de Benpa.

Les lésions, que présentent les coupes, ont un aspect particulier;
indépendamment des altérations signalées plus haut, on remarque que la
plupart des tubes droits sont remplis (et parfois même dilatés) par une
masse compacte, très finement granuleuse, ne présentant plus aucune trace
de limites cellulaires et parsemées de noyaux pyknotiques; cette dernitre
est formée par des cellules détachées et désagrégées.

Expérience XVII. — 15 septembre 1900. Lapin G'. Poids : 1094 gr.
Injection, à 3 h. 9', par une veine auriculaire de o,5 c.c. de sérum de
congre (mélange des sérums XII, XIII, XIV). Myosis, selles sanguinolentes,
paresse à se mouvoir, mort par section du bulbe à 8 h. 50'.

Epanchement sanguin intra-cceelomique; hémorragies stomacales et
intestinales. Caillots dans la cavité générale. Vaisseaux mésentériques trés
gonflés. Reins congestionnés.

Technique : Liquide de Linpsay; rouge magenta; mélange de Benpa.

Les tubes contournés sont pour la plupart atteints; les cellules qui
les tapissent ont subi la dégénérescence claire ; dans quelques glomérules
de MarrHicHi, il existe un exsudat albumincux et un petit nombre
d’hématies; nombre de tubes droits ont leur revêtement épithélial
profondément altéré. Enfin, il existe des extravasations sanguines au
voisinage des glomérules de MALPHIGHI, ainsi qu’au niveau des tubes droits
et des tubes collecteurs.

Expérience XVIII. — 21 septembre 1900. Lapin co. Poids : 2640 gr.
Injection, à 9 h. 30', du matin, par une veine auriculaire de 2 c.c. de
sérum de congre (mélange des sérums XII, XIII, XIV(n). Myosıs

(1) Cette expérience a été faite à Paris avec un mélange de sérums recueillis asep-
tiquement, le 14 septembre, à Concarneau et transporté dans destubes scellés à la lampe.

Les expériences suivantes semblent montrer que la toxicité ne s’affaiblit pas
rapidement :

Ire, r4 septembre 1900. Cobaye ot. Poids : 615 gr. Injection de 0.5 c.c. de serum de
congre (mélange des sérums XII, XIII, XIV) par une veine auriculaire. Mort en 3 min.

2e, 14 septembre 1900. Lapin ©. Poids : 1125 gr. Injection de 1 c.c. de sérum de
congre (mélange des sérums XII, XIII, XIV) par une veine auriculaire. Mort en 2 min.

3e, 14 septembre 1900. Lapin o. Poids : 775 gr. Injection de 2 c.c. de sérum de
congre, chauffé pendant 15 minutes à 56—589 (mélange des sérums XII, XIII, XIV) par
une veine auriculaire. Pas de réaction, si ce n’est peut-être un très léger myosis.

4e, 26 novembre 1900. Cobaye Q. Poids : 505 gr. Injection de 0,5 c.c. de sérum de
congre (mélange des sérums XII, XLIL, XIV) par une veine auriculaire. Mort en 1! 3".

Se, 26 novembre 1900. Cobaye Q. Poids: 487 gr. Injection de 0,25 c.c. de sérum de

conere (mélange des serums XII, XIII, XIV) par une veine auriculaire. Mort en 2' 5".

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 423

à gh. 45’; quelques convulsions. Le 22, l'animal reste abattu, sans prendre
de nourriture. Le 25, il est encore abattu et a sensiblement maigri; il ne
pèse plus, en effet, que 2180 gr. Il meurt le 26 septembre à 8 h. 45'
du matin.

Le canal rachidien renferme du sang; pas de sang dans le cœlome ;
reins très durs, presque résistants. Le sang recueilli par section du cou
se coagule.

Technique : a) Sublimé; hématoxyline-éosine, carmin aluné.

b) Alcool; coloration de la fibrine suivant WEIGERT.

c) Liquide de Linpsay; rouge magenta; mélange de BENDA. Mordan-
çage à l’alun de chrome.

Les coupes, colorées par le violet de gentiane suivant la méthode de
WEIGERT, montrent que la plupart des tubes rénaux sont obstrués par des
masses granuleuses présentant la réaction de la fibrine; déjà abondantes
dans la zône corticale où on en observe au voisinage immédiat de la
capsule, celles-ci sont particulièrement nombreuses dans les tubes droits (1);
mais leur étude est surtout instructive sur les pièces traitées par le liquide
de Lixpsay et colorées par le rouge magenta et le mélange de BENDA après
mordançage à l’alun de chrome (solution aqueuse saturée).

Dans ces conditions, on constate les altérations suivantes :

Dans la plupart des cellules des tubes contournés, le réticulum cyto-
plasmique est tuméfié, ct, par endroits, il est détruit, de telle sorte que, sur
les coupes on a des espaces vides, qu'aucune teinture ne colore; les figures
3 et 4 offrent des exemples de ces altérations qui sont beaucoup moins
accusées que dans les expériences où la survie n'a été que de quelques
minutes. On remarque, d'ailleurs, que l’ordonnancement en files radiales
des granulations cytoplasmiques est conservé, partiellement tout au moins,
dans certaines cellules (figures 3 et 4 7); en outre, on observe, par places,
des vestiges de plateau, f et de brosse, b.

Les noyaux présentent deux modes de dégénérescence :

A) Karyolyse. — Certains noyaux sc dilatent, et deviennent vésiculeux
(figure 3, m1, #2, n3); ils ne tardent pas à se rompre et déversent leur
contenu soit au sein mème du cytoplasma (figure 3, 15), soit directement
dans la lumière canaliculaire (n3).

Celle-ci est obstruée par un magma formé de granulations présentant
les réactions colorées de la chromatine, mélangées à des masses finement
granuleuses, fixant intensivement le mélange de BExpa.

———

(1) On compte, en moyenne, un tiers de tubes ainsi obstrués,

424 AUGUSTE PETTIT

B) Pyknose. — JJ'autres noyaux offrent un autre genre d’altérationsi),.
La structure réticulée du noyau disparait progressivement et on n'a
bientôt plus affaire qu'à une masse fixant diffusément les colorants
nucléaires précis; dans certains cas même, le noyau ne forme plus qu'une
masse compacte, sans aucune différenciation.

En outre, je signalerai, dans nombre de tubes, la dislocation des
cellules de revêtement, qui perdent leurs rapports avec la limitante et qui
tombent ainsi en bloc dans la lumière; trois cellules ainsi détachées sont
représentées dans la figure 4, c1, C2, cs; leur cytoplasma forme une masse
compacte et leur noyau est, sinon détruit, tout au moins profondément altéré.

Tous ces phénomènes n'ont qu’un très faible retentissement dans
lanse de Hexe; dans les tubes droits, en revanche, l'épithélium est
fréquemment détruit et dans ce cas, la lumière est plus ou moins comple-
tement occupée, (suivant la rétraction produite par les réactifs), par un
magma (figure 5), composé de granulations, présentant les réactions colorées
de la chromatine et englobées dans une substance à peu près homogène
teintée en vert intense par le mélange de BENDA, parsemée de vacuoles;
à côté de tubes ainsi modifiés, il en existe d’autres, en petit nombre il est
vrai, dont l’épithélium est relativement peu altéré ; cependant la plupart
des noyaux présentent, dans ces conditions, un degré très accusé de
pyknose. Je dirai, enfin, qu'il n'y a pas trace d'hémorragies.

Experience XIX. — 22 septembre 1900. Hérisson @, Poids 495 gr.
Injection, à 10 h. 45', de 1 c.c. de sérum de congre (mélange des sérums
XII, XIII, NIV) par la veine fémorale. L'animal est trouvé mort le
lendemain matin, presque froid.

Vaisseaux très gonflés. Cœur rempli de caillots. Reins sombres,
très durs.

Technique : liquide de Linpsay, Rouge Magenta, Wasserblau.

Comme la mort remonte au moins à une ou deux heures, je ne puis
songer à utiliser cette pièce pour l'étude des altérations cellulaires,
néanmoins, des coupes ont été pratiquées et elles suffisent pour mettre en
évidence les phénomènes hémorragiques dont le rein est le siège; une de
ces coupes est représentée au numéro 1 de la planche; les glomérules
de Marricui, sont gorgés de sang et dans quelques uns on observe des
exsudats (e) séro-albumineux.

En outre, en nombre de points, (s), il existe des extravasations

(1) Ces deux modes dégénératifs semblent en général localisés dans des tubes

différents; néanmoins cette systématisation n'est pas absolue.

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 425

sanguines importantes, particulierement nombreuses dans le voisinage
des glomérules.

Certains tubes droits, (s')}, sont noyés dans le sang extravasé; leur
lumière est remplie d’hématies et ils sont, en outre, séparés les uns des

autres par des collections sanguines.

Dans les conditions expérimentales indiquées ci-dessus, les reins des
animaux qui ont reçu du sérum d’anguille ou de congre sont le siège
d'altérations plus ou moins accusées, en tous cas assez comparables(t);
ce fait est d'autant plus intéressant à signaler que la survie a été plus
courte; déjà dans l'expérience IV, où l’animal n’a survécu que trois
minutes et demie, les cellules d’un certain nombre de tubes contournés ont
subi la dégénérescence claire; le cytoplasma s’est sensiblement accru de
volume, s’est tuméfié et est détruit par endroits, en mème temps qu'il s’est
produit de la karyolyse.

Un autre exemple de lésions précoces est fourni par les expériences
XII et XV; chez ces lapins, qui survécurent six et sept minutes a
l'injection intraveineuse de 1,5 c.c. de sérum de congre, les cellules des
tubes droits sont déjà le siège de processus dégénératifs très accusés.

Lorsque la dose et la toxicité du sérum sont assez faibles pour que
l'animal puisse survivre pendant quelques heures, les altérations sont
remarquablement intenses. Chez le lapin de l’expérience VIII, auquel on
avait injecté par la jugulaire, 1/10° de centimètre cube de sérum, trois heures
après l'injection, il n’existe pas, pour ainsi dire, de tube contourné qui ne
renferme des cellules claires; celles-ci se présentent comme des éléments
hyalins dans leurs parties centrales et de dimension anormale; elles font
saillie dans la lumière canaliculaire qu'elles obstruent complètement; la
plupart ne possèdent d’ailleurs pas de limites distinctes. Du côté des tubes
droits, on note également des altérations profondes : certains canalicules
sont encore tapissés par un épithélium normal; mais dans un certain
nombre de ceux-ci, les cellules épithéliales se continuent insensiblement
avec une masse compacte, granuleuse, obstruant la lumière ; dans d’autres
tubes, la dégénérescence cest encore plus accusée et tout se réduit à un
magma granuleux, remplissant la lumière canaliculaire et présentant
à sa surface quelque noyaux altérés; on compte en moyenne un dixième

de tubes ainsi remplis de cylindres.

(1) Le sérum de congre, cependant, m'a paru, dans les conditions où j'ai

expérimenté, sensiblement moins actif que celui de l'anguille.

426 AUGUSTE PETTIT

Dans l'expérience XVIII, les lésions revêtent une intensité encore
plus grande; presque toutes les cellules des tubes contournées sont
atteintes, le cytoplasma est tuméfié, rompu par endroits; le noyau frappé
de karyolyse ou de pyknose; des cellules entières se détachent de la
limitante ct tombent dans la lumière; en outre, une proportion considé-
rable de tubes renferment des cylindres.

On notera, enfin, la systématisation(1) très manifeste des lésions;
alors que certains tubes sont peu atteints ou même complètement
indemnes, d’autres présentent des altérations telles qu'ils sont vraisem-
blablement incapables de remplir leur rôle physiologique. Ce fait semble
indiquer que le rein des mammifères, malgré sa conglobation, peut
néanmoins, dans certaines conditions, fonctionner segmentairement,

rappelant ainsi sa structure primitive.

En résumé, l'injection intra-vasculaire de quantités très faibles de
sérum d'anguille ct aussi de sérum de congre détermine chez le lapin et le
cobaye, dans un laps de temps souvent extrèmement court, des lésions
structurales dans les éléments constitutifs du rein; celle-ci sort caractérisées
par la dégénérescence claire des cellules des tubes contournés et par la
formation de cylindres.

I] m’a paru que ces constatations, outre leur intérêt propre, au point
de vue des effects toxiques du sérum d’anguille et de congre, ont une portée
plus générale; les altérations cellulaires, dont il a été question, peuvent se
produire, en effet, comme on l’a vu, avec une rapidité extrême; il ya
donc là un exemple remarquable de ła facilité avec laquelle les éléments

cellulaires peuvent subir des modifications morphologiques profondes(2).

2 janvier gor.

(1) Naturellement, quand la dose et l'activité du sérum ainsi que la survie sont
assez considérables, les lésions s'étendent à la totalité des éléments rénaux.
(2) Launoy (Bulletin du Muséum de Paris, n° 1, 1901), a récemment observé des

altérations comparables à la suite de l'envenimation buthoïque.

SERUM D’ANGUILLE ET DE CONGRE 427

Explication de la planche.

Toutes les figures de cette planche ont été exécutées à la chambre
claire de ZEIss-ABBE, d'après des préparations fixées par le liquide de
Lixpsay et colorées par le rouge magenta suivi du mélange de BENDA
(avec mordançage A l’alun de chrome)(t).

Figure 1. — Experience XIX. — Hérisson. Sérum de congre.
Oculaire 1, objectif 3, Leitz. Survie 20 heures environ (?). Cette figure est
destinée à mettre en évidence les hémorragies qui infiltraient le rein de cet
animal. Le sang distend les vaisseaux des glomérules de MarpicHi, (#),
à l'intérieur desquels il existe un léger exsudat albumineux, (e); en d’autres
points, il forme des nappes étendues, (s) ou infiltrées entre les tubes droits
et à l'intérieur de ceux-ci, (s’).

Figure 2. — Expérience IV.— Cobaye. Sérum d’anguille. Oculaire I,
objectif 1/16, tube 170, Lerrz. Survie 3° 30". Coupe sensiblement perpen-
diculaire à l'axe d’un tube contourné dont les cellules, démesurément
accrues de volume, oblitèrent presque complètement la lumière; le
cytoplasma est devenu fortement granuleux et est détruit par places (a);
il n'existe plus trace de plateau, ni de brosse; les limites cellulaires ont
disparu en partie; en certains points, on observe des granulations fixant
les colorants nucléaires, (g); (#), noyaux; (2), limitante.

Figure 3. — Expérience XVIII. — Lapin. Sérum de congre.
Oculaire I, objectif 1/16, tube 170, Leitz. Survie 5 jours. Coupe d’un tube
contourné. La brosse et le plateau (f) subsistent encore à l’état de vestige
dans quelques cellules; de mème, quelques éléments présentent encore un
groupement radial des granulations cytoplasmiques (r); la plupart des
noyaux (x) sont dilatés et en voie de karyolyse (#1, #2, #13, #4), quelques
granulations chromatiques, (g), sont éparses dans le cytoplasma; un
noyau (#3) déverse son contenu directement dans la lumière canaliculaire;
celle-ci est obstruée par des granulations fixant les colorants nucléaires
(g) entre lesquelles il existe des masses, (m), se colorant par les teintures
plasmatiques; (7) limitante.

Figure 4. — Expérience XVIII. — Lapin. Sérum de congre.
Oculaire I, objectif 1/16, tube 170, Lerrz. Survie 5 jours. Coupe d’un
tube contourné. Certains noyaux présentent une coloration diffuse, l’un
d'eux, (m1), forme presque une masse compacte; d'autres, (#2 et ns), fixent
diffusément les colorants plasmatiques. La lumière renferme trois cellules

détachées (c1, c2, cs), à divers stades de régression.

(z) Sauf la figure 1, ot le mélange de Benpa a été remplacé par une solution
aqueuse saturée de Wasserblau.

428 AUGUSTE PETTIT

Les autres lettres comme ci-dessus.

Figure 5. — Expérience XVIII. — Lapin. Sérum de congre.
Oculaire I, objectif 1/16, tube 170, LE1Tz. Survie 5 jours. Magma obstruant
un tubedroit dilaté dont l’épithélium était détruit. (g), granulations, fixant
le rouge magenta, englobées dans une masse, (#}), colorée par les teintures
plasmatiques et creusée de vacuoles, (v).

Figure 6. — Expérience XII. — Lapin. Sérum de congre. Oculaire Í,
objectif 8, tube 170, Leirz. Survie 6 minutes. Ces figures représentent
trois stades successifs de la dégénérescence des cellules qui tapissent les
tubes droits.

En A, on voit apparaître dans le cytoplasma des cellules (c1, ce, ca),
des granulations, fixant le mélange de BENDA et s’accroissant progressive-
ment.

En B, il n'existe plus de limites cellulaires appréciables; en C, le tube
droit est rempli par un coagulum, (m), plus ou moins granuleux parsemé
de noyaux, (x), ct de vacuoles, (v). Les autres lettres comme ci-dessus.

rch.intern. Pharmac, et Ther vol. VUIL.

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ARBEIT DEM LABAUS ORATORIUM DES PROFESSOR NENCKI IN PETERSBURG.

Ueber das Calciumsuperoxyd (Gorit) und seine therapeutische Anwendung

VON

Dr Sorme TIORNSTEIN.

Bekanntlich wird der Speisebrei im Darmrohr des Menschen, sowie
der höheren Wirbelthicre, nicht allein durch die Verdauungssäfte, sondern
auch durch die darin befindlichen Spaltpilze zersetzt. Nur bei den die
arctischen Gegenden bewohnenden Thiceren fehlen nach den interessanten,
anlässlich der schwedischen Polarexpedition angestellten Untersuchungen
des Dr Lewin (1), die Spaltpilze im Darminhalt und folglich auch die durch
sie bewirkten Gährungen der Kohlehydrate und des Eiweisses der Nahrung.
Diese Gährungen im Verdauungskanal verlaufen bei fast absolutem
Sauerstoffmangel, denn nach den übereinstimmenden Angaben verschie-
dener Autoren enthalten die Darmgase keinen Sauerstoff(2). Nur die
Magengase enthalten etwas davon, von der verschluckten Luft herrührend.
Die Dünndarmgase bestechen aus Kohlensäure, Wasserstoff und Stickstoff.
In den Dickdarmgasen sind ausser diesen noch Methan, Schwefelwasser-
stoff und Methylmercaptan enthalten.

Vor Kurzem haben Nexcki und Zareskıl3) die Frage aufgeworfen,
wie sich die Zersetzung des Speischreis gestalten wird, wenn den Darm-

gasen auch Sauerstoff beigemischt werde. Als Sauerstoffcntwickler im

(1) Om bacteriers forckomst i de arkliska trakterna. Hygiea, 1899, Stockholm.

(2) PLANER, RUGE., Horman, TArPEINER, U. A. m.

(3) Ueber das Verkalten des Benzoyl- und des Calciumsuperoxyds im Verdauungskanal des
Menschen und des Hundes. Norve-SrıLur's Zeitschrift für physiologische Chemie, Rand
XXVII, Heft 6.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII.

fad
to

430 SOPHIE HORNSTEIN

Darme benutzten sie das Benzoylsuperoxyd und später als es sich zeigte,
dass die durch Zersetzung dieses Körpers entwickelte Sauerstoffmenge nur
sehr gering war, das Calciumsuperoxyd. das unter dem Namen Gorit
käuflich zu haben ist. Das Ergebniss der Fütterungsversuche bei Hunden
war, dass bei täglichen Dosen von 3 bis ıo gr. durch das Calcium-
superoxyd sowohl die Ausscheidung des vom Indol herstammenden
Harnindicans, sowie überhaupt der gesammten Aetherschwefelsäuren
merklich vermindert wurde, dass also das Calciumsuperoxyd eine fäulniss-
widrige Wirkung im Darmrohr hatte. Dabei war es allerdings unent-
schieden, was eigentlich die Darmfäulniss verminderte. Da das Calcium-
superoxyd bei Berührung mit organischen Substanzen und bei der
Bruttemperatur, selbst mit destillirtem Wasser, in Kalkhydrat und Sauerstoff
nach der Gleichung :
CaO: + H:O = Ca(OH) + O

zerfällt, so war es unentschieden, ob die Wirkung dem entstehenden
Kalkhydrate oder dem Sauerstoff zuzuschreiben sei. Um der Frage näher
zu treten, habe ich daher vergleichende Versuche über die antiseptische
Wirkung des Calciumhydroxyds, des Calciumsuperoxyds und des Wasser-
stoffsuperoxyds angestellt. Im Verlaufe dieser Versuche haben sich auch
einige therapeutische Gesichtspunkte eröffnet, die ich ebenfalls einer
experimentellen Prüfung unterworfen habe und erlaube mir in folgendem
die erhaltenen Resultate hier kurz mitzutheilen.

Das Calciumsuperoxyd, durch Einwirkung von Wasserstoffsuperoxvd
auf Kalkhydrat bereitet, ist ein weisses, krystallinisches, in Wasser fast
unlösliches Pulver, von etwas laugenhaftem Geschmack, das 4 Moleküle
Krystallwasser enthält und folglich nach der Formel CaO: + 4H:0
zusammengesetzt ist. Trocken aufbewahrt hält es sich jahrelang un-
verändert. In Wasser suspendirt zers>tzt es sich, namentlich bei Berührung
mit organischen Substanzen allmählich. Bei der Bruttemperatur ist die
Zersetzung viel lebhafter. Als in cinem, in unserem Laboratorium ange-
stelltem Versuche 5 gr. Gorit mit 100 c.c. Wasser übergossen und bei 37°
in einem mit Ableitungsröhrchen verschenen Kölbchen aufgestellt wurden,
begann schon nach etwa ciner halben Stunde eine lebhafte Gasentwicklung.
Am nächsten Tage, circa nach 18 Stunden, wurde eine Probe des
entweichenden ‘Gases über Quecksilber aufgefangen und die quantitative
Bestimmung ergab, dass das Gas aus 48 Vol. 0, Sauerstoff und 52 Vol. °,o
Stickstoff — von der cingeschlossenen Luft herrührend — bestand. Auch

in alkalischer Lösung findet diese Zersetzung statt und so ist es begreiflich,

CALCIUMSUPEROXYD UND SEINE THERAPEUTISCHE ANWENDUNG 431

dass das Calciumsupcroxyd im lebendigen Körper der Warmblüter überall
zu einem Sauerstoffentwickler werden kann.

Das wasserfreie Calciumsuperoxyd müsste bei der Zersetzung nach
der Gleichung CaO: + H:O = Ca(OH): + O etwa 155,2 c.c. Sauerstoff
auf O° und 760 mm. Quecksilberdruck bezogen, entwickeln. Da das
Calciumsuperoxyd aber 4 Molecüle Krystallwasser enthält, so ergiebt sich
für das krystallisirte Salz nach der obigen Gleichung genau die Hälfte des
Saucrstoffs, d. h. 77 c.c. für ı gr. des krystallisirten Salzes. Das von der
Firma von Heypen Nachfolger in Radebeul bei Dresden bezogene
Calciumsuperoxyd (Gorit) mit Jod und unterschwefligsaurem Natron
titrirt, ergab einen höheren Sauerstoffgehalt und zwar war in zwei zu
verschiedenen Zeiten bezogenen Praeparaten der Sauerstoffgehalt gleich
89,0 resp. 90,2 c.c.; im Mittel 89,6 c.c. Sauerstoff. Da nun ır c.c.
Sauerstoff bei O° und 760 Barometerstand 1,43 mgr. wiegt, so giebt
1,0 gr. des käuflichen Gorit’s 0,128 gr. Sauerstoff ab. Danach enthält das
käufliche Gorit weniger Krystallwasser, als die obige Formel verlangt.

Die Versuche über die antiseptische Wirkung des Gorits und des
Kalkhydrates wurden in der Weise angestellt, dass zu je 10 c.c. einer
1 bis 2 tägigen Bouilloncultur von B. coli commune, cholerae, typhi und
des B. pyocyaneus o,ı bis 0,5 gr. Gorit, resp. Kalkhydrat zugesetzt
wurden, tüchtig umgerührt und nach bestimmten Zeitintervallen in sterile
Bouillon übergeimpft. Das Ergebniss dieser Versuche war, dass das
käufliche Gorit ziemlich die gleiche antiseptische Wirkung, vielleicht ein wenig
stärkere, als die entsprechende Kalkhydratmenge hatte. So z. B. wurde durch
Zusatz von 0,3 gr. Gorit resp. Kalkhydrat das B. coli commune nach
15 Minuten, der B. pyocyaneus nach 35 Minuten, der B. cholerae nach
ro Minuten, der Typhusbacillus noch 15 Minuten abgetédtet. Der
resistente Staphylococcus aureus wurde durch 0,3 gr. Gorit erst nach
2 Stunden und durch 0,5 Gorit nach r Stunde und ıo Minuten abgetödtet.
In dieser Hinsicht waren die beiden Kalksalze viel schwächer als die
wässerige Lösung des Wasserstoffsuperoxyds.

Ich benutzte bei meinen Versuchen käufliches Wasserstoffsuperoxyd,
dessen Gehalt an H.O: = 2,13 °/o gefunden wurde. 3 c.c. dieser Lösung
zu 10 c.c. der Bouilloncultur zugesetzt, vernichteten den B. cholerae nach
2 Minuten, B. coli nach 5 Minuten, B. typhi nach 10 Minuten. Hervor-
heben will ich, dass bei Zusatz von \Vasserstoffsuperoxyd oder Gorit zu
den Spaltpilzculturen Sauerstoff frei wird. Eine ungemein starke Sauer-
stoffentwicklung findet statt bei Zusatz von Wasserstoffsuperoxyd und
ebenso, wenn auch bedeutend schwächer, von Calciumsuperoxyd zu den

432 SOPHIE HORNSTEIN

Kulturen des B. pyocvaneus, so dass wegen des starken Schäumens die
Versuche mit pyocyaneus und Wasserstoffsuperoxyd nicht gemacht werden
konnten. Offenbar ist es dic Wirkung des Pyocyaneusenzym’s auf die
Superoxyde.

Auf Grund der Versuche von M. Nenckı und J. Zareskı hat
Dr Roszkowski, Kinderarzt in Warschau, therapeutische Versuche bei
Magendarmceatarrhen der Kinder angestellt. Nach den von ihm veröffent-
lichen Beobachtungen(t) soll die Wirkung des Gorits diejenige von Kalk-
milch in diesen Fällen, besonders in der s. g. dyspepsia acida, übertreffen.
Den günstigen Erfolg schreibt Dr Raszkowskı einerseits der Alkalinität
des Calciums, andererseits der antiseptischen Wirkung des atomistischen
Saucrstoffs zu.

Aus meinen Versuchen geht hervor, dass das Gorit ein verhältniss-
mässig gut desinfecirendes Mittel ist, allerdings nicht so gut, wie das
Wasserstoffsuperoxyd, wirkt aber ebenso stark wie Kalkhydrat und hat
nicht die Nachtheile der beiden.

Der Umstand, dass das Gorit bei der Bruttemperatur leicht in
Kalkhydrat und aktiven Sauerstoff zerfällt, legte den Gedanken nahe diese
Substanz auch zur Desinfection der Mundhöhle zu verwenden. Ich habe
daher Gorit in verschiedenen Verhältnissen zu Zahnpulver und Zahnpasta
zugesetzt und gleichzeitig die Einwirkung dieser Präparate, so wie des
reinen Gorits auf die Mundschleimhaut und die Zähne experimentell
geprüft. Reines Gorit, statt Kalkcarbonat als Zahnpulver angewendet,
reizt entschieden die Mundschleimhaut und hinterlässt einen unan-
genchmen laugenhaften Geschmack. Es empfahl sich daher nur einen
bestimmten Procentgchalt von Gorit dem üblichen Zahnpulver zuzusctzen.
Was die Einwirkung auf die Zähne betrifft, so habe ich meine Versuche
sowohl an gesunden, wie auch an cariösen Zähnen angestellt, von den
letzteren auch an solchen die ganz kurz vorher extrahirt und keinen
späteren Manipulationen (Reinigen, Auskochen) unterzogen wurden. Alle
diese Zähne wurden während 5 Minuten bis 24 Stunden (bei längerer
Zeitdauer bei Bruttemperatur) der Einwirkung von verschiedenen Emul-
sionen des Gorits (2 1/2 —5—10 °%) unterworfen. Die zweckmässigste
Goritemulsion war im Verhältniss von ı Theil Gorit auf 10o Theile Wasser.
Es wurde gewöhnlich in ein Reagenzröhrchen 0,5 c.c. Gorit hinein-
geschüttelt, dann 5 c.c. destillirtes Wasser hinzugefügt.

Zur Controle wurden die Zähne in sterile Bouillon eingetaucht,

(1) Gazcta lekarska. Jahrgang 1899.

CALCIUMSUPEROXYD UND SEINE THERAPEUTISCHE ANWENDUNG 433

umgeschüttelt, nach 5—ro Minuten u. s. w. mit steriler Pincette heraus-
genommen, die Bouillon bei Bruttemperatur stehen gelassen; die Zähne
aber in die die Goritemulsionen eingctaucht.

Nach Verlauf von 5—ıo u. s. w. Minuten wurden die Zähne aus den
Goritemulsionen herausgenommen, mit steriler Bouillon ausgewaschen,
ebenfalls in sterile Bouillonröhrchen eingetaucht und bei Bruttemperatur
stehen gelassen. Bemerken will ich, dass bei der Einwirkung der Gorit-
emulsion auf die Zähne bei der Bruttemperatur eine langsame, tagelang
anhaltende Gasentwicklung stattfindet, welches Gas bei näherer Unter-
suchung sich als Sauerstoff erwies. Die Bouillonröhrchen wurden jeden
Tag besichtigt und bei eingetretener Trübung mikroskopisch untersucht.
Die erhaltenen Resultate werden weiter unten angeführt. Ich habe auch
Zähne bis 6 Tage lang in der Goritemulsion bci der Bruttemperatur stehen
gelassen. Die Veränderungen, die dabei constatirt wurden, bestanden
darin, dass die Zähne viel reiner und blanker erschienen, aber etwas
durchsichtiger und weicher. Bei der näheren Untersuchung mit der Lupe
waren aber keine Veränderungen in der Structur der Zähne bemerkbar.
Die Durchsichtigkeit und Weichkeit der Zähne war jedenfalls die Folge
der langen Einwirkung des Wassers bei der Bruttemperatur; denn als ich
zur Controle Zihne in destillirtem Wasser ebenso lang bei Bruttemperatur
gehalten habe, wurden sie ebenfalls weicher und durchsichtiger, aber nicht
so rein und blank, wie beim Liegen in der Goritemulsion. Die Desin-
fectionsversuche der Zähne mit Gorit fielen verschieden aus, je nachdem
mit Wasser ausgekochte oder frisch gezogene, mit Blut befleckte Zähne,
cariöse oder intacte angewandt wurden. Ausgekochte carıöse Zähne,
nachdem sie 24 Stunden in Goritemulsion gelegen haben, in sterile
Bouillon übertragen, gaben kein Wachsthum der Bacterien, sie waren
desinficirt; während Controlröhrchen von gleichen Zähnen, bevor sie ın
Gorit gebracht wurden, trübe wurden und bei der mikroskopischen
Untersuchung dic Gegenwart von Heubacillus und Staphylococcus aureus
ergaben. Die desinfecirende Kraft des Gorits war also der Art, dass im
Laufe von 24 Stunden die Sporen des B. subtilis abgctédtet wurden.
Bei einigen Zähnen trat schon nach 5 minutenlanger Einwirkung des
Gorits keine Trübung ein.

Bei den Versuchen mit frisch gezogenen nicht ausgekochten cariösen
Zähnen constatirte ich, dass aus denselben in Bouillon alle möglichen
Spaltpilze ausgewachsen sind. Isolirt haben wir: Sarcine, Staphylococcus,
B. subtilis mit Sporen, Tetragenus, Leptotrix, Schimmelfäden, Stäbchen

ähnlich dem B. coli commune oder Proteus und andere Arten (längliche,

434 SOPHIE HORNSTEIN

fadenförmige und kleine dicke Stäbchen). Nachdem die gleichen Zähne
eine halbe bis 2 Stunden lang in ro °/o Goritemulsion blieben und
hierauf in sterile Bouillon übertragen wurden, sind darin entweder nur
die Stäbchen des Bacillus subtilis ausgewachsen oder die Bouillon blieb
ganz steril. In der zahnärztlichen Praxis dürften sich für die Desinfection
der Mundhöhle besonders das Zahnpulver mit Zusatz von 20 bis 30°,
Gorit empfehlen. Zahnpasten mit Zusatz von Seifen und anderen
organischen Substanzen dargestellt, dürften sich weniger eignen, da das
Gorit in Berührung damit schon bei gewöhnlicher Temperatur unter
Sauerstoffentwicklung allmählig sich zersetzt. Dagegen sind trockene
Zahnpulver mit Holzkohle oder Kalkcarbonat schr lange Zeit haltbar.
Es ist auch zu berücksichtigen, dass das Gorit wegen seiner Unlöslichkeit
nur im Momente der Zersetzung seine Wirksamkeit entfaltet und nur
da wirken kann, wo es eingedrungen ist; daher auch in den
Höhlungen cariöser Zähne, wo Gorit nicht eindringt, eine antiseptische
Wirkung kaum zu erwarten ist. Ich habe ausser mit Goritemulsionen auch
mit einem gorithaltigen Zahnpulver, welches vom Mag. Pharm. KRESSLING
nach folgendem Recepte bereitet wurde, Versuche an cariösen Zähnen
angestellt : Calcar. carbonic. 35,0; Magnesiæ carbonic. 6,0; Riz. Iridis
flor. 3,0; Gorit 3,0—6,0; Ol. Menthae piper. 0,5; Ol. Caryophyll. gtt. 1;
Ol. Anisi stellat. gtt. 1.

Das Ergebniss dieser Versuche, wie auch derer mit der Goritlösung,
veranschaulicht die folgende Tabelle, worin + Wachsthum bedeutet, das
Zeichen — Abtötung.

Vor der Einwirkung des Desinficiens.

10 0/o Goritemulsion + Leptotrix. B. coli commune, | i
nicht ausgekochte Zähne.
» Zahnpulver +- Proteus, Coccen.

10 9/9 Goritemulsion 7

a + ae subtilis} ausgekochte Zahne.
» Zahnpulver + |

Nach der Einwirkung des Desinficiens. *

15 Min. 30 Min. 1 St. 15! 2 St.

ıo 0/o Goritemulsion + — -- — nicht ausgekochte Zähne.
» Zahnpulver + 2. — — — » » »
10 °/o Goritemulsion — — — — ausgekochte Zahne.
» Zahnpulver — — — — » »

Ausgehend von der Thatsache, dass Cyanwasserstoff durch Wasser-
stoffsuperoxyd in das in kleinen Dosen ungiftige Oxamid verwandelt wird,
hat Dr Kron (1) auf Veranlassung von Prof. KoserT in Dorpat untersucht,

(1) Arbeiten aus dem pharmak. Institut in Dorpat. Heft VII, p. 153, Jahrgang 1891.

CALCIUMSUPEROXYD UND SEINE THERAPEUTISCHE ANWENDUNG 435

ob vielleicht dass Wasserstoffsuperoxyd(!) bei Blausäurevergiftung als
Antidot zu verwerthen sei und durch Versuche constatirt, dass man mit
Hülfe von Wasserstoffsuperoxyd im Stande ist Katzen, Hunde und
Kaninchen zu retten, welche per os oder subcutan die eben tödliche oder
die tödliche sogar übersteigende Dosis von Blausäure erhalten haben.

Da nun das Calciumsuperoxyd bei der Einwirkung von Salzsäure in
erster Instanz Chlorcalcium und Wasserstoffsuperoxyd gicbt, so habe ich
auch geprüft, welche Wirkung das Calciumsuperoxyd bei Vergiftungen
mit Cyankalium haben wird.

Bei meinen Versuchen verwendete ich eine ı °/o Lösung des käuflichen
Cyankaliums, wovon mittelgrosse Kaninchen nach Injection von ı c.c.
in den Magen (gleich 0,01 gr. Cyankalium) meistens nach ı/4—ı/2 Stunde,
in seltenen Fällen nach einigen Stunden unter den typischen Erschei-
nungen der Blausäurevergiftung starben. Wurde nun solchen Kaninchen
nach der Injection in den Magen einer tödlichen oder sogar etwas grösseren
Dose von Cyankalium 2, 6 bis 8 Minuten später 1 gr. Gorit, in Wasser fein
emulgirt, ebenfalls in den Magen injicirt, so blieben die Thiere am Leben,
und noch mehr, zeigten überhaupt keine Vergiftungserscheinungen.
Während die Controlthicre in der Regel schon nach 5 Minuten Athemnoth
zeigten und bald auch gelähmt wurden, war bei den mit Gorit behandelten
Thieren nichts derartiges zu beobachten, sie blieben gesund. Als ich aber
Kaninchen durch Injection von 2 bis 5 c.c. der gleichen ı °/o Lösung
(gleich 0,02--0,05 Cyankalium) vergiftete, gingen die Thiere alle zu
Grunde, selbst wenn nachträglich die doppelte Menge Goritin den Magen
injicirt wurde. Die geradezu auffällige antitoxische Wirkung des Gorits
gegenüber dem Cyankalium ist bei grösseren Dosen des Giftes ungenügend.
Man könnte denken, dass vielleicht wegen der Schwerlöslichkeit das Gorit
sich langsamer zersetzt. Das ist jedoch nicht richtig, denn als wir
Kaninchen nach Vergiftung mit der tödlichen Dose von 0,01 gr. Cyan-
kalium 5 Minuten später ıo c.c. einer ı °o Natriumsuperoxydlösung in
den Magen injicirten, blieb das Thier gesund. Als wir aber anderen
Kaninchen mit 0,02 und 0,03 gr. Cyankalium vergifteten und hicrauf ihnen
gleich 20—30 c.c. der 1 © Natriumsuperoxydlôsung injicirten, starben
beide Thiere innerhalb 20—30 Minuten. Sowohl Wasserstoffsuperoxyd,
wie das Calcium und Natriumsalz sind daher im Stande nur die tödliche

(1) Siehe auch die in der Chemiker Zeitung, Jahrgang 1899, NT 65 und Nr 86, p. 671
und 930 referirte Mittheilung von Dr Artuur Jounston : Ucber die Wirkung von Wasser-
Stofsuferoxyd als Antidot bei Cyankaliumvergiftung.

436 SorpHiE HORNSTEIN

Dose oder ein wenig mehr von Cyankalium zu entgiften. Immerhin hat
das Gorit als Antidotum bei Blausäurevergiftung einen grossen Vorzug vor
dem Wasserstoffsuperoxyd, da es selbst in grossen Dosen in den Magen
eingebracht, unschädlich ist. Grössere Dosen von Wasserstoffsuperoxyd,
als Antidot angewendet, können durch Gasbildung in den Venen direct
giftig scin.

Es sei mir noch zum Schlusse gestattet IIerrn Professor NEnckı und
Frau Dr Sieger für die gütige Unterstützung bei der Ausführung dieser

Arbeit meinen tiefsten Dank auszusprechen.

Petersbourg, 20 April 1901.

-e ns mm on mm un

i ue BE

AUS DEM PHARMAKOLOGISCHEN INSTITUT DER DEUTSCHEN UNIVERSITÄT IN PRAG
(Dir. Pror. J. Pout.)

Ueber Blutimmunitat.

VON

J. POHL.

(Entgegnung an E. F. BASHFORD.)

Meine Arbeit gleichen Titels(1) hat von E. H. Basurorp (2) in einer
Mittheilung aus dem Institute fiir experimentelle Therapie in Frankfurt a/M
(Director Geheimrath Prof. Dr EnrLich) eine ablehnende Kritik erfahren,
auf die einzugehen, mir vor demselben Lescrkreise gestattet sein möge.

E. F. Basturorp beginnt seine Ausführungen damit, mir den Ausspruch
zu insinuiren « dass meine Versuche nach meiner Ansicht geeignet seien,
die Grundlagen der modernen Immunitätslchre zu erschüttern ».

Ich habe das nirgends behauptet, vielmehr, um jeder verfrühten
Abstraction aus dem Wege zu gehen, ausdrücklich hervorgehoben, dass
nur für den Fall der antitoxischen Wirkung des sauren Phosphats
gegenüber der haemolytischen Kraft des Solanins extra corpus es erwiesen
scl, dass zwischen Toxin und Antitoxin gar keine chemische Beziehung
besteht. Ich habe ferner meine kleine Beobachtung nicht in Gegensatz zu
den bisherigen Immunitätsprincipien, sondern (s. p. 8 meiner Arbeit)
ergänzend neben dieselben gestellt.

Die cinleitende Bemerkung, in der ich gegen die endlose Folge neuer

(1) Dieses Archiv, Rd. VII, p. 1.
(2) Dieses Archiv, Bd. VIII, p. 101.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 33

438 J. Pont.

termini und Einführung hypothetischer Kräfte in die Immunitatslehre
Einspruch erhob, hat natürlich in Frankfurt verstimmend gewirkt : ich
aber halte sie aufrecht und gebe nicht zu, dass eine phantastische
Nomenclatur mit undeutlicher Begriffsbestimmung cine Vorbedingung
für weitere Fortschritte der Immunitätsichre darstellt.

Ich gehe nun zu den eigenen Untersuchungen Basırrorp's über :

Im Gegensatze zu meiner Angabe, dass nach Solanindarreichung
eine leichte Steigerung der Blutserumresistenz diesem Gifte gegenüber
eintrete, gelang es Basırorp in vier Versuchen sicht, ein Serum zu
erhalten, « das im Vergleiche mit dem normalen eine erhöhte Schutzkraft
besass ».

Ich habe zur Entscheidung dieses Widerspruches neue Versuche
angestellt, die hier in Kürze angeführt sein mögen.

Während in ı c.c. physiologischer Kochsalzlösung 0,05 c.c. einer
0,1 °/o Solanin-acetat oder-hydrochloratlösung zur Lösung von 0,1 c.c.
frischen, defibrinirten Blutes genügen, bedarf es bei Lösung des Giftes in
ı c.c. Kaninchenserum meist mehr als das doppelte dieser Menge, also
meist etwas mehr als o,r c.c. In 8 Normal-Versuchen war 0,1 in einem
0,15 c.c. die eben noch ohne Schädigung des Blutes erträgliche Grenzdosis.

Versuch 1.
Kaninchen, 1590 gr. — Erhält vom 13. II. 10. III. 1901 in 12 subcutanen
Injectionen o,12 gr. Solanin-acctat. Am 2, III. besitzt es ein Gewicht von 1540 gr.
Aderlass von 25 c.c. : 1 c.c. des Serums, wie oben geschildert behandelt, verträgt 0,3

der o,ı 0/o Solaninlösung.

Versuch 2.
Kaninchen, 1400 gr. — Erhält vom 3. II. —ı2. Il. 0,035 gr. Solanin-acet. subcutan.
am 12. II. hat es ein Gewicht von r100 gr., am 13. Aderlass: r c.c. Serum -+ 1 c.c. phys.
NaCl -} 0,6 der o,1 °/o Solaninlösung. Nach 24 Stunden sind die Blutkörperchen

abgesetzt, die Lösung klar, somit pro c.c. 0,3 c.c. ohne Wirkung.

Versuch 3.
Kaninchen, 1650 gr. — Am 23. II. intravenöse Injection von 0,01 gr., am 25.. 26.,
28. von je 0,05 gr. Solanin-hydrochlor. ı. III. Gewicht 1620 gr., 2. III. Harn Spur
eiweisshältig. Verblutung:ı c.c. Serum zeigt von ıo h. 16'—ı h. auf 0,4 c.c. der Solanin-

lösung keine Blutkörperchen-lösung.

Versuch 4.
Kaninchen von 2420 gr. zeigt nach intravenöser Injection von 0,07 gr. Solanın-
acetat (in 6 Injectionen vom 4.—18. III.) pro c.c. Serum, eine Resistenz gegeruüber

0,3 c.c. einer o,ı 0/o Solaninlösung.

UEBER BLUTIMMUNITAT 439

Die vorstehenden Versuche beweisen, dass das Kaninchenserum nach
Solanin-Injection thatsächlich eine Erhöhung seiner Resistenz erfährt :
allerdings ist die Steigerung der Schutzkraft nicht so gross, wie in dem
veröffentlichten Versuch meiner ersten Mittheilung, aber sie ist principiell
immer zu beobachten gewesen. Es kann ja möglich sein, dass bei Wieder-
holung der Versuche in einem oder anderem Falle diese Resistenz-
Verschiebung vermisst werden wird, doch kann dies dann darauf beruhen,
dass der Aderlass in einem Moment gemacht worden ist, wo das gift-
hemmende Princip — in unserem Falle cin leicht diffusibler sauerer
Blutbestandtheil — wicder ausgeschieden worden ist : auf keinen Fall
kann bei diesem Phänomen, das in 4 aufeinander folgenden Versuchen
beobachtet wurde, von « Zufälligkeiten » gesprochen werden.

M. E. Hüoox(t) der meine Anschauung von der Bedeutung der
Reactionsab-resp.-zunahme für die Solaninwirkung bestätigt, glaubt, dass
im Thierversuch auch der Hunger eine Rolle spiele. Mit Unrecht! Ein
Kaninchen, dass nach fiinftiigigem Hungern von 1350 gr. auf rolo gr.
Körpergewicht herabgekommen war, zeigte im Aderlassblutserum vor und
nach Schluss des Versuches eine Grenzresistenz von 0,1 c.c. einer 0,1 °/o
Lösung Sol. hydrochlor. crystall. (Schucharpr). Auch eine weitere
Angabe Hipox’s(2), dass Glykokoll oder Asparagin eine dem saueren
Phosphat homologe Schutzwirkung entfalte, muss ich nach Versuchen
mit ı %o Lösungen genannter Aminosäuren als unrichtig bezeichnen.

Die Erfahrung, dass sclbst nach wiederholten subcutanen oder intra-
venösen Injectionen von Solanin die Resistenzsteigerung des Serums doch
nur eine geringe war — dic in einer raschen Ausscheidung sauerer
Producte durch den Harn, wie oben erwähnt, ihre Erklärung finden
könnte, — machte den Wunsch rege, den Erfolg einer einmaligen Injection
in dieser Richtung festzustellen. Es war dies umso wichtiger, weil die
Bildung saurer Producte noch in einem directen Zusammenhange mit
der Giftwirkung stehen könnte. Es hat vor Jahren Fr. Kraus(3) auf die
bei Blutkörperchenzerfall eintretende Blutsäucrung durch Lecithinzer-

setzung aufmerksam gemacht.
Wenn nun auch bei subcutaner Injection der von mir dargereichten

(1) C. r. Société de Biologie, 1901, p. 229.

(2) C. r. Societe de Biologie, 1900, p. 771. Cfr. dieses. Heft, S. 381, der Archives,
wo Hénon seine Gesammtversuche über solanin ausführlich mittheilt. (Während der
Correctur zu meiner Kenntniss gelangt.)

(3) Arch. f. experim. Path. u. Pharmakol., Bd. 26, p. 186.

440 J. Pou.

Solanindosen keine Hämoglobinurie vorhanden war, so konnte jene
Störung trotzdem in geringem Umfang bestanden haben : ich habe nun
bei intravenöser Injection Solanin absichtlich in grösserer Menge gereicht,
um den Einfluss dieses Factors auf die Serumresistenz kennen zu lernen.

Ich hebe hervor, dass zwei in gleichen Zeiträumen am normalen Thier
vorgenommene Aderlässe von je 25 c.c. keine Aenderung der Normalwerte

ergeben.

Versuch 5.

Kaninchen, 3300 gr. — 14. III. Abends 6 h. 15 c.c. 0,1 0/o Lösung von Sol. hydro-
chlor. intravenös, schr langsam injicirt; der nach der Injection ausgeschiedene Harn
ist blutig. 15. III. Der während der Nacht gelieferte Harn ebenfalls blutig, der ro h.
Vormitt. ausgedrückte blutfrei. ro h. Erster Aderlass :

ı c.c. des klaren Serums -+ 0,15 der 0,10/o Sol. Lösung +o,ıc.c Blut: nach
6 Stunden Spur lackfarben.

r c.c. des Serums }-o0,2 der 0,1 °/o Sol. Lésung -+ 0,1 c.c. Blut : nach 6 Stunden
deutlich lackfarben.

Dasselbe Thier wird am 16. verblutet. 2tes Serum :

1 C.C. 0,15 c.c. der 0,1 °/o Sol. Lösung -}-o,ı c.c. Blut : nach 6 Stunden klar
abgesetzt.

1 C.C. 0,2 c.c. der 0,1 0/0 Sol. Lüsung 4- 0,1 c.c. Blut : nach 6 Stunden klar
abgesetzt. `

1 c.c.-+0,3 c.c. der 0,1 0/0 Sol. Lösung }-o,ıc.c. Blut : nach 6 Stunden deutlich
lackfarben.

Versuch 6.

Kaninchen, 1500 gr. — 27. III. 6 Uhr Abend 0,009 gr. Sol. acet. intravenös;
6h. 45! blutiger; 28. Früh völlig klarer Harn mit negativer Eiweisreaction; ıo Uhr
erster Aderlass :

1c.c. des Serums -f+ 0,1 c.c. der o,r °/o Sol-l. +0,1 c.c. Blut : nach 6 Stunden
klar abgesetzt.

ı c.c. des Serums + 0,15 c c. der 0,1 °/o Sol.-l.--o,ı c.c. Blut : nach 6 Stunden
schwach partiell lackfarben.

r c.c. des Serums -+ 0,2 c.c. der 0,1 %/o Sol.-l. + 0,1 c.c. Blut : nach 1/2 Stunde
deutlich partiell lackfarben.

29. III. Gewicht des Thieres 1540 gr. ro Uhr Vormittag verblutet zur Serum-
gewinnung. Je ein c.c. des II. Serums, wie oben behandelt, bleibt bei 0,15, bei 0,2 c.c.

noch nach 12 Stunden klar, wird bei 0,25 spurweise, bei 0,3 deutlich lackfarben.

Die Versuche lehren somit, dass etwa 12 bis 16 Stunden nach
deutlicher Blutkörperchenlösung keine abnorme Resistenz des Serums
besteht, erst später eine solche, wenn auch geringen Grades, eintritt.

Da nach meiner Anschauung saueres Phosphat oder besser gesagt,

sauere Producte des Stoffwechsels die Ursache der Resistenz der Solanin-

UEBER BLUTIMMUNITÄT 441

sera sein sollen, so verlangt Basnrorp mit Recht den von mir für das
Aalserum angeführten Versuchstypus der Scrumneutralisation mit Alkali
für das Solanin.

Ich erfülle diesen Wunsch in Folgendem :

Normales Hundeserum ist gegen Solanin etwas widerstandsfiihiger
als Kaninchenserum, ich fand die Grenze bei o,1 bis 0,2 c.c. unserer

0,1 0/0 Lösung.

Versuch 7.

6100 gr. Hund erhält 14. III. 0,15, 17.0,2, 21.0,2, 23.0,3, 25.0.4 gr. Sol. hydrochlor.
intravenös; am 27. wird das Thier verblutet.

Je r c.c. des Serums mit 0,2, 0,3, 0.4, 0,5 c.c. 0,1 %/o Sol. Lôüsung |-o,ı c.c. Blut
versetzt, setzt sich klar ab; bei 0,6 c.c. geht Hacmoglobin partiell in Lösung.

Neutralisationsversuch mit demselben Serum:

Probe a) 4 h. go’, ı c.c. des Serums --o,1 c.c. phys. NaCl-lösung -}-o,ı c.c. Blut
0.4 c.c. Sol.-1.:5h., unverändert; 6 h. klar abgesetzt.

Probe b) 4 h. 49', 1 c.c. des Serums }o,.1!/sc.c. N-NaOH-lösung | o,re.c. Blut:
5h. unverändert; 6 h. klar abgesetzt.

Probe ¢) 4 h. 49', re.c. des Serums f- o.r Hm e.e. N-NaOl-losung | 0,1 c.e. Blut
-} 0.4 c.c. Sol.-l.: 5 h. deutlich partiell lackfarben ; 6 h. völlig lackfarben.

Ganz gleich verlief der Versuch mit je !/» N-NaOTI.

Schwaches Alkalisiren hebt somit die Resistenz des Antisolaninserums auf.

Wenn nun Basnrorp meint, dass der positive Ausfall solcher Immu-
nitiitsversuche mit wohl definirten und crystallisirenden Verbindungen im
Stande sci, die moderne Immunititslehre ad absurdum zu führen, wohlan,
so wäre sie hiemit ad absurdum geführt! Ich selbst aber halte es für
unzulässig, das, zwar in minimalem Umfange, doch unbedingt und
sicher bestehende Phänomen der Resistenzerhöhung des Blutscrums nach
Solanindarreichung mit anderen Formen künstlicher Immunisirung zu
identificiren : mir genügt es, das Princip festgestellt zu haben, dass schon
durch quantitative Veränderung eines normalen Blutbestandtheiles Immu-
nisirungsphänomene bedingt sein können.

Hier sci wegen der gleichen principiellen Bedentung noch ein
homologer Fall von antifermentativer, hemmender Leistung des Blut-
serums erwähnt, der scit meiner ersten Mitteilumg dem chemischen
Verständnis zugeführt worden ist : die labhemmende Wirkung des
Pferdeblutserums, die von MorGEXROT im Sinne der « Scitenketten-
theorie » gedeutet wird, wurde von Furp und Srıro (Z. f. physiolog
Chemie, Bd. XXXI, p. 132) als Folge von Caleiumbindung durch ein
Globulin enträthselt.

442 | J. Pout.

II.

Nachdem ich durch das Thierexperiment die Rolle der saueren
Phosphate erkannt hatte, Ichrten Reagenzglasversuche die Leistungs-
fähigkeit der Alkalescensabnahme zur Hemmung der Solanin- und der
Ichthyotoxinwirkung kennen.

Natürlich hatte ich auch freie Säuren und freies Alkali in ihrer
Wirkung auf unser Gift versuchsweise herangezogen, doch habe ich die
Publication dieser Versuche, die ich nicht für einwandstfrei hielt, unter-
lassen.

BasxrorD publicirt sie, und so muss ich auf dieselben eingehen.

"Ich folge in der Darstellung Schritt für Schritt den BasHrorp'schen
Versuchen, bemerkend, dass ich mich immer derselbe Methode — Zusatz
von 2 Tropfen = o,1 c.c. frisch defibrinirten Blutes zu den Solanin-säure
oder-Alkalilösungen — bediene. BasHrorp, der sich bemüht, meine
Angaben zu widerlegen, war vor allem verpflichtet, meine Versuchsanord-
nung einzuhalten. Der Umstand, dass durch Verdünnungen der Lösungen
oder durch Zusatz grösserer Blutmengen die Befunde verschoben werden,
ist mir längst bekannt. P. 103 c.c. theilt Basurorp Versuche mit, die
hemmende Wirkung von 0,001 N-HCl betreftend :

0,1 0/0 Sol. hydrochlor. in !/ıom N-HCI-NaCl zu je ro—5 c.c. Blut: bleibt ı Stunde
wasserklar.
0,01 0/o Sol. hydrochlor ın !/iow N-HCl-NaCl zu je ı c.c.+ Blut : bleibt 25 Stunden

wasserklar.

Hier mein Versuch :

10 c.c. einer 0.10/o Lösung von Sol. acet. in !/i0m N-HCl-+ 4 Tropfen Kaninchen-
blut : in 20'' vollkommen lackfarben.

ı c.c. einer gleich conc. Lösung von Sol. acet. in Viow HCl 4- 2 Tropfen
Kaninchen-blut : in 20'' vollkommen lackfarben.

6,01 9/0 Sol. in liw HCl-NaCl zu je 1—5 c.c. + Blut: 30!" bis 1" völlig lackfarben.

Dasselben Resultat tritt cin bei Benützung von Solanin. hydrochior.
(Merk) in 0,001 N-IICI-NaCl-lösung :

5 c.c. 0.1 % Sol. hydrechlor. in !fıooo N-IITCI — NaCl + ıc.c. serum-
freier Blutkörperchen-Aufschwemmung : nach 30" complet lackfarben.

Die Angabe Bastmrorp's der absoluten Schutzwirkung solch geringer
Säuremengen ist somit unrichtig.

Hicher gehört noch folgende Versuchsreihe mit Solaninum cristali-
satum (Merk) mit HCl neutralisirt, zu o,1 ° in 0,85 NaCl und

ITCl-Jösungen wechselnder Concentration gelöst.

UEBER BLUTIMMUNITÂT 443

1.1¢.c. 0,001 N-HCl-NaCl-l. + 0,1¢.c. Sol.-l. -+ 2 Tropfen Blut : in 35" stark
lackfarben.

2.a) ı c.c. 0,85 NaCl-l. + 0,15 Sotl.-1. +- Blut.
b) ı c.c. 0,001 in HCI-NaCl-1. -}- 0,15 Sol.-1. -+ Blut.
Zuerst wird a), dann b) lackfarben ; nach 2 Minuten beide gleich stark lackfarben.
3. a) 1 c.c. 0.85 NaCl-l. -+ 0,15 Sol.-1. -+ Blut.
B) ı c.c. 0,001 N-HCI-1. -{- 0,15 Sol.-l. -+ Blut.
Nach 30'' beginnt a), nach 2! 6) und nach 5! sind beide complet lackfarben.
4.4) 1 c.c. 0,85 NaCl-l. + 0,2 c.c. Sol.-l. 4- Blut.
b) 1 c.c. 0,001 N-HCIl-l. -|- 0,2 c.c. Sol.-l. + Blut.
a) beginnt und nach 50" sind a) und 5) gleich stark lackfarben.
5. 1 c.c. 0,002 N-HCI-NaCl-l. -Fo,1c.c. 0,1 0/0 Sol. hydrochlor. cryst. -} Blut :
nach 1! kraeftig partiell lackfarben.
6. a) 1 c.c. 0,004 N-HC1 -7-0,2 c.c. 0,1 0/o L. Sol. hydrochlor. ceryst. : nach 2!
partiell, nach 4 h. stark lackfarben.
b) 1 c.c. 0,004 N-NaH:PO ,-NaCl-l. -+ 0,2 c.c. 0,1 0/0 L. Sol. hydrochlor. cryst. :
nach 4 h. klar abgesctzt. |
7. a) 10 c.c. 0,008 N-Nall:PO1 +- 2 Tropfen Blut, Sol. 4 : am nächsten Morgen klar
abgesetzt.
b) 10 c.c. 0,008 N-IICl H-2 Tropfen Blut, Sol. 0: nach 15' lackfarben, braun,
Haematin enthaltend.
¢) 5 c.c. 0,004 N-NaH:PO; -}- 2 Tropfen Blut, Sol. 0 : nach 4 Std. klar abgesetzt.
5 c.c. 0,004 N-IIC1 -+ 2 Tropfen Blut, Sol. # :nach 4! partiell lackfarben braun,
nach 4 Stunden völlig gelöst, braun.
d) 1 c.c. 0,002 N-HCI + 0,1 c.c. 0,1 0/0 Sol. hydrochlor. : nach 4 Std. partiell
lackfarben.
2 c.c. 0,032 N-HCl -+0.2 c.c. 0,1 0/0 Sol. hydrochlor. : nach 4 Std. völlig
lackfarben.

Resume : HCl-lösungen zu 0,001, 0,002 N. schützen nicht gegen eine
Minimaldose Solanin; HCl zu 0,004 N. macht allein, ohne Solanin, lack-
farben, hingegen ist Natrium-Biphosphat, in obigen Concentrationen wie
auch selbst in 10 °/>-iger Lésung indifferent quoad Blutkérperchenlésung,
quoad Haematinbildung.

Die Siure-Versuche BasHrorp’s müssen daher als methodisch verfehlt,
zu einer Discussion über die Ursache der Hemmungswirkung saurcr Stotte
auf Solanin unbrauchbar bezeichnet werden.

Anhangsweise noch Gegenüberstellung zweier HCl-Versuche: BAsH-
FORD (p. 105 in der Tabelle) findet die complet lösende Dosis von Solanin
erst zu 0,001 c.c. bei Verwendung von 0,001 N-HCI gegenüber 0,00033 im
NaCl-Controllversuch.

Hier mein Versuch :

a) 1 c.c. 0,85 NaCl-1. -|- 0,06 c.c. 0,1 0/0 Solan. hyrdrochlor. in NaCl-l. 4- Blut : nach
49" schwach, nach 1! fast complet lackfarben,

444 J. Pout

b) 1 c.c. 0,85 NaCl-l. -+ 0,1 c.c. 0,1 9/o Solan. hydrochlor. in NaCl.-1. -}- Blut: nach
15" complet lackfarben.
¢) 1 c.c. 0,oo1 N-HCI-NaCl + 0.1 c.c. derselben Sol.-1. -|- Blut : nach 35! complet

lackfarben.

Wir schen also, dass dic toxische Kraft des Solaninhydrochlorats von
derartigen Säuremengen unberührt bleibt().

Nicht minder bedenklich sind Basurorn’s Versuche mit Alkalizusatz
zu Solaninlösungen. Auch hier ruft NOaH in einer Concentration 1/500 N.
schon für sich, ohne Solanin (z. B. 5 c.c. der Lôsung + 2 Tropfen Blut
in 1/2 Stunde) completes Lackfarbenwerden des Blutes hervor; wenn
also bei dieser oder gar stärkeren Concentrationen an Alkali schon geringe
Solaninmengen lösend wirken, so handelt es sich hier einfach um Summa-

tion von Giftwirkungen.

NaOH-NaCtlôüsungen in einer Concentration 1/1000 zeigen, im
Gegensatze zu Basnrorp’s Angaben p. r05 gegenüber der wirksamen
Grenzdosis Solanin-hydrochlor. (in meinem Versuch 0,05 c.c. 1/10 Pa-iger
Lösung) höchstens eine Spur fördernden Einflusses, niemals bewirken sie

aber, wie Bashror» behauptet, complete Lösungen.

III.

Die vorstehend auf ihren Wert geprüften Säure- und Alkaliversuche
sowic eine noch zu beleuchtende Beobachtung (B.p. 104) führen BASHFORD
zur Anschauung, dass dic hemmende Wirkung freier Säuren und saurer
Salze auf Solaninsalze in einer Dissociationshemmunge, die fördernde der
Alkalien umgekehrt auf Freiwerden der alleın wirksamen Base beruht.
Nachdem nun die zahlenmässigen Angaben Basurorn's sich als unrichtig,
die Verwertung freier Säuren und Alkalien zu Blutversuchen als methodisch
unzulässig erwiesen, übergehe ich zur angezogenen Beobachtung.

Bei ihrer Wichtigkeit für unser Thema führe ich sie wörtlich an:

« Es zeigte sich zunächst, dass von einer frisch hergestellten Lösung
von Solaninacctat 0,000 025 gr. genügt, um ein c.c. Aufschwemmung von
serumfreien Blutkörperchen des Kaninchens sofort vollkommen aufzulösen.
Wurde dagegen das Quantum der Solaninlösung gesteigert, so nahm die
lösende Wirkung immer mehr ab, derart, dass bei Zusatz von 0,0025 bis 0,01,

| m

(1) Hiedurch entfällt auch der Einwand Basnroxp’s gewen HÉépon's Befund der
Resistenzsteigerung von centrifugirten, mit ICI vorbchandelten Blutkörperchen :

Spuren und Reste von HCI sind eben, wie oben nachgewiesen, für Solanin gleichgültig.

UEBER BLUTIMMUNITÄT 445

(also der 400 fach lösenden Dosis) überhaupt nicht die mindeste Spur von
Lösung auch nach längerer Zeit aufgetreten war. »

Und p. 103 : « Solanin-hydrochlorat, wenn in 2 °/„-iger und höhcrer
Concentration verwendet, zeigt auch erhebliche Abschwächung der
haemolytischen Wirkung ».

Schon die Lecture dieses Versuches machte mich stutzig! Ein Acetat
solite in r °/o-I.ösung gar nicht dissociirt und darum unwirksam sein? Ich

wiederholte Basurorp’s Versuch mit Acetat und Hydrochlorat.

Versuche.

a) ı c.c. NaCl-l. -H 0,025 c.c. 0,1 0/o Sol. acet.-l. = 0,000 025 Sulanin 4 2 Tropfen
Blut : in 25" complet lackfarben.

b) 2 1/2 c.c. d. Sol.-l. = 0,0025 gr. Sol. das hundertfache von a) +2 Tropfen Blut :
in einer Minute complete Lösung.

c) 1 c.c. 0,85 NaCl -+ 0,004 yr. Sol. hydrochlor., das hundertsechzigfache von a) -+
ı c.c. Kaninchenblut : sofort völlige Lösung.

d) ıc.c. 0,85 NaCl -+ 0,004 gr. Sol. hydrochlor. } ıc.c. serumfreier Aufschwem-
mung von Kaninchenblut : sofort völlisre Lösung.

e) 1 c.c. 2 0/0 Solanin acct. (genauest neutralisirt!) in 0.85 NaCl F 1 c.c. serum-
freier Blutaufschwemmung : sofort complete Lösung. Somit bei der 400 fachen lösenden

Dosis volle Wirkung.

Dieser Grundversuch, der im Stande wäre, die Dissociationstheorie
zu stützen, fällt somit gegen Basıtrorp aus.

Gegen diese Theorie lassen sich weiters noch folgende Einwände
erheben :

I. Es ist eben angeführt worden in welch geringer Concentration
Solanin-Acetat lösend wirke : 0,000 025 gr. im c.c.

Nehmen wir die Formel CazExeuve’s für Solanin : CsH4ıNOıı an,

so hat das IIydrochlorat cin Molcculargewicht M = 609,5 und eine

0,1 %o-ige Lösung = M gelöst in 600 litern Wasser. Von dieser Lösung
genügen nun ein bis zwei Tropfen im c.c. gelöst, d. h. M in 12000 oder
6000 Litern, und da sollte noch keine vollständige Dissociation eingetreten
sein ?

ITier sollte es erst einer Dissociationförderung durch Alkali bedürfen ?

Um hierüber Aufklärung zu erhalten, habe ich objectiv den Disso-
ciationsgrad von Solaninum-hydrochlor. festzustellen versucht.

Zu Dissociationsbestimmungen von Salzen steht die kryoskopische
Methode und die Messung der clectrischen Leitfühigkeit mit der Kour-
rRauscir’en Brücke zur Verfügung. Dasich bei dem grossen Moleculargewicht

des Solanins die erste Methode von selbst ausschliesst, benützte ich die

440 J. Pour

zweite. Ich stellte mir nicht die Aufgabe den Dissociationsquotienten des
Salzes, sondern nur die, die Grenze des Eintrittes vollständiger Dissociation
festzustellen.

Die Leitfähigkeit einer Salzlösung hängt ausser vom Salzgehalt vom
Dissociationsgrad ab. Ist ein Salz völlig dissociirt, so nimmt seine Leit-
fähigkeit proportional der Verdünnung ab, vorher nicht, weil die Ver-
dünnung noch jonisirend wirkt. Ich führe aus einer kleinen Reihe

gleichartiger Versuche folgendes Beispiel an :

Solanin hydrochlor.2 0oW= 65 0 (ohm)

» » ı %oW= 108 Q (statt rund 130,wenn das Salz völlig dissociirt wäre).
» » 0,5 0/o W= 215 Q
» » 0,250/0W = 420 Q

Es kann keinem Zweifel unterliegen, dass unser Salz von 1 °/o-iger
Lösung an völlig dissociirt ist(2),

II. Würde die Dissociationsquote bei Solaninsalzen bestimmend für
ihre lösende Kraft sein, dann sollte nach dem Verhältnisse der Dissocıa-
tionsfähigkeit von Chloriden zu Acctaten die ersteren 33mal giftiger sein :
thatsächlich sind beide in Lösungen mit gleichen Gewichtsprocenten
gleich giftig, vielleicht sogar das Acetat eine Nuance giftiger.

III. Durch die Untersuchungen von PauL und KRÜGER (2), SCHEURLEN
und Spıro (3) ist erwiesen, dass Salzzusatz zu jonisirten Lösungen dissocia-
tionshemmend wirkt. Kochsalz, selbst zu 5 °/o, einer Solanin-Hydrochlorat-
lösung hinzugefügt, hindert aber deren Wirkung nicht.

IV. Nicht allein die Solaninsalze, sondern auch die freie Basis wird,

“wie HEDoN gezeigt hat, durch Alkali-Zusatz in ihrer Wirkung gefördert,
woraus hervorgeht, dass es sich hier überhaupt nicht um Salzdissociation
sondern, wie oben erwähnt, um Summation zweier Schädlichkeiten
handelt.

Die Erklärung BasHrorp’s für die hemmende Wirkung des saueren
Phosphats durch Dissociationshemmung ist demnach als völlig unbegründet
von der Hand zu weisen und ich bin damit auch der Notwendigkeit, auf
seine breiten literarischen Ausgrabungen einzugehen, überhoben.

Wenn BasHFoRD, p. 106 l.c. meinen Versuch-Nachweis des Solanins in

(1) An dieser Stelle sei Hr. Prof. Dr G. Jaumann, Vorstand des physikalisch-
chemischen Instituts der Prager deutschen Universität, herzlicher Dank für die
Erlaubniss zur Anstellung dieser Versuchsreihe in seinem Institut abgestattet.

(2) Z. f. physik. Chemie. Bd. 21, p. 414.

(3) S. A. der Münchner medic. Wochenschrift 1897, N. 4, p. 11.

UEBER BLUTIMMUNITAT 447

Proben, die trotz seiner Anwesenheit nicht gelöst worden sind für selbst-
verständlich erklärt, so zwingt er mir die Bemerkung ab, dass er den
Zweck des Versuches nicht verstanden hat. Es musste daran gedacht
werden, dass die Einwirkung eines saueren Salzes auf ein glykosidisches
Alkaloıd chemisch eingreifend, zerstörend und dadurch hemmend wirken
könnte; dass dies nicht der Fall ist, lehrte eben erst der chemische
Nachweis seiner Intaktheit.

Ich glaube, wie ich in meiner ersten Mittheilung andeutete,
und wie auch FH£pon anzunehmen geneigt ist, dass das sauere
Phosphat auf die Blutkörperchen wirkt. Als Stütze dieser Ansicht sei
folgender Versuch mit einer 1/2 °o-igen Lösung von sauerem Phosphat
(NaH: PO: + 2H:sO nach einer quantitativen Bestimmung des benützten
Salzes), angeführt.

‘hys. Saures. 0,1 °/,. Solan, Blut Gesammt-
Na l-l. T’hosphat hydrochlor. volumen
C.C. 1,15 0,4 0,2 O,I 1,85 c.c.
» 1,25 0,3 » » » » Alle Proben setzen sich von 5h. Nach-
» 1,35 0,2 » » D » mittag bis zum nächsten Morgen
» 1,45 O, 1 » » » » klar ab.
» 1,5 0,05 » » » »
» 0,7 0,4 0,2 0,55 1,85 c.c. Klar abgesetzt am nächsten Morgen
» 0,8 0,3 » » » » ,„ Spur lackfarben » »
» 0,9 0,2 » » » » deutlich partiell lackf. » »
» 1,0 0,1 » » » » stark partiell lackfarben » »
» 1,05 0,05 » » D) » stark lackfarben » »

Denselben Verlauf nahm ein zweiter und dritter Versuch mit je o,1
und 0,5 c.c. einer durch die 4o-fache Menge 0,6 °) NaCl-lösung fast
serumfrei erhaltenen Blutkörperchenaufschwemmung :

Bei gleicher Giftconcentration in gleichem Volumen schützt eine
bestimmte Biphosphatdosis ein gewisses Quantum Blut, sie ist aber
insufficient gegen die 5-fache Blutmenge.

Das Phosphat wirkt daher wohl auf die Blutkörperchen und nicht,
wie BasırorD meint, auf das Solaninsalz,.

Ich habe ferner gezcigt, dass das Biphosphat auch dem Ichtyotoxin
gegenüber eine hemmende Wirkung entfaltet, dass im Eprouvettenversuch
das 300 fache des Giftes unschädlich gemacht wird, habe aber selbst
angegeben, dass die Immunität in vivo unmöglich allein auf Alkalescenz-
verminderung beruhen könne,

448 J. Pout

Wegen der Höhe der benützten Salzconcentration — ro %%/ im
betreffenden Versuche — spricht Bash rorp meinem Befund eine Bezichung
zu vitalen Vorgängen überhaupt ab. Dem gegenüber sei hier angeführt,
dass selbst 7/2 ®/o-ige Biphosphatlösungen noch beträchtliche Ichtyotoxin-
mengen in ihrer Wirkung verlangsamen, 1 °/vige sie völlig aufheben —
vorausgesetzt, dass geringe Blutmengen (etwa 0,1 c.c.) den Proben
hinzugefügt werden.

Das Aalserum löst nicht allein die Blutkörperchen, sondern agglutinirt
sie in kräftiger Weise; durch das Vorhandensein zweier, in ihrer gegen-
seitigen Abhängigkeit noch nicht erkannten Elementarwirkungen com-
pliciren sich bei grösseren Blutmengen die Erscheinungen in einer Weise,
dass sie erst noch einer eigenen systematischen Analyse zu unterwerfen
wären, bevor aus ihnen Schlüsse gezogen werden.

In keiner Richtung erschüttern BASHFORD’s Angaben auch nur eines der unter
Einhaltung der angeführten Versuchsbedingungen zu erhaltenden Resultate.

Ich hätte bei dieser Sachlage das gute Recht eine persönliche Bemer-
kung gegen Dr Basnurorp anzuknüpfen : Ich verzichte darauf, indem
ich das Urtheil über unsere Streitfrage den Fachgenossen überlasse.

Prag, 15 April 1901.

Ueber das Bestehen eines gegenseitigen Antagonismus zwischen Atropin
und Morphin

VON

C. BINZ

Bonn.

Unter diesem Titel hat D! E. F. Basurorp auf Anregung und zum
Teil bei Mitwirkung von Professor Tu. R. Fraser zu Edinburg, weiter
in den Laboratorien von O. LiEBREICH zu Berlin und P. EHRLICH zu
Frankfurt a. M., das alte Thema in vortrefflicher Weise neu bearbeitet.
Als Versuchstiere dienten weisse Ratten. Die Zahl der Einzelversuche
ist 125(1), Die Experimente waren besonders darauf gerichtet, die sicher
tötlichen Gaben von Morphin durch Auffinden richtiger Gaben Atropin
unschädlich zu machen; und das gelang, wie es unter anderem in der
« Zusammenfassung » heisst :

S. 339 : « Es ist bewiesen worden, dass eingeführtes Atropinsulfat in
‘ überraschend kleinen Dosen, gleichzeitig vor und nach sicher tötlichen.
Dosen Morphintartrat, imstande war, Tiere am Leben zu erhalten, welche
unter anderen Umständen sicher gestorben wären. Die Tafel, welche hier
beigefügt ist, ist nach der Methode Prof. FrAseEr’s hergestellt, und zeigt
klar die Erscheinungen des Antagonismus, wie sie in den Experimenten
über die beiden gleichzeitig eingeführten Alkaloide zum Ausdruck
kommen. »

Und im Capitel « Therapeutischer Wert der Untersuchungen » heisst es:

S. 349 : « Es ist bewiesen worden, dass Atropin wirklich imstande
ist, das Leben zu erhalten, wenn unter anderen Umständen der Tod durch

Morphinvergiftung eingetreten wäre. Obgleich die weisse Ratte relativ

(1) Dieses Archiv, 1901, VIII, 311— 351. Mit einer farbigen Tafel zur graphischen
Darstellung.
Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 34

450 C. Binz

unempfindlich gegen Atropin und Morphin ist, gibt es keinen Grund,
warum man nicht annchmen sollte, dass solcher Antagonismus auch bei
höheren Tieren und auch beim Menschen vorkäme. Im Gegenteil, die
grosse Anzahl Versuchsergebnisse, die in der Zeit angehäuft worden sind,
besonders bei Hunden (Bınz, Heusacı, VOLLMER, u. a.) über die günstige
Wirkung von Atropin speciell auf die durch Morphinvergiftung herabge-
setzte Atmung, Blutdruck und Herzthätigkeit, erhalten durch diese
Untersuchungen wichtige Unterstützung. Es wird auch bewiesen, dass
Atropin imstande ist, die tetanischen Krämpfe des Morphins aufzuheben.
Der Wert der klinischen Erfahrung über die günstige Wirkung des
Atropins wird in ähnlicher Weise verstärkt... Ohne Ausnahme haben die
Gegner des Bestehens des therapeutischen Antagonismus, welche selbst
Versuche angestellt haben(r), ihre Meinungen gegründet auf Versuche,
bei welchen für eine antagonistische Wirkung viel zu grosse Dosen
Atropin zur Anwendung kamen. »

Ich kann mit den Resultaten von Basurorp sehr zufrieden scin, denn
sie besagen nicht nur dasselbe sondern wesentlich mehr, als ich in der
ersten experimentellen Veröffentlichung aus meinem Institute 1877 über
diesen Gegenstand (2) aufgestellt hatte und woran ich als Grundlage meiner
Anschauung betreffs des symptomatischen und therapeutischen Anta-
gonismus von Atropin und Morphin, wie er sich so deutlich schon in den
äusseren Erscheinungen ausprägt(3), festhielt. Unser Schlusssatz war :

« Man ersicht aus unseren Versuchen die Möglichkeit, die Versuchs-
bedingungen so zu stellen, dass ein gegenscitiger Antagonismus zwischen
Morphin und Atropin, der die Hauplfunktionen des tierischen Organismus
umfasst, unzweifelhaft zutage tritt. Es harmonirt das mit den von vielen
Praktikern am Krankenbette gemachten Erfahrungen. »

Während ich also den Antagonismus für einzelne wichtige Symptome
in den Nervencentren und am Herzen nachwices, zeigte ihn BAsHForD an
der directen Lebensrettung vergifteter Tiere.

Dr BasHrorp sagt ferner S. 349 und 350 :

« Kurz, es ist bewiesen worden, dass, wenn Atropin gebraucht wird,

was man für richtig halten darf, um Opium- oder Morphinvergiftung zu
(1) Folgen die Namen von drei deutschen Autoren und einem ausländischen.
(2) H. Heunacn : Antagonismus zwischen Morphin und Atropin. Arch. f. exper. Path.
und Pharmakol. 1877, VIII, 31; derselbe, Berl. klin. Wochenschr., 1878, Nr 52.

(3) E. VOLLMER : Versuche über die Wirkung von Morphin und Atropin auf die Atmung.
Daselbst 1892, XXX, 385. Einleitung.

Beides Arbeiten aus meinem Institute.

ATROPIN UND MORPHIN | 451

erleichtern, es in viel kleineren Gaben eingeführt werden soll, wie bis jetzt
geraten wurde. Bınz, der Vorkämpfer der Anwendung des Atropins,
empfiehlt 10—30 mgr. wiederholt und Koserr jede halbe Stunde 1,0 mgr.
Ich halte es für richtig, eine einzige Gabe von 1,5 mgr. einzuführen und
unter keinen Umständen zu wiederholen. »

Während so in der Sache selbst Dt Basurorp sich ohne Einschrän-
kung, und sogar noch bestimmter als ich und Heusacn, im bejahenden
Sinne äussert — was mir bei der Heftigkeit des gegen uns geführten
Kampfes wertvoll ist — schreibt er gleichzeitig mir cin Vergehen wider
die Dosirung des Atropins zu, das ich nicht begangen habe. Ich erinnere
mich nicht, 10 3o mgr. Atropin beim Menschen je empfohlen zu haben,
sondern habe insbesondere an der von Basurorp citirten Belegstelle (1) nur
referirt, dass andere Autoren, KOBERT und JOHNSTON, so weit gegangen
seien. Keine Silbe der Empfehlung für diese Gaben habe ich hinzugefügt,
im Gegenteil, überall wo ich meine Meinung über diesen Punkt äusserte,
lautet sie ganz anders.

Einige Belege mögen das darthun, und zwar zur Abwehr des
Vorwurfs, den mir wohl mancher macht beim Lesen von BasHrorp’s
Mitteilung über meine angebliche Empfehlung so hoher Gaben.

1877 in GERHARDT's Handbuch der Kinderheilkunde, III, 421, worin
ich die Vergiftungen abhandklte, sagte ich : « Kein Zweifel kann darüber
obwalten, dass über cine gewisse Grenze hinaus die beiderseitigen
Einflüsse (von Atropin und Morphin) sich summiren. »

1887 schrieb ich (Deutsche med. Wochenschr., S. 24) : « Dass das
Atropin in der Praxis nicht für alle Fälle passen mag, habe ich schon vor
langer Zeit und später wiederholt selbst drucken lassen; das gilt von ihm
als Medicament so gut wie von jedem anderen. Eine sachkundige Klinische
Beobachtung hat zu entscheiden, wo das Atropin passt und wo nicht, wie
klein und wie gross die Gabe des Gegengiftes zu sein hat. Die Versuche
am Tier können dabei als Stütze neben der bisherigen Erfahrung dienen.
Und würde sich selbst herausstellen, dass man besser thäte, narkotische
Vergiftungen nicht mit Atropin zu behandeln, so bliebe doch der rein
toxikologische Wert des am Tiere Gewonnenen dabei aufrecht. »

Dasselbe sagte ich im nämlichen Jahre in dem Deutschen Archiv f.
klin. Medicin, Bd. 41, S. 176.

In der 1891 erschienen 2. Auflage meiner Vorlesungen hess ich den
Auszug aus JOHNSTON ganz weg, weil ich die Nachahmung seiner hohen

(1) Binz: Vorlesungen über Pharmakologie. 1. Auflage, 1856, $. 97, ues w.

452 | C. Bisz

Gaben Atropin nicht verantworten wollte, und citirte nur den Titel und
Ort seiner Abhandlung in einer Fussnote, S. 87 (1).

1894 liess ich meinen Schüler A. Levıson in einem Bericht seiner
hübschen Versuche über Atropinwirkung auf die Atmung (Berliner klin.
Wochenschr., N! 39) schreiben :

« Stets aber, sowohl im Tierversuche wie beim (mit Morphin) vergifteten
Menschen hat man mit mässigen Gaben Atropin zu operiren. Beim Tier
müssen sie so niedrig sein, dass sie keine Krämpfe machen, denn wenn
diese vorhanden sind, ist das ganze Ablesen der Atemgrösse vollständig
wertlos; und beim erwachsenen Menschen wird man, von der Maximal-
gabe (1 mgr.) des Arzneibuches beginnend, vorsichtig steigen, je nach der
Beschaffenheit des Falles. »

1895 und in der 2. Auflage 1897 meiner Abhandlung in STINTzing’s
und PenzoLpr’s Handb. d. spec. Therapie, dort II, 27, hier II, 355,
heisst es :

« Man beginne (bei der Anwendung des. Atropins als Erregungsmittel
in narkotischer Vergiftung) beim Erwachsenen mit der sogenannten
Maximalgabe 0,007 und wiederhole sie, wenn nötig, einigemal. \Wie oft
und in welchen Zwischenräumen, das müssen die Umstände lehren; cine
allgemein giltige Vorschrift giebt es dafür nicht. »

Und endlich steht in meinen Grundzügen der Arzneimittellehre,
13. Auflage, 1901, S. 12:

« Das Atropin wurde subcutan bei Neurosen angewendet. Wegen der
Nebenwirkungen, besonders der Delirien und Krämpfe, sei man mit dieser
Methode doppelt vorsichtig. In manchen Fällen scheint sie freilich nicht
entbehrlich zu sein, so bei Vergiftung durch Morphin, wo man ausserdem
nur mit starken Gaben etwas erreicht, also etwa mit 0,007 und mehr;

ferner in schweren Asthmafällen. »

(1) Vgl. auch die von der Sydenham Society in London herausgegebene Ucber-
setzung meiner 2. Auflage, 1895, I, 223 — Ich habe Zusätze und Verbesserungen für
diese Uebersetzung gemacht, und da heisst es : « In an adult you administer first 1/50 of
a grain, and then cautiously increase the dose, watching its effect. »

JOHNSTON machte seine Erfahrungen in dem chinesischen Hospitale zu Shanghai.
Er beschrieb 17 Fälle von Vergiftung durch Opium. « The quantity ordinarily injected
was half a grain of Atropin » sagt er. Das sind also 3 centigramm, eine für einen
Europaer bedenklich grosse Gabe. Vielleicht unterscheiden sich die Chinesen wie ın so
vielem anderen auch darin von uns, dass sie auf Atropin weniger empfindlich reayıren.
Medical Times and Gazette, 1872, II, 269, und 1873, I, 175. Cases showing the effects of

atropin as an antidote to opium,

ATROPIN UND MORPHIN l 453

Das alles hört sich doch anders an als meine angeblichen 30 Milli-
gramm.

Ich möchte ferner Zweifel erheben an der Zulässigkeit des zweiten und
des dritten der folgenden Sätze von BasuForp auf S. 313:

« Die kleineren Dosen (Atropin) heben die tötliche Wirkung des
Morphins auf, die grösseren nicht..... Dieser Unterschied in der Wirkung
grösserer und kleinerer Dosen ist immer nur mehr nebensächlich, und in
Controversen von Binz und UNVERRICHT behandelt worden. Es existiren
keine Versuche, um die so auffallenden Widersprüche aufzuklären, und
um vielleicht die abweichenden Resultate der verschiedenen Experimen-
tatoren in Uebereinstimmung zu bringen. »

Der Sinn beider Sätze ist mir unverständlich, und das beruht vielleicht
nur auf Ungenauigkeit in der Uebersetzung des englisch geschriebenen
Originals. In dem dreifachen Streite, den mir meine Tierversuche über
den Antagonismus zwischen Atropin und Morphin zuzogen, und der erst
seit wenigen Jahren stumm geworden ist, drehte sich doch ailes um die
Unterschiede der Aolossalen Gaben Atropin, womit meine Gegner, und der
sehr mässigen Gaben, womit ich experimentirte. Diese Unterschiede der
Gaben und darum auch der Wirkungen sind so greifbar, dass sie an
« Aufklärung der Widersprüche » nichts zu wünschen übrig lassen. Wer
sich davon überzeugen will, der durchblättere nur die vorher citirten
experimentellen Abhandlungen von Il. IIEUBAcH und von E. VOLLMER,
ferner die Bonner Dissertation meines Schülers A. Levıson von 1894 und
ihren Auszug in der Berliner klinischen Wochenschrift 1894, NT 39, und
endlich meine eigene Abhandlung in derselben Wochenschrift 1896,
Nf 40: « Die Wirkung übergrosser Gaben Atropin auf die Atmung. »

BasHFoRrD citirt diese Abhandlungen, hat sie also auch wohl gelesen
und wird deshalb leicht in der Lage und im Interesse der gemeinschaft-
lichen Sache gewillt sein, seine Bchauptung, bisher sei der Unterschied in
der Wirkung grosser und kleiner Gaben Atropin « immer nur mchr neben-

sächlich behandelt worden », zu begründen oder zu corrigiren.

Bonn, 24 April 19017.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie, vol. VIII. 35

INSTITUTS DE THÉRAPEUTIQUE ET DE MÉDECINE LÉGALE DE L'UNIVERSITÉ
DE LIÈGE.

Recherches sur l’action diurétique de la cafeine et de la theobromine

PAR

LE Dr HENRI ANTEN.

Introduction.

L'étude d’un médicament diurétique suppose connues les lois qui
président aux phénomènes physiologiques de la diurèse. Malheureusement,
à l'heure actuelle, on peut dire que nos connaissances, à ce sujet, sont
loin d’être complètes. La nature intime de cette importante fonction est
discutée encore comme elle l'était il y a cinquante ans, et cela, malgré les
importants travaux qui ont paru dans les dernières années.

Aussi, avant de relater nos expériences et de discuter leurs résultats,
croyons-nous nécessaire de rappeler brièvement les faits acquis par nos
devanciers dans ce domaine.

Comme organe sécréteur, le rein se caractérise essentiellement par un
cul-de-sac, refoulé en doigt de gant, tapissé à sa face interne, par un
épithélium plat, recouvrant un bouquet de capillaires (capsule de Bowman,
glome£rule de Marrıcht). A ce cul-de-sac fait suite un long canal, recourbé
plusieurs fois sur lui-même (canalicule contourné) et tapissé par un
épithélium cylindrique, dont la partie centrale présente un aspect strié
très particulier; le canalicule contourné est lui-même prolongé par une
anse à convexité centrale (anse de IIEXrE), à laquelle font suite le
canalicules droits débouchant, au niveau des papilles, dans les calices.

Pour Bowmax, le premier physiologiste qui ait étudié d'une façon un

456 Henri ANTEN

peu complète le fonctionnement du rein, la capsule est chargée de l'élimi-
nation de la partie aqueuse de l'urine; l'épithélium des canalicules con-
tournés sécrète les substances caractéristiques de l'urine (urée, acide urique,
corps xanthiques, ctc.).

Pour Lupwic, au contraire, l'urine s’élimine telle quelle par la
capsule de Bowmax; seulement, à ce moment, elle est fortement aqueuse,
diluée; ce n’est qu’en passant à travers les canalicules contournés qu'elle
se débarrasse progressivement de l’eau en excès et qu’elle arrive à présenter
la composition centésimale ordinaire; l’épithélium de Bowman est donc
un épithélium dialyseur; celui des canalicules contournés, au contraire,
jouit de propriétés actives, résorbantes, particulières.

Une autre opinion, aujourd'hui abandonnée, est celle de Küss; celle-ci
admet que la capsule de Bowman laisse passer le sérum sanguin, qui se
débarrasse de l’albumine ct de l'excès d’eau en traversant les canalicules
contournés.

Toutes ces théories ont joui de plus ou moins de faveur. Celle de
Bowmax semblait la plus séduisante, il y a quelques années. Elle avait reçu
l'appui des mémorables expériences de HEIDENHAIX (1) que nous allons
rappeler brièvement ici.

Si, à l'exemple de CHRrzoNSczEwSsKkI, on injecte, dans la jugulaire d'un
lapin, une certaine quantité d'indigo-sulfate de soude, et que, feu aprés,
on tue l'animal, qu'on fasse passer dans l'artère rénale un courant d’alcool
absolu, qu’on immerge le rein dans l'alcool absolu et que, après durcisse-
ment, on le débite en coupes fines, on constate que les grains d'indigo
bleu sont, dans le parenchyme, répartis d'une façon très particulière. On
ne les trouve, pour ainsi dire, que dans l’épithélium des canalicules
contournés, dans la lumière de ces canalicules eux-mêmes et pas du tout
dans l’épithélium de Bowman ni dans les capsules de ce nom.

JTEIDENHAIN en conclut que toutes les substances solides sont, dans
le rein, éliminées par l'épithélium des canalicules contournés.

Une chose à noter cependant, dans ces expériences, c’est qu'elles ne
réussissent que dans certaines conditions bien déterminées. SORIERANSKY (2)
les a soumises, il y a quelques années, à une critique approfondie et s'est

demandé si la présence des granulations bleues dans la lumière et les

(1) Versuche über den Vorgang der Harnsecretion. Arch. f. die gesammte Physiologie,
Bd.9,S. 1.

(2) Ueber die Nierenfunction und d. Wirkungsweise der Diuretica. Arch. f. experim.
Pathol. u. Pharmakol. Bd. 35, S. 144.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 457

cellules des canalicules contournés, leur absence dans l’épithélium des
capsules de Bowman n’étaient pas susceptibles d’une autre interprétation.

On peut admettre, dit-il, que la matière colorante traverse le glomérule,
mais ne le colore que très passagèrement, l’épithélium de la capsule est,
en effet, mal placé pour être coloré; c’est un épithélium plat; il est moins
susceptible de se gonfler que l’Epithelium des canalicules contournes; il est
continuellement lavé par un courant aqueux ct il s’y passe des processus
de réduction qui doivent avoir pour cffet de décolorer l’indigo. Il est
possible, en tenant compte de ces facteurs, d'obtenir une coloration de la
capsule de Bowman. Il suffit, pour cela, de concentrer les solutions d’indigo
ou de concentrer le sang lui-même, en soumettant les animaux à une diète
sèche et en leur administrant des purgatifs pendant plusieurs jours.

D'autre part, si, au lieu d’un corps facilement réductible, comme
l'indigo, on emploie un corps plus résistant, comme le carmin, on constate
que les granulations colorées se retrouvent jusque dans la capsule de
Bowman.

Pour SoBIERANSKY, c'est la théorie de Lupwic qui rend le mieux
compte de la diurèse. Une démonstration qui semble absolument convain-
cante à cet égard est celle qu'il tire de l’action de la caféine et de certains
diurétiques du même genre. Si l’on administre à un lapin une dose
convenable de caféine et qu'on lui injecte ensuite de l’indigo-sulfate de
soude dans la jugulaire, les reins, traités par la méthode de HEIDENHAIN,
présentent des granulations bleues, non plus dans l'épithélium, mais
seulement dans la lumière du canalicule contourné. C'est que, dit
SOBIERANSKY, la caféine agit en paralysant l'activité résorbante de cet
épithélium, en augmentant, par conséquent, la quantité d’eau qui se
trouve dans les urines.

Si l’on administre à un chien de la caféine et de l’indigo-sulfate de
soude, on obtient le même résultat que chez le lapin, bien que la caféine
ne produise pas d'effet diurétique chez le chien; SoBiEraxskY donne, de
cette apparente contradiction, l'explication suivante. Pour qu'une substance
agisse comme diurétique, 1l faut, tout d’abord, que le sang soit assez
aqueux pour donner de l'urine. Or, le chien, qui absorbe une nourriture
plus sèche que celle du lapin, n'a pas un sang très aqueux ct sa diurèse ne
peut être notablement excitée par l'intervention d’un médicament.

Les conclusions du travail de SoniERANSKkY sont assez importantes
pour que nous les citions in extenso :

1° Le rein est un organe qui règle dans notre organisme, avant tout,

la teneur en sels, mais aussi la teneur en eau : dès que la quantité de ces

458 HENRI ANTEN

substances, contenucs dans le corps, dépasse une certaine limite, l'activité
du rein augmente. C’est le principal motif pour lequel le rein ne fonctionne
pas d’une façon constante, régulière.

2° L'activité sécrétoire du rein commence dans le glomérule, qui
élimine non seulement l’eau, mais aussi toutes les substances urinaires
(harnfähig) préformées dans le sang, aussi bien les substances albu-
minoïdes, étrangères à l’organisme, que le carmin et indigo.

3? Le glomerule est essentiellement un filtre avec une surface variable
(contraction vasculaire vasomotrice de la moelle allongée). Il est donc
soumis aux lois de la filtration et de l’osmose.

4° À côté de cet appareil de filtration, il existe un appareil de concen-
tration (Eindickung) représenté avant tout par les canalicules contournés.

59 Comme le sang, en raison des pertes continuelles en sels et en eau
qu'il subit, change de composition, sa rapidité de circulation et, par
conséquent, la diurèse se modifient aussi constamment. Car l’activité
diurétique du glomérule ne dépend pas simplement de la pression sanguine
mais aussi de la rapidité du cours du sang.

6° Il n'existe, jusqu'à présent, aucune preuve certaine d’une activité
sécrétoire des canalicules contournés, bien qu'il ne soit pas impossible
qu'une telle activité existe réellement. Toutefois, si elle existe, elle est très
faible.

7° La quantité d'urine ne dépend pas seulement, par conséquent, de
l’activité glomérulaire, mais aussi des propriétés résorbantes des canalicules
urinaires.

8° Les diurétiques, proprement dits, peuvent influencer l'activité
rénale de plusieurs façons : Ou bien ils augmentent l’activité dialysante
du glomérule, ou bien ils diminuent l’activité résorbante des canalicules
contournes, ou bien ils exercent les deux influences en même temps.

g° La diurèse caféinique ct, d’une façon générale, la diurèse provoquée
par tous les médicaments qui diminuent ou paralysent l’activité résorbante
des canalicules, ne peut se manifester nettement que si l'organisme ne
manque pas de substances urinaires. La diurèse qui succède à l’admi-
nistration des sels, au contraire, se produit alors même que les autres
médicaments sont restés impuissants, parce que, sous leur influence, dans
le sang ct les tissus, sont créées les conditions nécessaires à sa production.

ro? Tous les médicaments qui agissent sur la pression sanguine ou la
vitesse du courant sanguin, comme la digitale, par exemple, intluencent
secondairement la diurèse.

11° La réaction acide du sang est passagère et ne dure, probablement,

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 459

que le temps nécessaire pour que la provision de l’organisme en substances
capables de créér des acides soit épuisée.

12° Les différences que l’on constate dans le fonctionnement du rein
chez les diverses espèces animales, sont dues, pour la plus grande part, à la
structure différente du rein et spécialement des canalicules contournés, en

partie aussi à la composition différente du sang et des antres tissus.

Comme on le voit, pour SoBIERANSKY, comme d’ailleurs pour tous les
auteurs qui s’en sont occupés dans les dernières années, l'étude de la diurèse
physiologique est devenue inséparable de l'étude des médicaments diuré-
tiques. C'est à ceux-ci qu'il faut recourir, si l’on veut dissocier les propriétés
particulières aux différents territoires de la glande rénale.

Sous ce rapport, le médicament le mieux étudié aujourd’hui est
certainement la caféine, à laquelle nous pouvons associer la théobromine
et, peut-être aussi, la méthylxanthine.

C'est surtout aux expériences de v. SCHROEDER que nous sommes
redevables d’une interprétation de l’action diurétique de ces médicaments,
interprétation qui, pendant longtemps, a passé pour satisfaisante.

Dans une première série de recherches, v. SCHROEDER établit que la
diurése caféinique se produit avec une pression beaucoup plus basse que
celle que l’on observe lors de la secrétion normale. Ce n'est, en effet, que
lorsque, par une dose de chloral convenable, on a paralysé les vaisseaux, que
l'on observe une diurèse abondante chez le lapin et la pression sanguine
est alors très basse(1).

Par des dosages convenablement pratiqués, v. SCHROEDER démontre,
en outre, que la diurèse, ainsi provoquée, n’est pas le fait simplement d’une
augmentation du courant aqueux, puisque les substances solides de l'urine,
tant les sels que les substances azotées, sont augmentées, dans une
proportion moins grande, à la vérité que l’eau elle-même.

Il ressort, évidemment, de la première série de recherches, que la
caféine agit, non pas, comme on l'avait cru, en augmentant la pression
sanguine, mais en excitant directement l’épithélium rénal. Cette conclusion
s’imposait, d’ailleurs, déjà a la suite des résultats de Maxi et de WAGNER
(cités par v. SCHROEDER).

Quant a la seconde série, elle nous parait, malgré tout, bien difficile a
interpréter en dehors de la théorie de Bowman et HEIDENHAIN; elle nous

semble une preuve évidente que la diurèse caféinique, n'étant pas un simple

— en A

(1) Ueber die Wirkung des Coffeins als Diureticum. Arch. f. exp. Path. Bd. 22, S, 39.

460 HENRI ANTEN

effet de l’exagération du courant aqueux, doit provenir d'autre chose que
d'une augmentation de la filtration rénale. Dans la théorie de Lupwic, en
effet, celle que défend SomiERANSKY, l'urine, n'étant que la partie aqueuse
du sang, suffisamment concentréc par la résorption exercée au niveau des
canalicules contournés, si la caféine excite la diurèse, elle se borne à
enrichir l'urine en eau, puisqu'elle empèche la résorption de la partie
aqueuse de l’urine. Il serait donc étonnant, dans cette théorie, que l'urine
caféinique contienne, d'une façon absolue, plus d’eau et de substances
solides que l'urine émise à l'état normal.

Cette objection aux recherches de Sonreransky a été faite, il y a
quelques années, par G. Coris. H est vrai qu'elle ne tient pas compte de
ce fait qui ressort des expériences de SoBtERANSKY, bien que cet auteur ne
semble pas s'en être aperçu; c'est que l'épithéhum des canalicules résorbe
non seulement de l'eau mais aussi des substances solides, et que, par
conséquent, l'urine caféinique n'est pas seulement la somme de l'urine
normale plus l’eau que les canalicules n'ont pas résorbée, mais bien la
somme de l'urine normale plus la quantité d’eau et de matériaux solides
qui ne sont plus repris par les canalicules. Toutefois, mème avec cette
restriction, nous pensons pouvoir démontrer, dans la suite, que la théorie
LupwIG-SOBIERANSKY n'explique pas la diurése cafcinique,

D'autre part, d'autres objections, plus sérieuses peut-être, ont été
faites, plus récemment, par ITELLIN et Sprro(2), dans un travail de
pathologie expérimentale. Leurs recherches ont eu pour but d'établir
quelles altérations pouvaient apporter à l'action des diurétiques les lésions
anatomiques, produites, au niveau des reins, par certains agents. Ils ont
déterminé dans les reins des inflammations étenducs à des territoires très
variés, en injectant à des lapins de la liqueur de FowLer, de l'aloïne, de
l'acide chromique et de la cantharidine. Aux animaux ainsi préparés, ils ont
alors administré de la caféine et de la phlorizine. Or, dans ces conditions,
ils ont observé un effet diurétique de la caféine, alors mème que l'épithélium
des canalicules contournés était profondément altéré. Ils avouent, d’ailleurs
que certains ilots de parenchyme normal ont pu être conservés et servir à
laisser agir la caféine ou la phlorizine. Mais, même en admettant que tout
le parenchyme ait été entrepris, cette série d'expériences ne prouverait pas
tant en faveur de la théoric de SoBtERANSKY. Si l’épithélium des canalicules
est lésé, on ne voit pas très bien pourquoi il serait plutôt paralysé qu'excité
par la caféine.

(1) Contribution à la physiologie ct a la therap. du rein. Ann. med. chir. de Liesre. 1896.
(2) Ueber Diurese. Arch. f. exp. Pathol. Bd. 38. S. 308

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 461

La seule interprétation possible de ces résultats serait que la diurèse
caféinique ne peut provenir que de l'excitation de la fonction glomérulaire.
Or, s’il en était ainsi, la composition de l'urine caféinique devrait,
abstraction faite des corps albuminoïdes, être celle du sérum. Nous avons
vu que les partisans de la théorie de Lupwic, eux-mêmes, sont loin de
l'admettre et que cette possibilité est en contradiction formelle avec les
analyses de v. SCHROEDER.

Le fait que l’on retrouve, dans les canalicules contournés, des cristaux
d'urates, fait déjà signalé par HEIDENHAIX à l'appui de sa théorie de
l'élimination des substances solides par ces canalicules, semble, à première
vue, aussi facilement explicable dans l'hypothèse de LUDwIG-SOBIERANSKY
que dans celle de FIEIDENHAIN-BowmaN, puisque dans les canalicules,
à raison de la resorption progressive de la partie la plus aqueuse de
l'urine, celle-ci a pu se concentrer assez pour permettre la précipitation
de ces cristaux.

Mais de nouvelles recherches faites, dans un tout autre but, d’ailleurs,
avec des méthodes toute différentes, par Minkowsky (Gi) et par SPIEGEIL-
BERG (2), nous semblent explicables seulement dans la théorie de
HEIDENHAIN. Tous deux sont parvenus à réaliser, chez les animaux, le
dépôt de cristaux d’urates dans les reins, le premier en nourrissant les
chiens avec de l’adénine; le second en injectant, sous la peau de jeunes
animaux, des solutions d'acide urique ou plutôt d'urate de sodium. Or,
les figures que Mixkowski joint à son travail sont absolument démonstra-
tives et les commentaires dont il les accompagne ne laissent aucun doute
sur leur signification.

« Jamais, dit Mixkowski, les dépôts ne se trouvent dans les glomé-
rules; mais souvent dans leur voisinage immédiat, dans les canalicules
contournés. Dans les canalicules, les dépôts peuvent se trouver, soit dans
la lumière, soit dans la paroi. Dans ce dernier cas, on peut les trouver
entre les cellules, ou bien dans les cellules elles-mêmes. Parfois ils semblent
sièger dans la partie basale de la cellule où méme contre la membrana
propria. »

Dans les descriptions que donne SPIEGELBERG de ses préparations, les

mèmes particularités ou à peu près sont notées. De quelle interprétation

(1) Untersuch. z. Physiologie und Pathologie der Harnsäuren bei Säugethieren. Arch. f. exp.
Path. u. Pharm., Bd. 41, S. 375.

(2) Ueber den Harnsäureinfarct der Neugeborenen. Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol.,
Bd. 41, S. 425.

462 HENRI ANTEN
sont justiciables ces particularités dans les diverses théories en présence?

Dans la théorie de Lupwic, l'acide urique arrive à l’état de solution
très diluée au niveau des canalicules contournds; si cette solution se
concentre en cet endroit, c'est, apparemment, que l’épithélium résorbant
lui enlève une certaine quantité d’eau ct d'acide urique. Evidemment la
solution uratique ainsi enlevée, soustraite au canalicule, sera moins
concentrée que la solution qu’elle doit enrichir (eindicken). Or, cette
solution qu'elle doit enrichir est celle qui a passé dans les glomérules.
C'est donc la solution qui passe dans les glomérules qui est la plus
concentrée et c’est elle qui devrait cristalliser de préférence à la solution
que résorbe l’épithélium canaliculaire. Dans la théorie de HEIDEXHAIX, au
contraire, les urates étant sécrétés par cet épithélium, à l'exclusion du
glomérule, il n’y a rien d'étonnant à ce qu'ils cristallisent dans les cellules
mêmes.

On pourrait nous objecter, à la vérité, que les conditions de l'expé-
rience sont pathologiques; mais nous nous réservons, partant de ce même
principe de la concentration des diverses solutions, de démontrer plus loin
que, dans des conditions physiologiques, le problème doit se résoudre de
la mème façon.

L'action diurétique de la caféine et des corps de la série xanthique a
été interprétée, dans la théorie de HEIDEXHAIN, il y a quelques années, par
VAN AUBEL ct par G. Corix(i & 2), d'une manière qui a, au moins, le mérite
de l'originalité et dont nous nous réservons de vérifier le plus ou moins de
fondement. Pour ces auteurs, les corps xanthiques, en arrivant au contact
de l'épithélium canaliculaire, provoqueraient d’autant plus facilement
l'activité sécrétoire de ce dernier qu'ils seraient plus voisins de leur point
de précipitation. D'après eux, ces corps seraient, par conséquent, d'autant
plus diurétiques qu'ils seraient moins solubles et, comme ils sont d'autant
plus solubles qu'ils sont plus chargés de groupements méthyliques, 1l
faudrait les ranger, dans l’ordre de leur activité, de la façon suivante :
caféine ou triméthylxanthine, theobromine ou dimethylxanthine, mono-
méthylxanthine (étudiée par ALBANESEG)), enfin xanthine (étudiée par
Van AUBEL).

Toutefois, les expériences de ces auteurs ne sont pas assez nombreuses

(1) Van AvreL: Bullet. de PAcad. de med. de Belgique, 1896.

(2) Loco citato.
(3) Ueber das Verhalten des Coffeins und des Theobromins im Organismus. Arch. f. exp.

Path. u. Pharınak., Bd. 35, S. 449.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 463

pour que cette conclusion puisse être considérée, à l’heure actuelle, comme
autre chose que comme une élégante hypothèse.

La vérification de cette hypothèse se heurte, d’ailleurs, à une difficulté
résultant de l’action spéciale que la caféine exerce sur la circulation par
l'intermédiaire du système nerveux. Cette action, étudiée, comme nous
l'avons vu plus haut, par v. SCHROEDER, consiste essentiellement en une
vaso-constriction que Vv. SCHROEDER fait disparaître, soit par la section de
tous les filets nerveux qui se rendent au rein, soit par l'administration
préalable d'un médicament qui paralyse les filets nerveux vasculaires ou
plutôt les centres vasculaires (chloral, paraldéhyde).

Une autre circonstance qui rend plus difficile l'étude comparative de
l’action diurétique de ces corps, c'est que la caféine qui, adjointe au
chloral, constitue un diurétique de choix chez le lapin, est absolument
inactive chez le chien. v. SCHROEDER s’est borné à enregistrer cette curieuse
anomalie sans en rechercher la cause. Il est à noter cependant, que, dans
certaines conditions favorables, certains auteurs, Masius et [F RANCOTTE
(cités par Corin), entre autres, ont observé une action diurétique manifeste
de la caféine chez le chien. Pour Soieransky, linactivité de la caféine,
dans ce cas, ne fait aucun doute et est attribuée par lui à la trop forte
concentration du sang du chien.

Coin, au contraire, prétend que si le chien ne réagit pas vis-à-vis de
la caféine comme le lapin, cela tient à ce que, chez le premier, il existe un
tonus du vague empêchant la caféine de développer son action sur les
reins. Le vague exercerait donc, sur les reins comme sur le cœur, une
action inhibitive, suspensive, que la caféine exagérerait. v. SCHROEDER
aurait donc raison quand il affirme que l'on ne connait pas jusqu'à
ce jour de nerf sécréteur du rein; mais, pour Corın, il existerait, pour
cet organe, un nerf inhibito-sécréteur, le pneumo-gastrique. Nous nous
réservons de reprendre en détail cette étude ; aussi nous abstiendrons-nous,
pour le moment, de rappeler toutes les expériences exécutées par cet
autcur.

Dans les recherches que nous avons personnellement exécutées, nous
avons tenté d’élucider quelques uns des nombreux points qui peuvent
sembler litigieux à propos de la diurèse provoquée par les corps xanthiques.
Mais nous ne pouvions, nous a-t-il semblé, aborder ce terrain sans avoir
une idée exacte de la partie du rein par laquelle s’éliminent réellement
l'acide urique et les corps analogues. Etant donné les relations étroites qui
existent, au point de vuc chimique, entre ce composé ct les substances

Xanthiques, nous étions, en effet, autorisés à croire que la voie d'élimi-

464 HENRI ANTEN

nation de l'un serait aussi suivie par les autres et donnerait de précieuses
indications sur leur mode d'action.

Ce n’est que quand nous avons cru avoir élucidé ce premier point que
nous nous sommes occupé de fixer définitivement quelques autres coins
du problème et spécialement ceux qu'ont soulevés les recherches de

Van AUBEL et de Corin, en apportant à cette étude des procédés que ces

auteurs ont négligé d'utiliser.

CITAPITRE PREMIER.
Voies d'élimination de l’acide urique.

Nous avons vu, dans l'introduction, que, en se basant sur les
expériences de HEIDENHAIX ctsurtoutsur les résultats obtenus par Minkowski
et par SPIEGELBERG, on était en droit d'admettre que l'acide urique
s’eliminait par l’épithélium des canalicules contournés, à l'exclusion,
propablement à peu près complète, des glomérules.

On ne comprendrait pas, disions-nous, pourquoi l’épithélium des
canalicules contournés, chargé d'enrichir par résorption un liquide assez
peu riche en acide urique pour ne pas donner de cristaux de cette substance
au niveau des glomérules, enlèverait à ce liquide une solution plus riche en
acide urique, assez riche, en tous cas, pour cristalliser dans l’épithélium
lui-même. De deux choses l’une : ou bien l’épithélium est chargé, comme
le dit Lupwic, de concentrer le liquide pauvre en acide urique, provenant
des glomerules et alors il ne peut lui enlever qu’une solution moins riche
que ce liquide et ne pouvant, par conséquent, cristalliser dans l’épithélium
des canalicules, puisqu'un liquide plus concentré ne le fait pas dans le
glomérule; ou bien, au contraire, comme le veulent HEIDENHAIN et ses
adeptes, cet épithélium est chargé de secréter l'acide urique et des corps
analogues et l’on comprend que des cristaux uratiques s’y déposent.

L'objection que nous avons faite nous même à cette interprétation
c’est que, à tout prendre, les cas dans lesquels on constatait ces cristallisa-
tions n'étaient que des cas pathologiques n'autorisant pas à conclure, sans
plus, aux conditions physiologiques du fonctionnement de l'organe.

Pour éviter d’encourir ce reproche nous avons cherché à saisir en
quelque sorte sur le vif, chez un animal normal, la formation de l'acide
urique dans les reins. L'idée qui nous a semblé la plus pratiquement réali-
sable était de provoquer la précipitation d’urates insolubles et facilement
decelables, sur le rein. Dans ce but nous avons tenté de transformer les
urates du rein en urates d'argent dans l'intimité des tissus. Pour réaliser

ge résultat, nous nous sommes servi de la propriété (bien connue et

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THÉOBROMINE 465

appliquée tous les jours dans le dosage des urates par la méthode de
LunwiG-Sar.kowski) de l'acide urique de précipiter de ses solutions par le
nitrate d’argent ammoniacal. Dans ces conditions, les chlorures, les
phosphates, les substances albumoides restent en solution. Voici comment
nous avons appliqué ce procédé :

Chez un chien vivant on applique une pince à pression sur l'artère
fémorale et une autre sur la veine du même nom. Des canules sont intro-
duites dans les bouts centraux de ces vaisseaux ct la canule artérielle est
mise en rapport avec un irrigateur contenant une solution que nous
décrirons tantôt. Tous les autres vaisseaux débouchant de l'aorte vers les
membres inférieurs et ceux qui s’abouchent dans la veine cave sont ligaturés
en sorte que, seules, l’artère et la veine fémorales soient encore en commu-
nication avec le cœur. À ce moment on place des pinces sur l'aorte
abdominale et sur la veine cave au dessus des vaisseaux rénaux et on laisse
couler immédiatement dans l’artère fémorale la solution dont nous avons
parlé. Elle passe fatalement par l'artère rénale et ressort, après avoir
traversé le rein, par la veine. Quand on a laissé passer environ un litre de la
solution, et que le liquide revenant par la veine est bien clair, on fait passer
dans le rein de la solution physiologique de chlorure de sodium jusqu’à
ce que le liquide de la veine ne donne plus de trouble laiteux quand on
l'additionne d'acide nitrique. Dans ces conditions, tout l’argent qui n’a pas
été fixé par les éléments du rein peut être considéré comme ayant été balayé.

Les reins sont alors extraits, coupés en fragments de 5 mlm. que l’on
met dans de l'alcool à 40°. Après passage dans la série des alcools et dans
le toluol, les fragments sont enchasses dans la paraffine et débités en
tranches microscopiques que l’on colore par le carmin boracique, de
préférence à l'hématoxyline en raison de la coloration des coupes dans
cette dernière. Les granulations d'argent réduit tranchent, en effet, beaucoup
micux sur le fond rouge des coupes carminées que sur le fond bleuatre des
coupes a l’hématoxyline (1).

Dans ces conditions les coupes que l'on obtient, rappellent, d'une
façon frappante, les coupes obtenues par HEIDENHAIN, après injection dans
la jugulaire d'indigo-sulfate de soude. Les granulations d’argent réduit
ne se trouvent, en effet, que dans la région des canalicules. Tout au plus

trouve-t-on, par ci par là, quelques granulations dans de rares glomérules.

(1) Qu'il me soit permis de remercier ici mon ancien maitre, M. le Professeur
JULIN, qui a bien voulu m'aider de ses conseils et de son experience dans cette partie si
délicate de mon travail.

466 | ÎITENRI ANTEN

La disposition des granulations dans les canalicules contournés est
intéresssante à observer de plus près.

Elles existent, non sculement dans la lumière du canal, mais aussi et
surtout dans les cellules elles-mêmes. Elles y sont en si grande quantité
que, n'était la coloration rouge du noyau, celui-ci serait parfois difficile à
reconnaitre. Parfois aussi le noyau, qui, dans les conditions ordinaires,
occupe la partie moyenne de la cellule, se trouve littéralement refoulé vers
la lumière du canal.

Dans certains canalicules on ne trouve les granulations que vers la
partie basale, excentrique de la cellule, la partie tournée vers la lumière en
étant dépourvue. Il ne peut, par conséquent, s'agir, comme SOBIERARSKY
l’a soutenu pour les granulations d’indigo, de granulations d’urate d'argent
qui auraient été résorbées par les cellules, puisque celles-ci, dans ce cas,
en présenteraicnt fatalement aussi dans leur partie axiale.

Ce n’est pas que dans les cellules des canalicules contournés que l'on
trouve ces granulations : on en voit aussi dans les cellules de l'anse ascen-
dante de HENLE, qui ont des affinités très étroites de structure avec les
cellules des canalicules contournés. Au contraire, jamais on n'en rencontre
dans les cellules de l’anse descendante, qui sont aplaties et sont, sans
aucun doute, aussi différentes physiologiquement que morphologiquement
des cellules des canalicules.

Pour ce qui concerne les glomérules, ce n’est qu’exceptionnellement
que l'on trouve, très rares, quelques granulations dans leur substance. Il
est difficile de dire si ces granulations siègent dans la paroi des capillaires
ou dans le syncitium qui constitue le feuillet viscéral de la capsule de
Bowman. Tout ce qu'on peut affirmer c'est qu'elles ne se trouvent jamais
dans la lumière de la capsule.

Ii n’y a pas de doute sur la nature de ces granulations. Ce sont bien
des granulations d’urate d'argent qui se sont réduites à la lumière. [Il ne
peut pas s'agir d’albuminate d'argent qui se serait réduit. En effet, la
solution ammoniacalc de chlorure d'argent ne précipite pas par les
substances albuminoïdes quelle qu'en soit la nature, pas plus que par les
chlorures, les phosphates ou d'autres sels.

On pourrait nous objecter que nous avons injecté dans les vaisseaux
une solution douée d'affinités chimiques trop énergiques ct qui aurait altéré
les éléments anatomiques très délicats du rein.

Mais il est évident que nous n’avons pas employé la solution qui sert
à la précipitation des urates dans la méthode de Lupwic-Sazxowski. Nous

l'avons diluée et composée de manière à ce qu'elle se rapproche comme

| Ween oo
| PT LIS

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ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 467

composition moléculaire, comme tension osmotique, de la solution physio-
logique. Voici, d'ailleurs, sa composition exacte :

Eau distillée, 1500 grammes;

chlorure d'argent fraichement précipité et lavé, 45 centigr. ;

ammoniaque liquide, 30 c.c.

Cette solution ne parait, d’ailleurs, avoir en rien altéré les autres
districts du rein; c’est là une raison de plus de croire qu’elle ne peut avoir
exercé d'influence anormale sur l’aspect microscopique des régions qui
nous intéressent.

Nous reproduisons ci-contre (figure 1, grossissement 350; fig. 2,
grossissement 800) des fragments des coupes obtenues, comprenant des
sections des canalicules contournés et d’un glomérule pris en divers
endroits de la préparation. On y voit aussi la coupe d’un vaisseau dont la
paroi et la lumière sont vierges de toute granulation argentique.

L’acide urique se trouve donc bien, chez l’anımal normal, dans les
cellules et la lumière des canalicules contournés. Peut-on y expliquer sa
présence parce que, sécrété par le glomérule en même temps que les autres
substances urinaires, il se serait ici trouvé en solution plus concentrée
à cause de l’activité de l’épithélium canaliculaire, qui résorberait l’eau et
enrichirait l'urine en substances solides? Nous répondrons ici ce que nous
avons déjà dit à propos de la présence de cristaux uratiques dans la lumière
et les cellules des canalicules (expériences de Mixkowski). Si l'épithélium
est chargé de concentrer une solution d’acide urique, on ne comprend pas
qu’il le fasse en enlevant à cette solution unc liqueur plus riche en acide
urique que ne l'était, au sortir du glomérule, la liqueur qu’il doit concentrer.
Mais nous nous trouvons, de plus, placés ici dans des conditions autrement
physiologiques que celles où se trouvait MINKOWSKI.

La conclusion qui se dégage nettement de ces expériences, c'est que
l'acide urique, si pas en totalité, au moins en majeure partie, est sécrété,
ou plutôt excrété par l’épithélium des canalicules contournés. Nous pensons
avoir ainsi fourni, de façon définitive, la preuve d’un fait qui, jusqu'à
présent, était encore mis en doute par beaucoup d'auteurs. C'est TIGERSTEDT
qui a dit (Lehrbuch d. Physiol. Bd. ı, S. 374) :« Wenn es gelingen
» sollte die Harnsäure in den Epithelien der Harnkanälchen einwurfsfrei
» nachzuweisen, so läge darin ein schr bedeutungsvoller Beweis für
» die secernierende Aufgabe der betreffenden Epithelien. Dies ist jedoch
» nicht der Fall. »

Nous croyons avoir fourni la démonstration réclamée par le physiolo-

giste suédois,

468 HENRI ANTEXN

CHAPITRE DEUXIÈME.

Influence du système nerveux sur l’action diurétique de la caféine.

Nous avons vu que v. SCHROEDER attribuait le défaut d’action diuré-
tique de la caféine, observé parfois chez le lapin, à l’influence vaso-
constrictive qu'elle exerce par l'intermédiaire du système nerveux central
et que cette influence pouvait être neutralisée soit par la section des nerfs
qui se rendent au rein, soit par l’administration préalable d'un médicament
qui, comme le chloral ou la paraldéhyde, paralyse le systéine nerveux
vasculaire.

Chez le chien, cet auteur n’a jamais constaté d’action diurétique nette
de la caféine, même après administration de chloral. Il n’a cependant pas
sectionné les nerfs du rein et pense que, si Muxx a obtenu une diurèse dans
des circulations artificielles à travers des reins de chien, en additionnant
le sang de cafcine, il ne peut s'agir de diurèse ni d’urine proprement dites
mais d’une filtration, d’un transsudat, n’ayant rien a voir avec une sécrétion
physiologique. Cette conclusion, v. SCHROEDER la tire bien plutôt de ses
échecs dans les essais de la caféine chez le chien que des expériences de
Munk. Pour lui, la caféine n’est pas diurétique chez le chien, sans qu'il
cherche à en donner les raisons.

SOBIERANSKY interprète cette inactivité par la trop grande concentration
du sang du chien. Corin a fait, à cette manière de voir, des objections
sérieuses auxquelles nous ajouterons les deux suivantes : à ce compte, il
n'y aurait aucun diurétique chez le chien, ce qui est contraire à tous les
faits d'expérience. Ensuite, SoBiERANSKkY, pour défendre son idée, fait état
d'expériences pratiquées chez un lapin qui, étant nourri avec des substances
sèches, n'aurait pas eu de diurèse avec la caféine. Or, il ressort de ses
protocoles eux-mêmes, que ce lapin a uriné jusqu'à 15 fois plus que
normalement sous l'influence de la caféine, mais que la quantité d'urine,
étant faible (0,08 c.c.) avant la caféine, n’a pu dépasser malgré tout, un
certain chiffre. Tout ce qu'on peut en conclure, selon nous, c’est qu'un
animal, nourri de substances sèches, urine moins sous l'influence de la
caféine qu’un animal nourri d'aliments aqueux, tout en urinant cependant
plus que sans la caféine. L'effet diurétique de la caféine est, néanmoins,
tout aussi considérable, toutes proportions gardées, que chez un animal
soumis à l’alimentation normale.

Une autre explication, à laquelle CoRiN avait pensé, mais qu'il a
abandonnée dans la suite, en présence des faits contradictoires, c'est que
la caféine étant un corps qui, par sa structure chimique se rapproche de

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 469

l'acide urique, doit exciter d'autant plus facilement le parenchyme rénal
qu'elle est administrée à un animal qui, comme le lapin, élimine normalc-
ment peu d'acide urique. Le chien, éliminant plus d'acide urique, étant
plus habitué à ce genre d’excitant, réagirait moins facilement vis-à-vis de
la caféine. Mais nous le verrons plus loin, la théobromine, aussi voisine
de l’acide urique que la caféine, est diurétique chez le chien.

Corin pense être parvenu à démontrer que la raison de cette différence
résulte dans l'influence inhibitrice que le vague exercerait constamment
sur la sécrétion rénale du chien, influence que la caféine exagèrerait et qui
contrarierait l’action excitante que la caféine exerce sur l’épithélium rénal.
C’est cette hypothèse de CoriN que nous nous sommes, d’abord, attaché
à vérifier.

Dans une première série d’expériences, nous avons, comme Coin,
mesuré directement la quantité d'urine qui s’échappait des uretères
convenablement préparés. Voici, à titre documentaire, les protocoles de
deux expériences dans lesquelles nous avons, chez des chiens, supprimé
l'influence des vagues par la section de ces nerfs ou par l'injection
d’atropine.

Expérience n° 4. Chienne de 1400 gr. 10 centigr. de morphine;
isolement des vagues au cou; canules dans les urctères.

De 11h. 5'a 11h. 15’, les uretères donnent 1 c.c. d'urine.

A ııh. 15', injection de 20 centigr. de cafeine dans la jugulaire droite.

De rr h. 15'à ııh. 25, ı 1/2c.c.

De 11h. 25' a 11h. 35', 1,6c.c.

A 11h. 35’, section des deux pneumogastriques.

De 1r h. 35'à 11 h. 45', 4,2 c.c.

De rr h.45' à 11h. 55, 4,3 c.c.

Expérience n° 6. Chien de 11 kil. 200. Canules dans les uretères;
15 centigr. de morphine; chloroforme.

De 3h. a 3h. 10’, 4,3 c.c. d'urine.

De 3h. 10' a 3h. 20’, 5 c.c.

A 3h. 20’, 25 centigr. de caféine dans la jugulaire.

De 3h. 20’ a 3h. 30’, 5,2 c.c.

De 3h. 30' a 3h. 40, 4,8 c.c.

À 3h. 40', injection de 2 centigr. de sulfate d'atropine.

De 3h. 40’ a 3h. 50’, 32 c.c. d'urine, Le pouls arrive à 192 à la
minute. 5

Dans nos expériences ultérieures nous avons essayé de noter graphi-
quement les divers phénomènes en nous servant du grand enrégistreur de

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Thcrapie, vol. VIII. 36

470 JTIENRI ANTEX

Roïke. La pression sanguine était inscrite à l’aide du kymographe de
LupwiG. La respiration était enregistrée le plus souvent à l’aide de la
sonde œsophagienne. Les gouttes d'urine, recueillies à la sortie du tube
en T réunissant les deux uretères, étaient reçues tout d’abord sur une
lame de verre graissée, un peu inclinée, fixée à l'extrémité du style très
long d’un tambour à levier très sensible et communiquant lui mème, par
un tube de caoutchouc, avec un autre tambour inscrivant sur le cylindre.
Mais, dans la suite, nous avons trouvé plus commode, pour éviter les
oscillations que communique fatalement au style chaque goutte qui tombe,
d'enregistrer électriquement les gouttes de la façon suivante.

La plaque de verre (couvre-objet) est fixée près de l’extrémité d'une
lame d'acier trempé, oscillant autour d'un point fixe. Le bout libre de
cette lame se recourbe vers le bas et vient tremper, quand elle vibre
fortement, dans une cuve à mercure. Celle-ci est reliée par un fil métallique
à un électro-aimant qui fait monter, quand le courant passe, un stylet
inscripteur. Le courant est terminé par un autre fil métallique qui, de
l'extrémité fixe de la lame métallique, arrive à la pile, laquelle est elle-
mème, naturellement, reliée à l’électro-aimant. Pour éviter les oscillations
de cette lame, nous avons aussi muni sa face inférieure d’une tige verticale
dont l'extrémité libre était munie d'un flotteur en liège. Ce flotteur était
immergé plus où moins profondément dans un liquide d'autant plus dense
que nous voulions davantage étouffer les vibrations. D’habitude, nous
utilisions un mélange à parties égales de glycérine et d’eau.

De la plaque couvre-objet l'urine s’écoulait directement dans un vase
gradué, qui nous permettait, pour les grandes quantités, de contrôler les
données de l’inscripteur électrique. L'urine était alors, éventuellement,
réscrvée pour des dosages.

C’estavec ces procédés que nous avons entrepris de vérifier les résultats
de Corın.

Expérience du 7 novembre 1899. Chien n° 3; poids 13 kil.; morphine
15 centigr.; chloroforme; sonde œsophagienne, canule dans la carotide
gauche, isolement des vagues au cou, canules dans les uretères, compte
gouttes à tambours conjugués.

Avant la caféine, le chien élimine 10 gouttes en 50 secondes; l’élimina-
tion ne change pas sous l'influence de la caféine; elle devient de 51 gouttes,
dans le même laps de temps après section des vagues au cou. Dans ce cas,
Ja pression sanguine n'a pas été sensiblement influencée par la caféine, ce
qui est, d'ailleurs, le cas habituel, mais a monté de 2 centim. sous

l'influence de la section des pneumogastriques.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 471

Cette mème augmentation se présente dans l'expérience suivante :

Expérience du 19 décembre 1899. Chien n° 7; poids 13,170 kil.;
morphine 20 centigr.; préparation analogue à celle du chien précédent.

Avant la caféine, la pression sanguine est de 11 cent. de mercure et la
diurèse est de 2 gouttes seulement en 7o secondes; après l'administration,
par la jugulaire, de 15 centigr. de caféine (19 min.), la pression carotidienne
est de 12 cent. et la diurèse est de 12 gouttes en 33 secondes. Elle a, par
conséquent, augmenté dans de notables proportions. C’est la un fait qui se
constate assez souvent pour que l'on puisse affirmer qu’il n’est pas absolu-
ment vrai, comme le prétendent v. SCHROEDER et SOBIERANSKY, que la
caféine n'est pas diurétique chez le chien.

Toujours est-il que l’on voit, sous l'influence de la section des
2 vagues au cou, la pression sanguine monter de 6 cent. et la diurèse s'élever
à 22 gouttes en 30 secondes. 10 minutes plus tard, la pression sanguine
étant de 17 cent., la diurèse est de 11 gouttes sur 7o secondes.

Les mèmes résultats s’obtiennent si, au lieu de sectionner les vagues
au cou, on les paralyse par une dose suffisante de sulfate d’atropine.

Expérience du 22 décembre 1899. Chien n° 8; poids 22 kil. 14;
morphine 15 centigr.; chloroforme; même disposition des canules que plus
haut.

Avant l'administration intraveineuse de 15 centigr. de caféine la
pression sanguine est de 18 cent. ct la diurèse est de 15 gouttes en
85 secondes. Après cette injection, la pression sanguine varie entre 17 ct
28 cent. L'animal est fortement agité et l’on voit que la diurèse est de
19 gouttes en 85 secondes. Elle serait probablement plus forte sans Îles
spasmes qui secouent l'animal, car on la voit augmenter sous l'influence de
l'administration du chloroforme. On injecte 1 centigr. de sulfate d’atropine
dans la jugulaire et la pression sanguine reste à 18 cent. (probablement à
cause du chloroforme); mais la diurèse monte à 59 gouttes en 85 secondes.

Quelques uns des faits résultant de ces expériences, et spécialement
cette absence d'augmentation de pression notée après l’atropine, semblent
montrer que, si la paralysie du vague intervient pour favoriser l'action
diurétique de la caféine, ce n’est pas en augmentant la pression sanguine.
Nous avons cherché, à l’exemple de Corin, a donner de ce fait une
démonstration plus éclatante, en sectionnant les pneumogastriques à un
niveau où leur section ne pouvait influencer le nombre des battements du
cœur; c’est-à-dire en les sectionnant au niveau ou un peu au dessus du
cardia.

Par la voie abdominale, l'opération est difficile à mener à bien sans

472 HENRI ANTEN

léser profondément et sans déprimer l'animal, Nous avons cependant
réussi, dans quelques cas, à obtenir des résultats satisfaisants de cette
opération. Nous avons aussi quelquefois, par la voie abdominale,
sectionné purement et simplement le cardia entre 2 pinces fortes de
Deven. Mais le procédé qui nous a semblé ie plus pratique a été de
pénétrer dans le thorax après résection sous périostée de 3 ou 4 côtes, par
une brèche qui nous permettait facilement d'aller isoler les vagucs au
niveau de la partie inférieure de lœsophage cet que nous refermions
ensuite brusquement, après dilatation au maximum des poumons, pour
reconstituer le vide thoracique et permettre à l'animal de respirer sans le
secours de la respiration artificielle. Nous avons complètement renoncé à
un autre procédé qui consistait à enlever le plastron sternal tout entier
après ligature des artères mammaires internes et des moignons costaux
(procédé de FREDERICQ). L'hémorrhagie et le shock opératoire sont trop
considérables, après cette intervention, pour que l’on puisse utiliser
l'animal pour des expériences de diurèse.

Voici 2 expériences faites de cette façon :

Expérience du 5 Janvier 1900. Chien de 13 kil. 550. Morphine
10 centigr. chloroforme. Disposition des canules comme dans les expé-
ricnces précédentes. Ouverture du ventre pour permettre d'appliquer les
pinces de Doyen et de sectionner le cardia entre 2 pinces. La pression
sanguine étant de 14 centim. et la diurèse de 7 gouttes en 55 secondes
après l'injection intra-veineuse de ro centigr. de caféine, ne se sont guère
modifiées sous cette influence. Après la section du cardia, la pression
sanguine est de 16 cent., la diurèse de 21 gouttes en 55 secondes. Cette
dernière a donc triplé. Plus tard encore, on coupe les vagues au cou et la
pression monte à 18 cent., la diurèse étant de 10 gouttes seulement pour
55 secondes (la section du cardia a été faite ro minutes auparavant).

Expérience du 17 Janvier 1900. Chien de 25 kil. (n° 12). Morphine
30 centigr. Chloroforme. Disposition des canules habituelle. Résection
sous périostée de 4 côtes, fistule temporaire du thorax pour l'isolement
des vagues au niveau de la portion inféricure de l’æsophage. On injecte
15 centirr. de caféine dans la jugulaire, et ro minutes plus tard, on
sectionne les vagues dans le thorax, puis l'on referme définitivement la
fistule. 10 minutes plus tard encore on sectionne les vagues au cou.

La pression sanguine est 8 cent. et la diurèse de o avant la caféine.
Ja pression sanguine devient 8,5 c. ct la diurèse 3 gouttes en 85 secondes
apres l'injection de caféine.

Après section des organes dans le thorax, la pression monte à 9 cent.

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THÉOBROMINE 473

et la diurèse devient de 16 gouttes. Enfin, sous l'influence de la section
des vagues au cou, la pression s'élève à 15 cent. et la diurèse reste à
14 gouttes, malgré cette élevation.

Voici, à titre de document, le protocole d'une autre expérience
(16 Janvier 1900), dans laquelle nous avons successivement sectionné les
vagues au cardia, puis au cou, puis injecté de l'atropine :

Chien de g kil. 3/4. Morphine 15 centigr. chloroforme. Disposition
habituelle des canules. Fistule temporaire du thorax par réscction sous-
périostée de 4 côtes. Isolement des vagues au niveau de l’®sophage;
5 minutes après l'injection intra-veineuse de 15 centigr. de caféine, la
pression est de 12 cent. ct la diurèse de 23 gouttes en 65 secondes. Peu
après la section des vagues dans le thorax, la pression est de 12 cent. et la
diurèse est de 35 gouttes en 65 secondes. r

Après la section des vagues au cou, la pression devient 15 cent. ct la
diurèse 19 gouttes en 45 secondes.

Peu après l'injection de sulfate d’atropine dans la veine, la pression est
de 8 cent. et la diurèse est de 8 gouttes en 65 secondes. Il est probable que
cette anurie relative est due à l'épuisement de l’action de la caféine car,
lorsque nous injectons 12 centigr. de caféine, la diurèse monte à 26 gouttes
en 65 secondes, la pression sanguine restant toujours la même.

Pour démontrer d'une façon absolument évidente que si la caféine n'a
pas d’action diurétique chez le chien, cela tient a unc influence inhibitrice
que le vague exercerait sur les reins, l'idéal aurait été évidemment de
soustraire complètement les reins à l'action du système nerveux et, par
conséquent, de pratiquer sur le rein isolé des circulations artificielles.
Faire, comme v. SCHROEDER l’a fait, l'énervation complète du rein, est un
procédé qui n'est pas à l'abri de tout reproche, en ce sens que les nerfs
peuvent encore arriver à l'organe par les vaisseaux du hile.

D'autre part, peptoniser un animal comme v. SCHROEDER l’a fait pour
intercaler dans les vaisseaux rénaux un tube de verre, est un traumatisme
assez considérable pour que l’on puisse douter de la valeur des résultats
obtenus. L'expérience est d'autant plus inquiétante sous ce rapport que la
peptone ne suspend pas la coagulabilité du sang chez le lapin, animal que
v. SCHROEDER a utilisé.

En ce qui concerne le chien, il y a bien des expériences de MUNK qui
semblent montrer que, quand on fait une circulation artificielle avec du
sang chargé de caféine dans Ics reins de cet animal, il y a positivement une
augmentation notable de la diurts:. Mais les reproches que v. SCHROEDER

fait à ce modus faciendi nous ont paru assez juslifics pour que nous ne

474 HENRI ANTEN

tentions pas a nouveau cette expérience. Nous avons essayé de les éviter
en adoptant un procédé opératoire notablement différent de tous ceux qui
ont été utilisés jusqu'à présent. Pour des raisons que nous développerons
plus loin, il n’a rien donné en ce qui concerne la caféine; mais nous
croyons bon de la décrire au moins sommairement, étant donné les progrès
qu'il réalise sur la technique habitucilement suivie.

Le grand reproche que lon peut faire à toutes les expériences de
circulation articiclle, est de laisser un certain temps l'organe privé de
circulation. Le reproche est particulicrement grave pour le rein dont les
epitheliums semblent si sensibles à toutes les influences nocives. Nous ne
comptons pour rien les traumatismes, le refroidissement auquel on expose
l'organe et le fait que le liquide nourricier n’est plus du sang normal, mais
est du sang débarrassé de son fibrinogène et plus ou moins considérable-
ment dilué. Nous avons évité toutes ces causes d'erreur en procédant de la
façon suivante :

Deux grands chiens sont morphinisés et chloroformés profondément.
On les fixe sur les goutiéres d'opération les pattes de l’un en face de la tete
de l’autre. On leur injecte à chacun, dans la jugulaire une quantité d'extrait
de tètes de sangsue, telle qu’il y ait 4 têtes par kilogr. d'animal. On
prépare alors, chez les chiens, les carotides, les deux jugulaires, les deux
artères et les deux veines fémorales. Des canules sont fixées dans les deux
carotides droites, pour prendre la pression sanguine. Mais la canule
présente une branche en T, comme d'habitude, l’une des branches étant
reliée au manomiètre, l’autre se rendant à l’artère fémorale de l’autre chien.
De mème, de la fémorale du premier une canule se rend à l’une des
branches de la canule carotidienne du second. La veine jugulaire interne
du premier est reliée à la veine fémorale du second et réciproquement. Des
pinces à pression sont, provisoirement, placées sur tous les vaisseaux qui
sont mis en communication par des tubes remplis par de la solution physio-
logique. Un tube métallique suffisamment mince et dont l'extrémité est
recouverte d'une très fine chape en caoutchouc bien fixée est introduit
dans l'aorte par la carotide gauche de façon à ce que son extrémité revêtue
de la chape vienne se placer à peu près au niveau des piliers du diaphragme;
la même opération est exécutée chez l'autre chien. Un tube analogue est
introduit dans les veines fémoralcs de façon à venir obturer la veine cave
inférieure dans la région du foie. Pour l'aorte comme pour la veine cave,
tous ces tubes &tant en place, l'obstruction complète se réalise en injectant
dans le tube une quantité d'eau déterminée à l'avance ct qui vient distendre

l'ampoule en caoutchouc de façon à obturer complètement la lumière du

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THÉOBROMINE 475

vaisseau. Quand cette opération est terminée, on a complètement réalisé
l'isolément des reins de chaque animal de leur organe circulatoire central.
C’est le cœur du chien ı qui irrigue maintenant les reins du chien 2 ct
réciproquement. L'indépendance est aussi complète que possible, Si l’on
injecte de la caféine dans la jugulaire du n° 1, on est certain qu'elle ne
peut influencer les reins de cet animal, au moins directement tandis
qu'elle agira directement sur les reins du n° 2 sans influencer ses centres
nerveux supérieurs.

Malheureusement les opérations décrites sont extrèmement longues.
Pour des opérateurs habitués à la vivisection, elles ne demandent guère
moins de deux heures, d'autant plus qu'il faut encore y joindre l'isolement
des ureteres et l'introduction des canules dans leur lumière. Nous ne
sommes jamais parvenus, à cause du personnel insuffisant dont nous
disposions, à la mener à bien suffisamment vite pour que les animaux
pussent encore être considérés comme assez normaux. Il est évident
cependant que ce modus operandi est le modus idéal pour la réalisation
d'une circulation artificielle et que, avec très pen de modifications, on
pourrait l'appliquer à n'importe quel autre organe.

En somme, ces expériences sont la confirmation des résultats obtenus
précédemment par Corix : la section ou la paralysie des vagues permet à
la caféine d’agir comme diurétique chez le chien, alors que, d'habitude,
clle ne possède pas cette propriété. D'autre part, cette influence de la
suppression de l'action des vagues n’est pas due à une accélération des
battements du cœur ni à la hausse de pression sanguine consécutive,
puisqu'elle se manifeste alors qu'il ne se produit pas de hausse de pression
et lorsque les vagues sont sectionnés trop bas pour influencer le nombre
des battements du cœur.

Quelle est exactement la nature de cette influence des pneumo-
gastriques? CoriN semble disposé à admettre une excitation tonique,
vaso-constrictive, on se basant sur les résultats qu'il a obtenus avec
l’onkomètre de Roy.

Mais on peut reprocher aux expériences de Corin de n'avoir pas
éliminé, parmi les causes d'augmentation de volume du rein, la hausse de
pression sanguine consécutive à la paralysie des vagues. Il détermine,
en effet, le volume du rein avant et après l'injection d’atropine dans la
jugulaire. Mais il n'est pas prouvé que, dans ces conditions, l'augmen-
tation de volume du rein, si elle se produit réellement, n'est pas le fait de
la hausse considérable de pression sanguine qui suit, presque toujours,

l'administration de l'atropine. L'expérience ne prouverait donc en faveur

470 HENRI ANTEN

de l'action vasculaire du pneumogastrique que si l'on éliminait, d'une
façon certaine, l'action du vague sur le cœur.

On sait, d'ailleurs, que la question de savoir si le vague renferme des
fibres vaso-constrictives pour le rein est, a Vheure actuelle, encore
fortement controversée. CLAUDE BERNARD semble plutôt incliner a
admettre() que l'excitation du vague en dessous du diaphragme provoque
une vaso-dilatation rénale. VUuLPIAN @) n'a rien observé de spécial après
l'excitation de ce nerf dans les mêmes conditions. Pour lui le nerf vague
ne contient pas de fibres vaso-motrices pour le rein. Plus récemment,
MasivsG), ArrHAUD et BUTTrE (4) ont repris la question, avant que Corix
ait publié son travail, et sont arrivés à la conclusion que le vague renferme
des fibres vaso-constrictives pour le rein. Enfin, WaLRAVEXSs, étudiant la
question à l'aide de l’onkomètre, pense avoir démontré que, s’il se produit
réellement une anuric quand on excite le vague au cou, cela tient à l'arrèt
du cœur que cette excitation détermine(5). Cette dernière affirmation et
les expériences qui lui servent de base ont été l'objet, de la part de Corix,
d'une critique très serrée. L’objection principale de cet auteur aux
expériences de WaLRAvVENS est que la paralysie du vague y a été obtenue
soit par la section au niveau du cou, soit par le sulfate l’atropine et
qu'elles n’ont par conséquent, pas exclu complètement, comme cause
d'arrêt de la secrétion rénale unc vaso-constriction de cet organe. D'autre
part, fait remarquer Corry, WALRAVENS, pour exclure une vaso-constriction
sous l'influence de l'excitation du vague, se base sur ce fait que la
secrétion urinaire s’arrcte en mème temps que les battements du cœur;
mais Masius note expressément et Corin confirme la chose experimen-
talement, que, si l'on continue l'excitation du vague un certain temps, la
secrétion urinaire continue à faire défaut bien que les battements du
cœur reprennent et que la pression sanguine remonte à un niveau suffisant
pour entretenir cette sécrétion.

Nos expériences ont été faites avec l'onkomètre de Roy. Cet
instrument a été utilisé tel quel ou bien l'appareil inscripteur original a été

remplacé par un manometre A eau sur lequel flottait un flotteur en

(1) Leçons sur les propriétés physiologiques des liquides de l'organisme, t. 2, 1859.

(2) Leçons sur l'appareil vaso-moteur, 1873.

(3) De l'influcnce du pneumogastr. sur la secrétion urinaire. Bulletins de l'Acad. Royale
de Belgique, t. 15, 1888, p. 528 ett. 16. p. 60.

(4) Archives de physiologie, avril 1890, p. 377.

(5) Le nef vague possède-t-il une action sur la sécrétion urinaire? Arch. ital. de

biologie, t. 25, p. 169.

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THÉOBROMINE 477

stéarine rappelant celui dont s’est servi LAULANIÉ (congrès de physiologie
tenu à Liège en 1892). Nous parvenions ainsi à obtenir une inscription
des variations de volume du rein plus conforme à la réalité qu'avec
l’inscripteur de Roy.

Les résultats que nous avons obtenus différent sensiblement de ceux
que Corin a relateés.

Tout d’abord, la section des vagues au niveau du cardia n’a que peu
d'influence sur le volume du rein. La hausse de pression que l'on observe
alors ne dépasse pas 7 à 8 nulligr. d'eau. Mais l'étude des graphiques que
l'on obtient après section des vagues au cou, elle-mème, est suffisante pour
permettre de conclure dans un sens assez différent de celui dans lequel
Corin a conclu.

Expérience du 20 février 1900. Chien de 14 kil. 650; morphine
25 centigr.; chloroforme. Canules dans les urcteres et dans la carotide
gauche; isolement des vagues au cou. Rein gauche placé dans l’onkomitre
en relation avec l'apparail inscripteur de Roy.

Après l'injection de 15 centigr. de caféine dans la jugulaire, la pression
sanguine est de 13 centim. de mercure; l'animal urine 6 gouttes en
100 secondes; le style de l’onkomètre arrive à rr millim. de l’abscisse, en
moyenne.

Après la section des vagues au cou, la pression sanguine est de
14 centim. environ; la diurèse est de 15 gouttes en 100 secondes et le style
de l’onkomètre n'a pas bougé sensiblement. IT y a donc là une confirmation,
que nous n'avions pas cherchée, des résultats signalés plus haut : ici, pour
un motif quelconque, la section des vagues a eu peu ou pas d'influence sur
la pression sanguine; elle a provoqué une augmentation sensible du
nombre des gouttes d'urine, mais n’a pas modifié le volume du rein. Il ne
peut donc être question, dans ce cas, d’une vaso-dilatation rénale.

Il résulte, d'ailleurs, d'autres expériences, qu’il n’y a pas de relation
bien nette entre le volume du rein, considéré comme expression de l’état
de réplétion de ses vaisseaux, et son activité diurétique ou plutôt sécrétoire,

Chez un chien auquel on a sectionné les vagues au niveau du cou,
dans la première portion du graphique on observe que, la diurèse étant de
5 gouttes en 60 secondes, la pression onkométrique est de 6 millim. en.
moyenne. Dans la seconde portion cette pression devient 14 millim., la
diurése étant d'une goutte seulement dans le mème laps de temps. La
pression sanguine n'a pas varié. Il faut, cependant, bien admettre que,
dans cette seconde portion, le rein était plus fortement vascularisé que dans

la première,

478 HENRI ANTEN

En somme, ce qui parait résulter de plus net jusqu’à présent de ces
expériences, c'est que, si le vague exerce chez le chien une action inhibi-
trice sur la diurèse caféinique, ce ne peut être à la faveur d'une action
vaso-constrictive. Mais cette notion ressortira beaucoup mieux encore des
résultats que l’excitation électrique du pneumogastrique exerce sur le
volume du rein.

Expérience du 22 février 1900. Chien de 12 kil.; morphine 20 centigr.;
chloroforme. Préparation des uretères, de la carotide gauche comme plus
haut. Isolement des vagues au cou, puis section de ces nerfs. Rein gauche
dans l’onkometre. La ligne d'inscription des gouttes d’urine sert de zéro
pour le style de l’onkomittre.

Dans la premiere partie de l'expérience, nous excitons le bout péri-
phérique du vague gauche pendant 25 secondes environ; la pression
sanguine tombe, pendant cette excitation, presque à zéro; la pression
onkométrique diminue aussi considérablement. La diurèse devient nulle
et le reste pendant plusicurs minutes après cette excitation. Immédiatement
aprés le volume du rein augmente de manière à atteindre et mème à
dépasser son volume antérieur (jusqu'à 18 millim. au lieu de 10 avant
excitation) sans que la diurcse ait la moindre tendance à reparaitre.

Dans la seconde partie, le vague droit (bout périphérique) est excité
pendant 95 secondes, sans interruption; la pression sanguine, fortement
abaissée pendant les premiers temps, à cause de l’arrèt du cœur, ne tarde
pas à se relever. Il en est de même de la pression onkométrique. Celle-ci,
qui, avant l'excitation, était de 12 millim., devient, pendant que l’excitation
perdure jusqu'à 18 millim. La dernière partie de cette section, prise alors
que l'excitation a cessé, montre que la pression onkométrique est devenue
de 24 millim., sans que les uretères donnent une seule goutte d'urine.

Dans la dernière partie, nous avons, sans interruption, excité le bout
périphérique du vague droit. Cette excitation a duré pendant plusieurs
minutes. La pression onkométrique, tombée, au début à 4 mill., se
à 18 mill., sans

relève pendant que dure toujours l'excitation et va jusqu
que Ja diurèse se manifeste.

Cette série d'expériences cest, pensons nous, extrêmement intéressante,
parce qu'elle permet de comprendre comment CL. BERNARD cest arrivé à
des constatations qui, à premiére vue, semblent tout à fait contradictoires de
celles que Masius a faites ultérieurement. L'excitation du bout périphérique
du vague provoque bien, comme Masiuset Corix, avec d'autres, l’affirment,
un arrêt complet de la sécrétion urinaire, Dans le début, cette excitation

a aussi comme ciftet de provoquer une diminution de volume du rein,

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 479

Mais il ressort de nos recherches que cette diminution est, pour la plus
grande part, due à l’arrèt du cœur et à la baisse de la pression sanguine.
En effet, si l’on continue à exciter le vague, ce n’est plus une diminution,
mais souvent une augmentation de volume du rein que l’on observe.
Néanmoins la diurèse ne reparait pas. Il semble donc exister plutôt une
vaso-dilatation (que Cr. BERNARD a observée) plutôt qu'une vaso-
constriction, lorsque les effets immédiats de la baisse de la pression
sanguine ont disparu. Mème avec une pression sanguine moins élevée
qu'avant l'excitation, le volume du rein peut augmenter.

Force nous est donc d'admettre une hypothèse que Coin avait
considérée comme hasardeuse : c’est que le vague exerce une action
inhibitrice sur la secrétion rénale directement, en dehors de toute action
vaso-motrice.

C’est cette influence spéciale, prédominante chez le chien, qui
empéche cet animal de réagir, vis a vis de la caféine, par une diurése
abondante, comme le fait le lapin. On sait, d’ailleurs, ainsi que le fait
remarquer Corin, que le vague se comporte d'une façon analogue en ce
qui concerne la pression sanguine, chez cet animal : l’action tonique qu'il
exerce sur le cœur se traduit, dans les conditions ordinaires, par une
hausse de pression sanguine inspiratoire et une baisse cexpiratoire, à
l'inverse de ce qui se passe chez le lapin, ce dernier n'ayant pas de tonus
du vague cardiaque.

Comme nous l’avons vu plus haut, cependant il ne faudrait pas croire
que cette action inhibito-sécrétoire soit toujours manifeste chez le chien et
que, par conséquent, la diurèse caféinique ne puisse jamais s’obtenir chez
lui er dehors de la paralysie des vagues. Il en est, vraisemblablement du
tonus rénal, inhibito-sécréteur, comme du tonus cardiaque : il peut
exister ou faire défaut, ou, plus souvent, sans doute, n'être que très peu
développé. Dans ces conditions, le chien réagit alors vis à vis de la caféine
comme le lapin lui-même.

Il y a, cependant, à faire cette différence essentielle entre nos
résultats et ceux que v. SCHROEDER a obtenus chez le lapin : c'est que
v. SCHROEDER admet que l’action de la caféine ne se développe bien chez
le lapin qu'à la faveur d'une paralysie vaso-motrice, nous pensons avoir
démontré que, chez le chien, ce qui empêche le développement de l’action
diurétique n'est nullement une constriction vasculaire. Il s'agit d'uncaction
du vague directement sur la sécrétion. Peut-être pourraiton admettre que
cette action est exagérée par la caféine. Ce qui tendrait à faire admettre

cette hypothcse c'est que la théobromine, ainsi que nous le démontrerons

480 HENRI ANTEN

plus loin, possède une action diurétique, en dehors de toute paralysie
préalable du vague. |

En résumé il ressort de nos recherches sur la nature de l'influence du
système nerveux sur l'action diurétique de la caféine que:

19 La caféine n’est, le plus souvent, pas diurétique chez le chien.
Cependant, elle peut, dans certaines circonstances, en dehors de toute
action médicamenteuse, jouir d’une action diurétique chez cet animal
(contra v. SCHROEDER et Corin).

29 Ce qui empêche la caféine d’agir comme diurétique chez le chien
est bien, comme CoriN l’a soutenu, l'influence tonique que le vague
exerce, normalement ct d’une façon continue, sur le rein.

30 Cette action tonique, que la caféine exagère, est essentiellement
différente de l'influence inhibitrice que ce nerf exerce sur le cœur, ainsi
que le démontre surtout la section de ce nerf au niveau du cardia (contra
WALRAVENS). |

4° Il n’est pas possible d'admettre, avec CoriN, que cette action
suspensive du vague sur la sécrétion urinaire chez le chien est de nature
vaso-motrice. Tout semble établir qu'il s’agit d'une action s’exergant

directement sur l'élément sécréteur ct que la caféine paraît exagérer.

CHAPITRE TROISIÈME.
La théobromine est-elle diurétique chez le chien?

Nous avons vu, au début de ce travail, que SoBieranskY allait, dans
sa conception de l'action des diurétiques proprement dits, jusqu'à nier
l'existence de médicaments de ce genre pour le chien. Cette opinion
reposait, sans doute, à l’époque où elle a été émise, sur le fait, constaté
par v. SCHROEDER, que la caféine n'a pas (nous savons maintenant
pourquoi) d'effet diurétique chez cet animal.

Nulle part, en cffet, v. SCHROEDER n’a dit que la théobromine est sans
action chez le chien. À la vérité, peu après le travail de SoBiERaAxSsKY,
paraissait, dans les Archives de SCHMIEDEBERG (Bd. 35, S. 449), un
travail fait au laboratoire de Strasbourg par ALBANESE et qui affirmait que
la méthylxanthine, produit de désassimilation de la caféine et de la
theobromine, ct moins méthylisée encore que la théobromine, n’a pas
d'action diurétique. Il était à prévoir, dès lors, que la théobromine était
aussi sans action.

Néanmoins, un an plus tard, un éléve de v. SCHROEDER, E. Rost,
disait que v. SCHROEDER avait constaté l’action diurétique de la théobro-

mine chez le chien.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 481

Dans nos expériences, nous avons pu confirmer cette affirmation.
Nous ne les donnerons pas toutes en détail dans ce chapitre, cependant,
parce qu'elles trouveront mieux leur place ultérieurement, lorsque nous
étudierons comparativement l'action des corps xanthiques. Nous nous
bornerons, pour le moment, à en analyser deux qui sont suffisamment
démonstratives.

Expérience du 17 avril 1900. Chien n° 26, poids 4 kil. 800; morphine
10 centigr. chloroforme, Canule dans la carotide; canules dans les ureteres.
La solution de théobromine utilisée est préparée de la façon suivante :
théobromine, 30 centigr.; lessive de soude diluée au 1/10,5 c.c.; eau
distillée, 5 c.c. Chaque cent. cube contient donc 1 centigr. de théobromine.

Avant la theobromine, la pression sanguine est de 135 millim.; la
diurèse de 2 gouttes sculement en 60 secondes. 10 minutes après l’injec-
tion dans la jugulaire de 5 c.c. de la solution, la pression sanguine étant
descendue à 110 millim., la diurèse devient 11 gouttes dans le mème laps
de temps.

Expérience du 18 avril 1900. Chien de 4 kil. 750; morphine ro centigr.
chloroforme., Disposition des canules comme dans l'expérience précédente.

Avant l'injection de théobromine, la pression sanguine est de 14 cent.,
la diurèse de 5 gouttes en 85 secondes. On injecte ensuite 5 cent. de la
solution. Dix minutes plus tard, la pression est de 15 cent , la diurese est
de 16 gouttes en 85 secondes. |

Le chloral ne nous a pas semblé avoir d'influence sur la diurèse. Ce
résultat était d'ailleurs à prévoir puisque les expériences dé v. SCHROEDER
chez le lapin ont établi que la théobromine n’exerçait pas la même influence
vasoconstrictive que la caféine.

Pour ce qui concerne une influence inhibitrice que le vague pourrait
exercer sur la diurèse théobromique, nos expériences nous conduisent à un
résultat qui, à certains égards, se rapproche de celui que nous avons
obtenu avec la caféine, toutes proportions gardées.

Il arrive, en effet, parfois, moins souvent en tous cas que pour la
caféine, que la diurèse ne se produise d'une façon nette que lorsque l'on a
sectionné les vagucs ou qu'on les a paralysés par l'atropine. Ce résultat,
tout exceptionnel qu'il soit, n'offre aucune difficulté d'interprétation. La
théobromine, en cffet, exerce aussi une influence excitante sur les centres
nerveux, bien que cette influence demande pour se produire, des doses
bien plus fortes que pour la caféine. Notre impression est précisément que
la théobromine produit moins facilement la diurèse quand on l'injecte à

trop fortes doses,

482 ITENRI ANTEN

Nous n'avons pas jugé nécessaire de rechercher si l’action du vague
était due à une action sur le cœur et sur la pression sanguine. Nous n'avons
donc pas sectionné, dans les cas où cette action s'est révélée, les vagues au
niveau du cardia. Tout faisait prévoir que l'action inhibitrice, comme pour
la caféine s'exerce directement sur le rein.

De même, nous avons jugé inutile de soumettre au contrôle de l’onko-
mètre l'action de la théobromine. Il est absolument certain que la théobro-
mine agit sur l'épithélium rénal. Pour la théobromine la question d'une
action inhibitrice est, en quelque sorte, purement accidentelle.

En somme, la théobromine est un diurétique au méme titre que la
caféine et leurs actions sur les différents organes se superposent pour ainsi
dire. Seulement, tandis que l’action de la caféine sur les centres nerveux
et spécialement sur les centres inhibiteurs est prédominante au point de
masquer Faction diurétique dans la majorité des cas, pour la théobromine
cette action est faible et n'arrive que tout a fait exceptionnellement a

empècher la diurèse de se produire.

CHAPITRE QUATRIÈME.
Action comparée des diurétiques sur la diurèse et sur la circulation
lymphatique.

Il n'existe pas, à notre connaissance, de travail expérimental étudiant
l'influence simultanée des diurétiques xanthiques sur l'écoulement de la
lymphe comparée à l'écoulement de l'urine. HE1DENHAIX, dans son mémoire
sur les lymphagogues(1) ne s'occupe pas de la caféine ni des corps
analogues. En parlant des Iymphagogues de la première série (du genre de
la peptone, de l'extrait de têtes de sangsue, etc.), il se borne à dire que ces
substances, à l'inverse des lÿmphagogues de la deuxième catégorie (sels
métalliques) se bornent à provoquer la sécrétion de la lymphe, mais ne
sont pas diurétiques. Il signale même ce fait, déjà connu, que la peptone
supprime même complètement la diurèse.

Si nos expériences, en ce qui concerne la peptone, nous permettent
d'affirmer que, le plus souvent, elle arrête la diurèse et que dans tous les
cas jamais elle ne l'accélère, nous ne sommes pas du même avis que
ITEIDENHAIX en ce qui concerne certains lyÿmphagogues qu'il range dans la
première catégorie. Nous avons ici en vue spécialement l’extrait de tötes

de sangsucs. Nous avons utilisé ce composé dans les présentes recherches

(1) Versuche und Fragen zur Lehre von der Lymphbildung. Arch. f. dic gesammtc
Physiologie. Bd. 49, S. 268.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 483

dans un but que nous indiquerons plus loin. C’est ainsi que l'idée nous
est venue l'étudier l'action des diurétiques xanthiques sur la formation
de lalymphe.

Disons dés maintenant que ces recherches se heurtent tout d'abord à
une difficulté pratique résultant de la facilité avec laquelle le lymphe se
coagule dans les canules. Aussi avions nous cru bien faire, au début,
sachant combien la peptone entrave la diurèse, d'utiliser des chiens dont
nous avions préalablement rendu le sang incoagulable par une injection
intraveineuse d'extrait de têtes de sangsue. Mais la diurċse devient, sous
cette seule influence, tellement considérable qu'une étude comparative de
l'action de la caféine ou de la théobromine sur la diurèse et le courant
lymphatique devient pratiquement impossible.

Aussi avons nous dû nous contenter de faire cette étude chez des
animaux non préparés par l'injection de cet extrait. Nous nous sommes
bornés à prendre, pour recueillir la lÿmphe,les précautions que HEIDENTAIN
indique dans son travail, c'est à dire à n’utiliser qu'une canule en verre
rigoureusement propre, à l'exclusion de tout tube en caoutchouc. Dans
ces conditions la lymphe se coagule rarement dans le trajet du tube et
on peut étudicr son écoulement pendant tout le temps d'une expérience
sans avoir à déboucher la canule.

Expérience du 19 janvier 1900. Chien n°28; poids 4 kil. 700; morphine
15 centigr.; chloroforme. Canule dans la carotide; id. dans la jugulaire
après ligature des veines collatérales; canules dans les urétéres; inscription
électrique des gouttes d'urine; inscription au tambour des gouttes de
lymphe.

Avant l'administration du diurétique, qui, dans ce cas, a été la
théobromine, le nombre de gouttes de lymphe est de 6 en 53 secondes, le
nombre de gouttes d'urine Ctant de 3 dans le mème laps de temps. La
pression sanguine est de 11 centim. de mercure.

Après l'administration intraveineuse de 5 centigr. de théobromine,
l'écoulement de la lymphe devient 3 gouttes ct celui de l'urine 6 gouttes
cn 53 secondes, la pression sanguine ayant subi une légère ascension
(2 centim.).

En somme, ıl parait resulter de nos recherches que la caféine et la
théobromine ne sont pas les lymphagogucs, mais des diurétiques absolu-
ment purs, à l'inverse des sels métalliques, qui sont eux à la fois des
diurétiques et des Iÿmphagogues.

Il semble mème ressortir de nos expériences que les diurétiques

xanthiques ne provoquent une excrétion d'urine plus considérable qu'en

484 HENRI ANTEN

diminuant la quantité de lymphe qui s'écoule du canal thoracique. La
question est de savoir si l'urine est augmentée parce que la lymphe est
diminuée ou si, inversement, la lymphe est diminuée parce que l'urine est
augmentée.

Cette distinction n'est pas aussi spécieuse qu’elle le paraît à première
vue. Il n’est pas indifférent de savoir quel est le facteur déterminant le
phénomène que nous signalons. Si la diminution de l'écoulement de la
lymphe était la cause de la diurèse, on ne concevrait guëre cette dernière
que comme étant le résultat soit de l’hydrémie, soit de l'augmentation de
tension intra-vasculaire que devrait produire la rétention des matériaux de
la lymphe. Mais l'hydrémie, tous les auteurs sont d'accord à ce sujet, ne
peut, comme telle, entraîner de diurèse. Quant à l'augmentation de
pression sanguine, si, dans l’expérience que nous rapportons dans ce
chapitre, elle semble exister, elle est, en tous cas, peu considérable et
elle fait défaut le plus souvent quand on administre un diurétique tel que
la théobromine.

Resterait encore comme hypothèse à faire valoir, en faveur d'une
rétention de la lymphe comme cause de la diurése, la possibilité que les
matériaux non évacués par les voies lymphatiques, agissent comme
stimulants directs de l’épithélium rénal. Mais cette supposition se heurte
ace fait que ces matériaux, qu'ils soient ou non repris par la lymphe,
doivent revenir fatalement au rein par la circulation sanguine. Ce serait,
par conséquent accumuler hypothèse sur hypothèse que d'interpréter ainsi
l'action diurétique de la caféine et de la théobromine.

Il semble donc rationnel, en dernière analyse, d'admettre que les corps
que nous étudions provoquent directement une augmentation de la diurese
et que cette augmentation des liquides excrétés se balance par un afflux de
lymphe moins considérable. Le fait important qui ressort de ces expériences
est que les corps xanthiques sont des diurétiques absolument purs, n’agissant

pas, comme les sels métalliques, à la fois sur la diurèse et sur le courant

lymphatique.

CHAPITRE CINQUIÈME.
Influence du degré de solubilité sur l’action diurétique des différents
corps de la série de xanthine.

VAN AUBEL, dans son travail sur « le traitement des hydropisies chez
les cardiaques par les diurétiques » (loco citato), afirme que les diurétiques
xanthiques sont d'autant plus actifs qu'ils sont moins solubles dans l'eau.

Pour lui, et cette idée a été reprise par Corin, éléve de VAN AvBeEL, les

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 485

diurétiques de cette serie agissent parce que, arrivés au niveau de
l’épithélium rénal et rencontrant là un milieu acide, ils se précipitent
d'autant plus facilement qw’'ils ne sont guère solubles qu’en milieu alcalin,
exception faite pour la caféine qui est soluble dans 80 parties d’eau. C'est
donc en tant que corps précipités ou voisins de leur point de précipitation
que les corps xanthiques irriteraient le parenchyme rénal et provoqueraient
la diurése. I] en résulterait ce corollaire formellement exprimé par ces
deux auteurs, que les corps xanthiques sont d’autant plus actifs qu’ils sont
moins chargés de groupes méthyles, c’est-à-dire moins solubles. On pourrait
donc dire que la caféine ou triméthylxanthine est moins active que la
théobromine ou diméthylxanthine, que celle-ci, à son tour, serait moins
active que la monométhylxanthine qui le céderait elle-même, à la xanthine
proprement dite.

Malheureusement cette théorie, à première vue fort séduisante, ne
semble guère s'appuyer que sur la constatation du peu d'efficacité de la
théobromine donnéc en solution fortement alcaline, quand on la compare
à celle de la théobromine donnée en solution aussi peu alcaline que
possible. Nous ne pensons pas, en cffet, que l’on puisse tirer cette déduc-
tion de l'étude comparće des résultats obtenus par v. SCHROEDER(1), et par
ALBANESE (2) qui a étudié l’action diurétique de la monométhylxanthine au
laboratoire de ScHMIEDEBERC. Íl ressort, au contraire, des expériences de
ces auteurs, que les doses avec lesquelles on obtient un effet diurétique
sont sensiblement les mémes, chez le lapin, pour la caféine, la théobromine
(étudiées par v. SCHROEDER) et la méthylxanthine.

À la vérité, v. SCHROEDER dit, dans son travail (p. 105), que les effets
diurétiques de la théobromine sont considérablement plus forts (beträcht-
lich grösser) que ceux de la caféine; mais cette affirmation est en contra-
diction formelle avec les protocoles d'expériences qu'il rapporte. Nous
voyons, en effet, que la caféine, administrée en mème temps que la paral-
déhyde, donne, chez le lapin, un effet diurétique allant de 4,45 à 7,23 °/o
du poids du corps, soit, comme moyenne de 4 expériences, 5,64 °/o du
poids du corps. Pour la théobromine, au contraire, l'effet diurétique a
varié de 4,80 à 10,02 °/, du poids du corps, soit, comme moyenne de
4 expériences, 7,26 °/, du poids du corps. Il est bon d'ajouter que les doses

de cafcine injectées ont été de 50 centigr. pour chaque animal, alors que

(1) Ucber die diuretische Wirkung des Coffeins und der zu derselben Gruppe gehörenden
Substanzen. Arch. f. exper. Path. u. Pharmakol. Rd. 24. S. 85.
(2) Ueber d. Verhalt. des Cofeins u. d. Theobromins im Organismus. Ibid. Bd. 35, S. 449.

Arch. internat. de Pharmacodynamic et de Therapie, vol. VIII. 37

486 HEXRI ANTEN

les doses de théobromine ont été de 1 gr. Si, comme tout le fait prévoir,
l’action diurétique de ces corps est due au groupe xanthique qu'ils ren-
ferment, les animaux en expérience auraicnt donc reçu, avec la caféine, au
moins deux fois moins de xanthine qu'avec la théobromine.

La vérité c’est que les doses de caféine que l'on peut, sans danger,
administrer à un animal, sont moins fortes que celles de théobromine, en
raison de l’action excitante de la caféine sur le système nerveux. La vérité
aussi, comme celà ressort des expériences de v. SCHROEDER, C'est que la
théobromine, étant moins soluble que la caféine, son élimination est moins
rapide et son action plus prolongée.

Pour ce qui concerne la monométhylxanthine, les seules recherches
que nous possédions sur son action diurétique chez le lapin, se trouvent
dans le travail d’Albanese (l. c.). L’animal sur lequel il a opéré a reçu, en
tout, 1 gr. 6o de méthylxanthine et sa diurèse a augmenté au moins de
dix fois ce qu’elle était (51 gr. 7 au lieu de 5,75 que l’on aurait dù avoir
sans méthylxanthine). Nous ne tenons pas compte de la grande quantité
d’eau que l’auteur a dù utiliser pour dissoudre la méthylxanthine (en tout
20 c.c.). Or, si l’on s’en rapporte aux expériences de v. SCHROEDER (1) sur
la caféine, on constate que, dans 7 expériences ayant porté sur 7 lapins
différents, l'augmentation moyenne de la diurèse a été de 13,25 (c. à d.
qu'elle est devenue 13,25 fois plus forte qu'auparavant), alors que l'on a
injecté, en moyenne, 7 centigr. de caféine à chaque animal. Il y a donc
cu, dans la circulation de ces derniers, au moins 20 fois moins de xanthine
que chez le lapın d’Albancse.

Nous pensons en avoir assez dit pour que l’on puisse affirmer l'absence
de la relation, avancée par VAN AUBEt, entre la méthylisation ou l'insolu-
bilité des composés xanthiques ct leur activité diurétique.

Il y avait, cependant, dans l'hypothèse de ce dernier, un fait curieux,
qui lui a servi de base : c’est que la théobromine agit d'autant mieux
comme diurétique qu'elle est donnée en solution moins alcaline.
VAN AUBEL fonde cette affirmation sur ce fait que, ayant donné de la
théobromine avec de l'acétate de potassium à un lapin, il n’observa pas
d'action diurétique ct constata que l'urine ctait fortement alcaline. Il en
résulterait, tout au moins pour un diurétique xanthique donné, qu'il agit
d'autant mieux sur le parenchyme rénal qu'il y arrive dans un état plus

voisin de la précipitation.

(1) Ucher die Wirkung des Coffeins als Diureticum. Arch. f. experim. Tathol. u.
Pharmakol. Bd. 22, S. 39.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 487

Nous avons cherché à contrôler la réalité de ce fait en ce qui concerne
la théobromine. Pour celà nous avons injecté à des chiens des solutions de
théobromine plus ou moins alcalines et nous avons noté l'activité de la
diurèse après chaque injection. En réalité, l’observation se heurte ici à une
difficulté expérimentale assez grande : c’est que l’on ne peut guère faire
d'expériences comparatives sur des animaux différents. Il est essentiel, au
contraire, que les deux séries, que suppose au moins toute recherche
contradictoire, soient faites, non seulement chez le même animal, mais
aussi à des intervalles assez rapprochés pour que l'animal ne se trouve pas
dans des conditions trop différentes lors des deux expériences. Or, si l’on
commence par l'injection de théobromine alcaline, qui pourra dire quand
le sang s’est suffisamment débarrassé de son excès d’alcali pour que la
théobromine moins alcaline s’y trouve dans les conditions favorables
qu’exige la theorie? D'autre part, si l’on observe, lors de l'injection de
théobromine moins alcaline une diurèse plus abondarte, pourra-t-on
affirmer qu'elle ne provient pas de l'addition des effets des deux injections
de théobromine? Pour toutes ces raisons, nous avons cru devoir
administrer, en premier lieu, la théobromine moins alcaline.

Nous avons utilisé deux solutions composées de la façon suivante :
La première (solution A) contenait 40 centigr. de théobromine dissous
dans 12 c.c. de lessive de soude diluéc au 1/10; la seconde (solution B)
contenait 40 centigr. de théobromine, 6 c.c. de la mème lessive et 6 c.c.
d’eau distillée; elle était donc 2 fois moins alcaline que la solution A.

Les résultats que nous avons obtenus par l'injection de ces solutions
ne sont pas assez concluants pour que l’on puisse se décider en faveur de
la théorie de Van AUBEL. Parfois, il est vrai, nous avons constaté que la
diurèse devenait, avec la théobromine acide plus du double de ce qu'elle
devenait ultérieurement avec la théobromine alcaline. Mais nous avons
tout aussi souvent constaté l'inverse. Parfois aussi, il nous a semblé que
la théobromine alcaline, au lieu d'activer la diurèse, la ralentissait plutôt;
mais en somme, les résultats sont trop contradictoires pour que l’on puisse
en tirer une conclusion ferme.

Corin, qui arepris la théorie de Van AvuBEL, et a essayé de l’amplifier,
se demande si l’on ne peut étendre cette théorie à d’autres diurétiques.
« On ne peut nier, dit-il, que, si les diurétiques xanthiques irritent le rein
» parce qu'ils arrivent voisins de leur précipitation à son niveau à la faveur
» de la réaction acide de l'urine, d’autres diurétiques pourraient arriver
» dans le mème état à la faveur d'une réaction alcaline et stimuler le rein

» pour le même motif, parce qu'ils seraient voisins de leur limite de

488 HENRI ANTEN

» solubilite... Cette hypothċse permettrait d'expliquer, par surabondance,
» l'action diurétique des sels alcalins autrement encore que par leurs
» propriétés osmotiques. N'est-il pas possible, qu'en alcalinisant l'urine, ces
» sels rapprochent les composés calciques de leur point de précipitation et
» excrccnt ainsi, indirectement, sur l’épithélium, la même action excitante
» que les composés xanthiques? N'est-ce pas, peut être, à ce fait que,
» dans l’empoisonrement par les mercuriaux, on doit de rencontrer dans les
» reins des infarctus, signes palpables d'une précipitation des sels calciques
» n'est ce pas à ce fait, ou plutôt à la cause de ce fait qu'il faut rapporter
» la raison d'être des effets diurétiques du calomel? »

Bicn que nos recherches touchant les composés xanthiques nous
eussent peu encouragés à nous engager dans ce que Corin appelle, lui-
même, une « mer d'hypothôses », nous nous sommes demandé si certains
corps, dont on pourrait espérer la précipitation au niveau des canalicules
rénaux ne donneraient pas le résultat attendu par cet auteur.

Nous nous sommes, pour cela, adressé au protargol. Ce composé
d'argent jouit de la propriété de ne pas précipiter par les chlorures, par
l’albumine, par les phosphates. Seul, in vitro, l'acide urique amène sa
précipitation sous forme d'urate d'argent. Nous savons maintenant que
cette précipitation s’accomplira, dans l'économie, au niveau de l’épithélium
des canalicules contournés.

Nous avons donc injecté dans la jugulaire de chiens, préparés comme
d'habitude, des quantités variables de protargol dissous dans l'eau (de 2 à
8 centigr.) Jamais nous n'avons, chez ces animaux, observé d'effet diuré-
tique un peu notable.

En somme, les hypothèses, imaginées par Van AUBEL et Corin pour
expliquer l'action des diurétiques xanthiques ou autres, restent des
hypothèses, ingénieuses peut-être, mais jusqu'à présent dépourvues de

bases expérimentales solides.

CHAPITRE SIXIÈME.
Influence des corps xanthiques sur la composition chimique
des urines.

Nous avons vu que SoRIERANSKY considère les corps de la série
xanthique comme des paralysants de l'activité résorbante de l'épithélium
des canalicules contournés et nous avons, dès le début, objecté certains
faits à cette manicre de voir.

Un argument auquel SoBiERANSKY n'a pas répondu, c'est que

V. SCIHROEDER, Étudiant la composition de l'urine excrétée après l'admi-

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 489

nistration de la caféine ct de la théobromine, trouve que, non seulement la
quantité d’eau est augmentée, mais aussi la quantité d'azote. Si réellement
l'augmentation de la diurése est due a la seule paralysie de l’activité
résorbante, on ne comprend pas que la valeur absolue, totale de l'azote
éliminé augmente, puisque la quantité totale d'urine filtrée dans le
glomérule n’a pas augmenté.

Néanmoins, on pouvait, à la rigueur, objecter aux analyses de
v. SCHROEDER d'avoir porté sur l'azote total, c'est-à-dire sur un élément
qui pouvait augmenter par le seul fait de l'introduction, dans la circulation,
d'un corps azoté lui-même. Pour éviter cette objection, qui ne tient guère,
d'ailleurs, en présence de l'énorme augmentation de l'azote total, nous
avons dans la série d'expériences que nous allons rapporter, éliminé cette
cause d'erreur en dosant la plupart des éléments urinaires et spécialement
l'urée comme telle.

Les analyses ont été faites par les procédés en usage dans les labora-
toires et que nous allons brièvement rappeler. L’azote total était dosé par
la méthode de KJerpauL ; l'urée était dosée, à l’aide de l’apparail de Dupre,
après précipitation des autres corps azotés, et spécialement des corps
xanthiques, par l'acide phosphotungstique. Les chlorures étaient évalués
par le titrage direct au nitrate d’argent, avec le chromate potassique comme
indicateur. Pour les phosphates, nous nous servions du nitrate d'urane
avec le ferro-cyanure comme indicateur. Dans certaines expériences nous
avons cependant dù, forcément, en raison des petites quantités d'urine
dont nous disposions, nous tenir à l'analyse d'un scul élément. Nous avons
alors, de préférence, dosé l'azote total. Tels quels, néanmoins, ces résultats,
par leur ensemble, constituent un argument de plus en faveur de la théorie
de BOWMANN-FTEIDENHAIN.

Dans certains cas aussi nous avons recherché l’abaissement du point
de congélation de l'urine avant et après l'action du diurétique. Cette
donnée, combinée à celle de la densité de l'urine, nous permettait de nous
faire une idée du poids moléculaire moyen des substances passant par le
filtre rénal. Mais, tout arbitraire que püt paraître cette donnée ainsi
obtenue, le poids moléculaire moyen nous permettait de nous faire une
idée des proportions existant entre les nombres des molécules passant par
les reins dans deux périodes de temps égales, si nous combinions les
valeurs fournies par la recherche du poids moléculaire moyen, la densité
de l'urine et la quantité d'urine éliminée pendant ces périodes.

Ce point mérite une explication : Supposons que nous ayons recueilli,

de 10 heures à 11, go c.c. d'urine pesant 1021, ct que le point de

ee ee ge ee ee:

A = me

sm +

se ee

490 HENRI ANTEN

congélation de cette urine soit — 1°81 ; que, de 11 à 12, nous ayons obtenu
50 c.c. d'urine pesant 1028 et dont le point de congélation soit —2004.

Nous pouvons dire, pour simplifier les idées, que nous avons
introduit, pour la première urine, 21 gr. d’une substance solide, que nous
supposons être un corps chimiquement défini, dans 1000 gr. d'eau distillée.
Pour la seconde, nous aurions introduit, dans la mème quantité d’eau,
28 gr. de substance solide.

En appliquant les formules qui permettent, sur ces données, de fixer

le poids moléculaire, nous obtenons :

z 1890 X 21 |
Pour la premiere : Be Jess alee 21,9, poids moléculaire moyen.
1000 X 1,81 x
1890 X 28 |
Pour la seconde : - 20%?" _ 25,9 poids moléculaire moyen.

1000 X 2,04

La quantité de molécules qui aura passé par le rein, pendant ces deux
périodes sera proportionnelle au quotient que procure la division du poids
de substances sèches contenues dans 1000 c.c. d’urine (les deux derniers
chiffres de la densité) par le poids moléculaire moyen, si nous multiplions
ce quotient par la quantité absolue d'urine donnée en 1 heure.

Pour la première urine, la quantité de molécules ayant passé par le
rein en une heure sera représentée par :

(21: 21,9)X go = 86,30, si, pour la seconde, il est représenté par:

(28 : 25,9) X 56 = 60,53.

Nous exprimerons ce rapport en disant que, lorsque, pendant la
première heure, 1l passe 8630 molécules solides par le rein, dans le même
laps de temps, il passe, pendant la seconde heure, 6053 molécules.

Ces données n'ont évidemment qu’une valeur moyenne toute relative;
mais elles nous permettent de pénétrer d'une façon plus intime dans la
nature des phénomènes que provoquent les diurétiques. Pour rendre cette
étude plus fructucuse, nous avons associé, aux recherches sur les diuré-
tiques xanthiques, des recherches sur les diurétiques salins, au moins en ce
qui concerne le présent chapitre.

La première question qui se posait, dans cette étude comparative,
était de savoir si, comme v. SCHROEDER l’a démontré pour la caféine, la
théobromine et les diurétiques salins augmentent la quantité du résidu sc
des urines, en d'autres termes, si ces médicaments se bornent à augmenter
la quantité d'eau qui, normalement, se trouve dans les urines. Cette
question peut se résoudre avec la plus grande facilité, puisqu'il sufhit
d'évaporer au bain marie, une quantité donnée de l'urine recueillie avant
et après l'administration des diurétiques pour savoir le pourcentage du

résidu sec et par conséquent sa valeur dans un temps donné.

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 49I

Le problème étant ainsi posé, on peut répondre que, pour ce qui
concerne les diurétiques salins et les diurétiques xantiques, le résidu sec
total augmente sous l'influence de ces substances.

Ainsi, chez un chien de 14 kgr. ancsthesie ct auquel on vient
d'administrer 20 centigr. de théobromine (solution alcaline), on constate
que la diurèse qui était de 18 c.c. pendant la demi heure précédente,
devient, pendant la demi heure suivante, 25 c.c. Mais le résidu fixe qui
était primitivement de 0,756, (0,021 gr. pour 5 c.c.), devient 1,050 gr.
(o,210 pour 5 c.c.).

Mais les résultats sont plus instructifs si les recherches portent sur
un laps de temps et des quantités de médicaments plus considérables, ct

si, au lieu de s'adresser à des animaux, on s'adresse à l’homme.

Fig. 3. — Diagramme montrant la marche de la diuresc ct du résidu sec de l'urine après
administration de 2 gr. de théobromine par os. Le médicament a été pris à jeün,

a ı heure.

Chez un adulte de 35 ans, pesant 78 kgr. et qui a pris au debut du
diagramme, 2 gr. de théobromine, le résidu sec total subit exactement les
mêmes variations que la quantité d’urine. Il en fut de méme chez deux
hommes de 24 ans, à jeün depuis la veille, comme était, d'ailleurs, le
précédent, et qui, au début de l'expérience, ont absorbé 3 gr. de nitrate de

potassium.

Tig. 4. — Marche de la diurése et du résidu fixe aprés KNOs.

492 Henri ANTEN

Ces diagrammes, à eux seuls, ne donneraient cependant qu'une idée
assez inexacte des phénomènes. Ils permettraient, en effet, spécialement
les deux derniers de croire que Purine ne subit pas de dilution sous
l'influence des diurétiques. Or tous les diurétiques provoquent une
dilution de l'urine, ainsi qu’on peut s’en rendre compte par l'étude du
point de congélation.

Ainsi, un chien, auquel nous avons injecté de la théobromine dans la
jugulaire, voit le point de congélation se relever de o°21, puis, au
maximum de la diurése, de 0°45.

Chez un autre, sous l'influence de la caféine et de la section des
vagues au cou, le point de congélation se relève de o°9gr. Chez un autre
encore, il se relöve de 0°14, sous l'influence de la théobromine.

Chez l'homme de 35 ans, cité plus haut, le point de congélation s’est
relevé de o12, sous l'influence de 2 gr. de théobromine. Chez le premier
des deux sujets de 24 ans, ce point s'est relevé de o°32 et même de 0°58,
après l'administration de 3 gr. de potassium.

Le relèvement le plus fort a été obtenu pour le second sujet de cette
même figure, sous l'influence de ce même médicament. Le point de
congélation remonte de 0°69 et mème de o'8ı et de 1008.

Il semblerait donc, jusqu’à présent, que les résultats de l’action des
diurétiques salins soit rigoureusement comparable à celui de l’action des
diurétiques xanthiques.

Mais, déjà dans la composition centésimale des urines obtenues dans
les deux cas, nous trouvons les motifs de douter de cette similitude d'action.

La proportion d’urée ne subit, en effet, guère de modification dans
la diurèse xanthique, tandis qu’elle baisse d’une façon considérable dans
la diurèse saline. La proportion des chlorures, dans le premier cas,
diminue plus que l’urée, tandis que, dans le second, elle diminue peu ou
point, quelquefois même a une tendance nette à l'augmentation. Pour les
phosphates, ils semblent suivre d'assez près la marche de l’urée dans les
deux cas, c'est-à-dire que pour les diurétiques xanthiques ils diminuent
peu ou point ou mème augmentent, tandis que, pour les diurétiques salins,
ils diminuent d'une façon nette. (Voir fig. 5.)

Une autre différence dans la façon d'agir des deux espèces de diuré-
tiques, aussi importante selon nous, consiste dans les variations du poids
moléculaire moyen, établi d’après la méthode que nous avons indiquée.

Les résultats de ces comparaisons se trouvent consignés dans les
diagrammes de la figure 5. Pour le numéro 3 seul, nous n'avons pu

recucillir assez de données pour établir le poids moléculaire moyen,

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THEOBROMINE 493

Fig. 5. — Diagrammes montrant la marche du poids moléculaire et du pourcentage
des matières solides.

2
Gr wcgycoce

494 HENRI ANTEN

Il résulte, en tout cas, de cette étude comparée que les diurétiques
xanthiques agiraient surtout sur l'élimination de molécules lourdes et cela
ressortirait plus manifestement encore si nous avions pu, dans le tableau
précédent, déjà trop surchargé, donner la marche de l'élimination de
l'azote total en même temps que celle de l’azote uréique.

Mais les données les plus intéressantes et les plus importantes nous
sont fournies par l'étude d’une part de la valeur absolue, totale des
diverses substances éliminées sous l'influence des diurétiques, d'autre part
des variations dans le nombre des molécules éliminées dans un temps
donné. Les résultats de ces comparaisons sont consignés dans les dia-
grammes de la figure 6.

Il en ressort que tous les diurétiques agissent bien en augmentant,
non seulement la quantité d’eau, mais aussi la quantité des molécules
éliminées dans un temps donné; mais, tandis que cette augmentation du
nombre des molécules pour les diurétiques salins, porte quasi exclusivement
sur les chlorures et que les molécules d'urée sont nettement, considérable-
ment diminuées, il en est tout autrement pour les diurétiques xanthiques.
Ceux-ci augmentent le nombre, non seulement des molécules de chlorures,
mais aussi celui des molécules d'urée. La marche des phosphates n'est pas
nettement influencée. Mais, sous ce rapport, nos experiences ne peuvent
avoir la prétention d’être absolument concluantes, les quantités sur
lesquelles nous avons souvent opéré étant trop petites pour que le dosage
fût d'une précision mathématique.

C'est cette considération qui nous empèche aussi de tenir compte des
expériences que nous avons faites chez les animaux. Elles portaient sur des
espaces de temps trop restreints pour que nous puissions recueillir les
quantités nécessaires aux multiples analyses ct recherches que nécessite
chaque échantillon d'urine.

Néanmoins, malgré le petit nombre d'expériences que nous relatons
ici, nous croyons qu'il s’en dégage, d’une façon en quelque sorte formelle,
des renseignements précieux au point de vue de l’action des divers
diurétiques sur le parenchyme rénal.

Tout d'abord, les diurétiques xanthiques, comme les diurétiques
salins, augmentent non seulement la quantité d'urine, mais aussi le poids
du résidu sec, total de l'urine éliminée en un temps donné. En d'autres
termes, les diurétiques de ces deux séries ne se bornent pas à augmenter la
quantité d'eau éliminée : ils augmentent aussi, dans les proportions plus
ou moins considérables, la quantité de substances sèches excrétécs. Ce fait

avait déjà été signalé par v. SCHROEDER pour la cafcine,

ACTION DIURÉTIQUE DE LA CAFÉINE ET DE LA THÉOBROMINE 495

Cette augmentation du résidu sec porte sur tous les éléments que nous
avons analysés de l’urine, exception faite, peut-être, pour les phosphates,
bien que nos analvses ne soient pas.assez concluantes sous ce rapport.

En ce qui concerne l'azote urinaire, on peut affirmer que cette
augmentation ne provient pas seulement, pour les diurétiques xanthiques,
de leur introduction dans le torrent circulatoire, puisque l'azote uréique
est également augmenté. (Les diurétiques salins diminuent, d'ailleurs la
quantité totale d‘urée et d’azote total excrété.)

Toutefois, l’augmentation du résidu sec total cest moindre que laug-
mentation de l’eau excrctée, en sorte que le pourcentage des matières
solides de l'urine diminue sous l'influence de tous les diurétiques.
Néanmoins cette diminution n’est jamais assez grande pour que l'on
puisse admettre que l’action de ces médicaments se porte exclusivement,
comme DRESER (1. c. p. 318) semble le faire, sur l'appareil sécréteur d’eau
(wassersecernirender Apparat) des reins. S'il en était ainsi, en cffct, on ne
devrait pas avoir d'augmentation du résidu sec tolal.

Il est donc certain qu’en même temps que de l’eau est secrétée en
surcroit, il y a plus de secrétion des matériaux solides. Il faut donc croire
qu'il s’agit ici de l'exagération d’une fonction glandulaire, sécrétoire
proprement dite et non pas d’une simple augmentation de filtration.

Mème dans l'hypothèse de DRESER d’ailleurs, il ne s’agit pas d’une
augmentation de la filtration, DRESER faisant justement remarquer que
cette augmentation est incompatible avec l'énorme travail que suppose
l'élévation du point de congélation de l'urine, au dessus du point de
congélation du sang lui-même.

Sur quels éléments du parenchyme rénal agissent les divers médi-
caments que nous avons étudiés? Si même ils agissent sur les mêmes
éléments, il faut croire qu'ils le font de façon fort dissemblable. En effet,
tandis que les diurétiques xanthiques augmentent le poids moléculaire
moyen des substances solides éliminées, les diurétiques salins diminuent
ce poids moyen de façon notable. Il y a donc de sérieuses raisons à croire
que les diurétiques xanthiques poussent surtout à l'élimination des
molécules lourdes, organiques (peut-être aussi des phosphates dont la
molécule est fort lourde). Au contraire, les diurétiques salins pousseraient
surtout à l'élimination des molécules légères, ainsi que le démontre
l’abaissement du poids moléculaire moyen des substances solides sous
leur influence.

Bien que la molécule d'urée soit à peu près équivalente, en poids, à

celle du chlorure sodique (60 au licu de 59), il y a licu, dans cette manière

496 HENRI ANTEN

de considérer les faits, de la ranger dans les molécules lourdes, ainsi que
nous allons le démontrer.

L'augmentation du poids des substances sèches, à elle seule, suffirait,
abstraction faite des méthodes de calcul que nous avons mises en usage,
à démontrer que le nombre des molécules sèches éliminées augmente sous
l'influence des diurétiques, quels qu’ils soient.

Mais, ce qui différencie nettement les deux espèces de diurétiques,
c'est que les diurétiques xanthiques augmentent à la fois le nombre total
des molécules d’urée et celui des molécules de chlorures éliminées, tandis
que les diurétiques‘ salins augmentent bien les molécules de chlorures,
mais diminuent de façon nette le nombre des molécules d’urée. Pour les
raisons développées plus haut, parce que aussi le poids de l'azote total,
éliminé sous l'influence des corps xanthiques, suit une marche ascendante
parallèle à celle de l’urée, il faut admettre que les corps azotés plus
complexes que l’urée, à molécules plus lourdes par conséquent, sont
assimilables à cette dernière.

Cette différence d'action des deux espèces de diurétiques tient-elle,
comme on est en droit de le supposer, à ce qu’ils agissent sur des points
différents du parenchyme rénal, ou bien à ce qu'ils agissent de façon
différente sur les mèmes points ?

Nous croyons avoir démontré, dans le premier chapitre que l’élimi-
nation de l’acide urique, tout au moins, se faisait, en majeure partie, par
’epithelium des canalicules contournés, et il y a des raisons d’analogie
de croire qu’il en est de méme pour Vurée. Il y a donc lieu d'admettre que
les corps xanthiques, qui favorisent l’élimination des substances azotées,
agissent comme excitants de cet épithélium. Pour les diurétiques salins,
au contraire, on peut supposer qu'ils agissent, en partie en raison de leur
forte tension osmotique, comme excitants de la fonction glomérulaire.

Si l’on admet cette manière de voir, on comprend, en effet, que l’urée
(et, en général, les corps azotés) soient augmentés par les corps xanthiques
et diminués sous l'influence des diurétiques salins, (au moins au début de
Jeur action).

Les corps xanthiques, en effet, en irritant l’épithélium canaliculaire,
provoquent une sécrétion plus abondante d’eau, d’urée, de corps azotés et
probablement aussi de sels. Ultérieurement, le sang étant devenu plus
pauvre en urée ct aussi en substances salines, il s’élimine moins de ces
deux espèces de corps, ainsi qu'on peut s'en rendre compte par l'inspection
du diagramme montrant l'élimination totale sous l'influence de la

théobromine (fig. 6).

ACTION DIURETIQUE DE LA CAFEINE ET DE LA THEOBROMINE 407

Les corps salins, au contraire, agissant au niveau du glomérule, qui,
normalement, élimine très peu d'acide urique, excitent une diurèse
aqueuse ct saline qui enrichit le sang en acide urique (ct aussi en urée).
Il en résulte que, peu après, tandis que l'urine élimine moins de sels, elle
élimine une quantité plus considérable de substances azotces.

Il y a, par conséquent, dans cette action des différents diurétiques,
une espèce de balancement qui permet à l'organisme, bien que soumis à
des influences au début essenticllement différentes, de conserver, en
définitive, la mème teneur en substances azotées et salines urinaires

(harnfähige Substanzen des Allemands).

Conclusions générales.

Les faits que nous pensons avoir établis ou confirmés dans ce travail
sont les suivants :

10° L'’acide urique, et probablement aussi l’urée, sont, en majeure
partie, sinon exclusivement, sécrétés par l'épithélium des canalicules
contournés et de la branche ascendante de l'anse de HENLE.

29 La caféine peut, dans certaines conditions, agir comme diurétique
chez le chien. Son inactivité habituelle, chez cet animal, tient à l’action
inhibitrice que le nerf vague exerce sur la sécrétion rénale et que la caféine
exagcre.

30 L’excitation du nerf vague, au cou, ou bien au cardia, suspend la
sécrétion rénale, non pas, comme WaALRAVENS le prétend, par l’arrèt du
cœur, non pas comme Masivs le suppose et comme Corix parait disposé à
l’'admettre, par l'effet d'unc vaso-constriction, mais bien par une action
directe exercée sur les éléments sécréteurs du rein.

49 La théobromine jouit de propriétés diurétiques chez le chien.

5° Les diurétiques xanthiques, à la différence des diurétiques salins
qui excitent à la fois et la diurèse et la sécrétion de la lÿmphe, ne jouissent
d'aucune propriété lymphagogue.

60 Il ne paraît pas exister de rapport entre le degré de solubilité, l'état
de dissolution, et l’activité diurétique des corps xanthiques, contrairement
ace qu'on pensé VAN AUBEL et CORIN.

70 Les diurétiques xanthiques sont des excitants directs du parenchyme
rénal. A la différence des diurétiques salins, qui paraissent surtout
provoquer, en même temps qu'une élimination d’eau, une élimination de
sels ctspécialement de chlorures, ils semblent surtout favoriser l'élimination
des substances azotées et spécialement de l’urée et l'acide urique. Il en
résulte, ces corps étant sécrétés principalement par l'épithélium des canali-

cules, que les diurétiques xanthiques agissent avant tout sur cet épithélium,

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AUS DER CHEMISCHEN ABTHEILUNG DES PHYSIOLOGISCHEN INSTITUTS
IN BERLIN.

VON

Dr Men. Herm. HILDEBRANDT.

Vor Kurzem habe ich über pharmakologische Untersuchungen an
einem Condensationsprodukt aus Pıperidin, Thymol, Formaldehyd berichtet (2).
Die Base zeigte die charakteristischen Wirkungen des Piperidins und wird
durch den Harn in der Form einer leicht kristallisierenden Glykuronsäure-
Verbindung ausgeschieden. Es erschien im IHlarn der Versuchsthicre
(Kaninchen) etwa die Ilälfte des eingeführten Materials als gepaarte
Verbindung wieder, während ich bezüglich des Verbleibs des anderen
Teiles zu keiner sicheren Entscheidung gelangte. Insbesondere war der

Uebergang in eine

für Thymol bereits bekannte — Actherschwefel-
siureverbindung nicht nachweisbar.

Durch Zufuhr von Glykogenbildnern konnte ich die Giftwirkung der
Base herabsetzen, offenbar weil dadurch die Bildung der Glykuronsäure
begünstigt wird, durch deren Anlagerung die Base entgiftet wird.

Neue Versuche zielten darauf ab, zu untersuchen, ob die Fähigkeit
des Organismus, sichdesanderen Teiles der Base zu entledigen, beeinflusst

werden könne. Es war in erster Linie an Oxydationsprocesse zu denken,

(1) Vorgetragen in der Berliner physiologischen Gesellschaft, am 26, IV, 1901.
(2) Verhandlungen des XVIII Congr. f. innere Medicin. Archiv. für experimentelle
Pathol. und Pharm., Bd. 44.

500 HERM. HiLDEBRANDT

mit Hilfe deren jener Teil unschädlich gemacht werde. Um dieser Frage
näher zu treten, schien mir cin Weg aussichtsvoll, der kürzlich in einer
Arbeit aus dem Laboratorium von Jaco»j(1) in Göttingen, mit Erfolg bei
Strychnin eingeschlagen wurde. In Versuchen an weissen Mäusen,
Meerschweinchen, Zwerghühnern wurde festgestellt, dass die Giftwirkung
des Strychnins in einer Sauerstoff-Atmosphire geringer ist. Offenbar
handelt es sich hierbei um eine gesteigerte Oxydation des einverleibten
Giftes. Nun gehört Strychnin zu der Klasse von Giften, bei der Paarungs-
processe, wie etwa mit Glykuronsäure, keine Rolle spielen. Die Unter-
suchung des Einflusses der gesteigerten O-Zufuhr auf die Giftwirkung
eines einer Paarung fähigen Körpers konnte von doppeltem Interesse
sein : es konnte infolge gesteigerter Oxydation die Giftwirkung geringer
sein, ferner aber konnte infolge der gesteigerten Oxydation der Paarungs-
vorgang behindert werden.

Ich habe die Versuchsanordnung derart getroffen, dass aus dem
Sauerstoffbehälter der O direkt durch eine Bohrung im Tische unter eine
oben verschliessbare, geräumige Glasgiocke strömte, unter der ein mittel-
grosses Kaninchen (ca 2 Ko) leidlich Platz hatte. Sofort nach der Eingabe
der Base (in Emulsion mit gummi arabicum) wurde das Thier in die
O-Atmosphäre gesetzt, und ständig ein Sauerstoffstrom durch den Raum
geleitet. Die für ein Thier von ca 2000 gr. eben und sicher tötliche Dosis
der Base betrug ı gr.; indem ich auf die unten folgenden Protokolle
verweise, erwähne ich, dass irgend cin günstiger Einfluss sicht nicht
bemerkbar machte. Wic auch sonst trat nach 15 Min. der erste Krampfanfall
auf, der in wenigen Minuten mit dem Tode endete.

Thiere, denen ich kleinere — nicht akut tötliche — Dosen unter
sofortiger Verbringung in die O-Atmosphäre eingab, schieden mit dem
Harn in gewöhnlicher Weise die gepaarte Verbindung aus.

Auch Versuche an weissen Mäusen (ca ıogr.) ergaben ein durchaus
negatives Resultat. Ich fand, dass ı c.c. der 0,5 °/o Lösung der Base mit
IICl neutralisirt bei subkutaner Injektion unter heftigen Krämpfen zum
Tode führte. 0,6 c.c. (= 0,003 gr.) machten etwa eine Stunde lang
Krampferscheinungen; eine günstige \Vırkung der O-Atmosphäre trat
nicht ein. Nach 0,5 c.c. (= 0,0025 gr.) traten vorübergehende Krampf-
anfälle auf, ohne Unterschied ob die Thiere Sauerstoff einatmeten oder
gewöhnliche Luft. Bei dieser Dosis trat vollständige Erholung ein.

Ich wandte mich sodann vergleichenden Versuchen mit Pißeridin zu,

(1) C. OstERWALD: Archiv. f. experim. Pharm. 44. S. 451 ff.; hier auch Litt. Angbn.

KONSTITUTION UND PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNG 501

eine Base von der schon Fuiess (1) eine leichte Oxydirbarkeit vorausgesetzt
hatte. Dem gegenüber ist zu bemerken, dass man nach Darreichung von
Piperidin diese Base im Harn nachweisen(2) kann. Das oben besprochene
Condensationsprodukt CısHz>5sNO enthält in ı gr. 0,344 gr. Pipcridin;
diese Dosis Piperidin ist jedoch beim Kaninchen (2 Kilo) noch ohne
Wirkung. Nach Eingabe von 0,68 gr. Piperidin (in Form von weinsaurem
Piperidin E. Merck) trat erst nach etwa ciner Stunde ein Krampfanfall,
und in diesem der Tod ein. 0,8 gr. Piperidin (als Lösung des salzsauren
Salzes) waren nach 15 Min. tötlich unter heftigen Krampferscheinungen.
Es erweist sich demnach Piperidin als wesentlich weniger giftig gegenüber
dem Thymolderivat. Es erinnert diese Thatsache an die kürzlich von
\VoLFFENSTEIN(3) mitgeteilte Beobachtung, wonach der Ersatz des H der
Imidgruppe des Piperidin durch gewisse Atomkomplexe dessen Giftwir-
kung steigert. Ein Kaninchen (2000 gr.) erhielt, mit Rücksicht auf diese
Erfahrungen 0,9 gr. Piperidin als salzsaures Salz, kam sofort in die
Sauerstoff-Atmosphäre und zeigte während seines zweistündigen Aufen-
thaltes sowohl wie auch bei späterer Beobachtung keinerlei Giftwirkungen.
Zu den entsprechenden Versuchen mit weissen Mäusen bediente ich mich
einer Lösung vonsalzsaurem Pipcridin, die cinen Gehalt von ı °/o Piperidin
hatte; 0,4 c.c. dieser Lésung (= 0,004 gr.) riefen subkutan injicirt bei
Miusen anhaltende Krampferscheinungen hervor, während bei Thieren in der
O-Atmosphäre nur zuweilen Zuckungen zu beobachten waren.

Die Dosis 0,006 gr. Piperidin war unter heftigen Krampferscheinungen
binnen zwei Stunden tötlich; in der O-Atmosphäre waren die Erschei-
nungen geringer, und zwar nur etwa ebenso intensiv als bei der Dosis
0,005 gr. in gewöhnlicher Luft. Doch trat im ersteren Falle früher
Erholung ein. Bei den Thieren in der O-Atmosphäre bewirkte die Dosis
0,005 gr. nur voriibergchende Erscheinungen. (cf. Protokol).

An der Wirksamkeit der Sauerstoffeinatmung bei der Piperidinvergif-
tung im Sinne einer Entgiftung ist also nach diesen Ergebnissen nicht zu
zweifeln. Wie aber ist die Unwirksamkeit im Falle des oben besprochenen
Thymolderivats zu deuten?

Zweifellos ist es die schwerere Angreifbarkeit des Molekyls beim

Kondensationsprodukt, das ihm grössere Widerstandsfähigkeit den

(1) Dugois-REYmoxDp's Arch. f. Physiologie, 1883, S. 203, ff.
(2) Arch. exp. Pharm., 44.
(3) Vorgetragen in der Sitzung der Deutschen chemischen Gesellschaft; noch nicht

publicirt.

Arch. internat. de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. VIII. 35

502 Herm. HILDEBRANDT

oxydativen Processen gegenüber verleiht; in engstem Zusammenhang

damit steht die

unter Berücksichtigung des Piperidin-gehalts — grössere
Giftigkeit der erstgenannten Verbindung gegenüber dem Piperidin. Bei
letzterem reichen die normalen Oxydationsvorgänge bereits hin, den nicht
durch die Nieren entweichenden Anteil unschädlich zu machen, umso-
mehr die durch O-Zufuhr gesteigerten ; bei ersterem vermag der Organismus
mit einer selbst gesteigerten Oxydationsfähigkeit nichts auszurichten,
unterliegt vielmehr, che es ihm gelingt die Synthese mit Glukuronsäure
einzugehen. Es ergeben sich also folgende interessante Beziehungen

zwischen Piperidin und dem Kondensationsprodukte :

Piperidin. Condensationsproduct.
CH? HCa CH C—C:H:
CH: CH: met S N-cHht/ Dc-oH
H:C NH Clie CH; C CH
Ne $ |
CI: CH: CHa

1) Chemisch ; Reaktionsfihige Imidgruppe.
2) Pharmacologisch : Geringe Giftigkeit.
3) Schicksal im Thierkörper : Leichte Oxy-

dation, günstiger Einfluss der O-Zufuhr.

Theilweise unverändert im Harn.

Ersatz des H der Imidgruppe durch den
Thymy]-Methylen-Rest.

Fast dreimal so grosse Giftigkeit des in
der Base enthaltenen Piperidins.

Schwere Oxydirbarkeit. O-Zufuhr ohne
Erfolg. lediglich durch

Paarung mit Glukuronsäure.

Entgiftung

Protokoll.
A. — VERSUCHE MIT DEM KONDENSATIONSPRODUKTE.

26. II. 1901. ı) Kaninchen, 2000 gr., erhält innerlich 0,8 gr. Thymotin-Piperidid;
ohne Wirkung.

2) Kaninchen, 2200 gr., innerlich 1,0 gr.; nach 15 Min. typische Vergiftung -+.

3) Kaninchen, 220, gr., innerlich 1,0 gr.; sofort in O-Atmosphäre; geht in gleicher
Weise zu Grunde.

1) Maus (to gr.) erhält 3h. 30" ı c.c. 0,5 0/0 Lsg. heftige Krämpfe, -+ 3 h. 40’.

2) » » » 3h,40!/0,8 » 0,59/0 » » » + 3h. 53'.
3) » » » 3h.55'0,6 » 0,5000 » » » + 4 h. 20".
4) » ” » 4h. 30! 0,5 » 0,500 » geringe Anfälle; erholt sich.

Wiederholung in O-Atmosphärc giebt übereinstimmendes Resultat.

B. — VERSUCHE MIT PIPERIDIN.

28. II. 1901. ı) Kaninchen erhält 1,55 gr. Piperidin. bitartaric. Merck == 0,344 gr.
Piperidin == 1,0 gr. Thymotin-Piperidid; ohne Wirkung.

2) Kaninchen, 2000 gr., erhält ıı h. 45’ 3 gr. Pıp. bitart. (= 0,68 gr. Pip.); ı h.3o'
Krämpfe +.

3) Kaninchen, 2200 gr., erhält 2 h. 0,8 gr. Piperidin (HCI-Salz); 2 h. 15! heftiger
Krampf +.

KONSTITUTION UND PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNG 503

4) Kaninchen, 2200 gr., erhält 2 h. 30! 0,9 gr. Piperidin (de); sofort in O-.\tmos-
phäre; während 2-stündiger Beobachtung keine Wirkung, bleibt normal.

2 Mäuse, A 1o gr., erhlaten 0,4 c.c. 19/o Lsg. = 0,004 gr., anhaltende Krampfanfälle;
reagiren kaum auf Kneifen,

2.Mäuse, ä 10 gr., erhalten 0,4 c.c. 1 0/0 Lsg. sofort in O-Atmosphäre ; nur bisweilen
Zuckungen, reagiren auf Reize.

Versuche mit grösseren Dosen :
unter O
g h. 15! 0,005 gr. 0,006 gr. 0,005 gr. 0,006 gr.

gh. 30! Unbcholfen im Bleibt auf Rücken noch behend lau- Unbeholfenes
Laufen; zuw.zittern. liegen; Krämpfe. fend, zuw. zittern. Laufen; zittern.

9h. 45' Nur mühsam aus Flach auf dem do Dreht sich aus
Rückenlage Bauche mit ausge- Rückenlage
sich aufrichtend strecten Extremit. mühsam um.
11 h. 15! do tot do do
rh. do normal Dreht sich aus
Rückenlage
spontan um.
29. II. 1901 Normal normal normal

Ein dem im Vorhergehenden Erörterten analoges Verhalten habe ich
kürzlich bei einigen Isomeren der Kampfergruppe beobachten können.

Das kettenformige Citral 7 ee CH-Clis-CHe-¢);,CH-COH zeigt gegen

über seinem cyklischen Isomeren, dem Cycloritral(1)
H:C CH3
V

C
uc/ N CH-COH

H:C C-CH3

erheblich stärkere Giftigkeit(2); betreffs ihres Verhaltens im Thierkörper habe
ich festgestellt, dass das kettenförmige Citral den oxydativen Processen im
Thierkörper gegenüber erheblich widerstandsfahiger ist als das ringförmige.
Während ersteres eine beachtenswerte Paarung mit Glykuronsäure eingeht,
und zum anderen Teile eine Oxydation zu einer Säurc Cıllı404(3) erfährt,
ist die Paarungsfähigkeit des Cyelocitrals ganz unerheblich ; Säuren vermochte
ich als Oxydationsprodukte nicht aufzufinden. Das Molekyl scheint einer
vollständigeren Oxydation anheim zu fallen. Nach den Erfahrungen von

Tıemann und Schamipr(4) geht 8-Cyclocitral schon beim Stehen an der

(1) Berl. Ber. 33, S. 3763, ft.

(2) Näheres darüber an Arch. f exp. Pharm. im Arscheinen.
(3) Arch. f. exper. Pharm. und Pathol. 45.

(4) Berl. Ber. 33, S. 3705 und 3723.

504 HERM. HILDEBRANDT

Luft — entsprechend dem Verhalten des Benzaldehyd — in 3-Cyelo-
geraniumsäure über. Diese Säure ist nach meinen Untersuchungen völlig
indifferent; es gelang mir nicht, diese Säure nach der Eingabe aus dem
Harn wieder zu gewinnen. Nur die dem a-Cyelecitral entsprechende
a-Cyclogeraniumsäure konnte ich nach der Eingabe in kleinen Mengen wieder-

gewinnen,

Die beim Citral gemachten Erfahrungen legten es nahe, andere
chemische Verbindungen mit hydrirtem Kerne, die starke physiologische
Wirkungen zeigen, mit aliphatischen Verbindungen zu vergleichen, denen
sic vom struklurchemischen Standpunkte ähnlich konstituirt sind. Zu diesen
gehören in erster Linie die in den Alkaloiden häufig vorkommenden Ring-
systeme des Piperidin und des Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol)

CH:

mer ~ CH: H:C— — CH:
M CH: NE
NH

NII
Piperidin. Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol).
Denkt man sich diese Ringe zwischen zwei C-Atomen aufgesprengt
— durch die Punktirung angedeutet —, so kommt man zu sekundären
Aminen der Fettreiche, dienur um 2 H reicher sind, als dieentsprechenden

ringförmigen Verbindungen :

H
IT:

e e H H

| | 2
H2C ee he
we, ee CH:

NH NH
Aethrlpropylamın. Diacthylamin.

Von diesen Basen war mir Acthylpropylamin nicht zugänglich;
Diaethylamin dagegen war käuflich zu beziehen.

Zunächst habe ich die physiologische Wirkung des Pyrrolidin
untersucht und festgestellt, das es dem Piperidin analoge Giftwirkung zeigt,
wenn auch die krampferresende Eigenschaft des Piperidin weniger zum

Ausdruck kommt. Am Frosche sind die Wirkungen beider Körper die

KONSTITUTION UND PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNG 505

gleichen : Centrale Lähmung und Schädigung der peripheren motorischen
Nervenendigungen. Diaethylamin zeigt nicht die dem Pyrrolidin eigene
Giftwirkung am Warmblüter (Kaninchen); selbst 4 gr. waren ohne akute
Wirkung. Am Frosche machten sich keine Unterschiede gegenüber der
Wirkung des Pyrrolidin bezw. Piperidin geltend, nur war die erforderliche
Dosis grösser. Man kann hieraus schliessen, dass es weniger die Imid-Gruppe
des Pyrrolidin — und wohl auch des Piperidin — ist, sondern vielmchr die
ringförmige Struktur, welche die Giftwirkung der ringförmigen Basen
bedingt im Vergleich zu der kettenförmigen.

Da sich also hier ein dem Verhalten der Körper aus der Citralreihe
völlig entgegensetztes Verhältnis herausgestellt hat, war es von besonderem
Interesse, das Schicksal des Diaethylamın im Organismus zu untersuchen,
nachdem ich vom Piperidin(t) bereits gezeigt habe, dass es nach der
Eingabe im Harn nachgewiesen werden kann.

Zum Nachweis des Diaethylamins im Harn bediente ich mich der
den Amid- und Imtdbasen zukommenden Reaktionsfihigkeit mit Aldehyden,
wobei unter Wasser-Austritt, indifferente Körper entstehen. Die Reaktion
mit dem Aldehyd Oenanthol verläuft folgendermassen :

2 [(C2Hs)2NH] + CHuO = CH N(C:H5;}2}2 4- H20.
Diaethylamin. Oenanthol.

Der von den Kaninchen nach Eingabe von Diaethylamin gelassene
Harn wurde alkalisch gemacht und mit Wasserdampf destillirt, das
Destillat mit Benzol ausgeschüttelt. Das mittels Chlorcalcium getrocknete
Benzol wurde mit Oenanthol versetzt. Die Lösung blieb völlig klar. In
Kontrollen, wo ich einer Benzollösung 2 bezw. 5 Tropfen Diaethylamin
zugcfügt hatte, trat auf Zusatz von Oenanthol eine deutliche Opalescenz
bezw. Trübung infolge der H:O Entwickelung(2) ein.

Es zeigt sich somit auch hier, dass mit der geringeren Giftigkeit eine
geringere Widerstandsfähigkeit des Molekyls gegenüber den oxydativen
Processen im Organismus einergeht; man müsste denn meinen, dass
Diaethylamin eine andere, durch Alkali nicht zersetzbare Verbindung ein-

gegangen sei.

Im Anschluss hieran sei kurz über einige Pyrrolidinderivate berichtet, die
mir Dr II. PauLy vom chem. Univ. Institut zu Bonn zur pharmakologischen

Untersuchung übergab. Dieser Autor gelangte vom Tetramethylpyrrolin-

(1) Arch. f. exper. Path. und Pharm. Bd. 44.
(2) Vel. SCHIFF. À. 158.

506 HERM. HILDEBRANDT

carbonamid (a), über dessen Verhalten im Thierkörper ich bereits Mitthei-
lung(t) gemacht habe, tiber das 8-Kelotetramethylpyrrolidin zum 8-Oxytetra-
methylpyrrolidin (0).

Der Benzoylester (c) und der Mandelsäureester(2) (d) dieser Base stehen
chemisch in nahen Beziehungen zu den entsprechenden Alkaloiden der
Piperidin-Reihe dem Eucain B (e) und dem Euphtalmin (f) und sind ferner
vergleichbar mit dem Tropacocain (g) und dem Homatropin (h) ; sie enthalten
an Stelle des Piferidin-Ringes, bezw. an Stelle des Troan genannten Ringes

CH:

Hee” NCh:

1IC-CH2-CH:-CH

N-CHa
den man als eine Kombination des Pyrrolidin- und des Piperidin-Itinges

anschen kann, den Pyrrolidin-Ring.

CH: _ CH-0-OC-GH; CH: CH-OC-CH(OH)CsHs
H:C | : | CH HsC | j | CH
3 3 3 3
> C: C< >C C<
H3C be 7 CH3 H;C N 7 CHs
NH NH
H —C—0-0C-C;H; H—C—0-0OC-CH(OH)-C6Hs
Sek Nén au weis
e | | f
HCHCL Ca Hene. -Cg
wy CH; Le. CH:
NH NH
H—C—O-OC-CeHs H—C—0O-OC-CH(OH)-CsHs
py YX CH: cm/ Sen
Joe | u.
CH-CH2-CH>CH CH-CH2-CH2-CH
N-Cll: N-CHI3

(1) Arch. f. experim. Pharm. und Path. 44.
(2) Ein technischer Wert kommt den Substanzen nicht zu.

KONSTITUTION UND PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNG So?

Der Benzoylester des B-Oxytetramethylpyrrolidin, dessen Chlor-
hydrat mir vorlag, zeigt ingleicher Weise wie Eucain B't) und Tropacocain
eine starke lokal anästhesirende Wirkung, welche ich sowohl am Kaninchen-
auge wie Frosche beobachtete. Das Auftreten der Anästhesieam Kaninchen-
auge ist von einer Erweiterung der Gefässe, Hyperämie und leichter
Reizung der Conjunktiva begleitet; die Reaktion der Pupille auf Licht-
cinfall wurde in keiner Weise beeinträchtigt. Der Versuch am Frosch
wurde in bekannter Weise derart ausgeführt, dass eine hintere Extremität
mit den betreffenden Lösungen benetzt nach frühestens 15 Min. die
Reflexe auf chemischen Reiz — 2/3 0j, Salzsäure — geprüft wurde; das
enthirnte und entherzte Thier befand sich in hängender Stellung. Die
anästhesirende Wirkung stand hinsichtlich der Intensität und Dauer der
des Eucain B nicht nach.

Betreffs der Allgemeinwirkung des Körpers habe ich wegen der
geringen mir zur Verfügung stehenden Mengen nur an kleinen Thieren
(Fröschen nnd weissen Mäusen) Versuche anstellen können.

Da die Molekulargewichte der zu vergleichenden Alkaloide nicht
erheblich differiren (Pyrrolidinderivat233, Eucain B 245), kamen Lösungen

zur Verwendung, die ı % der salzsauren Salze enthielten.

1) Mittelgrosser Frosch erhält ıo h. 0,8 c.c. 1 °/o Lsg. — 0,008 c.c. des Eucain Bin
den Kehlenlymphsack.

10 h. 15' unfähig sich aus Rückenlage umzudrchen.

10 h. 30' vollständig gelähmt.

11 h. 30' Herz schlägt noch schwach.

12 h. Herzstillstand.

2) Mittelgrosser Frosch erhält 10 h. 30! gleiche Menge des Pyrrolidinderivates.

to h. 45' dreht sich mühsam aus Riickenlage um.

11 h. do.
12 h. dreht sich bereits leichter um.
ıh. do.

Am nächsten Tag vollständig erholt.

Versuche an weissen Mäusen :
À. — PYRROLIDIN-DERIVAT.
1) Weisse Maus (10 gr.) erhält subkutan 0,8 c.c. 0/o Lsg. (== 0,008) bald stellt sich
heftigres Zittern ein, Unfähigkeit zu Laufen; zur Seite liegen ; stirbt nach 15 Min.
2) Weisse Maus (10 gr.) erhält subkutan 0,4 c.c. 1 0/o Lsg. Keine Wirkung.
3) Weisse Maus (10 gr.) erhält subkutan 0,6 c.c. ı 0/o Lsg. (== 0,006); nur vorüber-

gehende Vergiftungserscheinungen.

(1) cf. Vıncı : Virchow's Archiv 149, 154, ferner SILEX, CIPRIANI u. A.

508 Herm. HILDEBRANDT

B. — Evcain B.
1) Weisse Maus (10 gr.) erhält 0,8 c.c. 1 °/o Lsg. (= 0,008); sinkt nach wenigen
Minuten zusammen. +.
2) Weisse Maus (10 gr.) erhält 0,4 c.c. ı 0/o Lsg. (= 0,004) ; bald stellt sich Zittern
ein, Unfähigkeit zu Laufen, reagirt nich auf Reize, Zustand hält Stunden lang an;

dann Erholung.

Von Eucain B erweisen sich demnach 0,004 gr. als giftiger als die um
die Ilälfte grössere Dosis (0,006) vom Pyrrolidinderivat.

Die nach den Untersuchungen von Vıxncı (l. c.) durch Eucain B. in
kleinen Dosen bei Fröschen zu erzeugende erregende Wirkung habe ich
bei Verwendung kleiner Dosen des Pyrrolidinderivates nicht beobachten
können. Vielmehr trat als bald neben centraler Lähmung die auch dem
Eucain B zukommende Curare-artige Wirkung auf die Endigungen der
motorischen Nerven ein. Hingegen kam bei weissen Mäusen sowohl wie
bei Kaninchen die von jenem Autor für Eucain B ebenfalls festgestellte
vorübergehende Erhöhung der Reflexerregbarkeit deutlich zum Ausdruck.

Der Mandelsäureester des B-Oxytetramethylpyrrolidin hat gleich dem
ihm entsprechenden Euphtalmintı) eine Wirkung auf die Irismuskulatur.
Jedoch ist die Wirkung ganz erheblich schwächer als bei dem entsprechenden
Alkaloid der Piperidinreihe. Zuweilen äussert sich die Wirkung nur in
einer « Verminderung der Erregbarkeit des sphincter iridis », insofern bei
Belichtung zunächst eine Verengerung, bei weiterer Einwirkung des
Lichtreizes eine — wenn auch nur mässige — Erweiterung erfolgt.
Etwas ähnliches hat übrigens Vıncı(2) bei Verwendung von schwachen
Euphtalmin-Lösungen beobachtet. Ob diese Erscheinung, wie Vıncı will,
durch reflektorische Erregung der sensiblen Endigungen des Trigemimus
zu erklären ist, oder ob es sich um cine Herabsetzung der Erregbarkeit des
Sphincter handelt, die zu vergleichen wäre mit der lähmenden Wirkung
gewisser Gifte auf die motorischen Nervenenden — bei elektrischer
Reizung anfänglich Tetanus, bei fortgesetzter Reizung aber Erfolglosigkeit,
also leichte Erschöpfbarkeit — muss dahingestellt bleiben.

Hinsichtlich ihrer Allgemeinwirkung ergiebt sich eine gute Ucberein-
stimmung unter den beiden Mandelsäurederivaten. Während die Dosis o,o1
der oben besprochenen Benzoylester bei Mäusen subkutan injicirt sicher
und zwar in kürzester Zeit tötlich ist, hat die entsprechende Dosis bei den

Mandelsäurederivaten noch keine schädigende Wirkung; erst wesentlich

(1) A. Vıncıu.a.
(2) Vinci : Vortrag ind. R. Accademia Peloritana, 1898.

_ KONSTITUTION UND PHYSIOLOGISCHEN WIRKUNG 509

grössere Dosen (0,03 gr.) zeigten eine der oben angegebenen entsprechende
Giftwirkung. Ein gleiches Verhalten zeigten Kaltblüter.

Aus dem Mitgeteilten scheint hervorzugehen, dass es für die
physiologische Wirkung — wenigstens in qualitativer Hinsicht — keine wesent-
lichen Unterschiede ausmacht, ob im Falle der Anästhetika Benzoylester und
im Falle der Mydriatika Mandelsäureester von Alkoholen der Piferidin- oder
der Pyrrolidinreihe vorliegen und dass ferner die dem Piperidin nahe-
kommende Allgemeinwirkung des Pyrrolidin (cfr. oben) durch Einführung
entsprechender Atomkomplexe d. h. ätherificirender Alkohol-Radikale in
analoger Weise modificirt werden kann und somit Pyrrolidin auch in seinen

Derivaten dem Piperidin ausserordentlich nahe steht.

Berlin, 26 April 1901.

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