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Full text of "Fundacion Mas i Manjon - Foundation's Mas & Manjon -Since 1975-"

NEUROLOGIA DE LA CONDUCTA 



FUNDACION Dr.JORDI MAS 



REVISADO 2008 



Evaluation neuropsicologica de la eficacia del metilfenidato-OROS 
en el trastorno por deficit de atencion/hiperactividad 

B. Rubio-Morell a , R. Martin-Gonzalez b , O. Herreros- Rodriguez a , P. Gonzalez-Perez b , 
S. Hernandez-Exposito b , I. Quintero-Fuentes b , R. Gracia-Marco a 



EVALUACION NEUROPSICOLOGICA DE LA EFICACIA DEL METILFENIDATO-OROS 
EN EL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION/HIPERACTIVIDAD 

Resumen. Introduction. El deficit dopaminergico y noradrenergico en los circuitos frontoestriatales es considerado como la 
base bioquimica del trastorno por deficit de atencion/hiperactividad (TDAH). Estas alteraciones parecen explicar parte de 
sus deficit cognitivos, entre los cuales estdn las funciones ejecutivas. El metilfenidato incrementa la biodisponibilidad dopa- 
minergico y noradrenergic a en la corteza prefrontal y los ganglios basales. Este hecho supone beneflcios inmediatos en el in- 
cremento de la atencion y un descenso de la impulsividad. Menos documentado estd el efecto del metilfenidato sobre las fun- 
ciones ejecutivas y, en concreto, sobre la memoria de trabajo. Objetivos. Evaluar si el metilfenidato-OROS incrementa el ren- 
dimiento de los TDAH en diversos pardmetros atencionales y en tareas de memoria de trabajo, y estudiar si las diferencias en- 
tre el grupo con TDAH y el grupo control desaparecen tras un mes de tratamiento con metilfenidato-OROS. Sujetos y meto- 
dos. Se seleccionaron 11 pacientes con TDAHy 11 sujetos control equiparados en edad, cociente intelectual, anos de escola- 
ridady nivel socioeconomico. Se administro un protocolo neuropsicologico en tres momentos: antes del tratamiento, tras una 
sola dosis y tras un mes de tratamiento con metilfenidato-OROS. Se administro el mismo protocolo neuropsicologico al gru- 
po control. Resultados. Se encontraron diferencias en memoria de trabajo tras un mes de tratamiento y en pardmetros aten- 
cionales tras una sola toma en el grupo con TDAH. Las diferencias iniciales entre el grupo con TDAH y el grupo control en 
memoria de trabajo dejaron de ser significativas tras un mes de tratamiento. Conclusion. El metilfenidato-OROS mejora el 
rendimiento atencional desde la primera dosis y la memoria de trabajo verbal tras un mes de administracion diaria. [REV 
NEUROL 2008; 46: 602-8] 
Palabras clave. Atencion. Funciones ejecutivas. Memoria de trabajo. Metilfenidato-OROS. Neuropsicologia infantil. TDAH. 



INTRODUCCION 

El trastorno por deficit de atencion/hiperactividad (TDAH) es 
una patologia del neurodesarrollo caracterizada por la presencia 
de inatencion, hiperactividad y niveles elevados de impulsivi- 
dad -segun criterios del Manual diagnostico y estadistico de los 
trastornos mentales, 4 ed. (DSM-IV) [1]-. Con indices de pre- 
valencia que oscilan entre el 7 y el 17% de ninos en edad esco- 
lar, entre el 4 y el 5% en adultos [2], y ratios en funcion del ge- 
nero de 3 a 1 (varon/mujer), es clasico establecer la existencia 
de tres subtipos (inatento, hiperactivo-impulsivo y combinado). 
En el contexto neurobiologico se considera que el TDAH esta 
causado, en gran medida, por un deficit dopaminergico y nor- 
adrenergico en los circuitos frontoestriatales que afectan al fun- 
cionamiento ejecutivo en el rendimiento cognitivo [3,4]. Las 
funciones ejecutivas son las capacidades mentales necesarias 
para la formulation de objetivos y la planificacion de estrate- 
gias idoneas con el fin de alcanzar dichos objetivos optimizando 
el rendimiento [5]. Representan capacidades cognitivas que se 
situan en el nivel mas elevado de la jerarquia cognitiva [6]. A 
partir de la literatura neuropsicologica, Daigneault et al [7] con- 
sideran que las funciones ejecutivas incluyen: 

Aceptado tras revision externa: 21.04.08. 

" Unidad de Psiquiatria Infant o-Juvenil. Hospital Universitario de Cana- 
rias. Santa Cruz de Tenerife. b Departamento de Psicobiologia y Metodolo- 
gia de las CC. Facultad de Psicologia. Universidad de La Laguna. La La- 
guna, Tenerife, Espana. 

Correspondencia: Dr. Sergio Hernandez Exposito. Departamento de Psico- 
biologia y Metodologia de las CC. Facultad de Psicologia. Universidad de 
La Laguna. Campus de Guajara. E-38205 La Laguna (Tenerife). Fax: +34 
922 317 461. E-mail: sexposit@ull.es 

© 2008, REVISTA DE NEUROLOGIA 



- Planificacion y ejecucion de las secuencias de respuesta pla- 
neadas. 

- Autorregulacion de la conducta en respuesta a las contin- 
gencias ambientales. 

- Memoria de trabajo. 

- Fluidez verbal y fluidez de disefio. 

- Segmentation espaciotemporal y organization de eventos. 

El patron de resultados generalmente encontrado en ninos con 
TDAH pone de manifiesto un deficit en la capacidad de planifi- 
car y llevar a cabo un objetivo [8-10], de inhibir conductas [1 1-14], 
de cambiar de estrategias ante la demanda del medio [12,14-16] 
y en fluidez verbal [16-18]. Por ultimo, en los ninos con TDAH 
tambien se encuentran deficit en las estrategias de almacena- 
miento y evocation del material aprendido [19-22]. 

En esta linea se situan los resultados evidenciados por la po- 
blacion con TDAH en el control ejecutivo de la atencion y en la 
memoria de trabajo. Especificamente, la atencion sostenida y se- 
lectiva, que se vincula anatomicamente con la corteza prefrontal 
dorsolateral y la corteza orbitofrontal, parece ser deficitaria en 
ninos con TDAH [23,24]. Por otro lado, la memoria de trabajo 
representa el componente cognitivo mas importante de la capaci- 
dad ejecutiva [25] y se considera crucial para la realization de 
todas las operaciones y conductas que se insertan bajo el domi- 
nio de funciones ejecutivas [26]. Abundante bibliografia eviden- 
cia que esta funcion es deficitaria en ninos con TDAH [27,28]. 

Los psicoestimulantes, en concreto el metilfenidato, consti- 
tuyen los farmacos de primera election para el tratamiento de 
los sintomas nucleares del TDAH. Son moleculas simpaticomi- 
meticas estructuralmente similares a las catecolaminas endoge- 
nas. Su mecanismo de action parece localizarse tanto en el sis- 



602 



REV NEUROL 2008; 46 (10): 602-608 



METILFENIDATO-OROS EN TDAH 



Tabla I. Caracterlsticas demograficas de la muestra. 



Grupo 






Edad 


Anos de 
escolaridad 


Cociente 
intelectual 


Control (n - 


-- 11) 


Media 


9,27 


4,27 


104,82 




DT 


2,01 


2,00 


13,33 



TDAH [n= 11) Media 8,91 



4,82 



92,73 



DT 2,26 3,22 14,16 

TDAH: trastorno por deficit de atencion/hiperactividad; DT: desviacion tipica. 



tema nervioso central como en el periferico, incrementando la 
neurotransmision dopaminergica y noradrenergica [29]. Aun- 
que el bloqueo de los transportadores de dopamina es el efecto 
farmacologico inicial, el incremento en la liberation de dopa- 
mina y la activation de receptores dopaminergics son los res- 
ponsables de los efectos conductuales [29]. 

La respuesta clinica a los psicoestimulantes es dosisdepen- 
diente, con una farmacocinetica lineal, es decir, a mayor dosis, 
mas efectivo es el farmaco, si bien el tratamiento siempre debe 
ser individualizado. Podemos objetivar efectos inmediatos del 
metilfenidato sobre los sintomas nucleares, en concreto, en in- 
crementar la atencion y disminuir la impulsividad y la hiperac- 
tividad [30,31]- Los psicoestimulantes tambien han mostrado 
efectos beneficiosos en el ambito cognitivo, fundamentalmente 
sobre el aprendizaje y el rendimiento academico. Algunos estu- 
dios muestran un aumento en la vigilancia, control de impulsos, 
coordination motora fina y tiempo de reaction [32-35]. Ademas, 
se han encontrado efectos positivos en memoria a corto plazo y 
aprendizaje de material verbal y no verbal [28]. Sin embargo, en 
contraposition con la amplia gama de publicaciones acerca del 
efecto de este farmaco sobre los sintomas nucleares del trastor- 
no, esta menos documentado el posible efecto en las funciones 
ejecutivas y, en concreto, en la memoria de trabajo. Aunque em- 
pieza a existir una bibliografia considerable, los resultados no 
siempre son consistentes, e incluso llegan a ser contradictories. 
Este hecho puede deberse a multiples factores, como la selec- 
tion de la muestra, los criterios diagnosticos empleados, la exis- 
tencia de comorbilidad, el uso de dosis fijas o variables (dosis 
eficaz), la variabilidad inter e intraindividual, los fenotipos neu- 
ropsicologicos, la cuantificacion de la respuesta en funcion de la 
mejon'a conductual respecto a la cognitiva y, por ultimo, las limi- 
taciones metodologicas de las evaluaciones neuropsicologicas 
repetitivas [36]. Un aspecto adicional que nemos de considerar a 
la hora de evaluar los efectos beneficiosos de la medication esti- 
mulante sobre el rendimiento cognitivo es el perfil de respuesta 
que generalmente se obtiene. En efecto, de forma contraria a la 
respuesta clinica ante el farmaco, de naturaleza lineal, diversos 
trabajos de investigation identifican una respuesta cuadratica del 
farmaco en el rendimiento cognitivo [37], de forma que las dosis 
medias serian las mas eficaces. Estos hallazgos son consistentes 
con los estudios de modulation catecolaminergica de neuronas 
prefron tales [38] y con un estudio reciente [39] donde se mues- 
tra que dosis altas de metilfenidato empeoran la funcion de la 
corteza prefrontal, observandose en los sujetos multiples errores 
de perseveration en tareas de inhibition. 

El conjunto de trabajos referidos anteriormente evidencia la 
necesidad de profundizar en este tipo de estudios que solventen 
las dificultades metodologicas comentadas. Este es el objetivo 



central del presente estudio. En concreto, pretendemos evaluar 
la eficacia del metilfenidato en su forma de administracion re- 
tardada (OROS) sobre el rendimiento ejecutivo en pacientes 
diagnosticados de TDAH. Este objetivo general se cristaliza en 
los siguientes objetivos especificos: en primer lugar, queremos 
responder a la cuestion de si el efecto del metilfenidato se ob- 
serva tras una unica toma del farmaco o, por el contrario, si es 
necesaria su administracion cronica para observar mejoras sig- 
nificativas. Por otro lado, los disenos de investigacion imple- 
mentados posibilitaran responder a la cuestion de si las diferen- 
cias iniciales encontradas entre sujetos con TDAH y sujetos con- 
trol en cuanto a rendimiento neuropsicologico se mitigan tras 
un mes de tratamiento diario con este farmaco. 



SUJETOS Y METODOS 

Muestra 

La muestra experimental estuvo constituida por 1 1 ninos diagnosticados de 
TDAH segiin los criterios del DSM-IV [1], en la Unidad de Psiquiatrfa In- 
fanto-Juvenil del Hospital Universitario de Canarias. Como criterios de in- 
clusion consideramos: 

-Presentar una puntuacion > 1,5 desviaciones estandares (DE) por enci- 
ma de la media, tanto en la escala de Conners para padres y profesores 
[40] como en la Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale 
(ADHD-RS) [41], 

- No haber recibido tratamiento farmacologico para el TDAH. 
-Tener una edad comprendida entre 7 y 12 anos. 

- Mostrar preferencia manual diestra y cociente intelectual (CI) > 80. 

El grupo control estuvo formado por 1 1 ninos seleccionados de colegios de 
la misma area geografica, que no cumplian criterios del DSM-IV para el 
TDAH, y cuya puntuacion en la escala Conners para padres y profesores era 
< 1 DE de la media. Ademas, se equiparo el grupo control con el grupo ex- 
perimental en edad, CI, preferencia manual y nivel de escolaridad. 
Los criterios de exclusion determinados en ambos grupos fueron: 

- Presentar historia de enfermedad neurologica y/o psiquiatrica comorbida. 
-Tener un CI < 80. 

- Padecer una enfermedad cronica. 

- Estar o haber estado expuesto a tratamiento psicoestimulante. 

- Estar o haber estado expuesto a drogas de abuso. 

Se evaluo a ambos grupos mediante un conjunto de pruebas neuropsicologi- 
cas destinado a cuantificar el rendimiento en memoria de trabajo verbal y 
visual y en diversos componentes de la atencion. Las caracterlsticas demo- 
graficas de los sujetos experimentales y de los controles aparecen en la tabla I. 

Metodologia 

Para el diagnostico se recurrio a los criterios del DSM-IV, texto revisado, la 
escala ADHD-RS-IV de DuPaul para padres y profesores, la escala de Con- 
ners para padres y profesores, el cuestionario evolutivo-entrevista clinica y 
el diagnostico ch'nico realizado por un especialista con experiencia en psi- 
quiatn'a infanto-juvenil. Para evaluar el nivel de inteligencia se utilizo la es- 
cala de inteligencia de Weschler para ninos revisada (WISC-R) [42]. Por ul- 
timo, para la evaluation de la preferencia manual se recurrio al test de pre- 
ferencia manual de Harris [43]. 

El protocolo neuropsicologico implementado estuvo constituido por las 
siguientes pruebas: 

Test de atencion d2 de Brickenkamp [44] 

Evalua la atencion selectiva, la velocidad de procesamiento, el seguimiento 
de instrucciones y la bondad de la ejecucion en una tarea de discrimination 
de estfmulos visuales similares. Posibilita, por tanto, la estimation de la 
atencion y la concentration. 

Test de memoria defrases de Siegel y Ryan [45] (adaptada de [46]) 

La tarea consiste en presentar al sujeto frases que carecen de la ultima pala- 
bra y que deben completarse. Tras la escucha en un primer nivel de dos fra- 
ses, y completadas estas en su ultima palabra por el sujeto, este debera evo- 



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(.03 



B. RUBIO-MORELL, ET AL 



car el conjunto de palabras que faltaban, enunciando- 
las en el mismo orden de aparicion. Se presentan tres 
ensayos por nivel, y los niveles aumentan progresiva- 
mente su dificultad (dos palabras a recordar en el pri- 
mer nivel hasta cinco en el ultimo). La puntuacion vie- 
ne dada por el ultimo nivel que se ejecuta correctamen- 
te, esto es, el numero maximo de palabras capaz de re- 
tener. La prueba constituye una medida de span de me- 
moria de trabajo verbal. 

Test de digitos (WISC-R) [42] 

Evalua la memoria de trabajo de mantenimiento en su 
version directa y la memoria de trabajo manipulativa 
en la presentation inversa. 

Test de span visual (WMS-R) 

Esta prueba es una version visuoespacial de las medi- 
das de span realizadas por Wechsler en la forma revisa- 
da de su escala de memoria [47]. Se compone de dos 
partes; tin tapping directo y tin tapping inverse 

Diseno 

El estudio se estructuro en tres fases. En la primera se 
evaluo el nivel de inteligencia y la preferencia manual 
y se implementa el protocolo neuropsicologico al gru- 
po control y al grupo experimental. En la segunda fase 
se administro el protocolo neuropsicologico a cada su- 
jeto del grupo experimental trascurridas cuatro horas 
de la primera toma de metilfenidato-OROS. En la ter- 
cera fase se administro el protocolo neuropsicologico 
al grupo experimental tras tin mes de toma diaria del 
farmaco. Se evaluo a todos los sujetos en las mismas 
condiciones horarias y perfodo escolar. La dosis de 
metilfenidato-OROS se estimo en funcion del peso: 
1 8 mg para ninos con peso inferior a 25 kg y 36 mg pa- 
ra aquellos cuyo peso fuese superior a 25 kg. Se admi- 
nistro diariamente, entre las 8 y las 9 de la manana. El 
momenta de evaluacion se establecio cuatro horas 
despues de la toma del farmaco para asegurar que el 
sujeto presentaba niveles terapeuticos. No se requirio 
reajuste del farmaco en funcion de la respuesta cli'nica 
o efectos secundarios. Para averiguar si existian dife- 
rencias en las variables neuropsicologicas en los dis- 
tintos momentos de administration del metilfenidato- 
OROS, es decir, tras una sola toma y tras la toma dia- 
ria durante tin mes, se realizo un diseno de medidas 
repetidas en tres momentos: pretest (pacientes naive), 
postest 1 (tras una sola toma de metilfenidato-OROS) 
y postest 2 (tras un mes de toma diaria de metilfenida- 
to-OROS). Por otro lado, para determinar si las dife- 
rencias iniciales encontradas entre el grupo con TDAH 
y el grupo control se mitigaban tras la toma de metil- 
fenidato-OROS, se elaboro un diseno factorial con la 
variable grupo (controles-TDAH) como factor inter- 
grupo, siendo la variable dependiente el rendimiento 
de los sujetos en las distintas pruebas neuropsicologi- 
cas administradas. 



RESULTADOS 

Los datos se estudiaron mediante el analisis multiva- 

riado de la varianza (MANOVA) y la comparacion por 

pares, ambas pruebas incluidas en el paquete estadisti- 

co SPSS 13.0 para Windows. Cuando las diferencias 

eran significativas entre los momentos de evaluacion 

y/o los grupos experimentales, se realizo la prueba de 

homogeneidad de varianzas de Levene. Si las diferencias halladas en esta 

ultima eran significativas, se recurrid a la prueba robusta de igualdad de me- 

dias de Welch. 



Tabla II. Medias, desviaciones tipicas (entre parentesis), valores del estadlstico de contraste y 
probabilidad asociada, en funcion del momento de la evaluacion en el diseno de medidas repe- 
tidas, para las variables dependientes de atencion (grupo TDAH). 





Pretest 


Postest 1 


Postest 2 


t 


P 


TR 


218,27(71,87) 


272,36(91,03) 




^1,02 


<0,01 




218,27(71,87) 




282,73 (103,34) 


^1,08 


<0,01 






272,36(91,03) 


282,73 (103,34) 


-1,46 


NS 


TA 


75,18(3742) 


106,64(44,13) 




-4,36 


<0,01 




75,18 (3742) 




114,45(45,88) 


^1,70 


<0,01 






106,64(44,13) 


114,45(45,88) 


-3,32 


<0,01 





12,00(16,56) 


700 (8,28) 




1,03 


NS 




12,00(16,56) 




4,09 (5,48) 


1,55 


NS 






700 (8,28) 


4,09 (5,48) 


1,65 


NS 


c 


709 (8,83) 


727(10,24) 




-0,12 


NS 




7,09 (8,83) 




4,82 (8,31) 


1,28 


NS 






727(10,24) 


4,82 (8,31) 


1,53 


NS 


TOT 


199,45(82,57) 


258,09(104,19) 




-5,43 


<0,01 




199,45(82,57) 




273,82(112,88) 


-5,49 


<0,01 






258,09(104,19) 


273,82(112,88) 


-2,71 


<0,05 


CON 


68,09 (44,85) 


109,73 (45,68) 




-3,81 


<0,01 




68,09 (44,85) 




109,64(52,32) 


^1,85 


<0,01 






109,73 (45,68) 


109,64(52,32) 


0,01 


NS 


TR + 


21,82 (4,93) 


25,91 (7,06) 




-2,61 


<0,05 




21,82 (4,93) 




2700 (8,63) 


-2,65 


<0,05 






25,91 (706) 


27,00 (8,63) 


-1,08 


NS 


TR- 


9,55 (5,62) 


14,82 (7,82) 




-2,89 


<0,05 




9,55(5,62) 




13,55(766) 


-1,97 


NS 






14,82(7,82) 


13,55(766) 


1,88 


NS 


VAR 


12,18(5,63) 


11,09 (4,01) 




0,46 


NS 




12,18(5,63) 




13,45 (4,42) 


-0,50 


NS 






11,09 (4,01) 


13,45 (4,42) 


-1,96 


NS 


E 


19,09(20,71) 


14,27(1796) 




0,91 


NS 




19,09(20,71) 




8,91 (12,34) 


1,97 


NS 






14,27 (17,96) 


8,91 (12,34) 


2,77 


<0,05 


%E 


11,39(13,12) 


8,74(11,21) 




2,71 


<0,05 




11,39 (13,12) 




5,47 (8,95) 


2,86 


<0,05 






8,74(11,21) 


5,47 (8,95) 


2,75 


<0,05 



TR: total de respuestas; TA: total de aciertos; O: omisiones; C: comisiones;TOT efectividad total en la 
prueba; CON: fndice de concentracion;TR+: Ifnea con mayor numero de elementos intentados;TR-: 
linea con menor numero de elementos intentados; VAR: indice de variacion; E: total de errores; %E: 
porcentaje de error; NS: no significativo. 



Diseno de medidas repetidas 

Analisis de la atencion 

En el analisis de resultados de las variables atencionales se encuentra un efec- 



604 



REV NEUROL 2008; 46 (10): 602-608 



METILFENIDATO-OROS EN TDAH 



Tabla III. Medias, desviaciones tlpicas (entre parentesis), valores del es- 
tadlstico de contraste y probabilidad asociada, en funcion del momento 
de la evaluation en el diseno de medidas repetidas, para las variables de- 
pendientes de memoria de trabajo (grupoTDAH). 



MTS 



Pretest Postest 1 Postest 2 f p 

2,55(0,52) 2,55(1,03) 0,00 NS 



2,55 (0,52) 



2,55(1,03) 



2,91 (0,70) 
2,91 (0,70) 



-2,39 < 0,05 
-1,70 NS 



DD 4,18(1,77) 4,64(1,12) -1,46 NS 

4,18(1,77) 4,45(1,21) -0,82 NS 

4,64(1,12) 4,45(1,21) 1,00 NS 



Dl 


3,18 (1,07) 


3,55(1,50) 




-1,00 


NS 




3,18(1,07) 




3,36 (0,92) 


-0,69 


NS 






3,55(1,50) 


3,36 (0,92) 


0,56 


NS 


SVD 


4,73 (1,27) 


4,55(1,44) 




0,48 


NS 




4,73 (1,27) 




4,82(1,25) 


-0,32 


NS 






4,55(1,44) 


4,82 (1,25) 


-1,00 


NS 


SVI 


4,18(1,72) 


4,64(1,28) 




-1,30 


NS 




4,18(1,72) 




4,64(1,36) 


-1,34 


NS 






4,64(1,28) 


4,64(1,36) 


0,00 


NS 


MTS: test de memoria de trabajo de Siegel; DD: span de dfgitos directos; Dl: 
span de dfgitos inversos; SVD: span visual directo (WMS-III); SVI: span visual 
inverso (WMS-III); NS: no significativo. 



to principal de la variable 'momento de evaluation' para total de respuestas 
(TR) (F (1) = 16,62;/; = 0,002), total de aciertos (TA) (F (1) = 22,11; p = 0,001), 
efectividad total en laprueba (TOT) (F (l) = 30,15;/; = 0,0001), porcentaje de 
error (%E) (F (1) = 8,19;/) = 0,02) y linea con mayor numero de elementos in- 
tentados (TR+) (F (1) = 7,04; p = 0,02). Este efecto principal encontrado se 
analizo posteriormente segiin el procedimiento de comparacion por pares. 
En la variable TR se obtuvo una diferencia significativa entre los resultados 
mostrados por los ninos con TDAH en el pretest y en el postest 1 ; dicha dife- 
rencia desaparece en el contraste postest 1 frente a postest 2 y se obtiene nue- 
vamente cuando se realiza el contraste pretest-postest 2. Por lo que respecta 
a la variable TA, se obtuvo un perfil de resultados que evidencia una mejoria 
progresiva de los ninos con TDAH a lo largo de los tres momentos de evalua- 
cion. Asi, el rendimiento de los sujetos fue mejor en el postest 1 en compa- 
racion con el pretest y en el postest 2 tanto en comparacion con el postest 1 
como con el pretest. Para la variable TOT se obtuvieron resultados en la mis- 
ma linea, esto es, el rendimiento de los sujetos con TDAH en el postest 2 fue 
mejor tanto del obtenido en el postest 1 como en el pretest. A su vez, el ren- 
dimiento en el postest 1 fue mejor que el del pretest. Para la variable TR+ se 
encontro una diferencia significativa entre la evaluacion del pretest y el pos- 
test 1; dichas diferencias desaparecen en el contraste entre el postest 1 y el 
postest 2 y se evidencian nuevamente en el contraste postest 2 en compara- 
cion con el pretest. Por ultimo, en la variable %E se encontraron diferencias 
en los tres contrastes realizados, es decir, pretest-postest 1, postest 1 -postest 2 
y postest 2-pretest. Las medias y DE, los valores del estadfstico de contraste y 
el valor de la probabilidad asociada en el analisis de comparacion por pares 
realizado pueden consultarse en la tabla II. 

Analisis de la memoria de trabajo 

Encontramos un efecto principal de la variable 'momento de evaluacion' 
para el span de memoria de trabajo medido por el test de memoria de traba- 
jo de frases de Siegel y Ryan (F (1 , = 5,71; p = 0,038). Analisis posteriores 
pusieron de manifiesto diferencias significativas entre el pretest y el postest 2, 
pero no en el contraste entre el pretest y el postest 1 ni entre el postest 1 y el 
postest 2. En la prueba de dfgitos, tambien destinada a evaluar la memoria 



de trabajo, no se encontraron diferencias significativas en funcion del mo- 
mento de evaluacion, ni en la version directa (F (1) = 0,67; p = 0,43) ni en la 
version inversa (F (1) = 0,47; p = 0,51). Por lo que respecta a la memoria de 
trabajo visual, tampoco se evidenciaron diferencias significativas en terminos 
del momento de evaluacion ni en el tapping directo (F (1) = 0,10;/)= 0,75) ni 
en el inverso (F (1) = 1,78; p = 0,21). Las medias y DE de los distintos mo- 
mentos de evaluacion, el valor del estadistico de contraste y la probabilidad 
asociada obtenida en las pruebas destinadas a medir la memoria de trabajo 
pueden consultarse en la tabla III. 

Diseno intergrupo (TDAH-controles) 

Tal y como se comento anteriormente, con el objetivo de estudiar si los efec- 
tos beneficiosos del metilfenidato, ademas de incrementar el rendimiento del 
grupo con TDAH respecto de si mismo, lo acercaban al evidenciado por el gru- 
po control, se implemento un diseno factorial con la variable grupo (TDAH- 
controles) como factor intergrupo. Los resultados obtenidos fueron: 

Analisis de la atencion 

En el analisis de la variable TA se obtuvo una diferencia significativa en la 
medida pretest o linea base (F (1) = 4,52; p = 0,46), evidenciandose que los 
ninos del grupo control obtuvieron un mayor numero de aciertos que los ni- 
nos con TDAH. Estas diferencias desaparecen tanto en el postest 1 como en el 
postest 2. Asimismo, en el postest 2, los grupos tuvieron un rendimiento sig- 
nificativamente diferente tanto en la variable TR+ (F (I) = 25,99;/) = 0,0001) 
como en la linea con menor numero de elementos intentados (TR— ) (F (1) = 
10,87; /) = 0,004). No se hallaron diferencias estadisticamente significativas 
en el resto de variables atencionales. Estos resultados pueden consultarse en 
la tabla IV. 

Analisis de la memoria de trabajo 

En la prueba de memoria de trabajo de frases se obtuvo una diferencia sig- 
nificativa en el pretest o linea base (F ( ,. = 9,60; p = 0,006) y en el postest 1 
(F (1 , = 5,65; /) = 0,027), pero no existieron diferencias entre los grupos en el 
postest 2 (F (I) = 2,27; p = 0,086). No se hallaron diferencias significativas 
entre los grupos en span de memoria de trabajo visual (WMS-III) ni en span 
de memoria verbal medido por el subtest de dfgitos (WISC-R). El resultado 
obtenido por ambos grupos en la variable 'memoria de trabajo verbal' medi- 
da segiin la prueba de Siegel y Ryan se representa en la figura. 



DISCUSION 

Como se recordara, el objetivo central de este trabajo era com- 
probar la eficacia del metilfenidato-OROS en la mejora de va- 
riables atencionales y de la memoria de trabajo en ninos con 
TDAH. Para ello se implementaron dos disenos experimentales 
en los que se contrastaba el rendimiento de los ninos con TDAH 
respecto de si mismos (diseno de medidas repetidas) y respecto 
de un grupo control equiparado en CI, edad y nivel de escolari- 
dad (diseno factorial) en un protocolo neuropsicologico elabo- 
rado al efecto. Haciendo abstraccion de aspectos particulares, el 
principal resultado encontrado es la mejora significativa que ex- 
perimentan los sujetos con TDAH en memoria de trabajo verbal 
cuando esta se evalua segun la prueba de memoria de trabajo de 
frases de Siegel y Ryan, tanto con respecto a si mismos como 
con respecto al grupo control. Efectivamente, en la primera eva- 
luacion, o evaluacion pretest, los ninos con TDAH muestran un 
rendimiento significativamente inferior que los del grupo con- 
trol (Figura). Este es un resultado tradicionalmente encontrado 
en la bibliografia neuropsicologica consultada. Desde nuestro 
punto de vista, supone un apoyo empirico a los modelos neuro- 
biologicos que plantean deficit en rendimiento ejecutivo en esta 
poblacion [48-52]. En consonancia con nuestras predicciones 
iniciales, los resultados muestran diferencias significativas en- 
tre el grupo con TDAH y el grupo control en memoria de traba- 
jo tras una unica toma de metilfenidato. Efectivamente, parece 



REV NEUROL 2008; 46 (10): 602-608 



005 



B. RUBIO-MORELL, ET AL 



que una unica dosis de metilfenidato es insuficiente para conse- 
guir mejoras significativas en esta variable ejecutiva. Una expli- 
cacion neurobiologica de estos resultados planteana que el de- 
ficit dopaminergico de los sistemas frontoestriatales que sub- 
yacen a la memoria de trabajo necesita cantidades importantes 
de este neurotransmisor para restablecer su correcto funciona- 
miento. De ser cierta esta afirmacion, podriamos esperar que la 
administracion cronica del metilfenidato incrementara el rendi- 
miento de los sujetos con TDAH en esta funcion, y de hecho, 
este es precisamente el resultado obtenido en el presente estu- 
dio. En efecto, tras la administracion diaria durante un mes de 
una dosis eficaz, no se observan diferencias entre ambos grupos 
experimentales. 

La atencion representa por definicion una funcion de natu- 
raleza transversal de la que depende el rendimiento adecuado en 
las funciones neuropsicologicas complejas. Asi, por ejemplo, la 
bibliografia neuropsicologica ha evidenciado la estrecha vincu- 
lacion existente entre memoria de trabajo y atencion. Se obser- 
va que deficit en memoria de trabajo se correlacionan con alte- 
raciones en la atencion y, del mismo modo, dificultades atencio- 
nales dan lugar a un bajo rendimiento en memoria de trabajo 
[53]. El deficit de atencion representa uno de los sintomas nu- 
cleares en el diagnostico de TDAH. Nuestros resultados ponen 
de manifiesto que controles y TDAH se diferencian de forma 
significativa en el principal indicador de atencion que ofrece la 
prueba de atencion d2. Asi', los controles obtuvieron un mejor 
rendimiento en TA, el cual es un buen indicador de la efectivi- 
dad con la que se ha ejecutado la prueba. La ausencia de dife- 
rencias entre los grupos en el resto de pruebas destinadas a me- 
dir variables atencionales creemos que obedece, por una parte, 
al valor motivacional de la atencion, y por otra, a la ausencia de 
estimulos distractores en las sesiones de evaluacion. Existe abun- 
dante bibliografia que evidencia el hecho de que dificultades 
atencionales leves pueden superarse si se adscribe un valor mo- 
tivacional al estfmulo al cual debe atenderse. En este sentido, y 
especfficamente en la evaluacion del TDAH, es clasico encon- 
trar la coexistencia de serias dificultades de atencion, unidas a 
elevados niveles de atencion sostenida en tareas con interes in- 
trmseco para el nino. Los deficit atencionales mostrados por los 
nifios con TDAH se maximizan en contextos con abundancia de 
estimulos (escuela, hogar). En estas situaciones se evidencian 
mas claramente las dificultades en la inhibition de los estimulos 
distractores que caracterizan al TDAH. De los dos aspectos co- 
mentados podemos deducir que una situation de evaluacion in- 
dividual, en un ambiente carente de estimulos distractores, limi- 
ta la expresion conductual de los deficit atencionales. Esto ex- 
plican'a la ausencia de diferencias significativas entre controles 
y nifios con TDAH en otros indicadores de rendimiento atencio- 
nal que ofrece la prueba de atencion d2. 

Desde los acercamientos neurobiologicos a la explication 
etiologica del TDAH se considera que los deficit de atencion y, 
en alguna medida, las alteraciones en la memoria de trabajo se 
originan por una baja biodisponibilidad dopaminergica y nor- 
adrenergica en los circuitos frontoestriatales. De ello se deduce 
que la action principal del metilfenidato es incrementar dichos 
niveles dopaminergics. Nuestros resultados ponen de manifiesto 
que una unica administracion del farmaco mejora de forma sig- 
nificativa la atencion en la muestra de nifios con TDAH, consi- 
guiendo que las diferencias iniciales que muestran en esta varia- 
ble respecto a los nifios control desaparezcan y no vuelvan a di- 
ferenciarse de los controles tras la administracion cronica del 



Tabla IV. Medias, desviaciones tipicas (entre parentesis), estadistico de 
contraste y probabilidad asociada para la comparacion de medias de los 
tres momentos de evaluacidn de la variable atencion del grupoTDAH fren- 
te al rendimiento del grupo control. 





Control 


TDAH 


F 


P 


Pretest 


TR 


256,64(55,23) 


218,27(71,87) 


1,97 


NS 


TA 


102,18(19,31) 


75,18(3742) 


4,52 


< 0,05 


O 


8,27 (10,46) 


12,00(16,56) 


0,39 


NS 


C 


5,27 (6,46) 


7,09 (8,83) 


0,30 


NS 


TOT 


243,09 (54,52) 


199,45(82,57) 


2,13 


NS 


CON 


96,45 (23,54) 


68,09 (44,85) 


3,44 


NS 


TR+ 


24,09 (7,34) 


21,82 (4,93) 


0,72 


NS 


TR- 


12,91 (3,41) 


9,55 (5,62) 


2,87 


NS 


VAR 


11,09(5,70) 


12,18(5,63) 


0,20 


NS 


E 


13,55(11,70) 


19,09(20,71) 


0,59 


NS 


%E 


5,50 (4,58) 


11,39(13,12) 


1,97 


NS 


Postest 1 


TR 


256,64(55,23) 


272,36(91,03) 


0,24 


NS 


TA 


102,18(19,31) 


106,64(44,13) 


0,94 


NS 


O 


8,27 (10,46) 


7,00 (8,28) 


0,10 


NS 


C 


5,27 (6,46) 


727 (10,24) 


0,30 


NS 


TOT 


243,09 (54,52) 


258,09(104,19) 


0,17 


NS 


CON 


96,45 (23,54) 


109,73 (45,68) 


0,73 


NS 


TR+ 


24,09 (7,34) 


25,91 (7,06) 


0,35 


NS 


TR- 


12,91 (3,41) 


14,82 (7,82) 


0,55 


NS 


VAR 


11,09(5,70) 


11,09(4,01) 


0,00 


NS 


E 


13,55(11,70) 


14,27(1796) 


0,13 


NS 


%E 


5,50 (4,58) 


8,74(11,21) 


0,78 


NS 


Postest 2 


TR 


256,64(55,23) 


282,73 (103,34) 


0,54 


NS 


TA 


102,18(19,31) 


114,45(45,88) 


0,66 


NS 


O 


8,27 (10,46) 


4,09 (5,48) 


1,37 


NS 


C 


5,27 (6,46) 


4,82 (8,31) 


0,02 


NS 


TOT 


243,09 (54,52) 


273,82 (112,88) 


0,66 


NS 


CON 


96,45 (23,54) 


109,64(52,32) 


0,58 


NS 


TR+ 


24,09 (7,34) 


27,00 (8,63) 


25,99 


< 0,01 


TR- 


12,91 (3,41) 


13,55(7,66) 


10,86 


< 0,01 


VAR 


11,09(5,70) 


13,45(4,42) 


0,10 


NS 


E 


13,55(11,70) 


8,91 (12,34) 


0,81 


NS 


%E 


5,50 (4,58) 


5,47 (8,95) 


0,00 


NS 



TR: total de respuestas; TA: total de aciertos; O: omisiones; C: comisiones; 
TOT: efectividad total en la prueba; CON: indice de concentracion;TR+: Knea 
con mayor numero de eiementos intentados;TR-: Knea con menor numero de 
elementos intentados; VAR: indice de variacion; E: total de errores; %E: por- 
centaje de error; NS: no significativo. 



606 



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METILFENIDATO-OROS EN TDAH 



3,8 -I 










3,6 - 
3,4 - 






h * A 






3,2 - 

c 

^ 3- 

2,8- 








^*M 


-—■* -~"~" > ~'^ 


2,6- 
2,4 - 


— 




■ - wr 






2,2 - 








2 - 










Pretest Postest 1 Postest 2 




Momento de evaluacion 




-■-TDAH -*-Controles 



Figura. Media de span en memoria de trabajo de Siegel para el grupoTDAH frente a span 
del grupo control, en tres momentos. a p < 0,05. 



farmaco a lo largo de un mes. Es decir, hemos obtenido un pa- 
tron de resultados similar al clasicamente documentado en la bi- 
bliografia respecto a la accion del farmaco en esta poblacion 
[35]. Ademas, nuestros resultados son consistentes con que la 
dopamina y la noradrenalina incrementan la vigilancia, el con- 
trol inhibidor y la memoria de trabajo [54,55], y refuerzan el pa- 
pel de la desregulacion catecolaminergica como factor etiologico 
central del TDAH. 

En conclusion, hemos evidenciado que el metilfenidato tiene un 
efecto inmediato en incrementar los niveles de atencion sosteni- 



da de los ninos con TDAH, pero sera necesaria la 
administracion cronica del farmaco al menos du- 
rante un mes para observar modificaciones en una 
funcion neuropsicologica compleja como es la 
memoria de trabajo. No obstante, somos cons- 
cientes de que los disenos de investigation imple- 
mentados no permiten dilucidar el porcentaje de 
mejora en memoria de trabajo que es atribuible a 
la accion del farmaco y el que se deriva del incre- 
mento de la atencion. 

Nuestros resultados tienen varias implicacio- 
nes practicas. En primer lugar, sabemos el impor- 
tante papel que desempena la memoria de trabajo 
en el aprendizaje [56]. El metilfenidato es capaz 
de incrementarla; por tanto, es probable que la 
mejoria en el rendimiento academico no deba ex- 
plicate exclusivamente por el efecto sobre los 
sintomas nucleares -inhibition de respuestas pre- 
potentes- o el tiempo de reaction, sino que el me- 
tilfenidato tenga el potencial de generar cambios 
en funciones neuropsicologicas mas complejas 
implicadas en el aprendizaje. En segundo lugar, y derivado de lo 
anterior, el hecho de necesitar un tiempo prolongado (al menos 
un mes) de tratamiento con metilfenidato para modificar fun- 
ciones complejas daria soporte a los autores que no recomien- 
dan abstenerse de tomar el farmaco durante los fines de semana 
o las vacaciones de verano, puesto que la discontinuation en el 
tratamiento podria interferir en este efecto. 

Futuras investigaciones deben contribuir, como senalan Car- 
do y Servera [57], a la claridad diagnostica, asi como a la efica- 
cia real de los tratamientos farmacologicos para la mejora del 
rendimiento neuropsicologico de esta poblacion. 



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NEUROPSYCHOLOGICAL ASSESSMENT OF THE EFFECTIVENESS OF 
OROS-METHYLPHENIDATE INATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER 
Summary. Introduction. There is wide evidence about dopaminergic and noradrenergic mechanisms infronto-striatal circuits 
which are thought to be related with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) neurobiology. That dysfunction may 
explain core symptoms and part of executive deficits in cognitive functioning. Methylphenidate is effective in alleviating core 
symptoms, enhancing dopaminergic and noradrenergic biodisponibility. Less evidence in improving executive functions, 
specially working memory is found. Aims. To assess if methylphenidate-OROS has a potential effect increasing working 
memory and attention parameters in ADHD children, and to determine if initial working memory and attention differences 
between ADHD and control group disappear after one month of daily methylphenidate-OROS treatment. Subjects and 
methods. Eleven children with ADHD were selected and as control group was chosen eleven children compared in age, 
intelligence quotient, school grade, and social-demographic status. Neuropsychological battery was administered in naive 
ADHD patients at three times, before treatment, after the first methylphenidate-OROS dose, and after one month of daily 
treatment. Simultaneously neuropsychological battery was administered to control group. Results. Statistically significant 
differences were found in neuropsychological variables of working memory after one month daily treatment with methyl- 
phenidate-OROS and attention parameters after only one dose in ADHD group. Differences between naive ADHD and control 
group in terms of working memory were statistically significant before treatment but not after one month daily treatment. 
Conclusion. Methylphenidate-OROS improves attention achievement after the first dose and working memory after one month 
of daily treatment. [REV NEUROL 2008; 46: 602-8] 
Key words. ADHD. Attention. Child neuropsychology. Executive functions. Methylphenidate. Working memory. 



REV NEUROL 2008; 46 (10): 602-608